PT1522219E

PT1522219E - FORMULAÃES ANTIPARASITáRIAS

Info

Publication number: PT1522219E
Application number: PT05000644T
Authority: PT
Inventors: Stephen Richard Wicks; Timothy Michael Lukas
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1998-11-19
Filing date: 1999-10-20
Publication date: 2010-07-19
Also published as: NZ510678A; ATE288201T1; PL204763B1; EA200100458A1; UY25806A1; PT1130966E; HK1040593B; IS5907A; KR100458406B1; ES2237213T3; SI1130966T1; HUP0104235A3; GT199900197A; EP1522219B1; CZ20011734A3; AU757892B2; CA2351730C; TW526045B; YU23401A; CN1326318A

Description

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DESCRIÇÃO

FORMULAÇÕES ANTIPARASITÁRIAS

Descrição

Esta invenção refere-se a formulações antiparasitárias, especialmente aquelas formulações antiparasitárias que contenham avermectinas ou milbemicinas, incluindo os seus derivados, que são adequados para aplicação tópica em mamíferos, mesmo em seres humanos e animais domésticos como cães e gatos, e que são úteis no tratamento de doenças causadas por endoparasitas e/ou ectoparasitas. As formulações de substâncias activas contra pulgas e/ou Dirofilaria immitis são especialmente interessantes.

As avermectinas antiparasitárias, as milbemicinas e os seus derivados foram descritas em inúmeras publicações, veja por exemplo European Patent Applications (Pedidos de Patentes Europeias) edições números 0 214 731, 0 284 176, 0 317 148, 0 308 145, 0 340 832, 0 335 541, 0 350 187, 0 170 006, 0 254 583, 0 334 484, 0 410 615, British Patent Application (Pedidos de Patentes Britânicas) números 1 573 955, 1 390 336, International Patent Applications (Pedidos de Patentes Internacionais) edições números WO 94/15944 e WO 95/22552, "Ivermectina e Abamectina", WC Campbell, Editora Springer, Nova Iorque (1989), e "Doramectina - Um endectocida novo e potente", AC Goudie et al, Vet.Parasitol. 49 (1993) 5.

Tem sido desenvolvida a comercialização de algumas dessas substâncias, como por exemplo, a avermectina -2- (Ivomec™) , a doramectina (Dectomax™) , a moxidectina e a abamectina (Avomec™) A lição da edição número WO 94/15944, de Aplicações de Patentes Europeias que é aqui reproduzida como referência na integra, descreve uma família de oximino 5 derivados de avermectina monossacarídeos 13 activos no tratamento de uma série de problemas causados por endoparasitas e/ou ectoparasitas, incluindo 5 oximino 22,23 hidrogénio 25 ciclohexanol avermectina BI monossacarídeo BI (selamectina, exemplo 5).

Descrevemos fórmulas de acção prolongada adequadas para aplicação tópica e que podem fornecer avermectinas e milbemicinas que são activas contra endoparasitas e/ou ectoparasitas. Estas formulações têm bons perfis cosméticos, estabilidade de armazenamento, tolerabilidade cutânea e as características de administração transdérmica.

De acordo com um aspecto da invenção é fornecida uma formulação antiparasitária de acção prolongada que é adequada para aplicação tópica, incluindo: (a) 0,1-50% p/v uma avermectina ou milbemicina que produz efeitos contra endoparasitas e/ou ectoparasitas onde a avermectina ou a milbemicina é seleccionada de avermectina, doramectina, abamectina, moxidectina, ou é uma avermectina oximino 5 13-monossacarídeos; (b) 1-50% v/v éter di (glicol C2-4) mono (alquilo Ci- 4) ; (c) um antioxidante opcional; e (d) um solvente volátil opcional aceitável para a pele q.b. v/v.

["p/v" tem o significado de peso/volume, ou seja "1% p/v" significa lg em lOOml da fórmula.] -3-

As formulações da invenção têm um bom perfil cosmético. Por exemplo, quando aplicadas topicamente na pele de um animal doméstico, como gato ou cão, espalharam-se bem e obtiveram bom contacto com a pele ao longo de uma vasta gama de diferentes temperaturas. Não deixam qualquer desagradável mancha oleosa, do tipo que é associada a algumas formulações de excipientes gordurosos comerciais de avermectina ou de milbemicina.

De acordo com a invenção algumas das formulações são suficientemente eficazes para permitirem longos períodos de intervalos entre os tratamentos, como por exemplo, de algumas semanas ou um mês.

De preferência, o composto activo produz efeito contra ambos endoparasitas e ectoparasitas. 0 composto activo seleccionado entre a avermectina, doramectina, abamectina, moxidectina, e a avermectina oximino 5 13-monossacarídeo é genericamente e especificamente apresentado na edição número WO 94/15944 do Pedido Internacional de Patente.

De preferência o composto activo é monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina BI (selamectina).

De preferência o éter mono (alquilo C1-4) de di(glicol C2-4) é éter monometílico de dietileno glicol (DEGMME) ou éter monometil dipropileno glicol (DPGMME).

Com mais preferência o éter monometil glicol é DPGMME. Qualquer fonte de qualidade farmacêutica / veterinária dos éteres mono (alquilo C1-4) de di (glicol C2-4) pode ser utilizada. Como por exemplo, uma fonte comercial aceitável de DPGMME é a Dow Corning, da qual o seu produto "Dowanol DPM™" tem as seguintes características: Ponto de -4- ebulição. 74,6°C a 13mbar; ponto de congelação -83°C, densidade 0,948g/cm3 a 25°C, viscosidade 3,72 mPas a 25°C e a taxa de refracção de 1,421 a 25°C.

De preferência o éter di (glicol C2-4) mono (alquilo C1-4) está presente na formulação a um nivel de até cerca de 20% v/v, ainda mais, de preferência encontra-se na faixa entre cerca de 2-16% v/v, ainda melhor, de preferência na faixa entre cerca de 4-12% v/v, e mais, com a preferência máxima encontra-se na faixa entre cerca de 6-12% v/v.

De preferência o solvente volátil aceitável para a pele está presente e é etanol ou isopropanol (álcool isopropilico) (IPA). Com maior preferência o solvente aceitável para a pele é IPA.

De preferência a razão de p/v para v/v do composto activo para o éter glicol monometilico encontra-se na faixa entre cerca de (0,5 até 2) até 1.

Com maior preferência a razão de p/v para v/v do composto activo para o éter glicol monometilico encontra-se na faixa entre cerca de (0,7 até 1,4) a 1. Ainda com maior preferência a taxa de p/v para v/v do composto activo para o éter glicol monometilico encontra-se na faixa entre cerca de (0,9 a 1,1) a 1. Com a preferência máxima a razão de p/v para v/v do composto activo para o éter glicol monometilico encontra-se em cerca de 1:1.

De preferência o nivel da avermectina ou milbemicina activa na formulação total encontra-se na faixa entre cerca de 1% até cerca de 16% p/v, com mais preferência entre cerca de 4% até cerca de 12% p/v, ainda com maior preferência entre cerca de 6 até cerca de 12% p/v. -5 -

Opcionalmente a formulação pode incluir ainda um antioxidante como o propil gaiato, BHA (2-t-butil-4-metoxifenol) ou BHT (2,6-di-t-butil-4-metilfenol). Preferencialmente, o antioxidante, se estiver presente, é o BHT .

De preferência, o antioxidante, se estiver presente, está a um nivel que seja inferior a 0.2% p/v, Com mais preferência que seja inferior a 0.1% p/v.

De preferência a formulação consiste em: (a) 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexil-avermectina BI monossacarideo BI (selamectina, a um nivel de 1% até 16% p/v); (b) DEGMME ou DPGMME a 1 até 16% v/v, e a uma razão de p/v até v/v do composto activo para DEGMME/ DPGMME a cerca de 1:1; (c) isopropanol q.b. 100% v/v; e, opcionalmente (d) BHT (inferior do que 0,1% p/v) .

De maior preferência a formulação consiste em: (a) monossacarideo de 5-oximino-22,23-dihidro-25- ciclohexilavermectina BI (selamectina, a um nivel de 6% até 12% p/v); (b) DEGMME ou DPGMME 6 até 12% v/v, e a uma taxa de p/v até v/v do composto activo para ou DEGMME/DPGMME em cerca de 1:1; (c) isopropanol (álcool isopropilico) q.b. 100% v/v; e, opcionalmente (d) BHT (inferior do que a 0.1% p/v).

Um grupo preferido de formulações consiste nas formulações mencionadas nos exemplos a seguir.

Outro aspecto da invenção é um método de tratamento de uma patologia causada por um endoparasita ou -6- ectoparasita, por administração de uma quantidade eficaz de uma formulação que está em acordo com a invenção.

Outro aspecto da invenção é uma formulação segundo a invenção para utilização em medicina.

Outro aspecto da invenção é a utilização de uma formulação Segundo a invenção na fabricação de um medicamento para tratamento de patologias causadas por endoparasitas ou ectoparasitas.

Formulações Segundo a invenção podem ser executadas por métodos padrão, por exemplo pela dissolução da avermectina e/ou milbemicina e antioxidante opcional nos solventes ou solvente, segundo os padrões das práticas farmacêutica ou veterinária, ou seja pela agitação de uma mistura dos ingredientes, se necessário, com aquecimento em simultâneo. A invenção está ilustrada pelos seguintes exemplos, nos quais: (i) o antioxidante BHT (caso esteja presente) foi dissolvido em mistura de DPGMME ou DEGMME e IPA, (ii) a substância medicamentosa foi adicionada, e a mistura foi agitada até ocorrer a dissolução, (iii) quaisquer resíduos foram filtrados antes do enchimento em recipientes adequados.

Exemplo 1

Uma formulação que consiste em (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25- ciclohexilavermectina BI a 6% p/v (b) DPGMME a 6% v/v (c) BHT a 0.08% p/v -7 - (d) IPA q.b. 100% v/v. Exemplo 2

Uma formulação que consiste em (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25 ciclohexilavermectina BI a 6% p/v (b) DPGMME a 6% v/v (c) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 3

Uma formulação que consiste em (a) monossacarideo de 5-oximino-22,23-dihidro-25 ciclohexilavermectina BI a 8% p/v (b) DPGMME a 16% v/v (c) BHA 0.1 % p/v (d) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 4

Uma formulação que consiste em (a) monossacarideo de 5-oximino-22,23-dihidro-25 ciclohexilavermectina BI a 12% p/v (b) DPGMME a 12% v/v (c) BHT a 0.08% p/v (d) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 5

Uma formulação que consiste em (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-ciclohexilavermectina BI a 12% p/v (b) DPGMME a 12% v/v (c) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 6

Uma formulação que consiste em (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-ciclohexilavermectina BI a 16% p/v (b) DPGMME a 16% v/v (c) BHA 0.1% p/v (d) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 7

Uma formulação que consiste em (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-ciclohexilavermectina BI a 16% p/v (b) DEGMME a 16% v/v (c) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 8

Uma formulação que consiste em (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-ciclohexilavermectina BI a 16% p/v (b) DPGMME a 8% v/v (c) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 9 -9-

Uma formulação que consiste em (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina BI a 16% p/v (b) DPGMME a 16% v/v (c) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 10

Uma formulação que consiste em (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina BI a 16% p/v (b) DEGMME a 8% v/v (c) IPA q.b. 100% v/v.

Exemplo 11

Uma formulação com os seguintes ingredientes (em mg/ml): (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina BI a (60); (b) DPGMME (56.28); (c) BHT (0.8); e (d) IPA (697.92).

Exemplo 12

Uma formulação com os seguintes ingredientes (em mg/ml): (a) monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina BI a (120); -10- (b) DPGMME (112.56); (c) BHT (0.8); e (d) IPA (613.64). A quantidade de material antiparasitária de avermectina / milbemicina em uma dose unitária da formulação pode claramente variar dependendo da eficácia da avermectina / milbemicina no tratamento da patologia de interesse, a frequência desejada da administração, etc. segundo o padrão das práticas farmacêutica e veterinária.

As formulações da invenção podem se administradas de forma adequada para a utilização especifica pretendida, determinadas espécies e o peso do animal hospedeiro, que se encontra m tratamento, o parasita ou parasitas envolvidos, o grau de infestação, etc., segundo o padrão das práticas farmacêutica e veterinária.

Por exemplo, para cães e gatos uma dose de, monossacarídeo de 5-oximino-22,23-dihidro-25- ciclohexilavermectina BI a (selamectina) entre 4 mg/kg e 12 mg/kg, de preferência cerca de 9 mg/kg do peso do corpo do animal hospedeiro como uma dose única uma vez por mês será satisfatória para o controlo de pulgas e para a profilaxia da dirofilariose, mas é claro que haverá casos em que intervalos de dosagem maior ou menor são indicadas e como estão dentro do âmbito da presente invenção. Um regime de dosagem tipicamente regular para uma dose de 6mg/kg, para um animal doméstico como o típico gato ou cão, seria de 0,25ml até 2ml da formulação do Exemplo 1 por cada dose e uma vez por mês.

As formulações segundo a invenção são especialmente adequadas para administração tópica ou epidérmica. Para - 11 - aplicação tópica, a imersão, pulverização, filtragem, localizada, em fluidos, champôs, como colar, como penso ou a trela podem ser utilizados. A formulação localizada é particularmente preferida.

Está subjacente à compreensão que a referência a tratamento inclui a prevenção alivio e cura das patologias ou patologia causada pelo parasita ou pelos parasitas. A eficácia das formulações segundo a invenção é ilustrada pelo que se segue. Três formulações de selamectina foram administradas como uma única dose tópica de 8 mg/kg, e foram sendo avaliadas durante algum tempo contra infestações induzidas da pulga (Ctenocephalides felis) em cães. As três formulações continham cada uma 160 mg/ml de selamectina e, respectivamente, 16% p/v éter dietileno glicol monometilo (DEGMME), 8% p/v éter dipropileno glicol monometilo (DPGMME) ou 16% p/v DPGMME, com isopropanol para o volume. Trinta e seis cães (16 machos e 20 fêmeas) previamente infestados com 100 pulgas adultas viáveis em jejum que foram colocadas aleatoriamente pela contagem de pulgas em um dos quatro grupos que, posteriormente, receberam a solução salina (controlo negativo, Tl) , selamectina em 16% p/v DEGMME (T2), selamectina em 8% p/v DPGMME (T3), e selamectina em 16% p/v DPGMME (T4). O tratamento foi administrado topicamente na base do pescoço na frente das escápulas ou omoplatas no dia 0. A eficácia foi avaliada por contagens de pentes de pulgas viáveis presentes em cada cão. Cada cão foi infestado com cerca de 100 adultos felis C. viáveis em jejum, nos dias 1, 4, 11, 18, 23, 27, 32 e 39, e as contagens de pentes foram realizadas cerca de 72 horas após cada infestação, nos dias 4, 7, 14, 21, 26, 30, 35 e 42. - 12- Não houve reacções adversas a medicamentos e não existiu qualquer mortalidade durante o estudo. A média geométrica das contagens de pentes de pulgas para cada uma das três formulações de selamectina foi significativamente menor (P d 0,05) do que a do controlo de salina em cada dia de contagem após tratamento das pulgas. As eficácias (percentagem de reduções da média geométrica das contagens de pentes de pulgas) no dia 30 foram respectivamente 98,6%, 98,2% e 99,4% para T2, T3 e T4. No dia 35, as eficácias para T2, T3 e T4 foram respectivamente 93,5%, 95,9% e 97,7%. As eficácias no dia 42 foram respectivamente 67,3%, 82,3% e 88,1% for T2, T3, e T4. A eficácia de uma formulação de selamectina, administrada topicamente em dosagens de 3 mg/kg, 6 mg/kg e 9 Mg/kg, foi avaliada contra infestações induzidas de Ctenocephalides felis em cães para a determinação de uma dose adequada. A formulação continha 12% (120 mg/mL) de selamectina e 11.26% p/v éter monometilo glicol dipropileno (DPGMME) em isopropanol. Quarenta e oito cães (24 machos e 24 fêmeas) foram distribuídos aleatoriamente por contagem de pulgas dentro do mesmo sexo em um dos quatro grupos: placebo (controlo negativo, Tl) ou selamectina a 3 mg/kg (T2), 6 mg/kg (T3) ou 9 mg/kg (T4). No dia 0, os tratamentos foram administrados topicamente nas espaldas do animal na base do pescoço na frente das escápulas ou omoplatas. A eficácia foi avaliada por contagens de pentes de pulgas vivas presentes em cada cão. Cada cão foi infestado com cerca de 100 adultos felis C. viáveis em jejum, nos dias 4, 11, 18 e 27, e as contagens de pentes foram realizadas cerca de 72 horas após cada infestação, respectivamente nos dias 7, 14, 21 e 30. Não houve reacções - 13- adversas a medicamentos e não existiu qualquer mortalidade durante o estudo. A percentagem de reduções da média geométrica das contagens de pentes de pulgas para os três tratamentos de selamectina variou entre 94.6% e 100% nos dias 7, 14 e 21. No dia 30, a percentagem de reduções foi de 81,5%, 94,7%, e 90,8% para T2, T3, e T4, respectivamente. A análise de variação mostrou que no dia 30 a contagem de pentes de pulgas para os grupos tratados (T2, T3 w T4 combinados) foi significativamente inferior (P A 0,05) do que para o placebo (Tl), e que as contagens para o tratamento de 3 mg/kg (T2) foi significativamente superior (P < 0,05) do que para os tratamentos de 6 mg/kg e de 9 mg/kg (T3 e T4 combinados), os quais não foram estatisticamente diferentes (P> 0,10). -14-

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • EP 0214731 A [0002] • EP 0284176 A [0002] • EP 0317148 A [0002] • EP 0308145 A [0002] • EP 0340832 A [0002] • EP 0335541 A [0002] • EP 0350187 A [0002] • EP 0170006 A [0002] • EP 0254583 A [0002] • EP 0334484 A [0002] • EP 0410615 A [0002] • EP 1573955 A [0002] • EP 1390336 A [0002] • WO 9415944 A [0002] [0004] [0011] • WO 9522552 A [0002]

Lisboa, 12/07/2010

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação antiparasitária de acção prolongada apropriada para aplicação tópica incluindo: (a) 0,1 a 50% p/v de uma avermectina ou milbemicina com actividade contra endoparasitas ou ectoparasitas em que a avermectina ou milbemicina é seleccionada entre ivermectina, doramectina, abamectina, moxidectina, ou é uma 5 oxima de 13-monossacarídeo de avermectina; (b) 1 a 50% v/v um éter mono (alquilo Ci_4) de di (glicol C2-4) ; (c) um antioxidante opcional; e (d) um solvente volátil opcional aceitável para a pele q.b. v/v
2. Uma formulação de acordo com a reivindicação 1 em que a quantidade de éter mono (alquilo C1-4) de di (glicol C2-4) está compreendida entre cerca de 1 e 20% v/v.
3. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a avermectina ou a milbemicina possuem actividade contra endoparasitas e ectoparasitas.
4. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a avermectina ou a milbemicina é monossacarideo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina BI (selamectina). -2-
5. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o éter mono (alquilo C1-4) de di(glicol C2-4) é éter monometilico de dietileno glicol (DEGMME) ou éter monometilico de dipropileno glicol (DPGMME).
6. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o éter monometilico de glicol é DPGMME.
7. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o solvente aceitável para a pele está presente e é etanol ou isopropanol.
8. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o solvente aceitável para a pele está presente e é isopropanol.
9. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a razão de p/v para v/v do composto activo para o éter monometilico de glicol está compreendida entre (0,5 a 2) a 1.
10. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a razão de p/v para v/v do composto activo para o éter monometilico de glicol está compreendida entre (0,7 a 1,4) a 1.
11. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a razão de p/v para v/v do -3 - composto activo para o éter monometílico glicol está compreendida entre (0,9 a 1,1) a 1.
12. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que a razão de p/v para v/v de oxima de 13- monossacarideo de avermectina para o éter mono (alquilo C1-4) de glicol é cerca de 1:1.
13. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o nível de substância activa na formulação total está compreendido entre 1% até 16% p/v.
14. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o nível de substância activa na formulação total está compreendido entre 4% e 12% p/v.
15. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o nível de substância activa na formulação total está compreendido entre 6% e 12% p/v.
16. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o antioxidante está presente, e é seleccionado de gaiato de propilo, BHA (2-t-butil-4-metoxifenol) e BHT (2,6-di-t-butil-4-metilfenol).
17. Uma formulação de acordo com qualquer reivindicação precedente em que o antioxidante está presente e é BHT. -4-
18. Uma formulação de acordo com a reivindicação 1, em que a formulação consiste em: (a) monossacarideo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina BI (selamectina, a um nível de 1% a 16% p/v); (b) DEGMME ou DPGMME de 1 a 16% v/v, e a uma razão de p/v para v/v de selamectina para DEGMME / DPGMME de cerca de 1:1; (c) isopropanol q.b. 100% v/v; e, opcionalmente, (d) BHT (num nível inferior a 0,1% p/v).
19. Uma formulação de acordo com a reivindicação 18 que consiste em: (a) monossacarideo de 5-oximino-22,23-dihidro-25-ciclohexilavermectina BI (selamectina, a um nível de 6% a 12% p/v) ; (b) DEGMME ou DPGMME de 6 a 12% v/v, e a uma razão de p/v para v/v de selamectina para DEGMME / DPGMME de cerca de 1:1; (c) isopropanol q.b. 100% v/v; e, opcionalmente, (d) BHT (num nível inferior a 0,1 % p/v).
20. Uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 para utilização em medicina.
21. A utilização de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19 no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma patologia causada por um endoparasita ou um ectoparasita. Lisboa, 12/07/2010