NO320893B1

NO320893B1 - Heterocykliske derivater som inhiberer faktor Xa og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.

Info

Publication number: NO320893B1
Application number: NO20005497A
Authority: NO
Inventors: Peter William Rodney Caulkett; Stuart Eric Pearson; Rolf Peter Walker; Anthony Michael Slater; Roger James
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-05-02
Filing date: 2000-11-01
Publication date: 2006-02-06
Also published as: HK1034711A1; IL139406A; CA2331042A1; TR200003200T2; PL343706A1; US20040266759A1; HUP0101712A2; CN1133634C; BR9910179A; NO20005497L; EP1082321B1; EE200000527A; DE69921994D1; CN1308631A; NZ507835A; PT1082321E; SK16512000A3; KR20010043246A; AU3620699A; HUP0101712A3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører heterosykliske derivater som inhiberer faktor Xa og anvendelse derav, samt farmasøytisk sammensetning. Forbindelsene har antitrombotiske og antikoaguleringsegenskaper og er følgelig nyttige i fremgangsmåter for behandling av mennesker eller dyr.

Antitrombotisk og antikoaguleirngseffekt produsert av forbindelsene ifølge oppfinnelsen antas å skyldes deres sterke inhibitoriske effekt overfor aktivert koaguleringsprotease kjent som faktor Xa. Faktor Xa er en av en kaskade av proteaser involvert i den omfattende prosessen innbefattet i koagulering av blod. Proteasen kjent som trombin er den endelige proteasen i kaskaden og faktor Xa er foregående protease som spalter protrombin for å danne trombin.

Visse forbindelser er kjent for å inneha faktor Xa inhibitoriske egenskaper og området er blitt beskrevet av R. B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic

Patents. 1993.1173-1179. Det er følgelig kjent at to proteiner, et kjent som antistatin og den andre kjent som tykk antikoaguleirngsprotein (TAP), er spesifikke faktor Xa inhibitorer som innehar antitrombotiske egenskaper i forskjellige dyremodeller av trombose sykdom.

Det er også kjent at visse ikke-peptidforbindelser innehar faktor Xa inhibitoriske egenskaper. Av inhibitorer med lav molekylvekt nevnt i oversikten til R. B. Wallis innehar alle en sterk basisk gruppe så som en amidinofenyl eller amidinonaftyl-gruppe.

Vi har nå oppdaget at visse heterosykliske derivater innehar faktor Xa inhibitorisk aktivitet. Mange av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også den fordelen av at de er selektive faktor Xa inhibitorer, dvs. enzymet faktor Xa blir sterkt inhibert ved konsentrasjoner av testforbindelsen som ikke inhiberer eller som inhiberer i mindre grad enzymet trombin som også er et medlem av den enzymatiske kaskaden for blodkoagulering.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innehar aktivitet ved behandling eller forhindring av forskjellige medisinske forstyrrelser hvor antikoaguleringsterapi er indikert, for eksempel ved behandling eller forhindring av trombotiske tilstander så som koronar arterie og cerebro-vaskulær sykdom. Ytterligere eksempler på slike medisinske forstyrrelser innbefatter forskjellige kardio-vaskulære og cerebrovaskulære tilstander så som myokardiai infarkt, dannelsen av aterosklerotiske plakk, venøs eller arteriell trombose, koagulerings-syndromer, vaskulær skade inkludert reoklusjon og restenose etter angioplasti og koronar arterie bypass kirurgi, trombosedannelse etter applikasjon av blodåreoperative teknikker eller etter generell kirurgi så som hofteerstatnings-kirurgi, innføring av kunstig hjerteventiler eller ved resirkulering av blod, cerebral infarkt, cerebral trombose, slag, cerebral emboli, lunge emboli, ischemi og angina (inkludert ustabil angina).

Forbindelsene ifølge oppfinnelse er også nyttige som inhibitorer av blodkoagulering i en eks-vivo situasjon så som for eksempel lagring av fullblod eller andre biologiske prøver antatt å inneholde faktor Xa og hvori koagulering er skadelig.

Forbindelsen 1-(5-klorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin er beskrevet som en faktor Xa inhibitor i PCT-søkand nr. 97/03033, som ble publisert etter de to prioritetsdatoene som blir krevd i denne søknaden.

Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelser ifølge formel (I)

hvori:

A er en pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl eller pyridazinyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 atomer eller grupper valgt fra halogen, okso, karboksy, trifluormetyl, cyano, amino, hydroksy, nitro, CrC4alkyl, Ci^alkoksy, d^alkoksykarbonyl, C^alkylamino, di-

Ci^alkylamino eller aminoCi^alkyl;

BerN;

D er 2-indolyl, 2-benzimidazolyl eller 2-benzofuranyl og er usubstituert eller er substituert med et halogenatom;

med unntakelse av 1-(5-klorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]-piperazin.

For å unngå tvil er substituentene D tegnet nedenfor:

I denne beskrivelsen innbefatter betegnelsen "alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper, men det refereres til individuelle alkylgrupper så som "propyl" og er spesifikke for kun den lineære versjonen. En analog konvensjon gjelder for andre generiske termer.

Det er å bemerke at visse heterosykliske derivater ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i solvatert og også som usolvaterte former så som for eksempel hydrerte former. Det er å bemerke at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som innehar faktor Xa inhibitorisk aktivitet.

Det er videre å bemerke at når det gjelder visse forbindelser i formelen definert ovenfor kan disse eksistere i optiske aktive eller racemiske former i kraft av en eller flere asymmetriske karbonatomer, og oppfinnelsen omfatter hvilke som helst av slike optiske aktive eller racemiske former som innehar faktor Xa inhibitorisk aktivitet. Syntese av optiske aktive former kan bli utført ifølge standardteknikker innen organisk kjemi som er velkjente innenfor fagområdet, for eksempel ved syntese fra optiske aktive utgangsmaterialer eller ved oppløsning av en racemisk form.

For å unngå tvil er det å bemerke at "okso" som anvendt heri definerer substituenten "=0\

Det er foretrukket at A er en pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl eller pyridazinylring for eksempel 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl eller 4-imidazolyl.

Foretrukne substituenter til A er Ci^alkyl, okso, amino og halogen. Foretrukne substituenter er d^alkyl, amino og halogen.

Det er foretrukket at D er substituert med halogen. Det er foretrukket at halogensubstituenten er brom eller klor og fortrinnsvis i en posisjon som tilsvarer 5-posisjonen som nummerert på indolringen.

En foretrukket klasse av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er den hvori: A er pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl eller pyridazinyl;

BerN;

D er 2-indolyl eller benzo[b]furanyl eventuelt substituert med fluor, klor eller brom;

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Videre er det foretrukket at A er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl eller 4-imidazolyl. Det er også foretrukket at A er substituert med Ci^alkyl, amino og halogen.

Oppfinnelsen vedrører videre forbindelsen 1-(5-klor klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter eksemplene beskrevet nedenfor.

Et heterosyklisk derivat ifølge formel I eller farmasøytisk akseptabelt salt derav kan bli fremstilt ifølge en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for å kunne anvendes for fremstilling av beslektede forbindelser. Slike prosedyrer er gitt som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen og er illustrert i følgende representative fremgangsmåter hvori, dersom ikke annet er angitt, A, B og D har hvilke som helst av betydningene definert ovenfor hvori en hvilken som helst funksjonell gruppe, for eksempel amino, alkylamino, karboksy eller hydroksy er eventuelt beskyttet med en beskyttelsesgruppe som kan bli fjernet når det er nødvendig.

Nødvendige utgangsmaterialer kan bli oppnådd ifølge standardprosedyrer innen organisk kjemisk og med referanse til fremgangsmåtene anvendt i eksemplene.

Forbindelse ifølge formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav kan fremstilles ved en metode som omfatter: (a) for fremstilling av forbindelser ifølge formel (I) hvori B er N, omsetningen, hensiktsmessig i nærvær av en egnet base, et amin ifølge formel (II) med syren ifølge formel (III)

eller et reaktivt derivat derav.

Et egnet reaktivt derivat av en syre ifølge formel (III) er for eksempel et acylhalid, for eksempel et acylklorid dannet ved omsetning av syren og et uorganisk syreklorid, for eksempel tionylklorid; et blandet anhydrid, for eksempel et anhydrid dannet ved omsetning av syren med et klorformat så som isobutylklorformat eller med et aktivert amid så som 1,1-karbonyldiimidazol; en aktivert ester, for eksempel en ester dannet ved omsetning av syren og en fenol så som pentafluorfenol, en ester så som pentafluorfenyltrifluoracetat eller en alkohol så som N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksysuksinimid; et acylazid, for eksempel et azid dannet ved omsetning av en syre og et azid så som difenylfosforylazid; et acylcyanid for eksempel et cyanid dannet ved omsetning av en syre og et cyanid så som dietylfosforylcyanid; eller produktet av reaksjonen mellom syren og et karbodiimid så som N, N'-disvkloheksvl-karbodiimid eller N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid.

Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i nærvær av en egnet base så som for eksempel et alkali eller jordalkalisk metallkarbonat, også fortrinnsvis utført i et egnet inert løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel metylenklorid, og ved en temperatur i området på for eksempel -78° til 150°C, hensiktsmessig ved eller nær ved omgivelsestemperatur.

En egnet beskyttelsesgruppe for en amino eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl, eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Betingelser for avbeskyttelse av ovennevnte beskyttelsesgrupper varierer nødvendigvis med valg av beskyttelsesgruppe. En acylgruppe så som en alkanoyl eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe kan dermed for eksempel bli fjernet for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksid, for eksempel litium eller natriumhydroksid. Alternativt kan en acylgruppe så som en tert-butoksykarbonylgruppe bli fjernet, for eksempel, ved behandling med en egnet syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller trifluoreddiksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe så som en benzyloksykarbonylgruppe kan bli fjernet, for eksempel, ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon, eller ved behandling med en Lewis syre for eksempel bor tris(trifluor-acetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloloylgruppe som kan bli fjernet ved behandling med et alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin eller med hydrazin.

En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl, eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsesbetingelser for ovennevnte beskyttelsesgrupper vil nødvendigvis variere med valg av beskyttelsesgruppe. En acylgruppe så som en alkanoyl eller en aroylgruppe kan dermed for eksempel bli fjernet, for eksempel, ved hydrolyse med en egnet base så som alkalimetallhydroksid, for eksempel litium eller natriumhydroksid. En arylmetylgruppe så som en benzylgruppe kan for eksempel bli fjernet ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.

En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en forestreringsgruppe, for eksempel en metyl eller en etylgruppe som kan bli fjernet, for eksempel ved hydrolyse med en base så som natriumhydroksid, eller for eksempel en tert-butylgruppe som kan bli fjernet, for eksempel, ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre så som trifluoreddiksyre, eller for eksempel en benzylgruppe som kan bli fjernet, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.

(b) omsetning av en forbindelse ifølge formel (IV):

hvori Z er en forflyttbar gruppe så som halogen, med et aktivert derivat av ring A. Egnede aktiverte derivater innbefatter metalliserte derivater, så som med sink eller tinn, og bor derivater. Aktivert derivat av ring A blir omsatt med en forbindelse ifølge formel (IV) for å tilveiebringe omfattende kobling hvor Z er triflat eller en halogengruppe, så som jod, brom eller klor. Reaksjonen blir

fortrinnsvis katalysert ved anvendelse av en overgangsmetallkatalysator, så som palladium, for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0).

Det er alternativt mulig at ringen A inneholder den forflyttbare gruppen Z og fenylringen blir aktivert, og reaksjonen utført som beskrevet ovenfor.

Forbindelser ifølge formel (IV) som ikke er egnede for denne metoden er de som inneholder en halogensubstituent på hvilke som helst av ringene. (c) Ved dannelse av A ringen på forbindelser ifølge formel (IV), hvori Z er en funksjonell gruppe med evne for syklisering. Egnede reagenser og tilstander er beskrevet i Bredereck H. Chem.Ber.; 96,1505, (1963); Fuchigami, T., Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, s3607, (1976); Huffman, K. R., J. Org. Chem., 28, s1812,

(1963); Palusso, G., Gazz. Chim. Kal., 90, s1290, (1960) og Ainsworth C, J. Het. Chem., 3, s470, (1966). Slike reaksjoner er spesielt egnede for dannelsen av 5-leddede A ringer. Fremgangsmåter egnede for syntese av utgangsmaterialer i slike sykliseringsreaksjoner er for eksempel beskrevet i Zhang M. Q. et al; J. Heterocyclic. Chem.; 28,673, (1991) og Kosugi, M. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 767-768 (1987).

(c) Omsetning av en forbindelse ifølge formel (V):

med en forbindelse ifølge formel (VI):

hvori Z er en forflyttbar gruppe, for eksempel klor, under betingelser som ligner de i fremgangsmåten (a) ovenfor.

Når et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge formel (I) er nødvendig kan den for eksempel bli oppnådd ved omsetning av nevnte forbindelse med en egnet syre eller base ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre.

Når en optisk aktiv form av en forbindelse ifølge formel (I) er påkrevd kan den for eksempel bli oppnådd ved å utføre en av ovennevnte prosedyrer ved anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale eller ved oppløsning av en racemisk form av nevnte forbindelse ved anvendelse av en konvensjonell prosedyre, for eksempel ved dannelse av diastereomere salter, anvendelse av kromatografi teknikker, omdannelse ved anvendelse av chiralt spesifikke enzymatiske prosesser eller ved tilsetning av temporær ekstrachiral gruppe for å lette separeringen.

Som tidligere angitt er forbindelser ifølge formel (I) inhibitorer av enzymet faktor Xa. Effektene av denne inhibisjonen kan bli demonstrert ved anvendelse av en eller flere standardprosedyrer angitt nedenfor:

a) Måling av faktor Xa inhibision

Et in vitro analysesystem basert på metoden til Kettner et al., J. Biol. Chem.,

1990, 265,18289-18297, hvorved forskjellige konsentrasjoner av en testforbindelse blir løst opp i en pH 7,5 buffer inneholdende 0,5% av en polyetylenglykol (PEG 6000) og inkubert ved 37°C med human faktor Xa (0,001 enheter/ml, 0,3 ml) i 15 minutter. Det kromogense substratet S-2765 (KabiVitrum AB, 20 fim) blir tilsatt og blandingen inkubert ved 37°C i 20 minutter mens absorbansen ved 405 nm blir målt. Maksimal reaksjonshastighet (Vmax) blir bestemt og sammenlignet med den til en kontrollprøve som ikke inneholder testforbindelse. Inhibitor potens blir uttrykt som en IC5o verdi.

b) Måling av trombin inhibision

Prosedyren ifølge metode a) blir gjentatt med unntagelse av at human trombin

(0,005 enheter/ml) og kromogent substrat S-2238 (KabiVitrum AB, 7 nm) blir anvendt.

c) Måling av antikoaquleirngsaktivitet

En in vitro analyse hvorved humant, rotte eller kanin venøst blod blir samlet og

tilsatt direkte til en natriumsitratløsning (3,2 g/100 ml, 9 deler blod til 1 del sitratløsning). Blodplasma blir dannet ved sentrifugering (1000 g, 15 minutter) og lagret ved 2-4°C. Konvensjonell protrombintid (PT) tester blir utført i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av en testforbindelse og konsentrasjonen av testforbindelsen som er nødvendig for å doble koaguleringstiden, nedenfor referert til som CT2, blir bestemt. I PT testen blir testforbindelsen og blodplasma inkubert ved 37°C i 10 minutter. Vevstromboplastin med kalsium (Sigma Limited, Poole, England) blir tilsatt og fibrindannelsen og tiden som er nødvendig for at en koagel blir dannet blir bestemt.

d) Rotte disseminert intravaskulær koagulasion i in vivo aktivitetstest: Fastende hann Alderly Park rotter (300-450 g) blir på forhånd dosert med oral

føring (5 ml/kg) med forbindelse eller bærer (5% DMSO/PEG200) ved forskjellige tidspunkter før de blir bedøvd med Intraval® (120 mg/kg i.p.). Venstre jugulær vene og høyer karotidarterie blir eksponert og kanylert. En 1 ml blodprøve blir tatt fra karotid kanular inn i 3,2% trinatriumsitrat. 0,5 ml fullblod blir deretter behandlet med EDTA og anvendt for platetelling bestemmelse mens gjenværende blir sentrifugert (5 min. 20000g) og resulterende plasma blir frosset for påfølgende medikamentnivå, fibrinogen eller trombin antitrombin (TAT) kompleksbestemmelser. Rekombinant human vevsfaktor (Dade Innovin Cat.B4212-50), gjenopprettet ifølge forhandlerens instruksjoner blir infusert (2 ml/kg/t) inn i venøs kanular i 60 minutter. Rett etter at infusjonen blir stoppet blir en 2 ml blodprøve tatt og platetall, medikamentnivå, plasmafibrinogen-konsentrasjon og TAT kompleks blir bestemt som før. Blodplatetelling blir utført ved anvendelse av Coulter T540 blodanalysator. Plasmafibrinogen og TAT nivåer blir bestemt ved anvendelse av en koaguleringsanalyse (Sigma Cat.880-B) og TAT ELISA (Behring). Plasmakonsentrasjonen til forbindelsen blir bioanalysert ved anvendelse av human faktor Xa og et kromogent substrat S2765 (Kabi), ekstrapolert fra en standardkurve (Fragmin) og uttrykt i anti-faktor Xa enheter. Data blir analysert som følger: vevsfaktor-induserte reduksjoner i blodplatetallet blir normalisert med hensyn på pre-dose blodplatetelling og

medikamentaktivitet uttrykt som en prosent inhibisjon av vevsfaktor-indusert trombocytopeni når sammenlignet med dyr behandlet med bærer. Forbindelser er aktive dersom det er en statistisk signifikant (p < 0,05) inhibisjon av TF-indusert trombocytopeni.

e) En eks vivo analyse av antikoaqulerinqsaktivitet

Testforbindelsen blir administrert intravenøst eller oralt til en gruppe Alderly

Park Wistar rotter. Ved forskjellige tidspunkter deretter blir dyrene bedøvd, blod blir samlet og PT koaguleringsanalyser analoge med de som er beskrevet heri blir utført.

f) En in vivo måling av antitrombotisk aktivitet

Trombedannelsen blir indusert ved anvendelse av en analog metode som den

som er beskrevet av Vogel et al., Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. En gruppe Alderley Park Wistar rotter blir bedøvd og kirurgi blir utført for å eksponere vena cava. Kollaterale vener blir ligert og to løse sting blir plassert 0,7 cm fra hverandre rundt inferior vena cava. Testforbindelsen blir administrert intravenøst eller oralt. Ved et hensiktsmessig tidspunkt deretter blir vevstromboplastin (30 ul/kg) administrert via jugular venen og etter 10 sekunder blir de to stingene strammet for å indusere stase innenfor den sydde delen av vena cava. Etter 10 minutter blir det sydde vevet tatt ut og tromben deri isolert, blottet og veid.

Eksempel 1 viste en IC5o i test a) på 0,005 nm og i test b) en CT2 (PT) mot human trombin på 15 ym.

Et trekk ifølge oppfinnelsen er en forbindelse ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse i medisinsk terapi.

Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I), som definert i hvilket som helst av kravene fra 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse i en metode for behandling av en faktor Xa mediert sykdom eller tilstand hvor en antitrombotisk eller antikoaguleirngseffekt er fordelaktig.

Ifølge et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en farmasøytisk sammensetning som omfatter et heterosyklisk derivat ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.

Sammensetningen kan være i en form egnet for oral anvendelse, for eksempel en tablett, kapsel, vandig eller oljeholdig løsning, suspensjon eller emulsjon; for topisk anvendelse, for eksempel en krem, salve, gel eller vandig eller oljeholdig løsning eller suspensjon; for nasal anvendelse, for eksempel en "snuff", nesespray eller nesedråper; for vaginal eller rektal anvendelse, for eksempel en suppositorie; for administrering ved inhalering, for eksempel som et finfordelt pulver så som et tørt pulver, en mikrokrystallinsk form eller en flytende aerosol; for sub-lingual eller bukkal anvendelse, for eksempel en tablett eller kapsel; eller for parenteralt bruk (inkludert intravenøs, subkutan, intramuskulær, intravaskulær eller infusjon), for eksempel en steril vandig eller oljeholdig løsning eller suspensjon. Generelt kan ovennevnte sammensetninger bli dannet på konvensjonell måte ved anvendelse av konvensjonelle eksipienter.

Mengden av aktivt ingrediens (et heterosyklisk derivat ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav) som blir kombinert med en eller flere eksipienter for å produsere en enkelt doseringsform vil nødvendigvis variere avhengig av verten som blir behandlet og den bestemte administreirngsveien. For eksempel vil en formulering ment for oral administrering til mennesker generelt inneholde for eksempel fra 0,5 mg til 2 g aktivt middel blandet med en hensiktsmessig og nødvendig mengde eksipienter som kan variere fra omtrent 5 til omtrent 98 vekt-% av den totale sammensetningen. Doseringsenhetsformer vil generelt inneholde omtrent 1 mg til omtrent 500 mg av et aktivt ingrediens.

Størrelsen på dosen for terapeutiske eller profylaktiske formål av en forbindelse ifølge formel (I) vil naturlig variere ifølge naturen og hvor alvorlig den medisinske tilstanden er, alder og kjønnet til dyret eller pasienten som blir behandlet og administreringsveien, ifølge velkjente prinsipper innen medisin. Som nevnt ovenfor er forbindelsene ifølge formel (I) nyttige for behandling eller forhindring av forskjellige medisinske forstyrrelser hvor antikoaguleringsterapi er indikert. Ved anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I) for et slikt formål vil det generelt bli administrert slik at en daglig oral dose i området på for eksempel 0,5 til 100 mg/kg kroppsvekt/dag blir mottatt og gitt om nødvendig i oppdelte doser. Generelt vil de lavere dosene bli administrert når en parenteral vei blir anvendt, for eksempel en dose for intravenøs administrering i området på fra for eksempel 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt/dag vil generelt bli anvendt. For foretrukne og spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen vil generelt lavere doser bli anvendt, for eksempel en daglig dose i området på for eksempel 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt/dag. Generelt vil et foretrukket doserings-område for enten oral eller parenteral administrering være 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt/dag.

Til tross for at forbindelsene ifølge formel (I) er primært av verdi som terapeutiske eller profylaktiske midler for anvendelse i varmblodige dyr inkludert mennesket er de også nyttige når det er påkrevd å produsere en antikoagulant effekt, for eksempel i løpet av eks- vivo lagring av fullblod eller ved utvikling av biologiske tester for forbindelser med antikoaguleringsegenskaper.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli administrert som eneste terapi eller kan bli administrert sammen med andre farmakologiske aktive midler så som et trombolyttisk middel, for eksempel vevsplasminogenaktivator eller derivater derav eller streptokinase. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bli administrert med for eksempel en kjent blodplateaggregasjonsinhibitor (for eksempel aspirin, en tromboksan antagonist eller en tromboksan syntase inhibitor), et kjent hypolipidemisk middel eller et kjent anti-hypertensivt middel.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i følgende eksempler hvori, dersom ikke annet er angitt: (i) utbyttene er gitt for kun illustrasjon og er ikke nødvendigvis de maksimalt oppnåelige; (ii) sluttproduktene har tilfredsstillende mikroanalyser og deres strukturer ble bekreftet ved nukleær magnetisk resonans (NMR) og massespektralteknikker (MS). Kjemiske skiftverdier ble målt på delta skala og følgende forkortelser er blitt anvendt: s, singlett; d, dublett, t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; (iii) mellomprodukter ble ikke generelt fullstendig karakterisert og renheten ble vurdert ved tynnsjiktskromatografi, infra-rød (IR) eller NMR analyser; og (iv) smeltepunkter ble bestemt ved anvendelse av en Mettler SP62 automatisk smeltepunkt apparatur eller en olje-bad apparatur;

smeltepunkter for sluttprodukter ifølge formel (I) ble generelt bestemt etter krystallisering fra et konvensjonelt organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol, aceton, eter eller heksan, alene eller blandet sammen.

Eksempel 1

1-( 5- klorbenzorb1furan- 2- vlsulfonvl)- 4- r4-( 4- pvridyl) benzovnpiperazin En omrørt suspensjon av 4-(4-pyridyl)benzosyre (133 mg, 0,67 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT, 108 mg, 0,8 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (EDAC, 153 mg, 0,8 mmol) og 1-(5-klorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl) piperazin (201 mg, 0,67 mmol). Etter omrøring over natt ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten ble kromatografert (Merck Art 9385 silika, eluerende med diklormetan inneholdende 2% v/v metanol) for å tilveiebringe 1-(5-klorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin som et fargeløst fast stoff (40 mg), <1>H NMR (CDCI3) 3,2-3,4 ppm (bred s, 4H), 3,6-4,0 ppm (bred s, 4H), 7,35 ppm (s, 1H), 7,5 ppm (m, 6H), 7,7 ppm (m, 3H), 8,7 ppm (d, 2H), MS (M+H)<+>482/484.

Nødvendig 1-(5-klorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)piperazin utgangsmateriale ble dannet som følger. En omrørt løsning av piperazin (1,15 g, 13,4 mmol) og trietylamin (4,7 ml, 46,5 mmol) i diklormetan (30 ml) ble avkjølt til ~5°C og en løsning av 5-klorbenzo[b]furan-2-sulfonylklorid (1,69 g, 7,8 mmol) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 15 minutter og reaksjonsblandingen ble deretter varmet til omgivelsestemperatur over 2 timer med omrøring. Vann bie tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske laget separert og dette ble vasket med vann (to ganger), saltvann (en gang), deretter tørket (MgSCu), filtrert og avdampet for å tilveiebringe en gul gummi. Denne ble kromatografert (merck Art 9385 silika, eluerende med diklormetan inneholdende økende mengder metanol, opp til 10% v/v) for å tilveiebringe et gult fast stoff; triturering med dietyleter ga 5-klorbenzo[b]furan-2-ylsulfonylpiperazin som et fargeløst fast stoff (1,11 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing, <1>H NMR (CDCI3) 2,8-3,0 ppm (t, 4H), 3,2-3,4 ppm (t, 4H), 7,3 ppm (s, 1H), 7,45 ppm (dd, 2H), 7,7 ppm (s, 1H); MS (M+H)+ 301/303.

Nødvendig 5-klorbenzo[b]furan-2-sulfonylklorid utgangsmateriale ble fremstilt som beskrevet i europeisk patentsøknad 0 355 827 (Mochida, Hydantoin derivatives).

Eksempel 2

1-( 5- klorbenzorb1furan- 2- vlsulfonvn- 4- r4- f1- imidazolvl) benzovnpiperazin Til en suspensjon av4-(1-imidazolyl)benzosyre hydroklorid (225 mg, 1 mmol) i dimetylformamid (6 ml) ble det tilsatt 1-(5-klorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-piperazin (315 mg, 1,05 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (150 mg, 1 mmol), trietylamin (0,2 ml, 1,5 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imid hydroklorid (EDAC, 210 mg, 1,1 mmol) og resulterende suspensjon ble omrørt over natt. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og presipitert fast stoff filtrert ut og vasket med vann for å tilveiebringe (etter tørking) 550 mg fargeløst fast stoff.

Dette ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av en ISOLUTE 20 g silikakolonne, eluerende med diklormetan inneholdende metanol (2,5%), som tilveiebringer 330 mg essensielt rent produkt. Dette ble krystallisert fra 2-propanol for å tilveiebringe (220 mg, 47% utbytte) 1-(5-klorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin som fargeløse prismer, smp. 175-177°C, <1>H NMR (d6DMSO) 3,3 ppm (skarp s, 4H), 3,4-3,8 ppm (bred s, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,55 ppm (d, 2H), 7,6 ppm (dd, 1H), 7,7 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (m, 2H), 7,9 ppm (d, 1H), 8,3 ppm (s, 1H); MS (M+H)<+> 470/472. Nødvendig 4-(1-imidazolyl)benzosyre utgangsmateriale kan bli fremstilt som beskrevet i J. Med. Chem. 33 1091 (1990).

Eksempel 3

145- klorindol- 2- vlsulfonvlM- r4-( 4- pvridvl) benzovllpiperazin En omrørt suspensjon av 4-(4-pyridyl)benzosyre (252 mg, 1,27 mmol) i dimetylformamid (10 ml) ble behandlet sekvensielt med 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin (380 mg, 1,27 mmol), 1-hydroksybenzotriazolhydrat (HOBT, 271 mg, 1,77 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodi-imid hydroklorid (EDAC, 291 mg, 1,52 mmol). Etter omrøring over natt ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten tatt opp i diklormetan (50 ml). Dette ble vasket sekvensielt med vann, mettet natriumbikarbonat løsning, vann og saltvann. Avdampning av løsningsmiddelet ga en rest som ble kromatografert (MPLC på Merck Art 9385 silika, gradient eluerende med diklormetan inneholdende 0-3,5% v/v metanol) for å tilveiebringe, etter krystallisering fra aceton, 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin som fargeløse krystaller (244 mg), smp. 185-188°C, <1>H NMR (D6DMSO) 3,0-3,2 ppm (bred s, 4H), 3,4-3,8 ppm (bred s, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3 ppm (dd, 1H), 7,5ppm (m, 3H), 7,7 ppm (m, 2H), 7,8ppm (m, 3H), 8,6 ppm (m, 2H), 12,4 ppm (bred s, 1H), spekteret inneholdt også et signal som skyldtes aceton ca 0,5 mol. ekv.; mikroanalyse, funnet: C, 59,9; H, 4,4; N, 10,6; S, 6,1%; C24H21N4O3CIS: 0,5C3H6O krever: C, 60,1; H, 4,7; N, 11,0; S, 6,3%; MS (M+H)<+> 481/483.

Nødvendig 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin utgangsmaterialet ble dannet som følger 1-(1-benzensulfonyl-5-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin (4,15 g, 9,44 mmol) ble behandlet med natriumhydroksidløsning (32 ml 2.5M), som ga en gul suspensjon. Denne ble varmet til 80°C med omfattende omrøring og omrørt i 45 minutter som ga en fullstendig løsning. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og forsiktig behandlet med konsentrert saltsyre til pH 8. Resulterende presipitat ble filtrert ut, vasket med vann og tørket for tilveiebringing av 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin som et svakt gult fast stoff, <1>H NMR (d6DMSO) 2,75 ppm (m, 4H), 2,9 ppm (m, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3ppm (dd, 1H), 7,5ppm (d, 1H), 7,8ppm (d, 1H); MS (M+H)<+> 300/302. Nødvendig 1-(1-benzensulfonyl-5-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin utgangsmaterialet ble dannet som følger. En løsning av 1-benzensulfonyl-5-klorindol-2-ylsulfonylklorid (10,Og, 25,6 mmol) i diklormetan (100 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av piperazin (13,23 g, 6 ekv) i diklormetan (200 ml) og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vann (3 x 200 ml), tørket (fase-separerende papir) og avdampet for å tilveiebringe en rød olje som ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av Merck silica (Art. 9385), eluerende med diklormetan inneholdende metanol (0-6%) for å tilveiebringe 1-(1-benzensulfonyl-5-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin som et fargeløst faststoff, <1>H NMR (CDCI3) 2,95 ppm (m, 4H), 3,4 ppm (m, 4H), 7,4 ppm (m, 4H), 7,5 ppm (m, 2H), 8,0 ppm (d, 2H), 8,0 ppm (d, 1H); MS (M+H)<+> 440/442.

Nødvendig 1-benzensulfonyl-5-klorindol-2-ylsulfonylklorid utgangsmateriale kan bli fremstilt ifølge en fremgangsmåte analog med den beskrevet i J. Med. Chem. 33 749 (1990), begynnende fra 5-klorindol.

Eksempel 4

1-( 5- klorindol- 2- vlsulfonvl)- 4- f4-( 4- pyrimidvl) benzovnpiperazin Ved en nøyaktig analog metode, begynnende fra 4-(4-pyrimidyl)benzosyre, ble det fremstilt 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyrimidyl)benzoyl]piperazin som fargeløse krystaller (230 mg) fra aceton, smp. 229-230°C, <1>H NMR (d6DMSO) 3,0-3,2 ppm (bred s, 4H), 3,4-3,8 ppm (bred s, 4H), 7,0 ppm (s, 1H), 7,3ppm (dd, 1H), 7,5 ppm (m, 3H), 7,8 ppm (s, 1H), 8,1 ppm (d, 1H), 8,2 ppm (d, 2H), 8,9 ppm (d, 1H), 9,3 ppm (s, 1H), 12,4 ppm (bred s, 1H); spekteret inneholdt også et signal forårsaket av aceton, ca 0,2 mol ekv.; mikroanalyse funnet: C, 56,7; H, 4,2; S, 6,5%; C23H20N5O3CIS. 0,2 C3H60 krever: C, 57,1; H, 4,2; N, 14,1; S, 6,5%; MS (M+H)<+> 482/484.

Eksempel 5

1-( 5- klorindol- 2- vlsulfonvlM- r4-( 4- pyridazin) benzovllpiperazin Ifølge en nøyaktig analog metode, begynnende fra 4-(4-pyridazinyl)benzosyre ble 1 -(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridazinyl)benzoyl]piperazin fremstilt som fargeløse krystaller (370 mg) fra aceton, smp. 170-172°C, <1>H NMR (d6DMSO) 3,0-3,2 ppm (bred s, 4H), 3,4-3,8 ppm (bred s, 4H), 7,0ppm (s, 1H), 7,3ppm (d, 1H), 7,5ppm (m, 3H), 7,8ppm (s, 1H), 7,95 ppm (d, 2H), 8,0ppm (dd, 1H), 9,3ppm (d, 1H), 9,6 ppm (s, 1H), 12,4 ppm (bred s, 1H), spekteret inneholdt også et signal forårsaket av aceton ca 1,0 mol, ekv. MS (M+H)<+ >482/484.

Eksempel 6

1-( 5- klorindol- 2- vlsulfonvn- 4- f4-( 1- imidazolvl) benzovnpiperazin Ifølge en analog metode, begynnende fra 4-(1-imidazolyl)benzosyrehydroklorid og 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin ble det fremstilt 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin (375 mg, 60% utbytte) som fargeløse krystaller fra aceton, smp. 155-165°C, <1>H NMR (d6DMSO) 3,0-3,2 ppm (bred s, 4H), 3,4-3,8 ppm (bred s, 4H), 7,0ppm (s, 1H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,3ppm (dd, 1H), 7,5ppm (m, 3H), 7,7ppm (d, 2H), 7,8ppm (m, 2H), 8,3ppm (s, 1H), 12,4ppm (bred s, 1H), spekteret inneholdt også et signal forårsaket av aceton, ca 0,05 mol. ekv.; MS (M+H)<+> 470/472.

Eksempel 7

1- f6- klorindol- 2- vlsulfonvlM- r4- f4- pvridvhbenzovnpiperazin Ifølge en nøyaktig analog metode, begynnende fra 4-(4-pyridyl)benzosyre og 1-(6-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin ble det fremstilt 1-(6-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin som fargeløse krystaller (145 mg) fra aceton, smp. 231-234°C, <1>H NMR (d6DMSO) 3,0-3,2 (bred s, 4H), 3,4-3,8 ppm (bred s, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,2ppm (dd,1H), 7,5ppm (m, 3H), 7,7ppm (m, 3H), 7,8ppm (d, 2H), 8,6ppm (d, 2H), 12,4ppm (bred s, 1H), spekteret inneholdt også et signal forårsaket av aceton, ca 0,25 mol. ekv. MS (M+H)<+> 481/483.

Nødvendig 1-(6-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin utgangsmateriale ble fremstilt som følger. 1-(1-benzensulfonyl-6-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin (500 mg, 1,18 mmol) ble behandlet med natriumhydroksidløsning (4 ml 10M) og suspensjonen tilbakestrømmet i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og foriktig behandlet med konsentrert saltsyre til phi 8. Resulterende presipitat ble filtrert ut, vasket med vann og tørket for tilveiebringing av 1-(6-kloirndol-2-ylsulfonyl)piperazin som et svakt gult fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing; <1>H NMR (deDMSO) 3,1 ppm (m, 4H), 3,2 ppm (m, 4H), 7,1 ppm (s, 1H), 7,2ppm (dd, 1H), 7,5ppm (s, 1H), 7,7ppm (d, 1H); spekteret inneholdt også signaler forårsaket av benzensulfonsyre (ca 25 mol-%); MS (M+H)<+> 300/302.

Nødvendig 1 -(1 -benzensulfonyl-6-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin utgangsmateriale ble fremstilt som følger. En løsning av 1-benzensulfonyl-6-klorindol-2-ylsulfonylklorid (5,0 g, 12,8 mmol) i diklormetan (50 ml) ble dråpevis tilsatt til en omrørt løsning av piperazin (6,62 g, 6 ekv.) i diklormetan (100 ml) og blandingen ble rørt i ytterligere 4 timer som tilveiebringer en gul løsning. Denne ble deretter avdampet og tørket over natt under høyt vakuum. Resten ble renset ved flammekromatografi ved anvendelse av Merck silica (Art. 9385), eluerende med diklormetan inneholdende metanol (0-6%) for å tilveiebringe 1-(1-benzensulfonyl-6-klorindol-2-ylsulfonyl)piperazin som et offwhite fast stoff (3,68 g, 68% utbytte); <1>H NMR (CDCI3) 2,75 ppm (m, 4H), 3,3 ppm (m, 4H), 7,45ppm (d, 1H), 7,6ppm (m, 3H), 7,7ppm (m, 1H), 7,75ppm (d, 1H), 8,0ppm (d, 2H), 8,15ppm (s, 1H); MS (M+H)<+> 440/442.

Nødvendig 1-benzensulfonyl-6-kloirndol-2-ylsulfonylklorid utgangsmateriale kan bli fremstilt ifølge en metode analog med den som er rapportert i J. Med. Chem.

33 749 (1990) begynnende fra 6-klorindol.

Eksempel 8

1- f5- klorbenzimidazol- 2- vlsulfonvl)- 4- r4-( 4- pyridvMbenzovnpiperazin En løsning av 1-(5-klorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-(t-butoksykarbonyl)piperazin (860 mg, 2,15 mmol) i diklormetan/metanol (15 ml 1:1) ble behandlet med hydrogenkloridgass i overskudd som en mettet løsning i etylacetat. Etter

omrøring i 4 timer ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum og resten tørket under høyt vakuum. Denne ble deretter suspendert i DMF og sekvensielt behandlet med 4-(4-pyridyl)benzosyre (428 mg, 2,15 mmol), trietylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (EDAC, 495 mg, 2,68 mmol). Etter omrøring over natt ble løsningsmiddelet i fjernet i vakuum og resten tatt opp i diklormetan (50 ml). Denne ble vasket sekvensielt med vann, mettet natriumbikarbonatløsning, vann og saltvann. Avdampning av løsningsmiddelet ga en rest som ble renset ved kromatografi (MPLC på Merck Art 9385 silica, gradienteluering med etylacetat inneholdende 0-8,0% metanol) for å tilveiebringe 1-(5-klorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin som fargeløse krystaller (370 mg) fra etanol, smp. 242-244°C, <1>H NMR (d6DMSO) 3,0-3,4 ppm (bred s, 4H), 3,4-3,8ppm (bred s, 4H), 7,4ppm (d, 1H), 7,5ppm (d, 2H), 7,6-7,8ppm (m, 4H), 7,85ppm (d, 2H), 8,6ppm (d, 2H), 14,0ppm (bred s, 1H); MS (M+H)<+>482/484.

Nødvendig 1-(5-klorbenzimidazol-2-ylsulfonyl)-4-(t-butyloksykarbonyl)piperazin utgangsmateriale ble fremstilt som følger. En suspensjon av 5-klor-2-tiolbenzimidazol (500 mg, 2,71 mmol) i eddiksyre (2,5 ml) og vann (10 ml) ble avkjølt til 5°C og klorgass sakte boblet inn, ved at temperaturen ble holdt under 7°C. Strømning av klor ble opprettholdt helt til ikke mer ble absorbert og deretter i ytterligere 15 min. hvoretter reaksjonen ble spylt med argon. Suspensjonen ble filtrert ut, hurtig vasket med vann og deretter tilsatt i små porsjoner til en omrørt, avkjølt (5°C) løsning av N-Boc piperazin (1,26 g, 6,78 mmol) i diklormetan (20 ml). Etter omrøring i 1 time ble ved omgivelsestemperatur reaksjonsblandingen fortynnet med ytterligere diklormetan (30 ml) og vasket sekvensielt med sitronsyreløsning (30 ml, 1M), met. saltvann (30 ml), vann (2 x 30 ml) og mettet saltvann (30 ml). Løsningen ble tørket (fase-sep papir) og avdampet for å tilveiebringe 1 -(5-klorbenzimidazol-2-ylsulfonyl) 4-(t-butyloksykarbonyl)piperazin som et brunt skum (880 mg, 81% utbytte) som ble anvendt uten ytterligere rensing; <1>H NMR (CDCI3) 1,4ppm (s, 9H), 3,4 ppm (m, 4H), 3,6 ppm (m, 4H), 7,4ppm (d, 1H), 7,4-7,6ppm (bred s, 1H), 7,7-7,9ppm (bred s, 1H); MS (M+H)<+ >401/403 (w), (M+H -56)<+> 345/347 (s).

Eksempel 9

1-( 5- bromindol- 2- vlsulfonvl)- 4- r4-( 4- pvridvl) benzovnpiperazin Ifølge en metode analog med den som er beskrevet i eksempel 3 begynnende fra 4-(4-pyridyl)benzosyre (199 mg, 1 mmol) og 1-(5-bromindol-2-ylsulfonyl)piperazin (344 mg, 1 mmol, 1 mol ekv.), ble det fremstilt 1-(5-bromindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazinmetansulfonsyresalt,

(155 mg), <1>H NMR (d6-DMSO) 2,3 (s, 3H), 3,0-3,3 (bred d, 4H), 3,4-3,8 (bred d, 4H), 7,0 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,9 (d, 2H), 12,4 (s, 1H), signaler var også tilstede på grunn av etanol (0,15 mol ekv.); MS (M+H)+525/527.

Eksempel 10

1 -( 5- klorindol- 2- vlsulfonvlM- r4-( 6- okso- 1 H- pyridazin- 3- vl) benzovllpiperazin

Ifølge en metoden analog med den beskrevet i eksempel 3 begynnende fra 4-(6-okso-1 H-pyridazin-3-yl) benzosyre (302 mg, 1,4 mmol) og 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-piperazin (419 mg, 1,4 mmol, 1,0 mol ekv.) ble det fremstilt 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(6-okso-1 H-pyridazin-3-yl) benzoyljpiperazin (234 mg) som et offwhite fast stoff. <1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3,1 (s, 4H, under H20), 3,6 (bs, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 12,2 (bs, 1H), 13,1 (bs, 1H), signaler ble også presentert forårsaket av (1 mol ekv.); MS (MHV 496/498.

4-(3-1 H-pyrazin-6-only)-benzosyre ble fremstilt ifølge metoden beskrevet av: Coates, W. J.; McKillop, A., Synthesis, 1993, 334-342.

Eksempel 11

Metode A:

Reaksjonen blir utført på en måte analog med den beskrevet i eksempel i eksempel 2 ved anvendelse av hensiktsmessige utgangsmaterialer.

Metode B:

I en typisk prøve ble overskudd metylamingass (eller annet hensiktsmessig amin) tilsatt til en løsning av 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[(6-metylsulfonylpyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin (eller 2-metylsulfonylpyrimidinylisomer) i THF eller lignende hensiktsmessig løsningsmiddel. Løsningen ble omrørt ved omgivelses- eller forhøyet temperatur helt til TLC analyser indikerte at utgangsmaterialet var blitt konsumert. Løsningen ble konsentrert i vakuum og resten renset ved kolonnekromatografi på silika. Hvor hensiktsmessig ble den resulterende frie basen oppløst i 2:1 diklormetan/metanol (20 ml) og behandlet med metanolholdig hydrogenklorid i overskudd. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å tilveiebringe produktet som et nesten fargeløst skum som kunne bli krystallisert, vanligvis fra vandig etanol.

Metode C:

Til en løsning av 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[(2-tert-butyloksypyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin (200 mg, 0,361 mmol) i diklormetan og metanol (10 ml av en 4:1 blanding) ble det tilsatt en løsning av hydrogenklorid i metanol (0,40 ml -4,5 M, 1,8 mmol) og reaksjonen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum og resten krystallisert fra etanol for å tilveiebringe 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[(2-hydroksypyrimidin-4-yl)benzoyl]piperazin som et fargeløst fast stoff.

Fra ovennevnte metoder ble følgende eksempler fremstilt.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) hvori: A er en pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl eller pyridazinyl som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 atomer eller grupper valgt fra halogen, okso, karboksy, trifluormetyl, cyano, amino, hydroksy, nitro, Ci-C4alkyl, Ci^alkoksy, Ci^alkoksykarbonyl, Ci^alkylamino, di- Ci^alkylamino eller aminoCi^alkyl; BerN; D er 2-indolyl, 2-benzimidazolyl eller 2-benzofuranyl og er usubstituert eller er substituert med et halogenatom; med unntakelse av 1-(5-klorbenzofuran-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]-piperazin.

2. Forbindelse ifølge formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at A er 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl eller 4-imidazolyl.

3. Forbindelse ifølge formel (I) ifølge et hvilket som helst krav fra 1 til 2, karakterisert ved at A er substituert med d^alkyl, amino og halogen.

4. Forbindelse ifølge formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at A er pyridyl, pyrimidinyl, imidazolyl eller pyridazinyl; B er N; D er 2-indolyl, 2-benzimidazolyl eller 2-benzofuranyl og er eventuelt substituert med fluor, klor eller brom; og farmasøytisk akseptable salter derav.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(4-pyridyl)benzoyl]piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-(5-klorindol-2-ylsulfonyl)-4-[4-(1-imidazolyl)benzoyl]piperazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

7. Forbindelse ifølge formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den er for anvendelse i medisinsk terapi.

8. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge formel (I), som definert i hvilket som helst av kravene fra 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse i en metode for behandling av en faktor Xa mediert sykdom eller tilstand hvor en antitrombotisk eller antikoaguleringseffekt er fordelaktig.