JP4012328B2 - エデテートを含有する水中油滴エマルジョン - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、エデテートを含有する水中油滴エマルジョンである新規薬剤組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
プロポフォールは、催眠性を有する、注射可能な麻酔薬であり、全身麻酔を誘導して、維持するために、また例えば集中治療室での鎮静のために用いることができる。プロポフォールは非常に有望な麻酔薬であり、ヒトの治療に用いるためには“Diprivan”なる商標で、獣医学用途には“Rapinovet”なる商標で販売されている。
【0003】
例えばプロポフォールのような、注射可能な麻酔薬は直接血流中に投与される。これは麻酔薬が血液−脳バリヤーを横切る速度によって殆ど完全に影響される麻酔の迅速な開始を生じる。それ故、麻酔薬がこのバリヤーを通って脳の関連機構を抑制することができるためには、麻酔薬が充分な脂溶性を有することが必要である。しかし、高度に脂溶性の分子は一般に低い水溶性であるので、静脈内注射用に製剤化することが困難である。場合によっては、生体内で脂溶性の遊離塩基を放出する、麻酔薬の水溶性塩を得ることができると考えられる。多くの場合には、これは不可能であり、かなりの研究にも拘わらず、プロポフォールに関して可能であるとは実証されなかった。したがって、ヒトを含めた温血動物に投与する薬剤組成物を得るためのプロポフォールの製剤化には、かなりの研究及び開発をおこなうことが必要であった。
【0004】
本出願人はプロポフォールの麻酔性を確認し、英国特許出願第13739/74号を出願した、これは英国特許(UKP)1472793として特許を付与された。対応する特許がアメリカ合衆国(USP4056635、USP4452817及びUSP4798846)及び多くの他のテリトリーで付与されている。
【0005】
この特許は、無菌の製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共にプロポフォールを含む無菌の薬剤組成物を特に特許請求しており、この組成物は直接に又は液体希釈剤で希釈した後に温血動物に非経口投与するために適切である。
【0006】
UKP1472793は、1態様において、好ましくは、水と界面活性剤又は他の可溶化剤との無菌混合物中にプロポフォールを含む水溶液として組成物を述べている。他の態様では、組成物を水と付加的な水混和性非水性溶媒との無菌混合物中にプロポフォールを含む水溶液として組成物を述べている。さらなる態様では、プロポフォールを、単独で又は水不混和性の溶媒中に溶解してから、界面活性剤を用いて水と乳化した水中油滴エマルジョンとしての組成物を述べている。他のさらなる態様では、プロポフォールと、例えばラクトース、サッカリンナトリウム又はシクロデキストランのような固体希釈剤との無菌固体又は半固体混合物としての組成物を述べており、この組成物は無菌水性希釈剤による希釈に適する。
【0007】
この特許は、種々な界面活性剤、種々な可溶化剤、付加的溶媒、付加的成分(安定剤、保存剤及び酸化防止剤から選択)、緩衝剤及び張性調節剤(tonicity modifier)を含む実施例を包含して、プロポフォールを含有する注射可能な組成物の多くの特定の実施例を述べている。
【0008】
本出願者は、販売用の製剤を供給するための開発に如何なる種類の製剤が最も適切であるかを決定するために、広範囲な研究を実施した。かなりの努力をした後に、水中のプロポフォールと界面活性剤Cremophor EL(Cremophorはポリオキシエチレンひまし油誘導体の登録商標である)との製剤が選択された。Cremophor ELは既存の静脈内麻酔性アルファキサロン/アルファドロン(“Althesin”)を可溶化するためのキャリヤーとして用いられ、Cremophorの改良形は静脈内麻酔性プロパニディド(“Epontol”)を可溶化するためのキャリヤーとして用いられた。
【0009】
本出願人は動物において詳細な研究シリーズを実施し、最終的には製剤を1000人を越える人に投与した。しかし、5年又は6年後に、アナフィラキシー様の反応が極く少数の患者に報告された。アナフィラキシー様の反応はアレルギー型の反応である。Cremophor ELが全ての場合におけるアナフィラキシー様の反応を生じたとは明らかでなかったが、本出願人は代替えプロポフォール製剤を見いだして、開発しなければならないと結論した。
【0010】
代替え製剤に関するかなり量の研究がおこなわれ、結局、水中油滴エマルジョンが開発のために選択された。これは開発され、1986年に幾つかの市場に“Diprivan”なる登録商標で送り出された。このとき以来、この製剤は世界中の多くの市場に送り出され、プロポフォールは特有の性質を有する非常に有利な薬物と麻酔専門医に見なされ、非常に成功している。要約すると、プロポフォールは全身麻酔の誘導と維持の両方のため、局所鎮痛方法を補助するための鎮静のため、集中治療を受けた酸素呼吸(ventilated)患者の鎮静のために、並びに集中治療室での手術処置及び診断処置のための有意識鎮静のために適する即効性(short-acting)麻酔薬である。プロポフォールは単回若しくは反復静脈内ボラス注射によって又は連続注入によって投与することができる。プロポフォールは非常に迅速に血流から除去され、代謝される。したがって、麻酔の深さは容易に制御され、薬物を中断したときの患者の回復は通常迅速であり、患者は他の麻酔薬の投与後に比べて顕著にスッキリした頭になる。例えば悪心や嘔吐のような副作用は、例えば吸入麻酔薬によるような他の全身麻酔後に比べて、プロポフォールの投与後は顕著に少ない頻度で発生する。
【0011】
【発明が解決すべき課題】
本出願人は麻酔専門医に適当な薬物を選択するためのより広範囲な製品(armamentarium)を与えるためにプロポフォール製剤の範囲を拡張しようと考えている。例えば、出願人は代替え手段として、プロポフォールの濃度が現在市販されている薬物の濃度の2倍であるプロポフォールの水中油滴エマルジョン製剤を開発している。
【0012】
他の適当な製剤を考える上で、例えば上述したような利点を有する“Diprivan”を製造する品質を維持し、受容される化学的及び物理的安定性を有し、麻酔専門医又は集中治療室(ICU)専門医が容易に取り扱うことができる製剤を供給することが望ましい。
【0013】
特に集中治療室等における重症患者の鎮静に“Diprivan”が用いられる割合が増加している。このような重症患者の鎮静においては“Diprivan”の投与は典型的に注入によっておこなわれる。これは“投与セット(giving set)”の使用を必要とし、この投与セットはプロポフォールの溜めから適当な管を介してルーア(Luer)コネクターへ、そこから患者の静脈に挿入された針に至る結合を含む。
【0014】
この型の“投与セット”に用いられる非経口流体(parenteral fluid)の微生物汚染はICU患者間の院内感染の多くの原因の1つと見なされている。したがって、例えば、米国では、連邦食品医薬品局(FDA)の一般的必要条件は、このような“投与セット”を頻繁に交換することであり、“Diprivan”の場合には、用いられるプレゼンテーションに依存して“投与セット”を少なくとも6時間毎に又は12時間毎に交換することが要求される。
【0015】
集中治療環境は忙しく、ヘルスサービス(health service)の他の部門におけると同様に、費用抑制(cost-containment)のための圧力がある。少なくとも6時間毎又は12時間毎の“投与セット”の交換は非常に熟練したICU看護婦、集中治療専門医又は麻酔専門医にとっても比較的時間を要することである。これは特に、ICU中の数人の重症患者に同時に注入している場合に言えることである。
【0016】
それ故、本出願人は有意に少ない頻度で(例えば、24時間毎に)“投与セット”を交換すればよいプロポフォールの新規な製剤を開発しようと努めていた。これはICU看護婦、集中治療専門医又は麻酔専門医にとって非常に便利であると考えられ;スタッフに対する圧力を低下させ;“投与セット”の取り扱い回数を減らし;ICU環境における費用節減に寄与することができる。
【0017】
【課題を解決するための手段】
我々はかなりの研究をおこなって、“Diprivan”への選択した作用剤の少量の添加が、現在の場合よりも有意に少ない頻度での交換を必要とするに過ぎない“投与セット”で製剤を投与することを可能にする;換言すると、投与時間と、“投与セット”交換間の時間とが顕著に改良されることを発見した。このような時間のこの増加は、大きいサイズのパックを投与することを可能にし、使用者のための便利さを高め、“Diprivan”の浪費を減じて、費用の抑制に寄与する。
【0018】
さらに、偶発的な外来的汚染を生じる取り扱いの誤りが万が一発生した場合にも、この組成物は微生物増殖の機会を最小にする。
我々自身の英国特許第1472793号は、プロポフォールの製剤が安定剤、保存剤及び酸化防止剤、例えばパラベン誘導体、例えばプロピル p−ヒドロキシベンゾエート、ブチル化ヒドロキシトルエン誘導体、アスコルビン酸及びメタ亜硫酸水素ナトリウム;金属イオン封鎖剤、例えばエデト酸ナトリウム;及び消泡剤、例えばシリコーン誘導体、例えばジメチコーン又はシメチコーンから選択された1種以上の付加的成分を任意に含有することができることを開示する。
【0019】
例えば“Diprivan”のような水中油滴エマルジョンに既知保存剤を添加することには困難がある。上述したように、“Diprivan”は全身麻酔の誘導及び維持のためと、鎮静のために用いられる麻酔薬である。特に鎮静の場合には、投与量が多量になりうる。したがって、治療を受ける患者に有意な量の保存剤が投与されると考えられる。したがって、薬物規制当局を満足させるためには、特に、単回量の最終的に殺菌された非経口注射薬中の保存剤の使用は例えば米国、英国及びヨーロッパの薬局方のガイドラインのような、種々なガイドラインに示唆されていない及び/又は注意書きの対象であるので、添加剤を非常に細心に選択しなければならない。
【0020】
さらに、非経口投与用の水中油滴エマルジョン中に添加剤を含めることには特別な問題がある。有効性のためには、如何なる保存剤の抗菌性も水相中で発揮されなければならないと考えられる。したがって、典型的な使用レベルで配合された、親油性を有する保存剤は、相の間で幾らか分配されるとしても、水相中では不充分な物質であるので、有効ではないと考えられる。このような保存剤の全体量が増加すると、結果として脂質層中の保存剤の許容されがたい高レベルをが生じて、少なくとも毒性問題を招来する。
【0021】
他方では、親水性を有する保存剤、例えばイオン性物質の添加も問題を生じる。水中油滴エマルジョンへのイオン性物質の添加はエマルジョンを不安定にする傾向がある。高いイオン負荷(即ち、イオン性物質の濃度)によると、油滴上の安定化電荷(stabilizing electrical charge)(ゼータ(Zeta)電位)が変化する可能性がある。このような電荷の変化は油滴衝突の確率を高めて、エマルジョンの物理的不安定性を高める。
【0022】
我々は水中油滴エマルジョンに幾つかの抗菌剤の1種を加える可能性を研究した。このような抗菌剤はエマルジョンの物理的及び化学的安定性に有意に不利な影響を及ぼさないことが必要である。さらに、このような抗菌剤は求められる抗菌活性を与えなければならないと考えられる。
【0023】
幾つかな可能な作用剤はエマルジョンの不安定性を生じることが判明した。他の可能な作用剤は、求められる抗菌活性レベルを与えることができなかった。さらに、物理的不安定性の可能性を最小にし、安全性懸念を最小にするために、できるかぎり低濃度でこれらの活性レベルを与える作用剤を我々は求めていた。
【0024】
既知保存剤の酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、クロロクレゾール及びフェノールの検討と、既知保存剤のメタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチルヒドロキシ安息香酸ナトリウム及びプロピルヒドロキシ安息香酸ナトリウムの試験とを含めた、著しい努力をした後に、我々は我々の必要条件を満たす保存剤を見いだすことができなかった。次に、我々は我々が求める作用を有すると考えられる他の作用剤の可能な使用を研究した。我々は、広範囲スペクトル抗菌剤と見なされないエデテートが我々の必要条件を満たす唯一つの作用剤であることを予想外に発見した。上述したように、ナトリウム塩としてのエデテートは可能な金属イオン封鎖剤として英国特許第1472793号に挙げられている。エデト酸ナトリウムはこの特許の多くのCremophor含有実施例の2つに包含される。
【0025】
したがって、本発明は、水不混和性溶剤中に溶解したプロポフォールが水によって乳化され、界面活性剤によって安定化され、微生物の有意な増殖を少なくとも24時間(偶発的な外部からの汚染の場合に)防止するために充分な量のエデテートをさらに含む水中油滴エマルジョンを含む、非経口投与用の無菌薬剤組成物を提供する。
【0026】
水中油滴エマルジョンとは、平衡状態にあり、実際に、全体として動的に(kinetically)安定であるが、熱力学的に不安定である明確な二相系を意味する。これは、熱力学的に安定である、例えばCremophor ELによるミセル製剤とは完全に対照的である。
【0027】
“エデテート”なる用語は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)とその誘導体を意味し、例えば二ナトリウム誘導体はエデト酸二ナトリウムとして知られる。一般に、本発明の適当なエデテートはEDTAに対してカルシウムよりも低いアフィニティを有するような塩である。本発明に用いる特定の誘導体はエデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム及びエデト酸カルシウム二ナトリウムを包含する。エデテートが偶発的な外部からの汚染の場合に少なくとも24時間、微生物の有意な増殖を防止する機能(例えば、好ましくは、10〜103コロニー形成単位のような低レベルの外部汚染後の20〜25℃の範囲内の温度における、例えば10倍以下の増加)を満たすかぎり、エデテートの性質は重要ではない。実験の項から知ることができるように、エデト酸カルシウムナトリウムは他の添加剤を凌駕する幾つかの利点を有するが、エデト酸二ナトリウムが特に優れている。したがって、エデテートがエデト酸二ナトリウムであることが最も好ましい。
【0028】
典型的に、エデテートは本発明の組成物中に3x10-5〜9x10-4範囲内のモル濃度(EDTA遊離酸に関して)で存在する。エデテートは好ましくは3x10-5〜7.5x10-4の範囲内、例えば5x10-5〜5x10-4の範囲内、より好ましくは1.5x10-4〜3.0x10-4の範囲内、最も好ましくは約1.5x10-4で存在する。
【0029】
本発明の組成物は典型的に0.1〜5重量%のプロポフォールを含む。好ましくは組成物は1〜2重量%のプロポフォール、特に約1%又は約2%のプロポフォールを含む。
【0030】
本発明の他の態様では、プロポフォールのみを水によって、界面活性剤を用いて乳化させる。乳化の前にプロポフォールを水不混和性溶媒中に溶解することが好ましい。
【0031】
水不混和性溶媒は適当には組成物の30重量%まで、より適切には5〜25%、好ましくは10〜20%、特に約10%である量で存在する。
広範囲な水不混和性溶媒を本発明の組成物に用いることができる。典型的には、水不混和性溶媒は植物油、例えば大豆油、サフラワー油、綿実油、コーン油、ひまわり油、落花生油、ひまし油又はオリーブ油である。好ましくは、植物油は大豆油である。或いは、水不混和性溶媒は中鎖又は長鎖脂肪酸のエステル、例えばモノ−、ジ−又はトリグリセリドであるか、又は例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、グリセロールエステル又はポリオキシル水素化ひまし油のような、製造された物質の化学的修飾形である。他の代替え態様では、水不混和性溶媒は海産油(marine oil)、例えばタラ肝油又は他の魚由来油(fish-derived oil)であることができる。適当な溶媒はまた、精留済み油、例えば精留済みやし油又は改質大豆油をも包含する。さらに、本発明の組成物は上記水不混和性溶媒の2種以上の混合物も包含する。
【0032】
プロポフォールを単独で又は水不混和性溶媒に溶解して界面活性剤によって乳化させる。適当な界面活性剤は合成非イオン界面活性剤、例えばエトキシル化エーテルとエステル、ポリプロピレンーポリエチレンブロックコポリマー及びホスファチド、例えば天然生成ホスファチド、例えば、卵及び大豆ホスファチド、改質又は人為的処理(artificially manipulated)ホスファチド(例えば、物理的分留及び/又はクロマトグラフィーによって製造)、又はこれらの混合物を包含する。好ましい界面活性剤は卵及び大豆ホスファチドである。
【0033】
本発明の組成物は、必要な場合には例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリを用いて、典型的に6.0〜8.5の範囲内の生理的に中性のpHであるように製剤化される(formulated)。
【0034】
本発明の組成物を、適当な張度調節剤(tonicity modifier)、例えばグリセロールの配合によって血液と等張性にすることができる。
本発明の組成物は典型的に無菌水溶液であり、例えば無菌製造方法又はオートクレーブ処理による最終無菌化を用いる慣用的製造によって製造される。
【0035】
本発明の組成物は、鎮静と、全身麻酔の誘導及び維持とを包含する麻酔薬として有用である。したがって、他の態様では、本発明はヒトを含む温血動物における麻酔(鎮静と、全身麻酔の誘導及び維持とを包含する)を惹起する方法であって、プロポフォールを単独で又は水不混和性溶媒中で水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、さらに有効量のエデテートを含む無菌水性薬剤組成物を非経口投与することを含む方法を提供する。
【0036】
全身麻酔、誘導(例えば、成人に対して約2.0〜2.5mg/kg)と維持(例えば、約4〜12mg/kg/時)の両方を惹起するため及び鎮静効果(例えば、0.3〜4.5mg/kg/時)を惹起するためのプロポフォールの投与量レベルは、プロポフォールに関する重要な文献から導出することができる。さらに、麻酔専門医及び/又は医師は、この技術分野の通常の熟練に従って、特定の患者に所望の効果を得るように投与量を調節することができる。
【0037】
プロポフォール組成物中にエデテートを包含することに関する上記利点は、それを必要とする患者に1日間以上の期間にわたって典型的に投与される静脈内脂肪エマルジョンにも該当する。静脈内脂肪エマルジョン(非経口栄養エマルジョンとしても知られる)は、経口又はその他の手段にるカロリー補充及び充分な栄養補給が望ましくない又は不可能である患者に通常は注入によって投与される。静脈内脂肪エマルジョンは典型的に正の窒素バランスを維持し、エネルギー(例えば、脂肪として)、ビタミン及び微量元素の充分な供給源を提供する。このようなエマルジョンは典型的に集中治療環境で用いられるが、他の病院及び家庭セッティングにおいても用いられる。このような静脈内脂肪エマルジョンの例はIntralipid(Pharmaciaによって販売)、Lipofundin(Braun)及びTravamulsion(Baxter)を包含する。Intralipid、Lipofundin及びTravamulsionは全て商標である。
【0038】
したがって、他の態様によると、本発明は少なくとも24時間微生物の有意な増殖を阻止するために充分な量のエデテートを含む静脈内脂肪エマルジョンを提供する。特に、本発明は、水不混和性溶媒を水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、さらに、少なくとも24時間微生物の有意な増殖を阻止するために充分な量のエデテートを含む、非経口投与用の無菌水性組成物を提供する。
【0039】
さらに、種々な薬物を水中油滴エマルジョンとして投与することができることは提案されている、例えば、米国特許第4168308号を参照のこと。したがって、他の態様では、本発明は、単独の又は水不混和性溶媒中に溶解した治療剤又は薬剤を水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した、治療剤又は薬剤を含有する水中油滴エマルジョンを含み、さらに、少なくとも24時間微生物の有意な増殖を阻止するために充分な量のエデテートを含む非経口投与用無菌水性組成物を提供する。
【0040】
適当な治療剤又は薬剤は、水中油滴エマルジョンとして非経口投与することができるものである。典型的に、このような作用剤は親油性化合物であり、例えば、抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌薬、制吐剤、例えばジアゼパムのような中枢神経系に作用する薬剤、ステロイド、バルビツール剤及びビタミン製剤であることができる。特に、本発明は、それを必要とする患者に典型的に1日間以上の期間にわたって投与される、このような水中油滴エマルジョンに関する。
【0041】
【実施例】
本発明の典型的な、好ましいプロポフォール組成物とその製剤とに関して本明細書で述べる説明は、必要な変更を加えて、静脈内脂肪エマルジョンに、及び治療剤又は薬剤を含有する水中油滴エマルジョンに適用される。
【0042】
非経口投与用の無菌水性の水中油滴エマルジョンを次のように製造する:
1.グリセロール(2.25重量%)と、エデト酸二ナトリウム・二水和物(0.0055重量%)と、水酸化ナトリウム(典型的に60mg/リットル)と、注射用水とから水相を製造する。この混合物を撹拌し、約65℃の温度にする。
【0043】
2.水相をフィルターに通して、粒状物体を除去し、混合器に移す。
3.上記と平行して、容器内で大豆油(10.0重量%)と、プロポフォール(1.0重量%)と、卵ホスファチド(1.2重量%)とから油相を製造する。全ての成分が溶解するまで、この混合物を約75℃の温度において撹拌する。
【0044】
4.この混合物をフィルターに通して、粒状物体を除去し、静的混合器(static mixer)を介して水相に加える。
5.混合器の内容物を撹拌し、約65℃の温度に維持する。この混合物を次に、必要な粒度(globule size)(平均粒度は約250nm)が得られるまで、高圧ホモジナイザーと冷却器(熱交換系)とに通して循環させる。
【0045】
6.得られる水中油滴エマルジョンを冷却し、充填装置に移す。
7.次に、エマルジョンを濾過し、窒素下で容器に充填し、オートクレーブ処理する。
【0046】
8.最終的な濾過済みエマルジョンを例えばアンプル(20ml)、バイアル(50ml及び100ml)及び予め充填済み注射器(prefilled syringe)のような種々な容量の容器に充填することができる。
【0047】
本発明の組成物を製造するための工程の一例を図1にダイヤグラムで示す。
2%(重量)のプロポフォールを含有する水中油滴エマルジョンを下記量の成分を用いて同様に製造することができる:
1%(重量)のプロポフォールを含有する別の水中油滴エマルジョンを下記量の成分を用いて同様に製造することができる:
生物学的活性
製剤は、一群10匹の雄マウス(18−22g)の群に5−40mg/kgの投与量で非経口的に投与する。鎮静及び麻酔は投与量に応じて観察される。
微生物学的活性(比較)
種々な添加物を含有する製剤は、プロポフォール(1%)の商業的入手可能な水中油滴製剤(Diprivan:Zeneca社の商標)に添加剤の濃縮水溶液を加えることによって製造された。これらの製剤のpHは約7.5であった。
【0048】
4種類の標準USP(米国薬局方)保存効力試験用微生物の培養ブロスをこれらの試験製剤に約200コロニー形成単位/mlで加えた。試験製剤を30℃でインキュベートして、24時間後と48時間後とに生存数(viable count)に関して試験した。
製剤の変色が生じ、これは化学的不安定性を示した。
微生物学的活性(他の比較結果)
4種類の標準USP(米国薬局方)保存効力試験用微生物の洗浄した懸濁液をこれらの試験製剤に約100コロニー形成単位/mlで加えた。試験製剤を25℃でインキュベートして、24時間後と48時間後とに2通りに生存数に関して試験した;両結果を報告する。
上記製剤を他の関連微生物に比べてさらに評価している。
【0049】
同様にして、微生物学的データを対応する2%プロポフォール含有製剤に関して得ている。
上記製剤を他の関連微生物に比べてさらに評価している。
【0050】
上記で同定された試験微生物はスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) ATCC6538、エシェリシア・コリ(Escherichia coli)ATCC8739、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) ATCC9027及びカンジダ・アルビカンス(Candida albicans) ATCC10231である。なお、上記の微生物学的活性を示す表においては、それぞれの試験微生物はS.aureus、E.coli、Ps.aeruginosa及びC.albicansで表示してある。
【0051】
好ましい実施態様では、本発明は、水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョンを含む無菌薬剤組成物であって、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) ATCC6538、エシェリシア・コリ(Escherichia coli)ATCC8739、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) ATCC9027及びカンジダ・アルビカンス(Candida albicans) ATCC10231の各々の洗浄した懸濁液を前記組成物の別々のアリコートに約50コロニー形成単位/mlで、20〜25℃の範囲内の温度において加え、前記アリコートを20〜25℃においてインキュベートし、24時間後の生残数に関して検査する試験によって測定して、前記微生物の各々の増殖を10倍以下の増加に抑制するために充分な量のエデテートをさらに含む無菌薬剤組成物を提供する。
【0052】
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の組成物を製造するための工程の一例を示すダイヤグラムである。
Claims (36)
- 界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、3x10 −5 〜9x10 −4 の範囲内のモル濃度であるエデト酸二ナトリウム量をさらに含む静脈内投与用の無菌薬剤組成物であって、前記水中油滴エマルジョンが平衡状態にあり、全体として動力学的に安定であるが、熱力学的に不安定である明確な二相系である前記組成物。
- エデテート量が、103コロニー形成単位までによる汚染後の少なくとも24時間、20〜25℃の範囲内の温度において臨床関連微生物の増殖を10倍以下の増加に抑制するために充分である、請求項1記載の無菌薬剤組成物。
- 臨床関連微生物がスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、エシェリシア・コリ(Escherchia coli)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、及びシュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)の菌株から選択される、請求項2記載の無菌薬剤組成物。
- 界面活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョンを含む請求項1記載の無菌薬剤組成物であって、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) ATCC6538、エシェリシア・コリ(Escherchia coli) ATCC8739、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) ATCC9027及びカンジダ・アルビカンス(Candida albicans) ATCC10231の各々の洗浄した懸濁液を前記組成物の別々のアリコートに約50コロニー形成単位/mlで、20〜25℃の範囲内の温度において加え、前記アリコートを20〜25℃においてインキュベートし、24時間後の生残数に関して検査する試験によって測定して、前記微生物の各々の増殖を10倍以下の増加に抑制するために充分な量のエデテートをさらに含む無菌薬剤組成物。
- 30重量%までの水不混和性溶媒を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- 10重量%から20重量%までの水不混和性溶媒を含む、請求項5記載の無菌薬剤組成物。
- 水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エステルである、請求項1〜6のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- 植物油が大豆油である、請求項7記載の無菌薬剤組成物。
- 界面活性剤が天然生成ホスファチドである、請求項1〜8のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆ホスファチドである、請求項9記載の無菌薬剤組成物。
- pHが6.0〜8.5である、請求項1〜10のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- 水酸化ナトリウムが存在する、請求項11記載の無菌薬剤組成物。
- 血液と等張性である、請求項1〜12のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- グリセロールを配合することによって血液と等張性にされる、請求項13記載の無菌薬剤組成物。
- エデト酸二ナトリウム量が3x10−5〜7.5x10−4の範囲内のモル濃度である、請求項1〜14のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- エデト酸二ナトリウム量が1.5x10−4〜3.0x10−4の範囲内のモル濃度である、請求項15記載の無菌薬剤組成物。
- エデト酸二ナトリウム量が約1.5x10−4のモル濃度である、請求項16記載の無菌薬剤組成物。
- 単独の、又は水不混和性溶媒中に溶解した治療薬又は医薬を水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、3x10 −5 〜 9x10 −4 の範囲内のモル濃度であるエデト酸二ナトリウム量をさらに含む静脈内投与用の無菌薬剤組成物であって、エデト酸二ナトリウム量が該組成物中の0.1%より大きくなく、前記水中油滴エマルジョンが平衡状態にあり、全体として動力学的に安定であるが、熱力学的に不安定である明確な二相系である前記組成物。
- エデト酸二ナトリウム量が、103コロニー形成単位までによる汚染後の少なくとも24時間、20〜25℃の範囲内の温度において臨床関連微生物の増殖を10倍以下の増加に抑制するために充分である、請求項18記載の無菌薬剤組成物。
- 臨床関連微生物がスタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、エシェリシア・コリ(Escherchia coli)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、及びシュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)の菌株から選択される、請求項19記載の無菌薬剤組成物。
- 界面活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョンを含む請求項20記載の無菌薬剤組成物であって、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus) ATCC6538、エシェリシア・コリ(Escherchia coli) ATCC8739、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa) ATCC9027及びカンジダ・アルビカンス(Candida albicans) ATCC10231の各々の洗浄した懸濁液を前記組成物の別々のアリコートに約50コロニー形成単位/mlで、20〜25℃の範囲内の温度において加え、前記アリコートを20〜25℃においてインキュベートし、24時間後の生残数に関して検査する試験によって測定して、前記微生物の各々の増殖を10倍以下の増加に抑制するために充分な量のエデテートをさらに含む無菌薬剤組成物。
- 30重量%までの水不混和性溶媒を含む、請求項18〜21のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- 10重量%から20重量%までの水不混和性溶媒を含む、請求項22記載の無菌薬剤組成物。
- 水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エステルである、請求項18〜23のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- 植物油が大豆油である、請求項24記載の無菌薬剤組成物。
- 界面活性剤が天然生成ホスファチドである、請求項18〜25のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆ホスファチドである、請求項26記載の無菌薬剤組成物。
- pHが6.0〜8.5である、請求項18〜27のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- 水酸化ナトリウムが存在する、請求項28記載の無菌薬剤組成物。
- 血液と等張性である、請求項18〜29のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- グリセロールを配合することによって血液と等張性にされる、請求項30記載の無菌薬剤組成物。
- エデト酸二ナトリウム量が3x10−5〜7.5x10−4の範囲内のモル濃度である、請求項18〜31のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- エデト酸二ナトリウム量が1.5x10−4〜3.0x10−4の範囲内のモル濃度である、請求項32記載の無菌薬剤組成物。
- エデト酸二ナトリウム量が約1.5x10−4のモル濃度である、請求項33記載の無菌薬剤組成物。
- 抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌剤、制吐剤、中枢神経系に作用する薬剤、ステロイド、バルビツール剤又はビタミン製剤を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
- 抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌剤、制吐剤、中枢神経系に作用する薬剤、ステロイド、バルビツール剤又はビタミン製剤を含む、請求項18〜34のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。
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US6140374A (en) * | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
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US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
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US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
EP1490030B2 (en) * | 2002-03-20 | 2010-07-14 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
MXPA04009703A (es) * | 2002-04-08 | 2004-12-13 | Guilford Pharm Inc | Composiciones farmaceuticas que contienen promedicamentos solubles en agua de propofol y metodoss para administrar los mismos. |
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US20040225022A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-11 | Desai Neil P. | Propofol formulation containing reduced oil and surfactants |
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AU2004286814A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | pH sensitive prodrugs of 2,6-diisopropylphenol |
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CA2580202A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Stable emulsion compositions for intravenous administration having antimicrobial preservative efficacy |
US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
WO2007000662A2 (en) * | 2005-02-03 | 2007-01-04 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Novel propofol composition comprising ascorbic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof |
AU2006214204A1 (en) | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions, methods of use and preparation of 2,6-diisopropyl phenol and analogs for ischemic injury |
US20090131538A1 (en) * | 2005-05-27 | 2009-05-21 | Taro Pharmaceuticals North America, Inc. c/o Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Novel propofol composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of formaldehyde sulfoxylate |
WO2007052288A2 (en) * | 2005-08-05 | 2007-05-10 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Intravenous propofol emulsion compositions having preservative efficacy |
JP2009504634A (ja) * | 2005-08-12 | 2009-02-05 | ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド | プロポフォールを含む水性麻酔剤組成物 |
WO2007022437A2 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic agents for the treatment of cancer and metabolic disorders |
KR101643416B1 (ko) * | 2005-08-31 | 2016-07-27 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법 |
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JP2010526827A (ja) * | 2007-05-09 | 2010-08-05 | ファーマコフォア,インク. | 治療用化合物 |
KR20080102010A (ko) * | 2007-05-17 | 2008-11-24 | 대원제약주식회사 | 프로포폴을 포함하는 주사제용 조성물 및 이의 제조 방법 |
EP2719386A1 (en) | 2008-08-01 | 2014-04-16 | The Medicines Company | Pharmaceutical compositions and methods for producing low impurity concentrations of the same |
WO2010082092A1 (en) | 2009-01-13 | 2010-07-22 | Claris Lifesciences Limited | Propofol based anesthetic with preservative |
HUE026295T2 (en) * | 2010-10-12 | 2016-06-28 | The Medicines Co | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
US8658676B2 (en) | 2010-10-12 | 2014-02-25 | The Medicines Company | Clevidipine emulsion formulations containing antimicrobial agents |
CN102407986B (zh) * | 2011-11-03 | 2013-11-27 | 南通四方冷链装备股份有限公司 | 隔料装置 |
CN102525921B (zh) * | 2012-02-06 | 2013-08-07 | 西安力邦制药有限公司 | 2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法 |
CN102579555A (zh) * | 2012-03-01 | 2012-07-18 | 四川大学华西医院 | 注射用脂肪乳在作为拮抗全身麻醉用药作用的药物制备中的应用 |
CA2873572C (en) | 2012-05-16 | 2021-07-06 | Mewa Singh | Pharmaceutical compositions for the delivery of substantially water-insoluble drugs |
US11622937B2 (en) | 2015-08-20 | 2023-04-11 | Mewa Singh | Polyphenolic polymer to make water-insoluble molecules become water-soluble |
WO2018195292A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Ketamine and propofol admixture |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3384545A (en) * | 1965-03-09 | 1968-05-21 | Hoffmann La Roche | Injectable aqueous emulsions of fat soluble vitamins |
US3230143A (en) * | 1965-05-14 | 1966-01-18 | Merck & Co Inc | Antihypertensive injection methods using acid addition salts of alkyl esters of alpha-methyl-3, 4-dihy-droxyphenylalanine |
DE1792410B2 (de) * | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
US4798846A (en) * | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
GB1472793A (en) * | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4328213A (en) * | 1979-11-28 | 1982-05-04 | Schering Corporation | Stable injectable labetalol formulation |
DE3225706C2 (de) * | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
JPS5916818A (ja) * | 1982-07-20 | 1984-01-28 | Shimizu Seiyaku Kk | 経静脈投与用輸液剤 |
SE8505047L (sv) * | 1985-10-25 | 1987-04-26 | Nutritional Int Res Inst | Fettemulsion |
IL83086A (en) * | 1987-07-06 | 1991-03-10 | Teva Pharma | Stable,injectable solutions of vincristine salts |
US4868169A (en) * | 1987-11-13 | 1989-09-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Steroid cream formulation |
JPH075456B2 (ja) * | 1988-10-01 | 1995-01-25 | 参天製薬株式会社 | 点眼液 |
JPH03503171A (ja) * | 1988-11-29 | 1991-07-18 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | 抗菌薬及びその使用 |
GB8828517D0 (en) * | 1988-12-07 | 1989-01-11 | Leopold & Co Ag | Stable emulsions |
US5079003A (en) * | 1990-03-14 | 1992-01-07 | Adelia Scaffidi | Skin lotions and creams |
JP3308555B2 (ja) * | 1991-03-08 | 2002-07-29 | カネボウ株式会社 | 微細化エマルション組成物の製造方法 |
JP2811036B2 (ja) * | 1992-05-26 | 1998-10-15 | 参天製薬株式会社 | ビタミンe点眼剤 |
GB9405593D0 (en) * | 1994-03-22 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
1994
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