Compositions pharmaceutiques contenant de l'argentico-sulfadiazine comme substance active et procédés de préparation de ces compositions La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de l'argenticosulfadiazine à titre de substance active, ainsi que des procédés de préparation des compositions en questic
On connaît déjà des sels d'argent de p-aminobenzène-sulfamides, parmi lesquels le sel d'argent
de la 2-(p-amino-benzène-sulfamido)-pyrimidine
(argenticosulfadiazine) tout particulièrement active, et ces composés sont décrits dans la littérature
(brevet des Etats-Unis d'Amérique N[deg.] 2 422 688).
Dans ce même brevet, on décrit également des compositions pharmaceutiques à base de ces sels qui servent d'agents pour le traitement d'infections des muqueuses, comme aussi des procédés généraux de préparation de ces sels et compositions. Les compositions pharmaceutiques qui sont décrites dans le brevet concerné contiennent le sel d'argent du p-amino-benzènesulfamide sous forme de colloïde qui présente une activité thérapeutique toute particulière, en raison de sa toxicité relativement faible et de l'absence d'effet irritant sur les muqueuses tant humaines qu'animales, comme aussi en raison de ses effets anti-bactériens puissants, plus particulièrement contre les infections streptococciques et gonococciques L'utilisation et les effets de sels d'argent de p-amino-benzène-sulfamides, plus particulièrement
l'argenticosulfadiazine, pour le traitement de brûlures, d'infections, d'ulcères et d'états similaires, sont bien connus et décrits dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N[deg.] 3 792 161. Au surplus, la littérature technique, par exemple le brevet des Etats-
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l'emploi de l'argenticosulfadiazine pour le traitement de brûlures en recouvrant les zones brûlées d'une composition contenant une dispersion d'argenticosulfadiazine dans un excipient hydrophile dispersible dans l'eau. Le même brevet décrit l'efficacité de l'argenticosulfadiazine pour le traitement d'infections, étant donné que le composé manifeste des propriétés anti-bactériennes, fongicides et anti-protozoaires.
Le composé est également efficace pour le traitement
de diverses infections profondes. Dans la demande de brevet allemand (DOS) 28 04 931, on a décrit la préparation de différentes formes de compositions pharmaceutiques, comme des lotions, des onguents,
des crèmes, des pommades, des poudres et des aérosols, par la formation directe de l'argenticosulfadiazine dans l'excipient, comprenant l'addition à contrecourant, sous vigoureuse agitation, d'une solution aqueuse de nitrate d'argent à un mélange préalablement préparé de sulfadiazine sodique et de l'excipient qui peut être :
a) pour des lotions : l'alcool cétylique ou l'alcool styrylique, le palmitate d'isopropyle, la lanoline ou un triglycéride à chaîne moyenne, b) pour des pommades et des crèmes : la vaseline, l'eucérine, la cire de carnauba et/ou la cire d'abeilles, c) pour des poudres : le dextrose aqueux, Amylum non mucilaginosum, le talc, la silice colloïdale, d) pour des aérosols : Amylum non mucilaginosum et un gaz propulseur.
Ce procédé qui est revendiqué dans la demande de brevet allemand (DOS) 28 04 931, a pour désavantage que les lotions ainsi préparées présentent un dépôt appréciable de l'ingrédient actif, fréquemment déjà après quelques jours et en l'espace de 2 à 3 semaines au plus tard. Cependant, l'emploi d'une suspension stable est une condition indispensable à un dosage uniforme efficace et à une activité constante continue au cours de cathétérismes prolongés.
Un autre inconvénient de ce procédé réside dans le fait que la pureté du composé actif, c'est-à-dire l'argenticosulfadiazine, ne peut pas être réglée, plus particulièrement en ce qui concerne la présence de nitrate d'argent qui est extrêmement irritant pour
la peau et les muqueuses et ne peut par conséquent pas être présent dans des compositions destinées au traitement de brûlures.
Un autre désavantage des pommades et des crèmes qui sont décrites dans la demande de brevet précitée réside dans le fait qu'elles ne contiennent que jusqu'à 30 % d'eau dans l'excipient hydrophile. Cette quantité n'est cependant pas suffisante pour obtenir l'effet mouillant optimal, en particulier dans le
cas de brûlures.
La demanderesse a découvert, non sans surprise, que par l'agitation et l'homogénéisation réalisées dans des conditions réglées, on pouvait préparer des onguents ou pommades contenant de 45 à 55 % d'eau,
le calibre des gouttes dans la phase aqueuse fluctuant
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ordinaire de l'effet de refroidissement et de
mouillage sur des zones brûlées du corps et facilite
dans une large mesure l'étalement d'une telle composition.
Au surplus, la demanderesse a découvert que par l'agitation et l'homogénéisation réalisées dans des conditions réglées, on pouvait préparer des lotions possédant une stabilité telle que la substance active
ne s'en décantait pas, même après une conservation prolongée des lotions en question. De cette manière,
on parvient à une disponibilité et à une stabilité pratiquement illimitée des lotions confectionnées conformément à l'invention. Par conséquent, les lotions en question conviennent tout particulièrement au traitement d'infections profondes.
Lors de la mise en oeuvre du procédé conforme à la présente invention, on réalise l'agitation dans
des conditions réglées, à une vitesse de 120 à 150 tpm avec un refroidissement réglé de la masse, la vitesse du refroidissement de 80[deg.]C à 50-55[deg.]C s'effectuant à raison de 1[deg.]C toutes les 5 minutes. Ces conditions sont décisives pour la formation d'une émulsion stable. Si la vitesse est trop faible, il se forme de plus grosses gouttes d'eau qui sont moins stables; si la vitesse est trop élevée, il se forme des gouttes d'un
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bon effet de refroidissement de la composition sur la peau brûlée, étant donné que l'évaporation et le degré de refroidissement de la zone de peau brûlée sont inférieurs.
On peut préparer l'argenticosulfadiazine conformément à des procédés classiques qui engendrent la substance avec un calibre des particules approprié convenant à l'usage dans des préparations pharmaceutiques, par exemple conformément aux procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
N[deg.] 2 422 688. On illustrera à présent l'invention plus en détail à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent. Il est cependant bien évident que l'on pourra apporter à ces exemples de nombreuses modifications et variantes sans pour autant que l'on sorte
du cadre et de l'esprit de l'invention.
EXEMPLE 1
Préparation de la pommade dans des conditions aseptiques
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de l'hydroxybenzoate de méthyle (0,4 g), de l'hydroxybenzoate de propyle (0,17 g), du propylène-glycol (75 g) et du Tween 60 (28,5 g) et on agite le mélange pendant environ 5 minutes à cette température.
Dans un récipient séparé se trouvent de l'alcool cétylique stérilisé (75 g) et de l'huile d'arachide
(114 g). On ajoute ce mélange à la phase aqueuse préalablement préparée, on l'homogénéise pendant environ 15 minutes et on le refroidit ensuite jusqu'à
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agitation à 120-150 tpm.
A la masse ainsi obtenue, on ajoute ensuite de l'argenticosulfadiazine (6 g) dans de l'eau (15 ml) et du propylène-glycol (10 g), on agite le mélange pendant 3 à 5 minutes supplémentaires et on le laisse ensuite refroidir jusqu'à la température ambiante sous agitation occasionnelle.
La pommade ainsi préparée qui contient 1 % d'argenticosulfadiazine est introduite dans les tubes ou pots dans les conditions aseptiques.
EXEMPLE 2
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A de l'eau distillée stérilisée (300 ml), on ajoute à 80[deg.]C, de l'hydroxybenzoate de méthyle (0,09 g) et de l'hydroxybenzoate de propyle (0,03 g) et on agite
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Dans un récipient séparé, se trouvent de l'huile neutre stérilisée (900 g) de l'Emulgine B3 (120 g)
(l'Emulgine B3 est un alcool aliphatique éthoxylé et une marque de fabrique de la société Henkel) et du monostéarate de glycérol (180 g). Au mélange ainsi obtenu, on mélange la phase aqueuse à 80[deg.]C et on refroidit ensuite le mélange sous agitation jusqu'à
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prépare séparément une suspension homogène d'argenticosulfadiazine.(6 g) dans de l'eau (20 ml) par agitation manuelle pendant environ 15 minutes, de façon à mouiller la poudre. On met la suspension ainsi obtenue en suspension dans l'excipient, sous agitation et on laisse refroidir le mélange obtenu jusqu'à la température ambiante avec agitation occasionnelle.
On introduit la composition ainsi obtenue dans des bouteilles dans des conditions aseptiques.
On répète les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et 2, en remplaçant l'hydroxybenzoate de méthyle par de l'hydroxybenzoate de propyle, du benzoate de sodium, de l'acide benzoïque ou de l'acide sorbique, le propylène-glycol par le glycérol, le sorbitol ou l'alcool isopropylique, le Tween 60 par le Tween 40 ou le Tween 80 et l'alcool cétylique par l'alcool stéarylique. Dans chaque cas, on obtient des compositions possédant les propriétés décrites plus haut.
REVENDICATIONS
1. Pommade contenant de l'argenticosulfadiazine ' à titre de substance active dans un excipient hydrophile, caractérisée en ce que sa teneur en eau fluctue de 45 à 55 % et en ce que le diamètre moyen des particules d'eau dans la phase aqueuse varie de
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diazine à titre de substance active dans un excipient hydrophile, caractérisée en ce que sa teneur en eau
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3. Procédé de préparation de la pommade suivant
The present invention relates to new pharmaceutical compositions containing argenticosulfadiazine as active substance, as well as methods of preparing the questic compositions.
Silver salts of p-aminobenzene sulfonamides are already known, including the silver salt
2- (p-amino-benzene-sulfamido) -pyrimidine
(argenticosulfadiazine) which is particularly active, and these compounds are described in the literature
(United States patent N [deg.] 2,422,688).
This same patent also describes pharmaceutical compositions based on these salts which serve as agents for the treatment of mucosal infections, as also general methods of preparing these salts and compositions. The pharmaceutical compositions which are described in the patent concerned contain the silver salt of p-amino-benzenesulfamide in the form of a colloid which has a very particular therapeutic activity, due to its relatively low toxicity and the absence of irritant effect. on both human and animal mucous membranes, as also because of its powerful anti-bacterial effects, more particularly against streptococcal and gonococcal infections The use and effects of silver salts of p-amino-benzene sulfonamides, more particularly
argentosulfadiazine, for the treatment of burns, infections, ulcers and the like, are well known and described in United States Patent N [deg.] 3,792,161. Furthermore, the literature technical, for example the United States patent
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the use of argenticosulfadiazine for the treatment of burns by covering the burned areas with a composition containing a dispersion of argenticosulfadiazine in a hydrophilic excipient dispersible in water. The same patent describes the efficacy of argentosulfadiazine for the treatment of infections, since the compound manifests anti-bacterial, fungicidal and anti-protozoan properties.
The compound is also effective for the treatment
various deep infections. In German patent application (DOS) 28 04 931, the preparation of various forms of pharmaceutical compositions, such as lotions, ointments, has been described.
creams, ointments, powders and aerosols, by the direct formation of argenticosulfadiazine in the excipient, comprising the countercurrent addition, under vigorous stirring, of an aqueous solution of silver nitrate to a mixture beforehand prepared with sulfadiazine sodium and the excipient which can be:
a) for lotions: cetyl alcohol or styryl alcohol, isopropyl palmitate, lanolin or a medium chain triglyceride, b) for ointments and creams: petrolatum, eucerin, wax carnauba and / or beeswax, c) for powders: aqueous dextrose, Amylum non mucilaginosum, talc, colloidal silica, d) for aerosols: Amylum non mucilaginosum and a propellant.
This process, which is claimed in German patent application (DOS) 28 04 931, has the disadvantage that the lotions thus prepared have an appreciable deposit of the active ingredient, frequently already after a few days and within 2 to 3 weeks at the latest. However, the use of a stable suspension is an essential condition for an effective uniform dosage and for continuous constant activity during prolonged catheterizations.
Another disadvantage of this process is that the purity of the active compound, i.e. argenticosulfadiazine, cannot be regulated, more particularly with regard to the presence of silver nitrate which is extremely irritating for
the skin and mucous membranes and therefore cannot be present in compositions intended for the treatment of burns.
Another disadvantage of the ointments and creams which are described in the aforementioned patent application lies in the fact that they contain only up to 30% of water in the hydrophilic excipient. However, this amount is not sufficient to obtain the optimal wetting effect, in particular in the
burns.
The Applicant has discovered, not without surprise, that by stirring and homogenization carried out under regulated conditions, it was possible to prepare ointments or ointments containing from 45 to 55% of water,
the size of the drops in the fluctuating aqueous phase
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ordinary cooling effect and
wetting on burned areas of the body and facilitates
to a large extent the spread of such a composition.
In addition, the Applicant has discovered that by stirring and homogenization carried out under controlled conditions, it is possible to prepare lotions having a stability such as the active substance
did not settle, even after prolonged storage of the lotions in question. In this way,
practically unlimited availability and stability of the lotions made up according to the invention is achieved. Therefore, the lotions in question are particularly suitable for the treatment of deep infections.
During the implementation of the process according to the present invention, the stirring is carried out in
set conditions, at a speed of 120 to 150 rpm with a controlled mass cooling, the cooling speed from 80 [deg.] C to 50-55 [deg.] C being effected at the rate of 1 [deg. ] C every 5 minutes. These conditions are decisive for the formation of a stable emulsion. If the speed is too low, larger drops of water are formed which are less stable; if the speed is too high, drops of
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good cooling effect of the composition on burned skin, since the evaporation and the degree of cooling of the burned skin area are lower.
Argenticosulfadiazine can be prepared according to conventional methods which generate the substance with an appropriate particle size suitable for use in pharmaceutical preparations, for example according to the methods described in the patent of United States of America
N [deg.] 2 422 688. The invention will now be illustrated in more detail with the aid of the following non-limiting examples. It is however obvious that we can make many modifications and variations to these examples without going beyond
of the scope and spirit of the invention.
EXAMPLE 1
Preparation of the ointment under aseptic conditions
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methyl hydroxybenzoate (0.4 g), propyl hydroxybenzoate (0.17 g), propylene glycol (75 g) and Tween 60 (28.5 g) and the mixture was stirred for about 5 minutes at this temperature.
In a separate container are sterilized cetyl alcohol (75 g) and peanut oil
(114 g). This mixture is added to the previously prepared aqueous phase, homogenized for about 15 minutes and then cooled to
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agitation at 120-150 rpm.
Argentosulfadiazine (6 g) in water (15 ml) and propylene glycol (10 g) are then added to the mass thus obtained, the mixture is stirred for an additional 3 to 5 minutes and left then cool to room temperature with occasional stirring.
The ointment thus prepared which contains 1% argentosulfadiazine is introduced into the tubes or jars under aseptic conditions.
EXAMPLE 2
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Methyl hydroxybenzoate (0.09 g) and propyl hydroxybenzoate (0.03 g) are added to sterile distilled water (300 ml) at 80 [deg.] C and stirred
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In a separate container are sterilized neutral oil (900 g) Emulgine B3 (120 g)
(Emulgine B3 is an ethoxylated aliphatic alcohol and a trademark of the company Henkel) and glycerol monostearate (180 g). To the mixture thus obtained, the aqueous phase is mixed at 80 [deg.] C and the mixture is then cooled with stirring until
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separately prepare a homogeneous suspension of argentosulfadiazine (6 g) in water (20 ml) by manual stirring for about 15 minutes, so as to wet the powder. The suspension thus obtained is suspended in the excipient, with stirring and the mixture obtained is allowed to cool to room temperature with occasional stirring.
The composition thus obtained is introduced into bottles under aseptic conditions.
The procedures described in Examples 1 and 2 are repeated, replacing the methyl hydroxybenzoate with propyl hydroxybenzoate, sodium benzoate, benzoic acid or sorbic acid, propylene glycol with glycerol, sorbitol or isopropyl alcohol, Tween 60 by Tween 40 or Tween 80 and cetyl alcohol by stearyl alcohol. In each case, compositions having the properties described above are obtained.
CLAIMS
1. Ointment containing argentosulfadiazine 'as active substance in a hydrophilic excipient, characterized in that its water content fluctuates from 45 to 55% and in that the average diameter of the water particles in the aqueous phase varies of
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diazine as active substance in a hydrophilic excipient, characterized in that its water content
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3. Method for preparing the following ointment