BR102013031277B1

BR102013031277B1 - processo para preparar uma suspensão anti-helmíntica e suspensão anti-helmíntica injetável

Info

Publication number: BR102013031277B1
Application number: BR102013031277A
Authority: BR
Inventors: Coraucci Neto Dolivar
Original assignee: Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A; Ouro Fino Saude Animal Participacoes S A
Priority date: 2013-12-05
Filing date: 2013-12-05
Publication date: 2018-10-02
Also published as: AU2014360618A1; US10052341B2; AR098630A1; MX370585B; BR102013031277A2; US20160303157A1; MX2016007309A; WO2015081401A1

Abstract

processo para preparar uma composição anti-helmíntica, composição anti-helmíntica, método de tratamento veterinário e método de tratamento anti-helmíntico. a presente invenção se refere a uma composição anti-helmíntica injetável de ivermectina e sulfâxido de albendazol base para uso no combate a parasitas que atacam animais. a invenção contempla, ainda, um processo especifico que permita a associação estável de ivermectina e sulfóxido de albendazol base.

Description

(54) Título: PROCESSO PARA PREPARAR UMA SUSPENSÃO ANTI-HELMÍNTICA E SUSPENSÃO ANTIHELMÍNTICA INJETÁVEL (73) Titular: OURO FINO SAÚDE ANIMAL PARTICIPAÇÕES S.A.. Endereço: Rodovia Anhanguera, SP330, Km 298, Bloco C, 2° andar, Sala CCS 210, Distrito Industrial, Cravinhos, SP, BRASIL(BR), 14140-000 (72) Inventor: DOLIVAR CORAUCCI NETO

Prazo de Validade: 20 (vinte) anos contados a partir de 05/12/2013, observadas as condições legais

Expedida em: 02/10/2018

Assinado digitalmente por:

Liane Elizabeth Caldeira Lage

Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados /9

PROCESSO PARA PREPARAR UMA SUSPENSÃO ANTI-HELMÍNTICA E SUSPENSÃO ANTI-HELMÍNTICA INJETÁVEL Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere a uma composição anti-helmíntica injetável de ivermectina e sulfóxido de albendazol base para uso no combate a parasitas que atacam animais. A invenção contempla, ainda, um processo especifico que permite a associação estável de ivermectina e sulfóxido de albendazol base.

Fundamentos da Invenção [002] A helmintíase é uma doença de ampla ocorrência que afeta diversos tipos de animais, causando prejuízos econômicos para seus criadores. Animais particularmente suscetíveis a essas doenças são os bovinos, ovinos, caprinos e equinos. A infecção de animais por helmintos, é considerada a principal causa de redução de produtividade, morbidade e mortalidade no rebanho.

[003] Entre os métodos de controle de endoparasitos, o mais utilizado continua sendo o químico. Entretanto, a resistência anti-helmíntica (fenômeno pelo qual um princípio ativo não consegue manter a mesma eficácia contra os parasitos) propiciou a necessidade do uso de associações ou combinações de princípios ativos anti-helmínticos com mecanismos de ação diferentes com o propósito de melhorar a eficácia de cada droga isoladamente até mesmo na prevenção da resistência parasitária.

[004] A utilização de associações ou combinações de anti-helmínticos implica que os produtos sejam aplicados juntos e assim os indivíduos da população parasitária sejam expostos simultaneamente a mais de um princípio ativo. Porém a interação de dois ativos diferentes, com características físicoquímicas distintas ainda é um desafio no campo técnico.

[005] Há no mercado inúmeros produtos anti-helmínticos de diferentes classes farmacológicas. A classe farmacológica dos benzimidazóis é caracterizada principal mente pelo albendazol. Uma outra classe química de interesse é a das lactonas macrocíclicas, compreendendo as avermectinas.

[006] Entretanto, o maior problema associado com uma formulação contendo um benzimidazol, especialmente o albendazol (ABZ) é sua fraca

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2/9 solubilidade em solução aquosa, o que acarreta sua baixa e irregular biodisponibilidade nos animais, [007] A baixa solubilidade em água dos benzimidazóis é um limitador do tipo de formulação disponível comercialmente, que na maioria das vezes é uma suspensão ou pasta ou grânulo para administração oral ou intraruminal.

[008] Na tentativa de superar este problema, formulações injetáveis do tipo solução contendo sulfóxido de albendazol, também conhecido com ricobendazol (RBZ), foram desenvolvidas e são amplamente comercializadas.

[009] O ricobendazol é o derivado sulfóxido do albendazol, principal metábolito ativo do albendazol, utilizado para tratamento de doenças parasitárias em humanos e animais. O sulfóxido de albendazol pode ser encontrado na forma de base livre ou na forma de sal como sulfóxido de albendazol cloridrato, [010] Formulações injetáveis estáveis na forma de solução contendo sulfóxido de albendazol cloridrato só são possíveis de serem formuladas em pH muito baixo. Isso torna a administração pela via subcutânea passível de precipitação no local da injeção, podendo causar dor, além de serem incompatíveis com a ivermectina utilizada na formulação em desenvolvimento que é instável em pH ácido.

[011] O pedido de patente BR PI0619620 (W02007/067470) descreve uma composição oral de um benzimidazol e uma lactona macrocíclica, sendo exemplificado apenas o uso de triclabendazol e moxidectina. A formulação da composição consiste de uma mistura de um ou mais surfactantes, um solvente miscível em água, opcionalmente um óleo, o triclabendazol e a amoxidectina.

[012] O pedido de patente BR PI0316187 (W02004043445) descreve uma formulação micelar aquosa compreendendo uma primeiro ingrediente selecionado de benzimidazóis insolúveis em água, salicilanilidas em combinação com uma lactona macrolitica (segundo ingrediente ativo). A formulação contem tensoativos, usados como estabilizadores da formulação, e, ainda, contem solventes miscíveis em água e água.

[013] Entretanto, nenhuma das associações ou formulações injetáveis conhecidas do estado da arte contendo ivermectina e sulfóxido de albendazol apresenta a estabilidade e eficácia desejável além de baixa reação local.

Sumário da Invenção

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3/9 [014] A presente invenção apresenta uma composição anti-helmíntica de ivermectina e sulfóxido de albendazol base para uso no combate a parasitas que atacam animais.

[015] Adicionalmente, a presente invenção contempla um processo especifico que permite a associação estável de ivermectina e sulfóxido de albendazol.

[016] Mais particularmente, a composição da presente invenção propõe uma suspensão injetável de ivermectina e sulfóxido de albendazol, onde o albendazol é usado na forma de base livre.

Descrição Detalhada da Invenção [017] O primeiro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição anti-helmíntica de ivermectina e sulfóxido de albendazol na forma de base livre para o combate à parasitas que atacam animais. A dita composição, apresentada na forma de uma suspensão injetável, é estável e eficaz nos animais.

[018] Outro objetivo da presente invenção é apresentar um processo que permite a associação estável de ivermectina e sulfóxido de albendazol base. O processo da presente invenção consiste em adicionar uma quantidade parcial de sulfóxido de albendazol na forma de base livre em uma mistura de solventes sob aquecimento, homogeneizar a mistura resultante, resfriar a mistura homogeneizada e adicionar a quantidade total de ivermectina. Em seguida, um agente de permeação e um agente de viscosidade são adicionados à formulação contendo a quantidade parcial de sulfóxido de albendazol base e a quantidade total de ivermectica obtendo-se uma solução. A última etapa do presente processo consiste da adição da quantidade restante de albendazol base seguida da homogeneização da suspensão final.

[019] Através do processo da invenção é possível se obter uma composição anti-helmíntica de ivermectina e albendazol estável, mesmo combinando dois ativos com mecanismos de ação e características físicoquímicas diferentes, as lactonas macrocíclicas, representadas pela ivermectina, e os benzimidazóis, representados pelo sulfóxido de albendazolbase.

[020] Como já mencionado aqui anteriormente, a baixa solubilidade em água dos benzimidazóis é responsável pelo número limitado de formulações

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4/9 disponíveis comercial mente, basicamente suspensões, pastas ou grânulos para administração oral ou intraruminal.

[021] Na tentativa de superar a ausência na arte de composições estáveis e eficazes, a presente invenção propõe formulações injetáveis do tipo solução contendo sulfóxido de albendazol na forma de base livre.

[022] O sulfóxido de albendazol é o principal metabólito ativo, produto do metabolismo oxidativo microssomal do albendazol no fígado. A presença do átomo de oxigênio ligado ao enxofre no sulfóxido de albendazol (S=O) aumenta sua solubilidade em água (67 pg mL'¹ em pH 5) comparado a molécula de albendazol (-S-) (0,53 pg mL'¹ em pH 5).

[023] Após administração oral ou ruminal, o rúmen age um reservatório para a droga, possibilitando uma liberação prolongada de pequenas quantidades do ativo no abomaso, onde a droga será dissolvida em um pH mais baixo e liberada para ser absorvida no intestino.

[024] A administração subcutânea de uma formulação de sulfóxido de albendazol possibilita também um efeito de liberação prolongada, Considerando que os benzimidazóis são bases fracas (pK_a 6.8 - 7.8) e só são solúveis em pH baixo, a administração de uma solução pela via subcutânea em uma região com pH 6,0, como a pele do animal, pode favorecer a precipitação da droga no local da aplicação, promovendo absorção lenta e concentrações plasmáticas sustentadas.

[025] Contudo, o pH baixo necessário para obtenção do sulfóxido de albendazol na forma solúvel, quando administrado pela via subcutânea, pode causar lesões como abscessos e edemas no local da aplicação. Além disso, a ivermectina também utilizada na formulação em questão, sofre degradação em pH ácido, tornando a associação dos ativos em solução incompatível.

[026] Dessa forma, a presente invenção propõe uma suspensão injetável de ivermectina e sulfóxido de albendazol na forma de base livre, sem a utilização da forma de sal cloridrato ou qualquer outro tipo de sal correspondente, sem a necessidade de acidificar o meio, com as vantagens da via de administração subcutânea como fácil aplicação, liberação prolongada, além de menor irritação local.

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5/9 [027] A desvantagem da fraca solubilidade do albendazol e da diferença de pH entre os ativos, é solucionada pelo presente processo através da solubilização parcial desse ativo em um veículo orgânico.

[028] Logo, de acordo com a presente invenção é apresentado um processo de obtenção de uma composição compreende as seguintes etapas:

(a) adicionar cerca de 40-60% de albendazol base livre em uma mistura de solventes orgânicos, mistura essa previamente aquecida na faixa de temperatura entre 55-75°C;

(b) homogeneizar a mistura utilizando agitação mecânica por cerca de 20-40 minutos até completa solubilização (c) resfriar a mistura homogeneizada até cerca de 30-40°C;

(d) adicionar a quantidade total de ivermectina na mistura resfriada na etapa (c);

(e) homogeneizar a mistura obtida na etapa (d) através de agitação mecânica por cerca de 10-20 minutos até completa solubilização, obtendo-se uma solução;

(f) adicionar um agente de viscosidade e aplicar agitação mecânica até homogeneização completa da mistura (g) adicionar um agente de permeação e homogeneizar; e, (h) adicionar a quantidade restante de sulfóxido de albendazol base, e homogeneizar a suspensão final.

[029] Os solventes orgânicos usados na presente invenção podem ser selecionados dentre o grupo consistindo de acetona, acetonitrila, álcool benzílico, álcool butílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool metílico, benzoato de benzila, butildiglicol, butirolactona, N-dimetilacetamida, dimetilfomarmida, dimetilsulfóxido, dietilftalato, dietilenoglicol monoetil éter, dipropilenoglicol monometil éter , etilenoglicol, etilenoglicol monoetil éter, éster metílico, gliceroformol, hexilenoglicol, isopropanol, polietilenoglicol, propilenocarbonato, propilenoglicol,2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, N-metilformanida, triacetina, triglicerídeos de cadeia média.

[030] Os agentes de viscosidade usados na presente invenção podem ser selecionados dentre derivados de carboximetilcelulose, derivados de polivinilpirrolidona, copolímeros de acetado de vinila e vinilpirrolidona, derivados de macrogol, glicerina, propilenoglicol, sorbitol.

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6/9 [031] Os agentes de permeação usados na presente invenção podem ser selecionados dentre álcool benzílico, álcool butílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool metílico, dimetilsulfóxido, dietilenoglicol monoetil éter, dipropilenoglicol monometil éter, etilenoglicol, etilenoglicol monoetil éter [032] A presente invenção será, agora, definida com referência aos seguintes exemplos que não devem ser interpretados como limitadores do escopo da invenção.

Exemplo 1: Preparo da formulação injetável [033] As formulações da presente invenção foram obtidas de acordo com as etapas (a) até (h) do processo aqui descrito anteriormente. Foi adicionado 40% de albendazol base livre 10,0% p/v em uma mistura de DMSO 40,0 % p/v e N-metil-pirrolidona Q.S.P previamente aquecida na temperatura entre 65-70°C. Em seguida a mistura resultante foi homogeneizada e resfriada até cerca de 30°C. Foi adicionada a quantidade total de ivermectina 0,8 % p/v na mistura seguido por solubilização, obtendo-se uma solução. Foi adicionada a glicerina 10,0% p/v e aplicada homogeinização e então adicionou-se álcool etílico 5,0 mL. Foi feita a adição de 60% de sulfóxido de albendazol base, e a mistura foi homogeneizada, obtendo-se a suspensão final.

[034] Através do processo da invenção foi possível obter-se várias formulações. As formulações testadas são apresentadas na Tabela 1 a seguir.

Tabela 1: Formulações testadas

Ingrediente	Percentual (%)	Função do Ingrediente
Sulfóxido de albendazol base	7,5-12,5	Ingrediente ativo
Ivermectina	0,5-1,5	Ingrediente ativo
DMSO	30,0 - 50,0	Solvente
Álcool etílico	1,0-12,5	Agente de permeação
Glicerina	7,5-12,5	Agente de viscosidade
N-metil-2-pirrolidona	QSP 100 mL	Veículo

[035] As formulações injetáveis da invenção foram testadas para avaliação da eficácia anti-helmíntica.

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Exemplo 2 [036] Foi realizado um estudo de eficácia anti-helmíntica da formulação quando aplicada pela via subcutânea em bovinos naturalmente infectados com nematódeos gastrointestinais, além de possíveis reações locais.

[037] Foram utilizados 7 novilhas Nelore, em bom estado nutricional e sanitário, com idade entre 10 a 19 meses, naturalmente infectadas por helmintos gastrointestinais. Foram incluídos no estudo apenas animais com contagem de ovos por grama de fezes superior a 150, em acordo com COLES et ai. (1992).

[038] A administração da formulação foi realizada via subcutânea na região da tábua do pescoço, em dose única conforme a dosagem de 1 mL para cada 40 Kg de peso vivo utilizando-se agulhas e seringas estéreis e descartáveis.

[039] Quatorze dias (D-14) antes do tratamento, foram colhidas amostras de fezes de cada animal para avaliação coproparasitológica pelos métodos de Gordon & Whtilock e Roberts & O’Sullivan (UENO & GONÇALVES, 1998), além de observação da presença de possíveis lesões prévias nos animais, para determinação do lado a ser administrado o medicamento. Foram incluídos no experimento apenas animais que apresentassem contagens de ovos por grama de fezes iguais ou superiores a 150. Parasitismo por nematódeos gastrintestinais apresentava-se bastante disseminado pelos animais, com infecção mista pelos gêneros Haemonchus, Cooperia e Oesophagostomum, em proporções de 62%, 34% e 4%, respectivamente. A média geral de contagem de ovos por grama de fezes era 433,33.

[040] No Dia 0, os animais foram pesados em balança mecânica para determinação do volume do medicamento, além de ser feita a coleta de fezes e observação de lesões pré-existentes.

[041] Após o tratamento, as amostras fecais foram colhidas novamente no D+14, para repetição dos exames de fezes. Os locais de aplicação foram observados para detecção de qualquer evento adverso à administração do medicamento da invenção. Caso observada reação tecidual, o diâmetro da lesão era aferida por paquímetro de precisão.

[042] Ao longo de todo o período experimental, a eliminação de ovos nas fezes dos animais foi monitorada por métodos quantitativos. A contagem de

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8/9 ovos por grama de fezes obtidas nas coletas referentes aos dias D-14, DO, D+14 proporcionou os resultados descritos na Tabela 2. Os números de ovos de nematódeos foram determinados nas fezes pela técnica de contagem de ovos (Gordon & Whitlock (1939) (J. Council for Scientific and Industrial Res., 12, 50).

Tabela 2. Detalhamento individualizado dos resultados de contagem de ovos por grama (OPG) pelo método de Gordon & Whitlock

Animal	D-14 (OPG)	D0 (OPG)	D+14 (OPG)
Animal 4467	700	1000	50
Animal 4446	250	900	0
Animal 4483	150	100	0
Animal 4400	300	150	0
Animal 9	300	300	0
Animal 4501	1000	550	0
Animal 4462	350	500	50
Média*	435,71	500,0	14,28

*Média Aritmética [043] A eficácia do tratamento, baseada apenas no valor de OPG e determinada segundo equação proposta por Wood et ai. (1995), foi de 97,14%. As reações locais, em cada animal, são descritas detalhadamente na Tabela 3.

Tabela 3. Padrão de reação experimentais.	local observados nos animais dos grupos
Animal	Diâmetro da reação loca
4467	NDN
4446	55 mm
4483	NDN
4400	48 mm
9	NDN
4501	NDN
4462	NDN

[044] A partir dos resultados da Tabela 2 observa-se que a composição da presente invenção apresentou a eficácia anti-helmíntica. Além disso, a Tabela 3 mostra que a composição quando aplicada pela via subcutânea não desenvolveu reações locais.

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9/9 [045] É importante ressaltar que através do processo da presente invenção e o uso de sulfóxido de albendazol base é possível proporcionar uma composição final com concentrações especificas.

[046] A composição da presente invenção é particularmente para uso veterinário e os animais típicos incluem os animais domésticos e agrícolas, particularmente os ruminantes, e em especial os porcos, cabras, cavalos, gado, ovelha, cachorros, gatos e aves.

[047] A composição da invenção é eficaz contra endoparasitas helmínticos, particularmente nematódeos gastrointestinais, cestódeos e trematódeos.

[048] Embora representações preferíveis da invenção tenham sido descritas em detalhe, fica entendido que variações óbvias podem ser feitas sem que se afaste do espírito e escopo da invenção como definido nas reivindicações em anexo.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Processo para preparar uma suspensão anti-helmíntica caracterizado por compreender as seguintes etapas:

(a) adicionar cerca de 40-60% de albendazol base livre em uma mistura de solventes dimetil sulfóxido e N-metil-pirrolidona, mistura essa previamente aquecida na faixa de temperatura entre 55-75°C;

(b) homogeneizar a mistura utilizando agitação mecânica por cerca de 20-40 minutos até completa solubilização;

(c) resfriar a mistura homogeneizada até cerca de 30-40°C;

(d) adicionar de 0,1 a 5,0% peso/volume de ivermectina na mistura resfriada na etapa (c);

(e) homogeneizar a mistura obtida na etapa (d) através de agitação mecânica por cerca de 10-20 minutos até completa solubilização, obtendo-se uma solução;

(f) adicionar de 7,5 a 12,5% peso/volume de um agente de viscosidade e aplicar agitação mecânica até homogeneização completa da mistura;

(g) adicionar de 1,0 a 12,5% peso/volume de um agente de permeação e homogeneizar; e, (h) adicionar a quantidade restante de 40 a 60% peso/volume de sulfóxido de albendazol base, e homogeneizar a suspensão final.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por os agentes de viscosidade serem selecionados dentre derivados de carboximetilcelulose, derivados de polivinilpirrolidona, copolímeros de acetado de vinila e vinilpirrolidona, derivados de macrogol, glicerina, propilenoglicol, sorbitol, preferivelmente selecionado do grupo de glicerol.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por os agentes de permeação serem selecionados dentre álcool benzílico, álcool butílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool metílico, dimetilsulfóxido, dietilenoglicol monoetil éter, dipropilenoglicol monometil éter, etilenoglicol, etilenoglicol monoetil éter, preferivelmente selecionado do grupo dos álcoois.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a quantidade de albendazol base livre adicionado na etapa (a) ser preferencial mente de 40%.

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5. Suspensão anti-helmíntica injetável caracterizado por a dita suspensão compreender uma mistura injetável de 7,5 a 12,5% peso/volume de sulfóxido de albendazol em base livre e 0,1 a 5,0% peso/volume de ivermectina, dimetil sulfóxido e N-metil-pirrolidona, de 1,0 a 12,5% peso/volume de um agente de permeação e homogeneização; e de 40 a 60% peso/volume de sulfóxido de albendazol em base livre.
6. Suspensão de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por a mistura injetável conter agentes de viscosidade selecionados dentre derivados de carboximetilcelulose, derivados de polivinilpirrolidona, copolímeros de acetado de vinila e vinilpirrolidona, derivados de macrogol, glicerina, propilenoglicol, sorbitol, preferivelmente selecionado do grupo de glicerol.
7. Suspensão de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por os a mistura injetável conter agentes de permeação selecionados dentre álcool benzílico, álcool butílico, álcool etílico, álcool isopropílico, álcool metílico, dimetilsulfóxido, dietilenoglicol monoetil éter, dipropilenoglicol monometil éter, etilenoglicol, etilenoglicol monoetil éter, preferivelmente selecionado do grupo dos álcoois.
8. Suspensão de acordo com a reivindicação 5 caracterizado por os solventes orgânicos serem selecionados do grupo consistindo de dimetilsulfóxido, e N-metil-2-pirrolidona, preferivelmente de 30 a 50% peso/volume de dimetil sulfóxido e 5,0 a 55,0% peso/volume de N-metil-2pirrolidona.

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