AT521983A1

AT521983A1 - Wässrige pädiatrische Retinolpräparate

Info

Publication number: AT521983A1
Application number: ATA51039/2018A
Authority: AT
Inventors: Philipp Novak Dr
Original assignee: Orphanix Gmbh
Priority date: 2018-11-26
Filing date: 2018-11-26
Publication date: 2020-06-15

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als ein pädiatrisches Medikament bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige pädiatrische Retinolpräparate, insbesondere eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung, wie in den Ansprüchen definiert, zur Verwendung als pädiatrisches Medikament bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels

oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung.

Hintergrund der Erfindung

Eine vermehrte Zufuhr von Vitamin A ist bei Patienten ohne oder mit eingeschränkte(r) gastrointestinale(r) Aufnahme aufgrund von unausgewogener Ernährung, Unreife des MagenDarm-Trakts, unzureichender Gallenproduktion und/oder anderen zugrundeliegenden Erkrankungen erforderlich. Dies gilt insbesondere für Erkrankungen wie bronchopulmonale Dysplasie, Frühgeborenen-Retinopathie, Lebererkrankung mit Cholestase, Gallengangsatresie, Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Lebertransplantation, primär biliäre Zirrhose, konjunktivale Xerose, Bitot-Flecken, korneale Xerose, Hornhautgeschwüre und Xerose, Keratomalazie, Nachtblindheit, Dunkeladaptation, xerophthalmische Narben der Hornhaut, okuläre Manifestationen, Xerophthalmie o.n.A., Masern oder Kwashiorkor. Die parenterale Zufuhr von Vitamin A wurde als vorteilhaft zur Vorbeugung und Behandlung derartiger

Erkrankungen beschrieben.

Seit über 35 Jahren wurden die meisten Fälle von generalisiertem Mangel von Retinol (Vitamin A) bei frühgeborenen Säuglingen (NPTL1) gefunden. Frühgeborene werden mit unzureichenden Körperspeichern für Vitamin A in der fetalen Leber sowie in der Retina geboren. Zusätzlich zu den niedrigen Gewebekonzentrationen haben Frühgeborene niedrige Plasmakonzentrationen von sowohl Retinol als auch seinem essentiellen Träger, dem Retinol-

bindenden Protein.

Die Plasmakonzentrationen von Retinol bleiben während des Aufenthalts des Säuglings in der Neugeborenenstation niedrig und dies hält sogar bis zum späteren Säuglingsalter an (NPTL2, NPTL3, NPTL4, NPTL5S). Somit neigen Frühgeborene besonders zu Erkrankungen im Zusammenhang mit einem Vitamin-A-Mangel, wie Erkrankungen der Atemwege und des

Magen-Darm-Trakts, sowie Erkrankungen des Auges, wie Frühgeborenen-Retinopathie (ROP).

fetalen Leber und in der Retina während des dritten Trimenons aufzubauen (NPTL3).

Die orale Verabreichung von Retinol ist bei frühgeborenen Säuglingen typischerweise wirkungslos. Diese am stärksten gefährdete Population erfordert somit eine besondere Behandlungsmodalität im Vergleich zu reiferen Neugeborenen. Angesichts der Tatsache, dass Frühgeborene mit geringem Geburtsgewicht stark durch verschiedene Erkrankungen, wie vorstehend erwähnt, gefährdet sind und bei der Geburt über geringe Retinol-Speicher in Kombination mit einer ineffizienten enteralen Aufnahme verfügen, können sie besonders von einer Retinol-Verabreichung profitieren und sollten so mit einer parenteralen, altersgemäßen

Dosierungsform von Retinol, mindestens in frühen Lebensjahren supplementiert werden

(NPTL6).

Mehr als einhundert Jahre seit der Entdeckung eines „fettlöslichen Faktors A“, der in tierischen Fetten vorhanden und für das normale Wachstum sowie die Gesundheit des Hornhautepithels notwendig ist, ist Vitamin-A-Mangel in den Entwicklungsländern nach wie vor weit verbreitet, wo er wesentlich zu Säuglingssterblichkeit und -morbidität beiträgt. Dagegen ist Vitamin-AMangel in wohlhabenderen Ländern ungewöhnlich und fast ausschließlich auf ältere Personen mit erheblichen Malabsorptionsstörungen beschränkt. Die nennenswerte Ausnahme davon ist die Frühgeborenenpopulation. Mit reduzierten Vitamin-A-Speichern geborene Frühgeborene erfordern Vitamin A für die laufende Entwicklung von Lungen und Retina. Der allgemeine Begriff „Vitamin A“ schließt eine Reihe fettlöslicher Verbindungen ein, darunter Retinol (die Alkoholform), Retinylester (Retinolpalmitat, Retinolacetat oder Retinolpropionat), Retinaldehyd und Retinoidsäure (NPTL7).

Die am häufigsten in parenteralen Formulierungen verwendete Vitamin-A-Verbindung ist der Retinolester Retinolpalmitat. Im Allgemeinen sind alle Vitamin-A-Verbindungen sauerstoff-, hitze- und lichtempfindlich, und daher stellt ihre Formulierung und Herstellung eine

Herausforderung dar (NPTL8).

Blockcopolymeren sind (PTL1 und PTL2).

Emulsionen haben jedoch viele Unzulänglichkeiten bei der Herstellung und Verabreichung in der Intensivpflege: Sterile Filtration ist bei der gewerblichen Herstellung meistens nicht durchführbar, typischerweise muss das Produkt hitzesterilisiert werden, was mit hitzeempfindlichen Bestandteilen wie Retinol problematisch ist. Vitamin-A-haltige Emulsionen sind typischerweise opak und weiß-milchig. Sie neigen zu mikrobieller Kontamination und jegliche Art von Verunreinigungen kann nicht direkt von dem Personal, das das Endprodukt herstellt, oder von dem medizinischen Personal, das es in der Intensivpflege verabreicht, erkannt werden (NPTL9, NPTL10, NPTL20), was einen weiteren Nachteil darstellt. Wie aus den Beispielen in PTL1 und PTL2 ersichtlich, ist außerdem der Herstellungsprozess für derartige

Emulsionen recht komplex, obwohl die Produkte begrenzte Stabilität aufweisen.

Viele nicht-ionische Lösungsvermittler haben das Potenzial, nach parenteraler Verabreichung Histamin freizusetzen. Histamin ist der wichtigste Entzündungsmediator, der von Mastzellen und Basophilen freigesetzt wird, wenn sie während einer allergischen Reaktion herausgefordert werden, bei der Tachypnoe, Atemnot und sogar Spasmen beobachtet werden können, und

Histamin spielt eine entscheidende Rolle bei der Anaphylaxie und der Todesursache.

Ein im Handel erhältliches Produkt ist „Vitamin A Nepalm“ von Nepalm, Frankreich, das als eine Mikroemulsion angesehen werden kann, die polyoxyethyleniertes hydriertes Rizinusöl RH40 enthält. Diese Formulierung ist auch frei von Polysorbaten und

Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Blockcopolymeren (NPTL11).

Ein anderes parenterales Vitamin-A-Produkt von Cambridge Pharmaceuticals (NPTL12), das polyethoxyliertes Rizinusöl enthält, ist nicht mehr erhältlich.

Da Emulsionen nicht unter Verwendung von sterilen Filtern sterilisiert werden können, müssen sie hitzesterilisiert werden, was insbesondere bei hitzeempfindlichen Stoffen wie fettlöslichen

Vitaminen ein Nachteil ist.

Beschreibung der Figur

Zusammenfassung der Erfindung

Wie vorstehend erwähnt, neigen neugeborene Säuglinge, insbesondere Frühgeborene, zu Erkrankungen im Zusammenhang mit einem Vitamin-A-Mangel, wie Erkrankungen der Atemwege, die z.B. zu bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) führen, sowie Erkrankungen des

Auges, die z.B. zu Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) führen.

Somit gibt es einen dringenden und ungedeckten Bedarf an einer neuartigen stabilen pharmazeutischen Formulierung von Vitamin A, die zur intramuskulären und intravenösen

Verabreichung geeignet ist und von für Säuglinge schädlichen Exzipienten frei ist.

Somit ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine stabile Formulierung von Vitamin A für die Behandlung oder Vorbeugung von Vitamin-A-Mangel oder einer mit einem Vitamin-AMangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung speziell bei der pädiatrischen Population bereitzustellen. In dieser Hinsicht ist es eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine entsprechende Vitamin-A-Formulierung bereitzustellen, die keine schädlichen zu Anaphylaxie führenden Exzipienten oder Lösungsvermittler enthält, die zur intravenösen oder intramuskulären

Verabreichung geeignet ist und die leicht verdünnt werden kann.

Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als ein pädiatrisches Medikament bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung bereit, wobei die Zusammensetzung umfasst:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

— einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure, und

— einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten; wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5 aufweist; wobei das Retinol oder der pharmazeutisch verträgliche Ester davon und der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure als Mizellen mit einer mittleren

Teilchengröße von etwa 100 nm oder weniger vorliegen; und

wobei die Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 100 bis etwa 600 mOsm/kg aufweist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung ist äußerst vorteilhaft gegenüber Vitamin-A-Emulsionen, insbesondere dadurch, dass sie klar/transparent

ist, geringe Viskosität aufweist und somit leicht zu verabreichen ist.

Klarheit oder Transparenz der pharmazeutischen Zusammensetzung ist besonders wichtig, da sie die Erkennung von Klumpen, Koagula oder Partikeln während der Herstellung oder später bei der Verabreichung am Bett ermöglicht. Wenn derartige Klumpen, Koagula oder Partikel nicht leicht erkennbar wären, wie es bei Emulsionen der Fall ist, würde dies das Risiko mit sich bringen, Thromben zu verursachen, die zu schwerwiegenden und möglicherweise

lebensbedrohenden unerwünschten Ereignissen führen.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist besonders gut geeignet für Neugeborene, und ist von für Neugeborene möglicherweise schädlichen Exzipienten frei. Weiterhin ist ihr Lösungsvermittler gleichermaßen für intravenöse (i.v.) und intramuskuläre (i.m.) Verabreichung geeignet, und es wurde gefunden, dass er über ausgezeichnete lokale Verträglichkeit verfügt und weniger Histamin freisetzt verglichen mit einem anderen nichtionischen Lösungsvermittler, wie er in anderen Vitamin-A-Formulierungen verwendet wird. Sie weist auch eine verbesserte Langzeitstabilität auf und verfügt über eine hohe optische Klarheit. Zusätzlich ist sie verdünnbar, z.B. mit 0,9%igem Natriumchlorid und 5%iger Dextrose bis zu

etwa 1:99, was somit im Laufe der Zeit eine genaue intravenöse Verabreichung ermöglicht.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist weiterhin dadurch vorteilhaft, dass sie eine besonders geringe Wechselwirkung mit medizinischen Einwegprodukten wie

Infusionsschläuchen, Spritzen und Kathetern aufweist.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält Mizellen mit einem Durchmesser von weniger als etwa 100 nm und kann somit durch sterile Filtration sterilisiert werden. Dies ist vorteilhaft, da die Zusammensetzung gemäß der Erfindung demzufolge keine antimikrobiellen Exzipienten erfordert. Folglich ist die hier bereitgestellte wässrige pharmazeutische Zusammensetzung

vorzugsweise frei von antimikrobiellen Exzipienten.

des Behälters mit der Einheitsdosis vermieden werden kann.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Wie vorstehend beschrieben, stellt die vorliegende Erfindung eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als ein pädiatrisches Medikament bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung bereit, wobei die Zusammensetzung umfasst:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

— einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure, und

— einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten; wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5 aufweist; wobei das Retinol oder der pharmazeutisch verträgliche Ester davon und der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure als Mizellen mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 100 nm oder weniger vorliegen; und

Folglich betrifft die vorliegende Erfindung eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung bei einem menschlichen Kind, wobei die Zusammensetzung umfasst:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

— einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure, und

Die Erfindung ist ebenfalls auf die Verwendung von Retinol oder einem pharmazeutisch

verträglichen Ester davon in Kombination mit einem oder mehreren Polyethylenglykolestern von

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Hydroxystearinsäure zur Herstellung eines pädiatrischen Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung von Vitamin-A-Mangel oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung gerichtet, wobei das Medikament eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung ist, umfassend:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

— einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure, und

Die Erfindung ist auch auf die Verwendung von Retinol oder einem pharmazeutisch verträglichen Ester davon in Kombination mit einem oder mehreren Polyethylenglykolestern von Hydroxystearinsäure zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung von Vitamin-A-Mangel oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung bei einem menschlichen Kind gerichtet, wobei das Medikament eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung ist, umfassend:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

— einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure, und

Außerdem stellt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen von Vitamin-A-Mangel oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung an ein Individuum, das dessen bedarf, umfasst, wobei die Zusammensetzung umfasst:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

wobei die Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 100 bis etwa 600 mOsm/kg aufweist. Es versteht sich, dass das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst; mit anderen Worten, es umfasst die Verabreichung der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge von Retinol oder einem pharmazeutisch verträglichen Ester davon umfasst.

Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden ausführlicher beschrieben.

Das Retinol oder der pharmazeutisch verträgliche Ester davon

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält Retinol und/oder einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Retinolester. Mit anderen Worten, die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung kann nur Retinol, nur einen Retinolester, eine Kombination aus Retinol mit einem oder mehreren Retinolestern oder eine Kombination aus

zwei oder mehreren Retinolestern enthalten.

Es ist vorzuziehen, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen oder mehrere Retinolester enthält. Sogar noch stärker bevorzugt enthält die

wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen Retinolester.

Der Retinolester ist nicht besonders beschränkt und kann ein beliebiger pharmazeutisch verträglicher Ester von Retinol sein. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Retinolester um mit einer Carbonsäure R-COOH verestertes Retinol, wobei R gleich Ci.25-Alkyl oder C,.5-Alkenyl ist, wobei das Alkyl und das Alkenyl jeweils gegebenenfalls mit einer oder mehreren (z.B. einer, zwei oder drei) Hydroxygruppen (-OH) substituiert sind. Das Alkyl ist vorzugsweise ein C1.20Alkyl, stärker bevorzugt ein Cı.15-Alkyl, noch stärker bevorzugt ein lineares C_.15-Alkyl und sogar noch stärker bevorzugt eine Gruppe -(CH,)o-1U4-CHz (wie z.B. -CH3z, CH,-CHs, -(CH,);-

Folglich handelt es sich bei dem Retinolester vorzugsweise um mit einer Carbonsäure R-COOH verestertes Retinol, wobei R gleich Ci.25-Alkyl ist, wobei R stärker bevorzugt C;i.15-Alkyl ist und wobei R noch stärker bevorzugt -(CH>)o-14-CH;3 (z.B. -CH3, -CH,-CH; oder -(CH-,)15-CH3) ist.

Es ist besonders bevorzugt, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch verträglichen Retinolester umfasst, der aus Retinolacetat, Retinolpropionat und Retinolpalmitat ausgewählt ist. Sogar noch stärker bevorzugt

umfasst die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung Retinolpalmitat.

Das Retinol oder der pharmazeutisch verträgliche Ester davon ist vorzugsweise in der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,25 bis etwa 3,5 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 2,5 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 2 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 1,25 bis etwa 1,75 Gew.-% von Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, bezogen auf das Gesamtgewicht (Masse) der

wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthalten.

Mit anderen Worten, das Retinol oder der pharmazeutisch verträgliche Ester davon ist vorzugsweise in der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von etwa 10 000 bis etwa 200 000 IE (internationale Einheiten), ausgedrückt als Retinol, pro 1 ml; stärker bevorzugt in einer Menge von etwa 50 000 IE, ausgedrückt als Retinol,

pro 1 ml, enthalten.

Der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält einen oder

mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure.

Stärker bevorzugt ist der Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure Macrogol-15hydroxystearat, welches 12-Hydroxystearinsäure ist, die an der Säurefunktion mit 15 Polyoxyethylen-Wiederholungseinheiten polyoxyethyliert ist. Macrogol-15-hydroxystearat ist ein nicht-ionischer Lösungsvermittler und Emulgator, der aus Polyglykolmono- und -diestern von 12-Hydroxystearinsäure (lipophiler Teil) und etwa 30 Gew.-% freiem Polyethylenglykol (hydrophiler Teil) besteht und mit der CAS-Nr. 70142-34-6 erhältlich ist. Es wurde gefunden, dass Macrogol-15-hydroxystearat besonders für die parenterale Verabreichung der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung geeignet ist. Seine Histaminfreisetzung ist mit der von Kochsalzlösung vergleichbar, was die Verwendung bei immungeschwächten,

gefährdeten Patienten erleichtert.

Der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure ist/sind vorzugsweise in der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 30 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 3 bis etwa 25 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% und sogar noch stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 15 Gew.-%, bezogen auf das

Gesamtgewicht der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, enthalten.

Der eine oder die mehreren pharmazeutisch verträgliche Exzipient(en)

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung enthält Wasser als Lösungsmittel. Das Wasser in der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung ist vorzugsweise Wasser für Injektionszwecke (z.B. wie im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.), 8. Ausgabe mit Wirkung vom 1. Juli 2015, einschließlich Nachtrag 8.6 definiert). Wasser für Injektionszwecke (WFI) kann unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren, z.B. durch Destillation oder durch Membrantechniken (wie Umkehrosmose oder Ultrafiltration) hergestellt werden, wie z.B. in L.A. Felton (Hrsg.), Remington: Essentials of Pharmaceutics, Pharmaceutical Press, 2013 beschrieben. Außerdem ist die wässrige pharmazeutische

Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine wässrige Lösung.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann im Prinzip

eine beliebige pharmazeutisch verträgliche Art und Menge von Exzipienten enthalten.

Um das Retinol oder den pharmazeutisch verträglichen Ester davon zu stabilisieren, insbesondere gegen den Abbau durch Sauerstoff, enthält die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise mindestens ein Antioxidationsmittel, wie z.B. Ascorbinsäure (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon), Zitronensäure (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon) und/oder Phosphorsäure (oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon). Es ist bevorzugt, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung Ascorbinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit Zitronensäure (oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon) und/oder Phosphorsäure (oder einem pharmazeutisch

verträglichen Salz davon) umfasst.

Wie vorstehend erwähnt, enthält die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Ascorbinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Pharmazeutisch verträgliche Salze von Ascorbinsäure können z.B. als Salz des Ascorbatanions mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildet werden. Beispielhafte Basenadditionssalze umfassen zum Beispiel: Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze wie Calcıum- oder Magnesiumsalze; Zinksalze; Ammoniumsalze; Salze aliphatischer Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Procainsalze, Megluminsalze, Ethylendiaminsalze oder Cholinsalze; Salze von Aralkylaminen wie N,N-Dibenzylethylendiaminsalze, Benzathinsalze, Benethaminsalze; Salze heterocyclischer aromatischer Amine wie Pyridinsalze, Picolinsalze, Chinolinsalze oder Isochinolinsalze; quartäre Ammoniumsalze wie Tetramethylammoniumsalze, Tetraethylammoniumsalze, Benzyltrimethylammoniumsalze, Benzyltriethylammoniumsalze, Benzyltributylammoniumsalze, Methyltrioctylammoniumsalze oder Tetrabutylammoniumsalze; und Salze basischer Aminosäuren wie Argininsalze, Lysinsalze oder Histidinsalze. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze von Ascorbinsäure schließen insbesondere Natriumascorbat, Kaliumascorbat oder Calciumascorbat ein. Stärker bevorzugt ist das pharmazeutisch verträgliche

Salz von Ascorbinsäure Natriumascorbat oder Calciumascorbat.

auf die Menge an Ascorbinsäure.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann auch Zitronensäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthalten. Pharmazeutisch verträgliche Salze von Zitronensäure können z.B. als Salz des Citratanions mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildet werden. Beispielhafte Basenadditionssalze umfassen zum Beispiel: Alkalimetallsalze wie Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze wie Calcium- oder Magnesiumsalze; Zinksalze; Ammoniumsalze; Salze aliphatischer Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Procainsalze, Megluminsalze, Ethylendiaminsalze oder Cholinsalze; Salze von Aralkylaminen wie N,N-Dibenzylethylendiaminsalze, Benzathinsalze, Benethaminsalze; Salze heterocyclischer aromatischer Amine wie Pyridinsalze, Picolinsalze, Chinolinsalze oder Isochinolinsalze; quartäre Ammoniumsalze wie Tetramethylammoniumsalze, Tetraethylammoniumsalze, Benzyltrimethylammoniumsalze, Benzyltriethylammoniumsalze, Benzyltributylammoniumsalze, Methyltrioctylammoniumsalze oder Tetrabutylammoniumsalze; und Salze basischer Aminosäuren wie Argininsalze, Lysinsalze oder Histidinsalze. Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Salze von Zitronensäure schließen insbesondere Natriumcitrat, Kaliumcitrat oder Calciumecitrat ein. Stärker bevorzugt ist das pharmazeutisch verträgliche Salz von Zitronensäure

Natriumcitrat oder Calciumcitrat.

Wenn die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung Zitronensäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, ist es bevorzugt, dass die Zitronensäure oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon in einer Menge von etwa 2 mg/ml bis etwa 50 mg/ml, stärker bevorzugt in einer Menge von etwa 5 mg/ml bis etwa 20 mg/ml, noch stärker bevorzugt in einer Menge von etwa 8 mg/ml bis etwa 15 mg/ml und sogar noch stärker bevorzugt in einer Menge von etwa 10 mg/ml vorliegt, ausgedrückt bezogen

auf die Menge an Zitronensäure.

von etwa 10 mM vorliegt.

Zusätzlich enthält die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eines oder mehrere, ausgewählt aus a-Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol, STocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol und 6Tocopherol. Die Ester und bevorzugten Ester sind wie vorstehend bezüglich der Ester von Retinol definiert. Das Tocopherol oder ein Ester davon ist vorteilhaft, da dadurch einem Abbau des Retinols oder eines Esters davon durch Licht und Oxidation vorgebeugt werden kann. Die Menge des jeweiligen Tocopherols oder Tocopherolesters beträgt typischerweise weniger als etwa 20 Mol-%, vorzugsweise weniger als etwa 10 Mol-%, stärker bevorzugt weniger als etwa 5 Mol-%, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 2 Mol-%, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 Mol-%, bezogen auf die Menge des Retinols oder Esters davon. Die Menge des

jeweiligen Tocopherols oder Tocopherolesters beträgt vorzugsweise mehr als etwa 0,001 Mol-%,

noch stärker bevorzugt mehr als etwa 0,1 Mol-%.

Mit anderen Worten, das Massenverhältnis von Retinol oder einem Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, zu dem einen oder mehreren, ausgewählt aus a«-Tocopherol, B-Tocopherol, yTocopherol, S-Tocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, ß-Tocopherol, yTocopherol und S6-Tocopherol, beträgt vorzugsweise mehr als etwa 10:1, etwa 25:1, etwa 50:1, etwa 80:1 oder etwa 90:1. Weiterhin ist bevorzugt, dass die Zusammensetzung ein Massenverhältnis von Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, zu dem einen oder mehreren, ausgewählt aus a-Tocopherol, ßTocopherol, y-Tocopherol, ö-Tocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, ßTocopherol, y-Tocopherol und S-Tocopherol, von weniger als etwa 1000:1, etwa 800:1, etwa

400:1, etwa 200:1 oder etwa 150:1 umfasst.

Unerwünschte Exzipienten

Vitamin-A-Zusammensetzungen im Stand der Technik für die intramuskuläre Verabreichung lösen Vitamin A typischerweise unter Verwendung von Lösungsvermittlern wie Polysorbaten (z.B. Polysorbat 80), Polyoxypropylen-Blockcopolymeren, Polyoxyethylen/Polyoxypropylen, doch auch polyoxyethyleniertem hydriertem Rizinusöl 40 (Kolliphor RH 40) und Kolliphor RH 60 (NPTL11, NPTL12, NPLT14).

Zum Beispiel enthält das handelsübliche Vitamin-A-Präparat „Aquasol-A“ Polysorbat 80 als Exzipient (NPTL14). Polysorbat 80 als Exzipient hat bei Neugeborenen nach der parenteralen Verabreichung zu Todesfällen geführt (NPTL15). Die Verwendung von Arzneistoffprodukten, die Polysorbat 80 als Exzipient enthalten, ist daher bei Säuglingen stark eingeschränkt. Polysorbat 80 ist als Auslöser von Histamin bekannt, was zu Anaphylaxie führen kann (NPTL16, NPTL17, NPTL23). Anaphylaktischer Schock und Tod wurden in Fällen berichtet, bei denen der intravenöse Weg verwendet wurde (NPTL16, NPTL17, NPTL23).

Andere Produkte, die Vitamin A als einziges parenterales Vitamin-A-Produkt enthalten, sind

oder waren auf dem Markt (NPTL11, NPTL12, NPTL14), doch sind gleichermaßen ungeeignet für frühgeborene Säuglinge. Zum Beispiel enthält Vitamin A Nepalm polyoxyethyleniertes

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung sollte frei von jeglichen Exzipienten oder sonstigen Verbindungen sein, die für Säuglinge möglicherweise schädlich sind. Somit ist die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise im Wesentlichen frei von (und ist stärker bevorzugt frei von) Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylakohol, Chlorbutanol, Kresol, Myristyl-gamma-picoliniumchlorid, Methylparaben, Propylparaben, Phenol, 2-Phenoxyethanol, Phenylquecksilbernitrat, Thimerosal, Propylenglykol, Ethanol, Parahydroxybenzoaten, Natriuumbenzoat, Benzoesäure, Copolymeren aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen, Polysorbaten, polyoxyethyleniertem hydriertem

Rizinusöl und Sorbit.

Folglich ist es vorzuziehen, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung weniger als etwa 0,0005 mg/ml, vorzugsweise weniger als etwa 0,0001 mg/ml, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, von jedem der folgenden Stoffe umfasst: Propylenglykol, Ethanol, Parahydroxybenzoate, Benzoesäure und Salze davon, Copolymere aus Polyoxyethylen und

Polyoxypropylen, Polysorbate, polyoxyethyleniertes hydriertes Rizinusöl und Sorbit.

Weiterhin ist es vorzuziehen, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung weniger als etwa 0,0005 mg/ml, vorzugsweise weniger als etwa 0,0001 mg/ml, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, von jedem der folgenden Stoffe umfasst: Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylakohol, Chlorbutanol, Kresol, Myristyl-gamma-picoliniumchlorid, Methylparaben, Propylparaben, Phenol, 2-Phenoxyethanol, Phenylquecksilbernitrat und

Thimerosal.

Antimikrobielle Konservierungsmittel weisen ein großes Potenzial für unerwünschte Nebenwirkungen auf, insbesondere bei sehr empfindlichen Patienten, wie Neugeborenen. Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist somit vorzugsweise im Wesentlichen frei von (oder ist stärker bevorzugt frei von) antimikrobiellen

Konservierungsmitteln.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der

vorliegenden Erfindung einen oder mehrere der folgenden Stoffe (stärker bevorzugt:

frei von diesen Stoffen:

Obergrenze (in mg/ml) bevorzugt | stärker noch stärker bevorzugt bevorzugt Benzalkoniumchlorid 0,01 0,002 0,0004 Benzethoniumchlorid 0,005 0,001 0,0002 Benzylakohol 0,375 0,075 0,015 Chlorbutanol 0,125 0,025 0,005 Kresol 0,05 0,01 0,002 Myristyl-gamma-picoliniumchlorid | 0,01 0,002 0,0004 Methylparaben 0,025 0,005 0,001 Propylparaben 0,0025 0,0005 0,0001 Phenol 0,075 0,015 0,003 2-Phenoxyethanol 0,25 0,05 0,01 Phenylquecksilbernitrat 0,0005 0,0001 0,00002 Thimerosal 0,0015 0,0003 0,00006 Die Mizellen

In der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung liegen das Retinol oder der pharmazeutisch verträgliche Ester davon und der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure als Mizellen mit einer mittleren Teilchengröße

von etwa 100 nm oder weniger vor.

Mizellen sind im Fachgebiet wohlbekannt und sind typischerweise Aggregate von amphiphilen Molekülen, die üblicherweise in einer Flüssigkeit dispergiert sind. Im Allgemeinen sind Mizellen annähernd kugelförmig. Die Form und Größe einer Mizelle kann durch Auswahl von Molekülbestandteilen mit einer entsprechenden Molekülgeometrie und durch Einstellung der Lösungsbedingungen wie der Konzentration der enthaltEUR114,00enen amphiphilen Moleküle,

der Temperatur, dem pH-Wert und/oder der Ionenstärke beeinflusst werden.

oder weiterer Bestandteile.

Die Größe der Mizellen kann unter Verwendung von im Fachgebiet bekannten Verfahren bestimmt werden. Vorzugsweise ist die Mizellengröße unter Verwendung eines LaserbeugungsPartikelgrößenanalysators wie z.B. dem LS 13 320 von Beckman Coulter zu bestimmen. Wie hier verwendet bezieht sich die mittlere Partikelgröße vorzugsweise auf die volumenbasierte mittlere Partikelgröße (wie sie z.B. durch Laserbeugung bestimmt wird) oder den D50 Partikeldurchmesser (der z.B. unter Verwendung von Software wie dem Horiba-Softwarepaket für die Laserbeugung berechnet werden kann, das z.B. mit einem Horiba-Laserbeugungsgerät LA-960 erhältlich ist); stärker bevorzugt bezieht sie sich auf den volumenbasierten mittleren

Partikeldurchmesser.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die Mizellen in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besonders unempfindlich gegen äußere mechanische, thermodynamische oder physikalische Einflüsse und Kräfte wie Schütteln, Erwärmen, Kühlen, Verdünnen und

Ausüben von Druck sind.

Weitere Eigenschaften der Zusammensetzung

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist einen pHWert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5, vorzugsweise einen pH-Wert von etwa 6,0 bis etwa 7,0 auf. Der pH-Wert der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann z.B. durch Zusatz einer ausreichenden Menge einer Säure oder einer Base eingestellt werden. Säuren und Basen können „nach Bedarf“ zugesetzt werden, um den gewünschten pH-Wert zu erreichen. Wenn zum Beispiel der pH-Wert größer als der gewünschte pH-Wert ist, kann eine Säure verwendet werden, um den pH-Wert auf den gewünschten Wert zu senken. Geeignete Säuren schließen beliebige von Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Essigsäure und

Schwefelsäure ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Insbesondere Salzsäure kann verwendet

Magnesiumhydroxid ein, sind aber nicht darauf beschränkt.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde überraschenderweise gefunden, dass die hier bereitgestellte wässrige pharmazeutische Zusammensetzung z.B. mit 0,9%iger Natriumchloridlösung in Wasser oder mit 5%iger Dextroselösung in Wasser in verschiedenen Konzentrationen verdünnt werden kann und mindestens 24 Stunden lang ohne Zersetzung pharmazeutisch stabil ist. Zum Beispiel ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung in Wasser in einem Verhältnis von etwa 1:1, etwa 1:4, etwa 1:9, etwa 1:99 verdünnbar, ausgedrückt als das Volumenverhältnis der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu der 0,9%igen Natriumchloridlösung in Wasser. In ähnlicher Weise ist die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit 5%iger Dextroselösung in Wasser in einem Verhältnis von etwa 1:1, etwa 1:4, etwa 1:9, etwa 1:99 verdünnbar, ausgedrückt als das Volumenverhältnis der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu der 5%igen

Dextroselösung in Wasser.

Weiterhin wurde gefunden, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, insbesondere wenn sie eine Kombination von Ascorbinsäure und Zitronensäure enthält, eine hohe pharmazeutische Stabilität von mehr als etwa 12 Monaten

aufweist, wenn sie bei etwa 2 bis etwa 8°C gelagert wird.

Es ist bevorzugt, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung bezüglich des menschlichen Blutplasmas isotonisch ist. Insbesondere ist bevorzugt, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 100 mOsm/kg bis etwa 600 mOsm/kg, stärker bevorzugt eine Osmolalität von etwa 200 mOsm/kg bis etwa 500 mOsm/kg, noch stärker bevorzugt eine Osmolalität von etwa 300 mOsm/kg bis etwa 400 mOsm/kg, noch stärker bevorzugt eine Osmolalität von etwa 280 mOsm/kg bis etwa 305 mOsm/kg, sogar noch stärker bevorzugt eine Osmolalität von etwa 290 mOsm/kg bis etwa 300 mOsm/kg und noch stärker bevorzugt eine Osmolalität von etwa 296 mOsm/kg aufweist.

Außerdem wird die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise unter

Osmolalitätsbereiche oder -werte).

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise durch Filtration sterilisiert, d.h. sie wird steril filtriert. Die Filtration beinhaltet die Verwendung von Filtermaterial mit Poren, die klein genug sind, um Mikroorganismen zurückzuhalten. Die Mikroorganismen werden aufgrund der kleinen Filterporengröße und teilweise durch Adsorption an den Wänden der Poren zurückgehalten, wenn sie den Filter passieren. Typische für diesen Zweck geeignete Filter weisen z.B. eine Porengröße von etwa 0,22 um auf und bestehen vorzugsweise aus Polyvinylidendifluoriıd (PVDF), Polyethersulfon (PES) oder Nylon. Insbesondere Filter wie Fluorodyne®-II-Filter, Supor®-Filter (PES), UltiporNylon-Filter, die bei der Pall GmbH, Deutschland, erhältlich sind, können verwendet werden.

Weiterhin ist die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise klar. Folglich weist die Zusammensetzung vorzugsweise eine gemäß ISO 7027 gemessene Trübung von etwa 150 NTU oder geringer, vorzugsweise etwa 100 NTU oder geringer, stärker bevorzugt etwa 50 NTU oder geringer und noch stärker bevorzugt etwa 30 NTU

oder geringer auf.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung kann das Retinol oder den pharmazeutisch verträglichen Ester davon als den einzigen Wirkstoff umfassen, insbesondere als den einzigen Wirkstoff, der gegen den Vitamin-A-Mangel oder die mit Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehende Erkrankung, der/die behandelt oder dem/der vorgebeugt werden soll, therapeutisch wirksam ist. Folglich kann die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung von jeglichen anderen therapeutischen Mitteln gegen Vitamin-A-Mangel oder eine mit einem Vitamin-AMangel in Zusammenhang stehende Erkrankung frei sein. Alternativ kann die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung jedoch auch zusätzlich zu dem Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon ein oder mehrere weitere(s) therapeutische(s) Mittel gegen Vitamin-A-Mangel oder eine mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehende

Erkrankung umfassen.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in einem Einheitsdosisbehälter, vorzugsweise in einer Ampulle, einem Fläschchen oder einer Spritze bereitgestellt, wobei der KEinheitsdosisbehälter vorzugsweise ein

Einzeleinheitsdosisbehälter ist.

Der Einheitsdosisbehälter enthält typischerweise weniger als etwa 8000 ug, vorzugsweise weniger als etwa 6000 ug, stärker bevorzugt weniger als etwa 5000 ug und noch stärker bevorzugt weniger als etwa 4000 ug von dem Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen

Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, pro Einheitsdosis.

Außerdem enthält der Einheitsdosisbehälter typischerweise weniger als etwa 2 ml, vorzugsweise weniger als etwa 1ml und stärker bevorzugt weniger als etwa 0,5ml der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung. Der Einheitsdosisbehälter enthält typischerweise mehr als die Menge der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, die für die vorgesehene Behandlung nötig ist, insbesondere in dem Fall, in dem der Einheitsdosisbehälter eine Ampulle ist. Um die Anwendung durch Injektion zu erleichtern, kann der Einheitsdosisbehälter zum Beispiel etwa 0,5 ml der Zusammensetzung enthalten, obgleich nur etwa 0,1 ml davon bei der

Behandlung zu verwenden sind.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann geeigneterweise in Form einer Sekundärverpackung bereitgestellt werden, die 12 Primärverpackungen enthält, die jeweils weniger als etwa 2 ml, vorzugsweise weniger als etwa 1ml oder stärker bevorzugt weniger als etwa 0,5ml der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthalten. Dies ist besonders praktisch für die

Verwendung als pädiatrisches Medikament.

Vorzugsweise enthält die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung das Retinol oder den pharmazeutisch verträglichen Ester davon in einer Konzentration von etwa 50 000 IE/ml. Die als Einzeldosis zu verabreichende Menge der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung beträgt vorzugsweise etwa 0,1 ml, die etwa 5000 IE von Retinol oder einem pharmazeutisch

verträglichen Ester davon enthalten.

Zu behandelnde Individuen

Das Individuum (oder der Patient), das (der) gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden soll, kann ein Tier sein, insbesondere ein Säuger (z.B. ein nicht-menschlicher Säuger, wie z.B. ein Meerschweinchen, ein Hamster, eine Ratte, eine Maus, ein Kaninchen, ein Hund, eine Katze, ein Pferd, ein Affe, ein Menschenaffe, ein Seidenaffe, ein Pavian, ein Gorilla, ein Schimpanse, ein Orang-Utan, ein Gibbon, ein Schaf, Rind oder ein Schwein), und es ist

vorzugsweise ein Mensch (z.B. ein Mann oder eine Frau).

Das Individuum (oder der Patient), das (der) mit der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung behandelt werden soll, ist vorzugsweise ein menschliches Kind, worunter ein Mensch im Alter von weniger als etwa 18 Jahren zu verstehen ist. Das menschliche Kind ist vorzugsweise ein menschlicher Säugling, d.h. ein Mensch im Alter

von weniger als etwa 1 Jahr.

Das Individuum/der Patient, das/der behandelt werden soll, ist stärker bevorzugt ein neugeborener menschlicher Säugling, d.h. ein Mensch im Alter von weniger als etwa 1 Monat nach der Geburt. Sogar noch stärker bevorzugt ist das zu behandelnde Individuum ein frühgeborener menschlicher Säugling, wobei es sich um einen menschlichen Säugling handelt, der nach weniger als etwa 37 Schwangerschaftswochen, vorzugsweise weniger als etwa 34 Schwangerschaftswochen oder stärker bevorzugt weniger als etwa 32 Schwangerschaftswochen

geboren wurde.

Der menschliche Säugling (oder neugeborene menschliche Säugling), der gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden soll, weist vorzugsweise ein Geburtsgewicht von weniger als etwa 4200 g, stärker bevorzugt von weniger als etwa 2500 g, noch stärker bevorzugt

von weniger als etwa 2000 g und sogar noch stärker bevorzugt von weniger als etwa 1500 g auf.

Der frühgeborene menschliche Säugling ist vorzugsweise ein menschlicher Säugling nicht älter als etwa 15 Wochen, stärker bevorzugt nicht älter als etwa 12 Wochen, noch stärker bevorzugt nicht älter als etwa 10 Wochen, sogar noch stärker bevorzugt nicht älter als etwa 7 Wochen und

noch stärker bevorzugt nicht älter als etwa 4 Wochen nach der Geburt.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise parenteral verabreicht. Stärker bevorzugt ist die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung intravenös, intramuskulär, subkutan, intraarteriell, intraokular, intravitreal oder intraossär zu verabreichen. Sogar noch stärker bevorzugt ist die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung intravenös, intramuskulär, subkutan oder intraarteriell zu verabreichen. Noch stärker bevorzugt ist die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung intravenös oder

intramuskulär zu verabreichen.

Der venöse Zugang über eine periphere Vene, Nabelvene oder einen zentralen Katheter wird normalerweise für Frühgeborene in der Neugeborenenintensivpflege gelegt. Für diesen Verabreichungsweg werden üblicherweise kleine Mengen hoher Vitamin-A-Dosen verdünnt, um im Laufe der Zeit eine exakte Dosierung zu ermöglichen, insbesondere für entweder eine langsame direkte intravenöse Verabreichung oder über eine Spritzenpumpe. Speziell für diesen Verabreichungsweg ist die vorteilhafte Eigenschaft der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, leicht verdünnbar zu sein, besonders

wichtig.

Die parenterale Verabreichung ist besonders wichtig bei sehr frühgeborenen Säuglingen, da Retinol und seine pharmazeutisch verträglichen Ester oft nicht ausreichend durch den MagenDarm-Trakt absorbiert werden. Der nachfolgende Transport von oral aufgenommenem Retinol aus Enterozyten in das lymphatische System hängt von dem zellulären Retinol-bindenden Protein Typ 2 (CRBP II) ab. Die verminderte Verfügbarkeit von CRBP II in Kombination mit einem unreifen Magen-Darm-Trakt erklärt die mangelhafte Wirksamkeit bislang bekannter

oraler Vitamin-A-Dosierungsformen bei vielen Frühgeborenen (NPTL18, NPTL19, NPTL24).

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist insbesondere vorteilhaft, da sie sowohl intravenöse (i.v.) als auch intramuskuläre (i.m.) Verabreichung ermöglicht. Der Grund für das Interesse an beiden Wegen (i.v./i.m.) im Rahmen der parenteralen Verabreichung ist, dass bei Säuglingen mit sehr geringem Geburtsgewicht (VLBW-Säuglinge) ab dem ersten Tag ein peripherer oder zentraler Katheter gelegt wird, der üblicherweise nach 10 Tagen bis 14 Tagen entfernt wird. Sehr oft haben sie zu einem späteren Zeitpunkt keinen

venösen Zugang mehr, was nachfolgend eine intramuskuläre Verabreichung erfordert. Ebenso

Zugang haben, was eine intramuskuläre Verabreichung erfordern könnte.

Somit ist die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die sowohl i.v.- als auch i.m.-Verabreichung ermöglicht, äußerst vorteilhaft, da sie Schmerzen und

das Infektionsrisiko verringern kann.

Dosierungsschemata

Typischerweise bestimmt ein Arzt die tatsächliche Dosierung, die für ein Einzelindividuum am besten geeignet ist. Das spezielle Dosisniveau und die Häufigkeit der Dosierung für ein beliebiges bestimmtes Einzelindividuum kann variieren und hängt von einer Vielzahl an Faktoren ab, welche die Wirksamkeit der speziellen Form des eingesetzten Retinols, die metabolische Stabilität und Wirkdauer dieser speziellen Retinolform, das Alter, Körpergewicht, den allgemeinen Gesundheitszustand, das Geschlecht, die Ernährung, die Art und Zeit der Verabreichung, die Ausscheidungsrate, die Arzneistoffkombination, den Schweregrad des bestimmten Zustands und das Einzelindividuum, das der Therapie unterzogen wird, einschließen. Es versteht sich, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung an ein Individuum in einer therapeutisch wirksamen Menge zu verabreichen ist (d.h. eine therapeutisch wirksame Menge bezüglich des Retinols oder des pharmazeutisch verträglichen

Esters davon, das/der in der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung enthalten ist).

Therapeutische Anwendungen

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels oder bei der Behandlung oder Vorbeugung einer beliebigen mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung verwendet werden, insbesondere einer beliebigen Erkrankung, bei der die Zufuhr von Vitamin A als vorteilhaft entweder zum Vorbeugen oder Behandeln der Erkrankung beschrieben wurde. Dies schließt auch eine beliebige Erkrankung ein, die aufgrund eines oder als

Folge eines Vitamin-A-Mangels erworben werden kann.

Beispiele von mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankungen, die

gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können oder denen vorgebeugt werden

kann, schließen bronchopulmonale Dysplasie, Frühgeborenen-Retinopathie, Lebererkrankung mit Cholestase, Gallengangsatresie, Erkrankungen im Zusammenhang mit einer Lebertransplantation, primär biliäre Zirrhose, konjunktivale Xerose, Bitot-Flecken, korneale Xerose, Hornhautgeschwüre und Xerose, Keratomalazie, Nachtblindheit, Dunkeladaptation, xerophthalmische Narben der Hornhaut, okuläre Manifestationen, Xerophthalmie o.n.A., Masern oder Kwashiorkor ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Die ICD-10-Codes für diese Erkrankungen schließen P27.1, H35.1, K71.0, Q44.2, Y83, K74.3, E50.0, E50.1, E50.2, E50.3, E50.4, E50.5, E50.6, E50.7, B05 und E40 ein.

Vorzugsweise handelt es sich bei der mit Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung, die behandelt oder der vorgebeugt werden soll, um Frühgeborenen-Retinopathie

(ROP) oder bronchopulmonale Dysplasie (BPD).

Definitionen

Die folgenden Definitionen gelten durchweg in der vorliegenden Beschreibung und den

Ansprüchen, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben.

In der vorliegenden Erfindung werden die Mengen von Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon bezüglich der Masse von Retinol ausgedrückt. Wenn ein pharmazeutisch verträglicher Ester verwendet wird, ist die äquivalente Retinolmasse somit dadurch erhältlich, dass die Masse des pharmazeutisch verträglichen Esters durch die Molmasse

davon dividiert wird und die erhaltene Zahl mit der Molmasse von Retinol multipliziert wird.

Folglich können die Mengen von Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon, wie in der vorliegenden Erfindung genannt, auch unter Verwendung der Einheit RAE (RetinolAktivitätsäquivalente) ausgedrückt werden. 1 mg Retinol entspricht 1 RAE. 1 RAE entspricht etwa 1,147 mg Retinylacetat oder etwa 1,833 mg Retinylpalmitat. 1 mg Retinol kann auch als

3333 IE (internationale Einheiten) Retinol ausgedrückt werden.

Der Begriff „Kohlenwasserstoffgruppe“ bezeichnet eine Gruppe, die aus Kohlenstoffatomen und

Wasserstoffatomen besteht.

Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Alkenyl‘“ eine monovalente ungesättigte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, die linear oder verzweigt sein kann und eine oder mehrere (z.B. eine oder zwei) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen umfasst, während sie keinerlei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst. Der Begriff „C2.s-Alkenyl“ bezeichnet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkenylgruppen schließen Ethenyl, Propenyl (z.B. Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl oder Prop-2-en-1-yl), Butenyl, Butadienyl (z.B. Buta-1,3-dien-1-yl oder Buta-1,3-dien-2-yl), Pentenyl oder Pentadienyl (z.B. Isoprenyl) ein.

Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „pädiatrisch‘“ (z.B. wie in „pädiatrisches Medikament“ verwendet) die Behandlung eines beliebigen Individuums/Patienten, das/der noch nicht vollständig ausgewachsen ist (oder sich unter dem Volljährigkeitsalter befindet), einschließlich zum Beispiel eines Menschen im Alter von weniger als etwa 18 Jahren, insbesondere eines Menschen im Alter von weniger als etwa 10 Jahren, stärker bevorzugt eines Menschen im Alter von weniger als etwa 5 Jahren und noch stärker bevorzugt eines Menschen

im Alter von weniger als etwa 1 Jahr.

Der Begriff „aktiver pharmazeutischer Wirkstoff“ oder API, wie hier verwendet, bezeichnet einen Stoff, der in einem fertigen pharmazeutischen Produkt (FPP) verwendet wird, das vorgesehen ist, um eine pharmakologische Wirksamkeit bereitzustellen oder ansonsten eine direkte Wirkung bei der Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung einer Erkrankung aufzuweisen oder eine direkte Wirkung bei der Wiederherstellung, Korrektur oder

Modifikation der physiologischen Funktionen bei Menschen aufzuweisen.

Der Begriff „Behandlung“ einer Störung oder Erkrankung, wie hier verwendet, ist im Fachgebiet wohlbekannt. „Behandlung“ einer Störung oder Erkrankung impliziert, dass eine Störung oder Erkrankung bei einem Patienten/Individuum vermutet wird oder diagnostiziert wurde. Ein

Patient/Individuum mit Verdacht auf eine Störung oder Erkrankung zeigt typischerweise

Erkrankung).

Die „Behandlung“ einer Störung oder Erkrankung kann zum Beispiel zu einem Stillstand des Fortschreitens der Störung oder Erkrankung (z.B. keine Verschlimmerung der Symptome) oder einer Verzögerung des Fortschreitens der Störung oder Erkrankung (falls der Stillstand des Fortschreitens nur von vorübergehender Dauer ist) führen. Die „Behandlung“ einer Störung oder Erkrankung kann auch zu einem teilweisen Ansprechen (z.B. Besserung der Symptome) oder kompletten Ansprechen (z.B. Verschwinden der Symptome) des an der Störung oder Erkrankung leidenden Individuums/Patienten führen. Folglich kann die „Behandlung“ einer Störung oder Erkrankung auch eine Besserung der Störung oder Erkrankung bezeichnen, die z.B. zu einem Stillstand des Fortschreitens der Störung oder Erkrankung oder einer Verzögerung des Fortschreitens der Störung oder Erkrankung führen kann. Auf solch ein teilweises oder komplettes Ansprechen kann ein Rückfall folgen. Es versteht sich, dass bei einem Individuum/Patienten eine große Bandbreite an Reaktionen auf eine Behandlung auftreten kann (wie die beispielhaften Reaktionen, die hier vorstehend beschrieben sind). Die Behandlung einer Störung oder Erkrankung kann unter anderem eine kurative Behandlung (die vorzugsweise zu einem kompletten Ansprechen und schließlich einer Heilung der Störung oder Erkrankung führt)

und eine palliative Behandlung (einschließlich einer symptomatischen Linderung) umfassen.

Der Begriff „Vorbeugung“ einer Störung oder Erkrankung, wie hier verwendet, ist im Fachgebiet auch wohlbekannt. Zum Beispiel kann ein Patient/Individuum, von dem vermutet wird, dass er/es zu einer Störung oder Erkrankung neigt, besonders von einer Vorbeugung der Störung oder Erkrankung profitieren. Das Individuum/der Patient kann eine Anfälligkeit oder Veranlagung für eine Störung oder Erkrankung aufweisen, die eine erbliche Veranlagung einschließt, aber nicht darauf beschränkt ist. Solch eine Veranlagung kann durch gängige Verfahren oder Assays unter Verwendung von z.B. genetischen Markern oder phänotypischen Indikatoren ermittelt werden. Es versteht sich, dass eine vorzubeugende Störung oder Erkrankung gemäß der vorliegenden Erfindung bei dem Patienten/Individuum nicht diagnostiziert wurde oder nicht diagnostiziert werden kann (zum Beispiel zeigt der Patient/das Individuum keinerlei klinische oder pathologische Symptome). Somit umfasst der Begriff „Vorbeugung“ die Verwendung der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der

vorliegenden Erfindung bevor irgendwelche klinischen und/oder pathologischen Symptome vom

können.

Der Begriff „etwa“ betrifft vorzugsweise +10% des angegebenen Zahlenwertes, stärker bevorzugt +5% des angegebenen Zahlenwertes und insbesondere den exakten angegebenen Zahlenwert. Wenn der Begriff „etwa“ im Zusammenhang mit den Endpunkten eines Bereichs verwendet wird, betrifft er vorzugsweise den Bereich von dem unteren Endpunkt -10% seines angegebenen Zahlenwertes bis zum oberen Endpunkt +10% seines angegebenen Zahlenwertes, stärker bevorzugt den Bereich von dem unteren Endpunkt -5% bis zum oberen Endpunkt +5% und noch stärker bevorzugt den Bereich, der durch die exakten Zahlenwerte des unteren Endpunkts und des oberen Endpunkts definiert wird. Wenn der Begriff „etwa“ im Zusammenhang mit dem Endpunkt eines offen endenden Bereichs verwendet wird, betrifft er vorzugsweise den entsprechenden Bereich ausgehend von dem unteren Endpunkt -10% oder von dem oberen Endpunkt +10%, stärker bevorzugt den Bereich ausgehend von dem unteren Endpunkt -5% oder von dem oberen Endpunkt +5% und noch stärker bevorzugt den offen endenden Bereich, der durch den exakten Zahlenwert des entsprechenden Endpunkts definiert

wird.

Die Begriffe „optional“, „gegebenenfalls“ und „kann“ bezeichnen, dass das angegebene Merkmal vorhanden sein kann, aber auch fehlen kann. Immer wenn der Begriff „optional“, „gegebenenfalls“ oder „kann“ verwendet wird, betrifft die vorliegende Erfindung speziell beide Möglichkeiten, d.h., dass das entsprechende Merkmal vorhanden ist, oder alternativ, dass das entsprechende Merkmal fehlt. Wenn zum Beispiel ein Bestandteil einer Zusammensetzung als „optional“ angegeben ist, betrifft die Erfindung speziell beide Möglichkeiten, d.h. dass der entsprechende Bestandteil vorhanden ist (in der Zusammensetzung enthalten ist) oder dass der

entsprechende Bestandteil in der Zusammensetzung fehlt.

Verschiedene Gruppen werden in dieser Beschreibung als „gegebenenfalls substituiert“ bezeichnet. Im Allgemeinen können diese Gruppen einen oder mehrere Substituenten, wie z.B. einen, zwei, drei oder vier Substituenten, tragen. Es versteht sich, dass die maximale Zahl der Substituenten durch die Zahl der Bindungsstellen, die an der substituierten Einheit verfügbar sind, begrenzt ist. Sofern nicht anders definiert, tragen die in dieser Beschreibung genannten „gegebenenfalls substituierten“ Gruppen vorzugsweise nicht mehr als zwei Substituenten und

können insbesondere nur einen Substituenten tragen. Sofern nicht anders definiert, ist es

Der Begriff „umfassend“ (oder „umfassen“ enthält“ oder „enthaltend“),

a” a” a”

sofern nicht ausdrücklich anders angegeben oder im Widerspruch zum Kontext, hat die Bedeutung von „unter anderem enthaltend“, d.h. „enthaltend, unter weiteren optionalen Elementen, ...‘“. Darüber hinaus schließt dieser Begriff auch die engeren Bedeutungen von „im Wesentlichen bestehend aus“ und „bestehend aus“ ein. Zum Beispiel hat der Begriff „A umfassend B und C“ die Bedeutung „A unter anderem enthaltend B und C“, wobei A weitere optionale Elemente enthalten kann (z.B. „A enthaltend B, C und D“ wäre auch umfasst), doch dieser Begriff schließt auch die Bedeutung von „A im Wesentlichen bestehend aus B und C“ und die Bedeutung von „A bestehend aus B und C“ ein (d.h. keine anderen Bestandteile als B und € sind in A umfasst).

eine“, „der“

Wie hier verwendet, werden die Begriffe „ein“ die“ und „das“, sofern nicht

3» 3» 32”

ausdrücklich anders angegeben oder im Widerspruch zum Kontext, austauschbar mit „ein oder mehrere“ und „mindestens ein“ verwendet. Somit kann zum Beispiel eine „einen“ Retinolester umfassende Zusammensetzung als Bezeichnung einer „einen oder mehrere“ Retinolester

umfassenden Zusammensetzung interpretiert werden.

Sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, sind alle hier genannten Eigenschaften und Parameter (einschließlich z.B. beliebiger Mengen/Konzentrationen, die in „mg/ml“, in „% (Gew./Vol.)“ oder in „% (Vol./Vol.)“ angegeben sind, und beliebiger pH-Werte) vorzugsweise bei normalen Raumtemperatur- und Druckbedingungen, insbesondere bei einer Temperatur von

25°C (298,15 K) und einem absoluten Druck von 1 atm (101,325 kPa) zu bestimmen.

Außerdem bezieht sich, sofern nicht anders angegeben, jegliche Bezugnahme auf eine Industrienorm, ein Arzneibuch oder ein Handbuch eines Herstellers auf die entsprechende letzte

(d.h. aktuellste) Version, die am 1. Oktober 2018 verfügbar war. Es versteht sich, dass die vorliegende Erfindung speziell jede einzelne Kombination von hier

beschriebenen Merkmalen und Ausführungsformen, einschließlich einer beliebigen Kombination

von allgemeinen und/oder bevorzugten Merkmalen/Ausführungsformen betrifft.

Dokument, das speziell und einzeln angegeben ist, durch Bezugnahme aufzunehmen ist.

Die Bezugnahme in dieser Beschreibung auf eine beliebige frühere Veröffentlichung (oder daraus abgeleitete Informationen) ist nicht und sollte nicht als eine Anerkennung oder ein Zugeständnis oder eine beliebige Form einer Andeutung genommen werden, dass die entsprechende frühere Veröffentlichung (oder die daraus abgeleitete Information) einen Teil des allgemeinen Fachwissens in dem Fachgebiet ausmacht, auf das sich die vorliegende

Beschreibung bezieht.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Punkte:

]l. Eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als ein pädiatrisches Medikament bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei die Zusammensetzung umfasst:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

— einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure, und

— einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten;

wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5 aufweist;

wobei das Retinol oder der pharmazeutisch verträgliche Ester davon und der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure als Mizellen mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 100 nm oder weniger vorliegen; und

wobei die Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 100 bis etwa 600 mOsm/kg

aufweist.

2. Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Punkt 1, wobei

die Zusammensetzung eine transparente wässrige pharmazeutische Zusammensetzung ist.

gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1] bis 3, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch verträglichen Retinolester

umfasst, der aus Retinolacetat, Retinolpropionat und Retinolpalmitat ausgewählt ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 4, wobei der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure jeweils unabhängig ein Monoester von 12-Hydroxystearinsäure sind, wobei Polyethylenglykol von etwa 10 bis etwa 20 Ethylenglykol-Wiederholungseinheiten

aufweist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1] bis 5, wobei der Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure Macrogol-15hydroxystearat ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung eines oder mehrere, ausgewählt aus a-Tocopherol, ßTocopherol, y-Tocopherol, ö-Tocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, ß-

Tocopherol, y-Tocopherol und ö-Tocopherol, umfasst.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Punkt 7, wobei die Zusammensetzung ein Massenverhältnis von Retinol oder dem Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, zu dem einen oder mehreren, ausgewählt aus @Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol, ö-Tocopherol und Estern von beliebigen von aTocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol und ö-Tocopherol, von mehr als etwa 10:1, etwa

25:1, etwa 50:1, etwa 80:1 oder etwa 90:1 umfasst.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Punkt 7 oder 8,

wobei die Zusammensetzung ein Massenverhältnis von Retinol oder dem pharmazeutisch

11.

12.

13.

31 verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, zu dem einen oder mehreren, ausgewählt aus a-Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol, ö-Tocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol und ö-Tocopherol,

von weniger als etwa 1000:1, etwa 800:1, etwa 400:1, etwa 200:1 oder etwa 150:1 umfasst.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 9, wobei die Zusammensetzung etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,25 bis etwa 3,5 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 2,5 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 2 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 1,25 bis etwa 1,75 Gew.-% von Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, bezogen auf das Gesamtgewicht der wässrigen

pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 10, wobei die Zusammensetzung etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 30 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 3 bis etwa 25 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 5 bis etwa 20 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 15 Gew.-% von dem einen oder den mehreren Polyethylenglykolestern von Hydroxystearinsäure, bezogen auf

das Gesamtgewicht der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1] bis 11, wobei die Zusammensetzung Ascorbinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, gegebenenfalls in Kombination mit einer/einem oder mehreren, ausgewählt aus Zitronensäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz

davon und Phosphorsäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1] bis 12, wobei die Zusammensetzung weniger als etwa 0,0005 mg/ml, vorzugsweise weniger als etwa 0,0001 mg/ml von jedem von _Propylenglykol, Ethanol, Parahydroxybenzoaten, Benzoesäure und Salzen davon, Copolymeren aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen, Polysorbaten, polyoxyethyleniertem hydriertem Rizinusöl und Sorbit, bezogen auf das Volumen der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst und wobei die Zusammensetzung vorzugsweise frei von den vorstehend genannten

Stoffen ist.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

32

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1] bis 13, wobei die Zusammensetzung weniger als etwa 0,0005 mg/ml, vorzugsweise weniger als etwa 0,0001 mg/ml, von jedem von —Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylakohol, Chlorbutanol, Kresol, Myristyl-gammapicoliniumchlorid, Methylparaben, Propylparaben, Phenol, 2-Phenoxyethanol, Phenylquecksilbernitrat und Thimerosal, bezogen auf das Volumen der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst und wobei die Zusammensetzung

vorzugsweise frei von den vorstehend genannten Stoffen ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte

1 bis 14, wobei die Zusammensetzung eine wässrige Lösung ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1] bis 15, wobei die Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 270 bis etwa

330 mOsm/kg aufweist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 16, wobei die Zusammensetzung eine gemäß ISO 7027 gemessene Trübung von etwa 150 NTU oder geringer, vorzugsweise etwa 100 NTU oder geringer, stärker bevorzugt etwa 50 NTU oder geringer und noch stärker bevorzugt etwa 30 NTU oder geringer

aufweist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 17, wobei die Zusammensetzung etwa 100 000 IE oder weniger von dem Retinol oder

dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Retinol pro 1 ml, enthält.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 18, wobei die Zusammensetzung in einem Einheitsdosisbehälter, vorzugsweise einer Ampulle, einem Fläschchen oder einer Spritze bereitgestellt wird, wobei der

Einheitsdosisbehälter vorzugsweise ein Einzeleinheitsdosisbehälter ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Punkt 19, wobei

der Einheitsdosisbehälter weniger als etwa 8000 ug, vorzugsweise weniger als etwa

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

33 6000 ug, stärker bevorzugt weniger als etwa 5000 ug, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 4000 ug von dem Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

ausgedrückt als Masse von Retinol, enthält.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Punkt 19 oder 20, wobei der Einheitsdosisbehälter weniger als etwa 2 ml, vorzugsweise weniger als etwa

1 ml und stärker bevorzugt weniger als etwa 0,5 ml der Zusammensetzung enthält.

1 bis 21, wobei das zu behandelnde Individuum ein menschliches Kind ist.

1 bis 21, wobei das zu behandelnde Individuum ein menschlicher Säugling ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1 bis 22, wobei das zu behandelnde Individuum ein neugeborener menschlicher Säugling,

vorzugsweise ein frühgeborener menschlicher Säugling ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Punkte 1] bis 24, wobei die mit Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehende Erkrankung

Frühgeborenen-Retinopathie oder bronchopulmonale Dysplasie ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Punkt 24 oder 25, wobei der frühgeborene menschliche Säugling ein menschlicher Säugling ist, der nach weniger als etwa 37 Schwangerschaftswochen, vorzugsweise weniger als etwa

32 Schwangerschaftswochen geboren wurde.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der vorstehenden Punkte 22 bis 26, wobei der menschliche Säugling ein Geburtsgewicht von weniger als etwa 4200 g, vorzugsweise weniger als etwa 2500 g, stärker bevorzugt weniger

als etwa 2000 g und noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1500 g aufweist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der

vorstehenden Punkte 24 bis 27, wobei der frühgeborene menschliche Säugling ein

30.

31.

32.

33.

34.

34 menschlicher Säugling nicht älter als etwa 15 Wochen, vorzugsweise nicht älter als etwa 12 Wochen, stärker bevorzugt nicht älter als etwa 10 Wochen, noch stärker bevorzugt nicht älter als etwa 7 Wochen und noch stärker bevorzugt nicht älter als etwa 4 Wochen nach der

Geburt ist.

1 bis 28, wobei die Zusammensetzung parenteral zu verabreichen ist.

1 bis 29, wobei die Zusammensetzung intravenös oder intramuskulär zu verabreichen ist.

1 bis 30, wobei die Zusammensetzung steril filtriert wird.

Ein Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen eines Vitamin-A-Mangels oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung an ein Individuum, das deren bedarf, umfasst, wobei die Zusammensetzung umfasst:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

— einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure, und

— einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten;

wobei die Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 100 bis etwa 600 mOsm/kg

aufweist.

Das Verfahren nach Punkt 32, wobei die Zusammensetzung eine transparente wässrige

pharmazeutische Zusammensetzung ist.

Das Verfahren nach Punkt 32 oder 33, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch

verträglichen Retinolester umfasst, wobei es sich um ein mit einer Carbonsäure R-COOH

36.

37.

38.

39.

40.

35 verestertes Retinol handelt, wobei R gleich Ci.2s-Alkyl oder C,.»5-Alkenyl ist, wobei das Alkyl und das Alkenyl jeweils gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen

substituiert sind.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 35, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch verträglichen Retinolester umfasst, der aus

Retinolacetat, Retinolpropionat und Retinolpalmitat ausgewählt ist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 35, wobei der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure jeweils unabhängig ein Monoester von 12-Hydroxystearinsäure sind, wobei Polyethylenglykol von etwa 10 bis

etwa 20 Ethylenglykol-Wiederholungseinheiten aufweist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 36, wobei der

Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure Macrogol-15-hydroxystearat ist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 37, wobei die Zusammensetzung eines oder mehrere, ausgewählt aus a-Tocopherol, ß-Tocopherol, yTocopherol, S-Tocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, ß-Tocopherol, y-

Tocopherol und ö-Tocopherol, umfasst.

Das Verfahren nach Punkt 38, wobei die Zusammensetzung ein Massenverhältnis von Retinol oder dem Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, zu dem einen oder mehreren, ausgewählt aus a-Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol, ö-Tocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol und ö-Tocopherol,

von mehr als etwa 10:1, etwa 25:1, etwa 50:1, etwa 80:1 oder etwa 90:1 umfasst.

Das Verfahren nach Punkt 38 oder 39, wobei die Zusammensetzung ein Massenverhältnis von Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, zu dem einen oder mehreren, ausgewählt aus a-Tocopherol, B-Tocopherol, yTocopherol, S-Tocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, ß-Tocopherol, yTocopherol und ö-Tocopherol, von weniger als etwa 1000:1, etwa 800:1, etwa 400:1, etwa

200:1 oder etwa 150:1 umfasst.

42.

43.

44.

45.

36 Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 40, wobei die Zusammensetzung etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,25 bis etwa 3,5 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 2,5 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 2 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 1,25 bis etwa 1,75 Gew.-%, von Retinol oder dem pharmazeutisch verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, bezogen auf das Gesamtgewicht der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung,

umfasst.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 41, wobei die Zusammensetzung etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 30 Gew.%, stärker bevorzugt etwa 3 bis etwa 25 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 5 bis etwa 20 Gew.-%, noch stärker bevorzugt etwa 10 bis etwa 15 Gew.-% von dem einen oder den mehreren Polyethylenglykolestern von Hydroxystearinsäure, bezogen auf das

Gesamtgewicht der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 42, wobei die Zusammensetzung Ascorbinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit einer/einem oder mehreren ausgewählt aus Zitronensäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, und Phosphorsäure

oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon umfasst.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 43, wobei die Zusammensetzung weniger als etwa 0,0005 mg/ml, vorzugsweise weniger als etwa 0,0001 mg/m1l von jedem von Propylenglykol, Ethanol, Parahydroxybenzoaten, Benzoesäure und Salzen davon, Copolymeren aus Polyoxyethylen und Polyoxypropylen, Polysorbaten, polyoxyethyleniertem hydriertem Rizinusöl und Sorbit, bezogen auf das Volumen der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst und wobei die

Zusammensetzung vorzugsweise frei von den vorstehend genannten Stoffen ist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 44, wobei die Zusammensetzung weniger als etwa 0,0005 mg/ml, vorzugsweise weniger als etwa 0,0001 mg/ml, von jedem von Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylakohol, Chlorbutanol, Kresol, Myristyl-zamma-picoliniumchlorid, Methylparaben, Propylparaben,

Phenol, 2-Phenoxyethanol, Phenylquecksilbernitrat und Thimerosal, bezogen auf das

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

37 Volumen der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung, umfasst und wobei die

Zusammensetzung vorzugsweise frei von den vorstehend genannten Stoffen ist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 45, wobei die

Zusammensetzung eine wässrige Lösung ist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 46, wobei die

Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 270 bis etwa 330 mOsm/kg aufweist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 47, wobei die Zusammensetzung eine gemäß ISO 7027 gemessene Trübung von etwa 150 NTU oder geringer, vorzugsweise etwa 100 NTU oder geringer, stärker bevorzugt etwa 50 NTU oder

geringer und noch stärker bevorzugt etwa 30 NTU oder geringer aufweist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 48, wobei die Zusammensetzung etwa 100 000IE oder geringer von dem ARetinol oder dem

pharmazeutisch verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Retinol pro 1 ml, enthält.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 49, wobei die Zusammensetzung in einem Einheitsdosisbehälter, vorzugsweise einer Ampulle, einem Fläschchen oder einer Spritze, bereitgestellt wird, wobei der Einheitsdosisbehälter

vorzugsweise ein Einzeleinheitsdosisbehälter ist.

Das Verfahren nach Punkt 50, wobei der Einheitsdosisbehälter weniger als etwa 8000 ug, vorzugsweise weniger als etwa 6000 ug, stärker bevorzugt weniger als etwa 5000 ug, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 4000 ug von dem Retinol oder dem pharmazeutisch

verträglichen Ester davon, ausgedrückt als Masse von Retinol, enthält.

Das Verfahren nach Punkt 50 oder 51, wobei der Einheitsdosisbehälter weniger als etwa 2 ml, vorzugsweise weniger als etwa 1 ml und stärker bevorzugt weniger als etwa 0,5 ml

der Zusammensetzung enthält.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 52, wobei das Individuum ein

menschliches Kind ist.

55.

56.

57.

58.

59.

60.

61.

38

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 53, wobei das Individuum ein

menschlicher Säugling ist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 54, wobei das Individuum ein neugeborener menschlicher Säugling, vorzugsweise ein frühgeborener menschlicher

Säugling ist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 55, wobei die mit Vitamin-AMangel in Zusammenhang stehende Erkrankung Frühgeborenen-Retinopathie oder

bronchopulmonale Dysplasie ist.

Das Verfahren nach Punkt 55 oder 56, wobei der frühgeborene menschliche Säugling ein menschlicher Säugling ist, der nach weniger als etwa 37 Schwangerschaftswochen,

vorzugsweise weniger als etwa 32 Schwangerschaftswochen geboren wurde.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 54 bis 57, wobei der menschliche Säugling ein Geburtsgewicht von weniger als etwa 4200 g, vorzugsweise weniger als etwa 2500 g, stärker bevorzugt weniger als etwa 2000 g und noch stärker bevorzugt weniger als

etwa 1500 g aufweist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 54 bis 58, wobei der frühgeborene menschliche Säugling ein menschlicher Säugling nicht älter als etwa 15 Wochen, vorzugsweise nicht älter als etwa 12 Wochen, stärker bevorzugt nicht älter als etwa 10 Wochen, noch stärker bevorzugt nicht älter als etwa 7 Wochen und noch stärker

bevorzugt nicht älter als etwa 4 Wochen nach der Geburt ist.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 59, wobei die

Zusammensetzung parenteral verabreicht wird.

Das Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte 32 bis 60, wobei die

Zusammensetzung intravenös oder intramuskulär verabreicht wird.

Zusammensetzung steril filtriert wird.

In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend (i) Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon, (ii) einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure und (iii) einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten, wobei die Zusammensetzung eine wässrige Zusammensetzung ist. Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann als ein Medikament, insbesondere als pädiatrisches Medikament, z.B. bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung verwendet werden. Es ist bevorzugt, dass diese pharmazeutische Zusammensetzung: (a) einen pH-Wert im Bereich von 5,5 bis 7,5 aufweist; (b) das Retinol oder den pharmazeutisch verträglichen Ester davon und den einen oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure in Form von Mizellen mit einer mittleren Teilchengröße von 100 nm oder weniger enthält; und/oder (c) eine Osmolalität von 100 bis 600 mOsm/kg aufweist. Die weiteren bevorzugten Merkmale, die in dieser Beschreibung bezüglich der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben werden, sowie die allgemeine und bevorzugte Beschreibung der therapeutischen Verwendungen/Anwendungen der wässrigen pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gelten ebenso für die pharmazeutische

Zusammensetzung, die in diesem Absatz beschrieben und bereitgestellt wird.

Die Erfindung wird jetzt durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben, die lediglich als Veranschaulichung dienen und nicht als Beschränkung des Umfangs der vorliegenden Erfindung zu verstehen sind.

BEISPIELE

Beispiel 1: Zubereitung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung

Eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde dadurch hergestellt, dass zuerst die erforderliche Menge von Macrogol-15-hydroxystearat (12,5 g, erhalten von BASF SE - Nutrition & Health, Deutschland) und Retinylpalmitat (3 g, erhalten von DSM Nutritional Products Ltd)

mit Rührfisch wurde eingeleitet, sobald die Stoffe zu schmelzen anfingen.

Ungefähr 95 g Wasser für Injektionszwecke (die auf Wunsch (einen) weitere(n) Exzipienten enthielten) wurden in einem weiteren Erlenmeyer-Kolben auf 55 bis 58°C erwärmt und langsam dem Erlenmeyer-Kolben, der das gemischte Macrogol-15-hydroxystearat und Retinylpalmitat enthielt, bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt. Das Gemisch wurde kontinuierlich gerührt und auch während der Abkühlphase mit Inertgas gespült, bis Raumtemperatur erreicht

wurde. Die wässrige Zusammensetzung wurde steril filtriert und anschließend in Fläschchen, Ampullen oder Spritzen gefüllt, wobei sie in einer Inertgasatmosphäre gehalten wurde. Argon oder

Stickstoff oder ein Gemisch davon wurde als Inertgas verwendet.

Beispiel 2: Anbruchstabilität einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und eines

Konkurrenzprodukts in kleinvolumigen Spritzen

Einwegprodukte aus Kunststoff sind lipophil, und somit können Inhaltsstoffe mit einer hohen Lipophilie wie Vitamin A an diesen anhaften und somit nicht den Patienten erreichen, um eine

pharmakologische Wirkung auszuüben (NPTL20, NPTL21).

In vielen Krankenhäusern ist es gängige Praxis, in der Krankenhausapotheke Patientenspezifische Dosen zuzubereiten, z.B. durch Aufziehen der richtigen Menge in Spritzen, was dem Arzt/der Pflegekraft in der Intensivpflege eine direkte Verabreichung ermöglicht. Manche Produkte zersetzen sich oder werden während der Lagerung in Spritzen adsorbiert. Daher ist es wichtig, die Anbruchstabilität von Vitamin-A-Verbindungen sicherzustellen. Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weniger lichtempfindlich ist und im Laufe der Zeit weniger Sorption an Kunststoffspritzen aufweist im Vergleich zu einem

Konkurrenzprodukt (Vitamin A Nepalm, NPTL11).

Vitamin A ist licht- und sauerstoffempfindlich und auch lipophil. Das bedeutet, dass die Anbruchstabilität je nach Formulierung hauptsächlich durch Oxidation und Licht beeinflusst wird und die Sorption von Vitamin A an der Kunststoffspritze die Dosis beeinträchtigen könnte, die schließlich den Patienten erreicht. Aus diesem Grund wurden die Sorption und die Auswirkung von Zeit und Licht auf die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu einem Vergleichspräparat getestet. Die üblicherweise in der Intensivpflege verwendeten kleinvolumigen Spritzen fassen ein Volumen von 1 ml oder weniger. Aus diesem Grund wurden hochpräzise 1-ml-Spritzen eingesetzt (Einmal-Insulinspritze, Henry Schein 30G,

Artikelnummer 9008529).

Zu einem beliebigen Zeitpunkt wurden 0,10 ml der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und 0,10ml des Vergleichspräparats (Vitamin A Nepalm) in 1-ml-Spritzen aufgezogen, wobei bei jedem Test eine neue Spritze verwendet wurde. Dies wurde 10 Mal pro Test mit unterschiedlichen Verweilzeiten (0 bis 180 min sowie 180 min mit Lichtschutz) ausgeführt. Der Zeitraum der Haltezeit der Testlösung in dem Medizinprodukt simulierte die Anbruchstabilität. Zum Vergleich wurde die Lagerung bei t= 180 auch unter Lichtschutz (mit Aluminiumfolie) durchgeführt. Zu den verschiedenen Zeitpunkten wurde der relative Retinolgehalt gemessen. Um den absoluten Retinolgehalt zu messen, wurden die Primärverpackungen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung und des Vergleichspräparats geöffnet und der absolute Gehalt wurde durch HPLC bestimmt. Dies wurde als Referenzwert (als 1 festgelegt) für die Messungen nach Spritzenverabreichung verwendet

(t = 0/t = 180 (Lichtschutz/ kein Lichtschutz)).

Tabelle 1:

Die Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung (vgl. Beispiel 1) und ein Vergleichspräparat — Vitamin A Nepalm (Zulassungsinhaber Lexphar SARL, LOT F0020/Exp.

01/2019) — wurden gemäß der folgenden Testmatrix getestet, was einen Vergleich der

Anbruchstabilität im Laufe der Zeit ermöglicht.

Medizinprodukt/ Verweil- Zahl Testlösungs- Nominale IE pro Relativer Testlösung zeit der volumen verdünnter Retinolgehalt T [min] Tests Testlösung (durch HPLC gemessen) 1-ml-Spritze/ t=0 10 10 x 0,10 ml = 50 000 IE 1,00 erfindungsgemäße 1,0 ml (10 x 5 000 IE) Zusammensetzung 1-ml-Spritze/ t=0 10 10 x 0,10 ml = 50 000 IE 0,78 Vitamin A Nepalm 1,0 ml (10 x 5 000 IE) 1-ml-Spritze/ t= 180 10 10 x 0,10 ml = 50 000 IE 0,96 erfindungsgemäße 1,0 mil (10 x 5 000 IE) Zusammensetzung 1-ml-Spritze/ t= 180 10 10 x 0,10 ml = 50 000 IE 0,76 Vitamin A Nepalm 1,0 ml (10 x 5 000 IE) 1-ml-Spritze/ t= 180 10 10 x 0,10 ml = 50 000 IE 1,0 erfindungsgemäße (licht- 1,0 mil (10 x 5 000 IE) Zusammensetzung geschützt) 1-ml-Spritze/ t= 180 10 10 x 0,10 ml = 50 000 IE 0,68 Vitamin A Nepalm (licht- 1,0 ml (10 x 5 000 IE) geschützt)

Die entsprechenden Ergebnisse sind auch in Fig. 1 gezeigt.

Wie in Tabelle1 und Figur 1 gezeigt, wurde gefunden, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Laufe der Zeit keinen Vitamin-A-Gehalt verlor, insbesondere wenn die Spritze über den gesamten Zeitraum von 180 min lichtgeschützt war. Dagegen wurden mehr als 20% Vitamin A in dem Vergleichspräparat bei t=0 und zwischen 24% (lichtgeschützt) und 32% (kein Lichtschutz) bei t = 180 verloren.

Somit wurde nachgewiesen, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu dem Konkurrenzprodukt erheblich weniger dazu neigt, in kleinvolumigen Kunststoffspritzen im Laufe der Zeit entweder durch die Spritze sorbiert (wie bei der sofortigen

Verabreichung zu sehen ist) oder durch Licht zersetzt zu werden.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist somit eine vorteilhafte

Anbruchstabilität auf.

Beispiel 3: Zersetzung und Sorption der Zusammensetzung der Erfindung an Schläuchen zur

intravenösen Infusion, wie sie üblicherweise in der Neugeborenenintensivpflege verwendet

werden

Lipophile Produkte wie Vitamin A neigen im Allgemeinen dazu, durch Infusionsleitungen sorbiert zu werden, was zu einer beschränkten Aufnahme und einem möglichen Versagen der

Vorbeugung oder Behandlung einer Erkrankung führt (NPTL20, NPTL21).

Somit wurde die intravenöse Infusion einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einer Anordnung simuliert, die üblicherweise weltweit in der Neugeborenenintensivpflege verwendet wird. Frühgeborene haben in der Intensivpflege üblicherweise einen intravenösen Zugang, sehr häufig über einen Nabelkatheter. Um den Patienten mit Wasser, Nährstoffen und Medikamenten zu versorgen, werden spezielle Perfusoren (z.B. eine Spritzenpumpe) an den Zugangsleitungen angebracht. Diese versorgen den Patienten mit Lösungen, wie 5%ige Dextrose oder 0,9%iges Natriumchlorid, bei einer langsamen Rate. Zwischen dem Perfusor und dem Nabelkatheter befindet sich ein Dreiwegehahn, der die Verabreichung kleiner Arzneistoffvolumina ermöglicht. Nach Verabreichung des Arzneistoffs durch den Hahn wird der Arzneistoff langsam mit der Lösung durch die Nabelvenenleitung gedrückt und erreicht so den

Patienten.

Beschreibung des Tests:

Verschiedene aus verschiedenen Materialien hergestellte Nabelvenenkatheter wurden verwendet (Lieferant Vygon, 1270.02/PUR, 270.03/PVC, 2184.01/Silikon), um die Eignung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu testen. Eine Perfusor-Spritze (50 ml) wurde mit Verdünnungsmedium (0,9%iges NaCl) gefüllt und während des Tests kontinuierlich verwendet. Die Infusionsrate des Perfusors (Perfusor Secura FT, B.Braun) wurde auf 5 ml/h eingestellt, was eine übliche Rate ist, die bei Frühgeborenen verwendet wird. Die Katheter wurden vor der Verabreichung mit 0,9%igem NaCl gespült und vorgefüllt. 3 verschiedene Kathetertypen wurden für diesen Test eingesetzt. Pro Kathetertyp wurden 5 Katheter (3 x 5 =

15 Katheter) getestet, um über ausreichend Aussagekraft zu verfügen.

Für jeden Test wurden 0,10 ml der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung mit einer

kleinvolumigen Spritze aufgezogen. Diese Spritze wurde langsam (über 20-30 Sekunden) über

44 / 52

Kathetertyp zusammengeführt und der Retinolgehalt wurde durch HPLC gemessen.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wurde gemäß der folgenden Testmatrix

getestet:

Medizinprodukt/ Anwendung | Spülung Zahl Testlösungs- | Nominale IE | Retinolgehalt

Testlösung von Test- vor der volumen pro im Vergleich lösung und Proben- Tests verdünnter zur AnfangsSpülung entnahme Testlösung untersuchung in Testlösung Nabelkatheter PUR/ 0,10 ml + 5 min bei 5 5x (0,10 ml + 25 000 IE erfindungsgemäße 0,50 ml 5 ml/h 0,50 ml + 0,4 (5 x 5 000 IE) 100% Zusammensetzung (0,9% NaCH ml) = 5 ml Nabelkatheter PVC/ 0,10 ml + 5 min bei 5 5x (0,10 ml + 25 000 IE erfindungsgemäße 0,50 ml 5 ml/h 0,50 ml + 0,4 (5 x 5 000 IE) 98% Zusammensetzung (0,9% NaCH ml) = 5 ml Nabelkatheter 0,10 ml + 5 min bei 5 5x (0,10 ml + 25 000 IE Silikon/ . 0,50 ml 5 ml/h 0,50 ml +0,4 (5 x 5 000 IE) 97% erfindungsgemäße (0,9% NaCH ml) = 5 ml Zusammensetzung

Trotz der im Allgemeinen hohen Lipophilie von Retinol und der Lipophilie des Kathetermaterials wurde gefunden, dass die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weder durch Sorption am Kathetermaterial (Polyurethan, Polyvinylchlorid, Silikon) noch durch Zersetzung beeinträchtigt wurde, was in einem Testszenario simuliert wurde, wie es in der

Realität in der Neugeborenenintensivpflege verwendet wird. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist daher sehr gut geeignet, um mit

verschiedenen Kathetermaterialien ohne signifikanten Verlust von Vitamin A verwendet zu

werden.

Beispiel 4: Lokale Verträglichkeit für intravenöse und intramuskuläre Verabreichung der

Zusammensetzung gemäß der Erfindung

Die Bewertung der lokalen Verträglichkeit sollte nach den Regeln der guten Laborpraxis (GLP) bei geeigneten Tieren durchgeführt werden, bevor Menschen dem Produkt ausgesetzt werden. Der Zweck dieser Untersuchungen ist, festzustellen, ob medizinische Produkte an Injektionsstellen des Körpers vertragen werden und/oder irgendwelche anderen Nebenwirkungen

aufweisen.

Somit wird die lokale Verträglichkeit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nach intravenöser und intramuskulärer Verabreichung an einem geeigneten Tiermodell getestet, das

die Situation bei einem frühgeborenen menschlichen Säugling am besten simuliert.

In einer präklinischen Testanordnung werden 3 Gruppen von Tieren einer intravenösen und/oder intramuskulären Verabreichung unterzogen. Der Gruppe 1 wird die Zusammensetzung gemäß der Erfindung (Gruppe 1) verabreicht, Gruppe2 wird ein zugelassenes Vitamin-A-Produkt verabreicht, das auf einem nicht-ionischen Lösungsvermittler Polysorbat und/oder PEG40 hydriertem Rizinusöl basiert, und Gruppe 3 wird Vehikel (0,9%iges Natriumchlorid) als

Kontrolle verabreicht.

Es erfolgen wiederholte Beobachtungen der Tiere, insbesondere vor und nach der Verabreichung. Es wird eine sorgfältige makroskopische Untersuchung der Injektionsstellen und der umgebenden Gewebe sowie eine histologische Untersuchung ausgeführt. Parallel dazu werden Plasmaproben entnommen, um die Immunreaktion auf die verabreichten Produkte,

insbesondere die Histaminspiegel, zu bewerten.

Nach der vorstehend beschriebenen experimentellen Vorgehensweise kann bestätigt werden, dass die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung vorteilhafte lokale Verträglichkeit nach 1.v.- oder 1i.m.-Verabreichung aufweist. Die

Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist besonders für Frühgeborene geeignet.

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PTL1: WO 2016/188876 PTL2: WO 2016/188874

Claims

PATENTANSPRÜCHE

Eine wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung als ein pädiatrisches Medikament bei der Behandlung oder Vorbeugung eines Vitamin-A-Mangels oder einer mit einem Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehenden Erkrankung, wobei die Zusammensetzung umfasst:

— Retinol oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon,

— einen oder mehrere Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure, und

— einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienten;

wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5 aufweist;

wobei das Retinol oder der pharmazeutisch verträgliche Ester davon und der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure als Mizellen mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 100 nm oder weniger vorliegen; und

wobei die Zusammensetzung eine Osmolalität von etwa 100 bis etwa 600 mOsm/kg

aufweist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine transparente wässrige pharmazeutische

Zusammensetzung ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch verträglichen Retinolester umfasst, wobei es sich um ein mit einer Carbonsäure R-COOH verestertes Retinol handelt, wobei R gleich Ci.25-Alkyl oder C2.25-Alkenyl ist, wobei das Alkyl und das Alkenyl jeweils

gegebenenfalls mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert sind.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch verträglichen Retinolester umfasst, der aus Retinolacetat, Retinolpropionat und Retinolpalmitat

ausgewählt ist.

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Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der eine oder die mehreren Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure jeweils unabhängig ein Monoester von 12-Hydroxystearinsäure sind, wobei Polyethylenglykol von etwa 10 bis etwa 20 Ethylenglykol-Wiederholungseinheiten

aufweist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Polyethylenglykolester von Hydroxystearinsäure Macrogol15-hydroxystearat ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Zusammensetzung eines oder mehrere, ausgewählt aus a-Tocopherol, ß-Tocopherol, y-Tocopherol, ö-Tocopherol und Estern von beliebigen von a-Tocopherol, B-Tocopherol, y-Tocopherol und ö-Tocopherol umfasst, und/oder wobei die Zusammensetzung Ascorbinsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, gegebenenfalls in Kombination mit einer oder mehreren, ausgewählt aus Zitronensäure oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und Phosphorsäure

oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der

Ansprüche 1 bis 7, wobei das zu behandelnde Individuum ein menschliches Kind ist.

Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die mit Vitamin-A-Mangel in Zusammenhang stehende

Erkrankung Frühgeborenen-Retinopathie oder bronchopulmonale Dysplasie ist. Die wässrige pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der

Ansprüche 1 bis 9, wobei die Zusammensetzung intravenös oder intramuskulär zu

verabreichen ist.