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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2 (lH)-Pyridinon-Derivaten der Formel
EMI1.1
worin
R Cyan, Carbamoyl oder Amino bedeutet und entweder
EMI1.2
i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe - (CH X oder- (CH ) Y worin m eine ganze Zahl von 0 bis und mit 4 bedeutet, n für eine ganze Zahl von 1 bis und mit 4 steht,
X Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Carbamoyl oder Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
Y für Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer
Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Amino steht oder ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe - (CH X oder- (CH Y worin m, n, X und Y obige Bedeutung besitzen, und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlen- stoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder b) für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder die oben unter a) für Rl angegebene Bedeutung besitzt, und R., die oben unter a) für R < angegebene Bedeutung besitzt.
Diese Verbindungen werden nachfolgend kurz als "die erfindungsgemässen Verbindungen" be- zeichnet.
Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen Verbindungen in bezug auf die in Formel (1) ersichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z. B. auch auf die Iminolform.
R bedeutet vorzugsweise Cyan oder Amino, insbesondere Cyan. R, besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise Bedeutung i). Falls es die oben unter b) angegebene Bedeutung besitzt, ist es vorzugsweise Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Alkyl. Rz besitzt vorzugsweise die oben unter a) angegebene Bedeutung. Falls es die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, steht es vorzugsweise für Alkyl. Falls es die oben unter b) angegebene Bedeutung besitzt, hat es vorzugsweise Bedeutung i).
Ein Phenylring ist vorzugsweise monosubstituiert. Falls er monosubstituiert ist, steht der Substituent vorzugsweise in para-Stellung. Falls er disubstituiert ist, stehen die Substituenten vorzugsweise in meta-und para-Stellung. Falls er disubstituiert ist und/oder falls Rl und R beide die oben unter a) für R angegebene Bedeutung besitzen, sind die Phenylringsubstituenten
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vorzugsweise identisch.
Bedeutung i) ist bevorzugt gegenüber Bedeutung ii). Bedeutung i) steht vorzugsweise für Phenyl monosubstituiert oder gleich oder verschieden disubstituiert durch eine Gruppe-(CH,) X. Bedeutung ii) steht vorzugsweise für Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe-(CH,) X und durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen. m bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1, insbesondere 0. n steht vorzugsweise für 1 oder 2, insbesondere 1. X bedeutet vorzugsweise Cyan oder Carboxy, insbesondere Cyan. Y steht vorzugsweise für Hydroxy oder Amino, insbesondere Hydroxy.
Alkyl, Alkoxy, der Alkoxyteil von Alkoxycarbonyl und/oder Alkylsulfinyl enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom (e). Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin
R obige Bedeutung besitzt und
EMI2.2
In einer Untersuchung sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht Wasserstoff bedeuten.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI2.3
worin
R obige Bedeutung besitzt,
Ra a die oben für Ri angegebene Bedeutung i) besitzt und
EMI2.4
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel (Iaa) bedeutet R Cyan. In einer weiteren Untergruppe steht R für Amino. In einer weiteren Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen (Iaa) besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI2.5
worin
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bedeutet, worin m'für eine ganze Zahl von 0 bis 2 steht, n'die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet,
X Cyan oder Carboxy bedeutet und Ya für Hydroxy oder Amino steht.
EMI3.2
stituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI3.3
worin
R obige Bedeutung besitzt und
EMI3.4
In einer Untergruppe sind alle Phenylringsubstituenten identisch, insofern sie nicht für Wasserstoff stehen.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI3.5
worin
EMI3.6
mit der Massgabe, dass, falls Rc Amino bedeutet, dann X Cyan bedeutet und Y für Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel (Ic) bedeutet R Cyan oder Carbamoyl.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel
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EMI4.1
worin
Rp a Cyan oder Carbamoyl bedeutet und entweder a) R bedeutet i) Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch
Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ii) Phenyl disubstituiert durch eine Gruppe Alkylsulfinyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungs- zahl von 9 bis 35 oder iii)
Phenyl monosubstituiert durch Cyan oder Carboxy und
EMI4.2
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI4.3
worin
EMI4.4
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI4.5
worin
R obige Bedeutung besitzt und entweder
EMI4.6
bedeutet, worin mp für eine ganze Zahl von 1 bis 4 und mit 4 steht, n obige Bedeutung besitzt,
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XP für Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit insgesamt 2 bis 5 Kohlenstoff- atomen steht und
Yp Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R*" für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder b) Ric Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder die oben unter a)
für R1pc angegebene Bedeutung besitzt und
EMI5.1
tuenten der beiden Phenylringe identisch sind.
Eine weitere Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der Formel
EMI5.2
worin
R obige Bedeutung besitzt,
R steht für i) Phenyl monosubstituiert durch eine Gruppe
EMI5.3
worin ms für eine ganze Zahl von 0 bis und mit 2 steht, ns die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet und xs Cyan, Carboxy oder Carbamoyl bedeutet, oder ii) Phenyl disubstituiert durch Alkylsulfinyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Alk- oxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
EMI5.4
Man gelangt zu den erfindungsgemässen Verbindungen durch ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI5.5
worin R. und R, obige Bedeutung besitzen und R'Cyan oder Carbamoyl bedeutet,
entsprechende Verbindungen der Formel
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worin R 1 und R2 obige Bedeutung besitzen und R x für einen zur Cyclisierung mit einem Acetamid-Derivat bekannten Rest, wie Di (nieder) alkylamino, steht, mit entsprechenden Verbindungen der Formel
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worin
R'obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI6.2
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, entsprechende Verbindungen der Formel
EMI6.3
worin
Ri 1 und R 2 obige Bedeutung besitzen und
Ry für einen zur Verwendung zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe bekannten Rest, wie Nitro und Carbamoyl, vorzugsweise unter den Bedin- gungen eines Hofmannschen Abbaus, aminiert.
Verfahrensvariante a) wird auf für die Herstellung analoger 3-Cyan-oder 3-Carbamoyl- - 2 (lH) -pyridinon-Derivate bekannte Weise durchgeführt. Rx ist insbesondere Dimethylamino oder Diäthylamino. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol.
Geeignete Reaktionstemperaturen variieren z. B. von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Man verwendet vorzugsweise stark alkalische Bedingungen.
Die Umsetzung kann jedoch ebenfalls in saurem Medium durchgeführt werden, z. B. in Anwesenheit von Essigsäure. In diesem Fall können Verbindungen der Formel (il), in denen R'Carbamoyl bedeutet, direkt ausgehend von entsprechenden Verbindungen der Formel (III) erhalten werden, in denen R'für Cyan steht.
Zweckmässig wird die Cyclisierung durchgeführt mit Phenylringsubstituenten, wie Cyanmethyl, in Prekursorform, z. B. Brommethyl ; der Substituent in Prekursorform wird nach der Cyclisierung zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z. B. Brommethyl zu Cyanmethyl.
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VerfÅahrensvariante b) wird auf für die Herstellung analoger 3-Amino-2 (lH)-pyridinon-Deriva- te bekannte Weise durchgeführt. R ist insbesondere Carbamoyl. Falls Ry Carbamoyl bedeutet, können die Bedingungen eines Hofmannschen Abbaus verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter stark alkalischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart von einem Alkalimetallhydroxyd und Brom. Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Wasser. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen von etwa 50 bis etwa 100 C, vorzugsweise etwa 1000C.
Zweckmässig wird die Aminierung durchgeführt mit Phenylringsubstituenten, wie Carbamoyl bzw. Cyan, in Prekursorform, z. B. Cyan bzw. Brom ; der Substituent in Prekursorform wird dann nach der Aminierung zum gewünschten Substituenten umgewandelt, z. B. Cyan zu Carbamoyl bzw.
Brom zu Cyan.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z. B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluolsulfon-und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z. B.
Natrium- und Kaliumhydroxyd. Die Verbindungen in anionischer Salzform weisen im allgemeinen vorwiegend die Iminolform auf.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (II), in denen Rx Di (nieder) alkylamino bedeutet, erhält man z. B. durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel
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worin
Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit N, N-Di (nieder) alkylformamid-di (nieder) alkylacetalen, vorzugsweise mit N, N-Dimethylformamid-dimethylacetal oder-diäthylacetal.
Die Verbindungen der Formel (V) erhält man analog zu bekannten Methoden. Die Verbindungen der Formel (V), in denen R. Phenyl mono- oder identisch disubstituiert durch eine wie oben definierte Gruppe-(CH)Xoder-(CH) Y bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, erhält man z. B. nach folgendem Schema, wobei die Reaktionsstufen wiederholt werden können zur Herstellung von Verbindungen, in denen m und/oder n für eine ganze Zahl bis 4 stehen und wobei die Carbonylgruppe vorzugsweise in geschützter Form, z. B. als Ketal, eingesetzt wird :
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Weitere Verbindungen der Formel (V) erhält man auf analoge Weise.
Einen Alkylsulfinylsubstituenten erhält man z. B. durch Oxydierung eines Alkylthiosubstituenten, z. B. mit Wasserstoffsuperoxyd oder m-Chlorperbenzoesäure.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1 : 5- (4- Cyanphenyl) -1, 2-dihydro-6-methyl-2-oxopyridin-3-carbonitril (Verfahrensvariante a)
Man fügt 6, 2 g Cyanacetamid einer frisch hergestellten Lösung von 1, 14 g Natrium in 200 ml absolutem Äthanol zu. 10, 6 g 4-Dimethylamino-3- (4-cyanphenyl)-3-buten-2-on werden danach zugefügt und die Lösung wird 5 h bei Rückflusstemperatur gerührt, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung bald auszukristallisieren beginnt.
Das Gemisch wird abgekühlt, das kristalline Produkt wird ausfiltriert und mit Äthanol und Äther gewaschen (Smp. des Natriumsalzes > 3000 ; Smp. der freien Form > 300 ).
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(Verfahrensvariante a)
Man setzt 11 g 4-Dimethylamino-3- (4-methoxycarbonylmethylphenyl)-3-buten-2-on mit Cyanacetamid um, wie unter Beispiel 1 beschrieben. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 280 bis 282 aus Dimethylformamid/Äthanol).
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt :
Durch Kochen von 4- (2-0xopropyl)-benzonitril in konz. wässeriger Salzsäurelösung während 5 h erhält man die 4- (2-0xopropyl) -benzoesäure (Smp. 163 bis 165 ) und daraus durch Einleiten von Salzsäuregas in Methanol den 4- (2-0xopropyl) -benzoesäuremethylester (Smp.
48 bis 50 ). Nach dem Schützen der Carbonylfunktion mit Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure wird der Methylester mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum 2- (4-Hydroxymethylbenzyl)- - 2-methyl-1, 3-dioxolan reduziert (Sdp./0, 09 mbar = 130 bis 135 ). Nach Entfernen der Schutzgruppe mit 2N wässeriger Salzsäurelösung wird in Äther mit Phosphortribromid zum 1- (4-Brommethylpheqyl) - - 2-propanon bromiert und die Bromverbindung ohne Charakterisierung direkt mit überschüssigem Natriumcyanid in Äthanol zum 4- (2-0xopropyl)-phenylacetonitril umgesetzt (Sdp./0, 13 mbar = 1400). Das Nitril wird wieder mit konz.
Salzsäure zur 4- (2-0xopropyl)-phenylessigsäure (Smp. 92 bis 940) verseift und mit Salzsäuregas in Methanol verestert. Durch Erhitzen des so erhaltenen 4- (2- - Oxopropyl) -phenylessigsäuremethylesters (Sdp./0, 08 mbar = 120 bis 130 ) mit N, N-Dimethylformamid- - dimethylacetal während 2 h auf 500 gelangt man zum 4-Dimethylamino-3- (4-methoxycarbonylmethyl- phenyl)-3-buten-2-on, das direkt ohne Charakterisierung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 3 : 3-Amino-5- (2-methoxy-4-methylsulfinylphenyl) -6-methyl-2 (lH) -pyridinon (Verfahrensvariante b)
In eine Lösung von 15 g Natriumhydroxyd in 230 ml Wasser tropft man unter Rühren bei
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7- 2-oxonicotinamid wird das Gemisch 3 h auf 1000 erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 6N Salzsäure an, lässt noch 30 min rühren und filtriert den braunen Niederschlag ab. Das Filtrat wird mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt, die wässerige Phase eingeengt und mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gestellt. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, beim Einengen der Mutterlauge kristallisiert die Titelverbindung (Smp. des Hydrochlorids 224 bis 226 ; aus Methylenchlorid/Methanol).
Das Ausgangsmaterial erhält man durch Kochen von 2-Methoxy-4-methylthiobenzaldehyd mit Nitroäthan in Toluol in Gegenwart von n-Butylamin und Umsetzung der so erhaltenen entsprechenden Nitrovinylverbindung ohne Charakterisierung mit Eisenpulver und Salzsäure direkt ins 1- (2- -Methoxy-4-methylthiophenyl)-2-propanon (Kp./0,026 mbar = 140 bis 150 ). Durch Erhitzen dieser
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Verbindung mit N, N-Dimethylformamid-dimethylacetal während 3 h auf 800 gelangt man zum 4-Dime- thylamino-3- (2-methoxy-4-methylthiophenyl)-3-buten-2-on (Smp. 111 bis 1120 ; aus Äther/Petrol- äther).
Hieraus erhält man durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Eisessig bei 100 1,2-Dihydro-5- -(2-methoxy-4-methylthiophenyl)-6-methyl-2-oxonicotinamid (Smp. 278 bis 281 ; Zers. ; aus Methylenchlorid/Methanol).
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<tb>
<tb> :Beispiel <SEP> R <SEP> R, <SEP> Rz <SEP> Smp.
<tb> rlr.
<tb> a) <SEP> Analog <SEP> zu <SEP> den <SEP> Beispielen <SEP> 1 <SEP> und <SEP> 2 <SEP> : <SEP>
<tb> 4 <SEP> CONH <SEP> 4-CH-Phe <SEP> Me <SEP> b <SEP> > <SEP> 3000 <SEP>
<tb> 5 <SEP> CH <SEP> 2-MeO-4-HeSO-Phe <SEP> He <SEP> k <SEP> > <SEP> 3000 <SEP>
<tb> 6 <SEP> CN <SEP> 4-COOH-Phe <SEP> He <SEP> b <SEP> > <SEP> 3000 <SEP>
<tb> 7 <SEP> CrI <SEP> 4-CHzOH-Phe <SEP> Me <SEP> na <SEP> > <SEP> 3000
<tb> b) <SEP> Analog <SEP> zu <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> :
<SEP>
<tb> 8 <SEP> rlHz <SEP> 4-C00H-Phe <SEP> He <SEP> b <SEP> 290 <SEP> - <SEP> 2930 <SEP>
<tb>
He-Hethyl b-in freier Form
Phe = Phenyl k = in Kaliumsalzform na = in Natriumsalzform
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus.
Sie können als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten normotonen Hund mit einer Dosis von etwa 0, 02 bis etwa 2 mg/kg i. v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.
Die Testmethode läuft wie folgt ab :
Die Versuche wurden an Bastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 64 mg/kg i. v., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle üer die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Übertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio-Differentiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp/dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens.
Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mbar/s angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanäligen Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene Körpertemperatur (zirka 36 bis 37 ) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 min wird die Testsubstanz i. v. in die Vena femoralis injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.
Die kardiotone Wirkung wird von einem nachlastreduzierenden Effekt begleitet. So wird im oben genannten Test am narkotisierten normotonen Hund eine Verminderung des arteriellen Blutdruckes und des totalen peripheren Widerstandes nach i. v.-Verabreichung von etwa 0, 2 mg/kg bis etwa 2 mg/kg festgestellt.
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Zur Messung des arteriellen Blutdruckes wird über die Arteria femoralis sinistra ein heparingefüllter Katheter unter Röntgenkontrolle bis zur Aortenwurzel vorgeschoben. Die Druckmessung erfolgt über einen Statham P 23 AC Drucktransducer, der eine präzise Auswertung des systolischen und diastolischen Blutdruckes ermöglicht. Der Mitteldruck wird berechnet, indem man zum diastolischen Druck 1/3 der Blutdruckamplitude (Psystol Pdiastol.) hinzuzählt.
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dung eines unter Röntgenkontrolle in die Vena jugularis dextra eingeführten Katheters.
Weiter, wie an Hand der Verbindung des Beispiels 1 ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine unerwartet lange Wirkungsdauer und werden unerwartet gut vertragen. Es wird z. B. erstaunlich wenig assoziierte Tachykardie festgestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können daher als Kardiotonika z. B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 5, insbesondere die Verbindung des Beispiels 1.
Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 10 mg bis ungefähr 500 mg erreicht ; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z. B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2, 5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z. B. 10 bis 100 mg.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden.
Die Arzneiformen, z. B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden.
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verwendet werden.
Zweckmässig können lösungsfördernde oder stabilisierende Mittel, wie z. B. Cyclodextrine, z. B. ss-Cyclodextrin, verwendet werden zur Herstellung von Lösungen.
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