BG63946B1 - Триазолови производни приложими в медицината - Google Patents
Триазолови производни приложими в медицината Download PDFInfo
- Publication number
- BG63946B1 BG63946B1 BG102603A BG10260398A BG63946B1 BG 63946 B1 BG63946 B1 BG 63946B1 BG 102603 A BG102603 A BG 102603A BG 10260398 A BG10260398 A BG 10260398A BG 63946 B1 BG63946 B1 BG 63946B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- difluorophenyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 29
- -1 methylpyrazolyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- BORUAKGKEGMPAA-MGPLVRAMSA-N [(2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1([C@H](C)[C@@](CN2N=CN=C2)(OP(O)(O)=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BORUAKGKEGMPAA-MGPLVRAMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SSJZYIVTYLWCGQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate Chemical compound P(=O)(OC(C)CN1N=CN=C1)(O)O SSJZYIVTYLWCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical group CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 3
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVVUKZXYNNFORQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-1-(4-iodophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 UVVUKZXYNNFORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJMOJRCMRKUQEM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-2-[1-(4-iodophenyl)ethenyl]oxirane Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(C(=C)C=2C=CC(I)=CC=2)OC1 RJMOJRCMRKUQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCEHBSKCWLPMDN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol Chemical compound C1=NC=NN1CC(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(C)C1=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- CSWOUZHBOWSVMI-UHFFFAOYSA-N [2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]-(4-iodophenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1(C(=O)C=2C=CC(I)=CC=2)OC1 CSWOUZHBOWSVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQUGHJXQBAOULL-GOSISDBHSA-N (2r)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(4-iodophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)but-3-en-2-ol Chemical compound C([C@@](O)(C(=C)C=1C=CC(I)=CC=1)C=1C(=CC(F)=CC=1)F)N1C=NC=N1 LQUGHJXQBAOULL-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-tetrazole Chemical compound C1NNN=N1 PZJFUNZDCRKXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVALLQETQTQMV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C=NC=N1 CLVALLQETQTQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M hydron;2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium;carbonate Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)CCO DQKGOGJIOHUEGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)O HWWVAHCWJLGKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N sodium;1,2-diaza-4-azanidacyclopenta-2,5-diene Chemical compound [Na+].C=1N=C[N-]N=1 NVMNEWNGLGACBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N trimethyl pentane Natural products CCCCC(C)(C)C FLTJDUOFAQWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6518—Five-membered rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията се използват за лечение на гъбични инфекции и имат добра водна разтворимост. Те имат формула R1 - OP(O)(OH)2, в която R1 означава нехидроксилната частна триазолово противогъбично съединение от типа, съдържащ третична хидроксилна група. Изобретението се отнася и до техните фармацевтичноприемливи соли.
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до триазолови производни, приложими в медицината, поспециално при лечението на гъбични заболявания при хора и други бозайници, до методи за използването им, състави, които ги съдържат, и до методи за получаването им.
Предшестващо състояние на техниката
Известни са многобройни триазолови противогъбични съединения. Например ЕР 0440372, пример 7, описва (2R,3S) -2-(2,4дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -бутан- 2-ол (известен също като вориконазол), който има особено добра активност срещу клинично важните Aspergillus spp. гъбички. Съединението има малка разтворимост във водна среда, което прави необходимо използването на комплексиращи средства, за да се постигнат задоволителни водни формулировки, като интравенозни състави. ЕР 0440372 предлага съформулиране с циклодекстринови производни за подобряване на разтворимостта, желателно е обаче броят на съставките в една формулировка да е минимален с оглед да се сведе до минимум възможността за нежелателни реакции в пациентите.
UK 2 128 193 описва естери на фосфорната киселина за използване като фунгициди и инсектициди при растенията.
Maurin et al., [Int. J. Pharm. 1993, 94 (1-3), 11-14] описва а-(2,4-дифлуорофенил)а- [ (1 - (2- (3-пиридил) фенилетенил) ] -1Г-
1,2,4-триазол-1 -етанол бисмезилат, за който се твърди, че представлява противогъбично средство, притежаващо добра разтворимост.
Други триазолови противогъбични средства са известни от ЕР 0576201 и WO 97/01552.
В ЕР 0413674 е описано образуването на пролекарства от лечебни гликозидазни инхибитори чрез фосфорилиране на свободна хидроксилна група в молекулата. Не е описано обаче фосфорилирането на третични хидроксилни групи.
Техническа същност на изобретението
Намерено е, че триазолови противогьбични съединения от типа съдържащи третична хидроксилна група, включително (2R,3S) -2- (2,4-дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-
4-пиримидинил) -1 - (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) бутан-2-ол, могат да се превърнат в пролекарства, притежаващи много подобрена разтворимост, които могат лесно да се превърнат in vivo, за да дадат желаната активна групировка.
Съгласно изобретението е разработено съединение с формула
R1 - ОР(О)(ОН)2 I в което R1 означава не-хидроксилната част на триазолово противогъбично съединение от типа, съдържащ третична хидроксилна група;
или негова фармацевтично приемлива сол.
Съединенията от изобретението се отличават от известното от нивото на техниката с това, че третичната хидроксилна група в триазоловите противогъбични съединения от този тип преди не са могли да бъдат функционализирани.
Фармацевтично приемливи соли, които трябва да се посочат, включват соли на алкалните метали от фосфатната група, например динатриеви или дикалиеви соли, и соли с аминов противойон, например етилендиамин, глицин или холинови соли.
С предпочитание R1 означава група с формула
в която R2 означава фенилов заместител при един или повече халогенни атоми; R3 означава Н или СН3; R3“ означава Н, или заедно с R3 може да означава *=СН2 и R4 означава 5- или 6-членен съдържащ азот хетероцикличен пръстен, който може евентуал но да е заместен с един или повече групи, подбрани между халоген, =О, фенил [заместен с група, подбрана между CN и (C6H4)-CH2CF2CHF2] или СН=СН-(С6Н4)-CH2CF2CHF2; или фенил, заместен с една 5 или повече групи, подбрани между халоген и метилпиразолил.
Когато R1 означава група с форму ла 1а съгласно определенията по-горе, с предпочитание R2 означава 2,4-дифлуорофенил и R3 означава водород или метил.
Азотсъдържащи хетероциклични пръстени, представени от R4, могат да бъдат триазолил, пиримидинил и тиазолил.
Предпочитани групи, представени от R1, са:
(а)
(Ь)
(с)
з (g)
Триазоловите противогьбични съединения, съответстващи на групите (a)-(g) погоре, са:
(a) D-0870 (разработен от Zeneca, виж също пример 19 на ЕР 0472392); (Ь) флуконазол (продаван от Pfizer, виж също UK 2099818); (с) пример 7 от ЕР 0440372, известно също като вориконазол; (d) пример 35 от UK 4952232; (е) съединение от пример 8 на настоящото изобретение; (f) съединение А от WO 95/22973 (виж стр. 29), оригинално описано като съединение 30 от пример 27 на ЕР 567982 и (g) ER-30346 (виж Drugs of the Future, 1996, 21 (1): 20-24, Tetrahedron Letters, Vol 37, 45, pp 8117-8120, 1996 и EP 0667346, пример 88).
Изобретението се отнася също така и до метод за получаване на съединение с формула I съгласно определението по-горе или негова фармацевтично приемлива сол, който се състои във фосфорилиране на съединение с формула
R1 OH II в която R1 има значенията, посочени по-горе; и при желание или при необходимост превръщане на полученото съединение в негова фармацевтично приемлива сол или обратно.
Фосфорилирането може да се извърши при използването на следните етапи (1)-(3):
(1) Взаимодействие на съединение с формула II, съгласно означенията, дадени погоре, със съединение с формула
RaRbN-P(ORc)(ORd) Ш в която R“ и Rb независимо един от друг означават алкил, фенил или заместен фенил или заедно с азотния атом, към който са свързани, могат да означават пръстен като морфолинов пръстен; Rc и Rd независимо един от друг означават хидроксилни защитни групи, подбрани между бензил, евентуално заместен с един или повече халогенни атоми, за да се получи фосфитно съединение с формула
R1 - O-P(ORc)(ORd) IV в която R1, Rc и Rd имат значенията, посочени по-горе.
Реакцията може да се проведе в разтворител, който не повлиява неблагоприятно протичането й (например метиленхлорид) в присъствието на слаба киселина (например тетразол, 5-метилтетразол или пиридин хидробромид) и евентуално 4-диметиламинопиридин, при стайна температура или при по-висока.
(2) Полученият фосфит с формула IV взаимодейства с оксидант (например перкиселина като 3-хлоропероксибензоена киселина или водороден прекис), за да се получи фосфат с формула
R* - O-P(O)(ORc)(ORd) V в която R1, Rc и Rd имат значенията, посочени по-горе. Реакцията може да се проведе в разтворител, който не повлиява неблагоприятно протичането й (например метиленхлорид или етилацетат), при температура по-ниска от стайната (например 0 -20°С).
(3) Отстраняване на хидроксилните защитни групи от съединението с формула V, за да се получи съединение с формула I, съгласно определението по-горе.
Като алтернатива за етап (1), фосфит с формула IV може да се получи съгласно етапи (1А) и (1В):
(IA) Взаимодействие на съединение с формула II съгласно определението по-горе, с РС13 в присъствие на база, за да даде желаното междинно съединение с формула
R1 - О-РС12 VI в която R1 има значенията, посочени по-горе. Реакцията може да се проведе в разтворител, който не повлиява неблагоприятно протичането й (например метиленхлорид или етилацетат) при температура в границите -20 до +20°С (например 0°С). Подходяща база може да бъде пиридин и Nметилимидазол.
(IB) Взаимодействие на съединение с формула VI със съединение с формула ROH и/или RdOH (в които Rc и Rd имат значенията, посочени по-горе), за да дадат съединение с формула IV, съгласно определението по-горе. Реакцията се провежда без да се изолира съединението с формула VI при около стайна температура.
Хидроксилни защитни групи, каквито Rc и Rd означават, включват 2,6-дихлоробензил или 2-хлоро-6-флуоробензил. Бензиновите групи могат да се отстранят, като се използва каталитично хидриране (например над катализатора на Pearlman или паладий върху въглен) или бромотриметилсилан.
Ако етап (3) се провежда в присъствие на натриев ацетат или натриев хидроксид, динатриевата сол може да се получи директно.
Етап (3) на метода на получаване и междинните съединения с формула V представляват друг аспект на изобретението. Съединенията с формули II и III са или известни или могат да се получат, като се използват известни методики.
За специалистите от областта е ясно, че чувствителни функционални групи трябва да бъдат защитени и след това освободени от защитата си при синтезата на съединение от изобретението. Това може да се постигне чрез известни методи, например както е описано в “Protective Groups in Organic Synthesis” by T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991.
Съединенията от изобретението са приложими поради това, че притежават фармакологична активност при животни, включително хора. По-специално те са приложими при лечение на външни гьбични инфекции при хора, предизвикани между другите организми, и от видовете Candida, Trichophyton, Microsporum или Epidennophyton, или при мукозни инфекции, предизвикани от Candida albicans (например млечница и вагинална кандидиаза). Те могат да се прилагат също така при лечението на системни гьбични инфекции, предизвикани например от видовете Candida, (например Candida albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma или Blastomyces.
Съгласно друг аспект на изобретението е разработен метод за лечение или предпазване от гьбични заболявания, който включва прилагане на пациент на лечебно ефективно количество от съединение съгласно изобретението. Използването на съединенията от изобретението като лекарства, както и използването на съединенията от изобретението при производството на лекарства за лечение или предпазване от гьбични заболявания, също е включено в обхвата на изобретението.
Оценяването на противогьбичната активност на съединенията от изобретението in vitro може да се осъществи чрез определяне на най-малката инхибираща концентрация (m.i.c), която е концентрацията на изпитваните съединения в подходяща среда, при която не се появява растеж на даден микроорганизъм. На практика серия от агарови панички, във всяка от които е включено изпитвано съединение в определена концентрация, се инокулира със стандартна култура, например Candida albicans, и всяка паничка след това се инкубира в продължение на 48 h при 37°С. След това паничките се проверяват за присъствие или отсъствие на растеж от гъбичката и се отбелязва съответната m.i.c стойност. Други микроорганизми, използвани при тези изпитания, могат да бъдат Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp. Microsporum spp. Epidennophyton floccosum, Coccidioides immitis и Torulopsis glabrata.
Някои от съединенията от изобретението, въпреки че са активни in vivo, могат да не покажат активност при тези изпитания in vitro.
Оценяването на съединенията от изобретението in vivo може да се извърши при серии от различни дозировки, чрез инжектиране интраперитонеално или венозно, или при даване през устата на мишки, които са инокулирани например с щам от Candida albicans или Aspergillus fumigatus. Активността се базира на преживяването на третираната група след измирането на нетретираната група мишки. Отбелязва се нивото на дозировката, която осигурява 50% защита срещу летален ефект от заразата (PDJ0). За моделите, заразени с Aspergillus spp., броят на излекуваните от инфекцията мишки след определена доза дава възможност за допълнително оценяване на активността на съединението.
За приложение при хора съединенията от изобретението могат да се прилагат самостоятелно, но обикновено се прилагат в смес с фармацевтично приемлив носител, подбран с оглед начина на приложение и стандартната фармацевтична практика. Например те могат да се прилагат орално под формата на таблетки, съдържащи такива пълнители като нишесте или лактоза, или под 5 формата на капсули или овули самостоятелно или в смес с пълнители, или под формата на елексири, разтвори или суспензии, съдържащи ароматизиращи или оцветяващи средства. Те могат да се инжектират паренте- 10 рално, например интравенозно, мускулно или подкожно. За парентерално приложение те най-добре се използват под формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, например достатъчно соли 15 или глюкоза, за да стане разтворът изотоничен с кръвта.
За орално или парентерално приложение при хора, дневната доза от съединенията от изобретението е от 0,01 до 20 mg/kg (в 20 единична доза или разделена на няколко дози), когато се прилага орално или парентерално. Таблетки или капсули от съединенията ще съдържат от 5 mg до 0,5 mg активно вещество за еднократно прилагане или за при- 25 лагане на два или повече пъти. Лекарят ще определи при всеки отделен случай актуалната дозировка, която ще е най-подходяща за отделния пациент и ще варира в зависимост от възрастта, теглото и реакцията на 30 пациента. Посочените дозировки са примерни за средния случай, естествено може да има отделни случаи, когато ще са необходими по-високи или по-ниски дози, които също са в обхвата на изобретението.
Алтернативно съединенията от изобретението могат да се прилагат под формата на супозитории или песарии, или могат да се прилагат външно под формата на лосион, разтвор, крем (например съдържащ водна емулсия от полиетиленгликоли или течен парафин); или те могат да се включат в концентрация между 1 и 10% в мехлем, състоящ се от бял восък или бял мек парафин като база, заедно с изискващите се стабилизатори и консерванти.
Съгласно друг аспект на изобретението е разработена фармацевтична формулировка, съдържаща с предпочитание по-малко от 50% тегл. от съединение от изобретението в смес с фармацевтично приемлива добавка, разредител или носител. Особен интерес представляват формулировките за венозно приложение.
Примерно изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира със следните примери.
Пример 1. 2-(2,4-дифлуорофенил)-1,3бис (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -2-пропилдихидрогенфосфат (а) Дибензил 2-(2,4-дифлуорофенил)1, З-бис (1Н-1,2,4-триазал-1-ил) -2-пропилфосфат
Метод А
(BnO^PNiPrj тетразол
2. mCPBA
Разтвор на 2-(2,4-дифлуорофенил)-1,3бис(1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил)пропан-2-ол (също известен като флуконазол), (10,0 g, 32,6 mmol), 1Н-тетразол (6,85 g, 97,8 mmol), дибензил диизопропил фосфорамидит (22,55 g,
65,2 mmol) в метиленхлорид (100 ml) се бърка при стайна температура в атмосфера на азот 2 h. След това сместа се охлажда до 0°С и се прибавя разтвор на 3-хлоропероксибензоена киселина (13,5 g, 50-55% т/т, 39,1 mmol) в метиленхлорид (50 ml), при което температурата се поддържа при 0°С. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура за 1 h преди да се измие с воден натриев метабисулфит и натриев бикарбонат. След като се изсуши над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява и се заменя с метилизобутилкетон (37 ml) и трет.бутилметилетер (74 ml). След престояване при -10®С за 1 h утайката се филтрира и промива с ледено охладен метилизобутилкетон и трет.-бутилметилетер (1:3, 15 ml) и се суши при 50°С под вакуум в продължение на 18 h, за да даде съединението от подзаглавието (16,05 g, 87%) с т.т. 93°С.
3aC27HaF2N6O4P
Изчислено: С 57,24 Н 4,46 N 14,84
Намерено: С 57,12 Н 4,46 N 14,85 m/z 567 (МН+)
Ή ЯМР (300 MHz, CDC13) δ: 4,90 (d, 2H), 4,95 (d, 2H), 5,05 (d, 2H), 5,19 (d, 2H), 15 6,58-6,73 (m, 2H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,20-
7,30 (m, 4H), 7,32-7,38 (m, 6H), 7,80 (s, 2H),
8,36 (s, 2H).
Метод B
Към етилацетат (1530 ml) при бъркане се прибавя 2-(2,4-дифлуорофенил)-1,3бис (1Н-1,2,4-триазол-1 -ил) пропан-2-ол (известен също като флуконазол, 306 g, 1,00 mol) и пиридин (237,3 g, 3,00 mol) преди охлаждане до 0°С. Прибавя се фосфорен трихлорид (137,4 g, 1,00 mmol) на капки към реакционната смес, като температурата се поддържа между 0-5°С, преди да се остави реакционната смес да се затопли до 15°С за 30 40 min. След това в продължение на 30 min при 15-20°С се прибавя бензилалкохол (216 g, 2,00 mol). След нови 30 min се прибавя водороден прекис (27,5% т/т във вода, 373 g) и температурата се поддържа при 15-20°С. 45 След 30 min водната фаза се отстранява и органичната фаза се промива с воден метабисулфит, разредена хлороводородна киселина и с вода. Разтворителят се отстранява при намалено налягане и се заменя с метилизобутилкетон (850 ml) и трет.-бутилметилетер (1132 ml). След престояване при 20°С за 1 h и при 0°С 1 h утайката се филтрира и промива с леденостуден трет.-бутилметилетер (2 х 220 ml) и се суши при 50°С под вакуум 18 h, за да се получи съединението от подзаглавието (358 g, 63%). Точката на топене и спектроскопските данни са идентични с тези от метод А.
(б) 2-(2,4-дифлуорофенил)-1,3-бис(1Н-
1,2,4-триазол-1 -ил) -2-пропилдихидрогенфосфат
Pd/C
--->
H2
Суспензия от съединението от етап (а) (9,80 g, 17,3 mmol), катализатор 5% паладий върху въглен (50% влажен, 1,0 g) и натриев хидроксид (1,38 g, 34,8 mmol) във вода (26 ml) се хидрира при стайна температура и 414 кРа 20 h. Разтворът се филтрира през тампон от целит (търговска марка) и се промива с вода (5 ml). Толуенът се отделя и водната фаза се охлажда до 0°С, след което се прибавя сярна киселина (1,70 g, 17,3 mmol). Суспензията се оставя да се утаи при 0°С 1 h и след това се филтрира, промива се с вода (2 х 5 ml) и се суши под вакуум при 50°С, за да се получи съединението от заглавието (5,80 g, 87%) с т.т. 223-224°С.
За C,3H13F2N6O4P
Изчислено: С 40,43 Н 3,39 N 21,76
Намерено: С 40,28 Н 3,39 N 21,63 m/z 567 (МН+)
Ή ЯМР (300 MHz, DMSO)5: 5,07 (d, 2Н), 5,24 (d, 2Н), 6,77-6,83 (m, 1Н), 7,00-
7,18 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,53 (s, 2H).
Пример 2. 2-(2,4-дифлуорофенил)-1,3бис(1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -2-пропил динатриев фосфат
Разтвор на съединението от пример 1(a) (10,0 g, 17,7 mmol) и натриев ацетат (2,90 g, 35,3 mmol) в етанол (160 ml) и вода (20 ml) се хидрира върху катализатор на Pearlman (1,00 g) при стайна температура и 345 кРа 16 h. Разтворът се филтрира през тампон от целит (търговска марка) и разтворителят се отстранява при намалено налягане, за да остане гъст сироп. Той се разтваря в етанол (100 ml) с помощта на сонифициране и загряване до кипене. Полученият разтвор се оставя да се охлажда бавно и се оставя 1 h при стайна температура, за да се утаи. Утайката се филтрира, промива се с етанол (10 ml) и се суши под вакуум при 50°С, за да се получи съединението от заглавието (4,48 g, 59%), т.т. 160-162°С.
Ή ЯМР (300 ΜΗζ, ϋ2Ο)δ: 5,01 (d, 2Н), 5,40 (d, 2Н), 6,60 (m, 1Н), 7,11 (m, IK), 7,63 (s, 2H), 8,68 (s, 2H).
Пример 3.
(а) Дибензил (2R,3S)-2-(2,4-дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1H-
1,2,4-триазол-1 -ил) -2-бутилфосфат
(BnO)2PNIPr2 тетразол. DMAP
Разтвор на (2R,3S) -2-(2,4-дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1Н-
1,2,4-триазол-1 -ил) -2-бутан-2-ол (съединение от пример 7 на ЕР 0440372, известно още като вориконазол, 17,0 g, 48,7 mmol), 4диметиламинопиридин (10,2 g, 83,5 mmol), 1Н-тетразол (10,2 g, 146 mmol) и дибензилдиизопропилфосфорамидит (33,6 g, 97,4 mmol) в метиленхлорид (100 ml) се бърка 2 h и още 16 h при стайна температура в атмосфера на азот. Реакционната смес се промива след това с хлороводородна киселина и с натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Суровият фосфит се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 300 g, елуиране с 3:1 до 1:1 хексан:етилацетат градиентно), за да се получи бледожълто масло. То се разтваря в метиленхлорид (100 ml) и се охлажда до -10°С, след което се прибавя разтвор на 3-хлоропероксибензоена киселина (14,8 g, 57% т/т, 48,9 mmol) в метиленхлорид (100 ml) при поддър жане на температурата под 0°С. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура за 10 min, преди да се промие с воден разтвор на натриев метабисулфит и натриев бикарбонат. След сушене над магнезиев сулфат и концентриране, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, 300 g, елуиране с етилацетат), за да се получи съединението от подзаглавието като вискозен сироп (17,86 g, 60%).
m/z 610 (МН+)
Ή ЯМР (300 MHz, CDC13)5:1,39 (d, ЗН), 4,41 (q, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,96 (d, 2H), 5,34 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 6,59-6,66 (m, 1H), 6,72-
6,82 (m, 1H), 7,02-7,18 (m, 3H), 7,23-7,37 (m, 8H), 7,79 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,52 (s, 1H),
8,90 (d, 1H).
(6) (2R,3S)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3(5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1H- 1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутил дихидроген фосфат
Разтвор на съединението от етап (а) (5,0 g, 8,83 mmol) в метанол (100 ml) се хидрира върху катализатор на Pearlman (1,00 g) при стайна температура и 414 кРа 16 h. Раз- 15 творът се филтрира през тампон от целит (търговска марка) и се концентрира. Суровият продукт се разтваря в горещ метанол (20 ml) и се оставя да изкристализира 1 h при 0°С. След отфилтриране на утайката и промиването й с метанол (5 ml) тя се суши под вакуум при 50°С, за да се получи съединението от заглавието (1,72 g, 49%) с т.т. 145-146°С.
Ή ЯМР (300 MHz, DMSO)6: 1,31 (d, ЗН), 4,01 (q, 1Н), 5,31 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 1H), 7,20-
7,30 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,89 (d, 1H).
Пример 4. (2R,3S)-2-(2,4-дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1H-
1,2,4-триазол-1 -ил) -2-бутил дихидроген фосфат (алтернативно получаване) (а) бис(2-хлоро-6-флуоробензил) (2R.3S) -2- (2,4-дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1 Η-1,2,4-триазол-1 ил)-2-бутил фосфат
Разтвор на (2R,3S) -2-(2,4-дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1Н-
1,2,4-триазол-1 -ил) -2-бутан-2-ол (съединение от пример 7 на ЕР 0440372, известно още като вориконазол, 10,0 g, 28,6 mmol) в 1-ме- 5 тилимидазол (9,40 g, 114 mmol) в метиленхлорид (30 ml) се охлажда до 0°С, след което се прибавя разтвор на фосфорен трихлорид (4,73 g, 34,4 mmol) в метиленхлорид (20 ml), като температурата се поддържа под 10°С. 10 След 15 min се прибавя разтвор на 2-хлоро-
6-флуоробензилалкохол (12,0 g, 74,4 mmol) в метиленхлорид (40 ml) при температура между 0 -10°С. След 30 min се прибавя 30% воден разтвор на водороден прекис (25 ml) на 15 капки, като температурата се поддържа под 20°С при охлаждане. След още 1 h реакционната смес се разделя и органичната фаза се промива с вода (2 х 100 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Получава се вискозно масло, което се оставя да изкристализира с трет.-бутил метил етер (60 ml) в продължение на 2 h при 0°С. Продуктът се отфилтрира, промива се с трет.-бутил метил етер (20 ml) и се суши при 50°С под вакуум. Получава се съединението от подзаглавието като бели кристали (18,1 g, 88% добив) и т.т. 140-14°С.
Ή ЯМР (300 MHz, CDC13)6: 1,39 (d, ЗН), 4,33 (q, 1Н), 5,08 (d, 1H), 5,13 (d, 1H),
5,27 (d, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,60-6,75 (m, 2H), 6,92-7,07 (m, 2H),
7,11-7,37 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 8,44 (d, 1H),
8,61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
(6) (2R,3S)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3(5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутил дихидроген фосфат
Смес от съединението от етап (а) (50 g, 70 mmol), натриев хидроксид (8,40 g, 210 mmol) и 5% паладий върху въглен (10 g) в толуен (450 ml) и вода (150 ml) се хидрира при стайна температура и 414 кРа 24 h. Раз- 5 творът се филтрира през целит (търговска марка) и толуеновият слой се отделя и изхвърля. Водният слой след това се промива с метиленхлорид (2 х 75 ml) и с толуен (2 х 75 ml) и се охлажда до 0°С. Прибавя се сярна кисе- 10 лина (10,3 g, 105 mmol). След като изкристализира при 0°С за 1 h, утайката се филтрира, промива се с вода (60 ml) и се суши под вакуум при 50°С за 16 h, за да се получи съединението от заглавието (20,5 g, 68%). Протон ЯМР данни са идентични с тези на продукта от пример 3 (б).
За C16H15F3N5O4P
Изчислено: С 44,77 Н 3,52 N 16,31
Намерено: С 44,48 Н 3,45 N 16,19
Пример 5. (2К,38)-2-(2,4-дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-4-пиримидинил) -1 - (1Н-
1,2,4-триазол-1 -ил) -2-бутил (2-хидроксиетил)триметиламониев хидроген фосфат дихидрат
Към суспензия от съединението от пример 3(6) (214,7 g, 500 mmol) в ацетон (2070 ml) при бъркане се прибавя разтвор на холин бикарбонат (75% т/т във вода, 110 g, 500 mmol) в продължение на 10 min. Суспензията се нагрява при кипене 20 min, филтрира се през тампон от целит (търговска марка), за да се отстранят всички неразтворени частички, и след това се охлажда до
20°С, за да изкристализира в продължение на 1 h. Полученият продукт се събира чрез филтриране, промива се с ацетон (2 х 250 ml) и се суши при 20°С под вакуум 18 h, за да се получи съединението от заглавието (233,3 g, 74%) с т.т. 114-115°С.
Ή ЯМР (300 MHz, DMSO)5: 1,23 (d, ЗН), 3,07 (s, 9Н), 3,38 (t, 2Н), 3,60 (q, 1Н),
3,78 (q, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,72-6,80 (m, 1H),
6,94-7,02 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,35 (s, 1H).
Пример 6.2-(2,4-дифлуорофенил)-l-{3[ (E) -4- (2,2,3,3-тетрафлуоропропокси) -стирил] -1 Η-1,2,4-триазал-1 -ил}-3- (1 Η-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропил дихидроген фосфат (а) дибензил 2-(2,4-дифлуорофенил)1-{3- [ (Е) -4- (2,2,3,3-тетрафлуоропропокси) стирил] -1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил}-3- (1Н5 1,2,4-триазол-1 -ил) -2-пропил фосфат
2- (2,4-дифлуорофенил) -1 -{3- [ (Е) -4(2,2,3,3-тетрафлуоропропокси) -стирил] - ΙΗ-
1,2,4-триазол-1-ил}-3-(1 Η-1,2,4-триазол-1ил)-2-пропан-2-ол (рацематьт от пример 19 на ЕР 0472392, 475 mg, 0,88 mmol), 1Н-тетразол (185 mg, 2,64 mmol) и дибензил диизопропилфосфорамидит (607 mg, 1,76 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се бърка при стайна температура в атмосфера на азот 20 h. След това сместа се охлажда до 0°С и на капки се прибавя водороден прекис (1,0 ml, 30% воден разтвор), като температурата се поддържа под 20°С. Сместа се бърка при 20°С 30 min преди отделянето на органичния слой, той се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. По лучаващото се бледожълто масло се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, елуиране с етилацетат/ хексан), за да се получи съединението от подзаглавието като вискозен сироп (595 mg, 84%).
Ή ЯМР (300 MHz, CDC13)6: 4,37 (t, 35 2H), 4,91 (d, 2H), 4,97 (d, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,05 (tt, 1H), 6,59-6,78 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,21-7,38 (m, 10H),
7,42 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,39 40 (s, 1H).
(6) 2-(2,4-дифлуорофенил)-1-{3-[(Е)-
4-(2,2,3,3-тетрафлуоропропокси) стирил]-ΙΗ1 ,2,4-триазол-1 -ил}-3- (1Н-1,2,4-триазол-1 ил)-2-пропил дихидроген фосфат
ΡΟιΒη»
2. NaOH
Разтвор на съединението от етап (а) (298 mg, 0,37 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се охлажда до 0°С и след това се прибавят бромотриметилсилан (254 mg, 1,66 mmol) и пиридин (180 mg, 3,10 mmol). Получената смес се бърка при 0°С 3 h и след това се прибавя вода (1 ml), съдържаща натриев хидроксид (96 mg, 2,41 mmol). След това сместа се подкислява с разредена сярна киселина и съединението се екстрахира с етилацетат. След като се мие със солев разтвор, етила цетатната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, за да даде съединението като бледожълто шуплесто вещество (202 mg, 88%).
Пример 7. (2RS,3RS) -3-(4- [4-цианофенил ] тиазол-2-ил) -2- (2,4-дифлуорофенил) -1 (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -2-бутил дихидроген фосфат (а) дибензил (2RS,3RS) -3-(4- [4-цианофенил] тиазол-2-ил) -2- (2,4-дифлуорофенил) 1 - (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -2-бутил фосфат
3- [4-(4-цианофенил)триазол-2-ил] -2(2,4-дифлуорофенил) -1 - (1 Η-1,2,4-триазол-1 ил) бутан-2-ол (пример 88, ЕР 0667346, 900 mg, 2,06 mmol), 1Н-тетразол (432 mg,
6,18 mmol), 4-диметиламинопиридин (100 mg, 0,82 mmol) и дибензил диизопропилфосфо рамидит (1,42 g, 4,12 mmol) в метиленхлорид (10 ml) се кипи в атмосфера на азот 20 h.
Сместа се охлажда до 0°С и на капки се при5θ бавя водороден прекис (2,5 ml 30% воден разтвор), като температурата се поддържа под 20°С. Сместа се бърка при 20°С 30 min преди отделянето на органичния слой, той се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Получаващото се бледожълто масло се пречиства
Ή ЯМР (300 MHz, CDCipfr 1,40 (d, ЗН), 4,38 (q, 1Н), 4,81-4,96 (m, 4H), 5,40 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 6,62-6,71 (m, 1H), 7,15-
7,37 (m, 10H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,73 чрез колонна хроматография (силикагел, елу- 5 иране с етилацетат/хексан), за да се получи (s, 1Н), 7,97 (d, 2Н), 8,48 (s, 1Н).
(б) (2RS,3RS) -3-(4- [4-цианофенил] тисъединението от подзаглавието като вискозен сироп (732 mg, 51%).
азол-2-ил) -2- (2,4-дифлуорофенил)-1-(1Н1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутил дихидроген фос-
Разтвор на съединението от етап (а) (310 mg, 0,44 mmol) в метиленхлорид (5 ml) се охлажда до 0°С и след това се прибавя бромотриметилсилан (303 mg, 1,98 mmol) и пиридин (215 mg, 3,70 mmol). Получената смес се бърка при 0°С 3 h и след това се прибавя вода (1 ml), съдържаща натриев хидроксид (115 mg, 2,87 mmol). Образува се жълта утай ка, която се отделя чрез филтриране, и след това се разделя между разредена сярна киселина и метиленхлорид. Органичната фаза се промива със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, за да се получи съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (80 mg, 35%).
ΉЯМР (300MHz, DMSO)5:1,38 (d, ЗН), 4,22 (q, 1H), 5,37 (d, 1H), 6,88-6,97 (m, 1H), 7,09-7,19 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,80 (s,
1H), 7,87 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Пример 8. (2R,3S)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3- [4-(1-метилпиразол-5-ил) фенил] -1(1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутил динатриев фосфат
а) О,М-диметил-4-йодобензенхидроксамова киселина
Разтвор на пиридин (104 g, 1,32 mol) в дихлорометан (150 ml) се прибавя на капки към суспензия от 4-йодобензоилхлорид (251 g, 0,94 mol) и Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (97 g, 0,94 mol) в дихлорометан (850 ml) при 0°С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 18 h. Разтворът се изпарява под намалено налягане, остатъкът се разтваря в етилацетат (11), промива се с разредена хлороводородна киселина (2 N, 3 х 400 ml) и с наситен разтвор на натриев бикарбонат (300 ml) и се суши над натриев сулфат. Органичните екстракти се изпаряват под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез дестилиране, за да се получи съединението от подзаглавието (241 g, 93%) като жълто масло с т.к. 130°С (0,1 mm Hg), което се охарактеризира чрез Ή ЯМР.
(б) 2-(2,4-дифлуорофенил)-1-(4-йодофенил)етанон
2,4-дифлуоробензилбромид (23,7 ml, 0,114 mol) се прибавя на капки при бъркане към смес от магнезиеви стружки (8,1 g, 0,183 mol) в сух етер (300 ml) в атмосфера на азот. Първоначално сместа се затопля до започване на реакцията и след това бромидът се прибавя с такава скорост, че да се поддържа леко кипене. След 1 h полученият разтвор от Гринярдов реактив се прибавя на капки при -78°С към разтвор на О,14-диметил-4йодобензенхидроксамова киселина (виж етап (а)) (46,7 g, 0,157 mol) в сух етер (300 ml) и сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура една нощ. Сместа се разделя между наситен воден разтвор на амониев хлорид и етилацетат и органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум, за да дадат съединението от заглавието като бяло твърдо вещество, 38,71 g (69%), което се охарактеризира чрез Ή ЯМР спектроскопия.
(в) 2- (2,4-дифлуорофенил) -1 - (4-йодофенил) проп-2-енон
Бис(диметиламино)метан (8,78 ml, 0,075 mol) се прибавя на капки при бъркане към суспензия от 2-(2,4-дифлуорофенил)-1(4-йодофенил)етанон (17,73 g, 0,04595 mol, от етап (б)) в оцетен анхидрид (23,1 ml, 0,248 mol) при стайна температура. Получава се екзотермична реакция и температурата на сместа се покачва до 60°С. След приключване на прибавянето, сместа се бърка при стайна температура 35 min и след това се прибавя ледена вода, за да се хидролизира излишъка от оцетния анхидрид. След нови 30 min продуктът се екстрахира с етилацетат, екстрактите се промиват с разредена хлороводородна киселина, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се сушат над магнезиев сулфат, концентрират се под вакуум, за да дадат съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (17,03 g,
93%), което се охарактеризира чрез Ή ЯМР спектроскопия.
(г) 2- (2,4-дифлуорофенил) -2- (4-йодобензоил)оксиран
Бензилтриметиламониев хидроксид (3,44 ml, 40% воден разтвор, 8,2 mmol) се прибавя наведнъж към разтвор на 2-(2,4-дифлуорофенил) -1 - (4-йодофенил) проп-2-енон (37,3 g, 100,8 mmol, от етап (в)) и трет.бутилхидропероксид (36,6 ml, ЗМ в триметилпентан, 109 mmol) в толуен (550 ml) при стайна температура. След 2 h сместа се промива с вода (2 х 500 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под намалено налягане, за да даде съединението като бяло твърдо вещество (37,46 g, 96%), което се охарактеризира чрез *Н ЯМР спектроскопия.
(д) (2,4-дифлуорофенил)-2-[1-(4-йодофенил) етенил] оксиран н-бутиллитий (50 ml,
2,5 М в хексан, 125 mmol) се прибавя на капки в продължение на 10 min при бъркане към суспензия от метилтрифенилфосфониев бромид (45,0 g, 126 mmol) в сух тетрахидрофуран (600 ml) в атмосфера на азот при 70°С. Сместа се оставя да се затопли до 20°С за 20 min и след това се прибавя разтвор на 2-(2,4-дифлуорофенил)-2-(4-йодобензоил)оксиран (37,46 g, 97 mmol, от етап (г)) в сух тетрахидрофуран (200 ml) в продължение на 5 min. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 84 h. Прибавя се 10% воден амониев хлорид и сместа се концентрира под намалено налягане. Продуктът се екстрахира с етилацетат и събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под намалено налягане. Към твърдия остатък се прибавя врящ хексан (3 х 500 ml) и твърдият остатък се изхвърля. Хексановите разтвори се събират, филтрират се през къс тампон силикагел и се концентрират под вакуум, за да дадат съединението от заглавието като жълто масло (34,3 g, 92%), което се охарактеризира чрез *Н ЯМР спектроскопия.
(е) 2-(2,4-дифлуорофенил)-3-(4-йодофенил) -1 - (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -З-бутен-2ал
Натриев 1,2,4-триазол (12,15 g, 133 mmol) се прибавя към разтвор на (2,4-дифлуорофенил) -2- [ 1 - (4-йодофенил) етенил] оксиран (34,4 g, 89 mmol, от етап (д)) в сух диметилформамид (350 ml) в атмосфера на азот при 70°С. Сместа се бърка 5 h, охлажда се и разтворителят се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се разделя между етер (800 ml) и вода (2 х 500 ml). Органичният разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се прибавя силикагел (60-200 мк, 75 g). Етерът се отстранява под намалено налягане и твърдият остатък се прилага на върха на колона със силикагел (40-60 μ, 300 g) и продуктът се елуира, като се използва хексан и увеличаващи се количества етилацетат (0-75%). Продуктът се получава като бяло шуплесто вещество (23,8 g, 61%), като се охарактеризира чрез Ή ЯМР спектроскопия.
(ж) (R)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3-(4йодофенил) -1 - (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -3-бутен-2-ол (+) -3-бромокамфор-10-сулфонат
Разтвор на (+)-3-бромокамфор-10-сулфонова киселина (36,3 g, 0,110 mol) в IMS (40 ml) се прибавя към разтвор на съединението от етап (е) (50 g, 0,110 mol) в IMS (300 ml). След поставяне на зародиши, получената суспензия се оставя да изкристализира 20 h при стайна температура. След допълнително поставяне при ниска температура за 1 h чрез филтриране се отделя бяло твърдо вещество (22 g, 0,03 mol). Хиралната чистота се оценява като 95% ее чрез хирална ВЕТХ, като се използва Chiracel™ OD колона и се елуира с етанол/хексан (40:60).
(з) (R) -2- (2,4-дифлуорофенил) -3- (4йодофенил) -1-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил) -3-бутен-2-ол
Продуктът от етап (ж) (206,5 g, 0,27 mol) се прибавя към метиленхлорид (620 ml) и се алкализира с 40% натриева основа. Сместа се бърка 15 min при стайна температура и се разделя. Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (310 ml). Органичният разтвор се промива с вода (620 ml) и се концентрира до обем 245 ml. Към концентрата при бъркане и поставяне на зародиши при стайна температура се прибавя хексан (2450 ml), като се оставя да престои без бъркане. Получената суспензия се оставя да изкристализира при 5°С 1 h. След филтриране се получава бяло твърдо вещество (117,4 g, 0,26 mol), което се охарактеризира чрез *Н ЯМР спектроскопия.
(и) (R)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3-(4-(1метоксипиразол-5-ил) фенил] -1 - (1,2,4-триазол- 1-ил) -З-бутен-2-ол н-бутиллитий (1,6 N, 24,1 ml, 0,04 mol) се прибавя към разтвор на 1-метилпиразол (3,28 g, 0,04 mol) в тетрахидрофуран (370 ml) при -70°С, като температурата се поддържа под -60°С и се бърка 30 min. При поддържане на температурата под -40°С първо се прибавя разтвор на цинков хлорид (0,5 N
77,1 ml, 0,04 mol) и след това паладиев тетракис(трифенилфосфин) (15% т/т, 0,9 g). При температура под -40°С, без бъркане се прибавя разтвор на продукта от етап (з) (6 g, 0,013 mol) в тетрахидрофуран (36 ml). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и след това се кипи 2 h. След охлаждане до стайна температура, към реакционната смес се прибавя оцетна киселина (12 ml) и вода (120 ml), при което температурата се поддържа под 25°С. Реакционната смес се изпарява под вакуум, за да се отстрани тетрахидрофуранът. Продуктът се екстрахира с метиленхлорид (120 ml) и водната фаза се екстрахира допълнително с метиленхлорид (50 ml). Събраните органични екстракти се промиват с вода (2 х 120 ml) и се концентрират, за да се получи масло. Маслото се разтваря в етилацетат (100 ml), филтрира се и при бъркане към него се прибавя 5-сулфосалицилова киселина (3,3 g, 0,13 mol) в IPA (10 ml). Получената смес се бърка при стайна температура половин час. Твърдото вещество се филтрира, разбърква се отново в етилацетат (50 ml) и се прекристализира от IPA (60 ml), за да се получи бяло твърдо вещество (7,2 g, 0,01 mol). To се прибавя към метиленхлорид (35 ml) и вода (50 ml) и се алкализира с 40% натриева основа. Сместа се бърка при стайна температура 15 min и се разделя. Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (25 ml) и събраните органични екстракти се промиват с вода (35 ml). Органичният разтвор се концентрира до шуплесто вещество и се охарактеризира.
[α]η = -25,6°
ЗаС^^ОДЖ^
Изчислено: С 63,45 Н 4,84 N 16,82 Намерено: С 63,92 Н 4,86 N 16,64 (й) (2R,3S)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3[4- (1 -метилпиразол-5-ил) фенил] -1 - (1,2,4триазол- 1 -ил) -2-бутан-2-ол
Разтвор на продукта от етап (и) (2,0 g, 5 mmol) в етанол (50 ml) се хидрира при 333 кРа налягане върху паладий върху въглен (0,2 g) в продължение на 18 h при 50°С. Прибавя се допълнителна порция катализатор (0,2 g) и хидрирането продължава още 18 h. Сместа се филтрира през Arbocel™ и филтратът се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при градиентно елуиране с етилацетат /хексан/ диетиламин (0:95:5 -> 65:33:2). Фракциите, 40 съдържащи желания продукт, се събират и изпаряват под вакуум. Остатъкът се разт ря в етилацетат и отново се изпарява (х след това от етер (х 3), за да се получи ( цветно твърдо вещество. Това веществс прекристализира от воден етанол, за да даде съединението от подзаглавието (1,25 g, 62%) като безцветно твърдо вещество с т.т. 144145°С.
[a] D = -107° (с β 0,1 %, метиленхлорид, 35 25°С.
SaC^F^O
Изчислено: С 64,54 Н 5,17 N 17,10 Намерено: С 64,26 Н 5,13 N 17,07 (Това съединение също е описано като пример 67 в нерешена заявка РСТ/ЕР96/ 02470).
(к) Дибензил (2R,3S) -2-(2,4-дифлуороиил) -3- [4- (1 -метилпиразол-5-ил) фенил] (1,2,4-триазол-1 -ил)-2-бутил фосфат
Разтвор на продукта от етап (й) (2,0 g,
4,4 mmol), дибензил диизопропилфосфорамидит (2,28 g, 6,6 mmol), тетразол (0,92 g, 13,2 mmol) и 4-диметиламинопиридин (50 ml) в дихлорометан (30 ml) се нагрява при кипене 13 h. Реакционната смес се охлажда (0°С) и се прибавя м-хлоропербензоена киселина (1,52 g,
8,8 mmol). Разтворът се бърка при 0°С още 1 h и след това се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се промива с воден разтвор на натриев сулфит (10%, 30 ml), с наситен разтвор на натриев бикарбонат (30 ml) и със солев разтвор (30 ml). Органичният слой се суши над натриев 40 сулфат и разтворителят се изпарява под ва куум, за да се получи масло. Пречиства се чрез колонна хроматография (силикагел, 45 g, елуиране с толуен до 3,5% диетиламин в толуен градиентно), при което се получава желаният продукт като безцветно масло (0,8 g, 27%).
m/z 671 (М++ 1);
Ή ЯМР (300 MHz, CDC13)5: 1,3 (d, ЗН), 3,8 (s, ЗН), 3,85 (q, IH), 4,8 (m, 2H),
4,9 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,25 (s, IH), 6,6 (m, IH), 7,05 (m, IH), 7,15 (m, 2H), 7,2-7,35 (m, 12H), 7,5 (s, IH), 7,8 (s, IH), 8,23 (s, IH).
(л) (2R,3S)-2-(2,4-дифлуорофенил)-3[4-(1 -метилпиразол-5-ил) фенил] -1-(1,2,4триазол-1-ил)-2-бутил динатриев фосфат
hyPd/C
NaOAc
Суспензия от съединението от етап (к) (0,5 g, 0,75 mmol) и натриев ацетат (0,14 g, 1,65 mmol) в етанол (20 ml) се хидрира върху 5% паладий върху въглен (75 mg) при стайна температура и 333 кРа в продължение на 24 h. ТСХ показва незавършена реакция и катализаторът се отфилтрира през тампон филтър (Arbacel, търговска марка). След това се прибавя катализатор на Pearlman (75 mg) и хидрирането продължава за още 72 h. Катализаторът се отфилтрира през тампон абрацел и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в дихлорометан (20 ml) и се филтрира през филтър (Hiflow, търговска марка), за да се отстрани излишният натриев ацетат. Разтворителят се отстранява под вакуум и след стриване с диетилов етер съединението от заглавието се получава като бяло твърдо вещество (0,250 g, 68%).
За C22H22F2NJNa2O4P.0,09 Et2O
Изчислено: С 46,62 Н 4,36 N 12,16 Намерено: С 46,66 Н 4,87 N11,82
Ή ЯМР (300 MHz, DMSO)5: 1,2 (d, ЗН), 3,75 (q, 1Н), 3,8 (s, ЗН), 5,1, 5,5 (AB система, 2H), 6,3 (s, 1H), 6,6 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2, 7,4 (AB система, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,6 (s, 1H), 9,1 (s, 1H).
Пример 9. Водната разтворимост на съединенията от примери 1, 3 и 8 (под формата на техните динатриеви соли) се сравнява с разтворимостта на техните съответни изходни (нефосфорилирани) съединения (под формата на свободни бази). Резултатите са показани на следващата таблица:
Съединение Разтворимост (mg/ml)
Пример 1>150
Изходно съединение2
Пример 3>150
Изходно съединение0,6
Пример 8>50
Изходно съединение0,01
Пример 10. Водна формулировка за венозни инжекции
| Съставка | mg/ml |
| Съединение от пример 1 | 100,00 |
| Натриев хидроксид | 22,80 |
| Хлороводородна | |
| киселина, конц. | q.s.* |
| Вода за инжекционни | |
| цели | до 1,00 ml |
*рН на получения разтвор се нагласява между pH 8,5 и 9,5 чрез прибавяне на достатъчно количество 5М хлороводородна киселина.
Claims (13)
1. Съединение с формула
R1 - ОР(0)(ОН)2 I в която R1 означава нехидроксилната част на триазолово противогьбично съединение от типа, съдържащ третична хидроксилна група, или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което Rf означава група с формула тел при един или повече халогенни атоми; R3 означава Н или СН3; R38 означава Н, или заедно с R3 може да означава “СН2 и R4 означава 5- или 6-членен, съдържащ азот хетероцикличен пръстен, който може евентуално да е заместен с един или повече групи, подбрани между халоген, =0, фенил [заместен с група, подбрана между CN и (C6H,)-CH2CF2CHF2] или СН-СН-(С6Н4)-CH2CF2CHF2; или фенил, заместен с една или повече групи, подбрани между халоген и метилпиразолил.
3. Съединение съгласно претенция 2, в което R2 означава 2,4-дифлуорофенил.
4. Съединение съгласно претенция 2 или 3, в което R3 означава водород или метил.
5. Съединение съгласно претенции от 2 до 4, в което R4 означава триазолил, пиримидинил и тиазолилова група.
6. Съединение съгласно всяка от предишните претенции, което е: 2-(2,4-дифлуорофенил) -1,З-бис (1 Η-1,2,4-триазол-1 -ил) -2пропил дихидроген фосфат или (2R,3S)-2(2,4-дифлуорофенил) -3- (5-флуоро-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2, 4-триазол-1-ил)-2-бутил дихидроген фосфат, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
7. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, в смес с фармацевтично приемлива добавка, разредител или носител.
8. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, за лекарство.
9. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, за производство на лекарство за лечение или предпазване от гьбични инфекции.
10. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, състоящ се във фосфорилиране на съединение с формула
R’ ОН П в която R1 има значенията, посочени при претенция 1, и при желание или при необходимост превръщане на полученото съединение в негова фармацевтично приемлива сол или обратно.
11. Метод съгласно претенция 10, който включва етапа на отстраняване на хидроксилните защитни групи от съединение с формула
R1 - O-P(O)(ORc)(ORd) V в която R1 има значенията, посочени в претенция 1, и Rc и Rd са независимо един от друг хидрокси защитни групи, подбрани между бензил, евентуално заместен с един или повече халогенни атоми.
12. Съединение с формула V, в която означенията са дадени в претенция 11.
13. Метод за подобряване водната разтворимост на триазолово противогьбично съединение от типа, съдържащ третична хидроксилна група, който включва превръща не на третичната хидроксилна група в ОР(О) (ОН)2 група, или нейна фармацевтично приемлива сол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9602080.5A GB9602080D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Pharmaceutical compounds |
| PCT/EP1997/000445 WO1997028169A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-01-27 | Triazole derivatives useful in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102603A BG102603A (bg) | 1999-03-31 |
| BG63946B1 true BG63946B1 (bg) | 2003-07-31 |
Family
ID=10787975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102603A BG63946B1 (bg) | 1996-02-02 | 1998-07-06 | Триазолови производни приложими в медицината |
Country Status (43)
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9713149D0 (en) | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| DE19751525C2 (de) | 1997-11-20 | 2003-02-13 | Bat Cigarettenfab Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Regelung der Ausgangsfeuchte von Tabak |
| US6265584B1 (en) | 1998-05-22 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| WO2000030655A1 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6235728B1 (en) | 1999-02-19 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Water-soluble prodrugs of azole compounds |
| KR20010050557A (ko) * | 1999-09-29 | 2001-06-15 | 타이도 나오카타 | 아졸 유도체 또는 그의 염 |
| US6362172B2 (en) * | 2000-01-20 | 2002-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Water soluble prodrugs of azole compounds |
| US6448401B1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-09-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for water soluble azole compounds |
| US7540402B2 (en) * | 2001-06-29 | 2009-06-02 | Kva, Inc. | Method for controlling weld metal microstructure using localized controlled cooling of seam-welded joints |
| US7323572B2 (en) | 2002-07-16 | 2008-01-29 | Pfizer Inc | Process for controlling the hydrate mix of a compound |
| EP1646284A4 (en) * | 2003-07-18 | 2008-09-24 | Rhode Island Education | AZOLE DERIVATIVES AND METHODS OF MAKING THE SAME |
| BRPI0509085A (pt) * | 2004-03-24 | 2007-08-21 | Fasgen Llc | processo de neuroproteção através da inibição farmacológica da proteìna quinase ativada por amp |
| CN1303073C (zh) * | 2005-05-31 | 2007-03-07 | 中国人民解放军第二军医大学 | 取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法 |
| CN101341160B (zh) * | 2005-12-20 | 2012-01-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 水溶性唑前药的制造方法 |
| SI1968990T1 (sl) | 2005-12-27 | 2015-05-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Vodotopna benzoazepiska spojina in njen farmacevtski sestavek |
| US9931295B2 (en) | 2006-02-22 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| KR20110004852A (ko) * | 2008-04-15 | 2011-01-14 | 쉐링 코포레이션 | 포사코나졸 및 ｈｐｍｃａｓ를 바람직하게 포함하는 고체 분산액 중의 경구 약제학적 조성물 |
| CN101575330B (zh) * | 2008-05-05 | 2012-10-31 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途 |
| WO2011064558A2 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
| MX2013015434A (es) | 2011-06-22 | 2014-10-14 | Vyome Biosciences Pvt Ltd | Profarmacos antifungicos y antibacterianos a base de conjugado. |
| EP2561863A1 (en) | 2011-08-22 | 2013-02-27 | Farmaprojects, S.A.U. | Pharmaceutical compositions comprising voriconazole |
| BR112014017751B1 (pt) | 2012-01-20 | 2021-12-07 | Mycovia Pharmaceuticals, Inc | Compostos inibidores de metaloenzima, composições compreendendo os ditos compostos e uso dos ditos compostos |
| US9526835B2 (en) * | 2012-03-19 | 2016-12-27 | Cidara Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for echinocandin class compounds |
| CN103864844B (zh) * | 2012-12-09 | 2016-10-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN103304600B (zh) * | 2013-03-04 | 2018-05-25 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种伏立康唑磷酸酯三水合物及其制备方法和用途 |
| CA2904670A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-13 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Voriconazole formulations |
| RU2719579C2 (ru) * | 2013-03-14 | 2020-04-21 | Сидара Терапьютикс, Инк. | Режимы дозирования для соединений класса эхинокандинов |
| JP2016523232A (ja) | 2013-06-04 | 2016-08-08 | ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド | コーティングされた粒子およびそれを含む組成物 |
| CN103524560A (zh) * | 2013-09-28 | 2014-01-22 | 陕西合成药业有限公司 | 伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型 |
| CN104650140B (zh) * | 2013-11-18 | 2017-11-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑的制备方法 |
| US10071103B2 (en) | 2014-01-29 | 2018-09-11 | Vyome Biosciennces Pvt. Ltd. | Treatments for resistant acne |
| CN104860992A (zh) * | 2014-02-25 | 2015-08-26 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种高纯度福司氟康唑制备方法 |
| CN105985377A (zh) * | 2015-02-09 | 2016-10-05 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑盐水合物及其制备方法 |
| CN106279280A (zh) * | 2015-05-25 | 2017-01-04 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
| CN106518922A (zh) * | 2015-09-12 | 2017-03-22 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种三唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN106546668A (zh) * | 2015-09-22 | 2017-03-29 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种分离福司氟康唑或其药用盐有关物质的hplc方法 |
| CN105237569B (zh) * | 2015-10-21 | 2017-07-25 | 西南科技大学 | 一种制备2，4‑二氟‑α，α‑二（1氢‑1，2，4‑三唑‑1‑基甲基）苯甲醇磷酸二苄酯的合成方法 |
| CN105753902B (zh) * | 2016-04-11 | 2017-08-25 | 浙江诚意药业股份有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
| CN108676031A (zh) * | 2018-05-29 | 2018-10-19 | 重庆威鹏药业有限公司 | 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用 |
| CN111171075B (zh) * | 2020-04-03 | 2022-07-12 | 北京四环生物制药有限公司 | 一种福司氟康唑的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2099818A (en) * | 1981-06-06 | 1982-12-15 | Pfizer Ltd | Triazoles |
| US4528284A (en) * | 1982-10-15 | 1985-07-09 | Ciba-Geigy Corporation | Fungicidal 2-(azolylmethyl-1'-yl)-2-aryl-2-(cyano, alkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl and aminocarbonyl)-2-phosphorus acid esters |
| US4952232A (en) * | 1987-04-29 | 1990-08-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antifungal carbinols |
| US5043273A (en) * | 1989-08-17 | 1991-08-27 | Monsanto Company | Phosphorylated glycosidase inhibitor prodrugs |
| US5278175A (en) * | 1990-02-02 | 1994-01-11 | Pfizer Inc. | Triazole antifungal agents |
| GB9002375D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| TW211006B (bg) * | 1990-08-24 | 1993-08-11 | Mochida Pharm Co Ltd | |
| TW218017B (bg) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| CA2179640C (en) * | 1994-01-24 | 2005-11-15 | Jan Heeres | Watersoluble azole antifungals |
| NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
| HUT74735A (en) * | 1994-02-25 | 1997-02-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Injectable emulsion composition containing antifungal triazole derivatives and process for producing it |
| GB9512961D0 (en) * | 1995-06-26 | 1995-08-30 | Pfizer Ltd | Antifungal agents |
| FR2741061B1 (fr) * | 1995-11-13 | 1998-03-20 | Alcatel Fibres Optiques | Procede de fabrication d'une fibre optique monomode et amplificateur optique utilisant une telle fibre |
| GB9602080D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5767977A (en) * | 1996-12-19 | 1998-06-16 | Hewlett-Packard Co. | Method and apparatus for a carriage latch and power cord lock-out system for an optical scanner |
-
1996
- 1996-02-02 GB GBGB9602080.5A patent/GB9602080D0/en active Pending
- 1996-12-27 TW TW085116150A patent/TW434247B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-27 UA UA98094671A patent/UA46828C2/uk unknown
- 1997-01-27 HN HN1997000012A patent/HN1997000012A/es unknown
- 1997-01-27 WO PCT/EP1997/000445 patent/WO1997028169A1/en active IP Right Grant
- 1997-01-27 PT PT97902288T patent/PT880533E/pt unknown
- 1997-01-27 EP EP97902288A patent/EP0880533B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 DE DE69713284T patent/DE69713284T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 JP JP9527312A patent/JP2959846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 IL IL12486597A patent/IL124865A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 KR KR1019980705961A patent/KR100283546B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 TR TR1998/01440T patent/TR199801440T2/xx unknown
- 1997-01-27 AU AU15985/97A patent/AU709781B2/en not_active Ceased
- 1997-01-27 PL PL97328436A patent/PL187237B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 NZ NZ330654A patent/NZ330654A/xx unknown
- 1997-01-27 CA CA002240777A patent/CA2240777C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 SI SI9730341T patent/SI0880533T1/xx unknown
- 1997-01-27 DK DK97902288T patent/DK0880533T3/da active
- 1997-01-27 CN CN97192005A patent/CN1085213C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 ES ES97902288T patent/ES2175336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 SK SK1022-98A patent/SK283136B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 RU RU98116435/04A patent/RU2176244C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 HU HU9900949A patent/HU226133B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 CZ CZ19982420A patent/CZ291431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 BR BR9707257A patent/BR9707257A/pt active Search and Examination
- 1997-01-27 AT AT97902288T patent/ATE219089T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 SA SA97170578A patent/SA97170578B1/ar unknown
- 1997-01-28 RS YU2997A patent/RS49526B/sr unknown
- 1997-01-29 TN TNTNSN97023A patent/TNSN97023A1/fr unknown
- 1997-01-29 DZ DZ970017A patent/DZ2172A1/fr active
- 1997-01-30 GT GT199700016A patent/GT199700016A/es unknown
- 1997-01-30 AP APAP/P/1997/000923A patent/AP678A/en active
- 1997-01-31 CO CO97004868A patent/CO4761066A1/es unknown
- 1997-01-31 MY MYPI97000389A patent/MY116849A/en unknown
- 1997-01-31 ID IDP970289A patent/ID15858A/id unknown
- 1997-01-31 HR HR970063A patent/HRP970063B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-31 ZA ZA97826A patent/ZA97826B/xx unknown
-
1998
- 1998-06-11 IL IL13313598A patent/IL133135A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-26 IS IS4785A patent/IS1995B/is unknown
- 1998-07-06 BG BG102603A patent/BG63946B1/bg unknown
- 1998-07-10 OA OA9800110A patent/OA10711A/en unknown
- 1998-08-03 NO NO19983560A patent/NO323771B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-29 HK HK99103264A patent/HK1018217A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-25 IL IL13313599A patent/IL133135A0/xx unknown
-
2003
- 2003-01-09 US US10/339,087 patent/US6790957B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-26 US US10/810,100 patent/US6977302B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-28 US US11/046,266 patent/US20050130940A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-29 US US11/540,375 patent/US20070027115A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG63946B1 (bg) | Триазолови производни приложими в медицината | |
| RU2036194C1 (ru) | Способ получения производных триазола | |
| JP2834889B2 (ja) | テトラヒドロフラン抗真菌剤 | |
| CA2197672C (en) | Tetrahydrofuran antifungals | |
| US20010016662A1 (en) | Water-soluble prodrugs of azole compounds | |
| WO1999045008A1 (en) | 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity | |
| US4762942A (en) | Antihypertensive phosphate derivatives | |
| US6124325A (en) | Triazole antifungal agents | |
| CA2304624C (en) | Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent | |
| JP2630877B2 (ja) | 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物 | |
| US4883816A (en) | Antihypertensive derivatives | |
| MXPA00002943A (en) | Tetrahydrofuran phosphate- and hydroxy esters, as prodrugs for the corresponding antifungal agent |