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" Procédé de préparation de propanols portant des substituants basiques et d'amines alcényliques pouvant être obtenues par déshydratation*.
La présente invention a pour objet un procédé de prépara- tion de propanols portant des substituants basiques et répondant à la formule suivante :
EMI1.1
dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy- lique, R1 désigne un reste phénylique qui peut être substitué par un groupe méthoxylique ou un groupe alcoylique contenant 1 à 4- ato- @
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mes de carbone, et R2 désigne un atome d'hydrogène ou le groupe méthylique, et des alcénylamines pouvant être obtenues par déshy- dratation et répondant à la formule ci-après .
EMI2.1
dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations indiqués ci-avant, et la préparation de leurs sels d'addition d'acides, selon lequel on :
a) fait réagir un ester alcoylique d'acide ss-[1-phényl-propyl-(2)-
EMI2.2
amino7-prop ionique ou une fi-f-phényl-propyl-(2)-amin ±7-éthyl- aryl-cétone avec des composés organo-métalliques, ou b) on réduit du phényl-acétone en présence de phényl-propanols por- tant des substituants basiques ou on fait réagir un phényl-pro- panol portant des substituants basiques avec des 1-phényl-2- halogéno-propanes, ou
EMI2.3
c) on réduit des N-±t-phényl-propyl-(2) J-amides de l'acide p-hy- droxy-p-phényl-carboxylique en des amines correspondantes, on convertie, le cas échant, par déshydratation les composés hydroxy liques basiques saturés ainsi obtenus en des composés non saturés et/ou par moyen d'acides minéraux ou organiques en des sels corres- pondants.
Les produits de l'invention sont des médicaments précieux qui sont doués particulièrement d'une activité très favorable sur le coeur et la circulation tout en étant bien tolérés. De plus, ils peuvent être utilisés comme intermédiaires pour la préparation de médicaments.
Comme composés organo-métalliques entrent en ligne de comp- te, par exemple, les halogénures de phénylmagnésium comme le bro- mure ou l'iodure de phénylmagnésium, des halogénures d'ortho-, méta- ou para-méthoxyphénylmagnésium comme le bromure ou l'iodure d'or- tho-, méta-ou para-méthoxyphénylmagnésium ainsi que le phényllithium ou l'ortho-, méta- ou para-méthoxyphényllithium.
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Comme substances de départ pour la réaction d'esters d'a- cide propionique portant des substituants basiques avec des compo- sés organo-métalliques, entrent en ligne de compte, par exemple :
EMI3.1
l'ester méthylique d'acide Lr phényl-propyl-(2,v amino-propioni- que, l'ester méthylique d'acide fi-ì-phényl-propyl-(2)-N-méthy Jamino-propionique, l'ester méthylique d'acide 0-/I'-phényl-propyl- ( 2) -N -ben zyj-amino-propi onique, ainsi que les esters correspon- dants éthylique, n-propylique, isopropylique, n-butylique, isobuty- lique, amylique ou isoamylique. On effectue la réaction avantageu- sement en présence d'un solvant inerte organique approprié, par exemple, en présence d'hydrocarbures aromatiques, comme le benzè- ne, le toluène ou le xylène, en utilisant avantageusement au moins deux molécules des composés organo-métalliques par molécule d'es- ter.
Après avoir fait bouillir le tout pendant une période plus ou moins longue, on fait décomposer le mélange réactionnel par moyen d'eau, on l'acidifie, et on isole le composé hydroxylique corres- pondant de la couche de solvant organique. Par l'action des compo- sés organo-métalliques sur les esters l'acide propionique selon le schéma réactionnel suivant :
EMI3.2
dans chaque cas deux restes aromatiques identiques sont introduits comme substituants à l'atome de carbone du groupe céto. Si l'on part de propiophénones portant des substituants basiques, c'est-à-dire céto da composés/qui contiennent déjà un reste aromatique, on peut aussi introduire des substituants différents répondant à la signification donnée à l'atome de carbone du groupe céto.
Comme propiophénones portant des substituants basiques peu-
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EMI4.1
vent être utilisés, par exemple, la - phényl-propyl-(2y-amino- éthyl-phénylcétone, la -Li-phényl-propyl-(2)-N-.méthy amino- éthyl-phénylcétone, la P-LT-phênyl-propyl-(2)-N-benzyj-amino- éthyl-phénylcétone et les Li-phényl-propyl-(2)-N-benzyJ amino- éthyl-(para-, méta- ou ortho-méthoxyphényl)-cétones. Comme réac- tifs, on peut utiliser les composés Grignard déjà cités. De plus, conviennent les composés Grignard aliphatiques, par exemple, des halogénures de méthyl-, éthyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- ou isobutyl-magnésium, comme atomes d'halogène, le brome et l'iode étant préférés. La réaction se poursuit de la manière décrite pour les esters d'acide carboxylique.
Les propiophénones portant des substituants basiques men- tionnés ci...avant peuvent aussi être mis en réaction avec des com- posés d'organo-lithium. On peut mentionner comme réactifs, par ex- emple, le phényl-lithium et le n-butyl-lithium. Les conditions de réaction correspondent à celles discutées pour la réaction avec des composés d'organo-magnésium. Les propanols désirés portant des substituants basiques se laissent isoler des composés de lithium obtenus selon des méthodes connues par décomposition avec de l'eau et extraction au moyen d'un solvant organique.
Selon une autre méthode opératoire du procédé de la présen- te ivention, on peut réduire des amides d'acides carboxyliques ré- pondant à la formule :
EMI4.2
dans laquelle R, Rl et R2 ont la signification donnée ci-avant, la réduction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium étant parti- culièrement avantageuse. On peut préparer les amides d'acides car- boxyliques utilisées comme substances de départ par exemple en fai- sant réagir des diaryl- ou arylalcoyl-cétones au moyen d'acétamides portant des substituants araliphatiques selon la signification don- née dans la formule, dans lesquelles un atome d'hydrogène en posi-
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tion[gamma]envers le groupe de carbonyle est remplacé par un atome de lithium.
Ces Li-N-(aralcoyl)-acétamides peuvent être préparées comme décrit dans J.Am.Chem.Soc. 75, page 2415. On peut aussi les préparer selon une réaction Reformatsky modifiée de manière ana- logue à celle décrite dans J.Am.Chem.Soc., 70, page 677. On effec- tue la réduction des amides ainsi obtenues au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium en présence de solvants inertes organiques, par exemple, l'éther, le dioxane, ou le tétrahydrofurane. Il est avantageux d'ajouter l'amide à la suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un des solvants mentionnés, puis on laisse le mélange réactionnel bouillir sous reflux pendant quelque temps, on le fait décomposer avec précaution au moyen d'eau et on le trai- te de manière usuelle par séparation des composants organiques et des composants inorganiques.
On peut également effectuer la réduc-. tion des amides d'acide carboxylique par voie électrolytique.
On peut aussi préparer les produits, objets de la présente invention et répondant à la formule structurelle déjà mentionnée, par réduction de phénylacétone en présence d'amibes répondant à la formule :
EMI5.1
dans laquelle R et R1 ont la signification donnée. Les aminés qui entrent en ligne de compte comme substances de départ peuvent stre préparées par exemple par hydrogénation des nitriles correspondants à la formule :
EMI5.2
dans laquelle R et R1 ont la signification donnée ci-avant. Ces derniers composés peuvent être obtenus, par exemple, par condensation d'arylcétones avec de l'acétonitrile en présence d'amide de sodium
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(voir Liebig's Annalen der Chemie 603, (1957), page 189).
Comme amines entrent en ligne de compte, par exemple, le 1,1-diphényl-1-hydroxy-3-amino-propane, les 1-ortho-, méta- ou para- méthoxyphényl-1-phényl-1-hydroxy-3-amino-propanes, le 3-phényl-3- hydroxy-1-amino-pentane, le 3-phényl-3-hydroxy-1-amino-butane, le 3-phényl-3-isopropyl-3-hydroxy-l-amino-propane et les 3-phényl-3- iso-(ou sec.)-butyl-3-hydroxy-1-amino-propanes.
On effectue la réduction de phénylacétone en présence des amines préférablement par voie catalytique. Comme catalyseurs, on utilise des métaux du huitième groupe de la classification pério- dique, de préférence des catalyseurs au nickel, en présence de sol- vants ordinairement utilisés à cet effet, par exemple d'alcools aliphatiques miscibles à l'eau. On peut aussi utiliser des métaux nobles comme le palladium ou le platine ou des catalyseurs de Ra- ney. On peut aussi effectuer la réduction au moyen d'hydrogène naissant, par exemple, avec de l'amalgame d'aluminium et de l'al- cool, de l'amalgame de sodium, de l'hydrure de sodium et de lithium ou de l'hydrure de sodium et de bore. On peut aussi effectuer la réduction par voie électrolytique.
Enfin, il est aussi possible de préparer les produits, objets de l'invention, à partir des amines ci-avant mentionnées par réaction avec des l-phényl-2-halogéno-propanes, le chlore, le bro;ne ou l'iode entrant de préférence en ligne de compte comme atomes d' halogène. On effectue la réaction avantageusement en présence d'un composé basique pour fixer l'hydracide halogéné se libérant à la réaction. A ce but, on peut aussi utiliser une quantité en excédent de l'amine à réagir. Comme agents basiques conviennent par exemple, des bases organiques tertiaires comme la triméthylamine, le triéthyl- amine, la pyridine ou la quinoline, ainsi que des composé inorga- niques, par exemple, les carbonates ou bicarbonates de sodium, de potassium ou de calcium. On peut effectuer la réaction avec ou sans @ utilisation d'un solvant organique approprié.
Comme solvants, on peut envisager par exemple, des solvants organiques, par exemple des alcools comme le benzène, le toluène, l'éther ou le
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chloroforme. Si l'on travaille en présence des bases organiques mentionnées, ces composés peuvent servir simultanément de solvants et d'agents liant l'hydracide halogéné.
Si le substituant R2 de la formule générale des produits objets de l'invention désigne un groupe benzylique, ce reste benzy- lique est séparé soit penadant la réaction soit après la prépara- tion avantageusement par voie catalytique en utilisant des cataly- seurs à base de métaux nobles, par exemple, des catalyseurs de noir de palladium.
La séparation du reste benzylique n'est pas nécessaire dans ces cas dans lesquels on utilise une réaction d'hydrogénation pour la préparation des produits objets de la présente invention en présence de catalyseurs à base de métaux nobles, parce que, dans une telle réaction, le groupe benzylique est séparé dans le même stade opératoire.
Le cas échant, on peut transformer les propanols portant des substituants basiques ainsi obtenus, par déshydratation en des amines alcényliques correspondantes. On effectue la réaction en pré- sence d'agents de déshydratation usuels comme, par exemple, l'acide phosphorique, l'acide para-toluène-sulfonique, le pentoxyde de phosphore, l'anhydride de l'acide acétique, comme décrit dans Lie- bigts Annalen der Chemie, 603, page 189, (1957).
Comme composés basiques on peut aussi convertir les pro- duits de la présente invention en des sels correspondants au moy- en d'acides inorganiques ou organiques. Gomme acides inorganiques on peut utiliser, par exemple : deshydracides halogénés, comme l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et l'acide amido-sulfonique. Comme acides or- ganiques, on mentionnera par exemple les acides formique, acéti- que, propionique, lactique, glycolique, gluconique, maléique, suc- cinique, tartrique, benzoïque, salicylique, citrique, acéturique, oxyéthane-sulfonique et éthylènediamine-tétraacétique.
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Les produits, objets de l'invention, sont des médicaments précieux et sont doués d'une activité très favorable sur le coeur et la circulation. Par exemple, en administrant le chlorhydrate de
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1-phényl-2'.l'-diphényZ-l'-hydroxy-propyl-(3.amino-propane au coeur du lapin isolé et préparé selon la méthode de Langendorff, par infusion permanente à une vitesse d'écoulement de 1,2 [gamma] par mi- nute, on constate une perfusion augmentée des vaisseaux coronaires qui atteint le maximum à l'infusion de 2 [gamma] minute. Même après l'ar- rêt de l'infusion, l'augmentation d'écoulement continue encore long- temps. En outre, la fréquence du coeur est diminuée, ce que l'on peut également observer sur l'animal entier.
Le même composé appli- qué en petites doses à l'oreille isolée du lapin, avec écoulement selon Kraskow-Pissemski, montre un effet vasodilatateur prononcé, @ 5 [gamma] du produit causant une faible dilatation, 150[gamma] causant une très forte dilatation des vaisseaux.
Les produits de l'invention montrent une activité de dila- tation des vaisseaux coronaires et périphériques déjà à une dose si faible que la toxicité est pratiquement négligeable (par exemple, pour le composé mentionné ci-avant, la dose léthale minimum est, dans la souris, de 15-20 mg/kg).
Dans les essais cliniques également, le composé mentionné produit une dilatation des vaisseaux, surtout des vaisseaux coronai- res. En outre, il provoque une augmentation de la circulation du sang dans les vaisseaux périphériques. La dilatation des vaisseaux coronaires commence très vite, et, en comparaison de l'effet des composés nitrés connus, par exemple, du tétranitrate de l'érithri- tol, l'activité est prolongée (plusieurs heures). La dose unitaire est de 5-10 mg.
Les alcénylamines correspondantes obtenues par déshydrata- tion des propanols portant des substituants basiques montrent aussi une bonne activité sur le coeur et sur la circulation. Par exemple,
EMI8.2
une simple injection de 10j de 1-phényl2-,(,r .1'-diphényl-propyl-- (1')-ène-(3")]$-amino-propane provoque une forte dilatation des
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i vaisseaux coronaires (exemple 9). La toxcité de ce composé dans la souris est de 15 mg/kg (dose léthale i.v.).
On peut appliquer les produits de l'invention tels quels ou sous forme de leurs sels, le cas échéant, en mélange avec des véhicules usuels en pharmacie, par voie parentérale ou buccale.
Pour l'application buccale, on les utilisera de préférence sous forme de comprimés ou de dragées. Pour la fabrication de ceux-ci, on ajoute des véhicules usuels comme le lactose, l'amidon, la gom- me, l'adragante et le stéarate de magnésium.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
EXEMPLE 1 :
On hydrogène, au moyen de noir de palladium, 11,4 g de
EMI9.1
l,l-diphényl-l-hydroxy-propylamine-(3) avec 6,7 g de phényl-acétone dans de l'isopropanol. Lorsque la quantité calculée d'hydrogène est absorbée et le catalyseur est séparé par fiitration, on concentre la solution sous pression réduite. On obtient 17 g de 1-phényl-2-
EMI9.2
llt,l-diphényl-lt-hydroxy-propyl-(3,-amino-propane sous forme d'un résidu huileux qui, après le traitement ultérieur usuel, donne le chlorhydrate dont le point de fusion est de 213-214 .
La 1,1-diphényl-1-hydroxy-propylamine-(3) servant de ma- tière de départ peut être préparée par exemple de manière suivante: on hydrogène à 80-85 en présence de nickel de Raney le -hydroxy- .-di-phényl-propionitrile (préparé selon la méthode décrite dans Litbig's Annalen der Chemie 603, page 194) dans 300 cm3 de méthanol saturé avec de l'ammoniaque. Lorsque la réaction est terminée, on filtre et on concentre la solution, on dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, et on le filtre avec addition de noir d'antmal. A l'addition de lessive de soude caustique 2 fois norma-
EMI9.3
le, la 1,1-diphényl-1-hydroxy-propyl-amine-(3j précipite sous forme cristalline. Le produit fond à 143-144 .
EXEMPLE 2 :
Selon les indications données à l'exemple 1, on hydrogène
EMI9.4
12,5 g de -(mméthoxyphényl)-.phényl..hyâroxy-propylamine avec
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6,7 g de phénylacétone. Après le traitement ultérieur, on obtient
EMI10.1
16 g de chlorhydrate de 1-phényl-2-fl'-m-méthoxyphényl-1'-phényl- l'-hydroxy-propy1-(3'17-amino-propane qui a un point de fusion de 175-176 .
La -(m-méthoxyphényl)--phényl--hydroxy-propyl-amine ser- vant de matière de départ peut être obtenue de la manière décrite dans l'exemple 1 par hydrogénation de P-(m-méthoxyphényl)-P-phényl- -hydroxy-propionitrile préparé selon la méthode décrite dans Lie- bigla Annalen der Chemie 603, page 194. Le point de fusion est de 61-62 .
EXEMPLE 3 :
Selon les indications données dans l'exemple 1, on hydro-
EMI10.2
gène 17,9 g de 3-phényl-3-hydroxy-1.-amino-pentane et 13,4 g de phé- nyl-acétone. On obtient 16,9 g de 1-phânyl-2-,t-phényl-3?-hydroxy- pentyl-(1')]-amino-prpane qui fond à 93-95 . Le chlorhydrate de la base fond à 161-163'.
Le 3-phényl-3-hydroxy-1-amino-pentane utilisé comme substance de départ peut être obtenu par exemple, par hydrogénation de
EMI10.3
-phényl--hydroxy-valé..ronitrile d'un point de fusion de 59-60 C, préparé selon la méthode décrite dans Liebig's Annalen der Chemie 603, page 194, à partir de propiophénone et d'acétonitrile. On ef- fectue l'hydrogénation de la manière décrite à l'exemple 1.
EXEMPLE 4 : a) On ajoute goutte à goutte 32,5 g d'ester éthylique d'a-
EMI10.4
cide fi-±N-benzyl-N-(1-phényl-propyl-(2±7-amino-propionique, préparé à partir de l'ester éthylique d'acide -chloro-propionique et de Nbenzyl-N-(1-phényl-propyl-(2))-amire, à une solution de bromure de phényl-magnésium préparée à partir de 10 g de magnésium et 60 g de bromobenzène dans 150 cm3 d'éther. Puis on fait bouillir le mélange réactionnel pendant quelques heures avec reflux, on le verse sur de la glace et on l'acidifie au moyen d'acide chlorhydrique dilué, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate de 1-phényl-2-[N-
EMI10.5
benzyl-N-(lt,lr-diphényl-lt-hydroxy-propyl-(3t)%-amiio-propane.
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Le rendement est de 24 g. b) On prépare le groupe benzylique de la base libre du pro- duit décrit ci-avant par hydrogénation catalytique en présence de noir de palladium dans de l'isopropanol comme solvant, en utilisant
EMI11.1
12 g de 1-phényl-2-±N-benzyl-N-(1',1'-diphényl-1'-hydroxy-propyï- (3)17-amino-3-propane comme substance de départ. La réaction termi- née, on filtre et on concentre le filtrat. Du résidu, on obtient, après addition d'acide chlorhydrique dilué, 7,5 g de chlorhydrate
EMI11.2
de 1-phényl2t,l-diphényl-lf-hydroxy-propyl-(3t amino-propane d'un point de fusion de 213-214 .
EXEMPLE 5 :
Selon les indications données dans l'exemple 4, on fait
EMI11.3
réagir 35,7 g de -.LN-benzyl-N-(1-phényl-propyl-(2)-amino-propio- phénone, préparée à partir de ss-chloro-propiophénone et de N-benzyl- N-(1-phényl-propyl-(2))-amine, avec une solution Grignard préparée à partir de 8 g de magnésium et de 60 g de m-méthoxy-bromobenzène dans de l'éther, et on effectue le traitement ultérieur de la ma- nière décrite dans l'exemple 4. Puis on sépare, comme indiqué, le groupe benzylique. On obtient 24 g de chlorhydrate de 1-phényl-2- -propyl-
EMI11.4
'-m-méthoxy-phényl-lt-phényl-lt-hydrox-(3 -amino-propane à'un point de fusion de 175-176 .
EXEMPLE 6
On fait réagir, selon les indications données dans l'exem-
EMI11.5
ple 4y 35,7 g de Lfl-benzyl-N-(1-phényl-propyl.-(2)..amino-propi.o- phénone avec une solution de phényl-lithium préparée à partir de 4 g de lithium et de 40 g de bromobenzène.
Ensuite, on traite le mé- lange réactionnel comme décrit dans l'exemple 4. Apès avoir séparé le groupe benzylique de la manière décrite dans l'exemple 4, on
EMI11.6
obtient 29 g de chlorhydrate de 1-phényl-2 ,lt-diphényl-1-hydro- xy-propyl-(3t,v-amino-3-propane ayant un point de fusion de 213-21Si EXEMPLE 7 :
On ajoute 10 g d'amide de l'acide -phényl--hydroxy-N- (1-phényl-propyl-(2 -N-benzyl-valérique à une suspension de 20 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 cm3 d'éther anhydre,
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et on fait bouillir le mélange pendant six heures avec reflux. On décompose le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. Ensuite on sèche la solution éthérée et on élimine le solvant par distillation.
On obtient ainsi le 3-phényl-3-hydroxy-
EMI12.1
1 lt-phényl-propyl-(2?)-N-benaylamin pentane. De ce composé on sépare le groupe benzylique selon les indications données dans l'exemple 4. Après addition d'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel filtré, on obtient 2,4 g de chlorhydrate de 1-phényl-
EMI12.2
2-phényl-3t-hydroxy-pentyl(lt,-amino-3-propane d'un point de fusion de 161-163 . La base libre fond à 93-95 .
L'amide de l'acide -phénylhydroxy-hF(1-phél-propyl- (2 -N-bensyl-valérique utilisée comme substance de départ peut être préparée, par exemple, talon les indications données dans J.Am.Soc.
75, page 2415, à partir de propiophénone et de Li-[N-benzyl-N-(1- phényl-propyl-(2)17-acétamide.
EXEMPLE 8:
On chauffe, sur un bain d'huile, à une température inté- rieure de 160 et pendant 3 heures, 11,1 g de 1,1-diphényl-1-hydro- xy-3-amino-propane et 3,9 g de l-phényl-2-chloro-propane. Après re- froidissement, on traite le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué. On obtient 5,8 g de chlorhydrate de 1-phényl-
EMI12.3
2-4T',1'-diphényl-1'-hydrow-propyl-(3'à7-amino-propane qui, après recristallisation d'une mélange d'éthanol et d'éther, fond à 211- 212 .
EXEMPLE 9 :
On chauffe pour environ 15 minutas 4,4 g de 1-phényl-2-[l',
EMI12.4
lt-diphényl-l-hydroxy-propyl-(3t,7-aznino-propane dans 30 cm3 de toluène et 2 g d'acide toluène-sulfonique, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de séparation d'eau. Après refroidissement, on rend le mélange réactionnel alcalin à l'aide de lessive de soude caustique 2 fois normale et on l'extrait avec de l'éther. Ensuite, on sèche la solu- tion éthérée et on élimine le solvant par distillation. Par addi- tion d'acide chlorhydrique dilué, on transforme le résidu en le
EMI12.5
chlorhydrate de 1-ptényl-2-Lt,l-diphényl-propyl(1 )-éne(3:,
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amino-propane qui, après recristallisation dans un mélange d'étha- nol et d'éther, fond à 202-203 . Le rendement est de 2,5 g.
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"Process for the preparation of propanols bearing basic substituents and alkenyl amines obtainable by dehydration *.
The present invention relates to a process for the preparation of propanols bearing basic substituents and corresponding to the following formula:
EMI1.1
in which R denotes a hydrogen atom or a methoxylic group, R1 denotes a phenyl residue which may be substituted by a methoxylic group or an alkyl group containing 1 to 4- atom.
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mes of carbon, and R2 denotes a hydrogen atom or the methyl group, and alkenylamines obtainable by dehydration and corresponding to the formula below.
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in which R, R1 and R2 have the meanings indicated above, and the preparation of their acid addition salts, according to which one:
a) reacts an alkyl ester of ss- [1-phenyl-propyl- (2) -
EMI2.2
ionic amino7-prop or fi-f-phenyl-propyl- (2) -amin ± 7-ethyl-aryl-ketone with organometallic compounds, or b) phenyl-acetone is reduced in the presence of porphenyl-propanols - both basic substituents or reacting a phenyl-propanol bearing basic substituents with 1-phenyl-2-halogeno-propanes, or
EMI2.3
c) N- ± t-phenyl-propyl- (2) J-amides of p-hydroxy-p-phenyl-carboxylic acid are reduced to the corresponding amines, and if necessary, they are converted by dehydration. saturated basic hydroxyl compounds thus obtained in unsaturated compounds and / or by means of inorganic or organic acids in corresponding salts.
The products of the invention are valuable medicaments which are endowed particularly with a very favorable activity on the heart and the circulation while being well tolerated. In addition, they can be used as intermediates for the preparation of medicaments.
Relevant organometallic compounds are, for example, phenylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide or iodide, ortho-, meta- or para-methoxyphenylmagnesium halides such as bromide or Or-tho-, meta- or para-methoxyphenylmagnesium iodide as well as phenyllithium or ortho-, meta- or para-methoxyphenyllithium.
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Suitable starting materials for the reaction of propionic acid esters bearing basic substituents with organometallic compounds, for example:
EMI3.1
Lr phenyl-propyl- (2, v amino-propionic acid methyl ester, fi-ì-phenyl-propyl- (2) -N-methyl Jamino-propionic acid methyl ester, 0- / I'-Phenyl-propyl- (2) -N -ben zyj-amino-propi onic acid methyl ester, as well as the corresponding esters of ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobuty- Lic, amyl or isoamyl The reaction is advantageously carried out in the presence of a suitable inert organic solvent, for example, in the presence of aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, advantageously using at least two molecules of organometallic compounds per ester molecule.
After having boiled the whole for a longer or shorter period, the reaction mixture is decomposed by means of water, acidified, and the corresponding hydroxyl compound is isolated from the organic solvent layer. By the action of organo-metallic compounds on propionic acid esters according to the following reaction scheme:
EMI3.2
in each case two identical aromatic residues are introduced as substituents at the carbon atom of the keto group. If we start from propiophenones carrying basic substituents, that is to say keto da compounds / which already contain an aromatic residue, we can also introduce different substituents corresponding to the meaning given to the carbon atom of the group keto.
As propiophenones bearing little basic substituents
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EMI4.1
may be used, for example, - phenyl-propyl- (2y-amino-ethyl-phenylketone, -Li-phenyl-propyl- (2) -N-.methyl-amino-ethyl-phenyl-ketone, P-LT-phenyl -propyl- (2) -N-benzyj-amino-ethyl-phenyl ketone and Li-phenyl-propyl- (2) -N-benzyJ amino-ethyl- (para-, meta- or ortho-methoxyphenyl) -ketones. Reactants, the Grignard compounds already mentioned can be used. In addition, the aliphatic Grignard compounds, for example, methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- or isobutyl-magnesium halides are suitable. , as halogen atoms, bromine and iodine being preferred The reaction proceeds as described for the carboxylic acid esters.
The propiophenones bearing basic substituents mentioned above can also be reacted with organo-lithium compounds. As the reactants, there may be mentioned, for example, phenyllithium and n-butyllithium. The reaction conditions correspond to those discussed for the reaction with organomagnesium compounds. The desired propanols bearing basic substituents can be isolated from lithium compounds obtained according to known methods by decomposition with water and extraction with an organic solvent.
According to another operating method of the process of the present invention, it is possible to reduce carboxylic acid amides corresponding to the formula:
EMI4.2
in which R, R 1 and R 2 have the meaning given above, reduction by means of lithium aluminum hydride being particularly advantageous. The carboxylic acid amides used as starting materials can be prepared, for example, by reacting diaryl- or arylalkyl-ketones with acetamides bearing araliphatic substituents according to the meaning given in the formula, in which a hydrogen atom in posi-
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tion [gamma] towards the carbonyl group is replaced by a lithium atom.
These Li-N- (aralkyl) -acetamides can be prepared as described in J.Am.Chem.Soc. 75, page 2415. They can also be prepared according to a Reformatsky reaction modified in a manner analogous to that described in J. Am. Chem. Soc., 70, page 677. The reduction of the amides thus obtained is carried out by means of lithium aluminum hydride in the presence of inert organic solvents, for example, ether, dioxane, or tetrahydrofuran. It is advantageous to add the amide to the suspension of lithium aluminum hydride in one of the solvents mentioned, then the reaction mixture is allowed to boil under reflux for some time, it is carefully decomposed by means of water and is treated in the usual manner by separating organic and inorganic components.
One can also carry out the reduction. tion of carboxylic acid amides by electrolytic route.
It is also possible to prepare the products, objects of the present invention and corresponding to the structural formula already mentioned, by reduction of phenylacetone in the presence of amoebae corresponding to the formula:
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where R and R1 have the given meaning. The amines which are taken into account as starting substances can be prepared for example by hydrogenation of the nitriles corresponding to the formula:
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in which R and R1 have the meaning given above. These latter compounds can be obtained, for example, by condensation of arylketones with acetonitrile in the presence of sodium amide.
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(see Liebig's Annalen der Chemie 603, (1957), page 189).
Examples of such amines are 1,1-diphenyl-1-hydroxy-3-amino-propane, 1-ortho-, meta- or para-methoxyphenyl-1-phenyl-1-hydroxy-3 -amino-propanes, 3-phenyl-3- hydroxy-1-amino-pentane, 3-phenyl-3-hydroxy-1-amino-butane, 3-phenyl-3-isopropyl-3-hydroxy-1- amino-propane and 3-phenyl-3- iso- (or sec.) - butyl-3-hydroxy-1-amino-propanes.
The reduction of phenylacetone is carried out in the presence of the amines preferably by the catalytic route. As catalysts, metals of the eighth group of the periodic classification are used, preferably nickel catalysts, in the presence of solvents ordinarily used for this purpose, for example water-miscible aliphatic alcohols. It is also possible to use noble metals such as palladium or platinum or Raney catalysts. The reduction can also be carried out by means of nascent hydrogen, for example with aluminum amalgam and alcohol, sodium amalgam, sodium lithium hydride or sodium boron hydride. The reduction can also be carried out electrolytically.
Finally, it is also possible to prepare the products, objects of the invention, from the amines mentioned above by reaction with 1-phenyl-2-halogeno-propanes, chlorine, bro; ne or iodine. preferably taken into account as halogen atoms. The reaction is advantageously carried out in the presence of a basic compound in order to fix the halogenated hydracid which is released during the reaction. For this purpose, an excess amount of the amine to be reacted can also be used. Suitable basic agents are, for example, tertiary organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine or quinoline, as well as inorganic compounds, for example carbonates or bicarbonates of sodium, potassium or calcium. The reaction can be carried out with or without the use of a suitable organic solvent.
As solvents, it is possible to envisage, for example, organic solvents, for example alcohols such as benzene, toluene, ether or
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chloroform. If one works in the presence of the mentioned organic bases, these compounds can serve simultaneously as solvents and as binding agents for the halogenated hydracid.
If the substituent R2 of the general formula of the products which are the subject of the invention denotes a benzylic group, this benzyl residue is separated either during the reaction or after the preparation, advantageously by the catalytic route using catalysts based on noble metals, for example, palladium black catalysts.
The separation of the benzyl residue is not necessary in those cases in which a hydrogenation reaction is used for the preparation of the products which are the subject of the present invention in the presence of catalysts based on noble metals, because, in such a reaction, the benzyl group is separated in the same stage of operation.
Where appropriate, the propanols bearing basic substituents thus obtained can be transformed by dehydration into corresponding alkenyl amines. The reaction is carried out in the presence of customary dehydrating agents such as, for example, phosphoric acid, para-toluenesulphonic acid, phosphorus pentoxide, acetic acid anhydride, as described in Liebigts Annalen der Chemie, 603, page 189, (1957).
As basic compounds, the products of the present invention can also be converted into corresponding salts by means of inorganic or organic acids. As inorganic acids, it is possible to use, for example: halogenated dehydracids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and amido-sulfonic acid. Mention will be made, as organic acids, for example, of formic, acetic, propionic, lactic, glycolic, gluconic, maleic, succinic, tartaric, benzoic, salicylic, citric, aceturic, oxyethanesulfonic and ethylenediamine-tetraacetic acids.
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The products, objects of the invention, are precious medicaments and are endowed with a very favorable activity on the heart and the circulation. For example, when administering hydrochloride
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1-phenyl-2'.l'-diphenyZ-l'-hydroxy-propyl- (3.amino-propane in the heart of the isolated rabbit and prepared according to the Langendorff method, by permanent infusion at a flow rate of 1, 2 [gamma] per minute, there is an increased perfusion of the coronary vessels which reaches a maximum at the infusion of 2 [gamma] minutes. Even after stopping the infusion, the increase in flow continues for a long time In addition, the heart rate is reduced, which can also be observed in the whole animal.
The same compound applied in small doses to the isolated ear of the rabbit, with discharge according to Kraskow-Pissemski, shows a pronounced vasodilator effect, @ 5 [gamma] of the product causing a weak dilation, 150 [gamma] causing a very strong dilation of the vessels.
The products of the invention show coronary and peripheral vessel dilation activity already at such a low dose that the toxicity is practically negligible (for example, for the compound mentioned above, the minimum lethal dose is, in the mouse, 15-20 mg / kg).
Also in clinical trials, the mentioned compound produces dilation of vessels, especially coronary vessels. In addition, it causes an increase in the circulation of blood in the peripheral vessels. The dilation of the coronary vessels begins very quickly, and compared to the effect of known nitro compounds, for example, erithritol tetranitrate, the activity is prolonged (several hours). The unit dose is 5-10 mg.
The corresponding alkenylamines obtained by dehydration of propanols bearing basic substituents also show good activity on the heart and on the circulation. For example,
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a simple 10 d injection of 1-phenyl2 -, (, r .1'-diphenyl-propyl-- (1 ') - ene- (3 ")] $ - amino-propane causes a strong expansion of the
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i coronary vessels (example 9). The toxicity of this compound in mice is 15 mg / kg (lethal dose i.v.).
The products of the invention can be applied as they are or in the form of their salts, where appropriate, as a mixture with vehicles customary in pharmacy, parenterally or orally.
For oral application, they will preferably be used in the form of tablets or dragees. For the manufacture of these, customary vehicles such as lactose, starch, gum, tragacanth and magnesium stearate are added.
The examples which follow illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
EXAMPLE 1:
Is hydrogenated, using palladium black, 11.4 g of
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1,1-Diphenyl-1-hydroxy-propylamine- (3) with 6.7 g of phenyl-acetone in isopropanol. When the calculated amount of hydrogen is absorbed and the catalyst is filtered off, the solution is concentrated under reduced pressure. We obtain 17 g of 1-phenyl-2-
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llt, 1-diphenyl-lt-hydroxy-propyl- (3, -amino-propane in the form of an oily residue which, after the usual subsequent treatment, gives the hydrochloride, the melting point of which is 213-214.
The 1,1-diphenyl-1-hydroxy-propylamine- (3) serving as starting material can be prepared for example as follows: the -hydroxy- .- is hydrogenated at 80-85 in the presence of Raney nickel. di-phenyl-propionitrile (prepared according to the method described in Litbig's Annalen der Chemie 603, page 194) in 300 cm3 of methanol saturated with ammonia. When the reaction is complete, the solution is filtered and concentrated, the residue dissolved in dilute hydrochloric acid, and filtered with the addition of antmal black. With the addition of caustic soda lye twice normal
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1α, 1,1-Diphenyl-1-hydroxy-propyl-amine- (3j precipitates in crystalline form. The product melts at 143-144.
EXAMPLE 2:
According to the indications given in Example 1, hydrogen
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12.5 g of - (mmethoxyphenyl) -. Phenyl..hyâroxy-propylamine with
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6.7 g of phenylacetone. After further processing, we get
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16 g of 1-Phenyl-2-fl'-m-methoxyphenyl-1'-phenyl-l'-hydroxy-propy1- (3'17-amino-propane hydrochloride which has a melting point of 175-176.
Starting material - (m-methoxyphenyl) - phenyl - hydroxy-propyl-amine can be obtained as described in Example 1 by hydrogenation of P- (m-methoxyphenyl) -P-phenyl. - -hydroxy-propionitrile prepared according to the method described in Liebigla Annalen der Chemie 603, page 194. The melting point is 61-62.
EXAMPLE 3:
According to the indications given in Example 1, hydro-
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gene 17.9 g of 3-phenyl-3-hydroxy-1.-amino-pentane and 13.4 g of phenyl-acetone. 16.9 g of 1-phenyl-2-, t-phenyl-3? -Hydroxy-pentyl- (1 ')] - amino-prpane are obtained, which melts at 93-95. The hydrochloride of the base melts at 161-163 '.
The 3-phenyl-3-hydroxy-1-amino-pentane used as a starting material can be obtained, for example, by hydrogenation of
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-phenyl - hydroxy-valé..ronitrile with a melting point of 59-60 C, prepared according to the method described in Liebig's Annalen der Chemie 603, page 194, from propiophenone and acetonitrile. The hydrogenation is carried out as described in Example 1.
EXAMPLE 4: a) 32.5 g of α-ethyl ester are added dropwise.
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fi- ± N-Benzyl-N- (1-phenyl-propyl- (2 ± 7-amino-propionic acid, prepared from -chloro-propionic acid ethyl ester and Nbenzyl-N- (1- phenyl-propyl- (2)) - amire, to a solution of phenyl-magnesium bromide prepared from 10 g of magnesium and 60 g of bromobenzene in 150 cm3 of ether. Then the reaction mixture is boiled for a few hours. with reflux, it is poured onto ice and acidified with dilute hydrochloric acid, which causes precipitation of 1-phenyl-2- [N- hydrochloride
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benzyl-N- (lt, lr-diphenyl-lt-hydroxy-propyl- (3t)% - amiio-propane.
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The yield is 24 g. b) The benzyl group of the free base of the product described above is prepared by catalytic hydrogenation in the presence of palladium black in isopropanol as solvent, using
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12 g of 1-phenyl-2- ± N-benzyl-N- (1 ', 1'-diphenyl-1'-hydroxy-propyï- (3) 17-amino-3-propane as starting material. - After the addition of dilute hydrochloric acid, 7.5 g of hydrochloride are obtained from the residue, after addition of dilute hydrochloric acid.
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of 1-phenyl2t, 1-diphenyl-1f-hydroxy-propyl- (3t amino-propane with a melting point of 213-214.
EXAMPLE 5:
According to the indications given in Example 4, we make
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react 35.7 g of -.LN-benzyl-N- (1-phenyl-propyl- (2) -amino-propiophenone, prepared from ss-chloro-propiophenone and N-benzyl- N- (1 -phenyl-propyl- (2)) - amine, with a Grignard solution prepared from 8 g of magnesium and 60 g of m-methoxy-bromobenzene in ether, and the subsequent treatment of the ma- procedure described in Example 4. The benzyl group is then separated off as indicated to give 24 g of 1-phenyl-2- -propyl- hydrochloride.
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'-m-methoxy-phenyl-lt-phenyl-lt-hydrox- (3 -amino-propane mp 175-176.
EXAMPLE 6
We react, according to the indications given in the example
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ple 4y 35.7 g of Lfl-benzyl-N- (1-phenyl-propyl .- (2) .. amino-propi.o- phenone with a solution of phenyllithium prepared from 4 g of lithium and 40 g of bromobenzene.
Then the reaction mixture is worked up as described in Example 4. After separating the benzyl group as described in Example 4,
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Obtains 29 g of 1-phenyl-2, lt-diphenyl-1-hydro- xy-propyl- (3t, v-amino-3-propane hydrochloride having a melting point of 213-21Si EXAMPLE 7:
10 g of -phenyl - hydroxy-N- (1-phenyl-propyl- (2 -N-benzyl-valeric acid amide) is added to a suspension of 20 g of lithium aluminum hydride in 500 cm3 of anhydrous ether,
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and the mixture is boiled for six hours with reflux. The reaction mixture is decomposed with water and extracted with ether. Then the ethereal solution is dried and the solvent is removed by distillation.
This gives 3-phenyl-3-hydroxy-
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1 lt-phenyl-propyl- (2?) - N-benaylamin pentane. The benzyl group is separated from this compound according to the indications given in Example 4. After addition of dilute hydrochloric acid to the filtered reaction mixture, 2.4 g of 1-phenyl hydrochloride are obtained.
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2-Phenyl-3t-hydroxy-pentyl (lt, -amino-3-propane mp 161-163. The free base melts at 93-95.
The acid amide -phenylhydroxy-hF (1-phel-propyl- (2 -N-bensyl-valeric) used as starting material can be prepared, for example, according to the indications given in J.Am. Soc.
75, page 2415, from propiophenone and Li- [N-benzyl-N- (1-phenyl-propyl- (2) 17-acetamide.
EXAMPLE 8:
11.1 g of 1,1-diphenyl-1-hydro-xy-3-amino-propane and 3.9 g are heated on an oil bath at an internal temperature of 160 and for 3 hours. 1-phenyl-2-chloro-propane. After cooling, the reaction mixture is treated with dilute hydrochloric acid. 5.8 g of 1-phenyl hydrochloride are obtained.
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2-4T ', 1'-diphenyl-1'-hydrow-propyl- (3'à7-amino-propane which, after recrystallization from a mixture of ethanol and ether, melts at 211-212.
EXAMPLE 9:
4.4 g of 1-phenyl-2- [l ',
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lt-diphenyl-1-hydroxy-propyl- (3t, 7-aznino-propane in 30 cm3 of toluene and 2 g of toluene-sulfonic acid, until there is no more water separation After cooling, the reaction mixture is made alkaline with 2 times normal sodium hydroxide solution and extracted with ether, then the ethereal solution is dried and the solvent is distilled off. By addition of dilute hydrochloric acid, the residue is converted to
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1-ptenyl-2-Lt, 1-diphenyl-propyl (1) -ene (3 :, hydrochloride)
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amino-propane which, after recrystallization from a mixture of ethanol and ether, melts at 202-203. The yield is 2.5 g.