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BR112013001553A2 - Métodos e compostos para tratar infecções por vírus paramyxoviridae - Google Patents

Métodos e compostos para tratar infecções por vírus paramyxoviridae Download PDF

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BR112013001553A2
BR112013001553A2 BR112013001553-5A BR112013001553A BR112013001553A2 BR 112013001553 A2 BR112013001553 A2 BR 112013001553A2 BR 112013001553 A BR112013001553 A BR 112013001553A BR 112013001553 A2 BR112013001553 A2 BR 112013001553A2
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L. Mackman Richard
P. Parrish Jay
S. Ray Adrian
Agnes Theodore Dorothy
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Gilead Sciences, Inc.
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Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
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Abstract

métodos e compostos para tratar infecções por vírus paramyxoviridae. a presente invenção refere-se a métodos para tratar infecções por vírus paramyxoviridae administrando ribosídeos, fosfatos de ribosídeos e pró-fármacos dos mesmos, de fórmula (i): em que a posição 1' do açúcar de nucleosídeo é substituída. os compostos, composições e métodos fornecidos são particularmente úteis para o tratamento de infecções por vírus de parainfluenza humana e sincicial respiratório. (i)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ’’MÉTODOS E COMPOSTOS PARA TRATAR INFECÇÕES POR VÍRUS PARAMYXOVIRIDÂET
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se em geral a métodos e compostos para o tratamento de infecções por vírus Paramyxovírídae, em particular métodos e riuõíéosídeds para o tratamento de infecções pelo vírus sincicíal respiratório e infecções do vírus da parainfluenza.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Paràmixovirus da família Pammyxowridae são vírus de RNA de fíta simples e sentida negativo, que são responsáveis por muitas doenças predominantes humanas é animais. Estes vírus compreendem pefó menos duas subfamílías principais, PammyxovWnae e Pneumov/rinae. A subíamília Paramyxovirina inclui os vírus parainfluenza humano (HPIV), vírus do sá15 rampo e vírus da caxumba. Embora as vacinas estejam disponíveis para prevenir infecções de sarampo e caxumba, estas infecções causaram 745,00 mortes em 2001, assim, tratamentos adicionais seriam desejáveis para as populações susceptíveis. HPIV são a segundá causa mais comum dè infecção do trato respiratório inferior em crianças mais Jovens e causam 20 juntos cerça de 75% dós casos de Crupé (http://www.cdc.gov/nciciod/dvrd/revb/respiratofy/hpivfeat.him). HPIVspodem causar infecções repetidas ao longo da vida, incluindo a doença do trato respiratório superior é até mesmo doenças graves do trato respiratório inferior (por exempío, pneumonia, bronquite, e. bronqMioh'te), a última sendo espe25 ciaimente de precaução entre ps mais idosos, e entre pacientes com sistemas imunes comprometidos (Sãbíè, Infect. 1995, 9. 987-W03). Atualmente, nãõ há vacinas disponíveis para prevenir infecções HPIV. Portanto, existe uma necessidade de terapias anti-Paramyxoviriria.
A subfãmília Pn&um&virinãã incluí vírus respiratório sinciciai riu30 mano (HRSV). Quase todas as crianças terão tido uma infecção por HRSV em seu segundo aniversário; HRSV é a principal causa de infecções respiratórias na primeirà infância e na infância com 0.5 a 2% das infectadas que
2/139 requerem hospitalização. Õs idosos é adultos com doença: cardíaca crônica, de pulmão ou áquelés qua estão imunodeprimidos também têm um alto risco de desenvolver doença HRSV grave (http7/www,cdc.gov/rsv/index,html). Nenhuma vacina para prevenir a infecção HRSV está disponível atualmente.
O anticorpo monoclonal palivizumab está disppriívéi para tectentes dê risco elevado, por exemplo, crianças prematuras oü com qualquer doença cardíaca ou puímonár, mas o custo para o uso gera! é frequentemente proibitivo. A ribaviriná tem sido também usada para tratar infecções HRSV, mas tem eficácia limitada. Por conseguinte, existe uma necessidade de terapias ánfi10 Pneumovírinae e terapêuticos anti-Pammyxov/ridae ém geral.
Ribpsídeõs das nudeobases pirrolo[1,2-f]í1,2,4Jtriazína, imidazo[1,5-fi[1,2,4$riãzíná, imidazõ[1,2-1)(1,2,4)triazina, e [1,2,4]tríazolo[4j3<1,2,4)triãzínã foram reveladas em Carbo/rydmfe Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tètmhèdroõ Let15 tens (1994), 35(30), 5339-42; Hetemcydes (1992), 34(3), 569-74; J. Chem.
See. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-36; J. Chem. Sog. Perfrin Tmns; 11984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem,
Sac. PMi Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; e J. Med. Chem, 1986, 29(11), 2231-5. Ribosideos de nucleobases pirtolo(1,2-Q[1,2s4Jriaziha com atividade 20 antiviral, anti-HCV, e anfi-RdRp foram descritos por Babu (W020Ô8/089105 e W02008/141079) ê Francom (WO2010/002877).
Butter, et al. , WO20Ô9132135, revela ribosideos 1’ substituídos e prô-fármaoos compreendendo nucteobases pirrolo[1,2-1)(1,2,4)triazina que tèm atividade anti-HCV e anti-RdRp. No entanto, nenhum método de tratar 25 infecções por Paramyxoviridae com estes compostos foi descrito.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
São fornecidos métodos e compostos para o tratamento de infecções causadas por família de virus Paramyxevírid&e.
Ê fornecido um método pára tratar uma infecção de Paramyxavi36 ridae em um mamífero ém necessidade do mesmo compreendendo administrar umá quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I:
3/139
Figure BR112013001553A2_D0001
Fórmula!
õu um sal ou estar farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que:
oada R- é H õu halogênio;
dada R2, R3 õu R5 ê independentemente H, OR/ N(Ra)g, N$> CN,
NO21 S(O)áR*, halogênio, (C^-C$)àlquila, (C4^Oô)caítK>ótólílalquiíãt (C-t-Csjalquila substituído, (Cg-Cejalquenílà, (C^-C^alquenilá substituído, (C2~Cs)alquinila ou (ÒHMeiqüinilâ substituído;
ou quaisquer dois R2, R3 õu Rs em átomos dé carbono àdjacefr10 tes quando tomados juntos são -0(00)0- õu quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados formam uma ligação dupla;
R6é OR/ N(R% N3; OC N02í S(0)nR® -C(=O)R1/ -C(=O)ÕR1/ 4^0)NR11R12, -0(=0)3^/-8(0)^/ -S(O)2Rn!, 1), -SCOhCOR^),
-SÒ2NR’11R12, halogênio, (Qi-C$)alquíla, (C^CajoarbocicNalquila, (Ci-Cô)ãlquila substituído, (C2“Ca)alquenila, (Cs-Csjdlquonila substituído, (C2-Cg)alquinilâ, (Cr-Csjalquiníla substituído, ou aril(OrG3)alquíla;
cada n é independentemente 0,1, ou 2;
cada Ra é independentemente H; (CrCsJalquilai (C220 C®)alquenilã, (Cs-Cajalquíhílã, ãdl(CrC$)álquila, (C^Cs^rboofciilalquila, C(=O)R1/ -C(=O)OR1/ ^(«OWR^R1/ -C(=0)SR1/ -S(O)R:*/ -S(0)sR1/ S(O)(OR1/, -S(OHOR^), õu -SO2NRW/
R? é H -C(=O)R1/ -Õ(=O)0R?/ -C(=O)NRnRu, -C(=O)SR1/ S(0)R1/<S(O)2R4/ -S(O)(ORnj., -SÇOMOR11), -SÔgNR^R^, ou
4/139
Figure BR112013001553A2_D0002
cada Y ou Y1 é, independentemente, O, S, NR, *N(OXR), N(OR), *N(O)(OR), óu N-NRa;
W1 e W2, quando tomados juntos são -Y^CfR^aY3-; ou um de W1 ou W2 juntos com R3 ou R4 ê ~Y3- e o outro de W* ou W2 é Fórmula Ia; ou 5 W1 e W2 são cada um, independentemente, um grupo dà Fórmula Ia:
Y1 \
Figure BR112013001553A2_D0003
Figure BR112013001553A2_D0004
Fórmula; Ia em que:
cada Y2 é independentemente uma ligação, Õ, CRa, NR,
WXR), N(0R>/N(O)(OR)f N-NR2, S, S-S, S(O)f0U S(Ofe cada Y3 é índependèntementê O, S, ou NR;
M2ê 0,1 ou 2;
cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:
Figure BR112013001553A2_D0005
em que:
câdã Mia, M1c, and M1d ê independentemente 0 ou 1;
M12c é 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11 ou 12;
cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, I, OH, R, ^(-Y^R, C(-=Y1)OR, -C(=Y1)N(R)2, -N(RH -*N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(0M -S(O)(ÓR), S(O)XOR), *OC(-¥4)R, OC(*Y*)OR( ^Cí^XWh), -SC(=Y1)R, 5/139
80(=¥1)(Μ -SC^XNCR)^ -N(R)CO=¥1)R, ^(RJC^JOR, N(R|Ç(»¥1)N(Rh, ^02NR2t; -CN, -N3, “Nth, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono fórmam um anel carbocíchco de 3 a 7 átomos dé carbono;
cada R é independentemente H, (CrGs) alquila, (C-rCsj alquila substituído, (C2-Cg)alquenilat (C2-Ce) alquenila substituído, (C2-C8) alquinila, (C2-Cá) alquinila substituído, CerCzo arila, C6-C2ò arila substituído, Cg-C2o hêterdciclila, C2-C2Q heterociclila substituído,: arílalquila ou arílalquila substituído;
Ws é W4 ou W5; W4 é R, -C(¥1M -C(Y1)W5, -SO2Ry, ou -SOgW5;
e W5 é üm carbôçíctó ou um heterocicio em que W* é independentemente substituído por 0 a 3 grupos Ry;
cada R* é halogênio, NR11R·2 N(R14)QR11, NR11NRnR12, N3, NO, NO2. CHO, CN, -CH^NR11), -CH^NNHR11, ^CH=N(ORt1h -CH(ORnh 15 -C(=O)NR11R12, -C(«S)NR11RÍ2, -C^OOR11; (Ct-Ggjalquilá, (ÇzCe)aíquenila, (Ü2-Cg)alquinila, (C^Csicarbocicliialquila, opcionalmente arils substituído, opcionalmente heteroarila substituído, <J(=O)(Ci<^)alquila, S(O)n(Ci-Cé)alqüila( ariKCi-CgJalquila, ÕR11 ou SRn;
cada Rs ou Rw é independentemente H, halogênio, NR11R12,
NRnNR*W2, Ns, NO, NO2i CHO, CN, -CH(-NR11),
-CH«NHNRt1, *CH»N(OR°)( ^CH(ORft)2t -G(=0>NR*W-, -Ó(«S)NRÍ1RÍ2, -C(O)0R11, R1’, OR11 ou SRÍ4;
cada R14 ou R*2 é independentemente H, (CrGsJalquHa, (CjCe)alquenilas (C2’Cg)alquiníla, (C4-C3)carboGicÍfíalquÍla, opcfonalmente aríla substituída, opcíanaímente heteroarila substituído, -Ç(=Oj(ÇrC8jâlquila, S(O)n(CrC3)alquíla ou anl(ÇrCá)aiquila; ou R11 e R12 tomados juntos com um nitrogênio ao qual estão ambos ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 7 membros em que um átomo de carbono de dito anel dè hêteroçiçlíço pode opcíonalmentesersubstituídp por-O-, -S- ou -NR^-; e em que cãdã (CrC^alquila, (C2*Ca)àIqueníla, (CrCg)alquiniIa ou aril(CrCe>lquila de cada R2, R3, Rs, R6, R4* ou R12 é, índêpendentemente, opdonalmente substituído por um ou mais halo, hidroxi, CN, N3i N(R®)2 ou
6/139
0Ra; e em que um ou mais dos átomos de carbono hão terminals de cada dito (ÇrCs)álquÍÍ pode ser opciónâlmente substituído por -O-, -S- ou-NR3-.
Em outra modalidade, o método compreende administrar urna quantidade terapeuticamente eficaz de um racemato, enantiómero, díastere5 oisâmero, tautêmero, polimorfo, pseudopoiimorfo, forma amorfa, hidrato ou solvato de um composto de Formulai ou um saí ou éster farmaç^ficãriiãhté aceitável do mesmo a üm mamíferoem necessidade do mesmo.
Em outra modalidade, o método compreende tratar uma infecção de Paramykovirina em um mamífero em necessidade do mesmo ao admínis10 trar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável dd mesmo.
Em outrà modalidade, õ método compreende tratar uma infecção por vírus de parainfluenza, sarampo ou caxumba em um mamífero em necessidade do mesmo ao administrar uma quantidade terapeuticamente efí15 caz de um composto de Fórmula I ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, o método compreende tratar uma infeção de virus parainfluenza em um mamífero em necessidade do mesmo ao administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fór20 mula I ou um sal ou éster farmaceutícamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, o método compreende tratar uma infecção de Pneumovirínae em um mamífero em necessidade do mesmo ao administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula l ou um sal ou éster farmaceutícamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, o método compreendé tratar uma infecção de vírus sincícial respiratório em um mamifero em necessidade do mesmo ao administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Formula I çu um sal ou éster farmaceutícamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva de composto dé Fórmuíá k ou um sal ou éster farmaceutícamente aceitável do mesmo, em combinação com üm dilu77139 entefarmaceuticamente aceitável ou veículo.
Em outra modalidade, o método compreende administrar uma quantidade terapeutícamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I, ou um 5 sal ou éster farmaceutioamente aceitávèl dó mesmo, em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional.
Em outra modalidade, o método compreende administrar uma quantidade terapeutfeamente eficaz de uma combinação de agente farmacêutico compreendendo' aj uma primeira composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I; ou um sal, solvato, ou éster farmaceutioamente aceitável dó mesmo; e
b) uma segunda composição farmacêutica compreendendo pelo menos um agente terapêutico adicionai ativo contra virus infecciosos 15 Par&myxovirtâae.
Em outra modalidade, o presente pedido fornece um método para inibir uma RNA polimerase dependente de RNA de Paramyxovirídae, compreendendo contatar uma célula infectada por virus Paramyxov/rtdae com uma quantidade efetiva d© um composto de Fórmula I; ou um sais, sol20 vatos, e/ou ésteres farmaceutioamente aceitáveis do mesmo.
Em outra modalidade, é fornecido o uso de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceutioamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo para tratar uma infecção viràl causada por vírus ParamyxovWae.
Em outro aspecto, a invenção ainda fornece processos e novos intermediários descritos aqui que são úteis paia preparar compostos de Fórmulã I da invenção.
Em outros aspectos, novos métodos para síntese, análise, separação, isolamento, purificação, caracterização e testegêm dos compostòs desta invenção são fòméçidòs.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES EXEMPLARES
A referência agora será feita em detalhes a certas modalidades
WMMnoc.
8/13© da invenção, exemplos que são ilustrados na descrição, estruturas e fórmulas que acompanham, Enquanto a invenção será descrita em conjunto com ás modalidades enumeradas, será entendido que não são pretendidas para limitar á invenção àquelas modalidades. Peto contrário, a invenção pretende 5 cobrir todas as alternativas, modificações e equivalentes, que podêm ser incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Em outra módãlidade, é fornecido um método para tratar uma infecção de Param}<xov/ddae em um mamífero em necessidade do mesmo compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um 10 composto de Fórmula I representado pela Fórmula II:
Figure BR112013001553A2_D0006
Fórmula II ou um sal ou éster farmaceuticamente acéitável dó mesmo;
em que:
cada R1 é H ou halogênio;
cada R2 é ORa ou halogênio;
cada R3 ou R5 é independentemente H, ORa, N(Ra)2i N3, CN, NO2, S(O)nR® halogênio, (Ct-Cgjalquilà, (C4-Cs)carbociclilalquila, (Cí-C8)alquila substituído, (C2-C3)alquenila, (C2-Cs)aiquenila substituído, (C^-Cejalquiniia pu (Ca-Csjalquinila substituído;
ou quaisquer dois R2, R3 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -O(CO)O- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados formam uma ligação dupla;
R6 é 0Ra, N(R3)a, N3, CN, S(O)nRa, -C(O)R11S -C(=O)OR'1, G(==0)NR11R12 -C(=O)SR11, -S(O)R11, -0(0)^11. -S(O)(OR11), -S(0)2(0RnX
9/139
-SOzNR^R12. halogênio, (Ci-G^alquila, (Ç^CeJcarboddtialquíla, (Ci-Cgjálquiía substituído, (C2-C8)alquenilaJ (C2rÇ8)aíquenÜá substituído, (Cs-Psjalquinila, eu (C2-Cg)alquínila substituído;
cada n é independentemente 0,1, ou 2;
cada Ra é independentemente H( (GrCsMiquílá, (C2Cg)alquenila, (Ca-Çsjalquínila, anl(Ci“Çg)alquíÍá, (C^CsJcàrbócíciílàiqüiía, c(=o)R1!, ^c(»o)qr*Í -C(=p)nr1W* -c(=o)sr1\ -sor^; -s/ohR’1, S(OXOR11K ^(OMPR1*), ou -SÓ2NR1 Wá;
R7 é H, -Ç(=Õ)Rn, -CK))ÕR4\. -C(=0)NRttR42 -C(«O)SR4\ ~
S(O)R” -S(O)2R11, -S(Q)(0Rn), -SÇÓMÓR^), -SOgNR11 R12, õu
Figure BR112013001553A2_D0007
W2 cada Y ou Y1 é,: independentemente, O, S, NR, *N(O)(R), N(OR); *N(O)(0R), ou N-NR2;
W- e W2, quando tomados juntos são -Y3(C(Ry)2)sY3s ou um de W1 ou Wa juntos com R3 ou R4 é -Y3- e 0 outro de W1 ou W2 é Fórmula Ia; ou 1 δ W1 e W2 são cada um, independentemonte, um grupo da Formula Ia:
Figure BR112013001553A2_D0008
Figure BR112013001553A2_D0009
Fõtmula la em qua:
cada Y2 é independentemente uma ligação, Õ, GRZ, NR, WW). N(0R)/N(0)(ORK N -NR2i $, S-S, S(O), ou S(O)2;
cada Yâ é independentemente O< S, ou NR;
MOÜ, 1 ou 2;
oada Rx é independentemente Ry ou a fórmula:
10/139
Figure BR112013001553A2_D0010
em que:
çadá M1ã. Mio, and Mid é índependentemente 0 ou 1;
Mi2c é 0,1, 2, 3,4, 5, 6,7, 8, 9,10,11 ou 12;
cada Ry é independentemente H, F, Cl, Br, í, OH, R, -Ç^¥1)R, 5 C(-YW -NCR)?, -Wh, -SR, -S(OB -S(O)2R, -S(OMOR), S(OHOR), -θα(=Υ1)& -OC(-Y1)OR, -OC(*Y1)(N<R)2), -SC(«Y1)R, SC(*Y1)0R, “SC^Y’XNCRh), -N(R)C(-Y1)R, -N(R)G(=¥1)OR, N(R)Ç(=Y-)N(R)2, -SO2NR2, ~CN, -N3,—NO2, -OR, ou W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbotícíí10 co de 3' a 7 átomos de carbono;
cada R é indêpendéntemente H, (Oi~Cg) alquila, (CrQ) alquila substituído, (ÇHMâlquenila, (C2-Ce) alqueníte substituído, (C2-C8) alquinila, (Ca-Cg) ãlquinite substituído, C§-Cso ante, Ce-Ozo ante substituído, C2-C2o heterociclite, C2HC20 heterociclite substituído, ánteiqüite óU áriíaiquíte substítu15 ido;
W3 ê W4 õü W5; W4 é R, -C(¥1)Ry, -C(¥W\ -SO2Ry, oígSO2W®; and Ws é um carbociclo ou um heterociclo em que W® é independentemente substituído por 0 a 3 grupos Ry;
cada R8 é halogênio, híR11^ N(R^ORn> NR'W’R^ Nâl 20 NO, NO;,, CHO. CH -ÇH(~NRn), -CH«NNHR1*, -CHMSÇOR11), -CH(OR1% -C(=S)NR11R12, -C(O)ÔR”. (Ci-Cg)aiquíla, (C2CeMquénite, (C2-Cs)aiquiniia, (C4-Ca)carbocicl!laíquite, opcíonalmente ante substituído, opcionalmsnte heteroarite substituído, -C^OXCrCsiaiquíía, S(O)n(Ci-Cg)aiquite, aríl(Ci-Os)alquíÍa, OR11 puSR11;
cada R8 é índependentemente H, halogênio, NR11R1?,
N(R11)ÓR1\ NR*WW2, Ns, NO, NO2, CHO, CN, -CH(-NRn), -CH-NHNR11, -ÇH^N(ORt1>, -CH(OR11)3, -C(^O)NRHRtô t -C^SjNR^R12,
11/139
-C^OJOR11, R1\ OR11 ouSRn;
cada R1’ ou R’2 é independentemente H, (CrCeJalquíla, (C2Çs)alquéniiã, (C^Cájãlqúiníla, (C^CsJOãrbocieiiialquila, opcionaimente aríla substituída, opcionaimente heteroarila substituído, -C(-O)(Ci--C8)aíquíla, 5 8(O)h(Ci-Cs)alquíia ou aríl(CrCs)aiquíia; ou R11 and R12 tomados juntos oom um nitrogênio ao qual estão ambos ligados fórmam um ano! hètérõcíclico da 3 a 7 membros em que um átomo de carbono de dito anel de heterocíclico pode opcionaimente ser substituído por -O-, -S~ ou -NRS-; e em que càdà (CrC8)aiquilat (Ca-Cgjalqueníla, {Ca-Csjalquíniia ou 10 âri((CvCg)alquila de cada R3, Rs, R6, Rn ou R12 é, índependentemente, opcionaimente substituído por um ou mais halo, hidròxi, CN, N3, N(Ra)2 ou ÓR8; e em que um ou mais dos átomos dê carbono não terminais de cada dito (Ci-Csjalquíla pode ser opcionaimente substituído por -O-, -S- aü-NRa-.
Ém uma mõdalídãdé do método para tratar uma infecção por Pa15 ramyxovzncfae administrando um composto de Fórmula II, R1 of Fórmula II é H, Em outro aspecto desta modalidade R6 de Fórmula II é N3, CN, halogênio, (Ct-Cájalquila, (Ci -Ç8)aiguila substituída, (Cs-Csjaiquèòiiá, (Cà-Cejalqüénílá substituído, (Cs-Csjalquíniía, ou (Ca-C^àlqulniia substituído. Em outro aspecto desta modalidade, R6de Fórmula II é CN, metila, eteríila, ouetiniL Em 20 outro aspecto destã modalidade, Rs de Fórmula II é CN. Em outro aspecto desta modalidade, R6 de Fórmula II é metila. Em outro aspecto desta modalidade, Rs de Fórmula 11 ê H. Em outro aspecto destá modalidade, R2 de Fórmula II é ORS. Em outro aspecto déstà modalidade, R2 de Fórmula II é OH. Em outro aspecto desta modalidade, R2 de Fórmula II é F. Em outro 25 aspecto desta modalidade, R3 de Fórmula II ê ORa. Em outro aspecto desta modalidade, R3 de Fórmula II é OH, -QC(-0)R1’, ou-OC(«0)ORn. Em outro aspecto desta modalidade, R3 de Fórmula II è OH, Em outro aspecto desta modalidade, R8 de Fórmula li é NR^R12, Em outro aspecto desta modalidade, Rs de Fórmula II é NH2, Ém outra aspecto desta modalidade, R8 de Fór30 muía II é OR11. Em outro aspecto desta modalidade, R8 de Fórmula II é OH.
Em outro aspecto desta modalidade, R9 de Fórmula II ê H. Em outro aspecto desta modalidade, Rô de Fórmula II é NRt1R12. Em outro aspecto desta mo
12/139 dalidade, R9 de Formula II é NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R7 de Fórmula II é H, -C^OjR11, -C(=O)ORÍ1 ou o
y—_.i w1/ *
W2 . Em outro aspecto desta moda! idade, R7 de Fórmula 11 é H.
Em outro aspecto desta modaiídadeí R7 de Fórmula II é õ
W2
Em outra modalidade do método de tratar uma infecção de Paramyxoviridae compreendendo administrar um composto de Fórmula II, a 5 infecção Pammyxovíndãe é causada por um virus Pammyxov/nha. Em outro aspecto desta modalidade, 0 vírus Pammyxowrrna é um vírus parainfluenza, sarampo ou caxumba, Em outro aspecto desta modalidade, o vírus Pammy* xgvjrífjá é um vírus R&sp/fòvtnts. Em outra aspecto desta modalidade, o vírus Paramyxov/nnã é um vírus de parainfluenza Humana tipo 1 ou 3.
Em outra modalidade do método de tratar uma infecção de Paramyxovírídae compreendendo administrar um composto de Fórmula II, á infecção Paramyxovindae é causada por um vírus Pneumovínnae, Em outro aspecto desta modalidade, o vírus Pneumov/rínae é vírus sincícial respiratório, Em outro aspecto desta modalidade, o vírus Pneumovidhaa é um vírus 15 sinciçíal respirãtórió humano.
Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar uma infecção de ParamyxovHdãe em um mamífero em necessidade dõ mesmo compreendendo administrar uma quantidade teràpfèuticãméntê eficaz de um composto de Fórmula I representado pela Fórmula III:
13/139
Figure BR112013001553A2_D0011
Fórmula III ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo;
em que:
cada R2 é ORa ou F;
cada R3 ê ORa;
R6 é ORa, N(Ráh, Má, CN, S(O)nRa, -C(=O)R1\ -C(~O)OR*1, C(«O)NRUR1* ^C(O0R11, -SCOW4, -S(O)2R1\ -S(pMOR11>, -S(0)2(0R^)t -SO2NR11R42, halogênio, (CírCsJalquila, (G^gjcadsodclílalqyíla, (Ci-Cs)alquila substrtuídp, (Çz-Çsjalquenílâ, (C2-C8)ãiqüeniía substituído, (CjrC^àíquihilã·, ou (Cr^CgJalquiniía substituído;
cada π é inçfepéndehtémênte Õ, 1... ou 2;
oada R8 ê índependentemerrte H, (Cf-C^alquilai (C2Cô)aiqueníla, (Ç^CajaiquMíla, anl(CrC8)aiquila, (C^C^carbóciclílalquila, ~ CH^R11, -C^O)OR”, ^s0)mhR’2( “C(«O)SR1\ *S(0IR*\ *S(Õ)2RM, S(0XQR11K -S(PMOR4,K cu-SO2NR11R12;
R7 é H, -C(O)R1t, -C(=O)ORn, X(=O)HRí1Rtô, -C^Ó)SR11, * S(OtM> 'S(O)2R'! > -S(O)(OR°). -SCOMPR'1), -SOaNR^R^ õu
Y w* j *
W2 cada Y ou Y1 é, índependenteméntèt O» S, NR, *N(O)(RX N(0RX *Np)(ÕR), ouN-NR2;
W1 e W2t quando tomados juntos, sâo ~Y3(C(Ry)2)sY3-; óü üm dê
W1 ou W2 juntos com R3 ou R4 é -Y3~ e o outro d@ W1 ou W2 é a Fórmula Ia;
14/139 ou W1 e W2 são cada um, independentemente, um grupo da Fórmula la;
Figure BR112013001553A2_D0012
M2
Fórmula la em qué:
cadã Y2 é independentemente uma ligação, O, CRa, NR,
WXRK N(OR):, WXOR), N-NRz, S, S-S, S(O), ou S(O)z;
cada Vs é índependentementé O, S, ou NR;
M2é0, 1 ou 2;
cada R* é independentemente Ry ou a fórmula:
Figure BR112013001553A2_D0013
em que:
cada Mia. Mlc> and Mid é independentemente 0 PU 1;
Ml2c é Õ, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9,10,11 ou 12;
cadã Ry é independentemente H> F, Cl, Bn I, OH, R, >C^OR, -C(=V)N(Rh -N(R)2> -SR, W, -S(O)2R, -S(O)(0R), S(Oh(OR), -OC(-Y1)Rt -QÇ(=Y1)OR, -0C(=¥W(RM -SC(=Y’M 15 SQ(»Y’}OR; -SC(=Y1)(N(Rj2), -N^C^JR, -N(R)C(*Y1)OR, Ν(Ε)Ο(=¥^Ν(Κ)έ, -SOaNRg, -CN, ~N5, -NQ2, -OR, õu W3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel çarbocíclF co de 3 a 7 átomos de carbono;
cada R é índependentementõ H, (CrCej alquiiã, (Ci-C$) alquila substituído, CC2-C8)ãlqüenÍlã, (Cs-C^ alquenila substituído, (Cz^Cs) álquinilã, (Ca-Qg) alquiníià substituído, C^Caa arila, Cç-Cao aríla substituído, Ο2-Ο20
15/1M heterociciila, C2--C20 heterociclila substituído, àníâiquila ou àrííàlquilà substituído;
W3 é W4 ou W5; W4 é R, -Ο(ΥΊΜ -C(YW, -SO2RX, ou -SO2W5; and W5 é um carbociclo ou um heterociclo em que W5 é independéRtemente 5 substituído por 0 a 3 grupos R¥;
cada Rs é hatogêntó, NR”R*2, N(R”)OR”, NRWW2· Na, NÓ, N0á. CHQ; CN. -GH^NR”^ ~CH=NNHR”, -CH~N(QR”), -CH(OR”)2, -C^NR^R12, -C(*S)NR”Rtó, ‘Ç(=0)OR”; (CrCejaíqtíífa, (Cr Cs)alquenila, (GrCs)alquimla, (G4-Gs)cáfbacíciílãlquüa, opcionalmente ãríla 10 substituído, opcionalmente heteroarila substituído. C^OXGí-GgJaíquife, S^OJfiCCrCgJaíquOa, ãrilCCi-Cg^alquila, OR1t ou SR” ;
cada Rs é- índependentemente H, halogênio, NR”R12, N(Rt1)OR”, NR”NR”Rt2, Ns, NO, NÕ2, CHÕ, CN, -CH^NR”). -ÇH=NHNR”, -CH-N(OR”), -CH(OR”fe, -G(*O)NR”R12 ^S)NR”R12: 15 -C(=O)OR”, R”, OR” ou SR”; e cada R” ou R12 é índependentemente H, (C^-C^aiquilà, (Cr C^alquenila, (Ca-G«)alquiraíá( (G^CgJoarboeicíílalquilà, opcionalmente atila substituído, opcionalmente heteroãnlá substituído, -C(=O)(GrG3)alquiia, S(O)n(CrC9jalquíla ou adKCi-CsJalquila; ou R” and R12 tomados juntos com 20 um nitrogênio ao qual estão ambps ligados formam um anèí heterocíclico dé 3 a 7 membros em qüe um átomo dè carbono de dito anel dé heterocíclico pode opcionálmente ser substituído por -O-, *S-ou ^NR8-; e ãm que cada (CrCs)alquíla, (QrGeJalqueníia, (Cs-GsJalquinila ou aril(Ci-Cá)alquíla de cada R6, R” ou R12 é, indépehdentéménté, opciõnal25 mente substituído por ura ou mais halo, hidroxi, CN. N3, N(Râ)j> ou OR3; é em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Cr C§)alquila pode ser opcíonalmente substituído por -O- -S- ou ~NR%
Em uma modalidade do método de tratar urhá infecção dé Pàramyxovírid&e compreendendo administrar um composto dé Fórmula III, R6 30 de Fórmula Ül é Ns, CN, hàiogênio, (Ci-Csjaiquíía, (C^G^alquila substituir do, (Õz-CrOalqueniia, (Cs-C&)alquenila substituído, (Qs-Cejalquinila, ou (CrOsJalquínila substituído, Em outro aspecto desta modalidade, R® dé
167139
Fórmuia III é CN, metila, etenlía, óuetinil. Em outro aspecto desta modalidade, R6 çte Fórmula III é CN. Em outro aspecto desta modalidade^ R° de Fórmula ill é metila. Em outro aspecto desta modaiidade, R2 de Fórmula III é QRa, Em outro aspecto desta modalidade, R2 de Fórmula UI é OH. Em outro 5 aspecto desta modalidade. R2 de Fórmula III é F. Em outro aspecto desta modãiidadé, R3 de Fórmula UI é OH, *OC(*O)Rn, ou -OC(M9)ORH. Èm outro aspecto desta modalidade, R3 de Fórmula III é OH» Èm outro aspecto desta modalidade, R8 de Fórmula illé NR^R12. Em outro aspecto desta modalidade, R® de Fórmula III é NH2> Em outro aspecto desta modalidade, R® 1Ô de Fórmula III é OR”. Em outro aspecto desta modalidade, R® de Fórmula III é OH. Em outro aspecto desta modalidade, R9 de Fórmula III ê H. Em outro aspecto desta modalidade» R9 de Fórmula III é NR- W2 Em outro aspecto desta modalidade, R8 de Fórmula III é NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R7 de Fórmula UI é H, -C(=O)RM, -C(“O)0R'1 ou
O w® . Em outro aspecto desta modalidade, R7 de Fórmula ill ê H. Èm outro aspecto desta modalidade, R7 de Fórmula III é
Q
Figure BR112013001553A2_D0014
Em outra modalidade do método dé tratar uma infecção de Pammyxowndaa compreendendo administrar um composto dé Fórmula III, R6 de Fórmula III é N31 ÇN, halogênio, (Cí-Cgjãiquíla, (Ct-Cgjalquiia substituí* do, (Cg-C^alquenife, (Ca-Oôjãíqueniia substituído, (Cá-Cgjalquinila, ou (C2-C&)alquinila substituído e R® é NH2. Êm outro aspecto desta modalidade, 20 R® de Fórmula III ê CN, metila, éteníla, ou etinil. Em outro aspecto desta modalidade, R6 de Fórmula III é CN. Êm outro aspecto desta modalidade, R8 de Formula lil é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R2 de Fórmula III é ORa. Em Outro aspecto desta modalidade, R2 de Fórmula III é OH, ÕCH^R1·, ou -0C(=O)OR”. Em outro aspecto desta modalidade, R2 de
Fórmula III é OH. Em outro aspecto desta modalidade, R2 de Fórmula III é F.
177139
Em outro aspecto desta modalidade, R3 de Fórmula III é OH, -ÕC(=0)R4t, ou -00(=Ο)ΟΗ1\ Em outro aspecto desta modalidade, R3 de Fórmula 111 é OH. Em outro aspecto desta modalidade, R9 de Fórmula III é H. Em outro aspecto desta modalidade, R9 de Formula III é NR^R12. Em outro aspecto desta modalidade, R9 de Fórmula III é NH2. Em oütró aspecto desta modalidade, R7 dê Fórmula III é H, -C(=O)R1\ -C(=O)ÕRM ou o
w1 mF . Em outro aspecto déstã modalidade, R7 de Fórmula III é Η.
Em outro aspecto desta módaiidadé, R7 de Fórmula III é O
Êm outra modalidade dò método de tratar uma infecção de Paramyxowridae compreendendo administrar üm composto de Fórmula III, R6 dè Fórmula III é CN, metila, etenila, ou etinil, R8 é NH2í ã Rs é H. Em òütró 10 aspecto desta modalidade, R® de Fórmula III é CN. Em outro aspecto desta modalidade, R6 de Fórmula ill é metila. Em outro aspecto desta modalidade, r2 de Fórmula III é OR®. Em outro aspecto desta modalidade, R2 de Fórmula III é OH, -OC(=O)R11, ou -OC(=O)ORn. Em outro aspecto desta modalidade, R2 de Fórmula III é OH. Em outro aspecto desta módaiidadé, R2 de Fórmula 15 111 é F. Em outro aspecto desta modalidade, R3 de Fórmula III é OH, <XX«Õ}R·1, ou -OC(«O)OR11. Em outro aspecto desta modalidade, R3 de Fórmula li! é ÕH. Em outro aspecto desta modalidade, R7 de Fórmula III é H, -G(“O)R44, -C(”O)OR11 ou w2 . Em outro aspecto desta modalidade, R7 de Formula 111 é H Em outro aspecto desta modalidade,, R7 de Fórmula III é
18/139
Ο u-i
W1>^ / * w2
Em outra modalidade do método de tratar uma infecção d e Pa* ramyxoviridae compreendendo administrar um composto de Formula III, a infecção Paramyxovíndae é causada por um vírus Paramyxcwr/na. Em outro aspecto desta modalidade, ò virus Paramyxownna ê uma vírus parainfluen5 zas sarampo pu caxumba. Em outro aspecto desta modalidade, o vírus Parãmyxòvinnã é um vírus Resp/rov/rus, Em outro aspecto desta modalidade, o vírus ParamyxQvirina é um vírus de parainfluenza Humana tipo 1 ou 3.
Ém outra modalidade dó métódõ de tratar uma infecção de Pa/wyxovWae compreendendo administrar um composto de Fórmula III, a W infecção Páramyxowddae é causada por um vírus Pneumowdnae. Em outro aspecto desta modalidade, o vírus Pneumawnnae é vírus sinçíçíal respiratório. Em outro aspecto desta modalidade, o vírus RneumpWnnaé é um vírus sincícial respiratório humanei
Figure BR112013001553A2_D0015
Formula IV ou um sal ou éster farmaceutioamente aceitável do mesmo;
em que:
cada R1 é H ou halogênio;
cada R3 ou R3 é independentemente H, ORa, N(Ra)2, N& CN,
NOs, S(O)nRs, halogênio, (Gi~C§)alquBa, (C^-C^carbociclilalquila, (C-i-Cgfelquila substituído, (Oa-Cs^alquénlla, (Ç2-Cg)álqueniiã substituído,
19/139 (Ç2-Cs)alquinila ου (C2~ Qgjaiqtiíniia substituído;
R3 é OR* N(Rah N3j CN, S(O)nR* -Q(-O)RXi> -C£=O)OR C(=O)NRnR12, -C(s0)SRm, -S(O)R11, -S(O)2R**, -S(O)(ORt1), -SfOMOR’1), -SO2NR11R12( halogênio, fCr-Cgàlquilà, (C^C^carbociclilalquHa, 5 (Cf-C^alquüa substituído, (Cs-Csjalquenila, (Çs-Cejalquenila substituído, (C^-C^alquínila, ou (C2- Ç8)alqufniia substituído;
cada n é independentemente 0,1, du 2;
cada Ra é independentemente H, (CrCs)alquila, (Ç2Csjaiqueníla, (Gz-Csjalquinila, aríl(C|-C8)alquila, (C^Cgjoarbotàêliíaiquila, 10 Ç(=O)RHs -CtoO)OR11, -C(-Ó)NRÍ1R12, -CÍ^OÍSR11, -SOR11, -S(0)2Rn, * S(OMORn), -S(Ofe(ORí’t), ou-SOj-NR1'^2;
R7 é H, -C(eQ)R^, -C(=O)ÔR’\ -C(=O)NR51R42 -C(=Ò)SRw, S(O)R11, -S(Q)2R11, -3(0)(θΡηχ -SÍÓJzíÒR11), -SOsNR^FP, ou
X l
cada ¥ ou ¥* é, índspendentemante, O, S, NR, *N(OXR), N(OR),
WWR)>ouN~NR2;
W! e W2, quando tomados juntos, são ~¥3(C(Ry)2)3¥3-; ou um de W1 ou W2 juntos com; R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ou W2 é Fórmula Ia; ou W1 e W2 s§o cada um, índependéntèmenté, um grupo da Formula lar
Figure BR112013001553A2_D0016
M2
Fórmula Ia em que;
cada ¥2 ê índependentemente uma ligação, O, CR2) NR, +N(O)(R), N(ÕRj, *N(O)(ÕR), N-NRí, S, S-S, S(0), ou S(Oh;
cada Y3 é independentemente O, S, ou NR;
20Z139
M2é0,1 ou 2;
cada Rx é índependentemente Ry ou a fórmulai
Figure BR112013001553A2_D0017
em que:
cada Mia, Mie, and Mid é indepehdentemente 0 ou 1;
Ml 2c é 0,1,2, 3,4,5, 6, 7. 8, 9,10,11 ou 12;
cada Ry é independenteraente H, F, Cl, Br, I, OH, R, -dW^R, * C(=Y1)0R, -C(*YWQ2í -H(Rh -*Ws, -SR; <Õ)R, -8(0)^ -S(ÓXÓR), S(OMQR)> -OC^Y^R, -ÓC(-Y4)ORf -OC^Y'KHCRh), -SC(~Y1)R, » SC(-Y1)OR, ^SC^Y^NCRIz), -N(R)C(=YÍ)R( -N(R)C(=Y1)OR, N(R)C(=Y1)N(Rj2i -SO2NR2, -CN, -Ng, -N02, -OR, ouW3; ou quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo dê carbono formam um anel carbocícliCó de 3 a 7 átomos de carbono;
cada R é indépéndentemente H, (C-rCg) alquila, (Ci-Cg) alquila substituído, (CrOsJalqueíiiia, (C2-C8) alquehílà substituído, (Cs-Cg) alquiníla, (Ca-Cs) aíquínilã substituído, ÇerGso anla, Cg-Cso ®ola substituído, Cg-Gzo heterocicíila, C2“C2Q héterocieliiá substituído, àrilalqüila ou aníalquila substituído;
W3 é W4 òuV^; W4 é R, -0(Υ1Μ C(YW< -SQ2Ry, ou -S02Ws; and W5 é um carbociclo ou um heterooíclo em que W5 é índependentomente substituído por 0 a 3 grupos Ry;
cada R8 é halogênio, NrW. N(R11)ORní: NRt1NR11R12, Nà, NÓ, NO2, CHO, CN, -CH(-NR11j, -CH~NNHR11. -CH=N(OR44), -ÇH(OR4*)2, -C^ÓINR^R12, -C(“S)NRnR12, -C^O)QRn, (CrC8)aiquila, (C2* Céjálqueníla, (C2-Ce)alquínilat (C^ÇeJcarbpcíçliláiquiiã, opciònãlmente àrilã substituídõ, òpcíõnalmente heteroarila substituído, -Cf^OJíCT-Cgjalquila, S(O)R(Ci-Ca)aíquíla, an<Çi-CejalquÍíá, OR11 õü SR11;
cada R3 ê índependentemente H, halogênio, NR11R12,
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N(Rn)OR11, NR^NR^R^i N3) NO, NOz, CHO,; ON, -CH(*NR*\ -ch-nhnr”, -ch=N(or^:, ~ch(ORuu -c^ojNR’W2, -c^sjnr’W2, -C(=0)OR11; Rt1, ÓRÍ1 OUSR11;
cada Rn ou R12 ê independentemente Hi (Ci-Çg)alquila, (Gz5 C^álqüenila, (C^Cgjateufaite, (CH-^çarbpcíçliialquiía, opcionaímente ante substituído, opciõnalmente heferearíte substituído, -C.(aÕ)(C-t-C8)áÍk|UiÍã, S(O)n(Ci-Cs)alquíla ou arilíGi-Getelqujla; ou R11 and R1? tomados juntos com um nitrogênio ao qual estão ambòs ligados formam um ane! heterocíciico de 3 a 7 membros em que um átomo dê carbono dé dita anel de heterocíciico pode opcionaímente sér substituído por -O-, -S- ou—NRa< e êm quê cada (Gt-Cajalquíla, (Cz-Cgíalquenila, (Cz-Cgjaiquínil ou arí!(Cí-Cgjalquíl de cada R3, Rs, R6, R” ou R12 é, independentemente, opçianãlmente substituído por um ou mais halo, hidroxi, ÇN, N3, N(Ra)2 óu ORa; é em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Ci1 δ Cs)alquii pode ser opcionaímente substituído por -0-, -S- ou -NRa~.
Em uma modalidade do composto dé Fórmula IV, Rs é N3, CN, halogênio, (Ct-Ce)alquiia, (Ci-Ga)álquíla substituído, (CH^alquenila, (Ca-Cg)alqüéóite substituído, (Cs~C8)aíquinila, au (Cs-Cgjalquínite substituida. Em outro aspecto desta modalidade, R6 é CN, metila, etenila, ou etínil. 20 Em outro aspecto deste modalidade, R® é ÇN. Èm outro aspecto desta modalidade, R6 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 ê H. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é ÕH, -ÕC^ÕjR1^, ou -ΟΟ(^Ο)ΟΗ^. Em outro aspecto deste modalidade, R3 ê OK Em dütro aspecto desta modalidade, R8 é NR^R·2 Em outro aspecto desta modalidade; Rsé NHj. Em outro as25 pécto desta modalidade, R8 é OR11. Em outra aspecto desta modalidade, R® é OH. Em outro aspecto desta modalidade, Rs é H. Em outro aspecto desta modalidade, R9 ê NR11R12. Em outro aspecto deste modalidade, Rs é NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é H, ~C(=Ô)R·4, -C^OjOR11 ou o *
w2 . Em outro aspecto desta modalidade, R7 ê H. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é
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Figure BR112013001553A2_D0018
Em outra modalidade de um composto de Fórmula IV, Rs é Nâ, CN. halogênio, (Ct-Cg)alquila, (Çí-Cgjalquila substituído, (Cs-Çgjálquenila, (C2-Cg)alqueníla substituído, (Cz-Ç^alquinfe pü (Cz-Cgjãlquinilâ substituído e R8 é NHy. Em outro aspecto desta modalidade, R6é CN, metila, etenifa, ou 5 etinil Em outro aspecto desta modalidade, R6 é CN. Em outro aspecto desta modalidade. R6 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R1 é H, Em outro aspecto desta modalidade, Râ é OH , -OC(=O)R1?, ou-OC(=0)0R11. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é OH. Êm outro aspecto desta modalidade, Rs é H. Em outro aspecto desta modalidade, Rsé NRnR12. Em ou~ 10 tro aspecto desta modalidade,: R9é NH2. Em outro aspecto desta modalidade, R7ó H, -C(*O)Rn, -C(~O)OR11 ou o
w2
Em outro aspecto desta modalidade, R7 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R7 é o U-h w2
Em outra modãlidade do composto de Fórmula IV, R6 é CN, me* 15 tíla, etenila. ou etinll, R8 é NHa, e Râ é H, Em outro aspecto desta modalidade, R4 e H. Erri outro aspecto desta modalidade, R6é CN. Em õutrp aspecto desta modalidade,; R6 é metila. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é OH, *ΟΟ(~Ο)Η14, ou -0C(=O)0Rí1. Em outro aspecto desta modalidade, R3 é OH. Em outro aspecto desta modalidade,: R7 ê H,: ~C(O)R ·1, -C(~Q)OR11 2Q ou
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W1/
L w2
Em outro aspecto desta modalidade, R7 é H. Em outro aspecto desta modalidade, R? é ò
Em outra modaiidadè, é fornecido um método para tratar uma infecção dé Pãíamjfi(oviddâ& em um mamífero em necessidade do mesmo eompreendendó administrar uma quantidade terapeutícaménté eficaz de um composto de Formulas HV, em que R11 ou R12 é índependentemente H, (CiCgjalquila, (Çz-Cg)alquenila, (Cs-CèJàlquinííã, (C^-Cstoárbociolilalquila, opcionalmente arila sübstituídõ,; opcíonalmente hetemarila substituído, -C(=O)(Cr Cãfeíqúító, -SfOjoCCi-Csjaiquila Ou ani^Ci-Oejalquíla. Em outra modalidade, 10 R11 e R12 tomados juntos com um nitrogênio ao quai estão ambos ligados, formam um anel heterocíclíco de 3 ã 7 membros ém que um átomo de carbono de dito anel dé heterocíclico pode opciónalmente ser substituído por O-, -S- õu-NRa-. Portanto, por meio de exemplo e não limitação, a fração-
Figure BR112013001553A2_D0020
NR1 Rí2 pode ser representada pelos heterocicfos:
Figure BR112013001553A2_D0021
semelhantes.
Figure BR112013001553A2_D0022
Em õütra modalidade, é fornecido um método para tratar uma infecção de Pâfàmyxovfrid&e em um mamífero em necessidade do mesmo compreendendo administrar uma quantidade tetàpeuticãmente eficaz dè um composto de Fórmula i-IV, em qüé cada R> R'1, Ra„ R6, R11 ou R12 é, independentemente, (CrCô)alquilã, (Cè-Csjâlqueníia, (Ca-Cajalquinila ou aril(Gr
Cgjaiquíià, em que dito (CrCs)alquílat (C^GajalquenlIa, (C2-Cs)aíquiniia ou áril(Ci-Cèjatquila são, independentemente, opcionalmente substituído por um ou mais halo, hidroxi, CN. N3, N(RS)2 ou ÒR* Portanto, por meio de exemplo e não limitação, R3, R4, Rs, R8, R*· ouR12 pódetia representer frações como
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CHCNH^CHs, *CH(OH)GH2ÇH3( -CH(NH2)CH(QH3)2í -CH2CF3, (CHzhCHíNsJCHa, <CH2)SHH2 e semelhantes.
Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar uma infecção de Paramyxovirídae em üm mamífero em necessidade do mesmo 5 compreendendo administrar uma quantidade terapeutícamente éticas de um composto de Fórmula 1-IV, em que R3, R4, R5, Rs R!1 oüR12 é (CrCs)alquíia em que um ou mais dos átomos; de carbono não terminais de cada dito (Cr Ç8)alquila pode ser opcionalmente substituído por -O-, -S- ou ^NR% Portanto, por méio dé exémptò e não limitação, R3, R4, R5, R6, Rt1 ou R?2 ppderia 10 representar frações como -CH2OCH3, -CH20CH2CH3, -CHsOCHfGHafe CH2SCH31-(CH^sOCHs, -(GH2)eN(CH3)2 e semelhantes.
Em outra modalidade, é fornecido um método para tratar uma infecção de P&f&fí)yx0V)nda& em uma amostra compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula I selecionado do grupo 15 que consiste em:
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ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula IV que é
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Figure BR112013001553A2_D0027
27/139 que é
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ou um sal ou éster fàmiãçeutíçãménW aceitável do mesmo.
Em outra modalidade, é fornecido um composto de Fórmula I
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Figure BR112013001553A2_D0031
ou um sal ou éster fermaceuticamente aceitável do mesmo.
DEFINIÇÕES
Salvo se declarado de outra forma, os seguintes termos e frases como usado aqui pretendem ter os seguintes significadõs:
quando os nomes comerciais são usados aqui, os requerentes pretendem independentemente incluir a marca do produto e os ingredientes ativos dá marca dó produto.
Conforme usado aqui, um composto dá invenção ou ‘‘um composto de Fórmula Γ significa um composto de Fórmula I õü um sàl farmaceu10 ticamente aceitável dp mesmo. De modo semelhante, com relação aos intermediários isoláveís, a frase um composto de Fórmula (número)” significa um composto daquela Fórmula e sais fàrmaceutieamente aceitáveis do mesmo.
Alquila” é hidrocarboneto contendo átomos de carbono normal,, 15 secundários, terciários ou cíclicos. Por exemplo, um grupo alquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, Ct-Caa alquila), i a 8 átomos de carbono (ou seja, C i-Cg alquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, G-t-Cg àlquilaj. Exemplos de grupos alquil apropriados incluem, entre outros, metila (Me,
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CH3), etil (Et, -CHgCHjj), i-pfopil (n-Pr, n-prapilr -CHsCHzCHs), 2-propil (i-Pr,
1- propiii -CHfChhfe), 1-büÈI (π-Bu, n-bütíl, -CH2CH2CH2GH3), 2-métíl-l-propÍI (i-Bu, i-butili -CHzCHtCHbM, 2-butil (s-Bu, s-butil, -CHiCHsjCHzCHs), 2-metll-
2- prapH (t-Bu, t-butil, -C(GH3)3j, 1-pentii (n-pentil, -CHgCHaCHgCHzCHs), 2- pentil (-CHiCHajCHgCHiCHg), 3-pentil ^CH(CHgCH3M,; 2-metil-2-buti1 (-C^CHs^HaCM 3-meW-2-butil 3amtiM-butil (-CHzOHzCHCCHshX 2-metil-1-butil (-CH^CHfCHaJCHgCHs), 1-hsxfl (-CHaCHaCHaCHzCHaCHsi, 2-hexil (-CHiCH^CHgCHgCHjCHa), 3-hexii (CHCCHáCHáJCCHzCHaCH^), 2-metiF2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metii10 2-pentil (-CH(CH3)CH(CHà)CH2CHâX 4-meti1-2-pentil (-CH(CH3)GH2CH(CHskK 3-métil-3-pentil (-CÍCH^CHgCHsM, 2-metií-3pehtii (-CH(CH2CHâ)CH(CH3M> 2,3-dimetiF2«l (-CtCHafeCHfCHsM, 3Λ dimetí!-2-butil (-GH(CH3)C(GH3)3, e octil (-(CHzMW “Alcóxi significá um grupo contendo a Fórmula -O-alquila, em que um grupo alquila, como definido acima, é ligado à molécula parental a* través de um átomo de oxigênio, A porção alquila de um grupo alcóxi pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja; CrCzo alcóxi): 1 a 12 átomos de carbono (ou seja, Ct-Cfc> alcóxi), ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, Ci-C3 álcoxi). Exemplos de grupos alcóxi apropriados incluem, entre outros, metóxi (-O-CH3 òu ^OMe), etóxi (-OCH2CH3 QU -OEt), t-outóxi (-O-G(CH3)3 om OtBu) e semelhantes.
“Haloalquila é um grupo alquila^ como definido acima, em que um ou mais átomos de hidrogênio do grupo alquila é substífuido por um átomo de halogênio. A porção alquila de um grupo halpalquila pode ter 1 a 20 átomos de carbono (ou seja, G5-C20 halpalquila), 1 a 12 átomos de carbono (ou séja, CvC® haloalquila), ou 1 a 6 átomos de carbono (ou seja, Qi-Gs alquila). Exemplos de grupos haloalquila apropriados incluem, entre outros^ -Ch, -CHF2mCFH2, -CHaCFj, e semelhantes.
“Alquenila é um hídrooarbonetp contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos çom pelo menos um sitio de insaturaçâo, ou seja uma ligação dupla de carbono-carbono, sp~ Por exemplo, um grupo alquenila pode ter 2 a 20 átomos de carbono (ou seja, Cs-Ga® al30/139 queniía), 2 a 8 átomos de carbono (ou seja, C2-Cs alquenila), ou 2 à 6 átomos de carbono (ou seja, Çs-Cs alquenila), Exemplos de grupos àiqüenila apropriados incluem, entre outros, etileno ou vinil (-CH^CHj), ãlíl (-CHíCH^CHg), çíclppentenil (-ÇgH?), e 5-hexeriil (-CHaCHaCHgCHjCI^CHg).
’'Alquinila é um hidrocarboneto contendo átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos com pelo menos um sítio de insaturação, ou seja uma íigãçãb tripla dè carbono-cárbono, sp. Por exemplo, um grupo alquinila pode ter 2 á 20 átomos de carbono (ou seja, CrCj® alquinila), 2 a 8 átomos de carbono (ou sejâ, Ca-Cs alqüino), ou 2 a 6 átomos de carbono (pu seja, C2-Cs alquinila). Exemplos dé grupos alquinil apropriados incluem, entre outros, acetilênicd (-C^CH), prôpargil (-CHsCeCH), è semelhantes.
Alquitertó refere-se ã uma cãdeiã saturada, ramificada ou linear ou radical hidrooarbbneto cíclico contendo dois centras de radical monovalente derivados da remoção dé dois átomos dé hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um áleand parental. Por exemplo, um grupo alquilenp pode ter 1 ã 20 átomos dé carbono, 1 ã 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Radicais alquiteno típicos incluem, entre outros, metiiêho (-CHa-), H-etS (-CHíCHa)-), 1,2-etil (CHaCHH, 1,1-propil (-CH/CHsCHsH, 1,2-propil (-CHZCH(CHM 1,3-propíl (-CHaCHaCHa-), 1,4butíl (-CHgCHjCHjCHa-), e semelhantes.
Alqueniieno” refere-se a uma cadeia insaturada, ramificada ou linear ou radical hidrocarboneto cíclico contendo dois centros de radical mo» novalente derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dõis diferentes átomos de carbono de um parental alqueno. Por exemplo, um grupo alqueniieno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, óu 1 a 5 átomos de carbono. Radicais de alqueniieno típicos incluem, entre outros, 1,2-etíleno pCH=CH-).
Alquinilefto' refere-se a uma cadeia insaturada, ramificada ou li» hear ou radical de hidrocarboneto cíclico contendo dois centros de radical mônovãlenté derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo ou dois diferentes átomos de carbono de um alquinp parental. Por exemplo,
31/139 um grupo álquiníleno pode ter 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átemós dê carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono; Radicais de álquiníleno típicos incluem, entre outros, acètiíênò (-CwC-), propargil (-CHzCsG*), e 4~pentini! (-CHíCHaCHaCsG’).
Amino” refere-se geralmente a um radical de nitrogênio pode ser considerado um derivado de ãrnõnia contendo a Fórmula “W9& onde cada X” é independentemènte H, ãlquiía substituído ou não substituído, carbocícli! substituído ou não substituído, heterociclila substituído ôu nãõ sübstituídõêtc. A hibridização do nitrogênio é aproximadamente sp3. Tipos 10 não limitántes de amiao incluem ~·ΝΗ2, -N(alquíl)2, -NH(alquíi), *
N(Garbocíclil)2í -NH(caTbocíclil), -NfhéterocicliQg, -NH(hetsrõciclÍÍ), -N(arii)2, NHfaril), -NCalquiOtanl), -N(alquil)(heterociclil)t -N(càrbociçlii)(hetérociclii), NCariíXheteraan!), -N(alqüil)(heteroaril)etc. O termo alquílamino refere-se a um grupo amino substituído por peto menos um grupo alqull. Exemplos não 15 limitàntes de grupos amíno incluéfti -NHz, -NHfCHg), -N(CHs)z, NHfCHzCHs), “NCCHsCHsh, -NH(feníl^ -N(feni|)2, -NH(benzil), -IM(benzil)2eto. aíquilaminó substituído refere-se geralmente a grupos aiquilamíno, como definido acima, em que pèío menos um alquila substituído, como definido aqui, é ligado ao átomo de amino nitrogênio. Exemplos não límítantes de 20 alqüilamióo substituído Incluem ~NH(alquíleno-C(O)-OH), -NH(alquilenoQ(Q)-Õ-álqüíi), -NCalquiieno-CfÒj-OHh, -N(alqLiileno-C(O)~O-alquil)2etc.
Arila Significa um radical hidfócarboneto aromático derivado da remoção de um átomo de hidrogênio de urn átomo dê carbono simples de um sistema de anel aromático parental. Por exemplo, um grupo adia pode 25 ter 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, ou 6 a 10 átomos de carbono.. Grupos arila típicos incluem, entre outros, radicais derivados de benzene (por exemplo, fenila), benzene substituído, náftaleno, antraceno, bifenilá, è semelhantes.
'’Ariialquílá refere-se a um radical ãlquil acíclíco em que um dos 30 átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um radical aril Grupos arilalquila típicos incluem, entre outros, benzila, 24enifetan-1-íla, naftíimetíla, 2
32/139 riaftiletan^ldla, naftobenzila, 2-naftofení!etan-1-ila e semelhantes. Ò grupa arilalquíla pode compreender 7 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fra* ção alquila é 1 a 6 átomos de carbono e á fração arila é 6 a 14 átomos de carbono.
Arilalqueníía refere-se a um radical áíqueriílá áóíclicd em que um dos átomos de hidrogênio ligado á um átomo de carbono; tipicamente um átomo de carbono terminai ou sp3, mas ainda um átomo de carbono sp2, é substituído por um radicai arila. A porção arila do arilalqueníía pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos áríla descritos aqui, e à porção ãique10 nila do arilalqueníía pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos al* queniiá descritos aqui, O grupo arilalqueriiía pode compreender 8 a .20' átomos de carbono, por exemplo, a fração alquenila é 2 a 6 átomos de carbono e a fiação arila é 6 a 14 átomos de carbono.
Ariláíqüiniía refere-se a um radical alquinila acíolíco em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, mas ainda um átomo de carbono sp, é substituído por um radical áríla. A porção arila do arilalquinlla pode incluir, por exemplo, quãiquér um dos grupos arila descritos aqui, e a porção aiquinilã dõ arilalquinila pode incluir, por exemplo, qualquer um dos grupos ãlquínilà descritos aqui, O grupo ariiàíquinílà pode compreender 8 a 20 átomos de carbono, pór exemplo, ã fração alquinila ê 2 a 6 átomos de carbono e a fração arila é 6 a 14 átomos de carbono,
O termo ’'substituído'' ém referência á aiquila, àlqüíieno, arila, aríialquíla, alcóxi, heterociclila, hêterbãrila, carbocíciila etc,, por exemplo, 25 “alquila substituído”, ''alquileno substituído'', ’’arila substituído, arilalquíla substituído'’, heterociclila substituído, e carbociciíla substituído significa alquila, alquileno, arila, arilalquíla, heterociclila, cárbõciclíl respectivãmente, em que um ou mais átomos de hidrogênio são cada um independentemente substituído por um substituinte não hidrogênio. Substituintes típicos incluem, 30 entre outros, *X·,· *Rfe, -Oj =0. -SR* -S’, -NRb Z1 -NM, -CXJf *CN, -OCN, -SÇN, -N~C=O, -NC8, -NÕ, -NÕ2, -N3, -NHC(*O)R&,
-00(=0^, -NHC^Õ)NRb2> *S(=QhQH, *S(*O)2Rbs -0S(=O)2QR*
33/13S
-SH)kNR%, -S(==Q)Rb, -OP(=G)(OR% -R^KOR^, ^(=0)(0¾. -Ρ(~θχθΗ)2ϊ -P(O)(QR“W). -C(=O)R&, -C(=O)X, -C(S)Rb -C(O)ORb, -Ç(P)O; -C(S)0R\: -C(O)SRb, -C(S)SRb, ^(O)NR^, -C(S)NR% -C(=NRb)NRb£, onde cada X é independentemente um halogênio: F, Çl, Br, S òü í; é cada Rb é independentemente H, alquila, arila, aritelquílà, um hetérócicio, ou um grupo de proteção ou fração pFó-fármaCd. Grupos aíquileno, al~ quenileno, e alquíniíeno podem ainda ser de modo semelhante substituídos. Salvo se indicado de outra forma, quando o termo substituído é usado em conjunto com grupos como arilaiquiia, que têm duas ou mais frações eapa10 zes de substituição, os substituintes podem ser ligados á fração ãriíã, à fração alquila, bu ambos.
Õ termo prô-fármaco” conforme usado aqui refere-se a qualquer composto que quando administrado a um sistema biológico gera a substância do fármaco, ou seja, ingrediente ativo, como um resultado dê reações 15 químicas espontâneas, reações químicas catalisadas por enzima, fotótise, e/ou reações químicas metabóiicas. Um pró-fármaco é então eqvalentemente fôrma análoga modificada ou latente d© um composto terapeuticamente ativo.
Um especialista na técnica irá reconhecer que os substituintes e 20 outras frações dos compostos de Fórmula 1-1V devem ser selecionados para fornecer um composto que é suficientemente estável para fornecer um composto fermaceuticaménte útil qüe pode ser formulado em uma composição aceitavelmente estável. Os compostos de Fórmula MV que têm dita estabilidade são contemplados como estando dentro do escopo da presente inven25 ção.
Heteroalquilã refere-se a um grupo alquil onde um ou mais átomos de carbono foram: substituídos com um heteroátomo, como, O, N, ou
S. Por exemplo, se o átomo de carbono do grupo aíquií que é ligado à molécula parental é substituído por um heteraátomo (por exemplo, Ó,; N, ou S) òs 30 grupos hêteroaiquila resultantes são, respectivãmente, Um grupo alcóxi (por exemplo, -ÕCHsetc.), uma amina (por exemplo, -NHCHg, -NCGHaJaetç.), ou um grupo tioalqullã (por exemplo, -SÇH3), Se um átomo de carbono não
34/139 terminal dó grupo alquila que não está ligado a molécula parental é substituído por um heteroâtomo (por exemplo, O, N, ou S) os grupos resultantes heteroalquíía são, respectivamente, um éter alquila (por exemplo, -ÇHsGHrO-CHgete.), um ãlqüiià ãmína (por exemplo, -ÇH2NHGH3, 5 -CHgNCCHsJgetc ). ou Um éter ticalquila (por exemplo,-€Η2^8~0Η3). Se o á~ tomo de carbono terminal do grupo alquí! é substituído pórum héterõátomõ (por exemplo. O, N, ou S), os grupos resultantes heteroálquil são, respectivamente, um grupo hidróxialquil (pôr exemplo, -CHgCH^OH), um grupo aminoalquil (por exemplo, -CH2NH2X ou um grupo alquila tiol (por exemplo, 10 -CHíCHz-SHX Um grupo heteroálquil pode ter, por exemplo, 1 a 20 átomos dé carbono, 1 a 10 átomos de carbono, ou 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo O1-C& heteroalqüilã significa um grupo heteroalquíí contendo 1 a 6 átcmos dé Carbono,
Heterocicio ou *!heterpcioliia” conforme usado aqui inclui por meio de exemplo e não limítante aqueles heterociclõs descritos em Paquette, Leo A.: Principles of Modem Heterocyclic Chemistry (W.A, Benjamin, New York, 1968), parfícularmente capítulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; The_Chemj^y õf Heterocyclic Compounds, A Series of Monomaohs (John Wiiey & Sons, New York, 1950 to present), em Volumes particulares 13., 14, 16,19, e 28; e 20 J. Am. Ghent Soc. (1960) 82:5556. Em uma modalidade específica da invenção “heterociclo inclui um: carboçiçlo como definido aqui, em que um õu mais (por exemplo 1, 2, 3, ou 4) átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomp (por exemplo Õ, N, ou Sj. Os termos heterociclo” ou heterocfclifa incluem anéis saturados, anéis parcialmente insaturadus, e 25 anéis aromáticos (ou seja, anéis beteroaromáficps). heterocfclilã substituídos incluem, por exemplo^ anéis heterocíclicos substituídos com qualquer um dos substituintes descritos aqui incluindo grupos carbónila. Um exemplo hão limítante de um carbonilã hetèróciclííã substituído é:
o
Exemplos de heterocíclós incluem, pór meio de exemplo e não
35/139 limitação, piridil, di-hidroipiridfl, tetra-hidropiridil (pipéridíl), tiazolíl, tetrahídrotiofenii, sulfur oxidized tetra-hídrotiofeníl, pirimidiníi, furaníl, tieníl, pirrolil, pirazolil, imídazolil, tetrazõlil, benzofüraníl, tianafteteml, indolíl, indotenil, qul· nõlinil, isoquínçlinH, benzimidazõlií, píperídinil, 4-pipãridonii, pirrolidWI, 25 pirmKdonil, pirroliníl, tetra-hidrofuranji, tetra-hidróquínollníl, tetrahidroísòqüínoliníl, deoahídroquinoiiníl, oçtahídroísoquínolinil, azpdnil, tríazinil, 6H-1,2,5-tíadíaziníl, ΖΗ,βΗ-Ι,δ^-άίϊΐΡζιηίΙ; tieníl, tiantrenil, piraníl, isobenzofuranil, cromeníl, xantenil, fenoxatiníl, áH-pirrolil, ísòtiazõlil, isoxazoiil, pirazinil, pindãzinil, indolizinli, isoíndolih SH-indolil, iH-indazolí, pünraí, 4H-quinoliziníl, W ftalazlml, naftíridíniK quinoxalinil, quinazolinil, cinnolinií, pteridiníl, 4aHcarbazolíl, çarbazoítl, β-càrboiínil, tenantndinll, acridiml, pirimidiníi, tenantroll· nil, tenazinil, tenotiazinil, furazanii, fenoxazinii; isooromanil, cromanii, imidazòiidinil, ímidazolinil, pirazofidíníh pirazolíníl, piperazírèl, indõiíml, isoíndbM, qulnueiídinil, morfôlinií, oxazdlidinil, benzotriazoíil, benzísoxazolil, pxindolil, 15 benzoxazolíníi, isatínoil, e bis-tetra-hídrafuranih
Figure BR112013001553A2_D0032
Por meio de exemplo é não limitação, heterodclos ligados a carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, qu 6 de uma ptndina, position 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2,4, 5, ou 6 de uma pírimídinã, posição 2, 3, §, ou β de uma pirazínã, posição 2,3,4, ou 5 de um furano, tetra-hídrofurano, 20 tiofurano, tiofeno, pirrple óü tetm-tíídrôpirrõl, posição 2,4, ou 5 de um oxazol, imidãzol outiazol, posição 3, 4, ou 5 de um ísóxazoi, pírazol, ou ísotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridine, posição 2, 3, ou 4 de uma azetídina, posição 2, 3, 4, 5, S, 7, ou 8 de ümà quinolina ou posição 1, 3, 4, 5,6, 7, ou 8 de uma isoquinoite Ainda mais tipicamente,: carbono ligado a heterociclos incluem 25 2-pírídil, 3-piridíl, 4-pindil, 5-píridíl, 6-piridíl, 3-pindãziníl, 4-pindàzíníi, 5pjndazinil, è-piridãzínil, 2-pirimidinií, 4-pirimídiníl, δ-pírimidiml, S-pírimidiníl, 2pirazínii, 3-piraziníl, 5-pÍrãzÍnil 6-pirazinii, 2-tiazolil, 4-tiazolil, ou 5-tiazoliL
Por meio de exemplo, e não limitação, nitrogênio ligado a heterocíclõs são ligados na posição 1 de um aziridina, azetídinã, pinote, pirrolídl·
36/139 na, 2-pirròlínâ, 3-pirrolína, ímidazõl, imidazolidina, 2*imídazoíina, 3Imídazoliná, pirazol, pirazolina, 2-pírazolina, 3-pirazolina, piperidina, píperazina, índol, índolína, IH-indazoi, posição 2 de um isoindoí, ou isoindolina, posição 4 de uma morfolinã, é posição 9 de um carbazol, ou β-cãrbolina. A5 inda mais tipicamente, nitrogênio ligado a heterociclos incluí 1-azíridil, 1azetedíl, 1-pirfôlH, 1-imidazolil, 1 ^pirazolil, e 1-piperidínik
Heterocíclilalquila” refere-se a um radical ãlquit aciclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp3, é substituído por um radical heteroci10 clíia (ou seja, uma fração heterocicül-alquileno). Grupos típicos heterccídil alquila incluem, entre outros heterocfelÓ-OH^ 2-(heterodcOÍ)etan-1-Íl e semelhantes, em que a porção ’'heterociclila' inclui qualquer um dos grupos heterociclil descritos acima, Incluindo aqueles descritos em Principies òf Modern Heterocíclico Chemistry. Um especialista na técnica irá entender que o 15 grupo heterociclil pode ser ligado à porção aíquil dc heterccidií alquíl por meio de uma ligação de carbono-carbono óu uma ligação de carbonoheteroátomo, com a provisão de que o grupo resultante é quimicamente estável O grupo heterociclil alquila compreende 3 a 29 átomos de carbono, por exemplo, a porção alquila do grupo arilalquila é 1 a 6 átomos de carbono e a 20 fração heterociclila é 2 a 14 átomos dê cãrbório. Exemplos dé hèteroçiciílalquis incluem, por meio dê exemplo e não limitaçãõ, heterociclos 5 membros contendo enxofre, oxigênio, e/ou nitrogênio contendo heterociclos como tiazolilmetíl, 2-tiazoliletan-1*ií, imidazclilmetil, oxazolrlmetil, tiadiazolilmetilete., heterociclos de 6 membros contendo enxofre, oxigênio e/ou nitrogênio como 25 piperidinilmetíl, piperazinilmefil, mórfólinílmetíl piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil pirazinílmétitetç.
Heterocicliialquenila refere-se a um radical alquenila aclclico em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou spâ, mas aíndà um átomo de car30 bono sp2, é substituído põr iím radical heterociclila (ou seja, uma fração heterociciil-alquénilehb). A porção hêtercdclil do grupo heterociclil alquenila inclui qualquer um dos grupos heterocicíiía descritos aqui, incluindo aqueles
37/139 descritos em Principles of Modem Heterociclico Chemistry, e a porção alquenila do grupo heterociclil aíquenila inclui qualquer um dos grupos aíquenila descritos aqui. Um especialista na técnica irá entender que o grupo hete~ rociclila pode ser ligado à porção aíquenila do heterociclil ãlquéníla por rnéiõ de uma ligação carbono-carbono ou uma ligação de çarbonQ-heterpátomo, com a provisão dé que o grupo resultante é quimicamente estável, O grupo heterociclil aíquenila compreende 4 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a porção aíquenila do grupo heterociclil aíquenila é 2 a 8 átomos de carbono e a tração heteróçicliía é 2 a 14 átomos de carbono,
Heterociclílalquiniía'' refere-se a um radical acíclico álquínii em que um dos átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ousp3, más ainda um átomo de carbono sp, é substituído por um radical heterociciíl (ou seja, uma fração hetérocicliiálqüinilenô), A porção heterociclil do grupo heterociclil álquínii incluí qualquer 15 um dos grupos héterõcidil descritos aqui, incluindo aqueles descritos em Principles of Modern Heterocíclíco Chemistry, e á porção álquínii dq grupo heterociclil aíquiriil inclui qualquer um dos grupos álquínii descritos aqui; Um especialista na técnica irá entender que o grupo heterociclil pode estar ligado à porção alquinil do heterociclil álquínii pôr meio dè ümá ligação càrbonó20 carbono ou uma ligação de carbono-heterpátomo, com a provisão de que o grupo resultante é químicamente estável. O grupo heterociclil alquinil compreende 4 a 20 átomos de çárbonõ, por exemplo, ã porção álquínii do grupo heterociclil alquinil ê 2 a ô átomos de carbono e a fração heterociclil é 2 a 14 átomos dé carbono.
Heterparila'* refere-se á um hètérocíclil aromático contendo pèlõ menos um heteroátomo no anel. Exemplos não limítates de heteroátomos apropriados que põdem ser incluídos nó anel aromático incluem oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos não limitantes de anéis hetércâríl incluem todos dos anéis aromática listados na definição de heterociclila, incluindo 3G piridinií, pirrolií, óxázolil. índolil, isóindõlil, purinil, furaníi, tienil, benzofuranil, benzotiofenil, carbazolil, imidazoiíl, tiazoíii, isqxàzolií, pirazolil, isotíazolil, quinolii, isõquinólil, piridazil, pirimidil, pirazítete.
38/139
Carbociclo” ou carboGicIi!” refere-se a um anel aromático saturado (ou seja, ciclõalquii), parcialmente insaturado (por exemplo, çídoalquenila, cfeioaiçádfeniíétc.j oü anel aromático contendo 3 a 7 átomos de carbono como um monocicto, 7 a 12 átomos de carbono como um bicicíó, e 5 afe cerca de 20 átomos de carbono como um policiclo. Carbociclos monocíclicos têm 3 a 7 átomos no anel, ainda mais tipicamente δ ou 6 átomos no ãnel. Carbociclos bicíclicps têm 7 a 12 átomos no anêl, por exemplo, arranjados como um sistema bicieío [4,51, [§>5], [5,6] ou [6,6], ou 9 pu 10 átomos no anel arranjado cómo um sistema biclcló [5,6] ou [6,6], ou anéis aspiro10 fundidos. Exemplos não limitantes de çarbòcidós monocícíicos incluem ciclopropil, ciclobutil, cielopentil, 1-cíclopenM-enil, 1-Gic!opent-2-em|, 1cfclçpent-3~enii, oicto-hexti, 1-ciclo4iex*1-enU, l-cíclo-hex-2-enil, 1-ciclo-hex-
3-enií, e feniL Exemplos não límitãntes dê bíciclo carbociclos incluem nâftií, tetra-hidronaftaieno, e decalina,
Càrbocíclilãlquila'’ refere-se a um radical aiquil acíclico em que um de átomos de hidrogênio ligado a um átomo de carbono é substituído por um radical carbociplil como descrito aqui Exemplos típicos, mas não limítentés de grupos carbociclüálquil incluem ciclopropilmetíl, cícloproplletil, cicíobutilmetil, cicippentílmetíl ê cicfó-hexilmétíi.
í'Anl-heteroalquiià” rõferè-sè á um heteroalquíl come definido aqui, em que um átomo de hidrogênio (que pode ser ligado a um átomo dê carbono um hèterôátomó) foi substituído por um grupo arila como definido aqui. Os grupos áríla ppdem ester ligados a um átomo de carbono do grupo heteroalquila, ou a um heteroátomo do grupo heteroaiquiia, desde que o 25 grupo resultante ànl-héteroalquiía forneça uma fração quimicamente estável.
Por exemplo, um grupo àril-hêteròãlquila pode ter a formula geral -alquileno0-árÍla, -alquiteno-Õ-alquileno-aríla, -alqulieno-NH-arila, alquiléhò-NH-ãlquíleno-anla, -alquiteno-S-arila,
-alquiteno-S-alquiieno-àrite,etc. Além disso, qualquer uma das frações de 33 alquiteno nas fórmulas gerais acima podem ser substituídas com qualquer um dos substituintes definidos ou exemplificados aqui.
''Hetéroanlàlquilã’' refere-se a um grupo alquila, como definido
39/139 aqui, em que um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo heteroaríl como definido aqui. Exemplos hão limítàntes de heteroaril atquíl incluem -CHè-píridinii, -CHa-pirrolíí, -GH2-oxazo1)l, -GH3*-indplíl, -GHs-isoindolil, -CFWpurinil, -CHg-fomnil, -CHHfenil, -CHs-benzofuranil, -CHs-benzotfofenii, 5 -CHs-carbazofii, -GHs-ímidázdiíl, -CHs-tiazoiil, -CHg-isoxazoiil, -CHg-pírazolíi, -CHg-isotiazolíl. -CWquinolil, -GHx-isoquinpíjl, -CHa-pirídazil, -CHa-pitímidil, -ÇHrpifázíl, -CH(CHs)-piridinil, -CHfCHsfrptolili -CH(CH3)-pxazo|il,
-GHfÇHgHndolil, -CHfCHàHsoihdólil, -CH(CHg^punnílT -CH/CHsi-foranil,
-CH(CHg>ttenih
-CH/CHalcarbazoiíl,
-GHCCHsHsoxazoIii, *CH(CHg)*quínolil,
-CHCCHsJ-benzoforaníl,
-CH(CH3)~imídazolii,
-CH(CH3>pirazolft,
-CHÇCHsHáoqúinolií,
-CH(CH3)-benzotiofenil, -CH(ÇH3)-tíazplil, -CHíCHgFisotiazolil, -CHtCHaJ-piridazíl;
-CH(CH3)-pirimidtl,-CH(CH3)~piraziletc.
Õ termo “opcionaímente substituído” com referência a uma fra15 ção particular do composto dê Fórmula l-lll (por exemplo, um grupo opcionalmente aríla substituído) refere-se a uma fração ém quê todos Os substituíhtés são hidrogênio ou em que um ou mais dos hídrogênios da fração pode ser substituído por substituintes como áqueies listados sob a definição de substituído.
0 termo ’’opcionalmente substítuido em referência a uma fração particular do composto de Fórmula l-lll (por exemplo, os átomos de carbono de dito (CrGsJalquila pode sér õpcionalmente substituído pór -O-, -8-, ou -> NRá«) significa que um ou mais dos grupos métífeno dê (Çt-Ce)alquila pode ser substituído por ô, 1, 2, ou mais de grupos especificadas (por exemplo, 25 O-, -S-, ou -NRS-).
O termo átomos de carbono nãó terminal’’ em referência a uma fração alquílã, alquenila, alquinila, aíquíieno, alqueniteno, ou alquinitenQ refere-se aos átomos de carbono na fração quê intervém entre o primeira átomo de carbono da fração e o último átomo de carbono na fração. Portanto, por 30 meio dê exemplo e não iimitação, na fração alquiJ <*H2(C*)Hz(C JHgGHs ou fração alquiiého -CHs(C*)H2(C*)H2CH2- os átomos C' poderíam ser considerados como sendo os átomos dê carbono não terminal.
40713©
Ceras alternativas Ye Υ1 são óxídos denitrogênio comp *N(Ô)(R) ou +N(O)(OR). Estes ôxidos de nitrogênio, como mostrados aqui ligados a um átomo de carbono, podem ainda ser representados por grupos de cargas cT o~ separadas como· ^ou OR, respectivamente, e pretendem ser equivalentes às representações acima mencionadas para fins dê descrição desta invenção.
’’Ligãnte'’ ou ligação'* significa uma fração química compreendendo uma ligação covalente ou uma cadeia de átomos. Ligantes incluem unidades repetidas de alquilóxí (por exemplo, poIieWêno-õxi, PEG, polimetiíeno-óxi) e alquilamino (por exemplo, polietilenoamino, Jeffemine^; e éster δ dlácído é ámidas incluindo succinate, succinamide, díglicolato, maionato, e caproamide.
Os termos como ligado a oxigênio, ligado a nitrogênio, ‘’ligado a carbono, ligado a enxofre, ou ligado a fósforo significa que se uma IP gação entre duas frações pode ser formada por uso de mais do que um tipo 10 de átomo em uma fração, então a ligação formada entre ás frações é através do átomo especificado, Por exemplo, um aminoácido ligado a nitrogênio poderia estar ligado á um átomo de nitrogênio do aminoácido ao invés de que através de um oxigênio ou átomo de carbono do aminoácido,
Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula l-IV, ütn ou mais de W1 ou W2 são índependentemente um radical de um éster de oaminoácidó de ócórrênçia natural ligado a nitrogênio. Exemplos de aminoácidos dê ocorrência natural incluem isoleucina, leucina, Usina, metionina, fe* niíalariina, treonlna, triptotano, valina, alanina, asparagma, ácido aspártico, císteina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, prõlinà, selenocísteina, serina, 2õ tirosina, argínina, histidina, ornitinã ê taurina. Os ésteres destes aminoácidos compreendem qualquer umdaqueles descritos para o substituinte R( partículármente aqueles em que R é opcionalmente (Ci-Çgjalquila substituído.
O termo base purina ou pirimidínã” compreende, entre outros, adenina, N-alquilpurihas, N6-ãcilpurinas (em que acíl é C(O)(alquíla, arila,
41/139 alquilarilã, ou arilalquil), N6-benzilpurina, N^halopurina. NMnilpurina. N6acetilênico purina, hAadl purina, N^-hídroxíálquil purina, N-aíilàminopúrina, N®-tíoalil purina, N—alquilpurinas, N—alquiFO-tiopurínas, timina. citosina, 5* fíuoroitosina, 5-metiteitosina, 6-az^pinmídina, incluíndò 6-ãzàcitosína, 2- e/ou 5 4-mercãptõpirimidina, uradl; 5-halouracil, incluindo 54luoruracil, C5* alquilpirimldínas, G-benzilpirimtdlhas, cMalopirímidinâs, cWnilpirimidina, C5~acetílêniGo pirimidina, C5-acil pirimidina, Q5-hidroxialquil purina, Csamidopirimidina, C—cianopirimídiha,: G5-5~ÍodópÍrimidinâ, C6-iòd0-pirimidinã, C5-Br-vim! pirimidina, Cs-Br*vinil pirimidina, C^riitropirimidina, C^amino10 pirimidina, N^alquhpurinas, N^-alquil-Ô-tiopurinas, 5-a^çffidinÍI, 5-ãzaUraçilil, friazólõpiridinll, ímidazolopiridinil, pirrolopinmidiníl, e pirazelopirimídinil. Bases purina incluem, entre outros, guanínã, adeninâ, hipoxantína, 2,6diãminopurinà, e 6-cloropurina. As bases purina e pirimidina de Fórmula l-lli são ligadas ao açúcar ribose,: ou análogo dó émsmó, através de um átomo 15 dê nitrogênio da base. O oxigênio funcional e grupos de nitrogênio na base podem ser protegidos como necessário ou desejado. Grupes de proteção apmpriàdõs são bem conhecidos pelos especialistas na técnica, e incluem include trimetiisilil, dímetil-hexlisilíl t-butildírnétilsilll, e t-butiídifenilsíl)l, tritil, grupos àiquilá, e grupos acil como acetil e proptoníl, metanosulfonii, e p20 toluenesulfoníl.
Salvo se especificado de outra forma, os átomos de carbono dos compostos de Fórmula I-IV sãõ pretendidos por ter uma válêncía dê quatro. Êm àlgumas representações de estrutura química onde átomos de carbono não têm um número suficiente de variáveis ligadas para produzir uma valên25 ciã dê quatro, os substituintes de carbono restantes precisavam fornecer uma valência de quatro casos assurnidõs como sendo hidrogênio. Por exérnplo,
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Figure BR112013001553A2_D0033
tem o mesmo significado que
Figure BR112013001553A2_D0034
Grupo de proteção refere-se a uma fração dé Um composto que mascará ou altera ás propriedades de um grupo funcional ou as propriedades do composto como um todo. A estrutura química dé um grupo de proteção varia amplamente. Uma função de um grupo de proteção é servir co5 mo um intermediário ria síntese dâ substância dé fármaco parental. Grupos de proteção químicos e estratégias para proteção/desprateção são bem conhecidas na técnica. Ver: Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Õs grupos de proteção são geralménté utilizados pára mascarar à reatividadé de certos gru10 põs funcionais, para auxiliar na eficiência das reações químicas desejadas, por exemplo, criando e quebrando ligações químicas ém um modo ordenado e planejado. A proteção de grupos funcionais de um composto altera outras propriedades físicas além dã reatividãde do grupo funcional protegido, como ã polaridade, lipofilícídade (hidrofobícidade), e outras propriedades que po15 dem ser medidas por ferramentas analíticas comuns. Intermediários: quimieamente protegidos podem por si só ser biologicamente ativos ou inativos.
Compostos protegidos podem ainda apresentar propriedades al43/139 teradas, e em alguns casos, otimizadas in vitro ê in vivo, como passagem por membranas celulares e resistência a degradação enzimátíça ou sequestro. Neste papel, os compostos protegidos com efeitos terapêuticos pretendidos podem ser referenciados como pró-fárrnãcos. Outra função de um 5 grupo de proteção ê converter o fármaco parental em um pró-fármaco, por meio do qual o fármaco parental é liberado na conversão dq pró-fármaco in vivo. Devido aos pró-fármacos ativos serem absorvidos mais efetivamente dp que o termaço parentel, os pró-fármacos podem possuir maior potência m vivo do que o fármaco parental Ós grupos de proteção são removidos in 10 vitro, no caso de intermediários químicos, ou in vivo, no caso de prófármaçps, Com intermediários químicos, não é párticularmente importante que os produtos resultantes apos desproteção, ppr exemplo, álcoóís, sejam fisiologicamente aceitáveis, embora em geral é mais desejável se os produtos forem farmacólogicamente inócuos,
Fração pró-fármaco’' significa um grupo funcíunàl lãbíl que separa do composto inibitório ativo durante o metabolismo, sísfémícamente, dentro de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática, ou por alguns outros processos (Bundgaãrd, Hans, ’’Design and Application of Prodrugs in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H, 20 Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). As enzimas que são capazes de um mecanismo de ativação enzimática com os compostos dê pró-fármaco fosfonato da invenção incluem, entre outros, amidases, esterases, enzimas microbianas, fosfoíipases, cõlínésteràses, e fosfases, Frações de pró-fármaco podem servir para aumentar a soiubiiidade, absor25 ção e lipofílicidadè para otimizar a liberação dc fármaco, btodisponifeilidade e eficácia,
Uma fração de pró-fármaço pode incluir um metabólito ativo ou ã própria fármaco.
Frações de pró-fármaco exemplares incluem as sensíveis hidroli30 tfcamente ou ésteres dé acilóximetíl lábeis -CHaOCj^OjR30 e carbonates aciioximetil -CHaOCt-OjOR36 onde R30 ê Ci-O® alquila, Ci-Ge alquila substituído, Cs-Cèõ aril ou Cç-C20 arila substituído, Q éster aciloxialquil foi usado
44/139 como uma estratégia de pró-fármaco para ácidos cãrboxílicós e então aplicados a fosfates e fosfonatos por Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324; ainda patente US 4816570, 4968788, 5663159 e 5792756. Em certos compostos da invenção, uma fração pró-fármaco é parte dé üm grupo fosfa5 to, O éster acíloxíálquil pode ser usado para liberar ácidos fpsfóriços através de membranas de células e para aumentar a biodísponíbilidade oral. Uma variante próxima do éster àdloxíalquíià,: o éster alcoxicarboniloxlãlquil (carbonato), pode ainda melhorar a bíodísponibilidade oral como umà fração de pró-farmãoo nos compostos das combinações da invenção, Um éster acilo1Õ xímétii exemplar é is pivalóíloximétoxi, (POM) -CHsOC(-O)C(CHs)3, Urna fração de pró-fármaco de carbonato àcilòximétií é pívàióilõximêtilcarbónãto (POC) -CH2OC^O)OQ(CH3)3.
O grupo fosfato pode ser uma fração de pró-fármaco fosfato. A fração de pró-fármaco pódé sér sensível a hidrôlise, como, entre outras, ã15 quelas compreendendo um pívaloiloximetil carbonato (POÇ) ou grupo POM.
Altemativamente, a fração pró-fármaco pode ser sensível a divagem poten» cializada por enzima, como um éster lactato ou um grupo éster fosfonamidato,
Ésteres aril de grupos fosforpsos, espedalmente ésteres feníl, 20 são reportados a biodisponibilídade orai melhorada (Delambert et al (1994)
X M&d. Chem. 37: 498). ésteres fenii contendo um éster carboxilícõ orto ao fosfato foram ainda descritos (Khamneí and Torrence, (1996) J. Mèd Chem. 39:41094115). Ésteres benzil são reportados por gerar o ácido fosfônico parante. Em alguns casos, os substituintes na posição orto ou para pode 25 acelerar a hidrólisé· Análogos dé benzil com um fenol adiado ou um fenol alquilado podem gerar o composto fenóiico através da ação de enzimas, por exemplo, esterases, oxidases etc, , que por sua vez diva na ligação benzílica G-Õ para gerar o ácido fosfôrico e o intermediário quinõna metida. Exemplos desta classe de pró-fármacos sãó descritos por Mítçbeli et al (1992) J.
Chem. Soo. Perkin Trans. 12345; Brook et al WO 91/19721 Ainda outros pró-iármaçòs benzílicos foram descritas contendo um grupo contendo éstèr carboxílico ligado a metífenó behZilíco (Glazier et àl WO 91/19721). Õs pró457139 fármacos contendo tio são reportadas como sendo úteis pára a liberação intracelular de fármacos fosfonatos. Estes pró-ésteres contém um grupo etíl· tio em que o grupo tíol é esterifícàdõ com um grupo acil ou combinado com outro grupo tíòí para formar um díssulfeio. A desesterificação ou redução do 5 dlssulfètô gera o intermediário tio livre que subsequentemente quebra ao ácido fosfóríco e epissulfeto (Puech ef al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et aí (1996) J. Méd. Ch&m. 39: 4958). Ésteres cíclicos fosfonato ainda foram descritos como prá-fármacos de compostos contendo fósforo (Erion ét al, Patente US 6312662).
Deve ser notado que todos ps enantiõmerõs, diastereoisôrneros, e misturas mcêmícãs, tautômerõs, polimorfos, pseudopoiimorfos de compostos dentro do escopo de Fórmula l-IV e saís farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são incluídos pela presente invenção. Tódàs ás misturas de ditos enantiõmerõs e diastereoisôrneros estão dentro do escopo da presente 15 invenção.
Um composto de Fórmula l-IV e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir como diferentes polimorfos ou pseudopoiimorfos. Conforme usado aqui, pplimorfismo cristalino significa a capacidade de um composto cristalino para existir em diferentes estruturas de cristal O poli20 morfísmõ cristalino pode resultar de diferenças no empacotamento do cristal (polímorfismo de empacotamento) oü diferenças entre diferentes confòrmeros na mesmá molécula (polimorfísmo conformacional). Conforme usado aqui, pseudopolimõrfismo cristalino significa a capacidade de um hidrato ou sólvato de um composto para existir em diferentes estruturas de cristal Os 25 pseudopoiimorfos da presente invenção podem existir devido ás diferenças no empacotamento cristal (empacotamento de pseudopolímorfismo) ou devido às diferenças em empacotamento entre diferentes conformeros da mesma molécula (pseudopoiimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos è pseudopoiimorfos dos compostos da 30 Fórmula Ι-Iii e seus sais farmaçeuticamente aceitáveis.
Um composto de Fórmula l-IV e seus sais farmaçeuticamente aceitáveis podem ainda existir corno um sólido amorfp. Conforme usado á46/139 quí, um sólido amorfo é um sólido em que não hâ ordem de grande faixa das posições dos átomos no sólido. Esta definição se aplica como tal quando o tamanho do cristal é de dois nanômetros ou menos. Aditivos, incluindo solventes, podem ainda ser usados para criar as fôrmas amorfas da presente 5 invenção. A presente invenção compreende toda forma amorfa dos compostos de Fórmula l-IVe seus saís farmaceuticamente aceitáveis.
Substituintes selecionados compreendendo os compostos de Fórmula l-IV estão presentes em um grau recursivo. Neste contexto, substituinte recursivo significa que um substituinte pode recitar outro caso do 10 mesmo. Devido à natureza recursive de ditos substituintes, teoricamente, um grande número de compostos pode estar presente em qualquer dita modalidade. Por exemplo, R* compreende um substituinte Ry. Ry pôde ser R. R pode ser W3. W3 pode ser W4 e W4 pode ser R ou compreender substituintes compreendendo Ry> Um especialista na técnica de química medicinal enten15 de que o número total de ditos substituintes é razoavelmente limitado pelas propriedades desejadas do composto pretendido. Ditas propriedades incluem, por meio de exemplo, e não limitação, propnedãdes físicas como peso molecular, solubilidade ou log P, propriedades de aplicação como atividade contra õ alvo pretendido, e as propriedades práticas como facilidade de sín20 tese.
Por meio de exemplo, e hão limitação, W3 e Ry são substituintes recursivos em certas modãlídâdes. Tipicamente, cada substituinte recursivo pode independentemente ocorrer 20,19,18,17,16,15,14,13,12,11,10* 9, 8,7,8, 5,4, 3, 2,1, ou 0, vezes em certa modalidade. Mais tipicamente, ca25 da substituinte recursivo pode independentemente ocorrer 12 óú menos vezes em certa modalidade, Ainda mais tipicamente, cada substituinte recursivo pode independehtémente ocorre 3 ou menos vezes em certa modalidade. Por exemplo, W3 ocorrerá 0 a 8 vezes, Ry ocorrerá 0 a 6 vezes em certa modalidade. Ainda mais tipicamente, W3 ocorrerá 0 a 6 vezes e Ry ocorrerá 30 0 a 4 vezes em certa modalidade.
Substituintes recursivos são um aspecto pretendido da invenção. Um especialista na técnica de química medicinal entende a versatilidade de
47/139 ditos substituintes. Ao grau que ps substituintes recursívos são presentes em uma modalidade da invenção, o número total irá ser determinado comp estabelecido acima.
O mõdifieadór “cerca de usado em conexão com a quantidade é 5 inclusive do valor declarado è têm o significado ditado pelo contexto (por exemplo, inclui õ grau de erro associado com a medição da quantidade particular).
O termo “tratar”, conforme usado aqui, salvo se indicado de outra forma, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o dis10 türbio ou condição ao qual dito termo se aplica, ou um ou mais sintomas de dito distúrbio ou condição. O termo tratamento”, conforme usado aqui, refere-se ao ate de tratar, como ’’tratar1' é definido ímedíatamente acima.
O termo quantidade têrãpeuticamente eficaz”, conforme usado aqui, é a quantidade de composto de Fórmula HV presente em uma compõ15 sição descrita aqui qúè é necessária para fornecer um nível desejado do fármaco nas secreções e tecidos das vias aéreas e pulmões, ou alternativamente, na corrente sanguínea de um sujeito a ser tratado para gerar uma resposta fisiológica antecipada ou efeito biológico desejado quándp dite uma çomposição é administrada pela via de administração escolhida. A quantída* 20 de precisa irá depender de vários fatores, por exemplò, o composto particular de Fórmula l-IV, a atividade específica da composição, o dispositivo de liberação empregado, as características físicas da composição, seu uso pretendido, bem como considerações do paciente como gravidade do estado da doença, cooperação do paciente etc., e pode próntemènte ser determinado 25 por um especiailsta na técnica com base na informação fornecida; aqui.
O termo salina normai’' significa uma solução de água contendo 0,9% (p/v) NaCI.
O termo ’’salina hipertônica significa uma solução de água contendo mais do que 0,9% (p/v) NaCL Por exemplo, 3% de salina hipertônica 30 podería conter 3% (p/v) NaCL
Os compostos da Fórmula l-IV podem compreender um grupo fosfato como R7, que pode ser uma fração de pró-fãrmaco
48/139
Figure BR112013001553A2_D0035
em que cada Y ou Y1 é, independentemente, O, Sv NR, *N(Ó)(R), N(OR), *N(p)(OR}} nu N-NR2; W1 e W2, quando tornados juntos, são -Ya(C(Rx)2js¥3< ou um de W1 õu W2 juntos com R3 ou R4 é -Y3- e o outro de W1 ouW2 é Fórmula Ia; ou W* e W2 são cada um, independentemen-
Figure BR112013001553A2_D0036
em que· cada Y2 é independentemente uma ligação, O, CR21 NR, WXHX N-NRx, S. S-S, S(O), ou S(O)á;
cada Y3 é índependentemente O, S, ou NR;
M2 é 0,1 ou 2;
cada Ry é indépenderitéménte H, F, Cl, Br, I, OH, R, ~C(~Y1)R, Ç(-¥1)OR> -CH'WRh -Wb Wk -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), S(O)2(OR), »OC(»¥1)R, -OC(-Y1)OR, ^C^YWtRM, -SC^Y^R, SC^Y1)OR, -SC^Y^NCRM, -N(R)Q(=¥í)R, ^(RJC^Y^ÓR, ou 15 N(R)C(-Y1)N(R)g, -SOjNRg, -CN, -N3, -NÕ2, -OR, um grupo dê proteção ou W3; ou quarido tornados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam üm anel carbocíclico de 3 a 7 átomos de carbono;
cada Rx é independentemente Rx, um grupo de proteção, ou a fórmula;
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Figure BR112013001553A2_D0037
em que:
Mia, M1c, e sãoindependentemente 0 ou 1;
M12cé0, 1,2, 3,4,5, 6, 7, 8, 9,10, 11 ou 12;
cada R é H, hãlõgêniõ, (Ci-Ce) alquila, (CrCa) alquila substituí5 do, (ÇrCs) alquenila, (C2-C&) alquenila substituído, (C2-Cs) ãíquiniíã, (C2-C8) ãlquinila substituído, Qg-Czo aríla, Cs-Çso arila substituído, C2-C2o hetêrdciclo, C2-C2q heterocíolila substituído, arílalquila, arílalquila substituído ou um grupo de proteção;
Wâ é W* ou Ws;: W4 é R, O, -C(¥ W* ou -SO2Ws;
© Ws ê um carbociclo ou üm héterõcicfe em que W5 é independentemente substituído por 0 a 3 grupos Ry,
W5 carbocíclos eW5 heterpçiçlos podem ser índepéndêntémente substituídos com 0a3grupos Ry. W5 pode serum anel saturado, insaturado ou aromático compreendendo um mono- ou bícísliço carboçíolo ou heterocl· 15 cio. Ws pode ter 3 ã 10 átomos: no anel, por exemplo, 3 a 7 átomos no anel;
Ós anéis W5 sãó saturados quando contendo 3 átomos no anel; saturado ou mono-insaturado quando contendo 4 átomos no anel, saturado, ou mono- ou di-insaturado quando contendo 5 átomos no anel, e saturado, mono- ou diinsaturado, ou aromático quando contendo 6 átomos np anel
Um heterociclo W* pode ser um monocicfe contendo 3 a 7 membros no anel (2 a 6 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, P, e S) ou um bicicto contendo 7 a 10 membros no anel (4 a 9 átomos de carbono e 1 a 3 héteroátomos seléciónádos da Ν, O, P, e S). W5 heterocíclico monocictós podem ter 3 a 6 átomos no anel (2 a 5 átomos dé carbono e 1 a 2 héteroátomos selecionados de N, O, e S); ou 5 ou 6 átomos no anel (3 a 5 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e S). Ws heterocíclico bicíclõs tem 7 a 10 átomos no anel (6 a 9 átomos de
50/i 3Ô carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N, O, e S) arranjados corno um sistema bicíclo [4,5], [5,5j, [5,6]* ou [6,6]; ou 9 a W átomos no anel (8 a 9 átomos de carbono e 1 a 2 heteroátomos selecionados de N e S) arranjados como um sistema bicicio [5,6] ou [6,6]. O W5 heteraciclo pode ser ligado a Va 5 através dé um átomo dê carbono, nitrogênio, enxofre ou outro átomo por uma ligeção cóválênté estável,
W® heteroctólos incluem, pôr exémpto, piridil, isõmeros dihidropindií, piperidina, piridazínil pirirnidínO, pfrazínü» s-triázíníi, Oxazoíii, ímidazdlíí, tiazolil, isoxazolil, pirazolií, isotsazolíl, furanil, tipfuranil, tjenil, e pírrolil.
1Ó W5 ainda incluí, entre outros, exemplos como:
Figure BR112013001553A2_D0038
Figure BR112013001553A2_D0039
Figure BR112013001553A2_D0040
W5 carbocídos e heterociclos podem ser índependentemente substituídos com 0 a 3 grupos R, como definido acima. Por exemplo, Ws carboçiclos substituídos incluem:
Figure BR112013001553A2_D0041
Figure BR112013001553A2_D0042
51/139
Figure BR112013001553A2_D0043
Figure BR112013001553A2_D0044
Figure BR112013001553A2_D0045
Figure BR112013001553A2_D0046
Modalídadesde ¥
Figure BR112013001553A2_D0047
de compostos de Fórmula l-IV inciuem subestruturas come:
Figure BR112013001553A2_D0048
em que cada Y2b és Índependentemente, Ó ou N(R). Êm outro aspecto desta modalidade, cadaY2e é O e cada Rxé indêpèndentemente:
52/139
Figure BR112013001553A2_D0049
em que M12c é 1, 2 õü 3 e cada ¥2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, ou S; Em putrp aspecto desta modalidade, um Y2fc~Rx é NH(R) e d outro Ya-Rx ê 0-Rx em que Rx é:
Figure BR112013001553A2_D0050
M12ç em que M12c é & Em outro aspecto desta modalidade, cada Y2b é O e cada Rx è independéntemente:
Figure BR112013001553A2_D0051
em que M12cé 2. Em outro aspecto desta modalidade, cada Y2b é O e cada Rx é índependeótémente:
Figure BR112013001553A2_D0052
em que M12c ê 1 e Y2 é uma ligação, O, ©u CRg.
Outras modalidades de
Y _,_.p-------;
wi'^7 : dos compostos de Fórmulas HV incluem subestruturas como:
53/139
Figure BR112013001553A2_D0053
em que cada Y3 é, independentemsnte, O ou N(R). Em outro aspecto desta modalidade, oada Y3 é O. Em outro aspecto desta modalidade, a subestrutora é:;
Figure BR112013001553A2_D0054
em que Ry é W5 como definido aqui
Qutra modalidade de de Fórmula Í-IV incluí as subestriiturãs:
Y
Figure BR112013001553A2_D0055
R
Figure BR112013001553A2_D0056
ém què cada Y2ç ê, índependentementei O* N(Ry) ou S.
Qutra modalidade de
Figure BR112013001553A2_D0057
de compostos da Fórmula l-IV inclui as subestruturãs em que um de W1 ou
W2 juntos com R3 oü R4 é -Y3- e o outra de W1 ou W3 ê Fórmula ia. Dita uma modalidade é representada por um composto de Fórmula lb selecionado de:
54/139
Figure BR112013001553A2_D0058
Figure BR112013001553A2_D0059
Fórmula lb
Em outro aspecto da modalidade de Fórmula lb, cada Y e Y® é 0. Em outro aspecto da modalidade de Fórmula lb, W’ ou W2 é Y^-R*; cada Y,Y3eY2béOeRxé:
Figure BR112013001553A2_D0060
§ em que M12c é 1, 2 õü 3 e cada Y2 é indepéndentemente uma ligação, O, 0¾ òu S, Êm outro aspecto da modalidade de Fórmula Ib, W1 õü W2 ê Y2b-Rx; cada Y, Y® e Y2i} é O e Rx é:
Figure BR112013001553A2_D0061
M12c em que M12c é 2. Em outro aspecto da modalidade de Fórmula lb, W1 ou W2 ê ¥2b-R*; cada Y, Yâ e Y2& é 0 e R* é:
55/139
Figure BR112013001553A2_D0062
em que. M12õé 1 e Y2é uma ligação, 0, õu CRa,
Outra modalidade de
Figure BR112013001553A2_D0063
de compostos da Fórmula MV incluem umã subèstrufürã:
Figure BR112013001553A2_D0064
\ -W5 ¥2 em que W5 é um carbooído comó feni! óu fenii substituído. Em outro aspecto desta modalidade, a sübestrutUrã é:
Figure BR112013001553A2_D0065
em que Y23 é 0 ou N(R) e o fenii carbociclo ê substituído por 0 a grupos R. Em outro aspecto desta modalidade da subestrutura, R* é:
Figure BR112013001553A2_D0066
em qüe M12c é 1, 2 ou 3 e cada Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR2, ou S.
Outra modalidade de
56/139
Figure BR112013001553A2_D0067
Figure BR112013001553A2_D0068
O carbono quiral do aminoácido e frações de lactato pode ser a configuração R ou S ou a mistura fâcêmíca.
Outra modalidade de
Y wí'^7 !
deFÕimulà l-IV ésubestrutura
Figure BR112013001553A2_D0069
f?y em que cada Y2 é, indepehdeatemente, -O- ou -NH-. Em outro aspecto desta modalidade, Ry é (Cí-Cs) alquila, (CrCg) alquila substituído, (C2-Cg) alquenila, (C2-C8) alquenila substituído, (C2-Cg) alquinila ou (C2-C8) alquinila substituído. Ern outro aspecto desta modalidade, R¥ é aiqui1a, (C-t-Cg) alquila substituído, (Çz-Gg) alqueniià, (C2-C8) alquenila substituído, (Cz-Cs) alquinila ou (Cz-Cg) alquinila substituído· e R é CH3. Bn outro aspecto desta modalidade, Ry é (Ci-C8) alquila, (Ci-Cg) alquila substituído, (C2-Cs) alqueniià, (Cs-Cg) alquenila substituído, (CrCs) aiquiniIa ou (C2-C8) alquinila substituído; R ê CH3; e cada Y2 é -NH-. Em outro aspecto desta modalidade, W1 e W2 são, independentemente, ligados a nitrogênio, aminoácidos de o15
57/139 corrêncía natural ou ésteres de aminoácido dé ocorrência natural Em outro aspecto desta modalidade, W' e Ws são, independentemente, ácidos 2~ hidroXí carboxilíõos de ocorrência natural ou ésteres de ácido 2-hidróxi carboxílicos de ocorrência natural em que o ácido ou éster é ligado ao P através 5 de grupo 2-hidrôxl
Outra modalidade de
Figure BR112013001553A2_D0070
w2 da Fórmula HV é a subestrutura:
Figure BR112013001553A2_D0071
Em um aspecto desta modalidade, cada Rx é, indépéndentemente, (CrCs) alquíl. Em outro aspecto desta modalidade, cada R* é, indepen10 denteménté, Cà-Cjo ãrilá ou C^Cgo arila substituído.
Em uma: modalidade preferencial,
Figure BR112013001553A2_D0072
é selecionada dé
Figure BR112013001553A2_D0073
58/139
Figure BR112013001553A2_D0074
dê Fórmulas I-IV é subestrutura
Figure BR112013001553A2_D0075
w2 em que W1 e W2 são indepéndêntemente selecionados de uma das fórmulas nas Tabelas 20.1-20.37 e Tabela 30.1 abaixo. As variáveis u5 sadas nas Tabeias 20.1-20.37 (por exemplo, W23, R21 etc.) pertençam somente às Tabelas 20,1-20.37, salvo se indicado de outra forma.
As variáveis usadas nas Tabelas 20.1 a 20,37 têm as seguintes definições:
cada R21 é independentérneóte H ou (Cí-Cgjalquilã;
oada R22 ê índependentemente H, R21, R23 ou R24 em que cada
R24 é indepéndêntemente substituído por 0 a 3 R23;
cada R23 é Índependentemente R23* R23b, R23® ou R^, desde que quando R23está ligado a um heteroátomo, então R23 é R23c ou R23íi;
cada R23s é Índependentemente F, Cf Br, I, -CN, Ns Ou-NQg· cada R23b é independentemente Y2i;
cada R2Sc é indepêndentemente -R2\ -N(R2x)(R2;!), -SR2*, S(O)R2* -S(O)(OR2x), -StOMOR2*), -qc^'Hr2*,OC(=Y21)OR2x, -OGCsY^jCNCR^CR^)), -SC(=Y2í)R2x, -SC(=Y21)OR?X, SC^^XNCR^íR2^), -NCR^CÇ^^R2*, -N(R2x)C(-Y21)OR2*, ou20;
59/139 cada R23* é independentemente -C(=Ys1)R2x J -C(=Y21)QR®* ou ~ C^Y^XNCR^fR2*));
cada R2* é indepéndéntemente H, (Cj-C^álquíla, (C2Cgjalquenila, (CrC^alquinila, arila, heterparila; ou dois R2* tornados juntos 5 com um nitrogênio ao qual estão ambos ligados formam um anel heterociclicode 3 a 7 membros em que um átomo de carbono de dito anel de heterocíclico pode ©pcíonalmente ser substituído por -O-, -S- ou -NR31*; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito (Çt*C$)alquíla pode ser opcionalmente substituído por -Õ-, -S- du -NR21-;
10: cada R24 é independentemente (Ci-C3)alquíla, (C2-Cs)alquenilas
OU (Ç2*Ce)àiquinilà;
cada R25 é independentemente R24 em que cada R24 é substituído por 0 a 3 grupos R23;
cada R258 é independentemente (Ct-Cgjalquiíeno, (Cg*
Csjaiqueníleno, ou (Cs-Cgjalquiniteno qualquer um dos quais dito (Cr Cgjalquileno, (Cs-Cgjaiquenileno, ou (C2-C8)alquinileno é substituído por 0-3 grupos R23;
oada W22‘ é independentemente W24 OU W25;
cada W24 é independentemente R25, *C(*Y24)R2í\ 29 SO2R25, ou-SQ2W25;
cada W2® é independentementé carbociclo pu heWóciçío em que W23 ê independentemente substituído por 0 a 3 grupos R22; e cadà Y21 é independentemente O ou S.
60/139
Figure BR112013001553A2_D0076
Figure BR112013001553A2_D0077
61/139
Figure BR112013001553A2_D0078
62/13®
Figure BR112013001553A2_D0079
63/139
Figure BR112013001553A2_D0080
Figure BR112013001553A2_D0081
64/139
Figure BR112013001553A2_D0082
65/139
Figure BR112013001553A2_D0083
Figure BR112013001553A2_D0084
Figure BR112013001553A2_D0085
Figure BR112013001553A2_D0086
68/139
Figure BR112013001553A2_D0087
67/139
Figure BR112013001553A2_D0088
δ7
68/139
Figure BR112013001553A2_D0089
Figure BR112013001553A2_D0090
Tabela20.20
Ç«3 <3 i1&
Tabela 20.21
H3C 0H3
Xt”
R23 Q
121
IjC ZCH®
R23 O
125
WI39
ÇH3
X a r2S o
120
HaC Cl
R23 O
122 ha ,ch3
Ή y Ύ
R23 0
126 'R23
Figure BR112013001553A2_D0091
119
CM.
,ch3 ch5 'CH3
HA /CHa ^NX
R23 0
123
Figure BR112013001553A2_D0092
R24
HSC CHS
R2® 0
127
Tabela 20.22
HA >CH3 hA ,ch3
XXf0' íT o XR® o ch,
129 130 ,ch3
Figure BR112013001553A2_D0093
HA z CH3 < >X U3<
R23 O
124
HjC. ...CH3 á JX. A tt R23 O
128
R23 Ô
131 '3 çh3
CH3
Tabela2Q.23
Figure BR112013001553A2_D0094
132 133 134 135
Figure BR112013001553A2_D0095
136
Figure BR112013001553A2_D0096
70/139
Figure BR112013001553A2_D0097
Tabéia 20.25 w23
148
Ar24
150 1$i
Η
152
R23
153 xr
154
Tabda 20.26
W2i N À
155
16Ô p25 Ν''
H
161
R?1 R21
Tf Tf
156
1ST σ'
158
R22 '0
W23
N
R23
166 ^35
I R23
167 x X4 ?
H
162 ^R24 'N
I
R23
168
-R2í VN
H
163 ,R21 'N í ^3
169 , .-·Η
Μ
H
164
M t R23
170 . >RS3 ?
H
165 s .,-R23 R
R23
171
71/139
Tabela 20.27
Figure BR112013001553A2_D0098
Figure BR112013001553A2_D0099
72/139
Figure BR112013001553A2_D0100
73/139
Figure BR112013001553A2_D0101
74/139
Figure BR112013001553A2_D0102
75/139
TabélaM35 .RY* .0 '° Ύ
228°
229° ,γγ ..0.,
Ύ
230°
YRY° H 232 Õ ,RY«
H 233° p>25a r
Ϊ
H 234 θ .R2®* O.
rr M 235°
Tabela 20.36
Ύ .R^a o
Ύ Y
R® O
236 r
r23 q;
237
Figure BR112013001553A2_D0103
.RY TX ¥ Y
R23 O
233 >RY jx
Y Y
R23 O
239 '0'
R22
249
241
Figure BR112013001553A2_D0104
Figure BR112013001553A2_D0105
243
76/139
Tabela 20.37
Figure BR112013001553A2_D0106
Figure BR112013001553A2_D0107
Figure BR112013001553A2_D0108
77/139
Figure BR112013001553A2_D0109
255 256 257
Modalidades de Rx incluem grupos esteires, carbamates, carbonates, tioésteres, amidas, tioamidãs, é uréia:
Figure BR112013001553A2_D0110
Qualquer referência aos compostos da invenção descritos aqui ainda incluem uma referência a um saí fisiologiçamente aceitável dõ mesmo. 5 Exemplos de sais fisiologiçamente aceitáveis dos compostos dá invenção incluem sais derivados de uma base apropriada, como um metal alcalino ou metal alcalino terroso (por exemplo, Na*, LÍ*. K*< Ca*2 e Mg+2), amorno e NRZ (em que R é definido aqui). Sais fisióibgicãménte aceitáveis de um átomo de nitrogênio ou um grupo amíno incluem (a) sais de adição de ácido 10 formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sUlfurico, ácidos sulfãmicos, ácido fosforiço, ácido nítríco e semelhantes; (b) sais formados com ácidos orgânicos como, pór exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido sudcíhicd, ácido maleicô, ácido fumáricõ, ácido glucônico, ácido cítrico, ácido máílco, ácido ascôrbíco, 15 ácido benzoico, ácido isetionico, ácido lactobtonico, ácido tâtiico, ácido pal· mlticOí ácido alglnicp, áçidó põUglütâmico, ácido naftalenosulfônico, metanossuífônicp, ácido p-toluénósülfônioo, ácido benzenosulfônico, ácido naftatenodisulfoniço, ácido póíigalacíurõmoõ, ácido matõníco, ácido sulfosalicílico, ácido glicólico, ácido 2-hidrox!-3-naftoato, pamoatp, ácido salícílico, ácido 20 esteárico, ácido itálico, ácido mandêlico, âcidc láctico, ácido etanosulfônico, lisina, átginina, ácido glutâmico, glicina, serina, trepnina, alanina, isoíeucirtà, leucíná e semelhantes; e (c) sais formados de ânions elementares por èxemplp, cloro, bromo, e iodo. Sais fisíolpgícamsmé aceitáveis dê um composto de um grupo hidroxi incluem o âniori dé dito composto ém cpmbínaçãó
78Z139 com um cátion apropriado còmc Na* e NR/.
Para uso terapêutico, sais de ingredientes ativos dos compostos da invenção serão físioiogícãmente aceitáveis, ou seja serão saís derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitável. No entanto, sais de ácidos 5 ou bases que não são fisiologicamente aceitáveis podem ainda usar, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto físíologicamente aceitável. Todos os saís, se ou não derivados de um ácido ou base fisíologícamenteaceitável, estão déntrp do escopo da presente invenção.
Finaimente, deve ser entendido que as composições aqui com10 preendem çompóstcs da invenção em sua forma não ionizada, bem como a fôrma zwitterionlca, e combinações com às quantidades estequiomêtricas de água comõ em hidrãtõs.
Os compostos da invenção, exemplificados pela Fórmula HV podem ter centros quirais, por exemplo, carbono quíral ou átomos de fósforo.
Os compostos da invenção assim incluem misturas racêmícas de todos os estereoisõmero, incluindo enantiômeros, diastéréóísômeros, è atropisômeros. Além disso, Os compostos da invenção incluem isõmeros óticos enriquecidos ou resolvidos em qualquer um dos átomos assimétricos e quirais. Em outras palavras, os centros quirais aparentes dás descrições são fome20 cidos como os isômérós quírais õu misturas racêmicas. Ambas as misturas rãcémicas e diastereoisoméricas, bem como ps isõmeros óticos individuais isolados ou sintetizados, substancialmente livres de seus parceiros enatip méricõs ou parceiros díastereoisprnéricos, estão todos dentro do escopo da invenção. As misturas racêmicas são separadas em seus isõmeros optica25 mente substancialmente puros individuais através de técnicas bem conhecidas como, por exemplo, a separação de sais díasterepisoméricos formados com adjuntos opticamente ativos, por exemplo, ácidos ou bases seguidos por conversão de volta às substâncias opticamente ativas. Na maior parte dos casos, o isômerb ótico desejado, é sintetizado por meio de reações este30 reoespécíficas, começando com o esteréóisômero apropriado do material de partida desejado.
O termo ’’quíraF refere-se às moléculas que têm a propriedade
79/139 de não super sobrepostas do parceiro de imagem especular, enquanto ο termo aquíral refere-se às moléculas que são super sobrepostas em seu parceiro de imagem éspécúlãr.
O termo ‘’estereoisomeros” refere-se aos compostos que têm constituição química idêntica, mas diferem com relação aó arranjo dos átomos ou grupos no espaço, ''Diastereoisõmero refere-se a um éstéréõisômèro com dois ou mais centros de quíralidade e cujas moléculas não são imagens especulares dé umã outra. Díastereoisômeros têm diferentes propriedades físícàs, pór éxémpló, pontos dé fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, reatividadés e prõpriédãdês biológicas. Por exemplo, os compostos de Formula ΜV podem ter um átomo de fósforo quiral quando R7 é
W2 e W1 e W2 são diferentes. Quando peto menos um de W1 ou W2 ainda tem um centro quiral, por exemplo, com W4 ou W2 é um éster de a-aminoácido de ocorrência natural ligado à nitrogênio, então 0 composto de Fórmula l-IV irá existir como díastereoisômeros porquê hã dois centros de quíralidade na molécula, Todos ditos diastereoisõmerós e seus usos descritos aqui sâó incluídos pela presente invenção. As misturas de diastêreóísómerõs podem ser separadas sob procedimentos analíticos dé âítà resolução comoetetroforese, cristalização e/ou cromafografia, Diasteréoisóméróes podem ter atributos físicos diferentes como, entre outros, soíubílidade, estabilidadés químicas e crístãlínidadé e podem ainda ter propriedades biológicas diferentes como, entre outras, estabilidade enzimática, absorção e estabilidade metabólica.
Enantíômeros refere-se a dois estereoisõmeros de um; composto que não são imagens especulares não super sobrepostas de uma a outra.
As definições ésféréoquímlcas é convenções usadas aqui geralmente seguem S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Êlíél, E. e Wilen, S., Stereochemistry ofOraanic Compounds (1994) John Wifey & Sons, Inc,,
80/139
New York. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente ativas, ou sqa, têm a capacidade de girar o piano de luz polarizada. Na descrição do composto opticamente ativo, os prefixos D e L ou R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula ao redor de seus centros 5 quitais. Os prefixos d e I, P e Lt ou (+ü e são empregados para designar o sinal de rotação do plano de luz polarizado pelo composto, com S, (-), óü 1 significando que o composto é levorrotatórío enquanto que um composto prefixado com R, (+), ou d é dextrorrõtatório. Para certa estrutura química, estes estereoísõmeros são idênticos exceto que são imagens especulares 10 de um outro. Üm estêreoisômêro específico pode ainda ser referenciado como um enántíômeró, fô uma mistura de ditos isômeros é geralmente chamado de uma mistura énantiomérica. Uma mistura de 50:50 dê enantíômeros é referenciada como uma mistura racêmica ou um racemafp, que pode ocorrer onde não há estereosseleção ou estereoespecífioidade em uma reação ou 15 processo químico. Os termos mistura racêmica” e racemato referem-se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, desprovido de atividade ótica.
Sempre que um composto descrito aqui é substituído por mais do que um do mesmo grupo designado, por exemplo, R” ou R1, então será 20 entendido que os grupos podem ser os mesmos ou diferentes, ou seja, cada grupo é independêriteménte selecionado. As linhas onduladas, indicam o sítio de uniões dê ligação covaíentes das subestruturas contíguas, grupos, frações, ou átomos.
Os compostos da invenção podem ainda existir como isômerps 25 tautoméricos em certos ease®, Embora somente uma estrutura de ressonância deslocalizada possa ser descrita, todas ditas formas são contempladas dentro do escopo da invenção. Por exemplo, tautômeros eno-amina pode existir para sistemas purina, pírimídina, imidazol, guanidína, amidina, e tetrazõl e todas suas possíveis formas tautoméricas estão dentro do èscópõ dà 39 invenção,
Métodos de iriíbicão dê umá Parawxowdae polímerase
Outro aspecto da invenção réferê-se aos métodos de inibir ã ãtí
81/139 vidade de Pammyxov/ridae polímerase compreendendo a etapa de tratar uma amostra suspeita de conter Paramyxoviridae com uma composição da invenção.
As composições da invenção podem atuar como inibidores de
Pammyxowddàe polímerase, como intermediários para ditos inibidores ou ter outas utilidades como descrito abaixo. Os inibidores irão se ligar aos locais na superfície ou em uma cavidade de Paramyxõvirída& polímerase contendo uma geometria uriica à Pammyxov/ridae polímerase. As composições de ligação a Pámmyxovindae polímerase podem se ligar com graus variados de 10 reversibilidade. Aqueles compostos se ligando substãnciãlmente de modo irreversível são candidatos ideais para uso neste método da invenção. Uma vez marcado, as composições que se ligam substãnciaímente de modo irreversível são úteis como sondas para ã detecção de Pammyxowridae polimeFase- Assim, a invenção refere-se aos métodos de detecção dé P&mnlyxovi15 ddãe poOmerase em uma amostra suspeita de conter PãramyxoWridae põlímerase compreendendo as etapas de: tratar uma amostra suspeita de conter Pa/amyxovWae polímerase com uma composição compreendendo um composto da invenção ligado ã um marcador; e observar o efeito da amostra na atividade do marcador. Marcadores apropriados são bem conhecidos no 20 campo de diagnóstico e incluem radicais livres estáveis, fluoróforcs, radioisôtopos, enzimas, grupos químioluminescente e cromógenos. Os compostos aqui são marcados de modo convencional usando grupos funcionais como hldróxilã, çarboxila, sulfidrila ou amino.
Dentro do contexto da invenção, as amostras suspeitas de con25 ter Paramyxovotee polímerase ínçlüém materiais naturais ou preparados pelo homem como organismos vivos; culturas de tecido ou célula; amostras biológicas corno amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebrospinal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, e semelhantes); amostras de laboratório; alimento, água, ou amostras de ar; amostras de 30 bioprodutos como extratos de células, particularmentè células recombinantes sintetizando uma giicoprotéína desejada; e semelhantes. Tipicamente a amostrairá ser suspeita de conter um organismo que produz Paramyxov/ridae
82/139 poíimerase, frequentemente um organismo patogênico como um vírus Pa~ ramyxoviridae. As amostras podem estar contidas em qualquer meio incluím dó água e solvente orgãnícp/misturas de água. As amostras incluem organismos vivos como humanos, e materiais preparados pelo homem como çul5 toras de células.
A etapa de tratamento da invenção compreende adicionar a composição da invenção à amostra ou esta compreende adicionar um precursor da composição à amostra. A etapa de adição compreende qualquer método de administração como descrito acima.
Se desejado, a atividade de PammjrxovWãe poiímérâse após aplicação da composição pode ser observada por qualquer método incluindo métodos direitos e indiretos de detectar a atividade de Pammyxovrridae poíimerase. Os métodos quantitativos, qualitativos, e sémíquantitãfivos dé determinar à atividade de Pammyxovtods® poíimerase estão todos contemplais dos. Tipicamente um dos métodos de triagem descritos acima é aplicado, no entanto, qualquer outro método como observação das propriedades fisiológicas dé um organismo vivo são ainda aplicáveis.
Organismos que contêm Pammyxowridae poíimerase incluem os vírus Paramyxovirídae. Õs compostos desta invenção são úteis no tratamen20 to ou profilaxía de infecções por Paramyxõviridaé em animais ou em homens.
No entanto, em compostos de triagem capazes de inibir vírus humanos ParamyxQviridaa, deve ser mantido êm mente que òs resuitados dos ensaios de enzima podem não se correlacionar com os ensaios de çuítu25 ra de célula. Assim, um ensaio a base de célula deve ser a ferramenta de triagem primária.
Triagens para inibidores de Pammyxovindae polimerase.
As composições da invenção são tríadas para atividade inibitória contra Paramyxpv/Wae poíimerase por quãíquér uma das técnicas conven30 dõnâís pata avaliar a atividade da enzima. Dentro do contexto dã invenção, tipicamente composições são primeiro tríadas para inibição de Paramyxowridae poíimerase in vitro é composições mostrando atividade inibitória são em
83/139 tão ítradas para atividade in vivo. As composições contendo Ki in vitro (constantes ínibífôrias) de menos do que cerca de 5 X 1O'fJ M e preferencialmente menos do que cerca dé 1 X iG'7 M sãò preferenciais para uso in vivo.
Triagens úteis in vitm foram descritas era detalhes e não irão ser 5 elaborados aquí. Nto entanto, os exemplos descrevem ensaios apropriados in vitra..
Formula farmacêuticas
Os compostos desta: invenção são formulados com veículos convencionais e exciprentes, que serão selecionados de acordo çom. a práti10 ca ordinária. Os comprimidos irão conter éxcipíentes, glidantes, enchimentos, ligantes e semelhantes. As formulações aquosas são preparadas na forma estéril, e quando destinados a liberação por outra além de administração oral geralmente serão ísotôriicas. Todas as formulações írãó opcionalmente conter exçipientes cõmo aqueles estabelecidos em Handbook of 15 Pharmaceutical Excipiente* (1986), Os excipiêntés incluem ácido ascórbico e outros antioxidanies, agentes quelantes como EDTA, çarboidratos como dextrano, hídroxialquilçelulose, hídroxiaiquilmetííceiulõsê, ácido esteárico é semelhantes, Ó pH de umà formulação varia de cerca dê 3 pór cerca de 11, mas normálmènté ê cerca de 7 a i 0.
Embora seja possível para os ingredientes ativos serem administrados sozinhos pode ser preferencial para apresentá-los como formulações farmacêuticas. Umà formulação, tanto pata uso veterinário quanto para uso humano, da invéríção compreende pelo menos um ingrediente ativo, pomo acima definido, junto com um ou mais veículos aceitáveis do mesmo e óp25 çionalmenfe outros ingredientes terapêuticos, pa rtícula rmente os ingredientes terapêuticos adicionais como discutido aqui. Os veículos devêm ser ácõiíâvéís no sentido de sendo compatível com outros ingredientes de uma formulação e fistologícamente Inócuos do receptor do mesmo.
As formulações àquelas adequadas pàrá as víãs de administra30 ção anteriores. As formulações podem convenlentemente ser apresentadas em fôrma de dosagem unitária; e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica de farmácia. As técnicas e formulações, ge84/139 rãlmente são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Êãston, PA). Ditos métodos índuem a etapa de trazer em associação o ingrediente ativo com o veículõ que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral as formulações são preparadas por unifor5 memente e íhtimamèhte trazendo em associação o ingrediente ativo ccm veículos líquidos ou veículos sólidos finàmente divididos ou ambos e, em ségüidã, se necessário, moldar o produto.
As formulações da presente invenção apropriadas para administração oral podem ser apresentadas como cápsulas de como unidades dis10 eretas, cápsulas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um grânulo ou pó; como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso pu não aquoso; óu como uma emulsão liquida dé óleo em água cu uma emulsão líquida de água em óleo. O ingrediente ativo também pôde sér administrado como bolus, elétuário ou pasta.
Um comprimido é feito por compressão óu moídãgem, opcíónalmenté com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos feitos por compressão podem ser preparados por compressão, em uma máquina apropriada, o ingrediente ativo na forma de fluxo livre como um pó oü grânulos, õpcionãlmente misturados com um aglutinante, díluente inerte, lubrificam 20 te, preservativo, supérfiçie ativa ou agente de dispersão. Comprimidos moldados podem ser preparados por moldagem ern uma máquina apropriada, uma mistura do ingrediente ativo em pó umedecido com um díluente líquido inerte. Os comprimidos podem ópciõhãlménté ser revestidos ou marcados e opctonàlmente são formulados de modo a fornecer liberação lenta ou çôntrò25 lada do ingrediente ativo destes.
Rara infecções do olho ou outros tecidos externos, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplíçadas como uma pomada tópica ou creme contendo ingredientes ativos em uma quantidade de, por exemplo, 0,075 a 20% p/p (incluindo ingredientes ativos ém uma fai30 xa entre 0,1% e 20% em aumentos de 8,1% p/p como 0,6% p/p, 0,7% p/p etc ), preferençiaimerite 0,2 â 15% p/p e mais preferencialmente 0,5 a 10% p/p. Quando formulado em uma pomada, os ingredientes ativos podem sér
85/139 empregados com uma base de pomada parafíníca ou mischel com égua. Aíternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados em um creme com uma base de creme de ólép ém água.
Se desejado, a fase aquosa da base creme pode incluir, por e5 xempió, pêlo menos 30% p/p de um álcool pofihídte. ou seja, um álcool contendo dois ou mais grupos hídroxil como propileno giícgl, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, gliceroí e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas desejávelmente podem incluir um composto que realça a absorção ou penetração do ingrediente ativo através 10 da pele ou outras áreas afetadas, Exemplos de ditos melhoradorès de penetração dérmica incluem dimetíl sulfóxido é análogos relacionados.
A fase oleosa dás emulsões desta invenção pode ser constituída de ingredientes conhecidos de uma forma conhecida. Enquanto a fase pode incluir apenas um emulsificante (também conhecido como um emuigente), 15 desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos uma gordura e um óleo. Preferencialmente, um emulsificante hídrofílico está incluído junto com um emulsificante lipôfilico, que atua como um estabilizador. Também é preferencial incluir um óleo e uma gordura. Juntos, os emulsificantes com OU sem esfabi20 lizadores compõem a chamada cera emulsificante e a cera juntamente com o óleo e gordura compõem a chamada base pomada emulsificante que forma á fasê dispersa oleosa das formulações em creme.
Emulgentes e estabilizadores de emulsão, aprppriàdós para uso em uma formulação da invenção incluem Tween® 60, Span® 80, çetosteàrii 25 álcool, álcool benzil, álcool miristílícó, mônoesfearato glíceril e lauri! sulfato de sódio.
A escolha de gorduras ou óleos apropriados para uma formulação baseia-se em alcançar as propriedades cosméticas desejadas. O creme deve preferencíalmente ser um produto não gorduroso, quê não mancha e 30 lavável com consistência apropriada para evitar o escape de tubos ou outros recipientes, ésteres ãlquil dibásicos ou monobásicos, de cadeia linear ou ramificada como dí-isoadípato, estearato isocetil, propileno glicol diéster dê §6/139 ácidos gráxós de cõõõ, isopropil miristato, decíl oleato, isopropil palmitato. butií estearato, 2-etil-hexil palmitato ou uma mistura de ésteres conhecidos ramificados conhecidos como Crodámòi CAP podem ser usados, os últimos três sendo ésteres préferèriciãis. Estes podem ser usados sozinhos ou em 5 combinação, dependendo das propriedades necessárias. Alternatívamente, ós íipídeos de alto ponto de fusão como parafina mole branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais sãõ usados.
As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem uma combinação de acordo com â invenção junto com 10 um ou mais veículos ou excipientes farmacetrticamente aceitáveis e opcionalmerite outros agentes terapêuticos. As formulações farmacêuticas contendo d ingrediente ativo podem ser qualquer forma apropriada para d método pretendido da administração. Quando utilizado parã uso orai, por exemplo, comprimidos, troches, losangos, suspensões aqupsas ou oleosas, grâ15 nulos ou pós dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou motes, xaropes òú elixires podem ser preparados. As composições destinadas ã usõ oral podem ser preparadas dé àeõfdo com qualquer método conhecido na técnica de fábricaçãd de composições farmacêuticas e ditas composições podem conter um ou mais agentes incluindo agentes adoçantes, agentes flàvòrizãn20 tes, agentes da coloração e agentes preservádores, a fim; de fornecer uma preparação palãtável Os comprimidos contendo o ingrediente ativo na mistura com exõipíente farmaceuticamente aceitável não tóxico qué sãõ adequados para a produção de comprimidos são aceitáveis, Estes excipientes podem ser, pór exemplo, dilúentes inertes, como cálcio ou carbonato de só25 did, lactose, fosfato de cálcio ou sódio; agentes de granuláção e desintegração, como amido de milho, ou o ácido áíglnicõ; ágentès de iígãçãõ, como amido, acácia ou geiàtinà; e agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, ácido esteárico ou laico. Os comprimidos podem ser não revestidos oü revestidos por técnicas conhecidas-cosb microerieápsuíãção pára atrasar 30 a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e. assim, fornecer uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material de atraso de tempo como monoestearato glíceril ou diestearato de glided! sozí87/139 nho ou com uma cera pode ser émpregadô.
As formulações para uso oral podem ser apresentadas também cdmõ cápsulas de gelatina dura, onde o ingrediente ativo é misturado com um diluent© sólido inerte, por exemplo, fosfato de câtefo ou caulim, ou como 5 cápsulas de gelatina mote, em que o ingrediente ativo é misturado com água pu um meio oleoso, como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo dê oliva.
As suspensões aquosas dá invenção contêm os materiais ativos em mistura com excipíéntes adequados pára á fabricação de suspensões 10 áquósas. Ditos éxcípientes incluem um agente de suspensão, como carboximeiilceluiósè de sódio, metiiceiulose, hidroxipropil metiteeluose, alginates de sódio, põlivinílpirrolidona, gomatragacanto e goma acácia, e agentes dispérsantes ou molhantés como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exemplo, leçítina), um produto de condensação de um óxido de alguíteno com 15 um ácido graxo (por exemplo, estearato de pofioxíetiléno), um produto de condensação de óxido dé etiíeno com um álcool ãlífáticõ dé cadeia longa (por exemplo, heptádécàétílêno-oxícetanól), um produto de condensação de óxido de etiteno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um οηΐdréto hexitol (por exemplo, monooleato dé poiicxietileno sorbitano). A sus20 pensão aquosa também pode conter um ou mais preservativos como etil ou mpropil p-tiidroxí-benzoato, um ou mais agentes de coloração, um qu mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes como sacarose ou sacarina.
As suspensões de óleo podem sér formuladas, suspendendo ó 25 ingrediente ativo em um óleo vegetal, óleo de arachís, oleo de Oliva, óleo dé coco ou óleo dé gergelim, ou èrn um éléó mineral como parafina líquida. As suspensões orais podem conter um agente espessante, como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Agentes adoçantes, como aqueles estabéiécidos acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fome30 cer uma preparação oral palatável, Estas composições podem ser preservadas pela adição de um anfíoxidante como o ácido asçórbiço,
Pós dispersíveis e grânulos da invenção apropriados para a pre88/139 paração de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o Ingrediente ativo na mistura com um agente de. dispersão ou molhante, um agem te de suspensão e um ou mais conservantes;. Agentes de dispersão ou moIhántès é agentes de suspensão apropriados são exemplificadas por aqueles 5 descritos acima. Excipientes adicionais, por exemplo, adoçantes, flavorizentes e agentes corantes, podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção podem estar sob a forma de emulsões de óleo ém água A tese oleosa pode ser um óleo vegetal, corno óleo die oliva, oleo de arachis. um óleo mineral, como parafina ff10 quída, õu uma mistura destes. Agentes emulsionante apropriados ínclusm gomas que ocorrem naturalmente, como goma tràgãCãhfe é goma acácia, fosfatídeos de ocorrência natural, como lèCltínà de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridõs de hexttol, como monoofeato dé sorbitanõ e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxído 15 de etilenó, como monooleãto de poiioxfetítenc sorbitano. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e flavorizantes. Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes como glicerol, sorbitol óu sacarose. Ditas formulações podem conter um emõlienté, um preservativo, um agente fiàvorizantè ou um corante.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser sob á forma de uma preparação injetável estéril, õomo uma suspensão oleaginosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão põdè ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando aqueles agentes de dispersão ou mothantes apropriados que foram mencionadas acima. A preparação injetável esté25 ril pode também ser uma suspensão ou solução injetável estéril em um díluente ou solvente não tóxico por via parentéràl, como uma solução ém 1,3butano-díol ou preparado como um pó liofilízado. Entre os veículos apropriados e soívéntes que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixados estéreis 30 convencionãlmente podem ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade qualquer óleo fixado brando pode ser empregado incluindo dl- ou mõrióglicerídéos sintéticas. Além disso, ácidos grã
89/139 xos como ácido oièico dã mesma forma pode ser usado na preparação de injetáveis.
A quantidade de ingrediente ativo que pode sér combinada com o material veículo para produzir uma forma de dosagem única irá variar de5 pendendo do hospedeiro tratado e o modo de administração particular. Por exemplo, uma formulação de liberação gradual para administração orai em seres humanos pode conter aproximadamente de 1 a 1000 mg de material ativo, combinado com uma quantidade adequada e conveniente de material de suporte que pode variar de cerca de 5 a cerca de 95% das composições 10 totais (peso:peso). A composição farmacêutica pode ser preparada para fornecer a quantidade facilmente mensurável para administração. Por exemplo, uma solução aquosa para infusão intravenosa pode confer dê cerca de 3 a 500 pg do ingrediente ativo por mililitro dè solução de solução na ordem que a infusão de um volume apropriada à uma taxa de aproximadamente 30 15 mL/hr pode ocorrer.
As formulações apropriadas para administração tópica ao olho também incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido õu suspenso em um veículo apropriado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. O íngrédiénte ativo é preferencialmente presente em ditas 20 formulações em uma concentração de 0,5 a 2Ò%, vantajpsámênte 0,5 à 10%, e particularmente cerca de 1,5% p/p.
As formulações apropriadas pára administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo õ ingrediente ativo em uma base; fiavorizada, geralménté sacarose é acácia ou tragacante; pastilhas compreendem 25 do o ingrediente ativo em uma base inerte como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguatórios buoaís compreendendo ó ingrediente ativo em um veículo líquido apropriado.
As formulações para administração retal podem ser apresentadas como um supositóriõ com uma base apropriada compreendendo, por 30 exemplo, manteiga de cacau ou um salícilato.
As formulações apropriadas para administraçãò intrapulmonar ou nasal têm um tamanho de pártíçúlã, pór exemplo, na faixa de 0,1 a 500 :90/139 microns, como 0,5, 30, 35 etc,, que é administrado por inalação rápida através da passagem nasal ou por inalação através da boca de modo a atingir os sacos álvéòlárés. Formulações apropriadas incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo. As formulações apropriadas para a administràçãó de aerossol ou pó seco podem ser preparadas de acórdõ com os métodos convencionais e podem ser liberadas com outros agentes terapêuticos compostos como compostos até agora usados no tratamento ou profilaxia de infecções Paramyxovfrtdae conforme descrito abaixo.
Em outro aspecto, a invenção é uma nova composição, eficaz, segura, não irritante e físiologicamente compatível compreendéndõ um composto de Fórmula l-IV, ou um sal fatmaceuticãmente aceitável do mesmo, apropriado para õ tratamento de infecções ParamyxovWae e bronquiolíte potencialmentê associada. Sais farmaceuhcamenfe aceitáveis preferenciais são sais de ácidos inorgânicos incluindo sais çlorídratõ, bromídráto, sulfato ou fosfato conforme podem çáúsar com menos irritação pulmonar. Preferencialmente, a formulação inalável é liberada no espaço endobrônqutco em um aerossol compreendendo partículas com diâmetro aerodinâmico de massa mediana (MMAD) entre cerca de 1 e cerca de 5 pm, Pi^éfénçialménte, o composto de Fórmula l-IV é formulado para liberação aerossol usando um nebulizador, inalador de dose calibrada pressurizado (pMDI), ou inalador de pó seco (DPI).
Utilizarem não límitantes de nébulizàdõres incluem nebulízãdores por atomização, jato, ultrassônico, pressurizado, placa porosa vibratória, ou equivalentés incluindo aqueles nébulizàdõres utilizando a tecnologia de liberação de aerossol adaptável (Denyer, J, Aerosol medicine pulmonary drug delivery 2010, 23 supp 1, S1-S10), Umnebulizador de jato utilize pressão de ar para quebrar uma solução líquida em gótíçülas dê aerossol. Um nebulizador ultrassônico funcionà por um crístàl piezoelétrico que cisãlhã um liquido em pequenas gotícülás de aerossol, Um sistema de nebulização pressurizado força a solução sob pressão através de pequenos poros, para gerar gotículas de aerossol. Um dispositivo de placa porosa pôr vibração utiliza vibração rápida para císajhãr um fluxo de líquido em tamanhos de go
91/139 tícüfos apropriados.
Em uma modalidade preferencial, a formulação para hebuíizàção é liberada ao espaço endobronquiai em um aerossol compreendendo partículas com um MMAD predorninantemènté entre cerca dé 1 pm ã cerca de 5 5 pm usando nebulizador capaz dé àéróssoiízàr uma formulação do composto de Fórmula MV em partículas de MMAD requerido. Para ser otimamente terapeuticámente eficaz è evitar efeitos colaterais respiratórios superiores e sistêmicos, â mãlõria das partículas de aerossol não deve ter um MMAD superior a cerca de § pm. Se um aerossol contém um grande número de partí1Õ cuias com um MMAD maior que 5 pm as partículas são depositadas nas vias aéreas superiores, diminuindo a quantidade de fermáco liberada ao focal de inflamação © bronGOCoristrição no trato respiratório inferior. Se o MMAD dó aerossol é menor do que cerca dé 1 pm as particular tem uma tendência dé permanecer suspensa no ar inalado e são põsteriórmente exaladas durante 15 a expiração.
Quando formulada e liberada de acordo com o método da invenção, à formulação de aerossol para nebulizaçãp oferece uma dose terapêuticâ eficaz dõ composto çte Fórmula l-IV para p local da infecção dé Paremyxóvindae suficiente para tratar a infecção PammyXQvírídde à quantidade de 20 fârmaco administrada deve ser ajustada para refletir a eficiência de liberação de urna dose terapêutica eficaz dó composto de Fórmula MV. Em uma modalidade preferencial, uma combinação da formulação aerossol aquosa com p nebulizador por atomizáção, jato, pressurizado, placa porosa vibrando, ou uítrassônico permite, dependendo do nebulizador, cerca de, peto menos, 29, 25 a cerca dé 90%, geralmente cerca de 70% de liberação da dose administrada do composto de Fórmula I-IV em vias aéreas. Em uma modalidade preferénciãl pelo menos cerca de 30 a cerca de 50% do composto átivó é liberado. Mais preferencialmente, cerca de 70 a cerca de 90% dõ composto ativo ê liberado.
Em outra modalidade da invenção presente,; um composto de
Fórmula l-lV ou um sal farmàceutícamentè aceitável dõ mesmo, é liberado como um pó seco inalâvel. Os compostos da invenção são administrados
92/139 por via endobronquial como uma formulação ém pó seco para liberar partículas finas eficazes: do composto no espaço endobronquíai usando pó seco ou inaladores de dose medida. Para liberação por DPI, o composto d® Fórmula MV é processado em partíçuías com, predominantemente, MMAD entre cerca de 1 pm a cerca de 5 pm por moagem spray drying, processamento dê fluidos crítico, ou precipitação da solução. Dispositivos e procedimentos de moagem do melo, moagem por jato é spray drying capazes de produzir os tamanhos de partículas com um MMAD entre cerca de 1 pm a cerca de 5 pm são bem conhecidos na técnica. Em uma modalidade, os exciptentes são adicionados para o composto dê Fórmula MV antes do processamento em partículas dos tamanhos necessários. Êm outra modalidade, exdpientes são misturados com as partículas do tamanho necessário para auxiliar na dispersão das partículas dê fármacos, por exemplo, usando a lactose como um excipiente.
Determinações de tamanho de partícula são feitas usando dispositivos conhecidos na técnica. Por exemplo, um impactor em cascada Anderson de várias estágio ou outro método como àqueles específícãmente citados na US Pharmacopoeia Capítulo 601 como dispositivos caracterizando para aerossóis dentro de inaladores de pó seco e de dose medida.
Em outra modalidade préfêréncíal, um composto de Fórmula I-IV é liberado como um pó seco, usando um dispositivo como um ínaladõr de pó seco de outros dispositivos de dispersão de pó seco. Exemplos não limítantes de inaiàdprés de pó seco ê dispositivos incluem àqueles descritos em US 5.458.135 US 5740794; US 5775320; US 5785.049; US 59Θ6.950; US 4.013.075; US 4.069.819; US 4.995.385; US 5522.385; US 4.668.218; US 4.667.668; US 4.8Õ5811 e US 5.388.572. Há dois projetos principais de inaladores de pó seco. Um projeto é um dispositivo dê medição nó qual um reservatório para o fármaco é colocar dentro do dispositivo e o paciente adiciona uma dose do fármaco na câmara de inalação. O segundo projeto é um dispositivo medido na fábrica em que cada dose individual foi fabricada em üm recipiente separado. Ambos os sistemas dependem de uma formulação do fármaco em pequenas partículas de MMAD de 1 pm e cerca de 5 pm mui93/139 tas vezes envolvem co-formulacâo cam partículas de excipiente maiores como, entre outros, lactose, O fàrmaco em pó é çoíoçado na câmara de inalação (seja pór dispositivo de medição ou por ruptura de uma dose medida nã fábrica) e d fluxo inspíratórío dp paciente acelera o pó para fora dó dispo5 sltivo e nà cavidade orai. As características de fluxo não iamíhares dõ caminho do pó faz opm que os agregados de excipiente-fármaco se decomponham, e a massa das partículas grandes dê excipiente causam sua impactação na parte de trás da garganta, enquanto as menores partículas de fármacos são depositadas profundamente nos pulmões. Em modalidades prefe10 rendais, um composto de Fórmula I-1V. ou um sal farmaçeuticamente aceitável dó mesmo, é liberado como um pó seco usando tipo de inalador de pó seco como descrito aqui, em que o MMAD do pó seco, exclusivo dé qualquer excipiente, é predomlnantemente na faixa de 1 pm á cerca de 5 pm.
Em outra modalidade preferencial, um composto de Fórmula MV 15 é fornecido como um pó seco usando um inalador de dose medida. Exemplos não limitantes de inaladores de dose medida e dispositivos incluem aqueles descritos em US 5.261.538; US 5,544.647; US 5.622,163; US 4.955.371; US 3,565.070; US 3.361306 e US 6.116.234. Em modalidades preferenciais, um composto de Fórmula HV, ou um saí farmaceutiçamente 20 aceitável do mesmo, é liberado como um pó seco usando tipo de inalador de pó seco em que o MMAD dó pó seco, exclusivo de qualquer excipiente, é predominantemente na faixa de cerca de 1-5 pm.
As formulações apropriadas para administração vaginal podem ser apresentadas cõmó pèssários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas 25 ou formulações de spray contendo além do ingrediente ativo dos ditos veículos como são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
As formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquósás é hãó aqüõsás que podem conter antíóxidantes, tampões, bactériostáticòs e solutes que processam uma 30 formulação isptôniça com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e nãõ âquosás, que podem incluir a suspensão de agentes e espessantés.
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As formulações são apresentadas ero recipientes de doses múltiplas ou dose unitária, por exemplo, ampolas vedadas e frascos e pode ser armazenados em uma condição (liofílizada) liofilizada, exigindo apenas a adição do veículo estéril líquido, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes da utilização. As suspensões e soluções de injeção extemporâneas são preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente. Formulações de dosagem unitária preferenciais são aqueles que contêm uma diária dose ou sub-dose diária unitária, como acima aqui recitado, ou uma fração apropriada, do ingrediente ativo.
Deve ser entendido que além de particularmente os ingredientes mencionados acima como formulações desta invenção pódè incluir outros agentes convencionais da técnica, tendo em conta ò tipo de formulação em questão, per exemplo, aquelas adequadas para administração orai podem incluir agentes fiavorizantes.
A invenção ainda fornece composições veterinárias compreendendo pelo menos um ingrediente ativo, como acima definido junto com üm veículo veterinário do mesmo.
Veículos veterinários são úteis para fins de administrar a composição e podem ser materiais sólidos, líquidos ou gasosos que são de outra forma inertes ou aceitáveis na técnica veterinária e são compatíveis com o ingrediente ativo. Estas composições veterinárias podem sér administradas por via oral, por via parenteral ou por qualquer outra via desejada.
Õs compostos da invenção são usados para fornecer formulações farmacêuticas de liberação controlada contendo como ingrediente ativo um ou trials compostos da invenção (formulações de liberação controlada) em que a iiberação do ingrediente ativo é controlada é regulada para permitir menor dosagem de frequência ou para melhorar o perfil farmacocinétícõ ou de toxicidade de certo ingrediente ativo.
A dose efetivà do princípio ativo depende peto menos sobre a natureza da condição sendo tratada, toxicidade, se o composto está sendo usado profilatícámente (doses menores) ou contra uma infecção vira! ativa, o método de liberação e formulação fàrmacèutiçã è será determinado pelo
95/139 médico usando estudos de escalonamento de dose convencional. Pode ser esperado por ser de cérca de 0,0091 ã cerca de 100 mg/kg peso corporal por dia; tipicamente, de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg peso corporal por dia; mais tipicamente, de cerca de ,01 a cerca de 5 mg/kg peso corporal por 5 dia; mais tipicamente, de cerca de ,05 a cerca de 0,5 mg/kg peso corporal por dia. Por exemplo, a dose candidata diária por um humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal irá variar de 1 mg a 1000 mg:, preferencíalmente entre 5 mg e 500 mg, e pode tornar a forma de doses simples ou múltiplas.
Vias de administração
Um ou mais compostos da Invenção (aqui referidos como ps ingredientes ativos) são administrados pOr qualquer via apropriada para a condição a ser tratada. As vias apropriadas incluem oral, ratal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo sublingual e bücal), vaginal e parenteral (incluindo in15 tratecal, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e epidural), e semelhantes, Será apreciado que ã via preferencial pode variar, por exemplo, com a condição do beneficiário, Uma vantagem dos çõmpòsios dã presente Invenção é qüe por viã oral são bíodisponíveís e podem ser dosadas oralmente.
Terapia de combinação
As composições da invenção são ainda usadas em combinação com outras ingredientes ativos. Para o tratamento dé infecções por vírus Paramyxoviridae, préferêhcialmente, o outra agente terapêutico ativo é ativo contra infecções de vírus Paramyxoviridae, particularmente infecções de ví25 rus sinçíçiaj respiratório e/ou infecções por vírus parainfluenza. Exemplos não límitantes destes outros agentes terapêuticos ativos são ribãvírina, pálívízumab, mõtevizUmab, RSV-IGIV (RespiGam®), MÉDI-557, A-60444, MDT537, BMS-433771, e misturas dos mesmos.
Muitas das infecções de vírus Paramyxoviridae são infecções 30 respiratórias. Portanto, ás terapêuticas ativas adicionais usadas para tratar sintomas respiratórios e sequelas da infecção podem ser usadas em combinação com os compostos de Fórmula l-IV, Agentes adicionais são preferen
96/139 cíalmente administrados por via oral ou por inalação direta. Por exemplo, outros ãgentés terapêuticos adicionais preferenciais em combinação com os compostos de Fórmula Í-IV, pára o tratamento de infecções respiratórias viraís ínçluem, entre outros, broncodiiatadores e corticosteroídes.
S Qs glícocorticoídes, que foram pela primeira vez introduzidos como uma terapia de asma em 1950 (Carryer, Jornal of Allergy, 21,282-287, 1950), continuam a ser a terapia mais potente e consistentemente eficaz para esta doença, embora seu mecanismo de ação não está ainda totalmenté compreendido (Morris, J. Allergy Glín. immuno!., 75 (1 Pt) 1-13, 1985).
Infelizmente, as terapias dé glicocorticotdes orais são associados com efeitos colaterais indesejáveis profundos como obesidade do tronco, hipertensão, glaucoma, intolerâncíã a glicose, aceleração de formação de catarata, perda mineral óssea, e efeitos psícplógíços, todos dós qüáis limitam seus usos como agentes terapêuticos de longo prazo (Goodman and Gilman, 10th edition, 2061). Uma solução para efeitos colaterais sistêmicos é liberar os fármacos esteroídes dírétamenfe para o local da inflamação. Os corticosteroidès inalados (ICS) foram desenvolvidos para atenuár ós graves efeitos adversos dos esteroídes orais. Exemplos não limítantes de corticosteroídes qüé podem ser usados em combinações com os compostos dé Fórmula l~IV 20 são dexametasona, dexametasonã fosfato de sódio, fluormetolona, fiuormetolona acetato, loteprednol, loteprednol etabonato, hidrccortisona, prednisolone, fiudrocortisonas, triamcinolona, triamcinolena acetonide, betametasona, beclometasona diproprionato, metilprednisolpna, fiuociriplona, fiuoçiriolóna acetonida, fiunisolida, fiuocòrtín-21-bütílãte, flumetesona, flumetasona pívaiáto, budesonida, halobetasol propionate, mometasona furoato, fiuticasona propionate, ciclesonida; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
Outros agentes anti-ínflamatóriòs, trabalhando através de mecanismos antHhfiámátôriõs em cascata também são úteis como agentes tera30 péuticos adicionais em combinação com ós Compostos dé Fórmula l-IV, para o tratamento de infecções respiratórias viraís. Aplicando “moduladores de transdução de sinal antí-infiamatórios (referenciados neste texto como
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AISTM), como inibidores de fosfodí esterase (por exemplo, PDE-4, PDÊ-5, ou PDE-7 específicos), inibidores de fator de transcrição (por exemplo, bloqueando NFkB através da inibição de IKK), ou inibidores de quinase (por exemplo, bloqueando P38MAP, JNK, P13K, EGFR ou Syk) é uma abordagem ló5 gíca; para desligar a inflamação conforme estas pequenas moléculas direcionam um número limitado de vias intracelulares comuns - aquelas vias de transdução de sinal que são pontos críticos para a. intervenção terapêutica ariti-inflamãtóna (ver revisão por P J. Barnes, 2006). Estes agentes terapêuticos adicionais não limitantes incluem: Ácido 5-(2,4-Difiuor-phenoxi)-110 isobutil-IH-indazoi-ô-carboxilíco (2-dímetilamino-etií)-amida (inibidor dê P38
Map quinase ARRY-797); 3-CicÍopropilmetoxi~N-(3,5-dÍc!orò-pindin-4~iÍ>4difluormetoxi-bèrtzamida (inibidor de PDE-4 Roflumiiast); 4-(2-(3ciclõpentíiõxi-4-metoxifenil)-2~fenil-etil]-pindina (inibidor de PDE-4 GDP-840); N-(3,5-dÍcloro4-piridínilH-(difluormetpxi)-8-[(metilsulfonil)aminoF1“ díbenzofurancarboxamida (inibidor de PDE-4 Õglemilast); N-(3,5-Dicloro~ piridin-4-il)-2-[1 -(4-fluòrbérizil)-5-hÍdroxí-1 N-indoi-3-ÍÍ]-2-oxõ-acetamidá (inibidor dé PDE-4 AWD 12-281); ácido 8-Metoxí-2-trifluormetíl-quinQ|Íne-5carboxílicG (3,5-dicloro-1-oxi-pirídin-4-il)-amida (inibidor de PDE-4 Sc 351591); 4-(5-(4-Fluorofeníl)-2-(4-meíanosulfinil-fenir}-1H-ímídazoi-4-ill20 pirídina (inibidor dé P38 SB-203850); 4-[4-(4-Fiüõro-feriil)-1-{3-fénií-propil)-5piridin44l-1H-imidãzol-2-il]-but-3Mn-1-ól (inibidor de P38 RWd-67057); ácido
4-Ciano-4-(3-cic1opentítoxi-4-metoxi-fenil)-cíc!o-hexanecarboxHico éster 2díetilamino-etil (pró-fármaço de éster 2-dietil-etíl de Cilomilast, inibidor dé PDE-4); (3-Gloro-4-fluorfenií)-[7-met©xi-e-(3-mòrfôlin-4-il-propoxí)-qUínazoiin-
4-ÍQ-amina (Gefitiníb, Inibidor de EGFR): ê 4-(4-Met0à-pipefazín-14lmeti!)-N[4-métilã-3-(4-piridín~3-tl-pirimÍdin-2-tlàmino)-feníl]-benzamida (Imatiníbí inibidor dé EGFR).
Combinações compreendendo broncodílatadores agonístas d® P2-adrenorreçeptor inalados como fórmõteroi, albuterol Ou sàimétérõl com os 30 compostos de Formula Í-IV também são combinações adequadas, entre outras, úteis para o tratamento de infecções respiratórias virais.
As combinações de broncodilatadores agohistas de β298/139 adrenorreceptor inalados comp fcrmoterol óu sálméterõl oom ICS também são usadas para tratar a broncoconstrição e a inflamação (Symbicort® e Advair®, respectivamente). As combinações compreendendo estas combinações de IQS e agonists de ^2-adrenorreceptpr junto corrí os Gómppstps de 5 Fórmula l-IV também são adequadas, mas, entre outras, combinações úteis para P tratamento de infecções respiratórias virais.
Para o tratamento ou profiiaxia de broncoconstrição pulmonar, antícolínérgícos são de uso potencial e, portanto, útil çómõ agentes térápèüticos adicionais em combinação com os compostos de Fórmula l-IV, para o 10 tratamento de infecções respiratórias viraís. Estes anticolinérgicos incluem, entre outros, antagonistas do receptor muscarínico (particularmente do subtípo M3) que demonstraram eficácia terapêutica nos homens pãfà õ controle de tom colinérgiçp em COPO (Wíték, 1999); ácido 1-{4-Hidroxi*1~(3,3,3-tris(4-fluor-feníl)-propion!l]-pifTolídíne-2“Carboníl}~pírrolídíne-2-carbox!l!CQ (115 metila-piperidinM-ilmetiO-amsda; 3-[3-(2^DietiÍaminp-acetoxi)-2-feníÍpropíoniloxij-S-ísopropil-S-metíla-S-azonia-biciclolS.S/IJoctano (Ipratrópíoti,N-díetilgliçiriato); ácido 1-Cíclo-hexil-3,4-di-hidro-1H-isoquinoline-2cárboxíiico 1-aza-bí0icfo[2,2,2lo€t*34l ester (Solífenacin); ácido 2HídroximetíM-metenosuifíriÍI-2-fenil-butíriçp 1-aza-bWçlb(2T2»2j0Çt-3~if éster 20 (Revatropate); â-fl-íS-CS.â-Pi-hídro-berizõfurán-S-íb-etiO-pírrolidin-S-iíJ-Z.Sdifénil-ãçetemida (Darífenacin); 4-Azepan-1-il-2,2-difenií-but!ram!da (Buzepide); 7^3^2*Dfet11amíno-afíetoxí>24enft-prQpÍ0nífojdH^^^®^a^xs-9“ azonía-tridcío[3.3t 1,02,4Íhònanp (Õxifropio~N,N^ 7-(2-(2Dietílamtno-acetoxÍ)-2s2“dí--tiõfen-2-il-acétoXíÍ-9t9-dímetil-3-oxa-9-azon!a25 friciçic>[3,3,i,õ2.4jnonãnõ (Tiotropio*N,N-dietllglicinato); ácido Bimetilamino* acético 2-(3*0ΗΡορΓορί^ίηο-1-ίβηΐΙ'-ρΓορίί)-4-ιηο1ΐ1ρ46ηΙί éster (TolterodineΝ,Ν-dimetilgliclnato); 3~|4,4-BÍs-(4“flu0r~fer^ metÍià-1-(2-oxo-2-piridin-2-íl-étÍI)-pirroridiniõ; 1-[1-(3-Fluoro-benzil)-piperidin4-í|]-4(4*bis-(4-fiuor-fenil)-)midazelidim2-ona; 1-Cictocctil~3-(3-metexi-1-aza~
0105010(2,2,230^-341)^1 “fenil-prop-a-in-l-ol; 3-[2-(2-Dietílamíno-acetoxi)-2,2-ditiofen“2-il-acetoxi]-1-(3-fenoxi-propil)-1~azon!a-bíCíclo[2!2,2]octan0 (AçlidinipN.N-dietnglicinatP); ou ácido (2-DÍétilamino-acetoxi)-dÍ-tiofen-2-il-aoéticõ 199/139 metÍlã-1-(2-phénõX!-etil)~piperidin-4-il éster.
Os compostos de Formula l-IV também podem ser combinados oom agentes mucoliticos para tratar a infecção e os sintomas das infecções respiratórias. Um exemplo não limitante dé um agente mucolítico é àmbro§ xol, De modo sémélhanté, os compostos de Fórmula I4V podem ser combinados com agentes expectorantes pata tratar a infecção è os sintomas das infecções respiratórias, Um exemplo não limitante de um expectorante é guaíferiesina.
Salina hipertônicã nébülizãdã é utilizada para melhorar o clea10 rance imediato e de longo prazo de pequenas vias aéreas em pacientes com doenças pulmonares (Kuzik, J. Pediatrics 2007, 266). Os compostos de Fórmula l-IV também podem ser combinados com salina hipertônicã nebulizada partícuíarmente quando a infecção de vírus Pãramyxôwfôaé é complicada com broriquiõlite. À combinação dos compostos de Fórmula l-IV com solução salina hipertônicã também pode incluir qualquer um dos agentes adicionais discutidos acima. Em um aspecto preferencial, nebulizado cerca de 3% de salina hipertônicã é usada.
Também é possível combiner qualquer composto da invenção com um óü mais agentes terapêuticos ativos ãdiciçnãis em uma fôrma dê 20 dosagem unitária para administração simultânea ou sequencial ao paciente, A terapia de combinação pode ser administrada como um regime sequencial ou simultâneo. Quando administrada sequencíalmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações,
A ^administração dê um composto de invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos ativos geralmente se refere a administração simultânea ou sequencial de um composto de invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, de modo que a quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos ativos estão presentes no corpo do paciente.
A coadminisiração inclui a administração de dpsagens unitárias dos compostos da invenção antes ou após á administração de dosagens unitárias de um ou mais outros terapêuticos ativos, por exemplo, administra
100/139 ção de compostos da invenção dentro de segundos, minutos ou horas da administração de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos. Por exemplo, uma dose unitária de um composto da invenção pode ser administrada em primeiro lugar, seguido por segundos ou minutos pela administração de 5 uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos, Aiternativamenté, uma dose unitária dé um ou mais outros agentes terapêutioos podem ser administrados em primeiro lugar, seguido pala administração de uma dose unitária de um composto da invenção dentro de segundos ou minutos. Em alguns casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária 10 de um composto da invenção em primeiro lugar, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1*12 horas), pela administração de uma dose unitária de um õu mais outros agentes terapêuticos. Em outros casos, pode ser desejável administrar uma dose unitária de um ou mais outros agentes terapêuticos ativos em primeiro lugar, seguida, após um período dé horas (por IS exemplo, 1*12 horas), pela administração de uma dose unitária dé üm composto da invenção.
A terapia de combinação pode fornecer ''sinergia é ’’sinergístíoa ou seja, o efeito obtido guando os ingredientes ativos usados juntos è maior do que a soma dos éfeitõs què resultam do uso de compostos separada* 20 mente. Um efeito sinêrgioo pode ser alcançado quando os ingredientes ativos são: (1) coformüladõ e administrado ou liberado simultaneamente em uma formulação eombínãdâ; (2) liberada por alternância ou em paralelo como formuíàçôãs distintas; ou (3) por algum outro regime. Quando liberado em terapia dê alternância, um efeito sinérgico pode ser alcançado quando os 25 compostos são administrados ou liberados sequençialmente, por exemplo, em comprimidos separados, cápsulas ou pílulas, ou por injeções diferentes em seringas separadas. Em geral, durante a terapia de alternância, uma dosagem efetiva de cada ingrediente ativo é admmistradp sequencialmente, ou seja, seriaímènte, considerando que em terapia de combinação, as doses 30 eficazes, de dois ou mais ingredientes ativos são administrados juntos. Um éféito sinérgico antiviral denota um efeito antiviral que e maior do que efeitos puramente aditivos previstos dos compostos individuais da combinação.
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Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece métodos de inibição da Páramyxov/ridae polimerase em uma célula, compreendendo: contatar com uma célula infectada cora HCV com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula W, ou um sal fármãcéufíoamente aceitável, sol5 yato, é/ou éster do mesmo, através do qual Paramyxov/ndae polimeràsé é inibida^
Ainda em outra modalídáde, o presente pedido fornece métodos de inibição dà PammyxovWae polímerase em uma célula, compreendendo: contatar com uma célula infectada com HCV com uma quantidade efetiva de 10 um composto de Fórmula WV, ou um sal farmáceutícaménté aceitável, solvaio, e/ou éster do mesmo, e pelo menos um agente terapêutico adicional através do qual Pa/amyxov/ndâõ polímerase ê inibida.
Ainda em outra modalidade, o presente pedido fornece métodos de inibição da Paramyxov/ridaepolímerase em uma célula, compreendendo: 15 contatar com uma célula infectada com vírus Paramyxwndae com uma quantidade efetiva de um composto de Fórmula l-IV, ou um sal farmaceutíçamente aceitável, solvato, e/ou éster do mesmo, e peto menos um agente terapêutico adicional selecionado.
Ainda em outra modalidade, o prèsènté pedido fornece métodos para tratar uma infecção por vírus ParampíovWae em uma paciente, compreendendo: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula MV, óu um sal farmaceuticamente aceitável, solváto, é/óu éster mesmo.
Ainda em óutra modalidade, o presente pedido fornece métodos 25 pára tratar uma infecção por vírus Psramyxovifídàe em umã paciente, compreendendo: administrar ao paciente uma: quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Formula l-IV, ou um sal farmaceutícamente aceitável, soivato, efou éster mesmo, e peto menos um agente terapêutico adicional, por meio dó qual a ParamyxovWae polímerase é inibida.
Ainda em outra modalidade, ò presente pedido fornece métodos para tratar uma infecção por vírus Paramyxovindae em uma paciente, compreendendo: administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efi
102/139 caz de um composto de Fórmula l-IV, óu um sál fármãcêuticameõte aceitável, solvato, e/ou éster mesmo, e pelo menos Um agente terapêutico adicional.
Metabolites dos compostos da invenção
Também abrangidos dentro do escopo desta invenção são os produtos metabóücos in vivo dos compostos descritos aqui, na medida em que ditos produtos são novos e não óbvios sobre a técnica anterior. Ditos produtos podem resultar, por exemplo, dà õxidaçãõ, redução, hidrólise, amidáção, esterificação e semelhantes dó composto administrado, devido, prin10 cipalmente, a processos enzímáficos. Assim, a invenção inclui novos e não óbvios compostos produzidos por um processo compreendendo entrar em contato um composto desta invenção com um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto mêtabõlico dele. Ditos produtos tipicamente são identificados pela preparação de um composto radiomarca1 § dor (por exemplo, i4C óu 3H) da invenção, administrando este via parenteral em uma dose detectável (por exemplo, mais do que cerca de 0,5 mg/kg) a um animal como rato, camundõngó, cobaia, macaco, õu um ser humano, deixando tempo suficiente para metabolismo ocorrer (típicârnenté cerca de 30 segundos a 30 horas) e isolamento de seus produtos de conversão a par20 tir da urina, sangue ou outras amostras biológicas. Estes produtos são facilmente isolados, uma vez que são marcados (outros são isolados peió uso de anticorpos capazes de ligação a epitopes sobrevivendo no metabolite). As estruturas de metábólito são determinadas de forma convencional, por e~ xemplo, pór MS ou análise dê RMH. Em geral a análise de metabólitos é
2.5 feita da mesma forma como estudos de metabolismo de fármacos convencionais conhecidos petos especialistas na técnica. Os produtos de conversão, desde que não sejam dé outra forma encontrados /n viva, são úteis em ensaios diagnósticos para a dosagem terapêutica dos compostos dã invenção, mesmo que não possuem nenhuma atividade ínibitória da poiimerãse 30 HCV por Si só.
Receitas e métodos para determinar a estabilidade de compostos em secreções gastrointestinais de substitutos são conhecidos. Os com
103/139 postos são definidos aqui como estáveis no trato gastrointestinal onde menos de cerca de 50 mol por cento dos grupos protegidos são deprotegidos ém substituto intestinal ou suco gástrico após incubação durante 1 hora a 37°Ç. Simplesmente porque os compostos são estáveis ao trato gastrointes5 tinal não significa que eles não podem ser hidrolisados /n vivo. Os prófármãcós da invenção tipicamente serão estáveis no sistema digestivo, mas podem ser substancialmente hidrolisadas ao fármaco parental no lúrnen digestivo, fígado ou outros órgãos metabólicõs,, ou dentro das células em ge10 raL
Exemplos
Certas abreviações e acrônimos são usados na descrição dos detalhes experimentais. Embora a mãior parte destes seria entendida por um especialista na técnica, a Tabela 1 contém uma lista de muitas destas abreviações e acrônimos.
1δ
Tabela 1. Listada abreviações e acrônimos.
Abreviação Significado
AcsO Ànidrido acético
AlBhl 2,2-azobis(2-metilprop)onitrila)
Bn benzíl .................... .........................................
BriBr benzilbrometo
BSA bís(trimetiisíli|)acetamidã
BzCI : Cloreto de benzoila
CDI carboníl dümidazol
DA8CO 1,4-diãzabicido[2,2,21ootano
DBN 1 ,S-diazabieiclpH-3.Ôlnon-5-enó
DDQ 2,3-díclõrõ’5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DBU 1,5-diazabieíclo[5.4,0]undeç-5-eno
DCA diclorOãõètamidã
DCC dicicio-hexilcarbodiímída
DCM diclorometano
DMAP 4-dimetilaminopíridina
OME 1,2-dímétóxietano
104/139
Abreviação Significado
DMTCI dimetoxitritil clõréto
DMSÒ dímetilsulfôxido
DMTr 4,4'*dimetbxítrítít
DMF dimetiífprmamída
EtOAc Acetato de etilã
ESI iomzação efetrospray
HMDS hexametildisilazanp
HFUC Cromatografia liquida de alta pressão
LDA Di-isopropilamida de lítio
LRMS Espectro de massa de baixa resolução
MCPBA Ácido mefâ-clôropérbenzoico
MeCN acetonitrila
MeOH metanol
MMTC mono metoxitritil cloreto
m/zou m/e Relação de massa para carga
MH+ Massa mais 1
MH- Massa menos 1
MsÓH Ácido métenossulfèntep
MS ou ms Espectro de massa
MBS N-bromosuccinímida
Ph tenii
ri ou r.t. Temperatura ambiente
TBAF tetrabutilamônfo fiuorefõ
TMSCI clorotrimetilsilano
TMSBr bromotrimetilsílano
TMSI iodetrimetílsilano
TMSQTf (trimètílsiliótrifiuormetílsuifônãto
TEA itrietilâminà
TBA tributílamína
TBAP tributilãmônío pírofosfàto
105/139
Abreviação Significado
TBSCI t-butfídimétilsílii cloreto
ΤΕΆΒ trietilamônÍQ bicarbonate
TFA Aoído trifiuoracétíGo
TLCoutlc Cromatografia de camada fina
Tr trifenilmetil
Tol 4-metiIbènzòiÍ
Turbo Grignard 1:1 mistura de cloreto de lítio
8 Partes por milhão no campo de tetrametilstlanp
Preparação de compostos 24cloro(fenGxhfosforilammoforonanoato de OSVetll (Clórl·
Figure BR112013001553A2_D0111
A
Sal cloridrato de éster etil âlanina (1,69 g, 11 mmol) foi dissolvido em CH2C!2 anidro (10 mL) e a mistura agitada com resfriamento até 0°C sob N2(g). Fenil diclorofosfato (1,49 mt, 10 mmol) foi adicionado seguido por àdiçãd sõb gotejamerrto de EtgN por 10 min, Á mistura dê réáçãõ foi então léntãmenfe aquecida até RT e agitada por 12 h. S2O anidro (50 ml) foi adicionado e a mistura agitada por 30 min. 0 sólido que se formou foi removido 10 por fiitraçãOi e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido à cromatografia de silica gel eluindo com 0-50% OOAc em hexarios para gerar p intermediário A (1,13 g, 39%).
RMhí (300 MHz, CDCI3) δ 7,397,27 (m, 5H), 4,27 (m, 3H),
1,52 (m, 3H), 1,32 (m, 3H).
31P RMN (121,4 MHz, CDGI3) 5 8,2, 7,8.
1Q6/139 q HCI . 9 o-p-ci
Cl
Figure BR112013001553A2_D0112
TEA, DCM v—4( 9
O'Q-#~C1
O éster 2-etílbutil alanína ctorofosforamidato B foi preparado usãndo o mesmo procedimento como cloridato A exceto pela substituição de éster 2-etilbutil alanina por éster etil alanina. O material ê usado bruto na 5 reação seguinte. O tratamento com metanol ou etanol formã ò produto deslocado com o requisito de sinal LCMS.
24clQroíferioxi)fosfdrilammoÍpropanóato dè (2SMsopropil (Cloridato Cl
Figure BR112013001553A2_D0113
Figure BR112013001553A2_D0114
C
O éster isopropíl alãhiria ciorofosfõràmídàto C foi preparado u10 sendo o mesmo procedimento como cloridato A exceto pela substituição de éster isopropíl alanina pór éster etil alanina. O material é usado bruto na reação seguinte. Õ tratamento com metanol ou etanol forma o produto deslocado com o requisito de sinal LCMS.
(2FL â& 43, §m-244-ammopfrrolp[1^ di-h>droxi-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-2-garbonitrila(ÇQmpoatp1) β,Ο^Ϋ^-ΟΗ PMS*~' Βηο-γγ
Bnâ' &Bn E,° °S
O comercialménte disponível lãotõl (10 g, 23.8 mmol) foi dissolvido em DMSO anidro (30 mL) sob Ns(g). AczO (20 rriL) foi adicionado e a mistura de reação resultante agitada em RT por 48 h. A mistura de reação foí vertida em H?O gelada (500 mL) e a mistura agitada por 20 min. A mistu107/139 ra foi extraída com EtOAo (3 x 200 mL) e os extratos orgânicos combinados foram então lavados com H2O (3 x 200 mL). O extrato orgânico foi seco em MgS04 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e submetido à cromãtografiã de silica gel eluindõ com 5 25% EiOAç em hexanos para gerar à íãctónâ (9,55 g, 96%).
1H RMH (400 MHz, DMSO) 0 7,30-7,34 (m, 13H), 7,19-7,21 (m,
2H), 4,55-4,72 (m, 6H), 4,47 (s, 2H), 4,28 (d, J = 3,9 Hz,1H), 3,66 (m, 2H),
LCMS m/z 436,1 jW-hW 435,2 [M+OH]- Tr * 2,82 min
HPLC Tr = 4,59 [2-98% ACN em H2) durante 5 min 2ml / min fluxo.
Figure BR112013001553A2_D0115
BnÕ Ô&T 8f)d QBn
O bromopírazol (preparado de acordo com WO20Q9/132135) (0,5 g, 2,4 mmol) foi suspenso em THF anidro (10 ml) sob N2(g). A suspensão foi agitada e TMSCI (0,67 mL, 5,28 mmol) foi adicionado, A mistura foi agitada por 20 min. em RT é então resfriada a -78eG após cujo tempo uma 15 solução de n-BULi (6 mL, 1,6 N em hexanos, 9,6 mmol) foi adicionado lentamente. Á mistura de reação foi agitada por 10 min, a -78°C e então a laçtona (1 g, 2,4 mmol) foi adicionado v/a seringa. Quando a reação foi completa como medido por LCMS, AcOH foi adicionado para extínguir a reação. A mistura foi concentração sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em 20 uma mistura dé CH2Clg: e H2O (100 mL, 1:1). A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (50 mL). A camada orgânica foi então seca; em MgSO* anidro, filtrada è concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromãtógrãfiá dé silica gel eluíndo com 0-50% EtOAc em hexanos para fornecer o produto como uma mistura 1;1 de anômeros (345 mg, 26% de 25 rendimento).
LCMS m/z 553 [M+Hj.
108Z139
Figure BR112013001553A2_D0116
BnÒ CBn BnÔ θΒπ
Õ hidroxi nudeosídeo (1,1 g, 2,0 mmol) foi dissolvido em GHgClg anidro (40 mL) e a solução resfriada com agitação â 0°C sob Naíg). TMSCN (0,931 mL, 7 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por mais 10 mim TMSOTf (1,63 mL, 9,0 mmol) foi lentamente adicionado à reação e a mistura 5 agitada por 1 h. A mistura de reação foi èntão diluída com CH2CI2 (120 mL) e
NáHCOs aquosó (120 mL) foi adicionado para extinguir a reação. A mistura de reação foi ágitàdã pormãís 10 min e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi extraída com ÇH2ÇI2 (166 mL) e os extratos orgânicos combinados secos em MgSO-4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão 10 reduzida. O rêsidüo foi dissolvido em uma quantidade mínima de CH2CI2 e submetido à cromatografia de silica gel aluindo com um gradiente da 0-75% EtOAc e hexanos para gerar o tríbenzil ciano nuçleosídeo como uma mistura de anômeros. (0,9 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, CDâCN) δ 7,94 (s, 0,5H), 7,88 (s, 0,5H), 15 7,29-7,43 (m, 13H), 7,11-7,19 (m, iHj, 6,82-6,88 (m,1H), 6,70-6,76 (m, 1H),
6,41 (bs, 2H), 5,10 (d, J « 3,9 Hz, 0,5H), 4,96 (d, J - 5,1 Hz, 0,5H), 4,31-4,85 (m, 7H), 4,09-4,18 (m, 2H), 3,61-3,90 (m, 2H).
LGMSm/z 562R+H1.
Figure BR112013001553A2_D0117
beta 1
Figure BR112013001553A2_D0118
Q tríbenzil ciano nuçleosídeo (70 mg, 0,124 mmol) foi dissolvido em CHaClz anidro (2 mL) e resfriado 0-78^0 sob fMg). Uma solução de BCI3 (1N em CH2CÍ2,0,506 mL, 0,506 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada por 1 h. ã -78?C. Quando a reação estava completa por LC/MS, MeOH foi
109/139 adicionado para extingüír a reação. A mistura de reação foi deixada aquecer até RT e: o solvente removido sob pressão reduzidas O resíduo foi submetido a HPLC fase reversa C18, aluindo por 5 min com H2O (0,1 % TF A), seguido por um gradiente de 0-70% MeCN em H2O (0,1 % TFÀ) por 35 min, para eiuir o a-anômero(2Õ mg, 37%), é β-anômero 1 (20 mg, 37%).
(a-anômero) 4H RMN (300 MHz, P2O) δ 7,96 (s, 1H), 7,20 (d, J - 4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, 4,8 Hz, 1H), 4,97 (d, J « 4,4 Hz, 1H), 4,56-4,62 (m, 1H>, 4,084,14 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 12,9, 2,4 Hz, 1H),3,70 (dd, J - 13,2,4,5 Hz, 1H).
(β-ãnàmero) *H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,91 (s, 1H), 7,80-8,00 (br s, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 6,07 (d, J « 6,0 Hz, 1H), 5,17 (br s, 1H), 4,90 (br s, 1H), 4,63 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 4,02-4,06 (m, 1H), 3,94 (br s, 1H), 3,48-3,64 (m, 2H).
LCMS m/z292,2 [M+H], 290,0 (M-H). Tm 0,35 min.
130 RMN (400 MHZ, DMSO), 156,0, 148,3, 124,3,117,8, 117,0,
111,2,101A 85,8, 79,0, 74,7, 70.5, 61,4
HPLC Tr= 1,32 min fluoM-hidroxi-S-ihidraximetihtetra-hidrofuran-Z-carbonitrila (Cemneste 15 2)
BnQ-.. BnCto
QW TFA, H2O (9;1) Vq
2—ζ r.t, 18 h ênO F BnÕ T
S-Deoxi-S-fluoM^-O^-dibenzil-D-arabmose. 1'-Metoxi-2~ dèoxi-S-fluãMsS-O.O-dibénEil-D-ârabinóse (1,0 g, 2.88 mmel) em TFA (13,5 mL) feí tratado com H2O (1,5 mL) e a mistura resultante agitada por 5 h. A mistura foi então diluída com EtOAo (100 mL) e tratada com saturado NaH20 CO?, (50 mL). A camada orgânica foi separada è lavada com NaCI (50 ml), seca ém anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatògrafia de silica gel (80 g SÍOs coluna Combiflash: HP Gold) aluindo com 0-100% EfOAo em hexanos para gerar 2-deqxi-2fluor-4,5-Q,Q-díbenz!l-&-arabinõsé (695 mg, 72%) corno um soíido branco: Rf 25 “ 0,52 (25% EtOAc em hèxãnOs);
110/139 1H RMN (300 MHz. CDCI$) δ 7,30 (m, 1OH), 5,35 (m, 1H). 4,68-
4,29 (m, 7Hj, 3,70 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,50 (d, J « 10,5 Hz, 2H).
19F RMN (282.2 MHz, CPQlg) δ -207 (m), -211 (m).
LCMS m/z 350 [M*H2OJ>
Figure BR112013001553A2_D0119
PDC.4ÁMS/DCM
r.t. 18 h
Figure BR112013001553A2_D0120
(3R, 4J7, 5R)^(benzÍÍoxi)-5-(bènzilox8métíl)-3-fluonÍi·· hidrofuran-2(3H)-ona. 2-Deoxb2-fluQr-4, 5-Ot0^IÍberf.D-Sfeíbin(W (4,3 g,
12,8 mmol) foi dissolvido em CHgCh (85 mL) foi tratado oom 4 A MS (10 g) e piridínio dicromato (14,4 gfc 38,3 mmol). A mistura resultante foi agitada por 24 h e então filtrada por um pad de Celite. O eluente foi concentrado sob pressão reduzida e o residüó submetido à cramatografia de sílíca gel (120 g SÍOa coluna HP Gold Combiflash) eluindo com 0-100% EtOAcem hexanes para gerar (3R, 4R, 5R)-4-(benzitoxi)-5-(benziÍQXÍmetil)-34luordi-hídrofuTan2(3H)-ona como um óleo claro (3,5 g, 83%): R?·» 0,25 (25% EtOAc em hexanos).
' H RMN (300 MHz, CDQI3) δ 7.37 (m, 10H), 5,45 (dd, J = 49, 5,7,
Hz. 1H), 4,85 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,52 (m, 4 H), 4,29 (d, Js 5,4 Hz, 1H), 2,08 (dd, J « 15,3, 10,2 Hz, 2H).
ieF RMN (282,2 MHz, CDC13) õ-216.
LCMS m/z 348 (Μ*Η2Ρ],
HPLC (6-98% MeCN-HaQ gradiente, 0,05% TFA modifier) tR -
5,29 min. Phenomenex Synergi 4 m Hidro-RP 80 A, 50 * 4,60 mm, 4 micron; 2 ml/min de fiuxc nh2
Figure BR112013001553A2_D0121
111/139 (3/¾ 4/¾ SR^HAraminopirrolõíl, 2-1)(1 ,2X|tríaZiiV7 4Ι)·4* (benziloxi)-5-(benzi!oximeti!)-3-fiuortetra-hidrcfuran-2-ol. 7Bromopirrolofl,S-fKI^^I-triaziiH-amina (68 mg, 0,319 mmol) em THE (1,4 mL)foi tratado com TMSGI (89 pL, 0,703 mmol) e a mistura agitada por 2 h.
A mistura foi então resfriada a—78 “0 é tratada com nBuU (1,0 M am hexanos, 1,09 mL, 1,09 mmol). A solução foi agitada por 30 míh e então tratada com (3R, 4R, 5R)-4-(bénziloxi)-5-(banzilóXimetil)-3-fluordLhidrofuran-2(3H)ona (106 mg, 0,319 mmol) sob gotejamento em THE (1,4 mL). A mistura resultante foi agitada por 30 min e então AoOH (83 pL, 1,44 mmol) em THF 10 (1,0 mL) foi adicionado para extínguir a reação. A mistura foi aquecida até
RT ê então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL) e lavado com solução saturada dé NaCI (50 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO^ anidro, filtrada e conçerttradã sob pressão reduzida. O resíduo fói submetido à cromatografia de silica gel (40 g SiOa co15 luna HP Gold Combiflash) eluindo com 0-100% EtOAc em hexanos seguido por um gradiente 0-100% de (20% MeOH em EtOAc) em EtOAc para gerar (3R 4R, 5R)-2-(4-àmirtòpirrolõ(i ,2-1)(1,2f4]triazin“74l)“4“(benzifox!)-5(benziíóximetí^^ como um sólido brancò (68 mg,
44%, 60/40 mistura dé ά/β isômeros). /¾ - 0,32 (EtOAc), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,05 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,81 (s,
1H), 7,64 (s, 1H), 7,26 (m, 10H), 6,95 (m, 1H), 6.71 (m> 1H), 6,08 (m, 1H), 5,34 (m, IK), 4,65 (m, 6H), 4,71 (m, 2H), 1SF RMN (282,2 MHz, CDQfe) δ-211 (m),
LCMS m/z 465 [M+HJ.
HPLC (6-98% MeCN-H2O gradiente, 0,05% TEA modifier) =
Figure BR112013001553A2_D0122
Figure BR112013001553A2_D0123
4,37 min. (QHsomer), 4,54 min. (β-isõmero).
WSCN, inÇOTfigs MéCN gnQ °C, 18h
Bnd F 8ntí >
(3/¾ 4/¾ 5R)-2-(4-aminopirrolo[1?2-f][1,2,4ltriazin-7~il)-4-(benxíloxi)-5(benziloximetil)-3~fiüortetra”hidrofuran*'2”CarbonÍtril3; (3R> 4/¾ 5/51)-2-(4112/139 arninopirfolop>WiP,4]tríàzin-7-il)4-(benziíoxí)-5-(benziloximetil)-3fluortetra-hídrofuran-2-õl (195 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em MeCN (1,4 mL) foi tratado com TMSCN (336 pL, 2,52 mmoi) e ln(OTf)s (708 mg, 1,26 mmol). A solução foi agitada a 70 °C por 18 h e então resfriada a 0 °C. A 5 mistura foi tratada com solução saturada de NaHCOs PÕ gotas) então aguedda a RT e diluída com EtQAc (100 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com solução saturada de NaCI (50 mL), seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de silica gel (40 g SiO2 coluna HP Gold Combiflash) eluíndo 10 com 0-100% ÊtOAc em hexanos para gerar (3R< 4< 5/7)-2-(4aminopirrolõ[1 ,2 t4]trií^zin-7-!l)4-(benziloxí)-5-(benzÍloximetí!)-3fiuoftetra-hidrofuran-2-carbQnítrila como um sólido branco (110 mg, 55%, 60/40 mistura de α/β isômeros). Dados para ambos os isomeros· Rf ® 0,53 (EtQAc)<
§ Ή RMN (300 MHz, CDCIs) δ 8,01 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,30 (m,
10H), 7,00 (d, J -4,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,87 (d, d = 5,4 Hz. 1H), 6,70 (d, 4,8 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 52, 3,3 Hz, 1H), 5,55 (dd, J4= 53,
4,5 Hz, 1H), 4,71 (m, 7H), 3,87 (m, 2H), 3,72 (m, 2H).
RMN (282,2 MHz, CDGI3) 8-496 (m), -203 (m).
LCMS 474 [Μ+Η).
HPLC (M8% MéÇN-HáO gradiente, 0,05% de TFA modificador) tR ® 4,98 min.
Figure BR112013001553A2_D0124
(2R 3R, 4< 5f?)-2-(4~amtnopirrolo(1,2-f][L2,4]triazin-7-iÍ)-325 P) (3/7, 4/7,
S^-g-^aminõpitfOtóCI^-flílpAltriazínY-ilj-á-íbénzilòxij-S-CbehZiloxímetií)-
3-fiuortetra-riidrofuran-2-carbonitriia (110 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1,5 mL) e resfriado a (TC. A mistura de reação foi tratada com BCL
1137139 (1,0 M em CH2CI2, 766 pL, 0,77 mmol) e agitada por 2 h. A mistura foi então resfriada a -78 ffC e tratada corn Et3N (340 pL, 2,44 mmol) seguido por MeOH (2 mL) antes de deixar aquecer a RT, A reação foi concentrada sob pressão reduzida e então co-evapORâda com MeÒH (3 x 5 mL). O resíduo foi então suspenso em HgO (5 mL) e tratado com NaHCO3 (i g). A solução foi agitada por 10 min e então concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi filtrado e lavado com MeOH (3 x 10 mL) em um funil de vidro (grosseiro) e o eluente concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à HPLC de fase reversa (6-98% MéCN em H2O gradiente com 0,05% TFA modificador) para gerar (2R, 3R, 4R, 5R)-2-(4-aroinopírroto[1,2f][1,2,4>Íazin-7-il)-3^ carbonftrila 2 como um sólido branco (16,8 mg, 25%) e 0 dMsômero.
Dados para o d-isômeroc R/ * 0,13 (10% MeOH em EtOAc).
RMN (300 MHz, CD3OD) õ 8,09 (s, 1H), 7,28 (d, J - 5,1 Hz, 15 1H), 7,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 53, 3.3 Hz. 1H), 4,20 (m, 2H),
3,99 (d, J = 3,6,Hz> 1H), 3,77 (d, d = 3,6 Hz, 1H).
t9F RMN (282,2 MHz, CDCl3) δ -197 (m).
LCMS 294
HPLC (2-98% MeCN-H2O gradiente, 0,05% TFA modificador) b?
=1,49min.
(2R, 3R, 4EL 5SH>í4~amínoptjrr0iQf1 fiuor-24hidmximêíilP5^etittetra-hidFofuran^ol(Comdõstò 3)
Figure BR112013001553A2_D0125
Figure BR112013001553A2_D0126
O nucfoosldéo inicial (preparado como descrito na síntese do composto 2) (0,356 g, 0.765 mmol) foi dissolvido em anidro THF (35 mL) e 25 resfriado a 0°C com agitação sob N2(g). Uma solução de cloreto de metila magnésio (2 mL, 6 mmol) (3N em THF) foi adicionado e a mistura resultante agitada durante a noite. Ácido acético (7 mmol) foi adicionado para extínguir
114/139 ã reação e então os solventes foram removidos por rotatório sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvído em CHaCI2 e a solução submetida a um plug de silica gel para isolar o produto (0,355 g) como uma mistura bruta. LC/MS (m/z : 480, M+1). O material bruto foi dissolvido em CHSÇÍ2 anidro (20 mL) e colocado sob NzCg). A solução foi agitada e tratada çpm ácido metanóssüifôníco (0,2 mL, 2,74 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 h a RT e então extinta pela adição de EfeN (3,5 mmol). A mistura foi concentração sob pressão reduzida e o resíduo submetido à cromatografia de síílça gel para fornecer o nucteosideo metila substituído (0,174 g, 0,377 mmol, 44% de rèndíméntò) corno uma mistura 4:1 de beta* e alfa-anômeros respectívamènté.
RMN (300 MHz, CDSCN) major anómero δ 7,87 (s, 1H), 7,277,40 (m, 10 H), 6,77 (d, J * 4,5 HZ. ÍH), 6,70 (d, J ~ 4,5 Hz, W), 6,23 (br s, 2H). 5,53 (dd, J - 55, 3,3 Hz, 1H), 4,42-4,75 (m, 4H), 4,19-4,26 (m, 1H), 3,65-4,00 (m, 3H), 1,74 (d, J * 3,9 Hz, 3H).
RMN (282,2 MHz, CD3CN) principal anómero δ -207 (m, 1F) LCMSmZz483ÍMW
Figure BR112013001553A2_D0127
Figure BR112013001553A2_D0128
Õ material nucleoside© benziíado (0,134 g, 0,290 mmol), catalisador ÍOegussã (0,268 g) e AcOH (30 mL) foram misturados juntos. A atmosfera de reação foi carregada com Ha (g) e a reação agitada per 2 h. O catalisador foi removido por fíltraçãd e a mistura concentrated sob pressão reduzida. Ó resíduo fdí dissolvido em ümá quantidade mínima de H2O e submetida a HPLÇ de fase révêrsã (coluna C1® hidro RR) para isolar o β-anõmero 3 (0,086 g, 0,217 mmol, 57% de rendimento).
M RMN (300 MHz, D2O) 57,87 (s, 1H), 7,22 (dU ~ 4,8 Hz, 1H),
115/139
6,87 (d, J = 4,8 Hz, 1Η), 5,35 (dd, J « 54, 3,6 Hz, 1H), 3,97-4,10 (ro* 2H),
3,81 (dd, J = 12,8, 2,1 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 12,6, 4,8 Hz, 1H), 1,65 (d, J =
4,2 Hz, 3H), 19F RMN (282,2 MHz. CC&CN) δ -207 (m, IF).
Uma pequena quantidade de alfa anômero foi caracterizada come a seguir.
Ή RMN (300 MHz, DgO) 67,86 (s, 1H), 7,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 54, 3,9 Hz, 1H), 4,39 (ddd, J = 26,1, 9,9, 3,6 Hz, 2H), 4,00 - 4,05 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 12,3, 2,1 Hz, 1H), 3,66 10 (dd, J - 12,6, 4,8, 1H), 1,56 (s, 3H).
1SF RMN (282,2 MHz, CD3CN) δ-198 (dd, J « 54, 26 Hz, 1F).
2-ffl(2R,3R.4R.5S)-544-aminooírrojon.2-flri,2.41triazin-7-iü-4-
f]uor-3-hidroxi-5-metifòetra-hidrofuran-2-!0metoxí)(fenoxüfosforiíaminGtorooanoato de (2RFisopropil (CQmposto 4)
Figure BR112013001553A2_D0129
Figure BR112013001553A2_D0130
4
O nucleosídeo 3 (6,011 g, 0,04 mmol) foi dissolvido em trímetilfosfato (2 mL) e resfriado a 0°C. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de Na(g) e 1-MeWmidazoí (0,320 mL, 5 mmól) seguido por alaníniímonoísopropií, monofenol fosforeforidato G (0,240 mL, 4,4 mmol) foi adicionado. A mistu20 ra de reação foi agitada por 2 h, a 0°C e então deixada aquecer lentamente até RT. Enquanto mõnitorâridó pór LCA4S. Quando completa por LCMS, a mistura de reação foi tratada com H2O (5 mL) e então concentrada pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CHgCk e submetido à cromatografia de silica gel eluihdo com 0-100% ÊtOAc em hexános. As frações do produto 25 foram coletadas e concentradas. Õ resíduo foi submetido para HPLC prêp pãrã gerar o pró-fármacc alanina isopropíl monqamídato 4 como uma mistu116/139 na de isômêros(4,7 mg, Q.003 mmol, 6%), 1H RMN (300 MHz, CO3GN> δ 7,87 (s, 1H), 7,17-7,44 (m, 5 H),
6,71-6,83 (m. 2H)y 6,14 (bn s, 2H)< 5,38 (dd, J = 56, 3,3 Hz, 1H), 4,92-5,01 (m, 1H), 3,864,46 (m, 6H), 3,58 (m, 1H), 1,73 (m, 3H), 1,18-1,34 (m. 9H) 5 LGMSm^552[M*HÍ.
24(((2R<3R,4R.5S)-544-ammopimotoIL2-Q[lt2141trjazjn--7-80-4ilímetõxbífehoxnmMammolsropanoatode f2RI-etílíComPdgp>
Figure BR112013001553A2_D0131
Figure BR112013001553A2_D0132
beta
0 nucteosídeo 3 (0,026 g, 9,092 mmol) foi dissolvido em tnmetilfôsfãto (2 ml) e resfriado a CPG. A mistura foi agitada sob Ns(g) é 1metilimidazol (0^62 mL, 0,783 mmol) seguido por clóridãtò Ã (0,160 g,; 0,552 mmol) foram adicionados. A mistura dê reação foi agitada por 2 h. a 0°C e então deixada aquecer lentamente até RT. H2O (5 mL) foi adicionado para extinguir ã reação è então a mistura concentrada sob pressão reduzida. O resíduo fói dissolvido em CH2CI2 e submetido à cromatografia de silica gel eluindõ com 0-100% EtOAc em hexanos. As frações do produto foram õõlétadás e concentradas. 0 produto bruto feí eluidõ usando 0 a 1Õ0 por cento dê EtOAc em hexanos, O produto bruto foi coletado e concentrado sõb pres20 são reduzida. 0 resíduo foi submetido à HPLC prep para gerar 5 (2,0 mg, 4% de rendimento).
LCMâm&538IM*H].
Tetra-hidronend trifosfato de K2R, 3^.,.,..,.,41¾. . aminαoίrr¢toH,2-fíΠJ2.41triaz^n-7^iiM-fluor”¾-hidrox^5-me¾í|tetra25 hidrofuran-241) metilíÇomoesto 6Ϊ
117/139
Figure BR112013001553A2_D0133
Figure BR112013001553A2_D0134
O nucleosídeo 3 (0,022 g, 0,056 mmol) foi dissolvido em trimetiL fosfato (1 mL) e agitado sob N^)- Oxiclorete fosforoso (0,067 mL, 0,73 mrhol) foi adicionado e a mistura agitada por 2 h. Mòníforamènto por coluna 5 do troca iônica analítica determinou o tempo em que > 80 por cento de monofosfato foi formado. Uma solução de tributílaminã (0,44 mL, 1,85 mmol) e trietilamônio pirofosfáto (0,327 g, 0,72 mmdl) dissolvida em anidro DMF (1 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 20 min e então extinta pela adição de solução 1N de bicarbonate trietilamônio em HgO (5 mL). A 10 mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo re-dissolvido em HgO; A solução foi submetida a cromategrafia de troca iônica para gerar o produto título 6 (1,7 mg„ 6% de rendimento).
LCMS mZz 521 [M-H]. Tr« 0,41 Troca iônica HPLC TR ~ 9,40 min (2Ρ<3Κ.5βν2-ί4·^?ηίπορΐΓΓθΙοΗ<2-(1Μ,2,4]ίη3ζίπ-7-ΐΙ)-3hidr0xi-5-(hidroximetil7tetra-hidrofaran-2-carbonitrilaigomppgtoIl
Figure BR112013001553A2_D0135
NáOHfáq)
THF/MeOH
Figure BR112013001553A2_D0136
iljmetanof
O material acetate (1,2 g, 5,5 mmol) (X Org. Chem. 1985, 50,
3547, De Bernardo et al) foi dissolvido em uma mistura 1:1 MeOH e THF (10 mL). Uma solução 1N de NaOH(aq) (10mL) foi adicionada até pH ser 13. A mistura de reação foi agitada por 2h e então neutralizada ãtê pH 8-9 pela adição de AcOH. Ã mistura foi extraída com EtOAc (10 x 30mL) e os extratos
118/139 orgânicos combinados secos em Na^SO^ anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de silica gel elüindo com 0-70% EtOAc em hexanos para gerar o produto desejado (866 mg, 90%).
1H RMN (300 MHz, GDCb) § 5,84 (d, J « 3,6 Hz, 1H), 4,78 (t, J =
4,5 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,93-3,54 (m, 2H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,33 (s, 3H>.
Figure BR112013001553A2_D0137
(3aR,5S, hidrofuroO^-dlhjSJdiõXol. Hidrato de sódio (188 mg, 7,46 mmol) foi dis10 sólvido em anidro THF (5 mL) e agitado sob N2(g) em RT. O álcool (866 mg,
4,97 mmol) foi dissolvido em anidro THF (3 mL) e então adicionado em porções por 5 min. à mistura de hidréto dé sódio. A mistura resultante foi agitada por 20 mín, e então brometo benzil (892 pL, 7,46 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada por 2 h e então vertida em uma mistura de NaHCÒg aquo15 so gelado e EtOAc (30mL), A camada orgânica foi separada e então á cámad© aquosa re-extraídá com EtOAc (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos em NagSOA anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido â cromatografia de silica gel eluindo com 0-40% EtOAc em hexanos para géraro produto éter benzil (912 mg, 69%), 20 *H RMN (300 MHz, CDGb) δ 7,35-7,27 (m, 5H), 5,86 (d. J ~ 3,6
Hz, 1H), 4,74 (t, J * 4,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,33 (s, 3H).
Figure BR112013001553A2_D0138
(3R,5S)-5'(benziloxímetii)-tetra-hidrofuran-2,3-dioL O éter benzil (910 mg, 3,44 mmol) foi dissolvido em uma mistura T1 AcOH e HgO (20 mL) e agitada em 60°C per 7h. A mistura foi concentrada sob pressão
119/139 reduzida e o resíduo submetida â cromatografia de silica gel eluíndo com 070% EtOAcem hexãnos para gerar o produto diol (705 mg, 91 %).
1H RMN (300 MHz, CDCfe) δ 7,36-7,27 (m, 5H), 5,40 (d, J = 3.9
Hz, 0,5H), 5,17 (s, 0.5H), 4,67-4,56 (m, 3H), 4,33 (m,: 0,5H), 4,24 (d, J ® 4.8
Hz,; Q,5H), 3.714,67 (m, 1H), 3,56-3,42 (m, 2H), 2,314,22 (m, 1H), 2,08-1,89 (m, 2H).
BnO
Figure BR112013001553A2_D0139
Ag2COa/Celiíe
Benzene, 80°C
Figure BR112013001553A2_D0140
(3R,5S)-5-(benzilaximetil)-3~hidroxi-di-hidrofuran-2(3H)-ona.
O diol (705 mg, 3,14 mmol) foi dissolvido em benzeno (30 mL) e tratado com uma mistura de carbonato de prata celite (3,46 g, 6,28 mmol). A mistura resultante foi agüadã a 80°C sob Ns(g) por 2h. A mistura foi então resfriada a RT, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Õ residua foi submetido à cromatografia de silica gel eluíndo com 0-70% EtOAc em hexanes para gerar o produto laçtònã (600 mg, 86%).
1H RMN (300 MHz, CDGI?) δ 7,39-7,27 (m, 5H). 4,75-4,68 (m. 1H), 4,60-4,49 (m, 2H), 3,74-3,54 (m, 2H). 2,614.35 (m, 2H), 2,384.28 (m, 1H).
BhO
Figure BR112013001553A2_D0141
O
BnO
Ag2Q
EtOAc
Figure BR112013001553A2_D0142
O
W 'ÕBn (3R, 5SH*(benzil©xíH^ ona. A lactona (600 mg, 2,7 mmoi) fói dissolvida em EtOAc (30mL) e tratada com óxido de prata (626 mg, 2,7 mmól) seguida por bromete benzil (387 pL, 3,24 mmol). A mistura de reação foi então agitada a 50°G sob Natg) por 8h. Mais óxido da prata (300 mg) foi então adicionado e a mistura resultanté agítàdà a 50°C por 16h. Mais brometo benzil (50 uL) e óxido de prata (150 mg) foram adicionados e a mistura agitada por mais 8h. A mistura de reação foi deixada resinar, filtrada e então concentrada sob pressão reduzida, O resíduo foi submetido à cromatografia de silica gel eíuindo com 040% BtÕAc em hexanos para gerar o produto título (742 mg, 88%).
120/139
M RMH (300 MHz, ÇÓd?) δ 7,39-7,27 (m, ÍOH), 4,99 (d. j =
11,4 Hz, 1H), <72 (m. 2H), 4.56 (m, 2H< 4,39 (t, J *8.1 Hz, 1H), 3,72-3,51 (m, 2H), 2,42-2,26 (m, 2H).
Figure BR112013001553A2_D0143
(benziIpxl)-5-(be^ O 7-bromópirrõlo[1,2f][1,2<]triazin-4-amina (607 mg. 2,85 mmol) foi dissolvido em anidro THF (10 mL) e agitado sob Ar(g) em RT. TMSCI (1.1 mi. 8,56 mmol) foi adicionado sob gotejamento e a mistura agitada por 2h, A reação foí concentrada sob pressão reduzida e então seca sob alto vácuo. O resíduo foi suspenso ém 10 THF (20 mL) e agitado sob Ar(g) a -78°C. Uma solução 2,5M n-BuLi em hexane (2,28 mL, 5,7 mmol) foi adicionado sob gotejamento durante 10 mín. e a mistura resultante agitada por 60 min. A láctoná (742 mg, 2,37 rhmól) dissolvida em THF anidro (7 rn.L) foi adicionado à mistura acima por 20 min. A mistura de reação foi agitada por 2 h. e então extinta com AcOH até pH 5-6.
A mistura foi deixada aquecer até RT e então diluída com EtOAc. A solução foi lavada com solução de NaHÇQ3 saturado, NaCI saturado, seca em NagSC^ anidro é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à crômãtdgrafia de silica gél eluindo com 0-80% EtOAc em hexanos para gerar ó produto título (250 mg, 24%).
LGMSW2447,2 445,1 (M~H).
Figure BR112013001553A2_D0144
Figure BR112013001553A2_D0145
(3R,5S)-2-(4-amí nopirroio[1,2-f]( 1,2,<jtnàzin-74l)^3^ (benz'doxi)-5-(benziloximetilHetra-hidrofuran-2-carbonitnla« O álcool (250 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em CH^CI? anidro (10 mL) e agitado sob
121/139
Ar(g) à -15ÓC, TMSCN (448 pL, 3,36 mmol) foi adicionado sob gotejamento e a mistura agitada por 10 min, TMSQTf (466 pL, 2,58 mmol) foi adicionado sob gctejamento durante 10 min>e a mistura resultante agitada por 90 min. a -15°C. Mais TMSCN (224 pL, 3 eq>) e TMSPTf (202 pL, 2 eq.) foi adicionado 5 è a agitação continuou por 5 h. Solução aquosa saturada de NaHCCh foi adicionada para extínguir a reação e a mistura agitada por 10 min. A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa saturada de NaHÇOs, solução saturada de NaCI, seca em Ns2SO4 anidro· filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a çrqmatografia de silica gel 10 eíüíndõ com 0-70% EtOAc em hexanos para gerar o produto título (150 mg, 59%).
LCMS ftí/z 456,3 454,1 [M-H].
Figure BR112013001553A2_D0146
mdroxi-5-(hidroximeW)~tetrahidrGfuran-2-carbonitrila (7), Q éter benzil (150 mg, 0,329 mmol) foi dissolvido em CHoCbanidro (2 mt) e a mistura agitada sob Ar(g) ã -20°C< Uma solução IM BCb em CH2OI2 (724 pL, 0,724 mmol) foi adicionada sob gotejamento e a mistura resultante agitada por 2h. Mais 1M BCI3 em CHgCfe (724 pL. 0,724 mmol) foi adicionada e a agitação continuou por 2h. A mistura foi então resfriada a -78°C e lentamente tratada com uma mistura 2:1 de Et3N e MeOH (3 mt). A mistura foi agitada por 10 min é então tratada com MeOH (10 mL). A reação foi deixada aquecer até RT e êntâo concentrada sob pressão reduzida, Q resíduo foi dissolvido em MeQH e concentrado sob pressão reduzida, O resíduo foi dissolvido em
MeOH novamente é tratado com NaHCOa sólido. A mistura foi agitada: por 5 min é então 0 sólido removido por fiítração. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e submetida a HPLC preparativo para gerar o produto de122/139 sejacto 7 (10 mg, 11 %).
*H RMN (300 MHz, D2O) 07,71 (s, 1H), 6,75 (d,: J = 4,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 3,67-3,47 (m, 2H), 2,18 (m, 2H).
LCMS m/z 276,1 274,0 (IWM#
2-((((2Κ,38,4Ρ,5Η)-5-(4-3?ηίηορίΓΓθίοΓ1,2·>ί1Γ1ί2,41ίΓί3ζίπ-7~ίΟ-5cjano-S.I-di-hidrcxitetra-hidrofuran^-iDmetoxiKfenoxi)fosforilam'moloropanoato de (2S)-ísopropil (Composto 8)
Figure BR112013001553A2_D0147
O nudeosideo 1 (45mg, 0,15mmol) foi dissolvido em ariidro trimetil fosfato (0,5 mL) e a solução agítadá sób Nz(g) & 0°C. Metila imidazol (36 pL, 0,45 mmol) foi adicionado à solução. Clorofosforamidato C (69 mg, 0,225 mmol) foi dissolvido em THE anidro (0,25 mL) e adicionado sob gotejamento a mistura de nucleosideo, Quando a reação estava completa por 15 LCMS, a mistura de reação foi diluída com EtOAc é lavada çom solução aquosa saturada NaHCOa, NaCI saturado, seco em Na^O* anidro, filtrada e CQni^ntrada sçb pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografía dé silica gel eluindo com 0-5% MeOH em CHíCig seguido por HPLC preparativa para gerar o produto (20,9 mg, 25%).
RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,95 (m, 1H), 7,31-6,97 (m, 7H),
4,94 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,43 (m, 3H)S 4,20 (m, 1H), 3,80 (d,: 1H), 1,301,18 (m,9H);
31P RMN (121,4 MHz, CD3OD) δ 3,8.
LCMS m/z 561.0 (M+H), 559,0 [M-HJ,
2-((( (2R<3S.4R,SR)~544-aminopirroloF1,2-fl M2,4]triazin-7-i 0-5ciano-3,4-di-hidroxitetra-hidrofuran~2-!0metexh(fenoxi)fosforilamino) oropanoato de (ZS^-etilbufilíComposto §)
123/139
Figure BR112013001553A2_D0148
Preparado a partir do Composto 1 e ctorídato B de acordo cem o mesmo método para a preparação do composto 8.
M RMN (300 MHz, ÇD3ÕD) δ 7,87 (m, 1H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,92-6,89 (m, 2H), 4,78 (m, 1H), 4,50-3,80 (m, 7H), 1,45-1,24 (m, 8H), 0,955 0,84 (m, 6H).
31P RMN (121,4 MHz, CD3OD) δ 3,7.
LCMS m/z 603,1 601,0 [M-Hl cjano-3t4-dt-hidroxitefra~hidrofuran-2íOmetoxiMfenoxüfosfonlamjnolprouanoato de(2S)-etii(Composto 10^
Figure BR112013001553A2_D0149
HQ ÓH nh2
HQ
Figure BR112013001553A2_D0150
HÕ OH
J-CI 0
Jl 1 ----- QO-P-O ^çr j NH
Me-lrrr
Preparado a partir do Composto 1 e cforidato A usando o mesmo método para a preparação do composto 8.
1H RMH (300 MHz, CD3ÒD) δ 7,95 (m, 1H), 7,32-6,97 (m, 7H),
4,78 (m, 1H), 4,434.08 (m, 6H), 3,83 (m, 1H>, 1,31-1,18 (m, 6H).
31P RMN (121,4 MHz, CD3OD) δ 3,7.
LCMS m/z 547.0 P*H], 545,0 [M-Hl·
24(((2Rt3R,4R,5R)-S44-aminomrro1o[1,2-f][i;2;4ltriazm-7-Íl)-_5ciano4fluor3-hidroxhetra-hidrofuran-220 ihmetoxiMfenoxilfosforiteminotoropanoato d® (2SW>i (Composto 11)
124/139
Figure BR112013001553A2_D0151
Composto 11 foi preparado ã partir de Composto 2 e cloridato A usando o mesmo método como para a preparação d® composto δ.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,91 (m, 1H), 7,33-7,16 (m, 5H),
6,98-6,90 (m, 2H), 5,59 (m, 1H), 4,504,15 (m, 4H), 4,12-3,90 (m, 3H), 1,331,18 (m, 6H).
RMN (121,4 MHz, CD3OD) δ 3 A
LCMS m/z 549,0 [M+H], 547,1 (M-H).
iB-5-ciano-3t4-dihidroxitetra-hidrofuran-2mmeMfosformbte fôS;2Wdiet» (Composto 12)
Figure BR112013001553A2_D0152
O nucleosídeo 1 (14,6 mg, 0*05 mmol) for dissolvido em anidro trimetil fosfato (0,5 mL) e agitado sob Nà(g) em RT. POCI3 (9,2 pL, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 6Õ min. Alanina etil éster cloridrato (61 mg, 0,4 mmol) e então Et3N (70 pL, 0,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 15 min. e então mais Et3N (70 pl, 0,5 mmol) foi adicionado para gerar uma solução pH de 9-10. A misturã foi agitada por 2 h. é então diluída com EtOÁc, lavada com solução saturada aquosa NaHCOs seguido por solução saturada aquosa de Nad. A camada orgânica foi seca em NaaSO* anidro è concentrada sob pressão reduzida, Õ resíduo fbí submetido a HPLC preparativa (coluna Ci8) para gerar o produto 12 (5,5 mg.
125/139
16%).
RMN (400 MHz, CD3OD) õ 8,1.3 (s, 1H), 7,41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4J8 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,254,08 (m, 7H), 3,83 (m, 2H), 1.33-1,23 (m, 12H).
31P RMN (121,4 MHZ, CChOD) δ 13,8.
LCMS m/z 570,0 (M*HL 568,OpW etjni!-54hidraximetihtetra-hjdrofuran-3,4-dioHCgmposto13)
Figure BR112013001553A2_D0153
Bnd ÒBn BnÔ ÕBn
O nudeosídeo álcool (0,6 g, 1,08 mmol) (preparado como descri10 tò na síntese do Composto 1) foi dissolvido em THF anidro (8mL) e colocado sob Náfg), A mistura de reação foi agitada e resfriada á 0°C è então tratada com uma solução 0,5N de brometo étínil magnésio em THE (17,2 mL, 17.2 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em; RT. AcOH (1,5 mL) foi adicionado para extlnguir a reação. A mistura foi concentrada sob 15 pressão reduzida e p resíduo redíssoMdo em CHaCIg. A solução submetida â um plug de silica gel eluirido com Q á 80% EtOAc èm hexanòs pàrá gerar o produto títuio comó uma mistura bruta.
LCMS mtô 579
Figure BR112013001553A2_D0154
BnO Qgn
Figure BR112013001553A2_D0155
O eíiníl áleooi bruto (0,624 g, 1,08 mmol) foi dissolvido em
CHzCfe anidro (10 mL) é colocado sob NsÇg), A mistura foi: agitada a ácido sulfâníco (0,2 mL, 2,74 mmdi) foi adicionado, A mistura de reação foi agitada por 12 h. em RT. Quando completo por LCMS, Etshí (0,56 mL) foi adicionado
126/133 para extingüír a reação. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e d resíduo submetido à çromatografia de silica gel eluíndo com 0 a 75% EtOAc em hexanos para gerar o etinii nucieosídeo corno uma mistura de ãnômeros (0,200 g, 33% por 2 etapas).
LCMS m/z 561
Figure BR112013001553A2_D0156
Bnó ÒBn
Figure BR112013001553A2_D0157
O tribenzii nú cleos Ideo (0,650 g, 1,16 mmol) foi dissolvido em OH2CI2 anidro (30 mL) e resfriado a -78°C sob Ns(g). Uma solução de tribrometo de boro (1 N em CH^Cfe, 5,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação 10 agítãdã por 1 h. ã -78¾. Uma solução de MeOH (10 mL) e píridina (2 mL) foi adicionado paira extínguir a reação ea mistura foi deixada elevar até RT. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e submetida a HPLC preparativa pára gerar o d-anômero (20 mg) e β-anômero 13 (110 mg).
(β -anõméro) *H RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,81 (s, 1H), 7.76 (br 15 s, 2H), 6,80-6,85 (m, 2H), 5,11 (d. d ” 7,2 Hz, 1H), 4,90 (d, J =6,0 Hz, 1H),
4,82 (dd, d = 7,2, 4,8 Hz, 1H)< 4,62 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,95-3.99 (m. 1H), 3,85-3,91 (dd, d = 11,4, 5,7 Hz, 1H), W-W (m, 1H), 3,47-3.55 (m. 1H), 3,52 (d, J ~ 0,9 Hz, 1H).
(a -anõmero) *Η RMN (300 MHz, DMSO) δ 7,80 (s, 1H), 7,59 20 (bs, 2H), 6,80 (d, d = 4,5 Hz, 1H), 6,54 (d, d * 4,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (d, J - 4,8 Hz, 1H)( 4,74 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,64-3,72 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,48 « d - 0,6 Hz, 1H)
LCMS m/z 291 (2R,3R,4Rl-i^4-amm0pirrolQrii2“firT2,4lfriazin-74n-1t3,4Msfbenziloxi)hexano-285-díol (Cômpdsto 14)
127/139
Figure BR112013001553A2_D0158
Βηά ÔBn Βπό bsn
Ο álcool tribenzil dá síntese dõ Composto 1 (0,250 g, 0,453 mmol) toi dissolvido em anidro THF (25 mL) e agitado sob Nb(g). A mistura de reação foi resfriada ã 0°C e então uma solução 3,0 M de cloreto de metila magnésio em THF(1,2 mL, 3,62 mmol) foi adicionado. A mistura de reação 5 foi agitada durante a noite em RT. Ácido acéticó (115 mL) foi adicionado para extinguir a reação e então a mistürã foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvído em CHjCIs e submetido a plug de silica gel aluindo com 0 a 80% EtOAc em hexanos. O produto bruto (0,452 g) foi então usado na reação seguinte sem outra purificação.
LCMS m/z 569 (M+HÍ
Figure BR112013001553A2_D0159
Figure BR112013001553A2_D0160
O hucleosídeò bruto de metila (0,452 g, 0,796 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 anidro (20 mL) e agitada sob Ní(g). Ácido metanossulfônfco (0,2 mt, 2,78 mmol) foi adicfooado e a reação agitada pór 12 hr em RT. Et3N (0,56 mL) foi adicionado para extinguir ã reação e então a mistura concents trad a sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido â cromatografia de silica gel eluindo com 0 a 75% EtOAc em hexanos para gerar o produto como uma mistura de anômeros (0,20 g, 46% por 2 etapas).
LÒMSm^551 ÍM*Hl
Figure BR112013001553A2_D0161
Ènd ÓBn
128/139
O tríbenzil nucteósídéó (0,20 g, 0/364 mmol) foi dissolvido èm AoÔH (30 mL) e carregado com Pd/C (Degussa) (400 mg). A mistura agitada foi lavada com NaCg) três vezes e então H2 (g) foi introduzida. A reação foi agitada sob Hg (g) por 2 h. e então o catalisador removido por filtração. A 5 solução foi concentrada sob pressão reduzida é sob o resíduo foí redissolvidõ em HsO. A solução foi submetida a HPLC preparativa sob condições neutras patã gerar o ά-ánômero e β-anômero 14 em 81% de rendimento.
(a-anômero) 1H RMN (300 MHz, D2Õ) δ 7J1 (s, 1H), 7,22 (d, 10 1H), 6,75 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,25-4,31 (m, 1H), 3,88-4,95 (m, 1H), 3,583,86(dd,2H), 1,50 (s, 3H).
(β-anômero) 1H RMN (300 MHz, D2O) 57,91 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,98 (d, 1H). 4,61 (d, 1H), 4,00-4,09 (m. 2H), 3,63-3,82 (dd, 2H), 1,67 (s, 3H).
LCMSm^281
Bíe(2,2-dimetilpròoanotfoato) de (4-aminonirrolol1,2-f|[12Λ1tria¾in-7-ill·8-cíano-3,4-di-hidFOxitetra-hídro< furan-2~iümetoxíHosforinbis(oxi)bis(etano-2,1-di-íl) (Composto 15)
Figure BR112013001553A2_D0162
Figure BR112013001553A2_D0163
O nucteosídeo 1 (0,028 g, 0,096 mmol) foi dissolvido em trímetilfosfato (1 mL). A reação foi agitada sob Nafg) è então tratada com 1Htetrazol (0,021 g, 0,29 mmol), A mistura de reação foi resfriada a 0°C e o fosfano (Nucleoside Nucleotides, Nucleic acids; 14; 3-5; 1995; 763 ~ 766. Lefebvre, Isabelle; Pompon, Alain; Perigaud, Christian; Girardet, Jean-Luc;
Gosselin, Gilles; et al.) (87 mg, 0,192 mmol) foí adicionado. A reãçãó foi agitada por 2 h. e então extinta com 30% peróxido de hidrogênid (0,120 mL), A mistura foí agitada por 30 min em RT e então tratada com tiossulfeto de sõ
129/139 dip aquoso saturado (1 mL). A mistura foi agitada por 10 min. e então concentrada sob pressão reduzida. O residue foi submetido a HPLC preparativa para isolar p produto título 15.
1H RMN WO MHz, CD3CN) δ 7,98 (s, 1H), 6,92 (d, 1H). 6,81 (d, 1H), 6,44 (bs. 2H), 4,82 (m, 2H), 4,47 (m, ÍH), 4,24 (m, 2H), 4,00 (m, 4H);, 3,80 (bs, 1H), 3,11 (m, 4H), 1,24 (s, 9H), 3tP RMN (121.4 MHz, ÇD3CN) 6-1,85».
LCMS m/z 661 (M+HR
Bls(2.2-dimetilpropanotioato)
544-amínoiarro^
Figure BR112013001553A2_D0164
W
O Composto 18 foi preparado usando o mesmo método que o composto 15 exceto pela substituição composto 13 como o nucleosídeo inicial 5H RMN (300 MHz, CDsCN) δ 7,91 (s,: 1H), 6,86 (d, J « 4,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J - 4,5 Hz, 1H), 6,29 (bs, 2H), 4,69 (t, 3-2,7 Hz, 1H)t 4,58 (d, J - 5,7 Hz, 1H), 4,14-4,33 (m, SHj, 3,09-4,07 (m, 4H)„3,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3.11 (q, J - 5,7 Hz, 4K), 1,22 (s, 18H).
LCMS m/z 658,9 [M*J. Tr*2,31 aminopirrolori7-flHX4Wãzin740-6-ciano7,4-di-hídroxitetras hídrofuran-2-§I)metH (Composto 17)
130/139
Figure BR112013001553A2_D0165
Figure BR112013001553A2_D0166
Composto 17 foi preparado à partir de composto 1 usando um procedimento semelhante à preparação do composto £ O produto foi isolado como ô sal de sódio.
H RMN (400 MHz, D2Q) δ 7,76 (s. 1H), 6,88 (d, J « 4,8 Hz, 1H),
6,73 (d, J - 4,4 Hz, 1H), 4,86 (d, J “ 5,2 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H) 3IP RMN (121,4 MHz, D2O) δ 0^4 (d, 1P), -10,8 (d, IP), -21,1 (t, 1P).
LCMS m/z 530 [M-H], 531,9 [M*H] Tr = 0,22 min
Troça fônica HPLC Tr == 9,95 min
Tetra-hi drone no trifosfato de ((2R, 3S, 4R, 5ST544aminopirrolofTS-fin.S^ltriazin-T-iD-S-etinii-g^-di-hidroxitetrahidrofuran-2-ihmetil (CompósM 18)
P P p H0 όϊΡ αϊΡ oh0
O 0 O h u n
Figure BR112013001553A2_D0167
HO OH
Composto 18 foi preparado â partir de composto 13 usando um procedimento semelhante â preparação do composto 6. O produto foi isolado cõmo ó saí TEA, 1H RMN (300 MHz,: D2O) 6 7,85 (s, 1H), 7,09 (d, J « 4,6 Hz, 1H),
6,95 (d, J ~ 4,7 Hz, 1H), <23 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,06 (q, J = 7,4 Hz, 20H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 30H) 3'P RMN (121,4 MHz, D2O) 6(3-10,8 (d, IP), -11,2 (d, IP), -23,2
131/139 ft IF)·
LCMS m/z 530,8 ftH-H], Tr * 0,46
Troca ionicã HPLC ΊΤ ~ 9,40 míh
Tetra-hidrcmeno trifosfato de {(M 38, 4R, hidrofuran-2-il)metila (Composto 1¾
Figure BR112013001553A2_D0168
Figure BR112013001553A2_D0169
Composto 19 foi preparado a partir de composto 14 usando um procedimento semelhante à preparação do composto 6.
ΊΗ RMN (400 MHz, D2Ô) δ 7,78 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,84 (m,
1H), 4,45 (m, 1H), 4,04 (m, 4H), 1,54 (s, 3H)P RMN (161 MHz, DgO) δ -10,6 (hft -23,0 (mj,
LCMS Wz521,0 (M+HJ.
Tetra-hidrogeno trifosfato de ((2^3^,48,5^-5-(4hidrofuran-2-il)metila (Composto 20)
Figure BR112013001553A2_D0170
Composto 20 foi preparado a partir de composto 2 usando um procedimento semelhante à preparação do composto 6.
1H RMhí (400 MHz, D2O) δ 7,78 ft. 1H). 6,93 (d, d ~ 4,4 Hz, 1H),
6,78 (d, J - 4,8 Hz, 1H), 5,45 (dft J * 53, 4,4 Hz, 1H), 4,38-4,50 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 2H).
132/139 31P RMN (161 MHz, D20) δ -5,7 (d, 1P), -11,0 (d, 1P), -21,5 (t, 1P).
LOWS mZz 533,9,0 [M+H], 532,0 [M-Hj Tr -1,25 min.
Troca tônica HPLC Tr*11,0 min
Atividade Antiviral
Outro aspecto da invenção refere-se a métodos de inibição de infecções víraís, compreendendo á etapa de tratamento de uma amostra ou um sujeito suspeito de necessidade de dita inibição corn uma composição da invenção.
Dentro do contexto da iriyénçâo, as amostras suspeítãs de conter w virus incluem materiais naturais ou preparados pelo homem como organismos vivos; culturas de tecido ou célula; amostras biológicas como amostras de material biológico (sangue, soro, urina, fluido cerebrospinal, lágrimas, escarro, saliva, amostras de tecido, é semelhantes): amostras de 15 laboratório; alimento, água, óu amostras de ar; amostras de bioprodutós como extratos de células, particularmente células recombinantes sintetizando uma glicóproteínà desejada; e semelhantes. Tipicamente, a amostra será suspeita de conter um organismo que induz uma infecção viraí, frequéntémente um organismo patogênico como um vírus do tumor. As amostras põ20 dem estar contidás em qualquer meio incluindo água e solvente orgânico/misturas de água. As amostras incluem organismos vivos como humanos, e materiais preparados pelo homem como culturas de céluíãs.
Se desejado, a atividade antivírus dé um composto de invenção após aplicação da composição pode ser observada por qualquer método 25 incluindo métodos diretos e indiretos de detecção de dita atividade, 0s métodos quantifativcis, qualitativos, e semiquantitativos de determinar dita atividade estão todos contemplados, Tipicamente um dos métodos dé triagem descritos acima é apiícado, no entanto, qualquer outro método como observação das proprièdádes fisiológicas de um organismo vivo são ainda aplicá30 véis,
A atividade antiviral de um composto da invenção pode ser medida por meio de protocolos de triagem padrão que são conhecidos. Por e
133/139 xémplo, ã atividade antiviral de um composto pode ser medida usando os seguintes protocolos gerais.
Ensaios de cítotoxicidade e atividade antiviral de vírus sincíciãl respiratório (RSV)
Atividade anti-RSV
A atividade antiviral contra RSV é determinada utilizando um ensaio irí wfrã dè citoprotecção em células Hep2, Neste ensaio, os compostos inibindo a rèplicãção do vírus exibem efeito citoprotector contra a morte celular induzida por vírus que podem ser quantificadas utilizando um reagente de 10 viabilidade celular. O método usado é semelhante aos métodos prevíamente descritos nâ literatura publicada (Chapman: et ab, Anfímicmb Agents Chemothen 2007,5/(9):3346-53.)
As células Hèp2 são obtidas a partir de ATGC (Manassas, VI) e mantidas em meio MEM suplementado com 10% de soro bovino fetal e pels niçílina/estreptomioina. As células são passadas duas vezes por semana, e mantida em fases Cõhfluentès. Estoque comerciai de RSV cepa A2 (Advanced Biotechnologies, Columbia. MO) é titulado antes da; testagem do composto para determinar a diluição adequada do estoque viral que gera: efeito çitppático désejáVèl em células Hep2.
Para testes antivíraís, as células Hep2 foram semeadas em placas de 96 poços 24 horas antes do ensaio em uma densidade de 3000 céiulas/poço. Êm uma placa de 96 poços separada, os compostos a serem testados são diluídos em série em meio de cultura de células. Oito concentrações em aumentos de diluição serial em três vezes são preparados para ca25 da composto testado é 10Õ ut/poço de cada diluição é transferido em duplicata; em placas com células Hep2 semeadas. Subsequentemente, a diluição apropriada de estoque de vírus prevíamente determinada por titulação é preparada em melo de cultura celular è 100 uL/poço é adicionado a placas de teste que contêm as células e cômpostós diluídos ém série. Cada placa 30 inclui três poços de células infectadas não tratadas ê três poços de células não infectadas que serviram como controle de Õ% è 100% de inibição de vírus, respectivarnente. Seguindo a infecção Com RSV, às placas de teste
134/139 são incubadas durante 4 dias ém uma incubadora de cultura de tecido. Após a incubação, efeito çítppàtiço induzido por RSV é determinado utilizando uma célula de reageníe TiterGIo (Fromega, Madison, Wlj seguido por uma leitura em lumínescênçiá. A inibição percentual é calculada para cada con5 céntração testada em relação a 0% e i 00% de controles de inibição é o valor EC50 para cada composto é determinada por regressão não-linear como uma concentração de inibição do efeito cftopátíco induzido por RSV em 50%. Ríbavírina (adquirida a partir de Sigma, St. Louis, MO) é utilizada como um controle positivo para a atividade antiviral.
CWoxicídade
A citotoxicidade dos compostos testados é determinada em células Hep2 não infectadas ém paralelo com a atividade antiviral utilizando o réàgente de viabilidade celular de uma forma semelhante ao descrito antes para outros tipos de células (Cihlar et al, Anf/micrab Agents Chemother.
2008,52(2):655-65.). 0 mesmo protocolo que para a determinação da atividade antiviral é utilizado para a medição da citotoxicidade do composto exceto que as células não estão infectadas com RSV. Em vez disso, os meios dé cultura de células frescos (100 uL/poço) sem o vírus são adicionados a plaças testadas com células e compostos pré-diluldos. As células sãó então incubadas durante 4 dias seguido por um teste de viabilidade celular utilizando o reagente CelíTiter Glo e uma leitura ém lumirièscênéia. A célula não tratada e células tratadas com 50 ug/mt de puromicina (Sigma, St Louis, MO) são usadas como controle de 100% e Ô% de viabilidade celular, respectivamente. O percentual de viabilidade celular é caícujado parà càda concen25 tração do composto testado ém relação ao 0% e 100% de controles e o valor CC50 é determinado por regressão não linear como uma concentração de composto reduzindo a viabilidade celular em 50%<
Composto EC5Ò / UM CC50/UM
1 0,48 >100
10 0,18 47
12 6,5 >100
13 34 >100
135/139
Composto ECSfHuM CCSO/uM
14 2,7 92
15 0,15 >100
16 3,3 ............... ................................. > 1ÍOO
Preparação RSV RNP
Complexos de RSV ribonucteoproteína (RNP) foram preparados ã partir de um método modificado de Mason &t aí (1). Células HEp-2 foram plaqueadas em uma densidade de 7,1 x IO4 eélulas/cm2 em MEM + 10% de soro fetal bovino (FBS) © deixadas se ligar durante a noite a 37^0 (5% COs), Apôs a fixação, as células foram infectadas com RSV A2 (MOI-5) ém 35 mL de MEM + 2% de FBS, Em 20 horas após a infecção, o meio foi substituído por MEM * 2% FBS supleméntadò com 2 pg/mLde actinomícina D e voltou a 37®C durante uma hora. As células foram então lavadas uma vez com PBS e tratedas com 35 mL de PBS 250 pg/mL liso-lecitina, durante um minuto, após o qual todo 0 líquido for aspirado. As células foram colhidas demolindoas em 1,2 mL de tampão A [50 mM de Tris acetato (pH 8,0), 100 mM acetato de potássio, 1 mM DTT e 2 pg/mL de actinomícina DJ e Usadas por passagem repetida através de uma agulha de calibre 18 (10 vezes). O lísadó de células foi colocado em gelo por 10 minutos e ém seguida centrifugado a 2400g durante 10 minutos a 4’C. O sòbrenadante (ST) foi removido e 0 pelete (P1) foi interrompido em 600 uL de tampão B [10 mM Tris acetato (pH 8,0), 10 mM acetato de potássio e 1,5 mM de MgClz] suplementado com 1% Triton X-100 por passagem repetida através de uma agulha de calibre 18 (10 vezes). O peíetã ressuspenso foi colocado em gelo por 10 minutos a em seguida centrifugado ã 2400g durante 10 minutos a 4°C, O sobrenadante (S2) foi removido e o pelete (P2) foi interrompido em 6Õ0 ul dé tampão B suplementado com 0,5% deoxicolato é 0,1 % Tween 40. 0 pelete ressuspenso foi colocado em gelo por 10 minutos e em seguida centrifugado a 240Og durante 1Ó minutos á 4eÇ. A fração sobrenadante (S3), contendo os complexos enriquecidos RSV RNP, foi coletado a a concentração dé proteína foi determinada por absorbância no UV a 280 nm. Frações S3 aliqüotãdàs dé RSV RNP foram armazenadas a -80°Ç.
136/139
Ensaio RSV RNP
As reações de transcrição continham 25 pg de complexos RW RNP brutos ém 30 pl de tampão de reação [50 mM TRIS-acetato (pH 8,Õ), 120 mM de acetato de potássio, 5% de gíicerol, 4,5 tnM de Mg CL, 3 mM 5 DTT, 2 mM de etilenoglicoí-bis (2-amíhoetiletérMêtrâ-acético (EGTA), 50 pg/mL BSA, 2,5 U RNasina (Promegã), ATP, GTP, UTP, CTP e 1,5 uCi [d32P] NTP (3000 Ci/mmõl)]. O nucleotide© radiomarcador utilizado ho ensaio de transcrição foi selecionado para coincidir com o análogo de nucleotídeo a ser avaliado para a Inibição da transcrição RSV RNP. NTP competitivo frio 10 foi adicionado a uma concentração final de metade de sua K™ (ATP~ 20 pM, GTP- 12,5 pM, ÜTP- 6 pM e CTP~ 2 pM). Os três restantes nucleptídeos foram adícípnàdõs em uma concentração final de 100 pMPara determinar se análogos dé nücleotídèõs inibiram a transcrição de RSV RNP, compostos foram adicionados utilizando uma diluição em 15 série em seis etapas em aumentos de 5 vezes. Após uma incubação dé 90 minutos a 30¾ as reações foram intenompidãs com 350pL dé tampão de lisé RLT Qiagen e o RNA foi purificado utilizando um kit Qiagen RNeasy 96. O RNA purificado foí désriaturàdõ em tampão de carregamento de amostra de RNA (Sigma) a 65’C durante 10 minutos e corrido em um gél 1,2% de 20 agarpse/MOPS, contendo 2M de formaídeído. 0 gel de agarose foi seco e exposto a uma tela e Storm fosforimager e desenvolvido utilizando um Storm fosforimager (GÉ Healthcare). A concentração de composto que reduziu transcrições totais radiomarcadas em 50% (ICso) foi calculada por análise dê regressão não linear de duas repetições.
Reforência
1) Mason, Lawetz, C., Gaudette, ¥., Do, F., Scouten, E., Lagace, E., Simoneãü, B. e Liuzzi, M. (2004) Pplíadenílatiõn-dependent s~ çreenirig assay for respiratory syncytial virus RNA transcriptase activity e identification of an inhibitor Nucleic Agids Research, 32,4758-4767.
Composto IG5Ô/UM
6 : 3,6
17 1.5
137/139
Composto IG50/UM
18 1,6
19 1,5
20 0,8
Descrição do Ensaio de Citoproteção Parainfluenza
O ensaia de Cítoproteção Parainfluenza utiliza células Vero e Parainfluenza 3 cepa 0 243. Resumidamente vírus e células são misturados na presença de çómposto de teste e incubados durante 7 dias. Õ vírus é 5 pré-títulado dé modo que poços de controle apresentem 85 a 95% de perda da viabiridáde das células, devido à replícaçâo do vírus. Portanto, o efeito antiviral ou de citoprateçãõ efeito ê observado quando compostos impedem a replícaçâo do vírus. Cada placa de ensaio contém poços dé controle de células (apenas células), poços de controle de virus (células mais vírus), po10 çòs de controle do composto de toxicidade (células mais composto apenas), poços de controle coíorímétricos compostos (composto apenas), bem como os poços experimentais (composto mais células além de vírus). Cítopròtècção e citotoxicidade de composto são avaliados por MTS (reagents CelITiter 96®, Promega, Madison, Wl) redução do corante. O % de redução em efeitos 15 citopãticos vírais (CPE), é determinado e reportado' IC50 (concentração ínibidora de replícaçâo do vírus em 50%), TC50 (concentração resultando em morte celular de 50%) e um TI calculado (índice terapêutico TC5e / IC5o) são fornecidos juntamente com urna representação gráfica da atividade antiviral e citotoxicidade dè composto quando os compostos são testados em dose20 resposta. Cada ensaio incluí ribavirina como um controle positivo.
Preparação de células
As células Vero (rim, macaco Africano verde, Cercopithecus aefj&ps) foram obtidas à partir da American Type Culture Collection (ATCÇ, Rockville, Mãriland) e são cultivadas em meio Duíbéçco modificado por Ea25 glé (BMEM) suplementado com 10% dê soro fetal bovino (FBS), 2,0 mM de L-Glutamina, 100 unidades/ml de penicilina e 100 ugZml estreptomicina (meio de crescimento’’)- As células são sub-cultivadas duas vezes pôr semana a uma razão de divisão de 1:10 usando técnicas dê cultura dé célula
138/139 padrõés, Determinações de número de célula total e percentual dé viabilidade sâõ realizadas utilizando um hemccitômetro e exclusão dé tripano azul A viabilidade das células deve sér superior a 95% para as células a serem utilizadas no ensaíio- As células são semeadas em placas de 96 poços de çuí5 tura de tecidos um dia antes, do ensaio a uma concentração de 1 x 104 células/pòço.
Preparação de Virus vírus utilizado para este ensaio é de Parainfluenza 3 cepa C 243, Este vírus foi Obtido a partir da American Type Culture CoiJeçtiori 10 (ATCÇ) e foi cultivado em células Vero para a produção de conjuntos de vírus estoqué. Para cada ensaio, uma alíquota pré-titulada de vírus é removida do congelador (-80 ° C) e deixada descongelar lentamente em temperatura ambiente em uma câmara de segurança biológica. O vírus ê ressuspenso e diluído em meio de cultura de tecido de modo que a quantidade de vírus adí15 cionàda à cada poço é determinada para gerar entre 85 a 95% de morte celular em 6-7 dias após a infecção.
Coloração MTS bara a viabilidade celular
No ensaio de término (7 dias após a infecção), as placas de ensaio são corados com o corante MTS a base de tètrãzólio solúvel (3-(4,520 dÍmetiltiazol-2-i!)-5-(3-carboximetoxifeníl)~2-(4~sulfofenil)-2H-tetrazôlio; Reagents CellTiter®96, Promegâ) para determinar a viabilidade celular e quantificar a toxicidade do composto. MTS é metabolized© pelas enzimas mítócohdriãls de células metabolícarnente ativas pára gerar um produto fórmazan solúvel, o que permite a rápida análise quantitativa dê citotoxicidade celular 25 e viabilidade de composto. Este réagentê é uma solução única estável que não necessita de prêparãçãõ antes do uso. No fim do ensaio, 2045 pL de reagente MTS é adicionada por poço e as placas de miçrotitulação são entãó incubadas durante 4-6 horas a 37X, CC2 5% para avaliar ã viabilidãdé celular. Vedantes de placas adesivas sâó usadas no lugar das tampas, a 30 placa vedada é invertida várias vezes pará misturar o produto formazano solúvel e a placa é lida espéctrofotometricamente a 490/850 nm com um leitor de placa Molecular DevicesVmax ou SpectraMax Plus.
139/139
Análise de Dados
Usando um programa de computador in-house a redução % de efeito oitopático (CPE), % de viabilidade célular, iCgs, ICso, ICgs, TCas, TCso, e TC95 e outros índices são calculados e d sumário de resltado gráfico é apresentado. Os dados brutos para ambas atividade antiviral e toxicidade com uma representação grafica dos dados são fornecidos em uma impressão resumindo ã atividade de composto individual. A tabela abaixo mostra a atividade de compostos selecionados contra vírus Parainfluenza 3,
Composto IC5tMuM TCSõ/uM
1 1,71 >30
14 5,23 >30
As respostas específicas farmacológicas e bioquímicas observa10 das nos ensaios descritos podem variar de acordo com e dependendo do composto ãtivó particular selecionado ou se há veículos farmacêuticos présentes, bem como o tipo de formulação e modo de administração empregado, e ditas variações esperadas ou diferenças nos resultados são contempladas de acordo com a prática dá presente invenção,
Todas às publicações, patentes e documentos de patente aqui ácima citados são aqui incorporadas por referência, comose individualmente incorporados por referência.
A invenção foi descrita com referência a várias técnicas específicas e modaiidades preferenciais e técnicas. Ne entanto, um especialista na técnica irá entender que muitas modificações e variações podem ser preparadas enquanto mantendo-se dentro do espírito e escopo da invenção.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de Formula í para uso nó tratamento de uma ínféõ· çãõ por Páramyxowridae, em que o composto de Formula 1 tem à estrutura:
    Figure BR112013001553A2_C0001
    Fórmula I ou um sal ou éster farmãceutícámente aceitável do mesmo* em que:
    cada R1 é H ou haíogêniõ;
    cada R2, Rs ou Rs é índépendéntéménte H, ORa, N(Rs)ã, NU CN, 140-2, S(O)nR®, halogênio, (Çi-Cgjalquiía, (C4-C8)dârbócíc.liialquila, (Cr-Cá)alquila substituído, (Ca-Cgjalquenila, (Ç2“Çs)alquenilá substituído, (C2-Cs)ãlquinila ou (CjrCgJalquinila substituído;
    ou quaisquer dois R2, R3 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -O(CO)O- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono dó anel ao qual estão ligados formam uma ligação dupla;
    R® é OR®, N(R% Ns, CH, NÕ2, -C(«0)R*\ -C(=O)OR11, -CFO)HRnR12 -C(«Q)SRn, -S(O)Rt1, -S(O)2Rn, -S(Õ)(OR11), -S(OM0R11), -SOgNR11R12 halogênio, (Ci-Gajalquíla, (Cí-Csjcarbocídilalquila, (Ci-Câ)alquila substituído, (Cs-Cgjalquenite, (C2-C8)aiqueníla substituído, (C2-Cs)aiquiníla, (C^-C&jàlqúírtila substituído, ou ariKCtOejalquíla;
    cada n ê indépendéntemente 0, 1, ou 2;
    cada Ra é Índependentemente H, (Ci-Càjãlquila,: (02* C8)alqüeníla„. (C2-Cg)a!quin!la, aríÍ(Ci-Cs)aÍqu!Ía, (G^Cgjcãfoocidiialquilá, C(-Q)R1t, -G^OJOR11, -C(=0)NRnR12 -C(=O)SR1\ -S(O)R4\ ~S(Õ)2RW, .2/14
    S(OXÒR^), -S(OM0R*1), ou -8O2NR11R12;
    R7 ê H, -C(«O)RM, -C(=OjaR™s -C(-O)NRmR12 -Ç(O)SRh, S(O)Rn, -S(O)2R*\ -S(O)(OR11), -S(0)2(ORn), -SO2NRí1R12 t ou
    Y
    Figure BR112013001553A2_C0002
    W2 >
    cada Y ou Y' é, independentement®, O, S, NR, *N(O)(R), N(OR), 5 +N(PXOR), ou N-NR2;
    W1 e W2, quando tomados junto®, são -Y^C/R»»-; ou üm dê W1 ou W2 juntos com cada R3 ou R4 é ~Y3- é o OUtrò dè W1 ou W2 é Fórmula Ia; pu W1 e Ws sãó cadá um, independentemenie, um grupo da Fórmula lai
    Figure BR112013001553A2_C0003
    Fórmula Ia
    1Θ em que:
    cada Y2 é independentemènte uma ligação, O, CRg, NR, *N(O)(R), N(ORj, *N(O)(ORj, N-NRs, S, S-S, S(O), ou S(0)2;
    cada Y3 ê independentemente 0, S, ou NR;
    M2 é 0,1 ou 2;
    1 § cada Rx é independentemente Ry ou a fórmula;
    Figure BR112013001553A2_C0004
    em que:
    cada Mia, Mie, e M1d é independentemente Θ ou 1;
    M.12CÓ0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, δ, 10,11 õu 12;
    3/14 cada Ry é índependentemente H, F, Cl. Br. I, OH, R, -C(-Y1)R, C(-Y1)OR, “W)2> ~W)â. -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(Q)(ORL S(O)2(OR), -OC(=Y1)R, -OCWW WÓOW WM -sc(=y1)(N(R)2), -h(R)C(*yW, 5 N(RjÇ(=Y*) W)á, -SO2NR2, -CN, -N3, -N02, -OR, ou W3; ôú quando tomados juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbodíclíco de 3 a 7 átomos de carbono;
    cada R é independentemente H, (CrCg) alquila, (Ci-Çg) alquila substituído, (Ca-Cg'jalquenila, (C2-C8) aíqueniíá substituído, (Cs-Cs) alquinila, 10 (C2-C3) alquinila substituído, Ce-C^ arila, Cs-C20 árila substituído, Cj-C^ heterociclila, Cr-Cso heteróoiçlila substituído, arilalquila ou arilalquíla substituído;
    W3 é W4 ou W5; W4 é R, -C(Y1)Ry, -Ç(YW, - W*y. ou -SOjW5; é W* é um carbooiclo ou um heterociclo em que W6 é independentemente 15 substituído por 0 a 3 grupos Ry;
    cada Rs é halogênio, NRnR*2 N(Rt1)OR*\ NR1lNRnR12, N3, NO, NO2i CHO, CN, -CHC-NR11), -CH^NNHR11, -CH«N(ÕR11), -CH(OR11)2, -CH>)NRnR,2( <(=S)NRnRt2, -C^OjOR*1, (CrCô>lquíla, (C2Csjalqueníla, (Cs-Cgalquínila, (C^-Csjcãrbocicialquíla, opcionalmente arila 20 substituído, opcionalmente heteroarila substituído, -C(-=O)(CrC8)aiquila, S(0)n(GiC8)aiquila, aril(Ct~Cg)a1quila, ORn ou SR11;
    cada Rs ou Rf0 é independentemente H, halogênio, NR11R12, NfR'^R”, NR^NR^R12, N3, NO, NO* CHO, CN, -CH(*NRn), -CH^NHNR1', -CH=N(OR11). -CH(0R11)2, -C(=O)NR11R12, -C(«8)NRnRíS, 25 -C(“O)OR1', R11, 0:R*1 ou SR11; e cada R11 ou R12 é independentemente H, (Ci-Cejàlquilã, (C2Çãjãíquenila, (CrCe)álquiníla, (C^Cgjcarbociclilalquíia, opcicnaimente arila substituído, opcíonaiménte heteroanlã substituído, -C(»O)(Ci-Ca)alquíla, S(O)n(Ci-C8)alquiÍá õü àril(Ci-Cg)alquila; ou R11 e R12 tomados juntos com 30 um nitrogênio ao qual estão ambos ligados formam um anel heterociçlico de 3 a 7 membros em que um átomo de carbono dé dito anel de heterocíclíco pode õpcionalmente ser substituído por -O-, -S- ou -NRa-; e
    4/14 em que cada (Çi-Cgjálqüila, (Cg-Cgjaíqüénila, (Cè-Cgjãlqüinila eu aríl(CrC8)alquih de câdà R2, R3, R®, Re, R!1 ou R*2 é, independentemente, apçiohalmêritè substituído por um ou mais halo, hidróxi,: CN,· N3, N(R®)2 ou OR®; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada 5 dito (Ci-Cgjalquiía pode ser opcionaimente substituído por -O-, -S- Oü -NR®-.
  2. 2. Composto para uso de acordo com à reivindicação 1, em que o composto de Fórmula I é representado pela Fórmula li:
    Figure BR112013001553A2_C0005
    Formula Π õu urn sal ou éster farmaceutícamente aceitável do mesmo;
    10 em que:
    cada R1 é H ou halogênio;
    cada R® é OR® ou hatógenio;
    cada R5 ou R5 ê independentemente H, OR3* N(R3)2, N3, CN, NOs, S(O)nRa, halogênio, (Ci-Cg)aiquila, (C^-Csjcarbodclílaiquila, 15 (Cf-C^alquíla substituído, (C2-C8)alqueníla, (Cs-Cgjalquenila substituído, (C2-Cg)alquimía ou (C2-Cs)alquinila substituído;
    ou quaisquer dois R®, R3 ou R5 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos são -O(CO)O- ou quando tomados juntos com os átomos de carbono do anel ao qual estão ligados formam uma ligação 20 dupla; e
    R6 é OR3, N(R3H Na, CN, S(0)ftR8, -Ct=O)Rn, -C(=O)OR1\ C(«O)NRf1Ri2, -Ç(=O)SRt1, -S(O>Rt1, -S(O)2RÍ1, -S(O)(OR11), -S(OMORn), -SOgNR^R4* halogênio, (Ct-Cg)alquila, (C4-Cs)carbociclilalquíla, (Ci-Cs)âiquila substituído, (Crfs)alquenM (Cs-CgjalqueniJa substituído,
    5/14 (Cs-Cejalquinlía, ou (Cg--G$aiquinila substituído.
  3. 3. Composto para uso de acordo com âs reivindicações 1 ou 2, em que o composto de Fórmuiâ i ou II é representado pela Formula 111;
    Figure BR112013001553A2_C0006
    Fórmula III
    5 ou um sal ou éster farmaceuticaménté àcèifãvé! dõ mesmo;
    em que:
    cada R2 é OR8 ou F;
    cada R3 ê QRa; e
    R« é OR3, N(Rà)2, Na, CN. 8(0^ -C(=Q)R1\ -C(=0)OR”( 10 C(-O)NRrW* -ÇKW* -S(Õ)Rnt: -S(O)2Rwf -S(O)(OR1 *), -S(O^ORU),; -tSOjjNR^R12, halogênio, (Ci-Csjalquila, (C^-Cgjcarbociciilalquila, (C^Cejalquilâ substituído, (CH3$)aiquemla, (Gs-Ç8)alqueníla substituído, (Cè-Cs)alqulnila, ou (Ca-Csjalquiníla substituído.
  4. 4. Composto para uso de acordo cõm qualquer uma das reivin-
    15 dteações 1 a 3, em quê R6 é CN, metila, etenílá. ou etinít
  5. 5. Composto para uso de acordo com quaíquer uma das reivindfeáções 1 á 4, em que R2 é QRa.
  6. 6. Composto para uso de acordo com quaíquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que Rs é ÕH, -ÕC(=Õ)Rn, óü -QC(«Ò)ORlí
    20 7. Composto para uso de acordo com qualquer urna das reivindicações de 1 a 6èm què R® é NRMR12 ou OR11.
    8. Composto pars uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 á 7 , em; que Rs é NH2.
    9. Composto para uso de acordo com qualquer umâ dás reivíri-
    6/14 dioações de 1 a 7, em que R® é ÕH.
    10. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, em que R9 é H.
    11. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivin5 dioações de 1 à 9} ém que Rs é NHj.
    12. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, em que R7 é H.
    13. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que o composto de Fórmula I-Ü I é selecionado do
    10 grupo que consiste em;
    Figure BR112013001553A2_C0007
    HÕ 'ÕH HO > HÕ í 5 Ί
    UHa NHj>
    Figure BR112013001553A2_C0008
    HÕ > , -âtt
    Figure BR112013001553A2_C0009
    Figure BR112013001553A2_C0010
  7. 7/14
    Figure BR112013001553A2_C0011
    Figure BR112013001553A2_C0012
    Figure BR112013001553A2_C0013
    Figure BR112013001553A2_C0014
    Figure BR112013001553A2_C0015
    ou urn sal ou éster farmaceutioamente açeitável do mesmo.
    14. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações dé 1 â 13, que ainda compreende um veículo ou excípiente farmaceuticamente aceitável
    5 15. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, que ainda compreende administrar uma quantidade te8/14 rapeutícamente eficaz de pelo menos um outro agente ferapêutícò ou composição do mesmo selecionado do grupo que consiste em um corticosteroíde, um módulador de transdução de sinal anti-íhflamatorjp, um broncõdllatador agonista de $2-àdrenòrreceptor, um ãnticolinérgico, um agente mucoíítí5 cõ, salina hipertônica e outras fãrmacos para tratar infecções de vírus Paramyxavirídae: ou misturas dãs mesmas.
    16. Composto para uso de acordo com a reivindicação 15, em que o pelo menos um outro agente terapêutico êribávírina, pâlivízümáb, motavizumab, RSV-IGIV (RêspiGam®), MEDI-557, A-60444, MDT-637 ou BMS-
    10 433771 ou misturas dos mesmos,
    17. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, em que pelo menos um agente terapêutico ou misturas do mesmo é adminístradQ por inalação.
    18. Composto para uso de acordo com a reivindicação 17, em i 5 que pelo menos um agente terapêutico ou misturas do mesmo é adminlstrã- do por nebuíizàçãô.
    19. Composto para uso de acordo com qualquer ümà dás reivindicações dé 1 a 18, em que a infecção por Paramyxowrida® é causada por um vírus Paramyxowrina.
    20 20. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, em que a infecção por Paramyxoviridae é causada pôr um vírus Respvovws.
    21. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações d© 1 a 18, em que a infecção por Pammyxowfáae ê causada por
    25 um virus de parainfluenza humana tipo 1 ou 3,
    22. Composto para uso de acordo çpm qualquer umà dás reivindicações dé 1 a 18, em que a infecção por Paramyxowrídae é causada por um vírus Pn&umovirinae.
    23. Composto para uso dé acordo com qualquer uma dás réivin30 dicãçõés de 1 a 18 ou 22, em que a infecção por Paramyxovíridae é causada por um vírus sincial respiratório humano,
    24. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivín-
    9714 dicações de 1 a 23, em que uma Paramyxóvíridaé pòlimeráse é inibida.
    25. Composto de Fórmula l, que é
    Figure BR112013001553A2_C0016
    Figure BR112013001553A2_C0017
    Figure BR112013001553A2_C0018
    Figure BR112013001553A2_C0019
    Figure BR112013001553A2_C0020
    ou urftsal ou éster farmaceuticamerite aceitável dó mesmo.
    26. Composto de Fórmula l representado pela Fórmula IV:
    10/14
    Figure BR112013001553A2_C0021
    Fórmula IV ou um saí ou éster farmaceuticamente aceitável do meem©;
    em que;
    cada R1 é H ou halogênio;
    5 cada R3 ou R5 é independentemente H, ORa, iN(Ra)è, N& CN,
    NO2, S(O)nRa, halogênio, (Ci-PsMIquila, (C^C^carbociclilalquila, (Ci-Csjaíquila substituido, (Cs-CsHIquenilã, (Cs-Cajalquenila substituído, (C2-C8)aíqu!rtila óu (Cè-Cejalquinila substituído;
    R* é OR3, N(R% Ns. CN, S(O)nRa, -C(=O)R'1f -Ç^OJÕR”, 10 C(=O)NRnR12, -C(~OjSR11. -S(O)R11, -S(O)2Rn, -S(O)(OR11), -S(O)^ORy), -SO2NRnR12, halogênio, (Ci-Cgjalquiía, (C^Cejcarboaclilalquila, (Q<rC8)aiquiía substituído, (Cs-Cgjalqueniia, (C^Cgjalquenila substituído, (Cs-CsJálquiníla, ou (C2*Ce)a1quinila substituído;
    cada n é independentemente 0,1, ou 2;
    15 cada Ra é independentemente H, (CrCgJalquila, (C?*
    Csjalqueníla, (C2-C8)aiquinila, ari!(CrCg)a!quílã( (C4-C8)carbocíclilalquila, Ç(=Q)R11, ~C(=O)ORn, -C(«O)NRhR52, -C(-Q)SRh, -S(O)Rtf, ~
  8. 8(0)(0R11), -S(O)2(OR11), ou -SO2NR1!R12;
    R7 é H, -C(=O)RU, -C(=O)OR1\ -C(sO)NR11R12t -C(=O)SRn, 20 S(O)R1\ -S(OhR11. -S(O)(ORn), <(O)2(ORU), -$O2NR11R12, ou w^: s
    cada Y õü Y1 é, independentemente, O, S, NR, +N(O)(R), N(OR),
    11/14 *N(O)(OR),: ou N-NR2;
    W1 e W2, quando tomados juntos, são --Ya(C(Ry)2)aY3~; ou um de W1 ou Wz juntos com R3 OU R4 é -Y3- e o outro cfe W1 ou W2 é Fórmula Ia; ou W1 e W2 são cada um, independentemente, um grupo da Fórmula Ia:
    Figure BR112013001553A2_C0022
    M2
    5 Fórmula Ia em q ue:
    Cadâ Y2 é independentemente uma ligação, 0, CR& NR, *N(O)(R), N(OR), WXOR). N-N.R2, S, S-S, S(O), ou S(0)2;
    cada Yâ é índependentemente O, S, ou NR;
  9. 10 M2éO, 1ou2;
    Cada Rx é independentemente RY ou a formula:
    Figure BR112013001553A2_C0023
    em que;
    cada Miâ, Mlc, e M1d é independentemente 0 ou 1;
    M12c è 0, 1, 2, 3,4,5, 6, 7, 8,9,10*
  10. 11 ou 12;
    18 cada Ry é índependentemente H; F, Cl, Br, I, OH, R, -C^Y^R, C(-YW ’C(~YWh ~*N(R)3i -SR, -S(O)R, -SÇOJgR, -S(O)(OR), S(OMÓR), -0C(=Y1)R* ~OC(=Y1)OR, -QC^CNCR)?), -SC(-YX SC^Y'bOR, ~SC(=Y1XN(R)2), -N(R)C(*Y43R, -N(R)C(“Y1)ÓR, N(R)C(=Y1)N(Rh, -SO2NR2, -CN, -N31 -NO2, -OR, ou W3; ou quando toma20 dos juntos, dois Ry no mesmo átomo de carbono formam um anel carbócíãlíco de 3 a 7 átomos de carbõno;
  11. 12/14 cada R ê indèpendentemente H, (Ct-Cg) alquila, (C-rCs) alquila substituído, (C2-Cs)àlquenílá, (Cg-Cg) alquenila substituído, (Cg-Cg) alquinila, (C2-Cs) alquinila substituído, Cg-Cso atila, Cg-Cao atila substituído, C2-C23 heterociclila, Cs-Cj-q héterodclilã substituído, arílalquila ou arílalquila substi5 tuído;
    W3 é W* ou WVW4 é R, -C(¥W, -CCYW» -SG^oU -SO2Ws; e W5 é um çarbocido ou um hetérociclõ ém que W5 é independentementê substituído por G a 3 grupos Ry;
    cada R6 é halogênio, NRnR42, N(Rn)ORí4, NR1 W4R12, !%
    10 NO, NO2i CHO, CN, -GHftNR44), -CH~NNHRM; -CH=N(QRn), -CH(OR44E -C(sO):NRnR12 -C(=S)NRnR42. -G(=O)ORn, (CrÇgJaiquiiá, (C2Cjòalquenila, (C2-Cg)alquinila, (C^Csjcarbpciclílalguila, opcionalmente atila substituído, opcionalmente heteroarila substituído, -GftOXC^C^alquila, â(0)B(CrCs)alquila, aril(Ci-Gs)alquila, GR11 ou SR11;
    15 cada Rs é independentemente H, halogênio, nr44R12,
    N(R11)OR4\ NR’WW2, Ns. NO, NO2s CHO, CN, -GHftNR14), -CH«NHNR·1, -CH*N(OR41), *CH(OR1% -Cí^OJNR^R12 -QftSjNR^R12, -CftO)ORH, Rí1, OR41 ou SR41;
    cada R1t ou R12 é independentemente H, (Gi-CsJalquila, (C220 Ceiaíquéniià, (C2-C$)alquiniia, (C4“Ce)catoociclilalquíla, opcionalmente atila substituído, opcionalmente heteroatila substituído, -C(~O)(CrCe)alquiJa, SfÓMCrGsíáiqüiià òu arilCCi-CsJalquila; ou R41 e R12 tomados juntos com um nitrogênio áo qual estão ambos ligados formam um anel heterooiclico de 3 a 7 membros em que um átomo de carbono dé dito anel de hetérocíclicó
    25 pode opcionalmente sér substituído põr -Õ-, -S- ou -NR3-' e em que cada (CrG/álquíla, (C2-Cg)alquenila, (C^-Cgjálquíhilá õu aríí(Ci-C8)alqu!la de cada R3, Rs, R6, R41 óu R12 é, indépéndenternentê. ópdonalmerrte substituído por um ou mais halo, hídróxí, CN, hl31 N(Ra)2 OU GR3; e em que um ou mais dos átomos de carbono não terminais de cada dito 3Õ (Ct-C&)álquílã pode ser opcionalmente substituído por -O-, -S·· ou -NR8-.
    27. Composto de acordo com a reivindicação 26, em que cada
    R1, R5, ê Kr ê H e R3é OR\
  12. 13/14
    28. Composto de acordo cem ã reivindicação 26 ou 27, em que Rs é CN, metila, èteníla, ou etinil.
    29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 26 a 28, em que R® ê NH? e Rs é H.
    5 30. Composto de acordo com ã reivindicação 26, que é
    Figure BR112013001553A2_C0024
    Figure BR112013001553A2_C0025
    ou u m sa l ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    31. Composição farmacêutica, qué compreende uma quántidade terapeuficamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações dé 25 a 30 é um veiculo farmaceuticamente aceitável to 32. Composição como definida na reivindicação 31, que ainda compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um outro agente terapêutico ou cornposiçâò do mesmo seledònadô do grupo que consiste em um çorticosteroide, um modulador de transduçãó de sinal anfi-inflãmatórío, um broncodilatador agonista de β215 adrenorreceptor, um anticolinérgíco, um agente mucolftfeo, salina hípertônica
  13. 14/14 e outros fármacos para tratar infecções por vírus Pammyxovíridãe; ou misturas dos mesmos.
    33. Composição de acordo com a reivindicação 32, em que o pelo menos um outro agente terapêutico é ribavirina, pajivizumab, motaví5 zumab, RSV-IGIV (RespiGam% MlDl-557, A-60444, MOT-637 õu BMS433771 ou misturas dos mesmos,
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