Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO761304L - - Google Patents

Info

Publication number
NO761304L
NO761304L NO761304A NO761304A NO761304L NO 761304 L NO761304 L NO 761304L NO 761304 A NO761304 A NO 761304A NO 761304 A NO761304 A NO 761304A NO 761304 L NO761304 L NO 761304L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
azabicyclo
carbon atoms
octane
compound
reacted
Prior art date
Application number
NO761304A
Other languages
English (en)
Inventor
G W Adelstein
E Z Dajani
C H Yen
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO761304L publication Critical patent/NO761304L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av 1,1,1-triarylalkylaminer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel:
og syreaddisjonssalter derav, hvor Alk er en rett eller forgrenet alkylenkjede inneholdende 2-4 karbonatomer; Ar og Ar' er fenyl, alkyl substituert fenyl hvor alkylradikalet inneholder 1-4 karbonatomer, halogen-substituert fenyl, alkoksy-substituert fenyl hvor alkoksygruppen inneholder 1-4 karbonatomer; Ar" er fenyl, alkylsubstituert fenyl hvor alkylradikalet inneholder 1-4 karbonatomer, halogensubstituert fenyl, alkoksysubstituert fenyl hvor alkoksygruppen inneholder 1-4 karbonatomer, pyridyl eller tienyl; R og R' er sammen med N-atomet en azabicykloalkanstruktur inneholdende 6-9 karbonatomer og inneholdende minst 5 atomer i hver ring av azabicykloalkyl eller 4-azatricyklo(4.3•1•1 3 8)-undec-4-yl.
Alkylenradikalene som omfattes av betegnelsen Alk eksemplifiseres ved etylen, propylen og trimetylen. Betegnelsen "alkylradikal" eksemplifiseres ved metyl, etyl, propyl og butyl. Betegnelsen "alkoksyradikal" eksemplifiseres ved metoksy, etoksy, propoksy og butoksy. Betegnelsen "halogen" eksemplifiseres ved fluor, klor, brom og jod. R og R' sammen med N-atomet danner en azabicykloalkanstruktur inneholdende 6-9 karbonatomer og inneholdende minst 5 atomer i hver ring av azabicykloalkyl som eksemplifiseres ved 2-azabicyklo(2.2.2)oktyl, 6-azabicyklo-(3•2.1)oktyl, 2-azabicyklo(3•3•1)nonyl.
De organiske baser som fremstilles ifølge oppfinnelsen danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter med forskjellige organiske og uorganiske syrer. Slike salter dannes med syrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojod-syre, sulfaminsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, vinsyre, kanelsyre, eddiksyre, benzoesyre, glukonsyre, ascorbinsyre og beslektede syrer.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av en forbindelse med den generelle formel:
hvor Ar, Ar', Ar" og NRR' har den ovenfor angitte betydning, og hvor Alk' er alkylen med 1-3 karbonatomer, med et egnet-reduksjonsmiddel i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel.
Egnede reduksjonsmidler er hydrid-reduserende midler slik som litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid og natrium-bis-(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid. Et spesielt foretrukket reduksjonsmiddel er litiumaluminiumhydrid. Passende organiske oppløsningsmidler er tetrahydrofuran, etyléter, 1,2--dimetoksyetan og diglyme (dimetyleteren av dietylenglykol). Tetrahydrofuran er et spesielt foretrukket oppløsningsmiddel.
En alternativ fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I, omfatter omsetning av en forbindelse med formelen: hvor Ar, Ar' og Ar" har den ovenfor angitte betydning, og M er et alkalimetall, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor Alk., og NRR' har den ovenfor angitte betydning, og Z er
klor eller brom.
De organometalliske forbindelser i den ovenfor angitte fremgangsmåte fremstilles ved omsetning av de trisubsti-tuerte alkaner med en base slik som butyllitium eller sodamid.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, omfatter omsetning av en forbindelse med den generelle formel: hvor Alk, Ar, Ar' og Ar" har den ovenfor angitte betydning, og Z er klor eller brom, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor NRR' har den ovenfor angitte betydning, i et egnet oppløs-ningsmiddel slik som toluen, benzen, metylenklorid, 4-metyl-2-pentanon eller cykloheksan, i nærvær av en syreakseptor slik som trietylamin, piperidin og kaliumkarbonat, til dannelse av forbindelser med formel I. Det er nødvendig å oppvarme denne blanding for å fullende reaksjonen. Blandingen blir fortrinns-vis oppvarmet i flere timer ved tilbakeløpstemperaturen for oppløsningsmidlet, skjønt tiden og temperaturen kan varieres.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har verdifulle farmakologiske egenskaper. De er kraftige anti-diarre-midler som viser liten eller ingen uønsket analgetisk aktivitet.
Nyttevirkningen som anti-diarre-middel til forbindelsene med formel I fremgår fra deres evne til å inhibere gastrointestinal motilitet. Ved testing i følgende metode (trekullmel-testen) ble det funnet at 2-(3,3,3_trifenylpropyl)-2-aza-bicyklo(2,2,2)oktanhydroklorid var aktiv når det gjaldt å inhibere gastrointestinal motilitet.
Trekullmel- testen
Mus med en vekt på 18-24 g og som på forhånd er fastet i 24 timer gis hver oralt 0,2 ml av en suspensjon inneholdende 10% trekull og 1 % metylcellulose. Forsøksforbindel-sene administreres intragastrisk en time før trekullmelet.
3,5 timer etter administrasjon av melet avlives musen ved nakkebrekking og blindtarmen undersøkes for tilstedeværelse eller fravær av trekull på en alt eller intet basis. Hver forbindelse testes ved tre dosenivåer (typisk 30, 10, 3 mg/kg)
i grupper av 6 mus pr. dosenivå. Kontrollgrupper av mus som bare ble gitt saltoppløsning ble testet samtidig med hver for-søksgruppe.
Bestemmelsen av den analgetiske effekt til forbindelsene med formel I ble utført ved bruk av haleklemme-testen.
Ved undersøkelse under anvendelse av nedenstående metode (haleklemme-testen) ble det funnet at 2-(3,3£3~trifenylpropyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktanhydroklorid ikke viste noen analgetisk aktivitet.
Haleklemme- test
En spesialklemme anbringes ved halens begynnelse på musen (voksen hanmus med vekt 18-25 g) og tiden for dyret til å snu seg rundt å bite ved klemmen måles. Sensitiviteten til hver mus bestemmes en halv time før legemiddeladministrasjon. Bare de mus som forsøker å bite klemmen tas med i forsøket. Testfor-bindelsen blir deretter administrert intraperitonealt og reaksjonen overfor anbringelse av klemmen bestemmes ved 30, 60, 90 og 120 min. etter behandling. En reaksjon eller respons betraktes som positiv dersom det tar mer enn to ganger pre-legemiddel-tid for dyret å bite ved klemmen ved noen av ovennevnte tidsinter-valler. En testforbindelse ansees som aktiv når 50 % eller mer av de benyttede dyr viser en positiv respons.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. De relative mengder av stoffer er regnet som vektdeler dersom ikke annet er angitt.
Eksempel 1
En blanding av 2 deler trifenylkarbinol og 8 deler malonsyre ble oppvarmet ved 170°C i 3 timer. Denne blanding ble avkjølt og oppløst i varm etanol. 3,3,3-trifenylpropionsyre, sm.p. l82°C, krystalliserte fra etanol ved avkjøling. 1 del 3s3,3-trifenylpropionsyre ble tilbakeløpskokt med 5 deler tionylklorid i 4 timer og overskudd tionylklorid ble fjernet i vakuum og dette ga 3,3,3-trifenylpropionylklorid. 1 del av dette syre-klorid ble omsatt med. 2 deler 2-azabicyklo(2.2.2)oktan i 50 deler benzen. Det utfelte amid ble filtrert og benzenoppløsningen ble vasket med vann, tørket med magnesiumsulfat og benzenen fordam-pet. Den gjenværende olje ble krystallisert til 2-(3,3,3_tri-fenylpropionyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan. 0,9 deler av dette materiale ble omsatt med 0,37 deler litiumaluminiumhydrid i 15 deler tetrahydrofuran ved tilbakeløpstemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og behandlet med 15 % natrium-hydroksydoppløsning for å dekomponere eventuelt uomsatt litiumaluminiumhydrid. Reaksjonsblandingen ble filtrert og oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum for dermed å gi en restolje som ble opptatt i eter. Ekstraksjon- av eteroppløsningen med 10 % HC1 dannet en uoppløselig gummi som ble oppløst i metylenklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 2-(3,3J3-trifenylpropyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktanhydro-klorid, sm.j?. 222-223°C.
Anvendelse av 4,4,4-trifenylsmørsyre i stedet for 3j3,3-trifenylpropionsyre i eksempel 1 og vesentlig gjentagelse av den angitte fremgangsmåte ga 2-(4,4,4-trifenylbutyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan-hydroklorid.
Eksempel 2 ,
Reaksjon mellom 2,5 deler difenyl-2-pyridylmetan i 60 volumdeler cykloheksan og en ekvivalent mengde butyllitium ved 10°C under nitrogen ble fulgt av tilsetning av 2,1 deler 2-(2-kloretyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan i cykloheksan og dette ga etter bråkjøling og isolering 2-{3,3_difenyl-3-(2;-pyridyl)-propyl}-2-azabicyklo(2.2.2)oktan i form av en olje. Reaksjonen av dette amin med oksalsyre i metanol ga oksalsyresaltet, sm.p. 191,5-192,5°C. Når den frie base av ovennevnte forbindelse var ønsket, ble oksalsyresaltet suspendert i vann og behandlet med et overskudd vandig natriumhydroksyd. Denne oppløsning ble deretter ekstrahert med eter; eteroppløsningen ble tørket og deretter inndampet og dette ga en gul, tykk olje som størknet ved henstand. Det faste stoff ble deretter tørket i vakuum ved 40°C i 7 timer og dette ga 2-{3,3-difenyl-3-(2-pyridyl)propyl}-2-azabicyklo(2.2.2)oktan, sm.p. 93-99°C.
Eksempel 3
Ved å benytte fremgangsmåten i eksempel 2 og anvendelse av 0,39 deler sodamid i stedet for butyllitium og 2,5 deler difenyl-4-pyridylmetan i stedet for 2-pyridylisomeren, oppnådde man 2-{3,3-difenyl-3-(4-pyridyl)propyl}-2-azabicyklo-
(2.2.2)oktan, sm.p. 112-ll4°C.
Eksempel 4
Anvendelse av 2 deler di-4-metoksyfenyl-4-metyl-fenylkarbinol i stedet for trifenylkarbinol som benyttet i eksempel 1 og i det vesentlige gjentagelse av fremgangsmåten i dette eksempel, ga 2-{3,3-(4-metoksyfenyl)-3-(4-metylfenyl)-propyl}-2-azabicyklo(2.2.2)oktan.
Eksempel 5
Anvendelse av 2 deler di-4-klorfenyl-4-etoksy-f enylkarbinol i stedet for trif enylkarbinol som ."benyttet i eksempel 1 og vesentlig gjentagelse av fremgangsmåten i dette eksempel, ga 2-{3j3-(4-klorfenyl)-3-(4-etoksyfenyl)propyl}-2-azabicyklo(2.2.2)oktan.
Eksempel 6
Anvendelse av 2. deler di-4-fluorfenyl-4-etylfenyl-karbinol i steden for trifenylkarbinol som benyttet i eksempel 1, anvendelse av 2 deler 6-azabicyklo(3,2.1)oktan i stedet for 2-azabicyklo(2.2.2)oktan som i sistnevnte eksempel og vesentlig gjentagelse av fremgangsmåten i dette eksempel, ga 6-{3,3-(4-fluorfenyl)-3-(4-etylfenyl)propyl}-6-azabicyklo(3.2.1)oktan.
Eksempel 7
En blanding av 10 deler difenylmetanol og 11,5 deler fosforpentoksyd i 115 deler tiofen ble oppvarmet under omrøring og tilbakeløpskoking under nitrogen i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og rystet med vann, men en emulsjon ble dannet slik at den videre ble blandet med mettet vandig natriumkloridoppløsning for å bryte opp emulsjonen. Tiofenlaget ble deretter separert og fortynnet med 210 deler eter og vasket suksessivt med vann, vandig 5 % kaliumkarbonatoppløsning og mettet vandig natrium-kloridoppløsning. Oppløsningen ble deretter tørket over
natriumsulfat og oppløsningsmidlet inndampet under redusert trykk hvilket ga en olje som først ble destillert ved 300-335°C
og deretter redestillert ved 83-90°C ved 15 mm trykk. Det resulterende materiale størknet og ble omkrystallisert fra etanol og dette ga 2-tienyldifenylmetan, sm.p. ca. 64-65°C.
En oppløsning av 1,5 deler 2-tienyldifenylmetan i 40 deler cykloheksan ble behandlet med 2,5 volumdeler av en 2,5 molar oppløsning av butyllitium i heksan. Deretter ble 0,67 deler kalium-t-butoksyd tilsatt og man fikk umiddelbart en rød farge. Blandingen ble omrørt i 1 time og deretter ble 2-(2-kloretyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan oppnådd fra 1,3 deler av det tilsvarende hydrokloridsalt, i 12 deler cykloheksan, tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer og deretter avkjølt og fortynnet med 70 deler eter. Det organiske lag ble deretter vasket med vann og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Det vandige lag ble kombinert med det brune gummiaktige stoff som ble dannet og gjort sterkt alkalisk med vandig natriumhydroksyd-oppløsning. Denne alkaliske oppløsning ble ekstrahert med eter og eterekstraktet ble tørket over natriumsulfat og behandlet med et overskudd av hydrogenklorid i 2-propanol. Bunnfallet som dermed ble dannet ble separert og oppløst i vann og den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med vandig natriumhydroksydoppløs-ning. Denne ble deretter ekstrahert med eter og tørket, og oppløsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk hvilket ga en lys brun gummi som ble kromatografert på en silisiumdioksyd-gel-kolonne under anvendelse av 10 % etanol i benzen inneholdende 1 % konsentrert ammoniumhydroksyd for å anbringe materi-alet på kolonnen og deretter eluere med den samme oppløsnings-middelblanding. De aktuelle fraksjoner ble kombinert og oppløs-ningsmidlet inndampet og dette ga en olje som ble oppløst i etanol og blandet med oksalsyre. Bunnfallet som dermed ble oppnådd ble separert ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter, og dette ga 2-[3,3-difenyl-3_(2-tienyl)propyl]-2-azabicyklo(2.2.2)oktan-oksalat, sm.p. ca. 223-225°C.
Eksempel 8
Ved å anvende metodene som angitt i eksempel 1, ble 1 del 3,3j3-trifenylpropionylklorid og 2 deler 2-azabicyklo-(3.3-l)nonan omsatt for oppnåelse av 2-(3,3,3-trifenylpropionyl)-2-azabicyklo(3•3•l)nonan. 0,23 deler av dette amid ble omsatt med 0,05 deler litiumaluminiumhydrid i 350 volumdeler etyleter for oppnåelse av 2-(3,3,3-trifenylpropyl)-2-(3>3,3-trifenyl-propyl)-2-azabicyklo(3.3.1)nonan.
Eksempel 9
Ved anvendelse av fremgangsmåten som angitt i eksempel 2 og ved å benytte 0,39 deler sodamid i stedet for butyllitium og 2,5 deler difenyl-3-pyridylmetan i stedet for 2-pyridylisomeren, oppnådde man 2-[3,3-difenyl-3-(3-pyridyl)-propyl]azabicyklo(2.2.2)oktan.
Eksempel 10
Omsetning av 2,5 deler difenyl-3-pyridylmetan i 60 volumdeler cykloheksan med en ekvivalent mengde butyllitium ved 10°C under nitrogen, ble fulgt av tilsetning av 2,1 deler 4-(2-kloretyl)-4-azatricyklo(4.3.1.I<3>'<8>)undecan med overskudd vandig natriumkarbonat, ekstrahering av blandingen med toluen og fortløpende vasking av ekstraktet med vann, tørking over vannfritt natriumsulfat, frafiltrering av tørkemidlet og fjer-ning av oppløsningsmidlet ved vakuumdestillasjon. Bråkjøling av reaksjonsblandingen med vann og isolering ved ekstraksjon med eter, vasking, tørking og inndamping av oppløsningsmidlet ga 4-[3 3 3-(difenyl)-3-(3-pyridyl)propyl]-4-azatricyklo(4.3•1.1358)-undecan.
Anvendelse av trifenylmetan i stedet for difenyl-3-pyridylmetan som angitt ovenfor, og vesentlig gjentagelse av den angitte metode ga 4-(3,3,3-trifenylpropyl)-3-azatricyklo-(4.3.1.1<3>,<8>)undecan.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
og syreaddisjonssalter derav, hvor Alk er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 2-4 karbonatomer; Ar og Ar' er fenyl, alkylsubstituert fenyl hvor alkylradikalet inneholder 1-4 karbonatomer, halogensubstituert fenyl, alkoksysubstituert fenyl hvor alkoksygruppen inneholder 1-4 karbonatomer;"Ar" er fenyl, alkylsubstituert fenyl hvor alkylradikalet inneholder 1-4 karbonatomer, halogensubstituert fenyl, alkoksysubstituert fenyl hvor alkoksygruppen inneholder 1-4 karbonatomer, pyridyl eller tienyl; R og R' er sammen med N-atomet en azabicykloalkanstruktur inneholdende 6-9 karbonatomer og inneholdende minst 5 atomer i hver ring av azabicykloalkylstrukturen eller 4-azatricyklo-(4.3.1.1 3 5 8)undec-4-yl, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel:
hvor Ar, Ar', Ar" og NRR' har den ovenfor angitte betydning, og Alk' er alkylen med 1-3 karbonatomer, omsettes med et egnet reduksjonsmiddel, ellerb) en forbindelse med den generelle formel:
hvor Ar, Ar' og Ar" har den ovenfor angitte betydning, og M er et alkalimetall, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor Alk og NRR' har den ovenfor angitte betydning, og Z er klor eller brom, for dannelse av 'forbindelser med formel I.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:
og syreaddisjonssalter derav, hvor Alk er en rett eller forgrenet alkylenkjede inneholdende 2-4 karbonatomer og R og R' sammen med N-atomet danner en azabicykloalkanstruktur inneholdende 6-9 karbonatomer og inneholdende minst 5 atomer i hver ring av azabicykloalkylstrukturen eller 4-azatricyklo(4.3.1.\3 J ' 8)undec-4-yl, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:
hvor NRR' har den ovenfor angitte betydning og Alk' er alkylen med 1-3 karbonatomer, omsettes med et egnet reduksjonsmiddel i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel for dannelse av en forbindelse med den generelle formel:
hvor Alk og NRR' har den ovenfor angitte betydning.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a), karakterisert ved at det som reduksjonsmiddel anvendes litiumaluminiumhydrid .
4. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-(3,3,3-trifenyl-propyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan, karakterisert ved at 2-(3,3,3-trifenylpropionyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan omsettes med litiumaluminiumhydrid.
5. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-[3,3-difenyl-3-(2-tienyl)propyl]-2-azabicyklo(2.2.2)oktan, . karakterisert ved at 2-tienyldifenyl-metyllitium omsettes med 2- (2-kloretyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-[2,2-difenyl-3- (2-pyridyl)propyl]-2-azabicyklo(2.2.2)oktan, karakterisert ved at difenyl-2-pyridylmetyllitium omsettes med 2-(2-kloretyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-[3,3-difenyl-3" (4-pyridyl)propyl]-2-azabicyklo(2.2.2)oktan, karakterisert ved at difenyl-4-pyridylmetylnatrium omsettes med 2-(2-kloretyl)-2-azabicyklo(2.2.2)oktan.
NO761304A 1975-04-16 1976-04-14 NO761304L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/568,439 US3998832A (en) 1975-04-16 1975-04-16 Anti-diarrheal compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO761304L true NO761304L (no) 1976-10-19

Family

ID=24271294

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761303A NO761303L (no) 1975-04-16 1976-04-14
NO761304A NO761304L (no) 1975-04-16 1976-04-14

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761303A NO761303L (no) 1975-04-16 1976-04-14

Country Status (27)

Country Link
US (1) US3998832A (no)
JP (2) JPS51131880A (no)
AR (3) AR211859A1 (no)
AT (3) AT348525B (no)
AU (2) AU502260B2 (no)
BE (2) BE840797A (no)
CA (2) CA1079734A (no)
CH (5) CH614448A5 (no)
DE (2) DE2616616A1 (no)
DK (2) DK173976A (no)
EG (1) EG12409A (no)
ES (3) ES447010A1 (no)
FI (2) FI761041A (no)
FR (2) FR2307530A1 (no)
GB (2) GB1540103A (no)
GR (2) GR58248B (no)
HU (1) HU173012B (no)
IE (2) IE42978B1 (no)
IL (2) IL49424A (no)
NL (2) NL7603641A (no)
NO (2) NO761303L (no)
NZ (1) NZ180612A (no)
OA (1) OA05304A (no)
PH (1) PH11412A (no)
PT (2) PT65016B (no)
SE (2) SE7604475L (no)
ZA (2) ZA761681B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4086227A (en) * 1975-04-16 1978-04-25 G. D. Searle & Co. Novel anti-diarrheal 4-azatricyclo[4.3.1.13,8 ] undecane derivatives
DK462377A (da) * 1976-10-18 1978-04-19 Searle & Co 1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanolethere
US4069223A (en) * 1977-05-02 1978-01-17 G. D. Searle & Co. 4-Aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidine and derivatives thereof
US4116963A (en) * 1977-05-23 1978-09-26 G.D. Searle & Co. 3,3,3-triarylalkyl-4-phenylalkyl-4-hydroxy piperidines and related compounds
US4194045A (en) * 1977-12-27 1980-03-18 G. D. Searle & Co. 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds
US4203990A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines
US4203989A (en) * 1979-04-30 1980-05-20 G. D. Searle & Co. Anti-diarrheal diaryl-(1-azabicyclo(2.2.2)octan-2-yl)-alkanols and related compounds
US4485109A (en) * 1982-05-07 1984-11-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-Aryl-4-piperidinecarbinols
US5962477A (en) * 1994-04-12 1999-10-05 Adolor Corporation Screening methods for cytokine inhibitors
US6190691B1 (en) 1994-04-12 2001-02-20 Adolor Corporation Methods for treating inflammatory conditions
US6573282B1 (en) 1995-09-12 2003-06-03 Adolor Corporation Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5849761A (en) * 1995-09-12 1998-12-15 Regents Of The University Of California Peripherally active anti-hyperalgesic opiates
US5889038A (en) * 1996-03-20 1999-03-30 Children's Hospital Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds
BR112015003101B1 (pt) * 2012-08-15 2022-06-14 Glaxo Group Limited Processo para a preparação de um composto

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2604473A (en) * 1950-07-17 1952-07-22 Schering Corp Propylamine type antihistamines
GB1125112A (en) * 1966-01-07 1968-08-28 Science Union & Cie New derivatives of diazabicyclo-decane and process for preparing them
US3917615A (en) * 1974-04-01 1975-11-04 Searle & Co 1,1-Diaryl-1-oxadiazol-alkylamines

Also Published As

Publication number Publication date
PT65017B (en) 1977-09-09
CH626879A5 (en) 1981-12-15
AT348525B (de) 1979-02-26
CA1072089A (en) 1980-02-19
AR211859A1 (es) 1978-03-31
IE42977L (en) 1976-10-16
BE840798A (fr) 1976-10-15
CH629191A5 (en) 1982-04-15
FR2307530B1 (no) 1978-11-17
IE42978B1 (en) 1980-11-19
IL49424A0 (en) 1976-06-30
NO761303L (no) 1976-10-19
GB1537880A (en) 1979-01-04
ATA279076A (de) 1978-07-15
OA05304A (fr) 1981-02-28
FI761041A (no) 1976-10-17
PH11412A (en) 1977-12-12
IL49422A (en) 1979-09-30
NL7603641A (nl) 1976-10-19
GR58248B (en) 1977-08-31
CH614448A5 (en) 1979-11-30
ES459283A1 (es) 1978-03-01
CH629190A5 (en) 1982-04-15
ZA762292B (en) 1977-05-25
AT347463B (de) 1978-12-27
AT347952B (de) 1979-01-25
NL7604063A (nl) 1976-10-19
HU173012B (hu) 1979-01-28
JPS51131880A (en) 1976-11-16
AU1304376A (en) 1977-10-20
FI761042A (no) 1976-10-17
PT65016B (en) 1977-09-09
GR58247B (en) 1977-08-31
BE840797A (fr) 1976-10-15
ATA278976A (de) 1978-05-15
CH614197A5 (en) 1979-11-15
NZ180612A (en) 1978-04-28
SE7604476L (sv) 1976-10-17
IL49424A (en) 1979-01-31
AR208862A1 (es) 1977-02-28
AU499878B2 (en) 1979-05-03
CA1079734A (en) 1980-06-17
FR2307535A1 (fr) 1976-11-12
IL49422A0 (en) 1976-06-30
DK174776A (da) 1976-10-17
EG12409A (en) 1978-12-31
DE2616619A1 (de) 1976-10-28
ATA32178A (de) 1978-06-15
US3998832A (en) 1976-12-21
PT65016A (en) 1976-05-01
ES447010A1 (es) 1977-10-01
AU1304276A (en) 1977-10-20
DK173976A (da) 1976-10-17
DE2616616A1 (de) 1976-10-28
FR2307530A1 (fr) 1976-11-12
GB1540103A (en) 1979-02-07
SE7604475L (sv) 1976-10-17
AU502260B2 (en) 1979-07-19
AR216438A1 (es) 1979-12-28
IE42977B1 (en) 1980-11-19
IE42978L (en) 1976-10-16
PT65017A (en) 1976-05-01
ZA761681B (en) 1977-04-27
FR2307535B1 (no) 1978-11-17
JPS51127054A (en) 1976-11-05
ES447011A1 (es) 1977-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO141487B (no) Traadloest informasjonstransmisjonssystem
NO761304L (no)
NO176316B (no) Analogifremgangsmmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinderivater, samt mellomprodukt for framstilling av disse forbindelsene
NO760993L (no)
NO142173B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater
JPH07291969A (ja) ３−インドリルピペリジン
NO781333L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 2-(2,2-diarylalkyl)-1-azabicyklo(2.2.2)ocetan og beslektede forbindelser
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
Szmuszkovicz 3-Acylindole mannich bases and their transformation products
NO792476L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
NO159932B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte imidazolyl-tiazol-derivater.
NO127970B (no)
NO126371B (no)
NO128773B (no)
NO152786B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer
NO762085L (no)
NO743347L (no)
NO139050B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nororipavin- og tebainderivater
NO841661L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivater
US4013667A (en) 2,2-Diaryl-3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)propionamides and intermediates thereto
Craig et al. Amine Exchange Reactions. Mannich Bases from Primary Aliphatic Amines and from Amino Acids1
DK153843B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf
DK161071B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,3-dialkyl-indolinderivater samt mellemprodukter til anvendelse herved
WO2007046111A1 (en) Carbazole derivatives as functional 5-ht6 ligands