BR112014027649B1 - filme multicamada, recipiente flexível de bioprocessamento, e método de cultivo de células - Google Patents
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Abstract
FILME POLIMÉRICO PARA USO EM APLICAÇÕES DE BIOPROCESSAMENTO. A presente invenção refere-se a filmes poliméricos adequados para uso em uma ampla variedade de aplicações, incluindo (mas não limitadas a) formação de recipientes de bioprocessamento. Particularmente, os filmes divulgados incluem uma primeira camada barreira contendo ácido poliglicólico, poliamida, EVOH, e/ou uma blenda de EVOH e uma segunda camada barreira contendo EVOH. As duas camadas barreiras do filme mantêm uma alta barreira de gás em várias condições de umidade relativa. Além disso, o filme divulgado é biologicamente inerte e livre de aditivos modificadores de superfície de filme de modo que o filme não inibe o crescimento de culturas de células biológicas.
Description
[001] Este pedido reivindica a prioridade ao Pedido de Patente Provisório US 61/645,698, depositado em 11 de maio de 2012, cujo inteiro teor é aqui incorporado por referência.
[002] O assunto aqui divulgado se refere, de maneira geral, a filmes poliméricos adequados para uso na construção de recipientes descartáveis para aplicações de bioprocessamento. Mais particularmente, os filmes aqui divulgados mantêm uma barreira exemplar para gases em condições de umidade relativa baixa, intermediária e alta e não inibem o crescimento de culturas de células, agregados celulares, partículas, tecidos, e similares biológicos.
[003] O desenvolvimento e comercialização de muitos processos nas áreas de medicina, química, e agricultura requerem o uso de recipientes de bioprocessamento. Células têm sido tipicamente cultivadas in vitro em frascos de vidro, metal, ou plástico rígido. Entretanto, como esses frascos de cultura não são descartáveis, eles são caros e exigem manutenção. Particularmente, para manter um ambiente estéril ou asséptico para cultura de células, os frascos requerem esterilização, usualmente por autoclave ou desinfecção asséptica. Assim, eles devem ser lavados e esterilizados antes e/ou após serem usados. Além disso, como vidro, metal, e frascos plásticos rígidos não são descartáveis, é necessário ter um espaço grande para acomodar estocagem.
[004] Além disso, a despesa para produzir células, biofármacos, produtos biológicos, e similares é frequentemente aumentada pela necessidade de limpeza, esterilização e validação de recipientes de bioprocessamento convencionais (isto é, frascos de metal, vidro ou plástico rígido). Foram feitas tentativas de solução deste problema com o desenvolvimento de recipientes de bioprocessamento pré- esterilizados descartáveis feitos a partir de chapas de filme flexível impermeável a gás que convencionalmente incluem pelo menos uma camada de etileno álcool vinílico (EVOH) para aumentar as propriedades de barreira de gás da estrutura. Como é bem conhecido, as propriedades de barreira de EVOH são adequadas em condições de baixa umidade, mas se degradam substancialmente quando expostas a alta umidade. Além disso, filmes tipicamente usados para sacos flexíveis de cultura de células incluem aditivos modificadores da superfície do filme (como agentes antinévoa, agentes antiestática, agentes antibloqueio, e similares) que inibem o crescimento de cultura de células.
[005] Portanto, seria benéfico prover um filme flexível adequado para aplicações de bioprocessamento que mantivesse propriedades de barreira em condições de umidade baixa, intermediária e alta. Seria também vantajoso que o referido filme flexível fosse livre de aditivos modificadores de superfície de modo que o crescimento de culturas biológicas de células fosse suportado.
[006] Em algumas modalidades, o material aqui divulgado se refere a um filme multicamada contendo uma camada selante com cerca de 5-95 por cento em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico com Tg > 25oC e cerca de 95-5 por cento em peso de copolímero alfa-olefínico. O filme divulgado contém também uma primeira camada barreira contendo ácido poliglicólico, poliamida, EVOH, uma mistura de EVOH, ou combinações dos mesmos, em que a primeira camada barreira é posicionada adjacente à camada selante. O filme contém ainda uma camada casca contendo PET ou uma mistura de PET (em que pelo menos um PET na mistura é amorfo e tem Tg > 50oC), ou poliamida, ou uma mistura de poliamida (em que pelo menos uma poliamida na mistura é amorfa e tem Tg > 50oC). O filme contém ainda uma segunda camada barreira contendo EVOH, em que a segunda camada barreira é posicionada adjacente à camada casca. O filme divulgado tem uma taxa de transmissão de oxigênio de menos de cerca de 500 cc/m2-dia-atm a 22,8°C (73°F) em condições de umidade relativa alta, intermediária, e baixa, de acordo com ASTM D-3985.
[007] Em algumas modalidades, o material agora divulgado se refere a um recipiente de bioprocessamento contendo pelo menos um primeiro e segundo filmes feitos com o filme divulgado, em que as paredes laterais do recipiente são fechadas ao longo de suas bordas para definir um compartimento interior para alojar um produto. Por exemplo, o material agora divulgado pode incluir modalidades em que 4 folhas de filme são unidas para formar um recipiente de parede dupla.
[008] Em algumas modalidades, o material agora divulgado destina-se a uso em um método de cultura de células. O método divulgado abrange prover o recipiente de bioprocessamento divulgado, introduzir um meio líquido no compartimento interior do recipiente, inocular o meio líquido com células, e incubar as células no interior do recipiente em condições adequadas para crescimento de células.
[009] A Figura 1 é um gráfico ilustrando a taxa de transmissão de oxigênio dos filmes divulgados 15, 17, 21, e 22 a 100/50 % (interior (in)/exterior (out)) de umidade relativa e 22,8°C (73oF) durante 10 dias.
[0010] A Figura 2 é um gráfico ilustrando a taxa de transmissão de oxigênio dos filmes divulgados 15, 17, 21, e 22 a 100/100 % (interior/exterior) de umidade relativa e 22,8°C (73oF) durante 7 dias.
[0011] A Figura 3 é um gráfico ilustrando a taxa de transmissão de oxigênio dos filmes divulgados 15, 31, 32, 33, 34, e 36 a 100/100% (interior/exterior) de umidade relativa e 22,8°C (73oF) durante 10 dias.
[0012] A Figura 4 é um gráfico ilustrando a contagem de células de rim embrionário humano (human embryonic kidney) (HEK) e viabilidade de um recipiente de bioprocessamento construído com o filme divulgado 67 comparado com um recipiente de bioprocessamento comercial.
[0013] A Figura 5 é um gráfico ilustrando a contagem de células de ovário de hamster chinês (Chinese hamster ovary) (CHO) e viabilidade de um recipiente de bioprocessamento construído com o filme divulgad0 67 comparado com um recipiente de bioprocessamento comercial.
[0014] O material agora divulgado se refere a filmes poliméricos adequados para uso em uma grande variedade de aplicações, como (mas não limitadas a) a formação de recipientes de bioprocessamento. Particularmente, o filme divulgado contém duas camadas barreira (uma primeira camada barreira contendo ácido poliglicólico, poliamida, EVOH, e/ou uma mistura de EVOH e uma segunda camada barreira contendo EVOH) para manter uma alta barreira de gás em condições de umidade relativa baixa, intermediária, e alta. Além disso, o filme divulgado é biologicamente inerte e livre de aditivos de filme modificadores de superfície de modo que o crescimento de culturas biológicas de células não é inibido.
[0015] Embora se acredite que os termos a seguir sejam bem entendidos por pessoas com conhecimento normal da arte, as seguintes definições são apresentadas para facilitar a explanação do material agora divulgado.
[0016] Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o significado que é comumente adotado por pessoas com conhecimento usual da arte que trata do material aqui divulgado.
[0017] Conforme procedimento usual em legislação de patentes os termos "um", "uma", e "o" "a" se referem a "um ou mais" ou "uma ou mais" quando usados neste texto, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, referência a "um filme" inclui uma pluralidade de tais filmes, e assim por diante.
[0018] Salvo indicação em contrário, todos os números expressando quantidades de componentes, condições de reação e assim por diante usados na especificação e nas reivindicações são para ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Assim, salvo indicação em contrário, os parâmetros numéricos designados nesta especificação e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se procure obter do modo aqui divulgado.
[0019] Neste contexto, o termo "cerca de", quando referente a um valor ou um montante de massa, peso, tempo, volume, concentração, percentagem, e similares pode indicar variações de, em algumas modalidades ±20%, em algumas modalidades ±10%, em algumas modalidades ±5%, em algumas modalidades ±1%, em algumas modalidades ±0,5%, e em algumas modalidades ±0,1%, em relação ao montante especificado, quando aplicado ao filme e aos métodos divulgados.
[0020] Neste contexto, o termo "adjacente" aplicado a camadas de filme se refere ao posicionamento de duas camadas em contato uma com a outra com ou sem uma camada intermediária (como uma camada de ligação), adesivo, ou outra camada entre elas.
[0021] Neste contexto, a frase "copolímero de alfa olefina" ou "copolímero de etileno/ alfa olefina" se refere a materiais heterogêneos como polietileno linear de baixa densidade (LLDPE) com massa específica usualmente na faixa de cerca de 0,915 g/cm3 a cerca de 0,930 g/cm3, polietileno linear de média densidade (LMDPE) com massa especifica usualmente na faixa de cerca de 0,930 g/cm3 a cerca de 0,945 g/cm3, e polietileno linear de muito baixa e ultra baixa densidade (VLDPE e ULDPE) com massa específica menor que cerca de 0,915 g/cm3. Em algumas modalidades, o termo pode referir-se a polímeros homogêneos como resinas homogêneas catalisadas por metaloceno EXACT® e EXCEED® disponíveis na Exxon, resinas AFFINITY® disponíveis na Dow, e resinas homogêneas copolímero de etileno- alfa-olefína TAFMER® disponíveis na Mitsui. Todos esses materiais podem incluir copolímeros de etileno com um ou mais comonômeros selecionados entre (C4-C10)-alfa-olefinas como buteno- 1, hexeno-1, octeno-1, etc., nos quais as moléculas dos copolímeros incluem cadeias longas com relativamente poucas ramificações laterais ou estruturas com ligações cruzadas.
[0022] Neste contexto, os termos "barreira" e "camada barreira" aplicados a filmes e/ou camadas de filme, se referem à capacidade de um filme ou camada de filme servir como barreira para gases e/ou odores. Exemplos de materiais poliméricos com baixas taxas de transmissão de oxigênio úteis em tais camadas podem incluir: copolímero etileno/álcool vinílico (EVOH), dicloreto de polivinilideno (PVDC), copolímeros de cloreto de vinilideno como copolímero de cloreto de vinilideno/ acrilato de metila, copolímero de cloreto de vinilideno/cloreto de vinila, poliamida, copoliamida, PGA, poliéster, poliacrilonitrila (disponível como resina BarexTM), ou misturas dos mesmos. Materiais para barreira de oxigênio podem também incluir cargas (fillers) de alta razão de aspecto que formam um trajeto tortuoso para permeação (por exemplo, nanocompósitos). Propriedades de barreira de oxigênio podem ser intensificadas pela incorporação de um eliminador (scavenger) de oxigênio, como um eliminador orgânico de oxigênio. Em algumas modalidades, folha metálica, substratos metalizados (por exemplo, polietileno tereftalato metalizado ((PET)), poliamida metalizada, e/ou polipropileno metalizado), e/ou revestimentos contendo compostos SiOx ou AlOx podem ser usados para prover baixa transmissão de oxigênio a uma embalagem. Em algumas modalidades, a camada barreira pode ter uma permeabilidade para gás (por exemplo, oxigênio) de menos que ou igual a cerca de 500 cc/m2/24 hrs/atm a 22,8°C (73oF), em algumas modalidades menos que cerca de 100 cc/m2/24 hrs/atm a 22,8°C (73oF), em algumas modalidades menos que cerca de 50 cc/m2/24 hrs/atm a 22,8°C (73oF), e em algumas modalidades menos que cerca de 25 cc/m2/24 hrs/atm 22,8°C (73oF), de acordo com ASTM D-3985. O inteiro teor de todas as referências ASTM são aqui incorporadas por referência.
[0023] Neste contexto, o termo "biologicamente inerte" se refere a uma propriedade de um material em que o material não reage quimicamente com material biológico e/ou não descasca (scalp) nem se infiltra (leach) nos meios ou materiais biológicos.
[0024] O termo "bioprocessamento", neste contexto, se refere a qualquer processo que usa células vivas ou seus componentes (por exemplo, bactérias, enzimas, cloroplastos, e similares). Por exemplo, em algumas modalidades, bioprocessamento pode incluir processos para a produção de um produto por cultura de células ou microorganismos, processos de cultura de células ou micro-organismos, e/ou processos para a bioconversão de um material no outro.
[0025] O termo "recipiente de bioprocessamento", neste contexto, se refere a um recipiente adequado para uso em aplicações de bioprocessamento (como, mas não limitadas a, crescimento de cultura de células). Alternativamente, ou além disso, recipientes de bioprocessamento podem ser usados para guardar qualquer um de uma grande variedade de fluidos biológicos como soro, tampões, e água ultrapura.
[0026] O termo "camada volumosa" ("bulk layer") Neste contexto se refere a uma camada usada para aumentar a resistência a abuso, tenacidade, módulo, etc., de um filme. Em algumas modalidades, a camada volumosa pode conter poliolefina incluindo (mas não limitada a) pelo menos um membro selecionado no grupo que consiste de copolímero de etileno/ alfa-olefina, plastômero copolímero de etileno/ alfa-olefina, polietileno de baixa densidade, e/ou copolímeros de polietileno linear de baixa densidade e polietileno acetato de vinila.
[0027] O termo "célula", neste contexto, se refere a qualquer substância celular que pode ser mantida em um recipiente de bioprocessamento. Por exemplo, em algumas modalidades, o termo "célula" pode incluir (sem ser limitado a) células eucariotas (como de levedura, inseto, ou mamífero), mas em algumas modalidades pode ser bacteriana. Deve ser entendido que o termo "célula" pode abranger uma ampla variedade de componentes celulares.
[0028] O termo "recipiente", neste contexto, inclui, mas não é limitado a, qualquer um de uma grande variedade de embalagens ou dispositivos de estocagem incluindo bolsas, sacos, caixas, papelão, envelopes, garrafas, e similares construídos a partir de um filme polimérico. O termo "recipiente" também inclui dispositivos de embalagem ou de estocagem que tenham sido projetados para ou em suporte a aplicações de bioprocessamento.
[0029] O termo "diretamente adjacente", neste contexto, se refere a camadas adjacentes que estão em contato uma com a outra sem qualquer camada de ligação, adesivo, ou outra camada entre elas.
[0030] Neste contexto, o termo "etileno álcool vinílico" ou "EVOH" se refere a copolímero de etileno/álcool vinílico. EVOH inclui copolímeros de etileno/ acetato de vinila saponificados ou hidrolisados, e se refere a um copolímero de álcool vinílico tendo um comonômero etileno, preparado por (por exemplo) hidrólise de copolímeros de acetato de vinila, ou por reação química com poli(álcool vinílico). Em algumas modalidades, o grau de hidrólise pode ser de pelo menos 50% ou pelo menos 85%.
[0031] O termo "mistura de EVOH" se refere a uma mistura de dois ou mais copolímeros EVOH. Assim, o termo "mistura" implica a mistura de duas ou mais unidades. Similarmente, uma mistura de poliamida se refere a uma mistura de duas ou mais poliamidas, uma mistura de PET se refere a uma mistura de dois ou mais PETs, e assim por diante.
[0032] Neste contexto, o termo "filme" pode ser usado em um sentido genérico para incluir rede plástica, de filme ou chapa.
[0033] O termo "flexível" é aqui usado para definir materiais poliméricos específicos bem como características de um recipiente resultante em que uma flexibilidade e/ou colapsibilidade do recipiente é obtida pelo uso desses materiais poliméricos específicos. Materiais flexíveis podem em algumas modalidades ser caracterizados por um módulo de menos que cerca de 344,7 MPa (50 000 PSI) e em algumas modalidades menos que 275,8 MPa (40 000 PSI) (ASTM D-872-81).
[0034] Neste contexto, o termo "temperatura de transição vítrea" ou "Tg" se refere à temperatura na qual, durante o resfriamento do polímero a partir do estado fundido, as propriedades mecânicas do polímero mudam das de uma borracha (elástica) para as de um vidro (quebradiça). .A temperatura de transição vítrea pode ser determinada de acordo com ISO 3146-C ou ASTM D-3418.
[0035] Neste contexto, o termo "alta umidade relativa" se refere a uma umidade relativa de cerca de 70-100%; em algumas modalidades, de cerca de 75-100%; em algumas modalidades, de cerca de 80-100% e em algumas modalidades, de cerca de 85-100%.
[0036] O termo "homopolímero" se refere a um polímero resultante da polimerização de um único monômero e consistindo de um único tipo de unidade repetitiva.
[0037] O termo "inocular" ou "inoculação", neste contexto, se refere à introdução de pelo menos um componente biológico (como, por exemplo, uma célula) em um meio para começar uma cultura.
[0038] Em algumas modalidades, "umidade relativa intermediária" se refere a um nível de umidade relativa de cerca de 30 a 70%; em algumas modalidades, de cerca de 40 a 60%; e em algumas modalidades, de cerca de 45 a 55%.
[0039] O termo "meio líquido", neste contexto, inclui qualquer meio líquido que pode ser usado em métodos convencionais de bioprocessamento, como (mas não limitado a) meio de cultura de células.
[0040] Neste contexto, o termo "baixa umidade relativa" se refere a um nível de umidade relativa de cerca de 0 a 30%; em algumas modalidades, de cerca de 0 a 20%; em algumas modalidades, de cerca de 0 a 10%; e em algumas modalidades, de cerca de 0 a 5%.
[0041] O termo "filme multicamada", neste contexto, se refere a um material termoplástico, geralmente em forma de chapa ou rede, tendo uma ou mais camadas formadas a partir de materiais poliméricos ou outros, que são mantidas juntas por qualquer método convencional adequado, incluindo um ou mais dos seguintes: coextrusão, revestimento por extrusão, laminação, revestimento por deposição de vapor, revestimento com solvente, revestimento com emulsão, e/ou revestimento com suspensão.
[0042] O termo "polímero de hidrocarboneto olefínico" ou "polímero de um hidrocarboneto olefínico", neste contexto, se refere a polímeros preparados pela polimerização de hidrocarbonetos de olefina, particularmente estireno, acrilonitrila, cloreto de vinila, cloreto de vinilideno, e similares, bem como os vários acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, e seus derivados.
[0043] O termo "taxa de transmissão de oxigênio" ou "OTR" se refere à taxa de passagem de oxigênio gasoso através de uma estrutura de filme completa. OTR é medido de acordo com ASTM D3985, um teste conhecido pelos especialistas da arte.
[0044] Neste contexto, o termo "ácido poliglicólico" ou "PGA" se refere a polímeros contendo ácido glicólico como componente principal e inclui ácidos poliglicólicos copolimerizados obtidos por copolimerização de ácidos poliglicólicos com outros componentes formadores de ligação éster, como ácido hidroxicarboxílico, lactonas, ácido dicarboxílico, diol, e substâncias obtidas por misturas desses polímeros com aditivos como subcomponentes.
[0045] Neste contexto, o termo "polímero" se refere ao produto de uma reação de polimerização, e pode incluir homopolímeros, copolímeros, terpolímeros, etc. Em algumas modalidades, as camadas de um filme podem consistir essencialmente de um só polímero, ou pode ter junto polímeros adicionais misturados com ele.
[0046] Neste contexto, o termo "selagem" se refere a qualquer selagem de uma primeira região de uma superfície externa de filme a uma segunda região de uma superfície externa de filme, incluindo por calor ou qualquer tipo de material adesivo, térmico ou não. Em algumas modalidades, a selagem pode ser feita aquecendo as regiões a pelo menos suas respectivas temperaturas de iniciação de selagem. A selagem pode ser realizada por qualquer uma ou mais de uma grande variedade de métodos, incluindo (mas não limitados a) uso de uma técnica de selagem térmica (por exemplo, selagem por extrusão de grânulos , selagem térmica, selagem por impulso, selagem dielétrica, selagem por radio frequência, selagem ultrassônica, ar quente, fio quente, radiação infravermelha).
[0047] Neste contexto, as frases "camada de selo", "camada de selagem", "camada de selagem por calor", e "camada selante", se referem a uma camada externa de filme, ou camadas envolvidas na selagem do filme a si mesmo, a outra camada de filme do mesmo ou de outro filme, e/ou a um outro artigo que não seja um filme. Deve ser também reconhecido que em geral até os 0,025 a 0,25 mm (1 a 10 mils) da borda (outer) de um filme podem ser envolvidos na selagem do filme a si mesmo ou a outra camada. Em geral, uma camada selante selada por camada de selagem térmica contém um polímero termoplástico. Em algumas modalidades, a camada de selagem térmica pode conter, por exemplo, poliolefina termoplástica, poliamida termoplástica, poliéster termoplástico, e cloreto de polivinila termoplástico. Em algumas modalidades, a camada de selagem térmica pode conter poliolefina termoplástica.
[0048] Neste contexto, o termo "camada casca" se refere a uma camada externa de um filme multicamada. Tais camadas externas de filme são sujeitas a abuso durante a estocagem e manuseio dos produtos embalados.
[0049] Neste contexto, o termo "camada de ligação" se refere a uma camada interna de filme tendo o objetivo primário de fazer a adesão de duas camadas uma com a outra. Em algumas modalidades, camadas de ligação podem conter qualquer polímero não polar tendo um grupo polar nele enxertado, de modo que o polímero é capaz de se ligar covalentemente a polímeros polares como poliamida, PGA, e/ou copolímero de etileno/álcool vinílico. Em algumas modalidades, camadas de ligação podem conter pelo menos um membro selecionado no grupo incluindo, mas não limitado a, poliolefina modificada, copolímero etileno acetato de vinila modificado, e/ou copolímero homogêneo etileno/ alfa-olefína. Em algumas modalidades, camadas de ligação podem conter pelo menos um membro selecionado no grupo que consiste de polietileno linear de baixa densidade enxertado com anidrido modificado, polietileno de baixa densidade enxertado com anidrido, copolímero homogêneo de etileno/alfa-olefina, e/ou copolímero de etileno/ acetato de vinila enxertado com anidrido.
[0050] Qualquer direção aqui designada, tais como "topo," "fundo," "esquerda," "direita," "superior," "inferior," e outras direções e orientações são descritas para clareza por referência às figuras e não são limitadoras. Deve ser entendido que os filmes ou sistemas aqui descritos podem ser usados em uma grande variedade de direções e orientações.
[0051] Todas as percentagens de composição aqui usadas são apresentadas em base de peso, salvo indicação em contrário.
[0052] Embora a maioria das definições acima sejam substancialmente as entendidas pelos especialistas na arte, uma ou mais delas pode ter sido definida de maneira que difere do sentido ordinariamente entendido pelos especialistas na arte, devido a uma descrição particular aqui feita do material agora divulgado.
[0053] O objeto presentemente divulgado se refere a um filme polimérico adequado para uso em uma ampla variedade de aplicações, como (mas não limitadas) à formação de recipientes de bioprocessamento. Particularmente, o filme divulgado inclui uma primeira camada barreira contendo um ácido poliglicólico (PGA), poliamida, etileno vinil álcool (EVOH), e/ou uma mistura de EVOH e uma segunda camada barreira contendo EVOH para assegurar alta barreira de gás sob várias condições. Além disso, o filme divulgado é biologicamente inerte e é isento de aditivos modificadores de superfície para assegurar que o filme não iniba o crescimento de culturas de células biológicas.
[0054] As primeira e segunda camadas barreira asseguram que os filmes divulgados mantenham propriedades de barreira de gás em ampla variedade de condições - isto é, baixa, intermediária, e alta com relação à umidade. Particularmente, em algumas modalidades, o filme divulgado exibe uma taxa de transmissão de oxigênio (OTR) após pelo menos uma hora em condições de umidade relativa alta, intermediária ou baixa de cerca de 0 a 500 cc/m2/atm/dia; em algumas modalidades, cerca de 0 a 300 cc/m2/atm/dia; e em algumas modalidades, cerca de 0 a 200 cc/m2/atm/dia. OTR se refere à taxa de gás oxigênio passando através de uma estrutura de filme e pode ser medida de acordo com ASTM D-3985.
[0055] O filme divulgado inclui duas ou mais camadas para incorporar várias propriedades, como selabilidade, impermeabilidade a gás e rigidez em um filme único. Assim, em algumas modalidades, o filme divulgado inclui um total de cerca de 2 a cerca de 20 camadas; em algumas modalidades, de cerca de 3 a cerca de 12 camadas; e em algumas modalidades, de cerca de 4 a cerca de 9 camadas. Assim, o filme divulgado pode conter 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 camadas. Uma pessoa com habilidade comum na arte também reconheceria que o filme divulgado pode conter mais de 20 camadas, como em modalidades em que os componentes do filme incluem tecnologia de microcamadas.
[0056] O filme divulgado pode ser construído usando qualquer processo conhecido daqueles com habilidade comum na arte, incluindo (mas não se limitando a) coextrusão, laminação, revestimento por extrusão e combinações dos mesmos. Ver, por exemplo, Patente U.S. Nos. 6 769 227 a Mumpower; 3 741 253 a Brax et al.; 4 278 738 a Brax et al.; 4 284 458 a Schirmer; e 4 551 380 a Schoenberg, cada uma das quais se acha aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[0057] O filme divulgado pode ter qualquer espessura total desejada, desde que o filme proporcione as propriedades desejadas para a operação de embalagem particular na qual o filme é utilizado, por exemplo, óptica, módulo, força de selagem, e similares. Espessuras finais de trama podem variar dependendo do processo, aplicação de uso final e similares. Espessuras típicas podem ficar na faixa de cerca de 0,1 a 20 mils; em algumas modalidades, cerca de 0,3 a 15 mils; em algumas modalidades, cerca de 0,5 a 10 mils; em algumas modalidades, cerca de 1 a 8 mils; em algumas modalidades, cerca de 1 a 4 mils; e em algumas modalidades, cerca de 1 a 2 mils. Assim, em algumas modalidades, o filme pode ter uma espessura de cerca de 10 mils ou menos; em algumas modalidades, uma espessura de cerca de 5 mils ou menos. Uma pessoa com habilidade comum na arte também reconheceria que o objeto presentemente divulgado também inclui modalidades em que filmes ficam fora das faixas aqui apresentadas.
[0058] Em algumas modalidades, o filme divulgado pode conter informação impressa do produto como (mas não limitada a) tamanho do produto, tipo, nome do fabricante, instruções para uso, e similares. Esses métodos de impressão são bem conhecidos daqueles com habilidade comum na arte de embalagem.
[0059] Em algumas modalidades, o filme divulgado é biologicamente inerte (isto é, compatível com a cultura de células). Particularmente, o filme divulgado é substancialmente livre de aditivos modificadores de superfície (isto é, ausência total ou quase total de aditivo modificador de superfície). Em algumas modalidades, o termo "substancialmente livre" se refere a cerca de 5% (em peso) ou menos; em algumas modalidades, cerca de 4% ou menos; em algumas modalidades, cerca de 3% ou menos; em algumas modalidades, cerca de 2% ou menos; e em algumas modalidades, cerca de 1% ou menos de aditivos modificadores de superfície, com base no peso total do filme. Aditivos modificadores de superfície são bem conhecidos daqueles com habilidade comum na arte e podem incluir (mas não se limitam a) revestimentos com proteína, revestimentos com agentes terapêuticos, agentes ligantes e similares.
[0060] Conforme apresentado neste relatório, o filme multicamada divulgado inclui uma primeira camada barreira posicionada adjacente a uma camada selante. A camada selante inclui um polímero de hidrocarboneto olefínico com temperatura de transição vítrea ("Tg") superior ou igual a 25oC (de acordo com ASTM D-3418) e um copolímero alfa-olefínico. Polímeros de hidrocarbonetos olefínicos adequados podem incluir polímeros preparados pela polimerização de monômeros vinílicos, particularmente estireno, acrilonitrila, cloreto de vinila, cloreto de vinilideno, e similares, bem como os vários acrilatos, metacrilatos, acrilamidas, e seus derivados, desde que o polímero vinílico apresente Tg superior ou igual a 25oC. Por exemplo, em algumas modalidades, o polímero de hidrocarboneto olefínico pode ser selecionado no grupo que inclui: copolímero de olefina cíclica, homopolímero de olefina cíclica, poli(3-metil-1-buteno), poli(4-metil-1- penteno), poli(3,3-dimetil-1-buteno), poli(4,4-dimetil-1-penteno), poli(vinil t-butil éter), poliestireno, e suas combinações.
[0061] Em algumas modalidades, copolímero de alfa olefina adequados podem incluir materiais heterogêneos, como polietileno linear de baixa densidade (LLDPE) com uma massa específica na faixa de cerca de 0,915 g/cm3 a cerca de 0,930 g/cm3, polietileno linear de média densidade (LMDPE) com uma massa específica usualmente na faixa de cerca de 0,930 g/cm3 a cerca de 0,945 g/cm3, e polietileno de muito baixa e ultra baixa densidade (VLDPE e ULDPE) com uma massa específica inferior a cerca de 0,915 g/cm3. Copolímeros de alfa- olefina adequados podem em algumas modalidades incluir polímeros homogêneos, como resinas homogêneas EXACT® e EXCEED® catalisadas por metaloceno que podem ser obtidas da Exxon, resinas de sítio único AFFINITY® que podem ser obtidas da Dow, e resinas copoliméricas homogêneas de etileno-alfa-olefina TAFMER® que podem ser obtidas da Mitsui. Todos estes materiais incluem, de maneira geral, copolímeros de etileno com um ou mais comonômeros selecionados entre (C4-C10)-alfa-olefina como buteno-1, hexeno-1, octeno-1, etc., em que as moléculas dos copolímeros incluem cadeias longas com relativamente poucas cadeias laterais ou estruturas reticuladas.
[0062] Em algumas modalidades, a camada selante pode conter cerca de 5 a 95 % em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico e 95 a 5% em peso de copolímero alfa olefínico; em algumas modalidades, cerca de 5 a 75% em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico e cerca de 25-95% em peso de copolímero de alfa-olefina; em algumas modalidades, cerca de 5 a 55% em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico e cerca de 45 a 95% em peso de copolímero de alfa-olefina; em algumas modalidades, cerca de 5 a 35% em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico e cerca de 65 a 95% em peso copolímero de alfa-olefina; em algumas modalidades, cerca de 10 a 30% em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico e cerca de 70 a 90% em peso de copolímero de alfa-olefina; e em algumas modalidades, cerca de 15 a 25% em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico e cerca de 75 a 85% em peso de copolímero de alfa-olefina, com base no peso total da camada. Assim, em algumas modalidades, a camada selante pode conter cerca de 20% em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico e cerca de 80% em peso de copolímero de alfa-olefina, com base no peso total da camada.
[0063] O filme divulgado inclui uma primeira camada barreira contendo PGA, poliamida, EVOH e/ou uma mistura de EVOH posicionada adjacente à camada selante (isto é, de encontro ao produto embalado). PGA é um material polimérico conhecido e pode ser preparado usando quaisquer de uma ampla variedade de métodos conhecidos na arte. Por exemplo, em algumas modalidades, PGA pode ser preparado usando a polimerização de abertura de anel de glicolídeo usando catalisador octoato estanoso (D. K. Gilding e A. M. Reed em Polymer, Vol. 20, p. 1459 (1979)). Alternativamente, em algumas modalidades, PGA pode ser produzido por um processo como policondensação por desidratação de ácido glicólico, policondensação por desalcoolização de um glicolato de alquila, policondensação por dessalinização de um sal de ácido glicólico, e/ou polimerização por abertura de anel de glicolídeo.
[0064] Poliamidas são conhecidas na arte e incluem polímeros tendo ligações amida (como poliamidas sintéticas) e podem ser alifáticas ou aromáticas e em forma semicristalina ou amorfa. Poliamidas adequadas podem incluir tanto poliamidas quanto copoliamidas. Em algumas modalidades, poliamidas adequadas podem ser selecionadas entre compostos de náilon aprovados para uso na produção de artigos projetados para uso no processamento, manuseio e embalagem, incluindo os homopolímeros, copolímeros, e misturas dos materiais de náilon descritos em 21 C.F.R. 177.1500 et seq., aqui incorporada em sua totalidade.
[0065] Por exemplo, poliamidas de exemplo podem incluir (mas sem se limitar a) homopolímeros e copolímeros de náilon como aqueles selecionados no grupo que inclui náilon 4,6 (poli(tetrametileno adipamida)), náilon 6 (policaprolactama), náilon 6,6 (poli(hexametileno adipamida)), náilon 6,9 (poli(hexametileno nonanodiamida)), náilon 6,10 (poli(hexametileno sebacamida)), náilon 6,12 (poli(hexametileno dodecanodiamida)), náilon 6/12 (poli(caprolactama-co-laurolactama)), náilon 6,6/6 (poli(hexametileno adipamida-co-caprolactama)), náilon 6/66 (poli(caprolactama-co-hexametileno adipamida)), náilon 66/610 (por exemplo, fabricado pela condensação de misturas de sais de náilon 66 e sais de náilon 610), resinas de náilon 6/69 (por exemplo, fabricadas pela condensação de epsilon-caprolactama, hexametilenodiamina e ácido azelaico), náilon 11 (poliundecanolactama), náilon 12 (polilaurillactama), náilon MXD6, náilon MXDI, náilon 6I/6T, e copolímeros ou misturas dos mesmos.
[0066] Em algumas modalidades, o filme divulgado inclui uma primeira camada barreira contendo EVOH puro ou uma mistura de dois ou mais EVOHs. Como é conhecido pelos especialistas na arte, EVOH é um copolímero consistindo essencialmente de unidades estruturais repetidas de etileno e álcool vinílico e pode conter pequenas quantidades de outras unidades de monômero como unidades de éster vinílico. EVOH pode ser preparado por saponificação, alcoólise parcial de copolímeros de etileno-éster vinílico, e/ou alcoólise completa de copolímeros de etileno-éster vinílico.
[0067] A proporção molar de etileno em um EVOH adequado para uso na primeira camada barreira pode ficar na faixa de cerca de 3 % em mol a cerca de 75 % em mol; em algumas modalidades, de cerca de 10 % em mol a cerca de 50 % em mol; em algumas modalidades, de cerca de 20 % em mol a cerca de 52 % em mol; e em algumas modalidades, de cerca de 23 % em mol a cerca de 48 % em mol. Assim, a proporção molar de etileno no EVOH pode ser de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, ou 75 % em mol. Entretanto, montantes maiores ou menores de teor de etileno também são imaginados e podem ser incluídos no escopo do objeto presentemente divulgado.
[0068] Em algumas modalidades, a primeira camada barreira pode conter PGA puro (cerca de 100 % em peso, com base no peso total da camada de PGA), EVOH puro, uma mistura de pelo menos dois EVOHs, poliamida pura, ou uma mistura de PGA/poliamida. Em modalidades contendo uma mistura de PGA/poliamida, a mistura pode conter até cerca de 50% PGA e pelo menos cerca de 50% poliamida. Assim, em algumas modalidades, a mistura pode incluir cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, ou 50 % em peso de PGA, com base no peso total da camada. Assim, em algumas modalidades, a mistura pode conter cerca de 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, ou 99 % em peso de poliamida, com base no peso total da camada.
[0069] Como indicado acima, o filme divulgado inclui uma segunda camada barreira contendo EVOH puro ou uma mistura de EVOH, posicionada adjacente à camada de pele (isto é, de encontro à parte de fora da embalagem). Como indicado acima, EVOH é um copolímero consistindo essencialmente de unidades estruturais repetitivas de etileno e álcool vinílico e pode conter pequenas quantidades de outras unidades de monômero, como unidades de éster vinílico. EVOH pode ser preparado por saponificação, alcoólise parcial de copolímeros etileno-éster de vinila, e/ou alcoólise completa de copolímeros de etileno-éster de vinila.
[0070] A proporção molar de etileno em um EVOH adequado para uso na segunda camada barreira pode ficar na faixa de cerca de 3 % em mol a cerca de 75 % em mol; em algumas modalidades, de cerca de 10 % em mol a cerca de 50 % em mol; em algumas modalidades, de cerca de 20 % em mol a cerca de 52 % em mol; e em algumas modalidades, de cerca de 23 % em mol a cerca de 48 % em mol. Assim, a proporção molar de etileno no EVOH pode ser 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, ou 75 % em mol. Entretanto, montantes maiores ou menores de teor de etileno também são imaginados e podem ser incluídos no escopo do objeto presentemente divulgado.
[0071] Em algumas modalidades, o filme divulgado inclui uma camada casca contendo polietileno tereftalato (PET) ou misturas de PET em que pelo menos um PET na mistura é amorfo e tem Tg > 50oC (de acordo com ASTM D-3418). Conforme conhecido na arte PET inclui polímeros que contêm unidades de etileno e incluem, com base nas unidades de dicarboxilato, pelo menos 90 % em mol de unidades de tereftalato. As unidades restantes de monômero são selecionadas entre outros ácidos dicarboxílicos ou dióis. PET amorfo (ou "APET") se refere a um material poli(etileno tereftalato) que tem um baixo grau de cristalinidade, tipicamente cerca de 5 a 10%.
[0072] Alternativamente, em algumas modalidades, o filme divulgado inclui uma camada casca contendo poliamida ou misturas de poliamida, em que pelo menos uma poliamida na mistura é amorfa e tem Tg > 50oC. Poliamidas amorfas são bem conhecidas dos especialistas na arte. Especificamente, poliamidas amorfas incluem poliamidas que têm falta de cristalinidade mostrada pela falta de um pico endotérmico de fusão cristalina em uma medição (ASTM D-3417) por Calorímetro Diferencial de Varredura (Differential Scanning Calorimeter ("DSC")), com taxa de aquecimento de 10°C/minuto.
[0073] Em algumas modalidades, a poliamida da camada casca pode conter qualquer uma de uma ampla variedade de poliamidas elastoméricas, como é conhecido pelos especialistas da arte. Por exemplo, poliamidas elastoméricas adequadas incluem (mas não se limitam a) Vestamid® E40-53, Vestamid® L1670, Vestamid® D16 (todas 3 disponíveis na Evonik Corp., Leesport, Pennsylvania, USA), Grilamid® ELY20NZ, Grilamid® 2702, Grilamid® 2475, e Grilamid® 60 (todas 4 disponíveis na EMS Grivory, Domat, Suíça).
[0074] Em algumas modalidades, o filme divulgado pode conter pelo menos uma camada de abuso. A camada de abuso pode ser qualquer camada de filme, desde que a camada de filme sirva para resistir à abrasão, punção, ou outras causas potenciais de redução da integridade da embalagem e/ou recipiente ou da qualidade da aparência da embalagem/recipiente.
[0075] Em algumas modalidades, o filme presentemente divulgado pode conter pelo menos uma camada volumosa que funcione para aumentar a resistência a abuso, tenacidade, e/ou módulo do filme.
[0076] Em algumas modalidades, o filme divulgado pode conter uma ou mais camadas de ligação adaptadas para melhorar a aderência de uma camada do referido filme a outra camada.
[0077] Várias combinações de camadas podem ser usadas na formação de um filme multicamada de acordo com o objeto presentemente divulgado. Por exemplo, em algumas modalidades, o filme divulgado pode incluir a seguinte combinação A/B/C/B/D, onde A representa uma camada selante; B representa uma camada barreira (como as primeira e segunda camadas barreira aqui divulgadas), C representa uma camada núcleo (que pode ser uma camada volumosa ou uma camada de abuso); e D representa uma camada casca. Uma ou mais camadas de ligação (T) podem opcionalmente ser usadas entre qualquer uma ou mais camadas das estruturas de filme multicamada acima (isto é, A/T/B/T/C/T/B/T/D). Além disso, uma ou mais camadas de abuso (E) e/ou camadas volumosas (F) podem ser usadas entre qualquer uma ou mais camadas das estruturas de filme multicamada acima, como seria de conhecimento dos especialistas na arte.
[0078] Independente da estrutura de filme, o filme e/ou camadas divulgados podem incluir outros aditivos comumente usados na arte. Por exemplo, em algumas modalidades, esses aditivos podem incluir (mas sem se limitar a) estabilizantes térmicos, auxiliares de lubrificação, auxiliares de processamento, agentes de deslizamento, antiaglomerantes, e/ou pigmentos. Em algumas modalidades, o montante de aditivos presentes no filme é minimizado de forma que as propriedades de filme não se deteriorem.
[0079] Enquanto os filmes divulgados podem ter aplicações em uma ampla variedade de áreas, em algumas modalidades, eles podem ser adequados para uso na construção de recipientes de bioprocessamento para aplicações de cultivo de células. Os recipientes de bioprocessamento presentemente divulgados proporcionam um ambiente flexível, descartável para cultivo de células, agregados celulares, partículas, tecidos e similares. Os sacos de cultura de células podem ser do tipo autoportante ou podem ser usados com uma ampla variedade de dispositivos de suporte como biorreatores, reatores de tanque agitado e similares.
[0080] Um recipiente de cultura adequado pode incluir um corpo construído de primeira e segunda paredes laterais seladas ao longo de suas bordas para definir uma área de contenção interna para abrigar um produto. A(s) primeira e/ou segunda parede(s) lateral(is) pode(m) ser construída(s) a partir do filme barreira dual divulgado. Em algumas modalidades, o filme pode ser usado sozinho ou com um filme não barreira para formar um recipiente de parede dupla construído de múltiplas camadas de filme seladas juntas ao redor do perímetro do recipiente . Nestas modalidades, as camadas interna e/ou externa podem incluir as camadas barreira. Recipientes de parede dupla são populares em aplicações de bioprocessamento devido ao aumento das propriedades de resistência a abuso e são bem conhecidos pelos especialistas na arte.
[0081] Em algumas modalidades, para prover uma superfície de crescimento celular, a superfície interior do recipiente pode ser tratada por quaisquer de uma variedade ampla de métodos conhecidos na arte, incluindo (mas sem se limitar a) descarga de plasma, descarga de corona, descarga de plasma gasoso, bombardeamento com íons, radiação ionizante, e/ou luz UV de alta intensidade.
[0082] Em algumas modalidades, o recipiente divulgado pode ser pré-esterilizado antes da introdução de materiais biológicos (isto é, células). Como a maior parte dos procedimentos de cultura de células são realizados em condições assépticas praticando a técnica estéril, a pré-esterilização do recipiente de bioprocessamento permite que a câmara de cultura e a rota do fluido seja mantida em um ambiente fechado, estéril. Por exemplo, os recipientes divulgados podem, em algumas modalidades, ser esterilizados por exposição à radiação gama, radiação ultravioleta, óxido de etileno, ou combinações dos mesmos, como seria do conhecimento dos especialistas na arte. Após esterilização do recipiente de bioprocessamento, um meio líquido apropriado pode ser depositado no interior do recipiente, dependendo do uso particular desejado. Por exemplo, meio de cultura de células pode ser depositado no interior do recipiente para desenvolver a cultura de células. O recipiente pode, então, ser inoculado e incubado como seria do conhecimento dos especialistas na arte.
[0083] O recipiente de bioprocessamento divulgado pode ser configurado de modo tal que seu conteúdo fique substancialmente em contato somente com o recipiente durante o uso. Nessas modalidades, o recipiente pode ser descartável e usado para uma única reação ou uma única série de reações, após o que o recipiente é descartado. Pelo fato de o líquido no recipiente colapsável dessas modalidades não entrar em contato com uma estrutura suporte (se utilizada), a estrutura suporte pode ser reutilizada sem limpeza. Isto é, após ocorrer uma reação no recipiente flexível, este pode ser removido da estrutura suporte e ser substituído por um segundo recipiente (por exemplo, descartável). Uma segunda reação pode ser realizada no segundo recipiente sem limpeza/esterilização do primeiro recipiente e/ou da estrutura suporte reutilizável.
[0084] Os recipientes flexíveis divulgados podem inclui pelo menos uma porta de acesso pela qual células e/ou meio de cultura de células possam ser introduzidos ou removidos. Em algumas modalidades, uma seringa ou outro dispositivo de transporte pode ser usada(o) para introduzir materiais no interior do recipiente através da porta de acesso. Deve ser apreciado que qualquer número de portas de acesso podem ser providas de acordo com o recipiente de bioprocessamento divulgado. Por exemplo, em algumas modalidades, o recipiente pode ter uma porta de acesso que funciona como uma entrada para a introdução de itens no interior do recipiente e uma porta de acesso separada que funciona como uma saída. A(s) porta(s) de acesso pode(m) ser equipada(s) com medidas adequadas para selagem contra vazamento, como válvulas e similares, como seria convencionalmente conhecido.
[0085] Em algumas modalidades, o recipiente divulgado pode incluir uma ou mais portas de remoção de gás. Em algumas modalidades, a porta de remoção de gás pode atravessar os dois lados do recipiente e pode ser fundida à parede lateral do recipiente. Em algumas modalidades, a porta de remoção de gás pode incluir uma gaxeta interna e uma gaxeta externa para assegurar que não haja vazamento ao redor da porta onde ela projeta através do recipiente. Como seria apreciado pelos especialistas na arte, a porta de acesso pode funcionar como a porta de remoção de gás em algumas modalidades.
[0086] Em algumas modalidades, o recipiente flexível divulgado pode conter uma ou mais portas de amostragem que podem ser usadas para amostragem, análise, (por exemplo, determinação de pH e/ou montante de gases dissolvidos no líquido), ou para outras finalidades. As portas de amostragem podem ser alinhadas com a uma ou mais portas de acesso do recipiente. Deve ser entendido que as portas de amostragem são opcionais, e que em algumas modalidades a amostragem pode ser realizada através da porta de acesso.
[0087] Em algumas modalidades, o recipiente de bioprocessamento pode opcionalmente incluir um sistema de mistura, como um disco pulsante, misturador de pás, plataforma balançante, agitador, e similares. Por exemplo, em algumas modalidades, o recipiente (e opcionalmente um conjunto suporte do recipiente) pode ser girado ao redor de um eixo (como, por exemplo, o eixo longitudinal) do recipiente. No entanto, o conjunto suporte do recipiente e/ou o recipiente fechado pode ser inclinado e girado em um ângulo em relação ao eixo longitudinal do conjunto suporte do recipiente. Alternativamente ou adicionalmente, em algumas modalidades, o recipiente divulgado pode incluir um sistema de mistura (como um agitador) posicionado no interior do recipiente. O agitador pode ser girado usando um motor que pode ser externo ou interno ao recipiente.
[0088] Em algumas modalidades, o recipiente divulgado pode opcionalmente incluir um aquecedor, como (mas sem se limitar a) uma almofada de aquecimento, uma camisa de vapor, um aquecedor de fluido circulante, e/ou um aquecedor de água. O aquecedor pode ser localizado entre o recipiente e a estrutura suporte ou o aquecedor pode ser incorporado na estrutura ou no próprio recipiente. Em algumas modalidades, o recipiente de bioprocessamento pode ser colocado dentro de um incubador para manter uma temperatura desejada.
[0089] A forma do recipiente flexível pode ser determinada pelo tamanho e formato da estrutura suporte do recipiente (se houver alguma) a ser usada. Deve ser notado que os recipientes divulgados podem ter qualquer uma de uma ampla variedade de formatos conhecidos na arte. Para isto, o comprimento e/ou diâmetro do recipiente pode ser dimensionado para qualquer tamanho desejado e adequado dependendo do seu uso particular. Por exemplo, o recipiente pode ter um volume de cerca de 1-40, 40-100, 100-200, 200-300, 300-500, 500-750, 750-1000, 1000-2000, 2000-5000, ou 5000-10000 litros. Assim, em algumas modalidades, o recipiente divulgado tem um volume maior do que 1, 10, 20, 40, 100, 200, 500, ou 1 000 litros. Volumes menores do que 1 litro e maiores do que 10 000 litros são também possíveis e são incluídos no escopo do objeto presentemente divulgado.
[0090] O recipiente divulgado é adequado para qualquer uma de uma ampla variedade de aplicações de bioprocessamento incluindo (mas não limitadas a) cultivo celular de células procariotas ou eucariotas, cultivo de tecidos complexos e órgãos e aplicações similares bem conhecidas na arte. Por exemplo, em algumas modalidades, meio de cultura de células é adicionado ao compartimento interior do recipiente e é, então, inoculado com uma cultura de células.
[0091] Assim, qualquer uma de uma ampla variedade de células, tecidos e similares pode ser cultivada incluindo, mas não se limitando a culturas de células primárias, culturas de células imortalizadas, células cultivadas, órgãos, tecidos, etc. Em algumas modalidades, a cultura de células pode ser inoculada com células antes da adição ao interior do recipiente. Nestas modalidades, o meio de cultura de células é pré-inoculado e, então, adicionado ao compartimento interior do recipiente de bioprocessamento. Uma vez que o meio de cultura e células tenham sido depositados no compartimento interior, as células podem ser incubadas no interior do recipiente em condições adequadas para o crescimento de células (isto é, temperatura, agitação, e similares). Condições adequadas para cada tipo particular de célula são bem conhecidas dos especialistas na arte ou podem ser determinadas usando experimentação de rotina. V. Vantagens do filme divulgado
[0092] Em algumas modalidades, o filme divulgado pode ser usado para construir um recipiente flexível e descartável para uma variedade de finalidades, incluindo preparação de meios, preparação de tampão, estocagem de produtos de células, cultivo de células, cultivo de micro-organismos, cultivo de metabólitos de planta, processamento de alimentos, processamento de produtos químicos, processamento de produtos biofarmacêuticos, processamento de produtos biológicos, e similares. O conjunto de recipiente de bioprocessamento descartável permite que um usuário opere a cultura ou produção com relativa facilidade e pouco treinamento.
[0093] O sistema descartável aqui divulgado não requer limpeza ou esterilização após o uso, preservando desta forma o tempo e recursos do usuário.
[0094] Além disso, o filme divulgado pode ser usado para prover um recipiente de cultura de células melhorado para cultivo de células in vitro. Especificamente, o filme divulgado não possui modificadores de superfície de célula que possam interferir com técnicas de cultura de células. O filme divulgado também provê uma característica de barreira aos recipientes de bioprocessamento divulgados em condições de baixa, média e alta umidade relativa.
[0095] Embora várias vantagens do sistema divulgado sejam apresentadas em detalhe neste relatório, a lista não é, de nenhum modo, limitativa. Particularmente, um especialista na arte reconheceria que podem existir várias vantagens do filme e métodos divulgados que não estão aqui incluídos.
[0096] Os seguintes Exemplos fornecem modalidades ilustrativas. À luz da presente divulgação e do nível de perícia na arte, os especialistas na arte apreciarão que os seguintes Exemplos destinam- se a ser apenas exemplificativos e que numerosas trocas, modificações e alterações podem ser empregadas sem se afastar do escopo do objeto presentemente divulgado.
[0097] Várias estruturas de filme de acordo com o objeto presentemente divulgado e comparativas são identificadas abaixo nas Tabelas 1 e 2. Tabela 1
[0098] A é copolímero de etileno/norborneno com massa específica de 1,02 g/cm3, índice de fluidez volumétrico de 3,3 x 10-9 m3/s (0,122 in3/10 min.), e temperatura de transição vítrea (DSC) de 80oC.
[0099] B é copolímero linear de baixa densidade etileno/hexeno com massa específica de 0,918 g/cc e temperatura de fusão DSC de 115oC.
[00100] C é polietileno linear de baixa densidade modificado por anidrido maleico com massa específica de 0,921 g/cc, ponto de fusão de 123oC (ASTM D-1505), e ponto de amolecimento vicat de 104oC (ASTM D-1525).
[00101] D é resina de homopolímero de ácido poliglicólico (PGA) de 200 000 g/mol e Mw/Mn de 1,9.
[00102] E é poliamida 6 com densidade de 1,13, viscosidade relativa de 3,98-4,19 (ácido sulfúrico), e ponto de fusão DSC de 220oC.
[00103] F é copolímero de náilon amorfo (6I/6T) com massa específica de 1,16-1,20 g/cc, índice de fluidez de 90 MI/10 minutes, temperatura de transição vítrea de 125oC, e viscosidade relativa de 1,49-1,56.
[00104] G é copolímero hidrolisado de etileno/acetato de vinila (27 % em mol etileno).
[00105] H é copolímero hidrolisado de etileno/acetato de vinila (44 % em mol etileno) com vazão de 3,5 g/10 min., massa específica de 1/14 g/cc, e ponto de fusão DSC de 164oC.
[00106] I é copolímero hidrolisado de etileno/acetato de vinila (36,539,5 % em mol etileno) com vazão de 2,9-3,5 g/10 minutos, massa específica de 1,17 g/cc, ponto de fusão (DSC) de 173oC, e temperatura de transição vítrea (DSC) de 58oC.
[00107] J é copolímero hidrolisado de etileno/acetato de vinila (36,539,5 % em mol etileno) com massa específica de 1,17 g/cc, ponto de fusão (DSC) 173oC, e temperatura de transição vítrea de 58oC.
[00108] L é poliuretano termoplástico baseado em poliéter alifático com densidade (ASTM D-792) de 1,08, temperatura de transição vítrea de -40oC, e temperatura de amolecimento de 109oC.
[00109] M é poliuretano termoplástico baseado em poliéster alifático com densidade (ASTM D-792) de 1,13, temperatura de transição vítrea de -20oC, e temperatura de amolecimento vicat (ASTM D-1525) de 39oC.
[00110] N é poliuretano termoplástico baseado em poliéster aromático com densidade (ASTM D-792) de 1,20, dureza shore (ASTM D-2240) de 85A, e temperatura de transição vítrea de -42oC.
[00111] O é poliuretano termoplástico baseado em poliéter com temperatura de transição vítrea de -43,9°C (-47oF) e densidade (ASTM D-792) de 1,13.
[00112] P é polietileno modificado por anidrido maleico com vazão de 1,4 g/10 min. (ASTM 1238) e massa específica de 0,908 g/cc.
[00113] Q é copolímero de muito baixa densidade de etileno/octeno com vazão (Condição E) de 0,75-1,25 g/10 min. e massa específica de 0,867-0,873 g/cc.
[00114] R é copolímero de etileno/acrilato de metila modificado por anidrido maleico com vazão de 2,9 g/10 min. e massa específica de 0,931 g/cc.
[00115] S é copoliéster com ponto de fusão DSC de 195 a 215oC e massa específica de 1,13 g/cc.
[00116] T é sílica amorfa com massa específica de 2,1 g/cc.
[00117] U é sílica em polietileno tereftalato/glicol com massa específica de 1,29 g/cc (ASTM D-1928).
[00118] V é poliéter copoliamida com massa específica de 1,01 g/cc e ponto de fusão de 147oC.
[00119] W é antioxidante fenólico.
[00120] X é copolímero linear de baixa densidade de etileno/hexeno com massa específica de 0,917 [ ] [sic] e índice de fusão de 3,2.
[00121] Y é copoliéster amorfo com Tg de 110oC e massa específica de 1,19 g/cc.
[00122] Z é etileno acrilato modificado por anidrido.
[00123] AA é polietileno modificado por anidrido de muito baixa densidade.
[00124] BB é copolímero linear de baixa densidade de etileno/hexeno com massa específica de 0,91 g/cc.
[00125] CC é poliamida MXD6/MXDI.
[00126] DD é copolímero de olefina cíclica.
[00127] EE é copolímero hidrolisado de etileno/acetato de vinila.
[00128] FF é polietileno linear de baixa densidade modificado por anidrido maleico, com índice de fluidez de 1,3 - 2,1 g/min., massa específica de 0,909 - 0,917 g/cc, ponto de amolecimento vicat de 82oC, e ponto de fusão de 124oC.
[00129] GG é copolímero linear de baixa densidade de etileno/hexeno com índice de fusão de 1,7 - 2,3 dg/min. e massa específica de 0.908 - 0.912 g/cc.
[00130] HH é copolímero de muito baixa densidade de etileno/octeno com vazão de 0,50 (+/- 0,15) g/10 min., massa específica de 0,901 - 0,905 g/cc, e temperatura de fusão de 123 oC.
[00131] II é terpolímero de estireno/etileno/buteno.
[00132] JJ é copolímero de muito baixa densidade de etileno/hexeno com massa específica de 0,910 a 0,914 g/cc e índice de fluidez de 0,8 a 1,2 g/10 min.
[00133] KK é copolímero de poliestireno.
[00134] LL é copolímero tribloco estireno/butadieno/estireno.
[00135] MM é 47 a 53 % em peso de polidimetilsiloxano em polietileno linear de baixa densidade com massa específica de 0,94 g/cc.
[00136] NN é poliéster elastomérico com ponto de fusão DSC de 195 a 215oC e massa específica de 1,13 g/cc.
[00137] OO é polietileno linear de baixa densidade modificado por anidrido maleico.
[00138] PP é polietileno de muito baixa densidade.
[00139] QQ é copolímero de etileno/acrilato de metila (24 % em peso MA) com massa específica de 0,944 g/cc e índice de fluidez de 2,1 g/10 min.
[00140] RR é etileno acrilato modificado por anidrido.
[00141] SS é Irgatos® 168 em LDPE.
[00142] TT é poliamida 6/66 com ponto de fusão DSC de 190 a 202oC e massa específica de 1,10 a 1,161 g/cc.
[00143] UU é poliamida-6 com densidade de 1,135 a 1,145 e ponto de fusão DSC de 210 - 230oC.
[00144] XX é copoliéster.
[00145] YY é homopolímero de olefina cíclica.
[00146] AAA é copolímero de etileno/acrilato de metila modificado por anidrido maleico com 0,16 a 0,26 % em peso de anidrido maleico, massa específica de 0,90 a 0,96 g/cc, temperatura de fusão DSC de 92oC, e ponto de amolecimento vicat de 52oC.
[00147] BBB é elastômero poliamida-12 que consiste de blocos de segmentos cristalinos duros de poliamida-12 e segmentos moles de poliéter.
[00148] CCC é poliamida-12.
[00149] DDD é poliamida 6/12. Tabela 2
EXEMPLO 1 Preparação dos Filmes 1 a 76
[00150] Filmes 1 a 76 foram fabricados por extrusão em matriz plana (cast coextrusion). Este método é bem conhecido dos especialistas na arte. EXEMPLO 2
[00151] Taxa de transmissão de oxigênio dos Filmes 15, 17, 21, e 22 a 22,8°C (73oF)
[00152] e 50/100% RH exterior/interior
[00153] Taxa de transmissão de oxigênio (OTR) foi medida para os Filmes 15, 17, 21, e 22 a 22,8°C (73oF) e 50/100% (exterior/interior) de umidade relativa (RH), de acordo com ASTM D-3895. Resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. A Figura 1 é um gráfico da OTR dos Filmes 15, 17, 21, e 22 em um período de 1-10 dias. Os dados ilustram que EVOH sozinho como barreira única ou dupla não é suficiente para condições de umidade (100%/100% RH). Tabela 3 OTR dos Filmes 15, 17, 21,22 a 50% RH Exterior, 100% RH Interior
EXEMPLO 3 Taxa de transmissão de oxigênio dos filmes 15, 17, 21, e 22 a 22,8 °C (73°F) e 100/100% RH Exterior/interior
[00154] Taxa de transmissão de oxigênio foi medida para os filmes 15, 17, 21, e 22 a 22,8OC (73OF) e 100/100% (exterior/interior) RH, de acordo com ASTM D-3895. Resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo. A Figura 2 é um gráfico da OTR dos Filmes 15, 17, 21, e 22 em um período de 1-7 dias. Os dados mostram que EVOH sozinho como barreira única ou dupla não é suficiente para condições de umidade (100%/100% RH). Tabela 4
EXEMPLO 4 Taxa de transmissão de oxigênio dos Filmes 15, 31, 32, 33, 34, e 36 a 22,8°C (73°F) e 100/100% RH Exterior/Interior
[00155] Taxa de transmissão de oxigênio foi medida para os Filmes 15, 31, 32, 33, 34, e 36 a 22,8°C (73°F) e 100/100% (exterior/interior) RH, de acordo com ASTM D-3895. Resultados são mostrados na Tabela 5 abaixo. A Figura 3 é um gráfico da OTR dos Filmes 15, 31, 32, 33, 34, e 36 em um período de 1 a 10 dias. Os dados novamente ilustram que EVOH sozinho como barreira única ou dupla não é suficiente para condições de umidade (100%/100% RH). Tabela 5
EXEMPLO 5 Densidade de Células e Teste de Viabilidade
[00156] O Filme 67 foi usado para construir dois recipientes retangulares de bioprocessamento (Sacos 1 e 2) com um volume total cerca de 2L e um volume de trabalho de cerca de 1L em condições padrão de aeração. 2 sacos de bioprocessamento padronizados comerciais do mesmo tamanho foram usados como controle. Todos os 4 sacos foram esterilizados com radiação gama 25 KGy e foram soprados com ar estéril filtrado antes da inoculação de células.
[00157] Células HEK (células de rim embrionário humano 293 células) foram cultivadas em frascos com agitação e inoculadas a 0,4 x 106 células/mL em 300 mL de meio no Saco 1 e em um saco de controle. Células CHO (células de ovário de hamster chinês) foram cultivadas em frascos com agitação e inoculadas a 0,4 x 106 células/mL em 300 mL de meio no Saco 2 e em um sacode controle. Os sacos foram, então, colocados em um biorreator e incubados a 37oC em 15 rpm de velocidade de balanço e um ângulo de 8 graus. As culturas foram monitoradas diariamente quanto a densidade e viabilidade de células. Os dados coletados até o dia 4 são fornecidos abaixo nas Tabelas 6 e 7 e são representados graficamente nas Figuras 4 e 5. Os dados para os Sacos 1 e 2 foram tomados em duplicata.
[00158] A partir dos dados, pode-se concluir que o desempenho dos Sacos 1 e 2 foram comparáveis aos sacos padronizados de bioprocessamento comercial. Não foram observadas diferenças significativas em termos de densidade e viabilidade de células entre os sacos tanto para linhagens de células HEK quanto de células CHO. Tabela 6
Tabela 7 Teste de viabilidade e densidade de células CHO 
EXEMPLO 6 Teste de transmissão de oxigênio dos filmes 68 a 76
[00159] Teste de transmissão de oxigênio foi realizado a 22,8°C (73°F) sob 3 condições de teste (0% RH, 50/100% RH interior/exterior, e 100% RH) de acordo com ASTM D-3895 para os Filmes 68 a 76. Os dados são dados abaixo na Tabela 8. Tabela 8 Teste de OTR dos Filmes 68 a 76
EXEMPLO PRE DITIVO 7 Construção dos Filmes 77 a 81
[00160] Os filmes 77 a 81 serão construídos por coextrusão com matriz plana (cast coextrusion). Este método é bem conhecido dos especialistas na arte.
Claims (15)
1. Filme multicamada, caracterizado pelo fato de que é composto de: a. uma camada selante contendo: i. 5 a 95 % em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico com Tg > 25°C, sendo que o polímero de hidrocarboneto olefínico é selecionado no grupo compreendendo: copolímero de olefina cíclica, homopolímero de olefina cíclica, poli(3-metil-1-buteno), poli(4-metil-1penteno), poli(3,3-dimetil-1-buteno), poli(4,4-dimetil-1- penteno), poli(vinil t-butil éter), poliestireno, e suas combinações; e ii. 95 a 5 % em peso de copolímero de alfa-olefina; b. uma primeira camada barreira contendo ácido poliglicólico, poliamida, EVOH, uma mistura de EVOH, ou combinações dos mesmos, em que a primeira camada barreira é posicionada adjacente à camada selante; c. uma camada casca contendo: i. PET; ou ii. uma mistura de PET, sendo que pelo menos um PET na mistura é amorfo e apresenta Tg > 50°C; ou iii. poliamida; ou iv. uma mistura de poliamida, sendo que pelo menos uma poliamida na mistura é amorfa e apresenta Tg > 50°C; e d. uma segunda camada barreira contendo EVOH, uma mistura de EVOH, ou combinações das mesmas, em que a segunda camada barreira é posicionada adjacente à camada casca; sendo que o referido filme apresenta uma taxa de transmissão de oxigênio inferior a 500 cc/m2-dia-atm a 23°C (73°F) em condições de umidade relativa alta, intermediária, e baixa de acordo com ASTM D-3985; e sendo que o termo “adjacente” se refere ao posicionamento de duas camadas em contato uma com a outra, com ou sem uma camada intermediária ou adesiva entre.
2. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o copolímero de alfa-olefina é selecionado no grupo que consiste de polietileno linear de média densidade, polietileno linear de baixa densidade, e polietileno de muito baixa densidade.
3. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a camada selante inclui de 10 a 30 % em peso de polímero de hidrocarboneto olefínico, e de 70 a 90 % em peso de copolímero de alfa-olefina, com base no peso total da camada selante.
4. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a primeira camada barreira compreende: (i) uma mistura de 1 a 50 % em peso de ácido poliglicólico e 50 a 99 % em peso de poliamida, com base no peso total da camada; (ii) 100% de ácido poliglicólico; (iii) 100% de poliamida, com base no peso total da camada; (iv) 100% de EVOH ou de uma mistura de EVOH, com base no peso total da camada.
5. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é substancialmente livre de aditivos modificadores de superfície de filme.
6. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que o EVOH ou a mistura de EVOH da segunda camada barreira inclui um teor de etileno de entre 23 % em mol e 48 % em mol.
7. Recipiente flexível de bioprocessamento, caracterizado pelo fato de que é composto de primeira e segunda paredes laterais flexíveis construídas a partir do filme, como definido na reivindicação 1, sendo que as paredes laterais são seladas ao longo de suas bordas para definir um compartimento interior para abrigar um produto.
8. Recipiente, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato que o recipiente é um recipiente de parede dupla ou um recipiente tridimensional.
9. Recipiente, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato que o recipiente é pré-esterilizado e descartável.
10. Recipiente, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato que o EVOH ou mistura de EVOH da segunda camada barreira do filme apresenta um teor de etileno entre 23 % em mol e 48 % em mol.
11. Método de cultivo de células, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) prover o recipiente flexível, como definido na reivindicação 7; (b) introduzir um meio líquido no compartimento interior do recipiente; (c) inocular o meio líquido com células; e (d) incubar as células no interior do recipiente em condições adequadas para o crescimento de células.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que o recipiente é pré-esterilizado.
13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente a etapa de agitar o recipiente ou conteúdo do recipiente para desta forma induzir movimento, para que a transferência de oxigênio necessário e mistura requeridas para crescimento e/ou sobrevivência de células sejam realizadas pelo movimento da agitação.
14. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente a etapa de introduzir o recipiente flexível em um sistema de aquecimento.
15. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato que a superfície interior do recipiente foi tratada por descarga de plasma, descarga de corona, descarga de plasma gasoso, bombardeamento de íons, radiação ionizante, luz UV de alta intensidade, ou combinações dos mesmos.
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