NO841661L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivaterInfo
- Publication number
- NO841661L NO841661L NO841661A NO841661A NO841661L NO 841661 L NO841661 L NO 841661L NO 841661 A NO841661 A NO 841661A NO 841661 A NO841661 A NO 841661A NO 841661 L NO841661 L NO 841661L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- furano
- tetrahydro
- pyridine
- hydroxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- GVKNYQJRDBULBK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3,3a,5,6-tetrahydro-2h-furo[3,2-b]pyridine Chemical class C1CC=C2OCCC2N1C1=CC=CC=C1 GVKNYQJRDBULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- -1 hydroxy, methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQGJSOVKBFRORT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C1C(C=C(O2)C)=C2CNC1 RQGJSOVKBFRORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LCEUSGGYGVHIRK-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin-4-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1C(C=CO2)=C2CNC1 LCEUSGGYGVHIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- SMORSSYADUBWLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2,6-dimethyl-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(C)CC=2OC(C)=CC=2C1(O)C1=CC=C(Br)C=C1 SMORSSYADUBWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 2
- PGUQNOUNMFWCKG-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2,3,3a,4-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1N=CC=C2C1CCO2 PGUQNOUNMFWCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMKADUOMPSTQIM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-furo[2,3-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1CNCC2=C1C=CO2 BMKADUOMPSTQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RCFARGLGYTVUTB-UHFFFAOYSA-N [I-].O1C=CC2=C1C=CC=[NH+]2 Chemical compound [I-].O1C=CC2=C1C=CC=[NH+]2 RCFARGLGYTVUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTIVFUCCHASWHT-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound OC1CNCC2=C1C=CO2 HTIVFUCCHASWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- LINYRSVOJPZLIW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(C)CC(O)C2=C1OC(C)=C2 LINYRSVOJPZLIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HHVMQSXZVSUVKT-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C=C1 HHVMQSXZVSUVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUWLTDVTUKIOEG-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(C)CC(O)C2=C1OC=C2 NUWLTDVTUKIOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N diammonium L-tartrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-OLXYHTOASA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- ZLPUZPDMHUHIKM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-4-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5h-furo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC2=C1CNCC2(O)C1=CC=C(C)C=C1 ZLPUZPDMHUHIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHRCERLBMAYIMZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound O=C1CN(C(=O)OCC)CC2=C1C=CO2 ZHRCERLBMAYIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 3
- JMVGKQVBRADEKL-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(furan-2-yl)-2-methyl-1-(4-methylphenyl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(N)(O)C(C)CC1=CC=CO1 JMVGKQVBRADEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1 HLNJFEXZDGURGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYYOZWUHSWPOOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(4-methylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=C(C)C=C1 VYYOZWUHSWPOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZBKDUJEUDSINM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=CC=C1 WZBKDUJEUDSINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZOVZURPZDRMSK-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin-4-yl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1C(C=CO2)=C2CNC1 BZOVZURPZDRMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CO1 ZQSLNSHMUQXSQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRFQJZXRLPHLEL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC(CC)=CC=2C1C1=CC=C(F)C=C1 WRFQJZXRLPHLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQKYYNPRYCMEBR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound OC1CNCC2=C1C=C(C)O2 JQKYYNPRYCMEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOEIBYQIMBGSQY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1CCC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=CC=C1 KOEIBYQIMBGSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDSVGNBMGNNDGV-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridin-4-yl)phenol Chemical compound N1C(C)CC=2OC=CC=2C1C1=CC=CC(O)=C1 WDSVGNBMGNNDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCEFBTYGLGZYLG-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 SCEFBTYGLGZYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEVPKLKQZDMOBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1F SEVPKLKQZDMOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWNYBIZTOQIVDS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin-4-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C1NCC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 SWNYBIZTOQIVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGCWWRBENUPYJK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=C(Br)C=C1 GGCWWRBENUPYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGQKUOMYUAGSDS-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound C1NCC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=C(Br)C=C1 AGQKUOMYUAGSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDZYGWILOORJSI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 SDZYGWILOORJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRVUVZUDCTNHL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=C(F)C=C1 MFRVUVZUDCTNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNCDFHSQKBQTED-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC=CC=2C1C1=CC=C(F)C=C1 ZNCDFHSQKBQTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWDYBYYKMIQFKN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=C(C)O2)=C2CC(C)N1 BWDYBYYKMIQFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJPUBPNGZSOIGU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=C(CN2CCCC2)O2)=C2CN(C)C1 SJPUBPNGZSOIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCFOLILHDIKBFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=CO2)=C2CC(C)N1 FCFOLILHDIKBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPYQTZMECPXJD-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=2C=COC=2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C=C1 DKPYQTZMECPXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKLQFLDHTINBEX-UHFFFAOYSA-N 6-butyl-2-methyl-4-phenyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(CCCC)CC1C1=CC=CC=C1 QKLQFLDHTINBEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXZKOFVGAIPQTN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(4-methylphenyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC=CC=2C1C1=CC=C(C)C=C1 VXZKOFVGAIPQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKUPPUKZURBWOE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC=CC=2C1C1=CC=CC=C1 XKUPPUKZURBWOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFOMDFRSHQKHC-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-phenyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=COC=2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 RZFOMDFRSHQKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXCASZOHZLUBIF-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)CCCN1CC1=CC=CC=C1 YXCASZOHZLUBIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1Cl BASMANVIUSSIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGMJNFYMDMPABN-UHFFFAOYSA-M 1-methylidenepyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C=[N+]1CCCC1 FGMJNFYMDMPABN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTKLEDLFVBFIAI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-(4-methylphenyl)-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(C)CC=2OC(C)=CC=2C1(O)C1=CC=C(C)C=C1 WTKLEDLFVBFIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSMTDZUSXNRFN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1CN(C)CC2=C1C=C(C)O2 KHSMTDZUSXNRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBAOEDKUAVFXHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenol Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1O OBAOEDKUAVFXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKADTNMYSKOWTF-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-ylmethylamino)-1-phenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNCC1=CC=CO1 XKADTNMYSKOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 KRVGXFREOJHJAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCBNTYNHYOFEI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(4-fluorophenyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC(Br)=CC=2C1C1=CC=C(F)C=C1 JOCBNTYNHYOFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVKDUEFKKJTPLA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methyl-2h-furo[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound CN1C=C(O)C2=CC(CC)OC2=C1 YVKDUEFKKJTPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZLTDDAPMDPLY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CNCC2=C1C=C(C)O2 DEZLTDDAPMDPLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFYGYKMAGVEQOO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound C1NCC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=CC=C1 KFYGYKMAGVEQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRNLENWSQUBOC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-6-propyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(CCC)CC1C1=CC=CC=C1 PPRNLENWSQUBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFACRAWWMEQST-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-propyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(CCC)CC(O)C2=C1OC(C)=C2 QTFACRAWWMEQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBZDBXILKBLUBM-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromophenyl)-2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1Br VBZDBXILKBLUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKBHNBONOFZPS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromophenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound C1NCC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=CC=C1Br NVKBHNBONOFZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWSAXMSXYFEDG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1Cl SJWSAXMSXYFEDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRABRRNLMNMBRT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethyl-6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C1N(C)CC=2OC(CC)=CC=2C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 CRABRRNLMNMBRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJDYPKLHQWIRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(C=CO2)=C2CN(C)C1 DMJDYPKLHQWIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCVVUGPWWBOPSM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Br)C=C1 LCVVUGPWWBOPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHWSIXSRYTWGB-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-4-methoxy-6-methyl-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound C1N(C)CC=2OC=CC=2C1(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 FRHWSIXSRYTWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAUSHDRQQGJKV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC=CC=2C1C1=CC=C(Br)C=C1 NVAUSHDRQQGJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVHLIBNQXCYFE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1N(C)CC=2OC=CC=2C1(O)C1=CC=C(Br)C=C1 JGVHLIBNQXCYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSYUURPEIFPIMU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=C(Cl)C=C1 OSYUURPEIFPIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUQNYWITMNUEFU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC=CC=2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MUQNYWITMNUEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROAMDMPKCWVKNH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-ethylphenyl)-2,6-dimethyl-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1(O)C(C=C(C)O2)=C2CN(C)C1 ROAMDMPKCWVKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMUPGYRDQHDROH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2,6-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1C(C)CC=2OC(C)=CC=2C1C1=CC=C(F)C=C1 UMUPGYRDQHDROH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTHOHHJCAITLOL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(C=CO2)=C2CNC1 JTHOHHJCAITLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDYLPZBDBFPXAF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=C(C)O2)=C2CNC1 RDYLPZBDBFPXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBYGRUSNJDGTEI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=CO2)=C2CN(C)C1 RBYGRUSNJDGTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKGFDDUFDJQGES-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-yl)benzene-1,2-diol Chemical compound C1=2C=COC=2CN(C)CC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XKGFDDUFDJQGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLIPDLZNNHFNKM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridine Chemical compound N1CCC=2OC=CC=2C1C1=CC=CC=C1 QLIPDLZNNHFNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADFQRPLUBOZKB-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)methyl]-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-ol Chemical compound C1C=2OC=CC=2C(O)CN1CC1=CC=CC=C1Cl WADFQRPLUBOZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRSSWGNJTGAEKA-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-2-methyl-4-phenyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(CC)CC1C1=CC=CC=C1 BRSSWGNJTGAEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCFZAHYJCDVQE-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=COC=2CN(C)CC1C1=CC=C(C)C=C1 KYCFZAHYJCDVQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHFJSLJCMQNVBV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(C)CC(O)C2=C1OC=C2 UHFJSLJCMQNVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJGBYYQFIPDPY-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1CN(C)CC2=C1C=CO2 WKJGBYYQFIPDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLXJPAFVLQMSF-UHFFFAOYSA-N [4-(2,6-dimethyl-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-4-yl)phenyl] acetate Chemical compound C1=2C=C(C)OC=2CN(C)CC1C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 HGLXJPAFVLQMSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITSZQADFBCOCJ-UHFFFAOYSA-N [6-methyl-4-(4-methylphenyl)-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridin-2-yl]methanol Chemical compound C1=2C=C(CO)OC=2CN(C)CC1C1=CC=C(C)C=C1 NITSZQADFBCOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- BSAVNHBFRVFIPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-methylphenyl)furo[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC=C2OC(C(=O)OCC)=CC2=C1C1=CC=C(C)C=C1 BSAVNHBFRVFIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYLREDOOVPODJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-5,7-dihydro-4h-furo[2,3-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CC(O)C2=C1OC=C2 KYLREDOOVPODJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWQHJDGLUAGDDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzyl-4-oxo-5,7-dihydrofuro[2,3-c]pyridine-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(C(C2)=O)=C1CN2CC1=CC=CC=C1 SWQHJDGLUAGDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M magnesium;methylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=[C-]C=C1 BVUQKCCKUOSAEV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N methanol;trifluoroborane Chemical compound OC.FB(F)F JBXYCUKPDAAYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nye terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridiner med de generelle formler. hvor Rbetyr hydrogen, fluor, klor, brom, C_-alkyl, C_-hydroksyalky1, C_-alkoksy-C_-alkyl,. py2rrolidinoraetyl eller di-C. 0-alkylaminometyl;. R betyr hydrogen, hydroksy, metoksy eller etoksy;. R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, betyr fluor, klor, brom, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, acetoksy eller benzyloksy, eller. 3 4. R og R sammen med fenylringen danner en 3,4-benzodioksanylgruppe;. R5 betyr hydrogen, C..-alkyl, benzyl eller o-klorbenzyl,. med det forbehold at i formel II betyr R 2 hydrogen og R 1 betyr ikke hydroksyalkyl,. og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.De nye forbindelser kan anvendes som antidepressive midler med særlig tymoleptiske og sentralstimulerende egeneskaper.
Description
Denne oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridiner, som er terapeutisk aktive.
I de nye forbindelser med de generelle formler
betyr:
hydrogen, fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-4
karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med 1-2 karbonatomer, en alkoksyalkylgruppe hvor hver alkylrest kan inneholde 1-2 karbonatomer, en pyrrolidinometylgruppe eller en dialkylaminometylgruppe, hvor hver alkylrest kan inneholde 1-2 karbonatomer;
R 2hydrogen, hydroksy, metoksy eller etoksy;
3 4
R og R , som kan være like eller forskjellige, hydrogen, fluor, klor, brom, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, acetoksy, benzyloksy eller
R 3 og R 4 danner smamen med fenylringen en 3,4-benzodioksanylgruppe;
R^ hydrogen, en alkylrest med 1-4 karbonatomer, en benzyl-eller o-klorbenzylrest, 2 1 med det forbehold at i formel II betyr R hydrogen og R betyr ikke hydroksyalkyl.
Oppfinnelsen omfatter dessuten fremstilling av de fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter av de -ovennevnte forbindelser.
De nye forbindelser kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter .
Forbindelser med den generelle formel I får man f.eks. ved omsetning av et 4,5,6,7-tetrahydro-4-hydroksy-furano[2, 3- c] - pyridin med den generelle formel
hvor R 1 og R 5 har den ovenfor angitte betydning, med et benzenderivat med den generelle formel
3 4
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning.
Omsetningen skjer, alt efter arten det anvendte benzen-deri-vat, under anvendelse av sure katalysatorer såsom metansulfonsyre eller aluminiumklorid, ved romtemperatur eller under avkjø-ling. Hvis en forbindelse med den generelle formel IV bare inneholder en substituent, får man ved denne reaksjon både o- og
p-isomeren, som kan separeres kromatografisk.
Ved denne fremgangsmåte får man slike forbindelser med den generelle formel I hvor R 2betyr hydrogen.
For fremstilling av slike forbindelser med den generelle formel T, hvor R 2betyr en hydroksygruppe, overfører man en forbindelse med den generelle formel III ved hjelp av et keton, såsom aceton eller cykloheksanon, og et aluminiumalkoksylat under betingelsene for Oppenauer-oksydasjonen, til den tilsvarende 4-okso-forbindelse. Herunder oppløses utgangsforbindelsen med formel III hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom toluen, benzen, xylen osv. og oppvarmes under tilbakeløps-kjøling under tilsetning av ketonet og aluminiumalkoksylatet. Den således oppnådde 4-okso-forbindelse med den generelle formel
hvor R 1 og R 5 har den ovenfor angitte betydning, bringes derefter til reaksjon med en oppløsning av et passende fenylmagnesiumbromid med den generelle formel
hvor R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning, under avkjøling.
Forbindelser med den generelle formel II får man ved å gå ut fra en passende 2-furfurylamino-1-fenyl-etanol med den generelle formel
hvor
restene R 1, R 3 , R 4 og R 5 har den ovenfor angitte betydning for forbindelsene med den generelle formel II, ved kondensasjon med trifluoreddiksyre eller trifluorsulfonsyre. Herunder oppløses utgangsforbindelsen med formel VII i et inert organisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. etylenklorid, og oppvarmes med syre under tilbakeløpskj øling.
Hvis R 5 betyr en benzyl- eller o-klorbenzylrest, kan et slikt sluttprodukt debenzyleres ved vanlige metoder, fortrinnsvis katalytisk, med palladium/kull.
Det er likeledes mulig, i et sluttprodukt med den generelle formel I hvor R 1 betyr hydrogen, å o innføre et halogenatom eller en dialkylaminogruppe resp. en pyrrolidinometylgruppe. For dette formå o l oppløses forbindelsen med R 1 = hydrogen i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, og oppvarmes en tid med dialkylamin og formaldehyd resp. et halogeneringsmiddel.
Fra en forbindelse med den generelle formel I hvor R 2 betyr en hydroksygruppe, kan denne gruppe avspaltes på følgende måte:
For fremstilling av sluttprodukter med R 1 = hydroksyalkyl, anvender man hensiktsmessig en utgangsforbindelse med formel III eller VII, som i 2-stilling inneholder en alkoksykarbonylgruppe. Efter at benzenringen er tilknyttet i 4-stilling, skjer derefter eventuelt omdannelsen av alkoksykarbonylgruppen til en tilsvarende hydroksyalkylgruppe, fortrinnsvis med litiumalanat i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran, ved romtemperatur .
3 4
Hvis en av eller begge restene R og R betyr en hydroksygruppe, kan disse på kjent måte, f.eks. ved omsetning med bortri-fluorid/metanol omdannes til en metoksygruppe eller, f.eks. ved oppvarmning med eddiksyreanhydrid, til en acetoksygruppe.
Med de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan f.eks. de føl-gende sluttprodukter fremstilles, eventuelt i form av sine syre-addisj onssalter: 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(p-bromfenyl)-4,5,6, 7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin , 4-hydroksy-4-(p-bromfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano\_ 2 , 3-c3 pyridin, 4-metoksy-4-(p-bromfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin, 2-hydroksymetyl-4-hydroksy-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin, 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(m-metoksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3 -c] pyridin, 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin, 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(p-etylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin, 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(p-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin, 4 - (p-tolyl) -6-metyl-4, 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] - pyridin,
2,6-dimetyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano \_ 2 , 3-c] pyridin,
2-hydroksymetyl-4-(p-tolyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin ,
4-(p-hydroksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c] - pyridin,
4-(o-hydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c] - pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-hydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin,
2,6-dimetyl-4-(o-hydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [_ 2 , 3-c] pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-acetoksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-|2 , 3-c] pyridin,
2,6-dimetyl-4-(o-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3-c] pyridin,
2-metyl-4-(p-metoksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3-c] pyridin,
4-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano \_ 2 , 3-c] pyridin,
4-(p-metoksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3-c] pyridin,
4-(o-metoksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3- c] pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-{2 , 3-c] pyridin,
2,6-dimetyl-4-(o-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3- c] pyridin ,
2,6-dimetyl-4-(p-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3-c] pyridin ,
2,6-dimetyl-4-(o-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3-c] pyridin,
2-metyl-4 - (p-bromf enyl) - 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano \_ 2 , 3- c] - pyridin,
2-metyl-4 - (o-bromf enyl) - 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano ]_ 2 , 3-c] - pyridin,
2-metyl-4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c]pyridin,
2-pyrrolidinometyl-4-(p-metoksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano jj2, 3-cJ pyridin,
2-metyl-4-fenyl-6-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2,3-c]-pyridin,
2-metyl-4-fenyl-6-n-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2, 3- c] - pyridin,
4- (p-f luorf enyl) - 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin,
4-(3,4-dihydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2, 3- c]-pyridin,
2-metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-|2 , 3-c] pyridin,
2-metyl-4-f enyl-6-n-butyl-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano [2,3-c] - pyridin,
2-metyl-4-(1,4-benzodioksanyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3- c] pyridin ,
4-fenyl-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c] pyridin,
2-etyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin,
Videre kan de følgende sluttprodukter fremstilles, som har den generelle formel II: 2,6-dimetyl-4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3,2-c] pyridin,
4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [3 ,2-c] pyridin,
4-(p-tolyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3,2-c] pyridin,
4-fenyl-6-mety1-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3,2-c] pyridin,
4-(p-bromfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3,2-c] - pyridin,
4-(p-fluorfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3,2-c] - pyridin,
4-(p-klorfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3,2-c] - pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[3 , 2-c] pyridin,
4-(p-metoksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3, 2- c] - pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3,2-c] - pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[3 , 2-c] pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[3, 2- c] pyridin,
2,6-dimetyl-4-(p-metoksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[3 , 2-c] pyridin,
2-etyl-4-(p-fluorfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [3 , 2- c] pyridin,
2-metyl-4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[3, 2- c]pyridin,
4-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [_3 , 2- c] pyridin,
4-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[ 3 , 2- c] pyridin ,
4-(3,4-dihydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano [3 ,2-cJ-pyridin,
2-brom-4-(p-fluorfenyl)-6-mety1-4,5,6,7-tetrahydro-f urano f_ 3, 2- c] pyridin.
Utgangsforbindelsene med de generelle formler III og VII kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter: Forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved kondensasjon av en furfurylglycinester med klormaursyreetylester, reduksjon av det dannede 4,5,6,7-tetrahydro-4-okso-etoksykarbonyl-furano 2,3-c pyridin med litiumalanat eller natriumborhydrid og avsåaltning av etoksykarbonylgruppen med alkali. Utgangsforbindelser med den generelle formel VII får man f.eks. ved omsetning av furfurylmetylamin med p-metylfenylacylbromid og derefter med natriumborhydrid.
Sluttproduktene med den generelle formel I og II kan eventuelt ved vanlige metoder overføres til sine fysiologisk godtag-bare syreaddisjonssalter. Egnede syrer for dette formål er både uorganiske syrer såsom halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosfor-syre og aminosulfonsyre, og også organiske syrer såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, glykolsyre, glukonsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, benzosyre, salicylsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, p-toluensulfonsyre eller oksyetansulfon-syre .
De nye forbindelser med de generelle formler I og II og
deres syreaddisjonssalter representerer verdifulle farmasøytiske forbindelser. Ved noen spesifikke undersøkelser har det vist seg at de har sterke antidepressive egenskaper og utøver særlig en tymoleptisk og sentralstimulerende virkning.
En undersøkelse for bestemmelse av den antidepressive virkning er tetrabenzin-antagonismen, opphevelsen av den ptose som forårsakes av tetrabeazin. Forsøket utføres på mus, og pr. dose anvendes 5 dyr. En time efter inngivelse av prøveforbindelsen tilføres dyrene 40 mg/kg tetrabenazin. Bedømmelse av ptosen skjer 75 - 120 minutter efter tetrabenazintilførselen, i henhold til angivelsene av B. Rubin, M. H. Malone m.fl., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1 20., 1 25 - 1 36 ( 1 957 ).
Ved en annen - biokjemisk - undersøkelse går man ut fra det forhold at det ved forskjellige depresjonsformer forekommer det i bestemte hjernearealer et underskudd av biogene aminer, særlig noradrenalin, og mengden av biogene aminer kan økes ved at opptagelsen i neuronene forhindres. En egnet forsøksanordning viser at de nye forbindelser særlig hemmer gjenopptagelsen av noradrenalin i neuronene.
Forsøket foretas, i henhold til angivelsene av A.S. Horn, Mol. Pharmacol. 1971, s. 66 - 80, på en homogenisert, isolert rotte-storhjerne. De således oppnådde synaptosomer inkuberes med tritiumbehandlet noradrenalin og forskjellige konsentrasjoner av en oppløsning av prøveforbindelsen i vann i 10 minutter ved 37°C. Efter avsluttet inkubasjon fraskilles mediet ved filtrering, og radioaktiviteten i synaptosomene måles.
Et kontrollforsøk uten prøveforbindelse foretas samtidig for å bestemme opptagelsesmengden av det radioaktive amin.
Som IC5q betegnes den mengde av prøveforbindelsen i mol som er tilstrekkelig til å hindre opptagelsen med 50%.
I den nyere tid har en bestemmelse av o^-reseptor-antagonismen kommet i forgrunnen. Den presynaptiske o^-reseptor, som også betegnes som autoreseptor, regulerer noradrenalin-frigjørin-gen, som ved en blokkering av reseptoren skjer uhindret. En forutsetning for blokkeringen av reseptoren er en høy affinitet av prøveforbindelsen til (^-reseptoren (s. Greenberg m.fl.,
Life Science, Bd. 19, s. 69 (1976)).
Ved gjennomføring av den ovenfor beskrevne undersøkelse,
har det vist seg at noen av de nye forbindelsene oppviser en høy virkning ved tetrabenazin-undersøkelsen, mens andre, f.eks. ved noradrenalinhemningen resp. ved o^-reseptor-bindingsundersøkelsen, har vist seg overlegne i forhold til kjente antidepressive midler.
De nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer fremstilt ifølge oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med ytterligere farmakologisk aktive virkestoffer. Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande virkestoffet eller virkestoffene med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler såsom kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler såsom maisstivelse eller alginsyre, bindemidler såsom stivelse eller gelatin, smøremidler såsom magnesiumstearat eller talg, og/eller midler for å oppnå en depotvirkning såsom karboksy-metylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.
Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved at kjerner fremstilt analogt med tablettene, overtrekkes med midler som vanligvis anvendes i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabikum, talk, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter, kan kjernen også bestå av flere skikt. Likeledes kan også dragéovertrekket bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, idet de hjelpestoffer som er nevnt ovenfor for tablettene, kan anvendes.
Safter av de nye virkestoffer eller kombinasjoner av disse,
kan dessuten inneholde et søtningsmiddel såsom sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker såvel som et smaksforbedrende middel, f.eks. aromastoffer såsom vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingsjhelpestoffer eller fortykningsmidler såsom natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler, f.eks. konsen-sasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller
beskyttelsesstoffer såsom p-hydroksybenzoater.
Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler såsom p-hydroksybenzoater eller stabilisatorer såsom alkalisalter av etylendiamintetra-eddiksyre, og fylles på injeksjonsflasker eller ampuller.
Kapslene som inneholder ett eller flere virkestoffer eller virkestoffkombinasjoner, kan f.eks. fremstilles ved at virkestoffene blandes med inerte bæremidler såsom melkesukker eller sorbi-tol og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding med dertil egnede bæremidler såsom nøytrale fettyper eller polyetylen-glykol eller derivater derav.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
4 - ( p- metoksyf enyl) - 6- metyl- 4 , 5, 6 , 7- tetrahydro- f urano f2 f 3- c~\ - pyridin
Til 30 g anisol i 90 g metansulfonsyre settes 14,5 g
(0,095 mol) 4-hydroksy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano 2,3-c - pyridin, og omrøring foretas i 1 time ved 5 - 10°C. Reaksjonsblandingen settes til is og nøytraliseres med vandig ammoniak-oppløsning. Ekstraksjon foretas med eter, eteroppløsningen tør-kes, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet renses over silikagel (cykloheksan/etylacetat, 1:1) og separeres. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet settes eterisk saltsyre til residuet av den første fraksjon. Hydrokloridet av tittelforbindelsen utkrystalliserer.
Utbytte: 11,0 g (40,8 % av det teoretiske); smp. 199 - 200°C. 2. fraksjon inneholder 4-(o-metoksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano ^_2 , 3-c] pyridin, som krystalliserer efter avdestillering av oppløsningsmidlet.
Utbytte: 1,6 g; smp. 116 - 117°C.
Analogt ble følgende sluttrpodukter fremstilt:
ved å gå ut fra 4-hydroksy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano-
[2,3-c]pyridin: 4-(p-hydroksyfenyl)-6-mety1-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c] - pyridin; smp. 210 - 211°C; 4- ( 3 , 4-dihydroksyf enyl) -4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano [j?, 3-c] - pyridin; hydroklorid smp. 262 - 263°C; ved å gå ut fra 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano \_ 2 , 3-c] pyridin: 2,6-dimetyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c] pyridin; hydroklorid smp. 237 - 238°C;
2,6-dimetyl-4-(p-hydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 ,3-c]pyridin; hydroklorid smp. 222 - 223°C;
2,6-dimetyl-4-(o-hydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 ,3-c]pyridin; hydroklorid smp. 259 - 260°C.
Utgangsforbindelsen 4-hydroksy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano j^2 , 3-c] pyridin ble fremstilt på følgende måte: a) 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 4- okso- 6- etoksykarbonyl- furano[ 2, 3- c] - pyridin
Til 274,5 g (1,5 mol) N-furfurylglycinester og 167 g trietylamin i 2000 ml metylenklorid settes dråpevis under isav-kjøling 179 g (1,65 mol) klormaursyreetylester. Reaksjonsblandingen efterrøres i 1 time ved romtemperatur og utristes derefter med 500 ml fortynnet saltsyre. Den organiske fase fraskilles, tørkes og inndampes. Den oppnådde forbindelse oppvarmes med 1,5 mol kaliumhydroksyd i 2000 ml metanol i 1 time til 50°C. Reaksjonsblandingen inndampes til krystallisasjon. Krystallene avsuges og oppløses i litt vann. Efter tilsetning av halvkonsen-trert saltsyre, utskilles en olje som ekstraheres med metylenklorid. Efter tørking og fjerning av oppløsningsmidlet tilsettes 69 ml tionylklorid., og det hele oppvarmes til kokning under til-bakeløpskjøling i 6 timer. I vakuum fjernes alle flyktige bestanddeler. Residuet oppløses i 2000 ml etylenklorid og tilsettes 3 mol aluminiumklorid. Efter 1 minutt settes reaksjonsblandingen til is. Med metylenklorid ekstraheres de organiske bestanddeler. Derefter foretas tørking og inndampning. Residuet tilsettes fortynnet ammoniak, oppløsningen ekstraheres med eter, tørkes, og eteren avdestilleres. Tittelforbindelsen krystalliserer fra en diisopropyleter/cykloheksan-blanding med et smp. på 63 - 64°C.
b) 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 4- hydroksy- 6- metyl- furano[ 2, 3- c] pyridin
Til 13 g litiumalanat i 300 ml absolutt tetrahydrofuran
settes dråpevis 52,3 g (0,25 mol) 4,5,6,7-tetrahydro-4-okso-6-etoksykarbonyl-furano[2,3-c]pyridin oppløst i 300 ml absolutt tetrahydrofuran, under isavkjøling ved 10 - 15°C. Efter avsluttet tilsetning kokes i 30 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling dekomponeres overskudd av litiumalanat med en vandig tetrahydrofuranoppløsning (THFrt^O, 90:10). Til reaksjonsblandingen settes 1300 ml 40%-ig diammoniumtartratoppløsning.
Den organiske fase fraskilles og tørkes. Efter fjerning av opp-løsningsmidlet i vakuum, filtreres residuet over silikagel.
Man får 4,5,6,7-tetrahydro-4-hydroksy-6-metyl-furano[2,3-c]-pyridin hydroklorid med smp. 169 - 170°C.
På denne måte ble dessuten 2,6-dimetyl-4-hydroksy-furano-\_ 2,3-c] pyridin, smp. for hydrokloridet 1 89 - 1 90°C, og 2-etyl-4-hydroksy-6-metyl-furano[2 ,3-c]pyridin, smp. for hydrokloridet 176 - 178°C.
Ved å gå ut fra 4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2,3-c]-pyridin ble fremstilt: 4-(o-hydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2 ,3-c]pyridin;
smp. 186 - 187°C
Ved å gå ut fra 2-metyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3-c] pyridin ble fremstilt: 2-metyl-4-(p-metoksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2 ,3-c]-
pyridin; hydroklorid smp. 255 - 256°C.
Den som utgangsmateriale anvendte 4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-f urano \_ 2 , 3-c] pyridin ble fremstilt som følger: 36 g (0,17 mol) 4,5,6,7-tetrahydro-4-okso-6-etoksykarbonyl-furano[2,3-c]pyridin oppløses i 100 ml etanol og omrøres med 10 g (0,25 mol) natriumborhydrid i 30 minutter ved 40 - 50°C. Oppløs-ningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet tilsettes 200 ml vann og ekstraheres med eter. Efter tørkning avdestilleres eteren.
Residuet, 4,5,6,7-tetrahydro-4-hydroksy-5-etoksykarbonyl-furano[2,3-c]pyridin, oppløses i 500 ml metanol, tilsettes 44 g kaliumhydroksyd og oppvarmes i 48 timer i autoklav til 120°C. Efter avkjøling avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum, residuet oppløses i metylenklorid og tørkes med magnesiumsulfat. Derefter avsuges de faste bestanddeler, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet oppløses i etanol. Efter tilsetning av eterisk saltsyre utkrystalliserer hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Utbytte: 22 g (73,5 % av det teoretiske); smp. 167 - 168°C.
På tilsvarende måte får man 2-metyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c]pyridin-hydroklorid med smp. 200 - 201°C (dekomp.).
Eksempel 2
4-( p- bromfenyl)- 2, 6- dimetyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- furano-\_ 2 , 3- c] pyridin
6 g (0,03 mol) 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c]pyridin og 10 ml brombenzen oppløses i 60 ml metylenklorid, tilsettes 9 g aluminiumklorid og omrøres i 15 minutter. Reaksjonsblandingen helles på is, gjøres alkalisk med natronlut
og ekstraheres med etylenklorid. Oppløsningsmidlet avdestilleres, og residuet renses over silikagel (cykloheksan/etylacetat, 3:1) og separeres. Fra residuet av 1. fraksjon krystalliserer hydrokloridet av tittelforbindelsen efter tilsetning av eterisk saltsyreoppløsning.
Utbytte: 2,5 g (24,7 % av det teoretiske); smp. 203 - 204°C.
Fra residuet av 2. fraksjon krystalliserer hydrokloridet av 4-(o-bromfenyl)-2,6-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano^2,3-c] - pyridin efter tilsetning av eterisk saltsyreoppløsning.
Utbytte: 5,0 g (49,4 % av det teoretiske); smp. 252 - 253°C.
Analogt ble følgende sluttprodukter fremstilt:
ved å gå ut fra 4-hydroksy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[_2 , 3-c] pyridin: 4-(p-tolyl) - 6-metyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-f urano |j> , 3-c] pyridin;
maleinat smp. 180 - 181°C. 6-metyl-4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano £2,3-c] pyridin;
maleinat smp. 174 - 175°C; ved å gå ut fra 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2,3-c] pyridin: 2,6-dimetyl-4-(o-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[_2,3-c] pyridin; hydroklorid smp. 203 - 204°C; 2,6-dimetyl-4-(p-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2, 3- c] - pyridin; hydroklorid smp. 241 - 242°C; 2,6-dimetyl-4-(o-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[_2 , 3-clpyridin; hydroklorid smp. 223 - 224°C; 2,6-dimetyl-4-(p-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2,3-c]pyridin; hydroklorid smp. 209 - 21 0°C; 2,6-dimetyl-4-(o-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 ,3-c] pyridin; hydroklorid smp. 242 - 243°C; ved å gå ut fra 4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano-{2 , 3- c] pyridin: 4- (p-f luorf enyl) - 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano \_ 2 , 3 -c] pyridin;
maleinat smp. 128 - 129°C; ved å gå ut fra 2-metyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c]pyridin: 2-metyl-4- (p-bromf enyl) - 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano \_ 2 , 3- c] - pyridin; hydroklorid smp. 273 - 274°C; 2-metyl-4 - (o-bromf enyl) - 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano \_ 2 , 3- c] - pyridin; hydroklorid smp. 229 - 230°C; 2-pyrrolidinometyl-4-(p-metoksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3- c]pyridin; hydroklorid smp. 184 - 185°C (dekomp.); ved å gå ut fra 2-metyl-4-hydroksy-6-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano \ l, 3-c"] pyridin: 2-metyl-4-fenyl-6-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano |j2,3-c] - pyridin; hydroklorid smp. 185 - 186°C (dekomp.); ved å gå ut fra 2-metyl-4-hydroksy-6-n-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2,3-c]pyridin: 2-metyl-4-fenyl-6-n-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano\ 2,3-c] - pyridin; oksalat smp. 166 - 168°C; ved å gå ut fra 2-metyl-4-hydroksy-6-n-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano\_ 2 , 3-c] pyridin: 2-metyl-4-fenyl-6-n-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c] - pyridin; oksalat smp. 114 - 115°C.
2- metyl- 4- hydroksy- 6- butyl- tetrahydro- furano 2, 3- c pyridin
Utgangsforbindelsen oppnås som følger:
3 g (0,02 mol) 4,5,6,7-tetrahydro-4-hydroksy-6-etoksykarbonyl-furano[2,3-c]pyridin oppløses i 50 ml etanol, tilsettes 3 ml trietylamin og 3 g n-butylbromid og kokes i 2 timer under til-bakeløpslkøling. Reaksjonsblandingen inndampes i vesentlig grad i vakuum og tilsettes vann. Den vandige oppløsning ekstraheres med ter. Eteren avdestilleres, og det blir tilbake tittelforbindelsen som en lysegul olje.
Utbytte: 2,6 g (63,4 % av det teoretiske); smp. for hydrokloridet 165 - 166°C.
Analogt oppnås 1-metyl-4-hydroksy-6-etyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c]pyridin, smp. for hydrokloridet 1 79 - 1 80°C, og 1 -metyl-4-hydroksy-6-n-propyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-f urano \_ 2 , 3-c] - pyridin, smp. for hydrokloridet 170 - 171°C.
Eksempel 3
4-( 3, 4- dihydroksyfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- furano[ 2, 3- c] - pyridin
Til en oppløsning av 13 g 4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-f urano \_ 2,3-c] pyridin og 22 g trietylamin i 200 ml etanol tilsettes 16 g o-klorbenzylklorid, og det hele oppvarmes i 1 time til kokning under tilbakeløpskjøling. De flyktige bestanddeler fjernes i vesentlig grad i vakuum, og residuet tilsettes vann. Oppløs-ningen ekstraheres med eter og tørkes. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet blir det tilbake 23 g av en lysegul olje som oppløses i 200 ml metylenklorid og settes dråpevis til en opp-løsning av 14 g pyrokatekol og 100 ml metansulfonsyre i 200 ml metylenklorid. Efter 30 minutter helles blandingen på is og nøytraliseres med konsentrert ammoniakk. Den organiske fase fraskilles og tørkes. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliserer 4-hydroksy-6-(o-klorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin (16 g).
Debenzyleringen foretas i metanol ved romtemperatur under
5 bar med palladium/kull. Efter avsuging av katalysatoren og avdestillering av oppløsningsmidlet, krystalliserer residuet efter tilsetning av eterisk saltsyre.
Utbytte: 9 g (77 % av det teoretiske); smp. 243 - 244°C (dekomp.) (fra isopropanol).
Analogt ble hydrokloridene av de følgende forbindelser fremstilt:
2-metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2 , 3-c] pyridin; smp. 21 4 - 215°C (dekomp.); 2-metyl-4-(1,4-benzodioksanyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[2,3-c] pyridin, smp. 241 - 242°C (dekpm.). Eksempel 4 4-( p- metoksyfenyl)- 6- metyl- 2- pyrrolidinometyl- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- furano[ 2, 3- c] pyridin 2 g (0,00825 mol) 4-(p-metoksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano£2 ,3-c] pyridin og 1,5 g metylen-pyrrolidinium-klorid oppløses i 30 ml absolutt acetonitril og oppvarmes i 30 minutter til kokning. Ved avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum, utfelles hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,6 g (52 % av det teoretiske); smp. 184 - 185°C (dekomp.) (fra isopropanol).
Eksempel 5
2- metyl- 4- p- acetyloksyfenyl- 6- metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro-furano[ 2, 3- c] pyridin
2,5 g (0,008 mol) 2,6-dimetyl-4-(p-hydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2 ,3-c] pyridin oppvarmes i 25 ml eddiksyreanhydrid i 30 minutter til 100°C. Derefter foretas nøytralisering med ammoniakk og ekstraksjon med etylacetat. Den organiske fase tørkes og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Ved tilsetning av eterisk saltsyre til residuet utkrystalliserer hydrokloridet tittelforbindelsen.
Utbytte: 2,8 g (88 % av det teoretiske); smp. 210 - 211°C.
Eksempel 6
2, 6- dimetyl- 4- p- tolyl- 4- hydroksy- 4, 5, 6, 7- tetrahydro-furano\ 2 , 3- c] pyridin
Til en oppløsning av 0,03 mol p-tolylmagnseiumbromid i 25 ml absolutt tetrahydrofuran settes dråpevis ved -10°C en oppløsning av 1,5 g (0,009 mol) 2,6-dimetyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [_2 , 3-c] pyridin i 1 0 ml absolutt tetrahydrof uran. Efter omsetningen settes reaksjonsproduktet til is og ekstraheres med eter. Efter tørking avdestilleres eteren, og residuet oppløses i etanol. Efter tilsetning av eterisk saltsyre, krystalliserer hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Utbytte: 2,3 g (86 % av det teoretiske); smp. 180 - 181°C (fra etanol).
Analogt ble de følgende sluttprodukter i form av sine hydro-klorider fremstilt: ved å gå ut fra 2,6-dimetyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-f urano^2 , 3-c] pyridin: 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(p-bromfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano{j>, 3-c]pyridin; smp. 1 96 - 1 97°C (dekomp.);
2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(m-metoksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f uranojj?, 3-c] pyridin; smp. 1 73 - 1 74°C (dekomp.);
2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(p-etylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furanojj?, 3-c] pyridin; smp. 181 - 182°C;
2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-(p-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-f urano fj2 , 3-c] pyridin; smp. 1 99 - 200°C;
Utgangsforbindelsen, 2,6-dimetyl-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-furano|^2 , 3-c] pyridin, ble fremstilt som følger: Til en oppløsning av 10 g (0,05 mol) 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c] pyridin og 100 ml cykloheksanon i 1 1 absolutt toluen settes dråpevis 22,8 g aluminiumisopropylat i 500 ml toluen. Reaksjonsblandingen oppvarmes til kokning under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Efter avkjøling tilsettes 200 ml 40 %-ig diammoniumtartratoppløsning. Den organiske fase fraskilles og tørkes. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet, blir tittelforbindelsen tilbake som en gul olje.
Utbytte: 5,5 g (66,6 % av det teoretiske); smp. for hydrokloridet 222 - 223° c.
Av 4-hydroksy-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2 ,3-c]-pyridin fremstilles analogt 4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-furano-\_ 2,3-c] pyridin, smp. for hydrokloridet 243 - 244°C.
Ut fra 4-okso-6-metyl-4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c]-pyridin fremstilles: 4-hydroksy-4-(p-bromfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin ; hydroklorid smp. 21 2 - 213°C (dekomp.).
Eksempel 7
4- metoksy- 4- p- bromfenyl- 6- metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- furano-2 , 3- clpyridin
2g (0,005 mol) 4-hydroksy-4-(p-bromfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2 ,3-clpyridin oppvarmes i 40 ml bortrifluoridmetanol-blanding (20% BF^) i 4 timer til 50°C. Derefter helles det hele på is og nøytraliseres med ammoniakk. Blandingen ekstraheres med eter, og eteren avdestilleres i vakuum. Residuet renses over silikagel med cykloheksan/etylacetat (75:25).
Utbytte: 1 g (56 % av det teoretiske); smp. 151 - 152°C (dekomp.).
Eksempel 8
2- hydroksymetyl- 4- p- tolyl- 6- metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- furano-2 , 3- c"] pyridin
Til 200 mg litiumalanat i 10 ml absolutt tetrahydrofuran settes dråpevis ved 15°C 1,2 g (0,0041 mol) 2-karbetoksy-4-p-tolyl-6-metyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin, oppløst i 10 ml tetrahydrofuran. Omrøring foretas i 30 minutter ved romtemperatur. Overskudd av litiumalanat dekomponeres med vandig tetrahydrofuran. Derefter settes 20 ml 40%-ig diammoniumtartrat-oppløsning til reaksjonsblandingen. Den organiske fase fraskilles og tørkes. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Residuet filtreres over silikagel (cykloheksan:etylacetat, 1:3). Efter tilseting av alkoholisk maleinsyre krystalliserer maleina-tet av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,1 g (71% av det teoretiske); smp. 94 - 95°C.
Analogt ble, ved å gå ut fra 2-karbetoksy-4-p-tolyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c] pyridin, ved litium-alanatreduksjon fremstilt 2-hydroksymetyl-4-p-tolyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano\ 2,3-c]pyridin-maleinat, smp. 156 - 157°C.
Utgangsforbindelsen ble fremstilt på følgende måte:
a) 2- karbetoksy- 4- okso- 6- benzyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- furano-
[ 2 , 3- c] pyridin
110 g (0,5 mol) N-benzylpiperidindion og 32,5 g kaliumhydroksyd oppløses i 800 ml etanol. Til denne oppløsning settes 70 g (0,51 mol) klorformyl-etylacetat, og det hele omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vesentlig grad i vakuum, og til residuet settes vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres med 1 1 metylenklorid og tørkes. Til denne oppløsning settes dråpevis under isavkjøling 150 ml metansulfonsyre og 50 ml metansulfonsyreklorid, og omrøring foretas i 4 timer ved romtemperatur. Derefter settes reaksjonsblandingen til is og nøytraliseres med konsentrert ammoniakk. Den organiske fase fraskilles og tørkes. Efter avdestillering av oppløsnings-midlet oppløses residuet i litt aceton. Efter tilsetning av eterisk saltsyre krystalliserer hydrokloridet av tittelforbindelsen .
Utbytte: 55 g (40% av det teoretiske); smp. 175 - 176°C
(fra etanol) .
b) 2- karbetoksy- 4- p- tolyl- 4- hydroksy- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- furano-[ 2, 3- c] pyridin
0,1 mol 4-metyl-fenylmagnesiumbromid i 60 ml absolutt tetrahydrofuran settes under isavkjøling dråpevis til en oppløsning av 1 5 g (0,045 mol) 2-karbetoksy-4-okso-6-benzyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano [2 , 3-c] pyridin i 60 ml tetrahydrofuran og omrøres i 30 minutter ved 10°C. Reaksjonsblandingen helles på is. Efter tilsetning av 50 ml 2 n saltsyre krystalliserer hydrokloridet av N-benzyl-derivatet av tittelforbindelsen (14,5 g, smp. 194-196°C).
Debenzyleringen foretas i 140 ml etanol ved 30°C under 5 bar med palladium/kull. Efter avsugning av katalysatoren avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum. Tittelforbindelsen krystalliserer i eter.
Utbytte: 7,6 g (75% av det teoretiske); smp. 160 - 161°C.
c ) 2- karbetoksy- 4- p- tolyl-. 6- metyl- 4 , 5, 6, 7- tetrahydro- f urano-[ 2, 3- c] pyridin
3,7 g (0,0123 mol) 2-karbetoksy-4-p-tolyl-4-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2 ,3-c]pyridin oppløses i 40 ml etylenklorid og tilsettes langsomt 4 ml tionylklorid og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. De flyktige bestanddeler avdestilleres i vakuum. Residuet tilsettes is og nøytraliseres med ammoniakk. Den vandige fase ekstraheres med metylenklorid, den organiske fase tør-kes og inndampes i vakuum. Efter tilsetning av isopropyleter til residuet krystalliserer 3 g (84,5 %) 2-karbetoksy-4-p-tolyl-furano [2 ,3-c]pyridin, smp. 116 - 117°C. Denne forbindelse opp-løses i 28 ml tetrahydrofuran og oppvarmes i 6 timer under til-bakeløpskjøling smamen med 5 g natriumkarbonat og 10 g metyljodid. Efter avkjøling tilsettes metylenklorid og vann inntil den organiske fase skiller seg ut.
Den organiske fase fraskilles, tørkes og inndampes i vakuum. Metylpyridiniumjodid (2,8 g) utskilles i krystallinsk form. Krystallene vaskes med eter, smp. 214 - 215°C (dekomp.).
Det dannede pyridiniumjodid oppløses i 70 ml etanol og hydrogeneres ved 70°C under platinaoksyd-katalyse. Efter avsugning av katalysatoren gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med ammoniakk og ekstraheres med metylenklorid. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet blir tittelforbindelsen tilbake som en lysegul olje.
Utbytte: 1,2 g (66,5 % av det teoretiske basert på metyl-pyridiniumj odidet ) .
Eksempel 9
4- p- tolyl- 6- metyl- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- furano [ 3 , 2- c] pyridin 20,0 g (0,08 mol) 2-furfuryl-2-metyl-amino-1-p-metyl-fenyl-
etanol oppløses i 100 ml etylenklorid og oppvarmes til kokning i 3 timer sammen med 100 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen helles på is og nøytraliseres med konsentrert ammoniakk. De organiske bestanddeler ekstraheres med eter. Efter tørkning avdestilleres eteren i vakuum. Residuet renses over silikagel med cykloheksan/etylacetat (1:1). Efter avdestillering av oppløs-ningsmidlet i vakuum oppløses residuet i aceton. Efter tilsetning av eterisk saltsyre krystalliserer hydrokloridet av tittelforbindelsen.
Utbytte: 4,5 g (19 % av det teoretiske); smp. 248 - 249°C.
Analogt ble følgende forbindelser fremstilt:
4-f enyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-f urano [_ 3 , 2- c] pyridin,
smp. 237 - 238°C, (hydroklorid)
2,6-dimetyl-4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [3 ,2-c] pyridin, smp. 188 - 189°C, (hydroklorid)
4-(p-tolyl) - 6-me ty 1-4 ,5,6, 7-tetrahydro-f urano \_ 3 ,2-c] pyridin, smp. 248 - 249°C, (hydroklorid)
4-fenyl-6-mety1-4,5,6,7-tetrahydro-furano^3,2-c] pyridin, smp. 237 - 238°C, (hydroklorid)
4- (p-bromf enyl) - 6-metyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-f urano- [_3 , 2-c] - pyridin, smp. 259 - 260°C, (hydroklorid)
4-(p-fluorfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[3,2-c]-pyridin, smp. 224 - 225°C, (hydroklorid)
4- (p-klorf enyl) -6-metyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-f urano [_3 , 2-c] - pyridin, smp. 239 - 240°C, (hydroklorid)
2,6-dimetyl-4-(p-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-{3, 2- c] pyridin, smp. 202 - 203°C, (hydroklorid)
4-(p-metoksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [3, 2-c] - pyridin, smp. 221 - 222°C, (hydroklorid)
2,6-dimetyl-4-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano [3,2-c]-pyridin, smp. 224 - 225°C, (hydroklorid)
2,6-dimetyl-4-(p-klorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano [3,2-c]-pyridin, smp. 177 - 178°C, (hydroklorid)
2,6-dimetyl-4-(p-bromfenyl)-4,5 , 6 ,7-tetrahydro-furano [3, 2-c] - pyridin, smp. 174 - 175°C, (hydroklorid)
2,6-dimetyl-4-(p-metoksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[3,2-c] pyridin, smp. 240 - 241°C, (hydroklorid)
2-etyl-4-(p-fluorfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[3,2-c]pyridin, smp. 214 - 215°C, (hydroklorid)
2-metyl-4-fenyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano£3 ,2-c] pyridin, smp. 284 - 286°C (dekomp.), (hydroklorid)
4-(3,4-dihydrofenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano [3 ,2-c]pyridin, smp. 254 - 255°C, (hydroklorid)
4-(3-hydroksyfenyl)-6-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano-[3,2-c]pyridin, smp. 251 - 252°C, (hydroklorid).
2- furfuryl- 2- metyl- amino- 1- p- metylfenyletanol Utgangsforbindelsen fremstilles som følger:
En oppløsning av 10 g (0,082 mol) furfurylmetylamin i 50 ml etanol og 10 g trietylamin tilsettes 17 g p-metylfenacylbromid og omrøres i 2 timer. Det utfelte trietylamin-hydroklorid avsuges. Moderluten tilsettes 4 g natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved romtemperatur. Derefter tilsettes vann, og ekstrak-sjonforetas med eter. Eteroppløsningen tørkes, og eteren avdestilleres i vakuum. 2-furfuryl-2-metylamino-1-p-metylfenyletanol blir tilbake som en olje.
Utbytte: 20 g (99 % av det teoretiske).
Claims (8)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridiner med de generelle formler:
hvor
R i betyr hydrogen, fluor, klor, brom, en alkylgruppe med 1-4
karbonatomer, en hydroksyalkylgruppe med 1-2 karbonatomer, en alkoksyalkylgruppe hvor hver alkylrest kan inneholde 1-2 karbonatomer, en pyrrolidinometylgruppe eller en dialkylaminometylgruppe hvor hver alkylrest kan inneholde 1-2 karbonatomer ;
2
R betyr hydrogen, hydroksy, metoksy eller etoksy;
R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
fluor, klor, brom, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, acetoksy eller benzyloksy, eller
R 3 og R 4 danner sammen med fenylringen en 3,4-benzodioksanyl
gruppe;
R^ betyr hydrogen, en alkylrest med 1-4 karbonatomer, en benzyl-eller o-klorbenzylrest,
med det forbehold at i formel II betyr R 2 hydrogen og R1 betyr ikke hydroksyalkyl,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at
a) for fremstilling av 4-f enyl-tetrahydro-f urano [_2 , 3-c] pyridiner med den generelle formel I hvor R 2betyr hydrogen, omsettes et 4 , 5,6,7-tetrahydro-4-4hydroksy-furano [2,3-c] pyridin med den gene-
relle formel
hvor
R 1 og R 5 har den ovenfor angitte betydning, med et benzenderivat med den generelle formel
hvor
R 3 og R 4 har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt separeres slike oppnådde sluttprodukter med den generelle formel I, hvor bare én av restene R og R <4> har en annen betydning enn hydrogen, ved i og for seg kjente metoder, såsom kolonnekromato-grafi, i de tilsvarende o- og p-isomerer, eller
b) for fremstilling av 4-f enyl-tetrahydro-f urano \_ 2, 3-c] pyridiner med den generelle formel I hvor R betyr en hydroksygruppe, omsettes et 4,5,6,7-tetrahydro-4-okso-furano[2,3-c] pyridin med den generelle formel
hvor
1 5
R og R har den ovenfor angitte betydning, med et fenylmagnesiumbromid med den generelle formel
hvor
R og R <4> har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt, for å avspalte 4-hydroksygruppen omdannes en fremstilt forbindelse med den generelle formel I med et halogeneringsmiddel til furano-pyridin-derivatet og dette med metyljodid til det tilsvarende furano-pyridiniumjodid, og sistnevnte hydrogeneres for å danne det tilsvarende sluttprodukt med R 2 = hydrogen, eller c) for fremstilling av nye 4-fenyl-tetrahydro-furano[3 ,2 -c] - pyridiner med den generelle formel II, kondenseres en 2-furfuryl-amino-1-fenyl-etanol med den generelle formel
hvor
restene R 1, R 3 , R 4 og R 5 har den ovenfor angitte betydning, med trifluoreddiksyre eller trifluorsulfonsyre, og eventuelt i et sluttprodukt med de generelle formler I eller II, hvor R 1 betyr hydrogen, innføres ved i og for seg kjente metoder et halogenatom, en alkylgruppe, en dialkylaminogruppe eller en pyrrolidinometylgruppe, og/eller
et sluttprodukt med de generelle formler I eller II, hvor R <5> betyr en benzyl- eller o-klorbenzylrest, debenzyleres ved i og for seg kjente metoder, og/eller
for fremstilling av forbindelser med formlene I og II hvor én av eller begge restene R 3 og R betyr en metoksygruppe, behandles en tilsvarende forbindelse med R^ og/eller R <4> = hydroksy på i og for seg kjent måte med bortrifluorid/metanol, og/eller for fremstilling av forbindelser med de generelle formler I og II 3 4
hvor en av eller begge restene R og R betyr en acetoksygruppe, oppvarmes en tilsvarende forbindelse med R"^ og/eller R <4> = hydroksy med eddiksyreanhydrid, og/eller
på i og for seg kjent måte overføres et således fremstilt sluttprodukt med de generelle formler I og II til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles nye 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridiner med den generelle formel
hvor
R 1 betyr hydrogen eller en metylgruppe,
R 2betyr hydrogen eller en hydroksygruppe,
R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
hydroksy eller brom, eller sammen med fenylringen betyr de en benzodioksanylgruppe, og
R 5 betyr hydrogen eller en metylgruppe,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at det fremstilles nye 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridiner med den generelle formel
hvor
R betyr hydrogen eller en metylgruppe,
2
R betyr hydrogen,
3 4
R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen,
hydroksy eller brom, eller smamen med fenylringen betyr de en benzodioksanylgruppe, og
R^ betyr hydrogen eller en metylgruppe,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2,6-dimetyl-4-hydroksy-4-p-bromfenyl-4,5,6,7-tetrahydro-furano [2,3-c]pyridin og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2,6-dimetyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano^2,3-c]pyridin og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 4-(3,4-dihydroksyfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-furano[2,3-c]pyridin og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 4-(3,4-dihydroksyfenyl)-6-metyl- 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydro-f urano ]_ 2 , 3-c] pyridin og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles 2-metyl-4-benzodioksanyl-4,5,6,7-tetrahydro-f urano £.2 , 3-c]pyridin og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315157 DE3315157A1 (de) | 1983-04-27 | 1983-04-27 | 4-phenyl-tetrahydro-furano-pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO841661L true NO841661L (no) | 1984-10-29 |
Family
ID=6197430
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO841661A NO841661L (no) | 1983-04-27 | 1984-04-26 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4636510A (no) |
| EP (1) | EP0123998A3 (no) |
| JP (1) | JPS59205383A (no) |
| KR (1) | KR840008357A (no) |
| AU (1) | AU566073B2 (no) |
| DE (1) | DE3315157A1 (no) |
| DK (1) | DK209384A (no) |
| ES (3) | ES8504807A1 (no) |
| FI (1) | FI841615A (no) |
| GB (1) | GB2138817B (no) |
| GR (1) | GR79573B (no) |
| IL (1) | IL71661A0 (no) |
| NO (1) | NO841661L (no) |
| NZ (1) | NZ207943A (no) |
| PH (1) | PH19896A (no) |
| PT (1) | PT78487B (no) |
| ZA (1) | ZA843084B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2566775B1 (fr) * | 1984-06-27 | 1986-10-31 | Synthelabo | Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4572911A (en) * | 1984-08-02 | 1986-02-25 | Mcneilab, Inc. | Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates |
| US5221792A (en) * | 1989-02-21 | 1993-06-22 | Agrimont S.P.A. | Derivatives from 3,4-dehydro-piperidin-5-one exhibiting a herbicidal activity |
| IT1230768B (it) * | 1989-02-21 | 1991-10-29 | Agrimont Spa | Derivati del 3,4 deidro piperidin 5 one ad attivita' erbicida. |
| US5998433A (en) * | 1994-10-11 | 1999-12-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed compounds, their production and use |
| US7173134B2 (en) | 2001-09-25 | 2007-02-06 | Smithkline Beecham Corporation | Selective RXR ligands |
| MXPA06013250A (es) * | 2004-05-14 | 2007-02-28 | Abbott Lab | Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2358150A1 (fr) * | 1976-07-13 | 1978-02-10 | Parcor | Nouvelles thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application |
| AT368504B (de) * | 1977-10-15 | 1982-10-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine |
| FR2414048A1 (fr) * | 1978-01-04 | 1979-08-03 | Parcor | Benzofuro (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4282227A (en) * | 1980-05-22 | 1981-08-04 | Smithkline Corporation | Renal vasodilating 3,4-dihydroxyphenyltetrahydrothienopyridines |
-
1983
- 1983-04-26 IL IL71661A patent/IL71661A0/xx unknown
- 1983-04-27 DE DE19833315157 patent/DE3315157A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-14 EP EP84104256A patent/EP0123998A3/de not_active Withdrawn
- 1984-04-17 PH PH30614A patent/PH19896A/en unknown
- 1984-04-19 US US06/601,910 patent/US4636510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-04-25 FI FI841615A patent/FI841615A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-04-26 ES ES531927A patent/ES8504807A1/es not_active Expired
- 1984-04-26 DK DK209384A patent/DK209384A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-04-26 NO NO841661A patent/NO841661L/no unknown
- 1984-04-26 GR GR74509A patent/GR79573B/el unknown
- 1984-04-26 PT PT78487A patent/PT78487B/pt unknown
- 1984-04-26 JP JP59085089A patent/JPS59205383A/ja active Pending
- 1984-04-26 ZA ZA843084A patent/ZA843084B/xx unknown
- 1984-04-26 NZ NZ207943A patent/NZ207943A/en unknown
- 1984-04-27 KR KR1019840002270A patent/KR840008357A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-04-27 GB GB08410840A patent/GB2138817B/en not_active Expired
- 1984-04-27 AU AU27436/84A patent/AU566073B2/en not_active Ceased
- 1984-12-14 ES ES538616A patent/ES8602001A1/es not_active Expired
- 1984-12-14 ES ES538617A patent/ES538617A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840008357A (ko) | 1984-12-14 |
| FI841615A0 (fi) | 1984-04-25 |
| ES8602002A1 (es) | 1985-11-01 |
| ZA843084B (en) | 1985-12-24 |
| GB2138817B (en) | 1986-10-01 |
| PT78487B (de) | 1986-07-22 |
| GB8410840D0 (en) | 1984-06-06 |
| DK209384D0 (da) | 1984-04-26 |
| GR79573B (no) | 1984-10-30 |
| IL71661A0 (en) | 1984-07-31 |
| ES538616A0 (es) | 1985-11-01 |
| ES531927A0 (es) | 1985-04-16 |
| JPS59205383A (ja) | 1984-11-20 |
| ES8504807A1 (es) | 1985-04-16 |
| DK209384A (da) | 1984-10-28 |
| EP0123998A3 (de) | 1987-09-30 |
| ES538617A0 (es) | 1985-11-01 |
| AU566073B2 (en) | 1987-10-08 |
| NZ207943A (en) | 1986-10-08 |
| AU2743684A (en) | 1984-11-01 |
| DE3315157A1 (de) | 1984-10-31 |
| EP0123998A2 (de) | 1984-11-07 |
| PH19896A (en) | 1986-08-13 |
| GB2138817A (en) | 1984-10-31 |
| FI841615A (fi) | 1984-10-28 |
| US4636510A (en) | 1987-01-13 |
| ES8602001A1 (es) | 1985-11-01 |
| PT78487A (de) | 1984-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3014911A (en) | Derivatives of dibenzo[a, e]cycloheptatriene | |
| US4259338A (en) | Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof | |
| JPH03188077A (ja) | 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 | |
| NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
| NO841661L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-tetrahydro-furano-pyridin-derivater | |
| US3262938A (en) | Carbocyclic substituted piperidyl dioxolanes | |
| DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| DK160556B (da) | Benzodioxinpyrrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US3627763A (en) | Substituted 2-benzyl-benzofuran derivatives | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| US6043371A (en) | Organic compound synthesis | |
| NO122926B (no) | ||
| NO131149B (no) | ||
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| Remy et al. | A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge | |
| NO142103B (no) | Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter | |
| NO177962B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5Ådecan-derivater | |
| NO781896L (no) | 4-fenyl-8-amino-tetrahydroisokinoliner, farmasoeytiske preparater som inneholder disse, fremgangsmaate til fremstilling av disse preparater og deres anvendelse som antidepresjonsmidler | |
| NO134767B (no) | ||
| NO144212B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer | |
| DK143652B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af azatetracycler ellersyreadditionssalte deraf | |
| NO763062L (no) | ||
| NO772750L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av 4-fenylpiperidinderivater | |
| NO120581B (no) |