BR112012000614B1 - Usos de folato no tratamento de hipotireoidismo e composições farmacêuticas compreendendo folato - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO FOLATO, BEM COMO O USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a métodos e a composições para tratamento de condições médicas relacionadas à tireoide. Muitas condições médicas relacionadas à tireoide existem que não são diagnosticadas nem tratadas. Estas condições podem ser prevenidas e tratadas com folatos reduzidos e vitamina B12. A administração de folatos reduzidos e vitamina B12 irá prevenir ou tratar a deficiência de folato cerebrospinal, que está ligada a condições médicas relacionadas à tireoide. A administração de folatos reduzidos e vitamina B12 também irá prevenir ou tratar condições associadas à anemia megaloblástica mascarada e hipotireoidismo e outras condições trazidas através da função de tireoide imprópria. Além disso, é comum tratar muitas condições de tireoide com fármacos antitireoide ou estimulantes da tireoide. Esta prática sozinha também é responsável por causar, ou direcionar não vantajosamente, condições adversas que podem ser evitadas ou tratadas por meio de métodos e composições aqui discutidos.
Description
[0001] Este pedido reivindica prioridade para U.S.S.N. 61/270.615 depositado em 10 de Julho, 2009 e Pedido Provisório depositado em 13 de Julho, 2009.
[0002] Problemas desenvolvidos associados com deficiência de ácido fólico são bem-conhecidos na técnica. Talvez defeitos do tubo neural nos fetos seja o problema mais comum associado à deficiência de folato. Gestantes são rotineiramente colocadas em regime de ácido fólico. Além disso, mães que amamentam são também suplementadas com ácido fólico para continuar a prover nutrição ao recém-nascido. Durante os períodos de pré-natal e perinatal, folato é essencial para o invólucro adequado do tubo neural por tecidos dérmicos. Em estudos recentes, tem sido mostrado que mulheres com níveis plasmáticos de homocisteína aumentados e os níveis de folato eritrócito diminuídos têm um grande risco de ter uma prole com um defeito do tubo neural. Acredita-se que durante as primeiras fases da gravidez (antes do desenvolvimento da placenta) transporte de folatos aos fetos é primeiramente por eritrócitos maternos. Níveis de folato inadequados em eritrócitos é um fator significante na carência de progressão do fechamento do tubo neural no útero.
[0003] Folato ajuda a produzir e manter novas células; isto é criticamente importante em células com crescimento rápido que sofrem divisão celular frequente, como na infância e na gravidez. Folato é necessitado para formar DNA e RNA, e tanto em adultos quanto em crianças necessitam de folato para produzir células sanguíneas vermelhas normais. É essencial que folatos sejam parte do consumo nutricional diário para adequar saúde humana.
[0004] Folatos também desempenham um papel crítico na redução dos níveis plasmáticos de homocisteína. Uma quantidade aumentada de homocisteína no plasma tem sido associada com doença cardíaca. Folatos têm sido mostrados para reduzir calcificação das placas durante ataque isquêmico agudo; desse modo, reduzindo os efeitos em longo prazo de doença cardiovascular. Desse modo, folatos são os principais componentes de funcionalidade cardiovascular.
[0005] Folato é um solúvel em água B essencial, vitamina que sucede naturalmente em alimento. Como um resultado dessas importantes atividades metabólicas, diversos derivados da dieta de folato são fabricados como suplementos. Embora a maioria dos derivados sejam capazes de se converterem em forma metabolicamente ativa (6S) 5-metiltetra-hidrofolato, as cinéticas enzimáticas podem diferir dramaticamente bem como taxa de absorção e isto é, estas diferenças que são importantes em determinar a hierarquia do desempenho.
[0006] Folatos são um grupo de ácidos pteroiglutamato que tornaram-se estruturalmente e funcionalmente alterados quando reduzidos (adição de elétrons). Em seres humanos, folatos são absorvidos mais prontamente como 5-metiltetra-hidrofolato e esta é a principal forma de circulação do folato. Outros derivados são hidrolizados no jejuno intestinal e no fígado para a forma ativa com uma forma intermediária estável (5, 10-metilenotetra-hidrofolato).
[0007] 5-metiltetra-hidrofolato é a forma predominante do folato em um sistema circulatório e é o tipo de folato que pode cruzar a barreira hemato-encefálica. 5-metiltetra-hidrofolato é crítico para desenvolvimento cerebral e saúde mental normal
[0008] O sistema endócrino é um sistema de glândulas, cada uma das quais segrega um tipo de hormônio na corrente sanguínea para regular o corpo. O sistema endócrino é um sistema de sinal de informação similar ao sistema nervoso. Os hormônios regulam muitas funções de um organismo, incluindo humor, crescimento e desenvolvimento, função de tecido, e metabolismo.
[0009] Condições médicas relacionadas à tireoide, e medicações que são usadas em conexão com as condições da tiroide, são conhecidas para causar questões hematológicas em mulheres, bem como em fetos de tais mulheres que estão grávidas, ou criança que recebem leite materno de tais mulheres que apresentam condições médicas relacionadas à tireoide e/ou que estão em medição de tiroide. Além disso, estas condições médicas relacionadas à tireoide e as medicações que são usadas em conexão com condições de tireoide, são conhecidas para causar condições hepáticas adversas relacionadas ao fígado, bem como tendo um impacto adverso e outros órgãos. Além disso, em adição àquelas pessoas que apresentam condições médicas relacionadas à tireoide ou que estão tomando medicações para condições de tireoide, condições ambientais, e contaminantes ambientais são conhecidos para impactar o sistema de tireoide de uma mulher, bem como o feto de tal mulher ou criança que é amamentada pela mãe. Desse modo, o sistema de tireoide pode ser impactado por condições médicas relacionadas à tireoide que se desenvolvem dentro de nosso próprio corpo, por certas medicações, e pelo ambiente.
[00010] Normalmente, condições de tireoide são tratadas com medicação para para tratar da condição de tireoide e trazer ao paciente um estado eutireoideo. Isto é o foco da comunidade médica e comunidade farmacêutica. No entanto, trazendo um indivíduo para um estado eutireoideo não trata-se suficientemente as condições adversas associadas com folato baixo, bem como vitamina B12, e especialmente folato cérebro-espinhal baixo. Comunidades médicas e farmacêuticas não têm sido capazes para tratar suficientemente as complicações adicionais das condições médicas relacionadas à tireoide, e/ou as medicações que são usadas em conexão com condições de tireoide, causam, por exemplo, fármacos antitireoidianos são conhecidos por causar (a) diversos distúrbios sanguíneos (incluindo, mas não limitado a, anemia megaloblástica, pancitopenia, anemia não plástica, neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia e leucopenia), (b) supressão de medula óssea, e (c) disfunção hepática. Além disso, condições médicas relacionadas à tiroide são conhecidas por causar condições similares. Por exemplo, hipotiroidismo é conhecido por causar deficiências de ferro, folato e/ou vitamina B12 que com relação a deficiências de folato ou vitamina B12, pode causar condições hematológicas "macrocíticas" ou "megaloblásticas" levando, em alguns casos, à supressão da medulla óssea e disfunção hepática, bem como disfunção em outros órgãos (síndrome de insuficiência poliglandular, por exemplo).
[00011] Mesmo adicionalmente, condições autoimunes como tireoidite autoimune crônica e tireoidite de Hashimoto associada com anemia perniciosa pode causar ainda mais deficiências de vitamina B12, que não serão corrigidas apenas pela reposição hormonal da tireoide, mas também exigem a suplementação de vitamina B12 específica. Além disso, condições adicionais que complicam o quadro clinic são (1) condições de "anemia megaloblástica mascarada" que podem ser originadas de deficiências simultâneas de ferro e folato/vitamina B12, (2) ausência de vitamina B12 que é crítica na via metabólica de conversão de ácido fólico em sua forma biologicamente útil, e (3) "polimorfismos" que são triviais. Por exemplo, o polimorfismo de metilenotetra-hidrofolato (MTHFR) é muito comum, por algumas contas até 40% da população dos EUA. Como um resultado, alguns indivíduos são naturalmente mais suscetíveis a apresentar questões de folato cerébro-espinhal ou questões de folato ou vitamina B12 auxiliares, do que outros que tenham ou não polimorfismo. Ainda, não obstante as acima, condições médicas relacionadas à tireoide e fármacos que são usados para tratar condições de tireoide não são aumentadas com atas de suplementação suficientes de folato e vitamina B12 adequada para prevenir ou melhorar os efeitos adversos de folato cérebro-espinhal baixo.
[00012] Esta invenção está geralmente no campo de tratar condições de tireoide com um folato ou vitamina B12. O folato é uma vitamina crítica que é exigina para própria nutrição. O folato é importante em formar DNA e RNA, consequentemente é crítico em células que estão crescendo ou sofrem divisão celular frequente. Deficiências de folato levaram a condições de saúde prejudiciais e sérias em crianças bem como em adultos. Como um resultado, o folato é especialmente importante para mães grávidas, mães amamentando, e recém-nascidos.
[00013] O que tem sido previamente não conhecido, ou pelo menos não-apreciado, é a relação entre a tireoide e níveis de folato, bem como deficiências de vitamina B12, no sangue. Indivíduos com hipotiroidismo têm sido destinados a sofrer folato, bem como, deficiências de vitamina B12; e como tal, eles são propensos a outros problemas que são também associados com níveis de folato baixos. Agora se descobriu que condições de hipotiroidismo têm levado a deficiências de folato no fluido cérebro-espinhal. Houve um caso recém-descoberto envolvendo o tratamento de hipotiroidismo que tem também levado a deficiências de folato no fluido cérebro-espinhal. Isto por causa dos fármacos que são tomados para tratar hipotiroidismo, suprimir a tireoide e em alguns casos tem suprimido à medida que levam ao hipotiroidismo e deficiências de folato no fluido cérebro- espinhal. Além disso, estes fármacos antitiroidianos podem causar condições hematológicas ou hepáticas adversas que podem também contribuir para deficiências em folato, bem como vitamina B12, levando à deficiência de folato cérebro-espinhal.
[00014] A surpreendente descoberta tem levado à presente invenção. Provendo indivíduos, que têm, tinham ou estão em risco de ter condições médicas relacionadas à tireoide, com o folato e vitamina B12 tem mostrado para tratar benéficamente e aliviar resultados adversos associados com folato baixo em fluido cérebro-espinhal. A presente invenção também trata aqueles que tomam fármacos antitiroidianos ou fármacos que estimulam a tireoide ou hormônios. Suplementação com folatos e vitamina B12 juntamente com fármacos antitiroidianos ou fármacos para estimular a tireoide pode prover meios melhores de prevenir e/ou tratar deficiências de folato e os problemas associados de tais deficiências.
[00015] Esta invenção ajudará a prevenir e adicionalmente ajuda a diagnosticar a causa de deficiências de folato em alguns indivíduos, condições médicas relacionadas à tireoide atualmente não são parte do foco de comunidades médicas e farmacêuticas. Além disso, lidando com pesquisadores no campo de deficiência de folato cérebro-espinhal tem principalmente focado no ataque de anticorpos do receptor de folato ou defeitos mitocondriais como a causa da deficiência de folato cérebro-espinhal.
[00016] Existe uma clara necessidade para produzir uma relação entre função da tireoide e deficiências de folato no fluido conhecidas de modo que possam ser prevenidas e tratadas. Esta invenção trata esta necessidade.
[00017] A presente invenção provê métodos e composições para prevenir e/ou tratar pessoas com condições médicas relacionadas à tireoide a partir de problemas de desenvolvimento associadas com deficiências de folato. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método de administrar folato e vitamina B12 a pessoas com condições médicas relacionadas à tireoide. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método de administrar um folato reduzido a pessoas com condições médicas relacionadas à tireoide. Em algumas modalidades, a presente invenção provê adicionalmente um método de administrar um folato reduzido e vitamina B12 a pessoas com condições médicas relacionadas à tireoide, Ainda em outra modalidade, a presente invenção adicionalmente provê um método de administrar ácido folínico e vitamina B12 a pessoas com condições médicas relacionadas à tireoide. E em algumas modalidades a administração de folato e vitamina B12 tratará ou prevenirá deficiência de folato cérebro-espinhal, anemia megaloblástica mascarada, outras anemias macrocíticas (que incluem anemias que podem ser anemias macrocíticas mascaradas), ou disfunção hepática. Em algumas modalidades, a presente invenção incluirá a administração de folato e vitamina B12 e irá ser acoplada com a administração de ferro. Outras modalidades incluirão a administração de L-carnitina e/ou cálcio e/ou vitamina D juntamente com a administração de folato e vitamina B12. Com relação ao cálcio e vitamina D, estas são modalidades preferidas que também tratam deficiências de hormônio de paratireoide.
[00018] Em algumas modalidades, a presente invenção provê um método de administrar folato e vitamina B12 a pessoas com hipotiroidismo e hipertiroidismo. Em outras modalidades, a presente invenção provê um método de administrar folato e vitamina B12 a pessoas que têm sido tratadas com iodo radioativo, ou que tiveram cirurgia ou relacionados com a sua tireoide, ou que têm tido qualquer procedimento que tem reduzido o tamanho ou atividade de sua glândula da tireoide. Em outra modalidade, a presente invenção provê um método de administrar folato e vitamina B12 a um indivíduo tendo hipotiroxinemia ou outro período temporário do hipotiroidismo. Em ainda outra modalidade, a presente invenção provê um método de administrar folato e vitamina B12 a um indivíduo que é um feto ou criança que está sendo amamentada pela mãe ou cuidador que apresenta uma condição médica relacionada à tireoide.
[00019] Em algumas modalidades, a presente invenção provê uma composição de um fármaco estimulante da tireoide, ou um folato, e vitamina B12. Esta modalidade facilitará a prevenção e o tratamento das deficiências do ácido fólico para pessoas que têm hipotireoidismo. Em outras modalidades, a composição irá incluir, além disso, ferro e/ou L-carnitina e/ou cálcio e/ou vitamina D. Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição de um fármaco antitireoide, um ácido fólico e vitamina B 12. Esta modalidade facilitará a prevenção e o tratamento das deficiências do ácido fólico para pessoas que estão sendo tratadas para hipertireoidismo e também pode ser complementada por ferro e/ou L-carnitina e/ou cálcio e/ou vitamina D.
[00020] Em uma modalidade preferida da invenção, os métodos e as composições para prevenção e tratamento de doenças relacionadas com a tireoide exigirão ácido 5-metiltetra-hidrofólico, ou outra redução de ácido fólico, e vitamina B 12. Em outra modalidade preferida da invenção, a composição para prevenção e tratamento de doenças relacionadas com a tireoide exigirá ácido 5-metiltetra- hidrofólico, ou outra redução de ácido fólico, e vitamina B 12 com um fármaco antitireoide ou um fármaco estimulante da tireoide. Em outra modalidade preferida, a composição de fármacos antitireoide ou estimulantes da tireoide, ácido fólico ou outro ácido fólico reduzido e vitamina B 12 compreenderá também ferro e/ou L-carnitina e/ou cálcio e/ou vitamina D. Em relação ao cálcio e vitamina D, estas são as modalidades preferenciais que também corrigem deficiências de hormônio paratireoide.
[00021] Como usado aqui, folato(s) é (são) um grupo de ácidos pteroiglutamato que tornam-se estruturalmente e funcionalmente alterados quando reduzidos. O termo ácido fólico refere-se ao ácido fólico e quaisquer derivados.
[00022] O ácido fólico, (ácido N-4-(2-Amino-3,4-dihidro-4-oxo-6- pteridinilmetilamino)-benzoil-L-glutâmico) também conhecido como vitamina B9 ou folicina, bem como ácido N-pteroil-L-glutâmico e N- pteroil-L-glutamato, é um ácido fólico não reduzido.
[00023] Nos seres humanos, folatos são absorvidos mais facilmente como a forma mais ativa 6(R,S)-5-metiltetra-hidrofolato (6(S)-5- metiltetra-hidrofolato sendo a mais biologicamente ativa) e é a principal forma circulante de ácido fólico (chamada aqui de ácido fólico reduzido). Uma lista não exclusiva de outros folatos reduzidos (também incluídos na definição de folatos reduzidos) são 10- metilenetetra-hidrofolato, ácido 10-formiltetra-hidrofólico, ácido 5- formiltetra-hidrofólico, ácido 5-forminino tetra-hidrofólico, ácido 5,10- meteniltetra-hidrofólico, ácido de 5,10-metiltetra-hidrofólico, L-metilfola- to e 6(R,S)-5-formiltetra-hidrofolato (ácido folínico) e ácido tetra- hidrofólico tetra-hidrofolato.
[00024] O termo de folato, como referenciado aqui, é usado como um género e geralmente refere-se a qualquer uma dessas formas de folato: ácido fólico, qualquer forma de folatos reduzidos e ácido 5- metiltetra-hidrofólico.
[00025] Vitamina B12, também chamada de cobalamina, é uma vitamina solúvel em água. Vitamina B12 refere-se a um grupo de compostos vitamínicos contendo cobalto conhecidos como cobalaminas: estes incluem cianocobalamina, hidroxocobalamina e as duas formas naturais de cofator de Bi2 no corpo humano: δ- desoxiadenosilcobalamina (adenosilcobalamina - AdoB12), o cofator de mutase de Metilmalonil coenzima A (MUT) e metilcobalamina (MeBi2), o cofator de 5-metiltetra-hidrofolato-homocisteína metiltransferase (MTR).
[00026] O termo deficiência de folato cefalorraquidiano (também conhecido como deficiência de folato cerebral) é associado com baixos níveis de 5-metiltetra-hidrofolato no líquido céfalo-raquidiano (CSF). Em algumas condições, os baixos níveis de ácido fólico em CSF também estão associados com níveis de ácido fólico normal no plasma e células vermelhas do sangue. O aparecimento dos sintomas causados por deficiência de folatos no cérebro geralmente começa dentro do primeiro ano de vida, mas nos exemplos aqui contidos exibiu-se no nascimento ou nos meses imediatos posteriormente. Isto é seguido por atraso de desenvolvimento, com desaceleração do crescimento da cabeça, hipotonia e ataxia, seguido em muitos casos por disquinesias (coreo-atetose, hemibalismo), espasticidade e dificuldades de fala, bem como numerosas outras condições cognitivas, sociais, comportamentais, psicológicas e físicas.
[00027] O termo anemia megaloblástica mascarada é caracterizado pelas deficiências de vitamina B12 e/ou de ácido fólico ocorrendo simultaneamente com uma deficiência de ferro, tal que a deficiência de ferro mascara as alterações dos índices de células vermelhas do sangue de anemia megaloblástica.
[00028] O termo "anemia macrocítica mascarada" se refere às condições onde uma anemia macrocítica é mascarada, e inclui (a) o anemia megaloblástica mascarada, (b) quando uma anemia macrocítica é mascarada por uma anemia microcítica a normocítica que ocorre simultaneamente com a anemia macrocítica, ou (c) neutropenia que é mascarada no nascimento, em parte, pelo fenômeno em que as contagens de neutrófilos e os valores de células brancas no sangue elevam-se imediatamente depois do nascimento.
[00029] O termo "hipotiroxinemia" refere-se às condições associadas com a presença de uma concentração anormalmente baixa do tiroxina no sangue.
[00030] O termo "ferro" conforme relacionado à suplementação nutricional refere-se a qualquer forma de ferro que é conhecida por suplementar a nutrição; por exemplo, um sal do ferro (II), um sal do ferro (III), ou ferro de carbonil.
[00031] O termo "fármaco antitireoide" é um fármaco, um agente ou um medicamento dirigidos contra a glândula tireoide a fim de reduzir a função da tireoide. Os fármacos antitireoides incluem, mas não são limitados a, carbimazol, metimazol, perclorato de potássio, e propiltiouracil (PTU). Estes fármacos são usados tratar o hipertireoidismo (superatividade da glândula tireoide) a fim reduzir a atividade excessiva da tireoide antes da cirurgia e tratar e manter os pacientes que não farão cirurgia.
[00032] O termo "fármaco estimulante da tireoide" é um fármaco, um agente, um medicamento ou um hormônio que age como uma reposição para um hormônio que é produzido normalmente pela glândula tireoide para regular a energia e o metabolismo do corpo. Estes fármacos são usados com a finalidade de aumentar a função da tireoide. Os fármacos estimulantes da tireoide incluem, mas não são limitados: Levotiroxina, Levotiroxina de sódio, Liotronina de sódio, Liotrix, Tiroglobulina, Tiroide, Tiroxina, Tri-iodotironina Levoxil, Sintroid, Levo-T, Unitroid, Levotroid, Levoxine, Levolet, Novotirox, Triostat, Citomel e Tirolar.
[00033] O termo "condição médica relacionada com a tireoide" se refere às condições médicas que surgiram quando a glândula tireoide não funciona corretamente. Isto poderia incluir o hipotireoidismo (função sobreativa de tiroide), o hipertireoidismo (função superativa da tireoide), disturbios anatômicos, e tumores (câncer incluindo da tireoide). "Condições médicas relacionadas com a tireoide" também surgem a partir de, e incluem o uso de agentes, fármacos ou medicamentos para tratar a tireoide, ou de toxinas ambientais ou condições ambientais que causam impacto na tireoide. O termo "condições médicas relacionadas com a tireoide" também inclui complicações associadas com o mellitus do diabetes, o hipoparatire- oidismo e a síndrome de falha poli-glandular com relação a uma glândula tireoide que não esteja funcionando corretamente.
[00034] A presente invenção fornece métodos e composições para a prevenção e o tratamento de condições médicas relacionadas com a tireoide. A invenção é baseada na descoberta que uma tireoide funcionando inadequadamente pode causar condições prejudiciais. Alguns exemplos não exclusivos são deficiência de folato cerebrospinal e anemias macrocíticas mascaradas, e disfunção hepática. Estas condições podem ser prevenidas ou tratadas pela administração do folato e da vitamina B 12. Adicionalmente há uma determinada população de indivíduos que também estão em risco de desenvolver as condições que podem ser tratadas com a administração do folato e da vitamina B 12. Algumas condições médicas relacionadas com a tireoide, tais como o hipotireoidismo e o hipertireoidismo, são tratadas com os fármacos antitireoide ou os fármacos estimulando a tireoide. Os fármacos antitireoide podem causar condições prejudiciais tais como os distúrbios macrocíticos no sangue, que podem ser anemias macrocíticas mascaradas, bem como a disfunção hepática, que pode ser idiossincrática ou difícil de diagnosticar devido a suam imprevisibilidade e início repentino. As condições hematológicas e hepáticas antecedentes podem também gerar as deficiências de folato cerebrospinal. Como v um resultado, a invenção atual inclui uma composição destes fármacos com a adição do folato e da vitamina B12.
[00035] Para finalidades desta invenção os pacientes são aqueles que têm sofrido das condições médicas relacionadas com a tireoide ou aqueles que estão em risco de desenvolver as condições médicas relacionadas com a tireoide ou o risco de condições da tireoide que podem ser causados por um número de condições, incluindo, mas não limitado a, as condições biológicas dentro do corpo do paciente, os agentes, os fármacos, ou os medicamentos aos quais o paciente foi exposto, ou exposição ambiental às toxinas, ou outras condições ambientais adversas.
[00036] Em uma modalidade, o indivíduo com uma condição médica relacionada com a tireoide pode sofrer de hipertireoidismo e hipotireoidismo. Em geral, o hipotireoidismo é uma condição em que a glândula tireoide não produz hormônios da tireoide suficientes. Em geral, o hipertireoidismo é uma condição em que a glândula tireoide produz muito hormônio da tireoide. Em uma modalidade preferida, o paciente está fazendo uso de um fármaco antitireoide ou de um fármaco que estimula a tireoide. Enquanto estes tipos de pacientes podem em estar em elevado risco, outras condições similares oferecem um risco que pode ser tratado pelos métodos e pelas composições desta invenção. Por exemplo, aquelas pessoas com uma condição médica relacionada com a tireoide e sofrendo de uma condição macrocítica no sangue, um anemia megaloblástica mascarada, um anemia macrocítica mascarada ou uma disfunção hepática, e aquelas pessoas expostas aos agentes, fármacos, medicamentos, toxinas e as condições ambientais que causam algumas das condições hematológicas ou hepáticas antecedentes podem ser tratadas com os métodos e as composições desta invenção.
[00037] Em uma outra modalidade, o paciente tem uma condição médica relacionada com a tireoide relacionada com hipotiroxinemia.
[00038] Em uma outra modalidade, o paciente pode ser um indivíduo tratado com iodo radioativo, ou quem foi submetido a uma cirurgia na, ou relacionada à glândula tireoide, ou quem se submete a qualquer outro processo ou procedimento que altera a função normal da tireoide.
[00039] Em uma outra modalidade, o paciente pode ser um feto ou recém-nascido com uma mãe ou cuidadora que tem uma condição médica relacionada com a tireoide.
[00040] Uma das descobertas-chave desta invenção é a descoberta que as condições médicas relacionadas com a tireoide podem causar a deficiências de folato cerebrospinal, e a pessoa com a condição de tireoide é suscetível à todos os danos associado com deficiências de folato cerebrospinal. Em uma modalidade, esta invenção trata pessoas com as condições médicas relacionadas com a tireoide.
[00041] Em uma outra modalidade, esta invenção trata pessoas com o hipotireoidismo. O hipotireoidismo, ou uma tireoide funcionando impropriamente, especificamente não produzindo hormônios de tireoide suficientes, podem conduzir uma pessoa a ter deficiências de folato cerebrospinal. Um dos objetivos desta invenção é tratar pessoas hipotireoidismo.
[00042] Enquanto foi descoberto que as deficiências de folato cerebrospinal estão associadas mais geralmente com o hipotireoidismo, pessoas com hipertireoidismo são também o objeto desta invenção porque fazem uso de fármacos antitireoide para tratar as suas condições do hipertireoide. Estes fármacos têm o potencial de abaixar a produção da tireoide aos níveis em que as deficiências de folato podem ocorrer ou causar adversas condições hepáticas ou hematologicas macrocíticas que conduzem às deficiências de folato cerebrospinal. Consequentemente, o hipertireoidismo é uma circunstância relevante para esta invenção.
[00043] As condições médicas relacionadas com a tireoide foram conhecidas por causar ou contribuir com o diabetes, diabete mellitus, hipoparatireoidismo e a síndrome de falha poliglandular poli-glandular. Consequentemente, as condições de diabetes, diabetes mellitus, hipoparatireoidismo e a síndrome de falha poli-glandular que surgem a partir de condições médicas relacionadas com a tireoide são também o objeto desta invenção.
[00044] Aquelas que estão grávidas e sofrem das condições médicas relacionadas com a tireoide são também objeto desta invenção, porque as condições de tireoide que uma grávida têm podem causar complicações para a mãe, assim como para o feto e/ ou recém-nascido.
[00045] Como as complicações de condições médicas relacionadas com a tireoide podem ser passadas da mãe para o feto, um feto ou recém-nascido de uma mãe com uma condição médica relacionada com a tireoide também é um objeto desta invenção.
[00046] Como as complicações de condições médicas relacionadas com a tireoide podem ser passadas através do leite que a mãe amamenta o recém-nascido, o recém-nascido de uma mãe com uma condição médica relacionada com a tireoide também é um objeto desta invenção.
[00047] As complicações que surgem a partir das condições médicas relacionadas com a tireoide podem também surgir temporariamente em uma pessoa que está sofrendo de hipotiroxinemia. Os períodos do hipotiroxinemia ocorreram durante a gravidez na mãe ou no feto. Mesmo que isto possa ser somente um período temporário em que a tireoide não está funcionando corretamente, os resultados prejudiciais podem surgir durante este tempo. Consequentemente, o hipotiroxinemia é também objeto desta invenção,
[00048] Uma pessoa de faz uso de fármacos antitireoide é também o objeto desta invenção. Descobriu-se que às vezes o consumo de um fármaco antitireoide pode abaixar a função da tireoide substancialmente o suficiente para causar a deficiência de folato cerebrospinal, para a qual esta invenção se dirige. Além disso, tal agente, fármaco, ou medicamento causa também condições hematologicas e hepáticas adversas que podem também conduzir às deficiências de folato cerebrospinal, para a qual esta invenção se dirige,
[00049] Uma pessoa de faz uso de fármacos estimulantes da tireoide também é objeto desta invenção. Conforme essa invenção se direciona, hipotireoidismo foi relacionado à deficiência de folato cerebrospinal. Antes de receber um fármaco estimulando a tireoide, uma pessoa na maior parte já sofreu de uma condição médica relacionada com a tireoide. Em determinados casos, o hipotireoidismo é descoberto recentemente em um indivíduo e durante o período em que o individuo permaneceu sem diagnóstico, o indivíduo pode ter desenvolvido deficiências de folato ou vitamina B 12 ou deficiência de folato cerebrospinal. Em outros casos, o indivíduo pode ter sido tratado com um fármaco antitireoide para o hipertireoidismo, e o fármaco fez com que o indivíduo desenvolvesse o hipotireoidismo, e o indivíduo sofre então dos efeitos adversos relacionados não somente com o fármaco antitireoide (as complicações de que foram já foram direcionadas no presente), mas também das condições adversas por ter hipotireoidismo. Ainda em outro exemplo, o indivíduo teve hipotireoidismo, mas alterna entre graus diferentes de hipotireoidismo, tal que o indivíduo pode receber em qualquer momento uma quantidade inadequada de fármaco estimulando a tireoide, desse modo ainda permitindo que as complicações adversas do hipotireoidismo ocorram. Em todos os exemplos antecedentes, esta invenção prevenirá ou tratará tal indivíduo.
[00050] Os métodos desta invenção são dirigidos também a uma pessoa que recebeu iodo radioativo, ou que fez uma cirurgia na, ou relacionada á glândula tireoide, ou que foi submetido a outro procedimento que reduziu o tamanho e consequentemente a atividade da glândula tireoide.
[00051] Também foi descoberto que as condições macrocíticas do sangue, incluindo anemias macrocíticas mascaradas podem surgir em pessoas com condições médicas relacionadas com a tireoide. Como tal esta invenção procura impedir ou tratar as condições geradas com as deficiências do folato e da vitamina B 12 nas pessoas com as anemias macrocíticas mascarados,
[00052] Também foi descoberto que a disfunção hepática pode surgir em pessoas com condições médicas relacionadas com a tireoide, e em alguns casos, a disfunção hepática pode ser idiossincrática ou difícil de diagnosticar dado a sua imprevisibilidade e início repentino. Como tal esta invenção procura evitar ou tratar as condições geradas com as deficiências do folato e da vitamina B 12 nas pessoas com disfunção hepática,
[00053] Enquanto muitos dos usos de folato são geralmente bem conhecidos, novas condições foram descobertas que requerem o uso dos folatos. É bom conhecido na técnica que o folato deve ser usado para o suplemento nutricional de mães grávidas e lactantes. Isto é devido ao fato que o folato é essencial para o DNA e replicação do RNA e consequentemente ele é necessário para crescer e dividir as células, que são prevalentes em mães lactantes e recém-nascidos Sabe-se também que o folato, assim como a vitamina B12, pode ser usado para ser direcionado às condições neurologicas, incluindo a depressão. Entretanto, o que não era conhecido é que algumas condições médicas relacionadas com a tireoide podem conduzir às deficiências de folato cerebrospinal. Consequentemente, é objeto desta invenção divulgar métodos e composições para administrar o folato e a vitamina B12 para as pessoas suscetíveis a desenvolver deficiências de folato cérebros- pinal e consequentemente para evitar as condições prejudiciais, adversas que surgem a partir das deficiências de folato.
[00054] Algumas das condições prejudiciais que surgem a partir das deficiências de folato cerebrospinal afetam o desenvolvimento dos fetos e dos recém-nascidos. No entanto, os problemas de desenvolvimento não estão limitados aos fetos e recém-nascidos, assim como crianças mais velhas, adolescentes, adultos jovens e adultos podem ser afetados também. Alguns dos primeiros sintomas associados com as deficiências de folato cerebrospinal são IQs mais baixo e disfunção cognitiva. Conforme a condição sofre progresso, atraso de desenvolvimento, regressão psicomotora, convulsão, retardo mental, características autistas, problemas comportamentais e problemas sociais podem estar presentes. Conforme as condições pioram, a função física é danificada. Estas são apenas algumas das condições que podem surgir a partir da deficiência de folato cerebrospinal geradas por condições médicas relacionadas com a tireoide. Os métodos e as composições discutidas no presente documento prevenirão e demonstraram aliviar e ajudar a corrigir estes sintomas.
[00055] Uma modalidade desta invenção fornece um método para evitar que as condições prejudiciais que surgem a partir de condições médicas relacionadas com a tireoide. Esta modalidade compreende a administração do folato e da vitamina B 12 para pessoas que sofrem de tais condições médicas relacionadas com a tireoide.
[00056] A administração do folato e da vitamina B 12 pode ser feita de qualquer maneira já conhecida na técnica.
[00057] Em uma modalidade preferida, esta invenção fornece um método para impedir e/ou tratar as condições prejudiciais que surgem a partir do hipotireoidismo. O hipotireoidismo resulta na função diminuída da tireoide e na produção diminuída de hormônio, que regula o sistema endocrino. Tem sido recentemente e surpreendentemente descoberto que hipotireoidismo pode conduzir à deficiência de folato cerebrospinal e todos os problemas que surgem a partir dos baixos níveis de folato. O que é de maior interesse é que muitos destes pacientes que sofrem com deficiência de folato cerebrospinal são as crianças cujos sistemas nervoso ainda estão em desenvolvimento e não têm folato em um ponto crucial do seu desenvolvimento. Em alguns casos, os danos não podem completamente desfeitos. Como o folato é deficiente em um momento tão crucial no desenvolvimento, as condições adversas podem ser severas. Uma modalidade desta invenção é para administrar o folato e a vitamina B12 para as pessoas com hipotireoidismo. Esta administração do folato e da vitamina B12 ajudará a impedir os problemas e as condições que surgem a partir da deficiência folato cerebrospinal.
[00058] Em uma modalidade preferida, um folate reduzido é administrado com vitamina B 12 para uma pessoa com condições médicas relacionadas com a tireoide. Uma lista não exclusiva dos exemplos de folatos reduzidos é: ácido 10-formiltetra-hidrofólico, ácido 5-formiltetra-hidrofólico, ácido 5-forminino tetra-hidrofólico, 5,10- meteniltetra-hidrofólico, e ácido 5,10-metiltetra-hidrofólico. Em uma modalidade mais preferida, o ácido 5-metiltetra-hidrofólico é administrado com vitamina B 12 para as pessoas com condições médicas relacionadas com a tireoide.
[00059] A quantidade de folato administrada pelos métodos e pelas composições desta invenção dependerá do tamanho, da idade, e da gravidade da condição do paciente. Geralmente o National Institutes of Health, Office of Dietary Supplements (NIH) recomenda diretrizes de dosagens que serão suficientes. Isto é também verdadeiro para a administração da vitamina B 12, do ferro, do cálcio, da vitamina D, e de L-carnitina. Em casos graves as quantidades podem ser aumentadas. As quantidades da dosagem podem precisar ser menores do que as diretrizes de dosagem geralmente recomendadas pelo NIH no caso de medidas preventivas, ou no caso do paciente já estar fazendo uso dos suplementos que contêm o antecedente, ou no caso do paciente ser um bebê prematuro ou recém-nascido.
[00060] Em uma modalidade, a quantidade de folato a ser administrada pelos métodos e composições desta invenção deve ser 0,5 mg a 0,1 mg do folato por quilograma do peso (do paciente) por dia. Em outros casos, dosagens mais elevadas do folato a 2-3 mg/kg/dia são necessárias para normalizar os níveis de folato cerebrospinal. Ainda, em outros casos, onde as medidas preventivas estão sendo tomadas, ou quando o paciente é um feto, bebês prematuros ou recém-nascidos, então as quantidades da dosagem podem ser mais baixas do que antecedentes.
[00061] Em uma modalidade, a quantidade de folato reduzido a ser administrada pelos métodos e composições desta invenção deve ser 0,1 mg a 1,0 mg do folato por quilograma do peso (do paciente) por dia.
[00062] Em uma modalidade preferida, a quantidade de folato reduzido a ser administrada pelos métodos e composições desta invenção deve ser de 0.5mg a 0.1 mg do folato por quilograma de peso (do paciente) por dia. Em outros casos, maiores doses de folato a 2-3 mg/kg/dia são requeridos para normalizar níveis de folato cerebrospinal. Ainda, em outros casos onde medidas preventivas são feitas, ou quando o paciente é um feto, um prematuro ou um recém- nascido, então as quantidades de doses podem ser menores do que os seguintes.
[00063] As seguintes tabelas são fornecidas pelo NIH como a permissão dietética recomendada para o folato e outras vitaminas e minerais. Tabela 1: Absorção adequada de Folato para bebês
Tabela 2: Permissões dietéticas recomendadas de Folato para crianças e adultos 
Tabela 3: Permissões dietéticas recomendadas (RDAs) para a vitamina B12 
Tabela 4: Absorção adequada recomendada para bebês e permissões dietéticas recomendadas de ferro para bebês (7 a 12 meses), crianças, e adultos 
Tabela 5: Absorção adequada (AIs) de calico 
Tabela 6: Absorção adequada (AIs) para a vitamina D 
[00064] A quantidade recomendada de L-carnitina a ser administrada está entre 400 mg e 3000 mg para adultos, e 20 mg e 400 mg para crianças. Quantidades menores podem ser necessárias em casos preventivos ou em casos de prematuros/recém-nascidos.
[00065] Enquanto essas variações puderem ser usadas como guia, a melhor prática é que o médico determine a quantidade baseada na idade, no peso e na severidade da condição.
[00066] Por exemplo: um paciente (referido mais tarde como Exemplo 2) sofreu de deficiência de folato cerebrospinal desde o nascimento até receber o tratamento por mais de cinco anos após o nascimento. A criança foi tratada com o ácido folínico a 5 mg duas vezes por dia. Este dose era necessária para dirigir-se à extrema deficiência que a criança desenvolveu desde o útero. Em outros casos, especialmente nos recém- nascido, que podem ainda não ter manifestado nenhuma apresentação clínica, permissões de doses menores podem bastar para finalidades da prevenção.
[00067] Em outro exemplo, um paciente (referido mais tarde como Exemplo 1, e também idêntico ao Exemplo 2) sofreu dos sinais clínicos de deficiência de folato cerebrospinal no nascimento. O Exemplo 1 recebeu a fórmula infantil de leite que continha a vitamina B12. No entanto, foi somente quando o Exemplo 1 recebeu um suplemento nutritivo multivitamínico separado que continha 2 meg de vitamina B 12 (500% mais do que a permissão de 0.4 mcg diária recomendada por NIH) que o Exemplo 1 mostrou resposta hematológica. Conforme ainda direcionado nos exemplos abaixo, embora o Exemplo 1 tenha apresentado no nascimento e nos meses seguintes os sinais de deficiência de folato cerebrospinal, ao longo do tempo os danos que o Exemplo 1 sofreu como conseqüência da deficiência de folato cerebrospinal não foram tão severos quanto os do Exemplo 2. Isto é devido ao Exemplo 1 recebendo suplemento adicional de vitamina B12 após o nascimento e obtendo uma resposta hematológica.
[00068] À medida que esta invenção está tratando um feto, um recém-nascido ou prematuro que pode também receber o suplemento nutritivo adequado de outras fontes de acordo com status atual do médico de tal indivíduo, então as quantidades de traço de folato e B 12 podem ser suficientes impedir as condições médicas relacionadas com a tireoide. O importante é determinar as quantidades totais destas vitaminas da a partir de toda a absorção nutricional da mãe ao determinar as quantidades apropriadas a serem administradas por esta modalidade da invenção.
[00069] Em uma outra modalidade, esta invenção fornece um método para impedir e/ou tratar as circunstâncias prejudiciais de surgem a partir de hipertireoidismo. Enquanto é mais comum que as deficiências de folato surgem do hipotireoidismo, os pacientes com hipertireoidismo também estão em risco devido ao fato que eles estão consumindo fármacos que suprimem a função da tireoide. A administração do folato, ou folatos reduzidos, e da vitamina B12 ajudará a impedir ou tratar problemas das condições que surgem quando a tireoide é suprimida aos níveis que causarão a deficiência de folato. Uma das descobertas desta invenção é que existem incidentes onde pessoas que estão consumindo fármacos antitireoide consumiram uma quantidade que na verdade reduziu a função da tireoide abaixo do normal ou que afetou adversamente as condições hematológicas ou hepáticas do paciente. Uma modalidade preferida da invenção evita e/ ou trata as complicações que surgem a partir de tal função anormal. Esta modalidade preferida combinaria o tratamento de fármacos antitireoide com a administração de um folato, ou um folato reduzido, e a vitamina B12. Em outra modalidade, esta administração pode também ser combinada com a administração de ferro, de L- carnitina, de cálcio ou de vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira conhecida na técnica.
[00070] Em uma modalidade, a condição que é um resultado da função imprópria da tireoide é deficiência de folato cerebrospinal. Em uma outra modalidade, a anemia megaloblástica mascarada ou um anemia macrocítica mascarada, ou uma anemia macrocítica é a condição que é um resultado da função imprópria da tireoide. Ambas as circunstâncias têm sido ligadas recentemente à função imprópria da tireoide. A presente invenção apresenta métodos e composições para impedir e tratar a deficiência de folato cerebrospinal e as anemias macrocíticas mascaradas que surgiram nos pacientes com função imprópria da tireoide.
[00071] Em uma modalidade, um folato e uma vitamina B 12 são administrados para evitar uma anemia megaloblástica mascarada ou uma anemia macrocítica mascarada, ou uma anemia macrocítica em uma pessoa que sofra de condições adversas em consequência das condições médicas relacionadas com a tireoide. Em casos de anemia megaloblástica mascarada ou anemia macrocítica mascarada, ou a anemia macrocítica essa administração pode ser combinada com a administração de ferro. A quantidade de ferro necessária dependerá da quantidade anemia de ferro. É preciso ter cuidado, pois overdoses de ferro são perigosas e podem interferir em certas taxas de absorção de fármacos da tireoide. Em outra modalidade essa administração também pode ser combinada com a administração de cálcio, ainda sim, deve ser observado que cálcio pode interferir na taxa de absorção de certos fármacos da tireoide. Tanto ferro quanto cálcio podem ser administrados por qualquer maneira conhecida na técnica. Em outra modalidade, essa administração também pode ser combinada com a administração de L-carnitina ou vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira conhecida na técnica.
[00072] Em uma modalidade, a condição que é um resultado de uma condição médica relacionada com a tireoide é a disfunção hepática. Em condição médica relacionada com a tireoide, a disfunção hepática pode ser idiossincrática ou difícil de diagnosticar dada a sua imprevisibilidade e início súbito. O fígado é um dos principais locais de armazenamento e metabolismo de folato e vitamina B12. A presente invenção fornece métodos e composições para evitar e tratar os efeitos colaterais causados por disfunção hepática, pela provisão de folato, ou um folato reduzido, e vitamina B 12. Em outra modalidade, essa administração também pode ser combinada com a administração de ferro, L-carnitina, cálcio ou vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira conhecida na técnica.
[00073] Outra condição que resulta no funcionamento inadequado da função de tireoide é hipotiroxinemia ou outro período temporário de hipotireoidismo. Hipotiroxinemia é quando uma pessoa sofre de uma concentração anormalmente baixa de tiroxina no sangue. Hipotiroxinemia foi descoberta também por estar ligada com a deficiência de folato. Em uma modalidade dessa invenção, folato, ou folatos reduzidos, e vitamina B 12 são administrados para a pessoa com hipotiroxinemia para evitar e/ ou tratar complicações como um resultado de hipotiroxinemia. Em outra modalidade, essa administração também pode ser combinada com a administração de ferro, L-carnitina, cálcio ou vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira conhecida na técnica.
[00074] Muitas vezes quando um indivíduo é tratado com iodo radioativo isso impede o funcionamento normal da tireoide. Uma modalidade dessa invenção evita e/ou trata complicações que surgem do tratamento com iodo radioativo através da administração de folato, ou folatos reduzidos, e vitamina B 12. Adicionalmente, pessoas podem ser submetidas às cirurgias de, ou relacionadas com a glândula tireoide ou ter outros procedimentos médicos que resultam no tamanho reduzido ou atividade da tireoide. Complicações surgindo a partir de tais tratamentos podem ser aliviadas pela administração de folato, ou folatos reduzidos, e vitamina B12. Em outra modalidade, essa administração também pode ser combinada com a administração de ferro, L-carnitina, cálcio ou vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira conhecida na técnica.
[00075] Uma pessoa que deve estar consumindo um fármaco estimulante da tireoide para aumentar a quantidade de hormônio da tireoide pode sofrer de condições relacionadas com a quantidade naturalmente reduzida de hormônio da tireoide. Em uma modalidade preferida da invenção, um folato, ou um folato reduzido, e vitamina B 12 são administrados junto com o fármaco de estimulação de tireoide. Em outra modalidade, essa administração também pode ser combinada com a administração de ferro, L-carnitina, cálcio ou vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira conhecida na técnica.
[00076] Condições clínicas da função anormal da tireoide em mulheres grávidas ou lactantes pode ser passada para o feto e/ou recém-nascido. Uma modalidade dessa invenção administrará folato, ou um folato reduzido, e vitamina B 12 para essa mulher grávida ou lactantes. Some condições médicas relacionadas com a tireoide evitam a absorção e/ ou redução de folatos in mulheres grávidas. Assim, mesmo que uma mulher grávida possa consumir um suplemento pré-natal de vitamina que inclua "um folato" (geralmente ácido fólico), as circunstâncias médicas relacionadas com a tireoide estão evitando que os folatos biologicamente ativos alcancem o feto. Assim, o feto sofre então as circunstâncias adversas da condição médica relacionada com a tireoide da mãe. As modalidades desta invenção, fornecendo folatos reduzidos à uma mulher grávida com as condições médicas relacionadas com a tireoide, ajudarão a impedir que o feto sofra efeitos adversos fornecendo os folatos reduzidos necessários para o desenvolvimento. Em uma outra modalidade, a administração pode também ser acoplada com a administração do ferro, do L-carnitina, cálcio ou vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira já conhecida na técnica.
[00077] Adicionalmente, outras circunstâncias médicas relacionadas com a tireoide podem causar deficiências da vitamina B 12 em mulheres grávidas. Mesmo se a mãe estiver consumindo vitamina pré-natal com folatos e/ ou vitamina B12, as circunstâncias médicas relacionadas com a tireoide podem impedir a capacidade da mãe de reduzir os folatos na sua forma biologicamente ativa. Assim, o recém-nascido sofre com circunstâncias adversas. As modalidades desta invenção fornecem vitamina B 12 para a mulher grávida com as condições médicas relacionadas com a tireoide e , ajudarão a impedir que o feto sofra efeitos adversos fornecendo a vitamina B 12 necessária para permitir a redução dos folatos necessários para o desenvolvimento. Em uma outra modalidade, a administração pode também ser acoplada com a administração do ferro, do L-carnitina, cálcio ou vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira já conhecida na técnica.
[00078] O tratamento comum para condições da tireoide é a administração de fármacos antitireoide. Um fármaco antitireoide é um antagonista do hormônio que age sobre os hormônios da tireoide. Os exemplos incluem: propiltiouracil, metimazole, carbimazole, e perclorato de potássio.
[00079] Já que as pessoas que consomem um fármaco antitireoide são suscetíveis a desenvolver condições relacionadas com baixos níveis de folato, uma modalidade desta invenção fornece uma composição que compreende um fármaco antitireoide acoplado com um folato, ou um folato reduzido, e a vitamina B 12. A administração destes nutrientes junto com o fármaco impede que uma deficiência de folato se manifeste ou trata uma deficiência de folato.
[00080] A propiltiouracila é um fármaco antitireoide comum. A propiltiouracila é um fármaco de tioamida usado tratar o hipertireoidismo (incluindo a doença de Graves) diminuindo a quantidade de hormônio da tireoide produzido pela glândula tireoide. PTU inibe a enzima tiroperoxidase.
[00081] A propiltiouracila é classificada como um fármaco classe D na gravidez. A classe D significa que há uma evidência positiva do risco fetal humano. O benefício maternal pode compensar o risco fetal em situações de risco de vida. O efeito preliminar no feto da passagem transplacental de PTU é a produção de um hipotireoidismo leve quando o fármaco é usado perto do parto. Isto geralmente se resolve dentro de alguns dias sem tratamento. O estado de hipo-tireoide pode ser observado como um bócio no recém-nascido e é o resultado de níveis aumentados do tirotropina pituitária fetal. Em uma modalidade, uma composição de propiltiouracil, folato, ou um folato reduzido, e vitamina B 12 é criada para ser administrada para pessoas que precisam tomar fármacos antitireoide.
[00082] Metimazol é um outro fármaco antitireoide comum. Em uma outra modalidade, uma composição de metimazole, folato, ou um folato reduzido, e vitamina B 12 é criada para ser administrada para pessoas que precisam tomar fármacos antitireoide.
[00083] Esta invenção não está limitada aos fármacos específicos antitireoide que são mencionados, ao invés disso uma composição de qualquer fármaco antitireoide pode ser acoplada com um folato, ou folato reduzido, e vitamina B12. Em uma outra modalidade, a administração pode também ser acoplada com a administração do ferro, do L-carnitina, cálcio ou vitamina D, que pode ser administrada por qualquer maneira já conhecida na técnica.
[00084] Muitas modalidades desta invenção requerem a administração do folato, ou folatos reduzidos, e vitamina B 12. Os Folatos são administrados para tratar a deficiência de folato criada pelas condições médicas relacionadas com a tireoide. Em uma modalidade, o ácido fólico é o folato que é administrado com a vitamina B12. O ácido fólico não é biologicamente ativo, mas é um tratamento eficiente para muitas pessoas que têm a habilidade de converter o ácido fólico em seus derivados de tetra-hidrofolato.
[00085] Em alguns casos, o tratamento com ácido fólico não é o bastante porque o ácido fólico não é a forma biologicamente ativa do folato. Alguns indivíduos têm dificuldade para reduzir o ácido fólico na sua forma mais biologicamente ativa, e conseqüentemente, é necessário fornecer para estes indivíduos com um folato reduzido. Uma modalidade preferida da invenção é a administração de um folato reduzido com vitamina B12.
[00086] Estima-se que a administração de um folato reduzido com vitamina B 12 é suficiente para impedir e tratar uma grande porcentagem de pessoas com as condições de tireoide. No entanto, uma porcentagem material deve ainda receber ácido 5-metiltetra- hidrofólico e vitamina B 12 para impedir e/ou tratar adequadamente as circunstâncias que surgem mediante as deficiências de folato devido às condições médicas relacionadas com a tireoide. Esta é a modalidade preferida da invenção. Certamente, mesmo se os níveis sanguíneos de folato de um indivíduo forem tratados e trazidos ao normal, se o grau de deficiência folato foi significativo ou prolongado durante um período de tempo sustentado, de forma que as reservas de folato do indivíduo foram esgotadas, então os níveis de folato cerebrospinal permanecerão baixos apesar da normalização dos níveis de folato no sangue.
[00087] Além disso, enquanto em alguns casos o tratamento do folato seja suficiente para tratar as deficiências de folato, em outros casos a administração da vitamina B12 é essencial. A vitamina B 12 é essencial para que os folatos tornem-se biologicamente ativos. Observou-se que um indivíduo pode sofrer de deficiência de folato cerebrospinal e ainda assim ter níveis de folato normais do sangue. Isso é porque há folato que está no sangue, entretanto, por causa da deficiência na vitamina B 12, o folato não se torna biologicamente ativo.
[00088] Por exemplo: O Exemplo 1 e Exemplo 2 (como discutido abaixo) nasceram e foram diagnosticados com hipotireoidismo. No nascimento, o Exemplo 1 apresentou condições clínicas mais graves do que o Exemplo 2. No entanto, o Exemplo 1 recebeu um suplemento nutritivo multivitamínico adicional que incluiu 2 mcg de vitamina B 12. O Exemplo 2 não recebeu o mesmo suplemento nutritivo multivitamínico que incluiu 2 mcg da vitamina B 12. Aproximadamente cinco anos após o nascimento, o Exemplo 2 foi testado para a deficiência folato cerebrospinal e descobriu-se que este era deficiente em folato cerebrospinal. O Exemplo 1 foi testado aproximadamente quatro meses depois do teste de folato cerebrospinal do Exemplo 2 e este apresentou valores normais de folato cerebrospinal.
[00089] Uma modalidade da invenção inclui uma composição de um fármaco, de um folato, e de uma vitamina B12 antitireoide. Em uma modalidade desta invenção, esta composição seria administrada a uma mulher grávida com hipertireoidismo. Os fármacos antitireoide poderiam ser qualquer fármaco que for aprovado para tratar uma glândula tireoide superativa ou para suprimir a função da tireoide. Uma lista de exemplos não exclusivos inclui: propiltiouracila, metimazol, carbimazol, e perclorato de potássio. As quantidades de fármaco antitireoide seriam as quantidades que um médico prescreveria sendo apropriadas para a condição do paciente. A quantidade de folato deve ser pelo menos 30% ou mais da permissão geralmente recomendada pelo NIH, dependendo dos suplementos adicionais que o paciente pode consumir. A quantidade da vitamina B 12 deve ser pelo menos 30% ou mais da permissão geralmente recomendada pelo NIH, dependendo dos suplementos adicionais o paciente pode consumir. As quantidades da dosagem podem precisar ser aumentadas ou diminuídas dependendo de tais fatores. Por exemplo, com respeito ao Exemplo 1 (como discutido acima e abaixo), 2 meg de vitamina B 12 por dia foram necessários para o Exemplo 1 apresentar a melhoria hematológica, que iguala a um aumento de 500% sobre a permissão diária recomendada de NIH. Esta composição pode ser administrada por qualquer meio necessário já conhecido na técnica. Em uma modalidade preferida, a composição seria administrada em uma cápsula que contém todos os três elementos. A cápsula poderia ser feita por qualquer meio necessário já conhecido na técnica.
[00090] A combinação de um fármaco antitireoide e um folato e uma vitamina B 12 servirá para fornecer o folato e a vitamina B 12 ao paciente e impedir deficiências de folato incluindo uma deficiência de folato cerebrospinal. A vitamina B 12 é necessária para ajudar o transporte do folato para o líquido céfalorraquidiano.
[00091] Em uma modalidade preferida da invenção, uma composição incluirá um fármaco antitireoide, um folato reduzido, e a vitamina B 12. A quantidade de folato reduzido deve ser pelo menos 30% ou mais da permissão de ácido fólico geralmente recomendado pelo NIH, dependendo dos suplementos adicionais que o paciente pode consumir. As quantidades da dosagem podem precisar ser aumentadas ou diminuídas dependendo de tais fatores. Já que os folatos reduzidos são mais biologicamente ativos, um folato reduzido seria mais eficaz para tratar deficiências de folato. Adicionalmente, aqueles indivíduos que reduzem o ácido fólico seriam beneficiados ao consumir um folato reduzido. Estima-se que esta composição seria eficaz para uma porcentagem significativa das pessoas com deficiência de folato cerebrospinal. Para a população restante, o ácido 5-metiltetra-hidrofólico é necessário.
[00092] Em uma modalidade preferida da invenção, uma composição incluirá um fármaco antitireoide, ácido 5-metiltetra- hidrofólico, e a vitamina B 12. A quantidade do ácido 5-metiltetra- hidrofólico deve ser pelo menos 30% ou mais da permissão de ácido fólico geralmente recomendada para pelo NIH. Em uma outra modalidade preferida, a quantidade de o ácido 5-metiltetra-hidrofólico deve ser baseada em uma fórmula de 0.1-1.0 mg/kg/dia. Dependendo do que suplementos adicionais que o paciente pode consumir, as quantidades da dosagem podem precisar ser aumentadas ou diminuídas dependendo de tais fatores.
[00093] Já que outras complicações surgem a partir das condições médicas relacionadas com a tireoide, uma outra modalidade desta invenção inclui uma composição que inclui um fármaco antitireoide, um folato, a vitamina B 12, e/ ou ferro, e/ ou L-carnitina e/ ou cálcio e/ ou vitamina D. A L-carnitina mostrou melhorar o desenvolvimento mental no metabolismo celular. Estas funções são necessárias para as pessoas suscetíveis às deficiências de folato. Além disso, o Exemplo 2 (descrito abaixo) tornou-se hipotireoide em conseqüência do tratamento do fármaco antitireoide na mãe. No momento em que o Exemplo 2 foi diagnosticado com deficiência de folato cerebrospinal, o Exemplo 2 teve também uma deficiência de L-carnitina. Os fármacos antitireoide demonstraram causar hipotireoidismo, e o hipotireoidismo causa a deficiência de ferro; conseqüentemente, os suplementos de ferro podem ser adequados para corrigir qualquer deficiência de ferro. Além disso, na medida em que o tratamento de hipertireoidismo causa o hipotireoidismo, descobriu-se que o hipotireoidismo está associado com hipoparatireoidismo. O cálcio é eficaz no tratamento de hipoparatireoidismo, e a vitamina D ajuda na absorção de cálcio.
[00094] Em outra modalidade preferida da invenção, uma composição incluirá um fármaco estimulante da tireoide, um folato e a vitamina B 12. Em uma modalidade desta invenção, esta composição seria administrada para uma pessoa com hipotireoidismo. O fármaco estimulante da tireoide poderia ser todo fármaco ou hormônio que foi aprovado para tratar uma função subativa da tireoide. Uma lista não exclusiva inclui: Levotiroxina, Levotiroxina de sódio, Levotironina, Levotironina de sódio, Liotrix, Tiroglobulina, Tiroide, Tiroxina, Tri- iodotironina, Levoxil, Sintroid, Levo-T, Unitroid, Levotroid, Levoxina, Levolet, Novotirox, Triostat, Citomel e Tirolar. As quantidades de fármaco estimulante de tireoide seriam as quantidades que um médico prescreveria sendo apropriadas para a condição do paciente. A quantidade de folato deve ser pelo menos 30% ou mais da permissão geralmente recomendada pelo NIH, dependendo dos suplementos adicionais que o paciente pode consumir. A quantidade da vitamina B 12 deve ser pelo menos 30% ou mais da permissão geralmente recomendada pelo NIH, dependendo dos suplementos adicionais o paciente pode consumir. As quantidades da dosagem podem precisar ser aumentadas ou diminuídas dependendo de tais fatores. Por exemplo, com respeito ao Exemplo 1 (como discutido acima e abaixo), 2 meg de vitamina B 12 por dia foram necessários para o Exemplo 1 apresentar a melhoria hematológica, que iguala a um aumento de 500% sobre a permissão diária recomendada de NIH. Esta composição pode ser administrada por qualquer meio necessário já conhecido na técnica. Em uma modalidade preferida, a composição seria administrada em uma cápsula que contém todos os três elementos. A cápsula poderia ser feita por qualquer meio necessário já conhecido na técnica.
[00095] A combinação de um fármaco estimulante da tireoide e um folato e uma vitamina B 12 servirá para fornecer o folato e a vitamina B 12 ao paciente e impedir deficiências de folato incluindo uma deficiência de folato cerebrospinal. A vitamina B 12 é necessária para ajudar o transporte do folato para o líquido céfalorraquidiano.
[00096] Em uma modalidade preferida da invenção, uma composição incluirá um fármaco estimulante da tireoide, um folato reduzido, e a vitamina B 12. A quantidade de folato reduzido deve ser pelo menos 30% ou mais da permissão de ácido fólico geralmente recomendada pelo NIH, dependendo dos suplementos adicionais que o paciente pode consumir. As quantidades da dosagem podem precisar ser aumentadas ou diminuídas dependendo de tais fatores. Já que os folatos reduzidos são mais biologicamente ativos, um folato reduzido seria mais eficaz para tratar deficiências de folato. Adicionalmente, aqueles indivíduos que reduzem o ácido fólico seriam beneficiados ao consumir um folato reduzido. Estima-se que esta composição seria eficaz para uma porcentagem significativa das pessoas com deficiência de folato cerebrospinal. Para a população restante, o ácido 5-metiltetra-hidrofólico é necessário.
[00097] Em uma modalidade preferida da invenção, uma composição incluirá um fármaco estimulante da tireoide, ácido 5- metiltetra-hidrofólico, e a vitamina B 12. A quantidade do ácido 5- metiltetra-hidrofólico deve ser pelo menos 30% ou mais da permissão de ácido fólico geralmente recomendada para pelo NIH. Em uma outra modalidade preferida, a quantidade de o ácido 5-metiltetra-hidrofólico deve ser baseada em uma fórmula de 0.1-1.0 mg/kg/dia. Dependendo do que suplementos adicionais que o paciente pode consumir, as quantidades da dosagem podem precisar ser aumentadas ou diminuídas dependendo de tais fatores.
[00098] Já que outras complicações surgem a partir das condições médicas relacionadas com a tireoide, uma outra modalidade desta invenção inclui uma composição que inclui um fármaco estimulante da tireoide, um folato, a vitamina B 12, e/ ou ferro, e/ ou L-carnitina e/ ou cálcio e/ ou vitamina D. A L-carnitina mostrou melhorar o desenvolvimento mental no metabolismo celular. Estas funções são necessárias para as pessoas suscetíveis às deficiências de folato. Além disso, o Exemplo 2 (descrito abaixo) tornou-se hipotireoide em conseqüência do tratamento do fármaco antitireoide na mãe. No momento em que o Exemplo 2 foi diagnosticado com deficiência de folato cerebrospinal, o Exemplo 2 teve também uma deficiência de L- carnitina.O hipotireoidismo causa a deficiência de ferro; conseqüentemente, os suplementos de ferro podem ser adequados para corrigir qualquer deficiência de ferro. Além disso, descobriu-se que o hipotireoidismo está associado com o hipoparatireoidismo. O cálcio é eficaz no tratamento de hipoparatireoidismo e a vitamina D ajuda na absorção de cálcio.
[00099] Os seguintes exemplos ilustram as condições médicas apresentadas nos gêmeos que nasceram de uma mãe diagnosticada com hipertireoidismo que teve o tratamento excessivo do fármaco antitireoide durante a gravidez que, em conseqüência, criou um estado de hipotireoide na mãe, bem como um estado de hipotireoide nos gêmeos recém-nascidos.
[000100] O Exemplo 1 e o Exemplo 2 eram ambos pacientes infantis.
[000101] Tanto o Exemplo 1 quanto o Exemplo 2 nasceram de uma mãe que foi diagnosticada com hipertireoidismo e tratada com excessivamente com fármacos antitireoide durante a gravidez, gerando assim um estado de hipotireoide na mãe, e nos fetos. Mais tarde foi determinado que o Exemplo 1 e o Exemplo 2 eram hipotireoides dentro do útero.
[000102] Ambos os exemplos 1 e 2 receberam fármacos estimulando a tireoide após o nascimento e tornaram-se eutireoides com aproximadamente uma semana de nascimento.
[000103] Imediatamente depois do nascimento, Exemplo 1 teve a evidência de anemia megaloblástica e de neutropenia. O Exemplo 2 teve a evidência da anemia megaloblástica mascarada, bem como a neutropenia que pode ter sido mascarada. É notável que os testes hematológicos do Exemplo 2 foram realizados aproximadamente uma hora depois dos testes hematológicos do Exemplo 1, um período de tempo em que os valores de neutrofil de glóbulos brancos do sangue apresentaram aumento. Tanto o Exemplo 1 e o Exemplo 2 mostraram sinais da disfunção hepática. É notável que a mãe mostrou sinais de disfunção hepática durante a gravidez ao consumir os fármacos antitireoide.
[000104] Tanto o Exemplo 1 quanto o Exemplo 2 foram tratados para deficiência do ferro com os suplementos de ferro.
[000105] O Exemplo 1 e o Exemplo 2 receberam diferentes suplementos nutricionais com respeito à vitamina B 12. Embora o Exemplo 2 tenha recebido a mesma fórmula infantil de leite que o Exemplo 1 recebeu, cuja fórmula infantil de leite continha vitamina B 12, o Exemplo 2 recebeu menos da fórmula infantil de leite do que o Exemplo 1, e o Exemplo 2 recebeu no lugar da fórmula infantil de leite, mais leite de peito da mãe com hipotireoide. O Exemplo 1 recebeu também um suplemento nutritivo multivitamínico adicional que incluiu 2 mcg de vitamina B 12. O Exemplo 2 recebeu uma versão diferente do suplemento nutritivo multivitamínico que não incluiu a vitamina B 12.
[000106] Quando o Exemplo 1 recebeu o suplemento nutritivo adicional que contém 2 mcg da vitamina B 12, o Exemplo 1 mostrou sinal de resposta hematológica por um aumento nos reticulócitos, mudando de abaixo do normal para normal, que é uma evidência de deficiências tratadas com vitamina B 12 e/ou folato. O Exemplo 2, entretanto, mostrou regressão em valores do reticulícitos e permaneceu abaixo do normal, evidenciando uma deficiência continuada de vitamina B 12 e/ ou folato.
[000107] Tanto o Exemplo 1 quanto o Exemplo 2 apresentaram sinais associados com a deficiência de folato cerebrospinal no nascimento e durante o ano seguindo, incluindo, mas não limitado a, insuficiência de crescimento, sonolência, palidez, glossite, sepsia e septicemia, bem como manifestações neurológicas incluindo deficiência cognitiva, distúrbios motores e neuropatia periférica. Na maior parte, o Exemplo 2 apresentou versões mais drásticas dos sintomas, incluindo problemas de comportamento e sociais e dolorosos distúrbios de movimento.
[000108] Em suma, determinou-se que o metabolismo de folato maternal adequado, que foi alterado pelo tratamento excessivo do fármaco antitireoide, o hipotireoidismo da mãe, e a anemia perniciosa afetou criticamente a distribuição de folato para o embrião e o transporte do folato intacto através da placenta. Isto significa que o Exemplo 1 e o Exemplo 2 começaram a sofrer da deficiência sistemática de folato desde o útero, e a deficiência sistemática de folato causa a deficiência de folato cerebrospinal. A condição de folato do Exemplo 1 e do Exemplo 2 foi impactada também pelo seu próprio hipotireoidismo e transferência placental do fármaco antitireoide da mãe. É notável que os fármacos que estimulam a tireoide que o Exemplo 1 e o Exemplo 2 receberam imediatamente depois do nascimento e que os trouxeram para um estado eutireoideo dentro aproximadamente uma semana não se dirigiram suficientemente às deficiências de folato cerebrospinal, nem indicaram a resposta hematológica vista no Exemplo 1 após suplementação adicional de vitamina B 12 associada com o tratamento dos fármacos que estimulam a tireoide.
[000109] Tanto o Exemplo 1 quanto o Exemplo 2 indicaram um número de circunstâncias consistentes com a deficiência de folato cerebrospinal. O Exemplo 1 e o Exemplo 2 são semelhantes no fato de que tanto o Exemplo 1 e o Exemplo 2 tiveram uma mãe tratada com um fármaco antitireoide e que foi diagnosticada com hipotireoidismo, resultando assim no hipotireoidismo do Exemplo 1 e do Exemplo 2. Adicionalmente, tanto o Exemplo 1 e o Exemplo 2 tiveram bócios no nascimento, tiveram tratamento similar do laboratório no hospital após o nascimento, e viveram uma vida um tanto similar (alimento, formação, escola, as mesmas medicações e suplementos de vitamina, vacinas, etc.) após a liberação do hospital. Uma diferença significativa era que o Exemplo 1 recebeu mais suplemento da vitamina B 12 do que o Exemplo 2, e o Exemplo 1 mostrou um sinal de resposta hematológica.
[000110] Embora o Exemplo 1 sofresse e continuasse a sofrer dos sintomas associados com o início da deficiência de folato cerebrospinal, as manifestações do Exemplo 1 foram em um grau menor do que o Exemplo 2. O Exemplo 2 sofreu, e continua a sofrer, dos sintomas da deficiência de folato cerebrospinal a um grau mais elevado do que o Exemplo 1.
[000111] Aproximadamente cinco anos e três meses após o nascimento, os níveis de folato cerebrospinal foram observados pela primeira vez no Exemplo 2. O Exemplo 1 foi testado para a deficiência de folato cerebrospinal aproximadamente quatro meses após o teste do Exemplo 2. O Exemplo 1 mostrou níveis normais de folato cerebrospinal, o que é consistente com a suplementação adicional de vitamina B 12 que o Exemplo 1 recebeu depois do nascimento (e a resposta hematológica resultante), e menor grau de sintomas associados com o início da deficiência de folato cerebrospinal de que o Exemplo 1 sofreu. Os estudos mostraram que quanto mais cedo as anemias associadas com a deficiência de folato cerebrospinal são direcionadas, melhor será para o indivíduo adversamente impactado poder superar os efeitos em longo prazo da deficiência de folato associada. Não obstante os resultados do teste da deficiência de folato cerebrospinal do Exemplo 1, o Exemplo 1 ainda sofre dos danos neurológicos permanentes resultantes da deficiência de folato cerebrospinal no nascimento, demonstrando a necessidade dos métodos e composições desta invenção.
[000112] O Exemplo 2 apresentou níveis abaixo do normal de folato cerebrospinal, o que é consistente com a falta de resposta hematológica do Exemplo 2 após o exemplo devido a pouca suplementação de vitamina B 12 do Exemplo 2, e do grau mais elevado de sintomas associados com a deficiência de folato cerebrospinal que o Exemplo 2 sofre. Após o diagnóstico do Exemplo 2, o Exemplo 2 foi administrado com 5-metitetra-hidrofolato na forma de ácido folínico (5 mg duas vezes por dia). Dentro de aproximadamente quatro meses, os níveis de folato cerebrospinal do Exemplo 2 elevaram-se de 32L (escala preferida 40-128) a aproximadamente 88 (meio da escala). Assim após quatro meses do tratamento, o Exemplo 2 conseguiu níveis de folato cerebrospinal normais, enquanto o Exemplo 2 não consegui obter tais níveis normal durante os primeiros cinco anos de vida do Exemplo 2 mesmo ao receber multivitaminas com ácido fólico e vitamina B 12. Assim, os folatos reduzidos são críticos.
[000113] Após um tratamento de 5-metiltetra-hidrofolato, o Exemplo 2 mostrou uma melhoria nas habilidades físicas, comportamentais e sociais.
Claims (19)
1. Uso de folato, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição para tratar deficiência de folato em fluido cérebro-espinhal em um indivíduo com hipotireoidismo que é tratado com um fármaco estimulador de tireoide.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: a. selecionar um indivíduo com hipotireoidismo que é tratado com um fármaco, agente, medicação ou hormônio estimulador de tireoide selecionado de um grupo consistindo de levotiroxina, levotiroxina sódica, liotironina sódica, liotrix, tiroxina e triiodotironina; e b. administrar a referida composição compreendendo folato ao indivíduo.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o folato é um folato reduzido.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o folato é 6(S)-5-metiltetrahidrofolato.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de vitamina B12 ao indivíduo.
6. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo possui uma anemia megaloblástica mascarada.
7. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo possui uma anemia macrocítica mascarada.
8. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo possui disfunção hepática.
9. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo possui polimorfismo de MTHFR.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de vitamina B12 e ferro ao indivíduo.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de vitamina B12 e L-carnitina ao indivíduo.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de vitamina B12 e cálcio ao indivíduo.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de vitamina B12 e vitamina D ao indivíduo.
14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda vitamina B12, e um ou mais dos seguintes: ferro, L-carnitina, cálcio, ou vitamina D.
15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração de vitamina B12, ferro, L-carnitina, cálcio ou vitamina D.
16. Composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende (a) fármaco, medicamento ou hormônio selecionado do grupo que consiste em levotiroxina, levotiroxina sódica, liotironina sódica, liotrix, tiroxina e triiodotironina e (b) um folato reduzido.
17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda vitamina B12.
18. Composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende (a) um fármaco estimulante da tireoide selecionado do grupo que consiste em levotiroxina, levotiroxina sódica, liotironina sódica, liotrix, tiroxina e triiodotironina, e (b) ácido 5-formiltetra-hidrofólico, 5-formiltetra- hidrofolato, ácido 5-metiltetra-hidrofólico ou 5-metiltetrahidrofolato.
19. Composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda vitamina B12.
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