NO328249B1

NO328249B1 - Forbindelser med faktor VIIa inhiberende aktivitet, fremgangsmate for deres fremstilling, preparater samt anvendelser derav.

Info

Publication number: NO328249B1
Application number: NO20016005A
Authority: NO
Inventors: Elisabeth Defossa; Pavel Safar; Otmar Klingler; Gerhard Zoller; Hans Matter; Manfred Schudok; Uwe Heinelt
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 1999-06-08
Filing date: 2001-12-07
Publication date: 2010-01-18
Also published as: WO2000075172A2; MXPA01012568A; NO20016005D0; NO20016005L; AU774037B2; EP1059302A1; PL202879B1; AR024292A1; HUP0201451A2; HRP20010912B1; SK17592001A3; YU86101A; DE60004363T2; ZA200110053B; RU2248359C2; NZ515966A; TR200103550T2; PL352200A1; EE200100662A; BR0011461A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel I,

hvori R<1>, R<2>, R9<1>, R<92>, R<93>, R<94>, R95, R<96>, R<97>, r, s og t har de betydninger som er angitt i det følgende. Forbindelsene med formel I er verdifulle farmakologisk aktive forbindelser. De fremviser en sterk antitrombotisk virkning og er egnet for eksempel for terapi og forebygging av tromboemboliske sykdommer eller restenoser. De er reversible inhibitorer av blodlevringsenzymfaktoren Vila (F Vila) og kan generelt anvendes i tilstander hvor en uønsket aktivitet av faktor Vila er til stede eller for helbredelse eller forebygging hvor en inhibering av faktor Vila er tilsiktet. Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, deres anvendelse, spesielt som aktive bestanddeler i farmasøytika, og farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene.

Evnen til å danne blodpropper er av vital betydning for overleving. Dannelsen av en blodpropp eller en trombe er normalt resultatet av en vevskade som initierer koaguleringskaskaden og har den virkning at den forsinker eller forhindrer blodstrøm ved sårheling. Andre faktorer som ikke er direkte relatert til vevskade som aterosklerose og inflammasjon, kan også initiere koaguleringskaskaden. Generelt eksisterer et forhold mellom inflammasjon og koaguleringsskaden. Inflammasjonsmediatorer regulerer koaguleringskaskaden og koaguleringskomponenter påvirker produksjonen og aktiviteten av inflammasjonsmediatorene. I visse sykdomstilstander når dannelsen av blodpropper inne i sirkulasjonssystemet uønskede nivåer og er i seg selv kilden til morbiditet som potensielt fører til patologiske konsekvenser. Ved slike sykdomstilstander er det likevel ikke ønskelig å fullstendig inhibere blodlevringssystemet på grunn av påfølgende livstruende blødning. Ved behandling av slike tilstander er det nødvendig med en velbalansert intervensjon i blodlevringssystemet og det er fremdeles et behov for substanser som fremviser en egnet farmakologisk aktivitet for å oppnå et slikt resultat.

Blodkoagulering er en kompleks prosess som involverer en progressiv forsterket serie av enzymaktiveringsreaksjoner hvor plasmazymogener blir sekvensiellt aktivert ved begrenset proteolyse. Mekanistisk har blodkoaguleringskaskaden blitt oppdelt i indre og ytre baner som konvergerer ved aktiveringen av faktor X. Etterfølgende dannelse av trombin fortsetter via en enkel felles bane (se skjema 1). Nåværende bevismateriale tyder på at den indre bane spiller en viktig rolle ved opprettholdelse og vekst av fibrindannelse, mens den ytre bane er kritisk ved den initielle fasen av blodkoagulering (H. Cole, Aust. J.Med. Sei. 16 (1995) 87-93; G.J. Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, Suppl. 1 (1995) S7 - S13). Det er generelt akseptert at blodkoagulering initieres fysisk etter dannelse av et faktor Vila / vevsfaktor (TF) kompleks. Når det først er dannet initierer dette komplekset hurtig koagulering ved hjelp av aktiverende faktor IX og X. Den nylig dannede aktiv faktor X, dvs. faktor Xa, danner så et en-til-en kompleks med faktor Va og fosfolipider for å danne et protrombinasekompleks som er ansvarlig for omdannelse av oppløselig fibrinogen til uoppløselig fibrinogen via aktivering av trombin fra dets forløper protrombin. Ettersom tiden går, undertrykkes aktiviteten av faktor Vlla/vevsfaktorkomplekset (ytre bane) av et Kunitz-type proteaseinhibitorprotein, TFPI, som når det kompleksdannes til faktor Xa, kan inhibere den proteolytiske aktivitet av faktor Vlla/vevsfaktoren direkte.

For å opprettholde koaguleringsprosessen i nærvær av et inhibert ytre system, produseres tilleggsfaktor Xa via den trombinmedierte aktivitet av den indre bane. Trombin spiller således en dobbeltautokatalytisk rolle ved å mediere sin egen produksjon og omdannelsen av fibrinogen til fibrin. Den autokatalytiske karakter av trombingenerering er en viktig sikring mot ukontrollert blødning og den sikrer at når først et gitt terskelnivå av protrombinase er til stede, vil blodkoagulering fortsette til ferdigstillelse. Det er således høyst ønskelig å utvikle midler som inhiberer koagulering uten å direkte inhibere trombin, men ved å inhibere andre trinn i koaguleringskaskaden som faktor Vila aktivitet.

I mange kliniske anvendelser er det et stort behov for å hindre intravaskulære blodpropper eller for en antikoagulantbehandling. For eksempel utvikler nær 50% av pasienter som har vært underkastet en total hofteerstatning dyp venetrombose (DVT). De for tiden tilgjengelige legemidler som heparin og derivater derav er ikke tilfredsstillende i mange spesifikke kliniske anvendelser. De hittil godkjente terapier inkluderer lavmolekylvekt heparin (LMWH) i fiksert dose og heparin i variabel dose. Selv med disse legemiddelregimer utvikler 10 % til 20 % av pasientene DVT, og 5 % til 10 % utvikler blødningskomplikasjoner.

En ytterligere klinisk situasjon for hvilken bedre antikoagulanter er ønskelig vedrører individer som underkastes transluminal koronar angioplasti og individer som er i risiko for myokardialt infarkt eller som lider av kresendo angina. Den vanlig aksepterte terapi, som består i å tilføre heparin og aspirin, er assosiert med en 6 % til 8 % brå karlukningstakt under 24 timer av prosedyren. Graden av blødningskomplikasjoner som krever transfusjonsterapi på grunn av bruk av heparin, er også omtrent 7 %. Videre, endog selv om forsinkede lukninger er signifikante, er tilførsel av heparin etter avslutning av prosedyrene av liten verdi og kan være skadelig.

De ofte anvendte blodlevringsinhibitorer som heparin og relaterte sulfaterte polysakkarider som LMWH og heparinsulfat utøver sine antilevringsegenskaper ved å fremme binding av en naturlig regulator av levringsprosessen, antitrombin III, til trombin og til faktor Xa. Den inhibitoriske aktivitet av heparin er primært rettet mot trombin, som inaktiveres omtrent 100 ganger hurtigere enn faktor Xa. Hirudin og hirulog er to ytterligere trombinspesifikke antikoagulanter som er under kliniske forsøk. Disse antikoagulanter som inhiberer trombin er imidlertid også assosiert med blødningskomplikasjoner. Prekliniske undersøkelser i bavianer og hunder har vist at målrettede enzymer involvert i tidlige trinn av koaguleringskaskaden, som faktor Xa eller faktor Vila, hindrer proppdannelse uten å frembringe blødningsbivirkningene iakttatt med direkte trombininhibitorer (L. A. Harker et al., Thromb. Hemostas. 74

(1995) 464 - 472). Visse peptider og peptidanaloger som inhiberer blodlevring ved spesifikt å inhibere faktor Xa, er omhandlet f.eks. i WO-A-95/29189.

Spesifikk inhibering av faktor Vlla/vevsfaktor katalytisk kompleks ved bruk av monoklonale antistoff (WO-A-92/06711) eller et protein som klormetylketon inaktivert faktor Vila (WO-A-96/12800 og WO-A-97/47651) er ytterst effektive middler for å kontrollere trombedannelse som skyldes akutt arteriell skade eller trombotikse komplikasjoner relatert til bakteriell septicemi. Det er også forsøksbevismateriale som foreslår at inhibering av faktor Vlla/vevsfaktoraktivitet inhibiterer restenose som følge av ballongangioplasti (L.A. Harker et al., Haemostasis 26 (1996) Sl: 76-82). Blødningsforsøk er blitt gjennomført i bavianer og indikerer at inhibering av faktor Vlla/vevsfaktorkomplekset har det bredeste sikkerhetsvindu med hensyn til terapeutisk effektivitet og blødningsrisiko ved en hvilken som helst testet antikoagulantmetode inklusive trombin, blodplate og faktor Xa inhibering (L.A. Harker et al., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464-472).

En spesifikk inhibitor av faktor Vila som har en gunstig egenskapsprofil ville ha vesentlig praktisk verdi innenfor medisinsk praksis. Spesielt ville en faktor Vila inhibitor være effektiv under forhold hvor de nåværende tilgjengelige legemidler, som heparin og relaterte sulfaterte polysakkarider, er ineffektive eller bare marginalt effektive. Visse inhibitorer av faktor Vila er allerede blitt beskrevet, f.eks. i WO-A-89/09612. EP-A-987274 omhandler forbindelser inneholdende en tripeptidenhet som inhiberer faktor Vila. Egenskapsprofilen av disse forbindelser er imidlertid fremdeles ikke ideell og det er et behov for ytterligere lavmolekylvekt faktor Vlla-spesifikke blodlevringsinhibitorer som er effektive og som ikke fører til uønskede bivirkninger. Den foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller dette behov ved å tilveiebringe nye faktor Vila aktivitetsinhiberende forbindelser med formel I.

Et formål for den foreliggende oppfinnelse er således forbindelser med formel I

hvori

rerO, 1,2 eller 3;

serO, 1,2, 3 eller 4;

t er 0,1 eller 2;

R<1> er valgt fra serien bestående av hydrogen, R<11->CO- og R<12->S02-;

R<11> er valgt fra serien bestående av hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-C14)-aryl-(CrC4)-alkyl-, Het, Het-(Ci-C4)-alkyl-, (Ci-C8)-alkyloksy-, (C6-Ci4)-aryloksy-, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksy-, amino, (Ci-C8)-alkylamino, (C6-Ci4)-arylamino- og (C6-C]4)-aryl-(Ci-C4)-alkylamino-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>;

R<12> er valgt fra serien bestående av (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het-, Het-(C,-C4)-alkyl-, di((Ci-C8)-alkyl)amino- og di((C6-Ci4)-aryl-(C,-C4)-alkyl)amino-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>;

R<2> er hydrogen, R21(R2<2>)CH-, R<23->Het-(CH2)k-, R<23>(R<24>)N-(CH2)m-D-(CH2)n- eller R<25>(R<26>)N-C0-(CH2)p-D-(CH2)q-, hvori D er en divalent rest -C(R31)(R<32>)-, en divalent

(C6-Ci4)-arylenrest eller en divalent rest avledet fra en aromatisk gruppe Het inneholdende 5 til 10 ringatomer hvorav 1,2, 3 eller 4 er like eller forskjellige ringheteroatomer valgt fra serien bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og tallene k, m, n, p og q som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er 0,1, 2, 3,4 eller 5, med den betingelse at i det tilfellet at D er -C(R<31>)(R<32>)- kan summen av m+n ikke være 0 og summen p+q kan ikke være 0;

R<2>1 og R2<2> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra serien bestående av hydrogen, (Ci-Ci2)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het og Het-(Ci-C4)-alkyl-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra serien bestående av R<40>, (Ci-C8)-alkylamino-, di-((Ci-C8)-alkyl)-amino-, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkylamino-, (C6-Ci4)-arylamino-, aminokarbonyl- og aminokarbonyl-(Ci-C8)-alkyl-,

eller R<2>1 og R2<2> sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, danner en mettet

eller umettet 3-leddet til 8-leddet karbosyklisk ring som kan være kondensert til ett eller to ringsystemer som er heteroaromatiske ringer inneholdende 5 til 10 ringatomer hvorav 1, 2 eller 3 er like eller forskjellige heteroatomer valgt fra serien bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og/eller (C6-Cio)-karbosykliske aromatiske ringer, hvor den resulterende gruppe R<21>(R<22>)C<H-> er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra serien bestående av R<40>, (Ci-C8)-alkylamino, di-((Ci-C8)-alkyl)-amino, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkylamino-, (C6-Ci4)-arylamino-, aminokarbonyl- og aminokarbonyl-(Ci-C8)-alkyl-;

R<23> er hydrogen, R<27->S02- eller R<28->CO-;

R<24> er valgt fra seriene bestående av hydrogen, (Ci-Cs)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl og (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-;

R25 og R<26> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra serien bestående av hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- og Het-(Ci-C4)-alkyl-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>;

R<27> er valgt fira seriene bestående av (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- og Het-(Ci-C4)-alkyl-, amino, (Ci-C8)-alkylamino, di((d-C8)-alkyl)-amino-, (C6-C]4)-arylamino- og (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkylamino-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>;

R<28> er valgt fra seriene bestående av R<27>, (Ci-Cg)-alkyloksy-, (C6-Ci4)-aryloksy- og (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksy-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>;

R og R som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra seriene bestående av hydrogen, (Ci-Ci2)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- og Het-(Ci-C4)-aIkyl-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>;

R<40> er valgt fra seriene bestående av halogen, hydroksy, (Ci-C8)-alkyloksy-, (C6-C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyloksy-, (C6-Ci4)-aryloksy-, (C,-C8)-alkyl-, (C6-Ci4)-aryl-, (C6-C,4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-, (Ci-C8)-alkylsulfonyl-, trifluormetyl, acetylamino-, amino, amidino, guanidino, okso, nitro og cyano, hvor gruppene R<40> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige.

R<91>, R<92> og R<93> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra seriene bestående av hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- og Het-(Ci-C4)-alkyl-;

R<94> er valgt fra seriene bestående av (Ci-C4)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, amino, nitro, halogen, trifluormetyl, hydroksy, (Ci-C4)-alkyloksy-, hvor gruppene R<94> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige;

R<95> er valgt fra seriene bestående av amidino, guanidino, ((C1-C4)-alkyl)oksykarbonylamidino-, ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonylguanidino- og hydroksyamidino-;

R<96> er hydrogen;

R<97>ererR<99->(C,-C8)-akyl;

R<99> er valgt fra serien bestående av hydroksykarbonyl, (Ci-C8)-alkyloksykarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl og (Ci-C8)-alkylaminokarbonyl; utrykket alkyl som anvendt heri er ment å omfatte linære eller forgrenede hydrokarbonrester som kan være asykliske eller sykliske og kan være mettede eller umettede;

Het er et mettet, delvis umettet eller aromatisk monosyklisk eller bisyklisk heterosyklisk ringsystem inneholdende 3 til 10 ringatomer hvorav 1,2, 3 eller 4 er like eller forskjellige heteroatomer valgt fra serien bestående av nitrogen, oksygen og svovel;

i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og sine fysiologisk tålbare salter.

Som anvendt heri, skal betegnelsen alkyl forstås i den bredeste mening til å angi hydrokarbonrester som kan være lineære, dvs. rettkjedet, eller forgrenet og som kan være asykliske eller sykliske rester eller omfatte en hvilken som helst kombinasjon av asykliske og sykliske subenheter. Videre inkluderer betegnelsen alkyl som anvendt heri, uttrykkelig mettede grupper såvel som umettede grupper, idet de siste grupper inneholder en eller flere, f.eks. en, to eller tre dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger, med den betingelse at dobbeltbindingene ikke er lokalisert inne i en syklisk alkylgruppe på en slik måte at et aromatisk system resulterer. Alle disse angivelser gjelder også hvis en alkylgruppe bærer substituenter eller opptrer som en substituent på en ytterligere rest, f.eks. i en alkoksyrest, en alkyloksykarbonylrest eller en arylalkylrest. Eksempler på alkylrester inneholdende fra 1 til 20 karbonatomer er metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tetradecyl, heksadecyl, oktadecyl og eikosyl, n-isomerene av alle disse rester, isopropyl, isobutyl, 1-metylbutyl, isopentyl, neopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, isoheksyl, 2,3,4-trimetylheksyl, isodecyl, sec-butyl, tert-butyl eller tert-pentyl.

Umettede alkylrester er f.eks. alkenylrester som vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (=allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 5-heksenyl eller 1,3-pentadienyl eller alkynylrester som etynyl, 1-prpynyl, 2-propynyl (=propargyl) eller 2-butynyl. Alkylrester kan også være umettet når de er substituert.

Eksempler på sykliske alkylrester er sykloalkylrester inneholdende 3, 4, 5, 6, 7 eller 8 ringkarbonatomer som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl som også kan være substituert og/eller umettet. Umettede sykliske alkylgrupper og umettede cykloalkylgrupper som f.eks. cyklopentenyl eller cykloheksenyl, kan være tilknyttet via et hvilket som helst karbonatom. Betegnelsen alkyl som anvendt heri, omfatter også cykloalkylsubstituerte alkylgrupper som cyklopropylmetyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cykloheksylmetyl-, cykloheptylmetyl-, cyklooktylmetyl-, 1-cyklopropyletyl-, 1-cyklobutyletyl-, 1-cyklobutyletyl-, 1-cyklopentyletyl-, 1-cykloheksyletyl-, 1-cykloheptyletyl-, 1-cykooktyletyl-, 2-cyklopropyletyl-, 2-cyklobutyletyl-, 2-cyklopentyletyl-, 2-cykloheksyletyl-, 2-cykloheptyletyl-, 2-cyklooktyletyl-, 3-cyklopropylpropyl-, 3-cyklobutylpropyl-, 3-cyklopentylpropyl-, 3-cykloheksylpropyl-, 3-cykloheptylpropyl-, 3-cyklooktylpropyl- etc. idet i disse grupper cykloalkylsubgruppen såvel som asyklisk subgruppe også kan være umettet og/eller substituert.

Selvfølgelig må en syklisk alkylgruppe inneholde minst tre karbonatomer og en umettet alkylgruppe må inneholde minst to karbonatomer. En gruppe som (Ci-Cg)-alkyl skal således forstås som omfattende blant annet mettet asyliske (Ci-Cg)-alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, cykloalkylalkylgrupper som (C3-C7)-cykloalkyl-(Ci-Cs)-alkyl- hvori det totale antall karbonatomer kan være i området fra 4 til 8, og umettet (C2-Cg)-alkyl som (C2-Cg)-alkenyl eller (C2-Cg)-alkynyl. Lignende skal en gruppe som (Ci-C4)-alkyl forstås som omfattende blant annet mettet asyklisk (Ci-C4)-alkyl, (C3-C4)-cykloalkyl, cyklopropyl-metyl- og umettet (C2-C4)-alkyl som (C2-C4)-alkenyl eller (C2-C4)-alkynyl.

Med mindre annet er angitt, omfatter betegnelsen alkyl foretrukket asykliske mettede hydrokarbonrester inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer som kan være lineære eller forgrenede, asykliske umettede hydrokarbonrester inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer som kan være lineære eller forgrenede som (C2-Ce)-alkenyl og (C2-C6)-alkynyl, og sykliske alkylgrupper inneholdende fra 3 til 8 ringkarbonatomer, spesielt fra 3 til 6 ringkarbonatomer. En spesiell gruppe av mettede asykliske alkylrester dannes av (Ci-C4)-alkylrester som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,isobutyl, sec-butyl og tert-butyl.

De ovenstående angivelser vedrørende alkylgrupper gjelder ikke bare monovalente rester, men tilsvarende også divalente rester som alkandiylgrupper, alkylengrupper eller polymetylengrupper idet eksempler på slike er metylen, 1,2-etylen (=etan-l,2-diyl), 1,1-etylen (= 1-metyl-metylen), 1-isobutyl-metylen, 1,3-propylen, 2,2-dimetyl-l,3-propylen, 1,4-butylen, but-2-en-l,4-diyl, 1,2-cyklopropylen, 1,2-cykloheksylen, 1,3-cykloheksylen eller 1,4-cykloheksylen.

Med mindre annet er angitt, og uansett hvilke som helst spesifikke substituenter bundet til alkylgruppene som er angitt i definisjonen av forbindelsen med formel I, kan

alkylgrupper generelt være usubstituert eller substituert med en eller flere, f.eks. en, to, tre eller fire like eller forskjellige substituenter. En hvilken som helst type substituenter tilstede i substituerte alkylrester kan være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon forutsatt at substitusjonen ikke fører til et ustabilt molekyl. Eksempler på substituerte alkylrester er alkylrester hvori ett eller flere, f.eks. 1,2, 3,4 eller 5 hydrogenatomer er erstattet med halogenatomer, spesielt fluoratomer.

Eksempler på substituerte cykloalkylgrupper er cykloalkylgrupper som bærer som substituent en eller flere, f.eks. en, to, tre eller fire like eller forskjellige asykliske alkylgrupper, f.eks. asykliske (Ci-C/O-alkylgrupper som metylgrupper. Eksempler på substituerte cykloalkylgrupper er 4-metylcykloheksyl, 4-tert-butylcykloheksyl eller 2,3-dimetylcyklopentyl.

Betegnelsen aryl refererer til en monocyklisk eller polycyklisk hydrokarbonrest hvori minst en karbosyklisk ring er tilstede som har et konjugert pi elektronsystem. I en (C6-Ci4)-arylrest er 6 til 14 ringkarbonatomer tilstede. Eksempler på (C6-Ci4)-arylrester er fenyl, naftyl, bifenyl, fluorenyl eller antracenyl. Eksempler på (C6-Cio)-arylrester er fenyl eller naftyl. Med mindre annet er angitt, og uansett hvilke som helst spesifikke substituenter bundest til arylgrupper som er angitt i definisjonen av forbindelsene med formel I, kan arylrester inkluderende f.eks. fenyl, naftyl og fluorenyl generelt være usubstituert eller substituert med en eller flere, f.eks. en, to, tre eller fire like eller forskjellige substituenter. Arylrester kan være bundet via en hvilken som helst ønsket posisjon og i substituerte arylrester kan substituentene være lokalisert i en hvilken som helst ønsket posisjon.

I monosubstituerte fenylrester kan substituenten være lokalisert i 2-posisjonen, 3-posisjonen eller 4-posisjonen, idet 3-posisjonen og 4-posisjonen foretrekkes. Hvis en fenylgruppe bærer to substituenter, kan de være lokalisert i 2,3-posisjon, 2,4-posisjon, 2,5-posisjon, 2,6-posisjon, 3,4-posisjon eller 3,5-posisjon. I fenylrester som bærer tre substituenter kan substituentene være lokalisert i 2,3,4-posisjon, 2,3,5-posisjon, 2,3,6-posisjon, 2,4,5-posisjon, 2,4,6-posisjon eller 3,4,5-posisjon. Naftylrester kan være 1-naftyl og 2-naftyl. I substituerte naftylrester kan substituentene være lokalisert i hvilke som helst posisjoner, f.eks. i monosubstituerte 1-naftylrester i 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-posisjon og i monosubstituerte 2-naftylrester i 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-posisjonen. Bifenylylrester kan være 2-bifenylyl, 3-bifenylyl eller 4-bifenylyl. Fluorenylrester kan være 1-, 2-, 3-, 4- eller 9-fluorenyl. I monosubstituerte fluorenylrester bundet via 9-posisjonen er substituenten foretrukket tilstede i 1-, 2-, 3- eller 4-posisjonen.

Med mindre annet er angitt, er substituenter som kan være tilstede i substituerte arylgrupper f.eks. (Ci-Cg)-alkyl, spesielt (Ci-GO-alkyl, som metyl, etyl eller tert-butyl, hydroksy, (Ci-Cg)-alkyloksy, spesielt (Ci-C4)-alkyloksy, som metoksy, etoksy eller tert-butoksy, metylendioksy, etylendioksy, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, hydroksymetyl, formyl, acetyl, amino, mono- eller di-(Ci-C4)-alkylamino, ((Ci-C4)-alkyl)karbonylamino som acetylamino, hydroksykarbonyl, ((Ci-C4)-alkyloksy)karbonyl, karbamoyl, eventuelt substituert fenyl, benzyl eller eventuelt substituert i fenylgruppen, eventuelt substituert fenoksy eller benzyloksy eventuelt substituert i fenylgruppen. En substituert arylgruppe som kan være tilstede i en spesifikk posisjon i forbindelsen med formel I, kan uavhengig av andre arylgrupper være substituert med substituenten valgt fra en hvilken som helst ønsket subgruppe av substituenten anført i det foregående og/eller i definisjonen av denne gruppe. For eksempel kan en substituert arylgruppe være substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra gruppen bestående av (Ci-C4)-alkyl, hydroksy, (C1-C4)-alkyloksy, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, trifluormetyl, amino, fenyl, benzyl, fenoksy og benzyloksy.

De ovenstående angivelser vedrørende arylgrupper gjelder tilsvarende divalente rester avledet fra arylgrupper, dvs. arylengrupper som fenylen som kan være usubstituert eller substituert 1,2-fenylen, 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen, eller naftylen som kan være usubstituert eller substituert 1,2-naftalendiyl, 1,3-naftalendiyl, 1,4-naftalendiyl, 1,5-naftalendiyl, 1,6-naftalendiyl, 1,7-naftalendiyl, 1,8-naftalendiyl, 2,3-naftalendiyl, 2,6-naftalendiyl eller 2,7-naftalendiyl. De ovenstående angivelser gjelder tilsvarende arylsubgruppen i arylalkylgrupper. Eksempler på arylalkylgrupper som også kan være usubstituert eller substituert i arylsubgruppen såvel som i alkylsubgruppen, er benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, l-metyl-3-fenyl-propyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl, l-(l-natfyl)etyl, l-(2-natfyl)etyl, 2-(l-natfyl)etyl, 2-(2-naftyl)etyl eller 9-fluorenylmetyl. Alle disse forklaringer gjelder tilsvarende også aromatiske ringer som kan være kondensert (eller fusjonert) til en ring dannet av gruppene R<2>1 og R2<2> og det karbonatom hvortil disse grupper er knyttet.

Gruppen Het omfatter grupper inneholdende 3,4, 5,6, 7, 8, 9 eller 10 ringatomer i det monosykliske eller bisykliske heterosykliske utgangsringsystemet. I monosykliske Het-grupper er den heterosykliske ring foretrukket en 3-leddet, 4-leddet, 5-leddet, 6-leddet eller 7-leddet ring, særlig foretrukket en 5-leddet eller 6-leddet ring. I bisykliske Het-grupper er foretrukket to kondenserte ringer tilstede, hvorav en er en 5-leddet ring eller 6-leddet heterosyklisk ring og hvorav den andre er en 5-leddet eller 6-leddet heterosyklisk eller karbosyklisk ring. Det vil si en Het bisyklisk ring inneholder foretrukket 8, 9 eller 10 ringatomer, særlig foretrukket 9 eller 10 ringatomer.

Het omfatter mettede heterosykliske ringsystemer som ikke inneholder noen dobbeltbindinger i ringene, såvel som monoumettede og polyumettede heterosykliske ringssystemer som inneholder en eller flere, f.eks. en, to, tre, fire eller fem dobbeltbindinger inne i ringene forutsatt at det resulterende system er stabilt. Umettede ringer kan være ikke-aromatiske eller aromatiske, dvs. dobbeltbindinger inne i ringene i Het-gruppen kan være anordnet på en slik måte at et konjugert pi elektkronsystem resulterer. Aromatiske ringer i en Het-gruppe kan være 5-leddede eller 6-leddede ringer, dvs. aromatiske grupper i en Het-gruppe inneholder 5 til 10 ringatomer. Aromatiske ringer i en Het-gruppe omfatter således 5-leddede og 6-leddede monosykliske heterosykliske grupper og bisykliske heterosykliske grupper sammensatt av to 5-leddede ringer, en 5-leddet ring og en 6-leddet ring, eller to 6-leddede ringer. I bisykliske aromatiske grupper i en Het-gruppe kan den ene eller begge ringer inneholde heteroatomer. Aromatiske Het-grupper kan også refereres til ved den vanlige betegnelse heteroaryl for hvilken alle definisjonene og forklaringene i det foregående og i det følgende relaterende til Het tilsvarende gjelder. Alle disse forklaringer gjelder også tilsvarende for heteroaromatiske ringer som kan være kondensert (eller fusjonert) til en ring som dannes av gruppene R<21> og R2<2> og det karbonatom hvortil disse grupper er knyttet.

Med mindre annet er angitt, er i Het-gruppene og hvilke som helst andre heterosykliske grupper foretrukket 1, 2, 3 eller 4 like eller forskjellige ringheteroatomer fra serien bestående av nitrogen-, oksygen- og svovelatomer tilstede. Spesielt foretrukket er i disse grupper ett eller to like eller forskjellige heteroatomer fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel tilstede. Ringheteroatomene kan være tilstede i et hvilket som helst ønsket antall og i en hvilken som helst posisjon i forhold til hverandre forutsatt at det resulterende heterosykliske system er kjent på området og stabilt og egnet som en subgruppe i en legemiddelsubstans. Eksempler på opphavsstrukturer av heterosykliske grupper hvorfra Het-gruppen kan avledes er aziridin, oksiran, azedidin, pyrrol, furan, tiofen, dioksol, imidazol, pyrazol, oksazol, isoksazol, tiazol, isotiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pyridin, pyran, tiopyran, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, indol, isoindol, benzofuran, benzotiofen, 1,3-benzodioksol, indazol, benzimidazol, benzooksazol, benzotiazol, kinolin, isokinolin, kroman, isokroman, cinnolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, pyridoimidazol, pyridopyridiner, pyridopyirmidiner, purin, pteridin, osv. såvel som ringsystemer som resulterer fra de oppførte heterosykliske grupper ved fusjon (eller kondensasjon) av en karbosyklisk ring, f.eks. benzo-fusjonerte, cyklopenta-fusjonerte, cykloheksa-fusjonerte eller cykloheptafusjonerte derivater av disse heterosykliske grupper.

Det faktum at mange av de navn på heterosykliske grupper som er oppført i det foregående, er de kjemiske navn av umettede eller aromatiske ringsystemer, innebærer ikke at Het-gruppene kunne bare være avledet fra det respektive umettede ringssystem. Navnene tjener her bare til å beskrive ringsystemet med hensyn til ringstørrelse og antallet av heteroatomene og deres relative posisjoner. Som forklart i det foregående, kan Het-gruppen være mettet eller delvis umettet eller aromatisk, og kan således være avledet ikke bare fra selve de ovenfor oppførte heterosykliske grupper, men også fra alle deres delvis eller fullstendig hydrogenerte analoger og også fra deres mer høyt umettede analoger hvis dette passer. Som eksempler på fullstendig eller delvis hydrogenerte analoger av de ovenfor oppførte heterosykliske grupper hvorfra Het-gruppene kan være avledet, kan de følgende nevnes: pyrrolin, pyrrolidin, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, 1,3-dioksolan, 2-imidazolin, imidazolidin, 4,5-dihydro-l,3-oksazol, 1,3-oksazolidin, 4,5-dihydro-l,3-tiazol, 1,3-tiazolidin, perhydro-l,4-tiazin (=tiomorfolin), perhydroazepin, indolin, isoindolin, 1,2,3,4-tetrahydrokinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, osv.

Resten Het kan være bundet via et hvilket som helst ringkarbonatom, og i tilfellet av nitrogen heterosykliske grupper via et hvilket som helst egnet ringnitrogenatom. Således kan f.eks. en pyrrolylrest være 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl eller 3-pyrrolyl, en pyrrolidinylrest kan være 1-pyrroUidinyl (=pyrrolidino), 2-pyrrolidinyl eller 3-pyrrolidinyl, en pyridylrest kan være 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl, en piperidinylrest kan være 1-piperidinyl (=piperidino), 2-piperidinyl, 3-piperidinyl eller 4-piperidinyl. Furyl kan være 2-furyl eller 3-furyl, tienyl kan være 2-tienyl eller 3-tienyl, imidazolyl kan være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl eller 5-imidazolyl, 1,3-oksazoyl kan være l,3-oksazol-2-yl, l,3-oksazol-4-yl eller l,3-oksazol-5-yl, 1,3-tiazolyl kan være l,3-tiazol-2-yl, l,3-tiazol-4-yl eller l,3-tiazol-5-yl, pyrimidinyl kan være 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl (=6-pyrimidinyl) eller 5-pyrimidinyl, piperazinyl kan være 1-piperazinyl (=4-piperazinyl=piperazino) eller 2-piperazinyl. Indolyl kan være 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl eller 7-indolyl. Lignende kan benzimidazolyl-, benzoksazolyl- og benzotiazolylrester være bundet via 2-posisjonen og via hvilke som helst av posisjonene 4, 5, 6 og 7, og benzimidazolyl også via 1-posisjonen. Kinolyl kan være 2-kinolyl, 3-kinolyl, 4-kinolyl, 5-kinolyl, 6-kinolyl, 7-kinolyl eller 8-kinolyl, isokinolyl kan være 1-isokinolyl, 3-isokinolyl, 4-isokinolyl, 5-isokinolyl, 6-isokinolyl, 7-isokinolyl eller 8-isokinolyl. I tillegg til å være bundet via hvilke som helst av posisjonene angitt for kinolyl og isokinolyl, kan 1,2,3,4-tetrahydrokinolyl og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolyl også være bundet via nitrogenatomene i 1-posisjonen henholdsvis 2-posisjonen.

Med mindre annet er angitt og uansett hvilke som helst spesifikke substituenter bundet til Het-gruppene eller hvilke som helst andre heterosykliske grupper som er angitt i definisjonen av forbindelsene med formel I, kan Het-gruppen være usubstituert eller substituert på ringkarbonatomer med f.eks. en, to, tre, fire eller fem like eller forskjellige substituenter som (Ci-CgJ-alkyl, spesielt (Ci-C4)-alkyl, (Ci-Cg)-alkyloksy, spesielt (Ci-C4)-alkyloksy, (Ci-C4)-alkyltio, halogen, nitro, amino, ((C1-C4)-alkyl)karbonylamino som acetylamino, trifluormetyl, trifluorometoksy, hydroksy, okso, hydroksy-(Ci-C4)-alkyl som f.eks. hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl eller 2-hydroksyetyl, metylendioksy, etylendioksy, formyl, acetyl, cyano, metylsulfonyl, hydroksykarbonyl, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkyloksykarbonyl, eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert fenoksy, benzyl eventuelt substituert i fenylgruppen, benzyloksy eventuelt substituert i fenylgruppen, etc. Substituentene kan være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon forutsatt at et stabilt molekyl resulterer. Selvfølgelig kan en oksogruppe ikke være tilstede i en aromatisk ring. Hvert egnet ringnitrogenatom i en Het-gruppe kan uavhengig av hverandre være usubstituert, dvs. bære et hydrogenatom, eller kan være substituert, dvs. bære en substituent som (Ci-Cg)-alkyl, f.eks. (Ci-C4)-alkyl som metyl eller etyl, eventuelt substituert fenyl, fenyl-(Ci-C4)-alkyl, f.eks. benzyl, eventuelt substituert i fenylgruppen, hydroksy-(C2-C4)-alkyl som f.eks. 2-hydroksyetyl, acetyl eller en ytterligere acylgruppe, metylsulfonyl eller en ytterligere sulfonylgruppe, aminokarbonyl, (Ci-C4)-alkyloksykarbonyl, etc. Nitrogenheterosykliske grupper kan også være tilstede som N-oksider eller som kvaternære salter. Ringsvovelatomer kan være oksidert til sulfoksidet eller til sulfonet. Således kan f.eks. en tetrahydrotienylrest være tilstede som S,S-dioksotetrahydrotienylrest eller en tiomorfolinylrest som tiomorfolinyl kan være tilstede som l-okso-4-tiomorfolinyl eller l,l-diokso-4-tiomorfolinyl. En substituert Het-gruppe som kan være tilstede i en spesifikk posisjon i forbindelsene med formel I kan uavhengig av andre Het-grupper være substituert med substituenter valgt fra en hvilken som helst ønsket gruppe av substituentene oppført i det foregående og/eller i definisjonen av denne gruppe.

Forklaringene vedrørende Het-resten gjelder tilsvarende divalente Het-rester inklusive divalente heteroaromatiske rester som kan være bundet via hvilke som helst to ringkarbonatomer og i tilfellet av nitrogen heterosykliske rester via et hvilket som helst karbonatom og et hvilket som helst passende ringnitrogenatom eller via hvilke som helst to passende nitrogenatomer. For eksempel kan en pyridindiylrest være 2,3-pyridindiyl, 2,4-pyridindiyl, 2,5-pyridindiyl, 2,6-pyridindiyl, 3,4-pyridindiyl eller 3,5-pyridindiyl, en piperidindiylrest kan blant annet være 1,2-piperidindiyl, 1,3-piperidindiyl, 1,4-piperidindiyl, 2,3-pyridindiyl, 2,4-pyridindiyl eller 3,5-piperidindiyl, en piperazindiylrest kan blant annet være 1,3-piperazindiyl, 1,4-piperazindiyl, 2,3-piperazindiyl, 2,5-piperazindiyl, etc. De ovenstående angivelser gjelder også tilsvarende Het-subgruppen i Het-alkylgruppen. Eksempler på slike Het-alkylgrupper som også kan være usubstituert eller substituert i Het-subgruppen såvel som i alkylsubgruppen, er (2-pyridyl)metyl, (3-pyridyl)metyl, (4-pyridyl)metyl, 2-(2-pyridyl)etyl, 2-(3-pyridyl)etyl eller 2-(4-pyridyl)etyl.

Halogen er fluor, klor, brom eller jod, foretrukket fluor, klor eller brom, særlig foretrukket klor eller brom.

Optisk aktive karbonatomer tilstede i forbindelsene med formel I kan uavhengig av hverandre ha R konfigurasjon eller S konfigurasjon. Forbindelsene med formel I kan være tilstede i form av rene enantiomerer eller rene diastereomerer eller i form av blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, f.eks. i form av racemater. Den foreliggende oppfinnelse vedrører rene enantiomerer og blandinger av enantiomerer såvel som rene diastereomerer og blandinger av diastereomerer. Oppfinnelsen omfatter blandinger av to eller flere enn to stereoisomerer med formel I, og den omfatter alle forhold mellom stereoisomerer i blandingene. I det tilfellet at forbindelsene med formel I kan være tilstede som E isomerer eller Z isomerer (eller cis isomerer eller trans isomerer), vedrører oppfinnelsen både rene E isomerer og rene Z isomerer og E/Z blandinger i alle forhold. Oppfinnelsen omfatter også alle tautomere former av forbindelsene med formel I.

Diastereomerer, inklusive E/Z isomerer, kan separeres i de enkelte isomerer, f.eks. ved kromatografi. Racematene kan separeres i de to enantiomerer ved vanlige metoder, f.eks. ved kromatografi på chirale faser eller ved separasjon, f.eks. ved krystallisasjon av diastereomere salter oppnådd med optisk aktive syrer eller baser. Stereokjemisk ensartede forbindelser med formel I kan også oppnås ved å anvende stereokjemisk ensartede utgangsmaterialer eller ved å anvende stereoselektive reaksjoner.

Valget av å innlemme en byggeblokk med R konfigurasjon eller S konfigurasjon i en forbindelse med formel I, eller i tilfellet av en aminosyreenhet tilstede i en forbindelse med formel I, å innlemme en byggeblokk betegnet D-aminosyre eller L-aminosyre, kan f.eks. avhenge av de ønskede egenskaper av forbindelsen med formel I. For eksempel kan innlemmelsen av en D-aminosyrebyggeblokk gi økt stabilitet in vitro eller in vivo. Innlemmelsen av en D-aminosyrebyggeblokk kan også oppnå en ønsket økning eller minsking i den farmakologiske aktivitet av forbindelsen. I noen tilfeller kan det være ønskelig å tillate at forbindelsen forblir aktiv i bare en kort tidsperiode. I slike tilfeller kan innlemmelsen av en L-aminosyrebyggeblokk i forbindelsen tillate endogene peptidaser i et individ til å fordøye forbindelsen in vivo, slik at individets eksponering for den aktive forbindelse begrenses. En lignende virkning kan også iakttas i forbindelsene ifølge oppfinnelsen ved å endre konfigurasjonen i en ytterligere byggeblokk fra S konfigurasjon til R konfigurasjon eller vice versa. Ved å ta de medisinske behov i betraktning kan en fagkyndig bestemme de ønskede egenskaper, f.eks. en gunstig stereokjemi, av den ønskede forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Fysiologisk tålbare salter av forbindelsene med formel I er ikke-giftige salter som er fysiologisk tålbare, spesielt farmasøytisk anvendbare salter. Slike salter av forbindelse med formel I inneholdende sure grupper, f.eks. en karboksygruppe COOH, er f.eks. alkalimetallsalter eller jordalkalisalter som natriumsalt, kaliumsalter, magnesiumsalter og kalsiumsalter, og også salter med fysiologisk tålbare kvaternære ammoniumioner som f.eks. tetrametylammonium eller tetraetylammonium, og syreaddisjonssalter med ammoniakk og fysiologisk tålbare organiske aminer, som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, trietylamin, etanolamin eller tris-(2-hydroksyetyl)amin. Basiske grupper inneholdt i forbindelsene med formel I, f.eks. aminogrupper, amidinogrupper eller guanidinogrupper, danner syreaddisjonssalter, f.eks. med uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, eller med organiske karboksylsyrer og sulfonsyrer som f.eks. maursyre, eddiksyre, oksalsyre, sitronsyre, melkesyre, eplesyre, ravsyre, malonsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelsene med formel I som samtidig inneholder en basisk gruppe eller en sur gruppe, f.eks. en amidinogruppe og en karboksygruppe, kan også være tilstede som zwitterioner (betainer) som likeledes er inkludert i den foreliggende oppfinnelse. Salter av forbindelser med formel I kan oppnås ved hjelp av vanlige metoder kjent for de fagkyndige, f.eks. ved å kombinere en forbindelse med formel I med en uorganisk eller organisk syre eller base i et løsningsmiddel eller dispergeringsmiddel, eller fra andre salter ved kationbytting eller anionbytting. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer også alle salter av forbindelse med formel I som på grunn av lav fysiologisk tålbarhet ikke er direkte egnet for anvendelse i farmasøytika, men f.eks. er egnet som mellomproduktforbindelser for å gjennomføre ytterligere kjemiske modifikasjoner av forbindelsene med formel I eller som utgangsmaterialer for fremstillingen av fysiologisk tålbare salter.

Forbindelser med formel I kan forelige som solvater, f.eks. hydrater eller addukter med alkoholer. Forbindelsene kan også foreligge som derivater og modifikasjoner av forbindelsene med formel I, f.eks. forløperlegemidler, beskyttede former og andre fysiologisk tålbare derivater inklusive estere og amider, såvel som aktive metabolitter av forbindelsene med formel I. Slike estere og amider er f.eks. (Ci-C/O-alkylestere, usubstituerte amider eller (Ci-C4)-alkylamider. Egnede forløperlegemidler for forbindelsene med formel I, dvs. kjemisk modifiserte derivater av forbindelsene med formel I med egenskaper som er forbedret på en ønsket måte, f.eks. i forbindelse med oppløselighet, biotilgjengelighet eller virkningsvarighet, er kjent for de fagkyndige. Mer detaljert informasjon vedrørende forløperlegemidler finnes i standard litteratur som f.eks. Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; eller H. Bundgaard, Drugs of the Future 16

(1991) 443. Egnede forløperlegemidler for forbindelsene med formel I er særlig esterforløperlegemidler og amidforløperlegemidler av karboksylsyregrupper, og også acylforløperlegemidler og karbamatforløperlegemidler av acylerbare nitrogenholdige grupper som aminogrupper, amidinogrupper og guanidinogrupper. I acylforløperlegemidlene og karbamatforløperlegemidlene er f.eks. et til to hydrogenatomer eller nitrogenatomer i slike grupper erstattet med en acylgruppe eller en karbamatgruppe. Egnede acylgrupper og karbamatgrupper for acylforløperlegemidler og karbamatforløperlegemidler er f.eks. gruppene R<pl->CO- og R<p2>0-CO-, hvori R<pl> er hydrogen, (Ci-Ci8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl-, (Ce-C^-aryl, Het-, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl- eller Het-(Ci-C4)-alkyl- og hvori R<p2> har de betydninger som er angitt for R<pl> med unntakelse av hydrogen.

Fra et ytterligere synspunkt kan også konseptet med å omdanne en forbindelse med formel I til et derivat eller et forløperlegemiddel også betraktes som beskytting eller maskering av funksjonelle grupper som aminogruppe, amidinogruppe, guanidinogruppe, karboksygruppe, etc. som er tilstede i forbindelsen med formel I.

For eksempel kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli kjemisk modifisert eller beskyttet ved en hvilken som helst aminogruppe slik at aminogruppen bærer som en substituent, f.eks. en acetyl-, cyklopentylkarkbonyl-, allyloksykarbonyl-, propyloksykarbonyl-, benzoyl- eller annen slik gruppe, i hvilke grupper ytterligere substituenter eventuelt kan være tilstede som beskrevet i det foregående. Betegnelsen aminogruppe anvendes bredt heri for å referere til en hvilken som helst acylerbar aminogruppe, inklusive en primær eller sekundær aminogruppe. Slike aminogrupper kan f.eks. forekomme ved N-enden av forbindelsen med formel I, eller som substituenter i alkylgrupper eller arylgrupper eller i sidekjeden av en aminosyrebyggeblokk, f.eks. i gruppen R<2>. Betegnelsen N-enden refererer til a-aminogruppen i den første aminosyreenhet tilstede i en forbindelse med formel I angitt på den konvensjonelle måte for å representere et peptid, dvs. til gruppen R'(R91)N. Spesifikt kan N-enden av en forbindelsen ifølge oppfinnelsen beskyttes ved å knytte en aminobeskyttende gruppe dertil.

Betegnelsen beskyttende gruppe (eller blokkerende gruppe) anvendes bredt heri for å referere til en konvensjonell kjemisk gruppe som kan erstatte et hydrogenatom tilstede i en aminogruppe og som innføres ved å omsette aminogruppen med et aminobeskyttende middel, inklusive f.eks. a-aminogruppen tilstede ved N-enden av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. En aminobeskyttende gruppe beskytter den ellers reaktive aminogruppe mot ønskede reaksjoner som kan foregå f.eks. på grunn av eksopeptidaseaktivitet på en sluttforbindelse med formel I, men også f.eks. under en synteseprosedyre eller under lagring av en forbindelse. Som allerede nevnt, kan modifikasjonen av en aminogruppe også gi ytterligere fordeler inklusive f.eks. økning av oppløseligheten eller bioaktiviteten av forbindelsene. Forskjellige aminobeskyttende grupper er kjent på området og inkluderer f.eks. acylgrupper som formyl-, acetyl-, picoloyl-, tert-butylacetyl-, tert-butyloksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl- eller benzoylgrupper, såvel som aminoacylrester som selv kan modifiseres med en aminobeskyttende gruppe. Andre aminobeskyttende grupper er f.eks. beskrevet i Gross og Meienhofer (red.), The Peptides, vol. 3, Academic Press, 1981 eller i Greene og Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, s. 309-405, John Wiley & Sons, 1991. Produktet fra en hvilken som helst slik modifikasjon ved N-endeaminogruppen av en forbindelse med formel I er referert til som et N-terminalt derivat.

De ovenstående forklaringer vedrørende beskyttende grupper på aminogrupper i forbindelsene med formel I gjelder tilsvarende beskyttende grupper på amidinogrupper og guanidinogrupper. I likhet med en aminogruppe kan i disse sistnevnte grupper som f.eks. kan representere resten R<95>, et hydrogenatom erstattes med en acylgruppe som f.eks. formyl, ((Ci-C4)-alkyl)karbonyl, ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonyl, (C6-Ci4)-arylkarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksykarbonyl, etc. for å forbedre egenskapsprofilen av en forbindelse med formel I på en ønsket måte.

På lignende måte kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen modifiseres kjemisk ved en hvilken som helst karboksygruppe ved å innføre en karboksybeskyttende gruppe. Betegnelsen beskyttende gruppe (eller blokkerende gruppe) anvendes også bredt heri for å referere til en konvensjonell kjemisk gruppe som kan erstatte hydrogenatomet eller hydroksygruppen eller oksogruppen av en karboksygruppe (COOH) eller den totale karboksygruppen. Karboksygrupper som fordelaktig kan foreligge i beskyttet form eller modifisert form, kan opptre f.eks. som substituenter i alkylgrupper eller arylgrupper eller i sidekjeden av en aminosyrebyggeblokk, f.eks. i gruppene R , R og R . En karboksygruppe kan beskyttes eller modifiseres f.eks. ved en konvensjonell reduksjon av karboksygruppen eller av et derivat derav som en ester, som fører til en alkoholgruppe CH2OH eller en aldehydgruppe CHO som erstatter gruppen COOH. En karboksygruppe kan også beskyttes ved å omdanne gruppen COOH til en estergruppe, f.eks. ved dannelse av en oral ester. Orale estere er velkjent på området og inkluderer f.eks. alkyloksymetylestere som (Ci-C4)-alkyloksymetylestere som metoksymetyl-, etoksymetyl-, isopropoksymetylestere og lignende; l-(Ci-C4)-alkyloksyetylestere som 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl, 1-propoksyetyl, 1-isopropoksyetylestere og lignende; 2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetylester slik som 5-metyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetyl, 5-fenyl-2-okso-l,3-dioksolen-4-ylmetylestere og lignende; (Ci-C4)-alkyltiometylestere som metyltiometyl, etyltiometyl, isopropyltiometylestere og lignende; 1-etoksykarbonylmetylester; 1-acyloksy-1-substituerte metylestere som 1-acetoksyetyl; 3-ftalidyl- eller 5,6-dimetyl-3-ftalidylestere; l-((Ci-C4)-alkyloksykarbonyloksy)etylestere som l-(etoksykarbonyloksy)etylester; og l-((Ci-C4)-alkylaminokarbonyloksy)etylestere som l-(metylaminokarbonyloksy)etylester. En karboksygruppe kan også modifiseres ved erstatning av den totale karboksygruppe med en substituent som 2-tiazolyl, tetrazolyl, cykloheksyl eller en annen gruppe. Karboksybeskyttende grupper som de ovennevnte, er vel kjent på området (se f.eks. Greene og Wuts, loe. eit., s. 224-276) og beskytter en karboksygruppe mot uønskede reaksjoner som forklart i det foregående i forbindelse med aminobeskyttende grupper. -N(R<92>)-C(R<96>)(R<97>)-CO-enheten tilstede i forbindelsen med formel I representerer resten av en a-aminosyre som i formell henseende er oppnådd fra den respektive oc-aminosyre ved å fjerne et hydrogenatom fra den N-terminale aminogruppe og hydroksygruppen fra den C-terminale karboksygruppe som vanlig innen peptidkjemien. Gruppene R<96> og/eller R<97> kan således betraktes som tilsvarende de grupper som er bundet til sentralkarbonatomet i en a-aminosyre, dvs. gruppen R<96> tilsvarer hydrogenatomet som er knyttet til det sentrale karbonatomet og gruppen R 07 tilsvarer sidekjeden av aminosyren. Som skissert i det følgende, kan -N(R92 )-C(R96)(R97)-CO-enheten innlemmes syntetisk i forbindelsene med formel I ved som en byggeblokk å anvende den respektive aminosyre med formel HN(R92)-C(R96)(R97)-COOH. Opphavsaminosyrer hvorfra -N(R<92>)-C(R<96>)(R<97>)-CO-enheten kan avledes, kan være naturlige eller ikke-naturlige aminosyrer idet eksempler på slike er Aad, Asn, Asp, Gin, Glu, hGln eller hGlu. Funksjonelle grupper i slike aminosyrer kan være tilstede i beskyttet form eller kan være derivatisert. Tilsvarende representerer -N(R<91>)-CH(-(CH^Msubstituerte fenyl))-CO-enheten tilstede i forbindelsen med formel I resten av en a-aminosyre.

De strukturelle elementer i forbindelsene med formel I har de følgende foretrukne denotasjoner som de kan ha uavhengig av denotasjonene av andre elementer.

Antallet r, dvs. antallet av CH2-grupper i polymetylenkjeden som forbinder fenylgruppen avbildet i formel I og det karbonatomet som bærer aminogruppen R1(R9<1>)N, er foretrukket 0,1 eller 2, mer foretrukket 0 eller 1, særlig foretrukket 1. Således er foretrukket gruppen -(CH)r- en direkte binding eller en av gruppene -CH2-eller -CH2-CH2-, mer foretrukket en direkte binding eller gruppen -CH2-, særlig foretrukket gruppen -CH2-.

Tallet s, dvs. antallet av substituenter R<94> tilstede på fenylgruppen avbildet i formel I, er foretrukket 0,1 eller 2, mer foretrukket 0 eller 1, spesielt foretrukket 0. I det tilfellet alle substituenter R<94> tilstede på fenylgruppen er halogenatomer, spesielt fluoratomer, er en ytterligere foretrukket denotasjon av s 4. Posisjoner på fenylgruppen hvortil verken en substituent R<94> eller gruppen R<95->(CH2)t- er bundet, bærer hydrogenatomer. Hvis f.eks. s er 0, bærer fenylgruppen gruppen R<95->(CH2)r som i alle fall er tilstede i forbindelsen med formel I, og fire hydrogenatomer. Gruppen R<95->(CH2)t- kan være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon av fenylringen, dvs. i 2-posisjonen, 3-posisjonen eller 4-posisjonen. Foretrukket er gruppen R<95->(CH2)t- tilstede i 3-posisjonen eller 4-posisjonen, mer foretrukket er den tilstede i 4-posisjonen (i forhold til gruppen (CH2)r). Substituenter R<94> kan være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon av fenylgruppen som ikke er opptatt av gruppen R<95->(CH2)t-. Således, hvis gruppen R<95->(CH2)t- er tilstede i 4-posisjonen og s er 1, kan den eneste substituent R<94 >være tilstede i 2-posisjonen eller 3-posisjonen hvor 3-posisjonen foretrekkes. Hvis gruppen R<95->(CH2)t- er tilstede i 3-posisjonen (i forhold til gruppen (CH2)r) og s er 1, kan den eneste substituent R<94> være tilstede i 2-posisjonen, 4-posisjonen, 5-posisjonen eller 6-posisjonen hvor 4-posisjonen foretrekkes. Hvis gruppen R<95->(CH2)t- er tilstede i 4-posisjonen og s er 2, kan de to substituenter R<94> være tilstede i 2,3-posisjonen, 2,5-posisjonen, 2,6-posisjonen eller 3,5-posisjonen hvor 3,5-posisjonen foretrekkes.

Tallet t, dvs. antallet av CH2-grupper i polymetylenkjeden som forbinder fenylgruppen avbildet i formel I og gruppen R<95>, er foretrukket 0 eller 1, mer foretrukket 0. Således er foretrukket gruppen -(CH2)t- en direkte binding eller gruppen -CH2-. Mer foretrukket er gruppen -(GHbV en direkte binding, dvs. gruppen R<95> er direkte bundet til fenylgruppen.

R<1> er foretrukket R<1>'-CO- eller R<12->S02-, mer foretrukket R<n->CO-.

R<11> er foretrukket (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, (Ci-Cg)-alkyloksy- eller (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksy-, hvor alle disse grupper kan være usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>. Mer foretrukket er R<11> (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl eller (Ci-C8)-alkyloksy-, spesielt foretrukket (C6-Ci4)-alkyl eller (Ci-C8)-alkoksy-, hvor alle disse grupper kan være usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>. En (Ci-C8)-alkylgruppe som representerer R<11> eller tilstede i en gruppe som representerer R<11>, er foretrukket en (C2-C8)-alkylgruppe, mer foretrukket en (C2-C6)-alkylgruppe, f.eks. en allylgruppe eller cyklopropylmetylgruppe. En (C6-Ci4)-arylgruppe som representerer R11 eller er tilstede i en gruppe som representerer R11 er foretrukket en (C6-Cio)-arylgruppe, mer foretrukket en fenylgruppe. Således, blant særlig foretrukne grupper som representerer R<11>, er f.eks. (C2-C6)-alkyloksy- og fenyl idet disse grupper kan være usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>.

Som forklart ovenfor i forbindelse med alkylgrupper generelt, kan en alkylgruppe som representerer R<11> eller er tilstede i en gruppe som representerer R<11> være mettet eller umettet og kan være asyklisk eller syklisk. Foretrukket er en alkylgruppe som representerer R<11> eller er tilstede i en gruppe som representerer R11 en umettet asyklisk alkylgruppe eller en mettet alkylgruppe inneholdende en syklisk gruppe som en cykloalkylgruppe eller en cykloalkyl-alkylgruppe. Mer foretrukket er en slik alkylgruppe en umettet asyklisk alkylgruppe, f.eks. en alkylgruppe inneholdende en eller to dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger, foretrukket en eller to dobbeltbindinger eller en trippelbinding, særlig foretrukket en dobbeltbinding, eller en cykloalkylalkylgruppe. Særlig foretrukket er en slik alkylgruppe en umettet asyklisk alkylgruppe. Eksempler på slike foretrukne alkylgrupper som representerer R<11> eller er tilstede f.eks. i en alkyloksygruppe som representerer R<11>, er etenyl (=vinyl) CH2=CH-, 1-propenyl CH3-CH=CH-, 2-propenyl (= allyl) CH2=CH-CH2-, E- og Z-2-butenyl CH3-CH=CH-CH2-, 3-metyl-2-butenyl (CH3)2C=CH-CH2-, 1,3-pentadienyl CH3-CH=CH-CH=CH-, cyklopropyl, cyklopropylmetyl-, 2-cyklopropyletyl-, cyklopentyl, cyklopentylmetyl-, cykloheksyl eller cykloheksylmetyl-. I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er R<11> umettet (C2-Cg)-alkyloksy, spesielt umettet (C2-C6)-alkyloksy-, spesielt umettet (C3-C6)-alkyloksy-, inneholdende en eller to dobbeltbindinger, spesielt en dobbeltbinding, eller er mettet (C3-C6)-cykloalkyl-(Ci-C2)-alkyloksy-, spesielt mettet (C3-C6)-cykloalkylmetyloksy, spesielt cyklopropylmetoksy-, eller er fenyl, hvor alkyloksy-, cykloalkylalkyloksy- og fenylgruppene kan være usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>. I en mer foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er Ru umettet (C2-C6)-alkyloksy- inneholdende en dobbeltbinding, spesielt umettet (C3-Ce)-alkyloksy, spesielt allyloksy- eller cyklopropylmetyloksy- hvor alkyloksy-, allyloksy- og cyklopropylmetyloksygruppene kan være umettet eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>. I en særlig foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er R<11> umettet (C2-C6)-alkyloksy- inneholdende en dobbeltbinding, spesielt umettet (C3-C6)-alkyloksy-, spesielt allyloksy-, hvor alkyloksy- og allyloksygruppene kan være usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40.>

Hvis en gruppe R<n> er substituert med en eller flere substituenter R<40>, er den foretrukket substituert med en, to eller tre like eller forskjellige substituenter R<40>, spesielt foretrukket en eller to substituenter R<40>. Substituenter R40 tilstede på gruppen R<11> er foretrukket like eller forskjellige grupper valgt fra serien bestående av halogen, (C1-C4)-alkyl og trifluormetyl hvori halogenet foretrukket er fluor, klor eller brom, spesielt brom eller klor. Substituenter R<40> kan være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon av gruppen R<11>.

R<12> er foretrukket (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, særlig foretrukket (d-C8)-alkyl eller (C6-Cio)-aryl, hvor alle disse grupper kan være usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>. Hvis en gruppe R<12> er substituert med en eller flere substituenter R<40>, er den foretrukket substituert med en, to eller tre like eller forskjellige substituenter R<40>, spesielt foretrukket en eller to substituenter R<40>. Substituenter R40 tilstede i gruppen R12 er foretrukket like eller forskjellige grupper valgt fra serien bestående av halogen, (Ci-C4)-alkyl, acetylamino, nitro og trifluormetyl hvori halogenet foretrukket er fluor, klor eller brom, spesielt brom eller klor. Substituenter R<40> kan være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon av gruppen R12.

R<2> er foretrukket R<21>(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k-, R<23>(R<24>)N-(CH2)m-D-(CH2)n- eller R25(R2<6>)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, spesielt foretrukket R<21>(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k-eller R<23>(R24)N-(CH2)m-D-(CH2)n-.

En gruppe Het som er tilstede i gruppen R -Het-(CH2)k- er foretrukket en 5- eller 6-leddet monosyklisk eller 9- eller 10-leddet bisyklisk mettet eller aromatisk heterosyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2, spesielt 1, like eller forskjellige heteroatomer som er valgt fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel og som foretrukket er nitrogenatomer. Mer foretrukket er en slik gruppe Het en 5- eller 6-leddet monosyklisk mettet eller aromatisk heterosyklisk gruppe. Gruppen Het i gruppen R -Het-(CH2)k-kan være bundet til gruppen -(CH2)k- via et karbonatom eller et egnet nitrogenatom. Foretrukket er den bundet via et karbonatom. Gruppen Het i gruppen R<23->Het-(CH2)k-kan være usubstituert, dvs. bære bare gruppen R<23> og ingen ytterligere substituenter, eller den kan være substituert, dvs. være ytterligere substituenter i tillegg til R<23> som beskrevet i det foregående, i forbindelse med heterosykliske grupper generelt. Hvis en gruppe Het bærer ytterligere substituenter i tillegg til R<23>,bærer den foretrukket en, to eller tre like eller forskjellige substituenter valgt fra seriene bestående av (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkyloksy, halogen, amino, (Ci-C4)-alkylamino-, di-((Ci-C4)-alkyl)-amino, trifluormetyl, hydroksy og okso.

Gruppen R<23> tilstede i gruppen R23-Het-(CH2)k- kan være bundet til en hvilken som helst ønsket og egnet posisjon i gruppen Het. I det tilfellet at gruppen R<23> i gruppen R<23->Het-(CH2)k- er R<27->S02- eller R<28->CO- er gruppen Het foretrukket en delvis umettet eller mettet gruppe, spesielt en mettet gruppe, og inneholder et ringnitrogenatom som ikke er bundet til gruppen (CH2)k og hvortil ringnitrogenatomet gruppen R<23> er bundet. I det tilfellet at R<23> i gruppen R<23->Het-(CH2)k- er R<27->S02- eller R<28->CO- er gruppen Het i gruppen R -Het-(CH2)k- spesielt foretrukket en mettet 5-leddet eller 6-leddet ring som inneholder et nitrogenatom som ringheteroatom, dvs. en pyirrolidin- eller piperidingruppe, og som er bundet til gruppen (CH2)k via 3-posisjonen i tilfellet av en pyrrolidingruppe og via 3-posisjonen eller 4-posisjonen, og spesielt via 4-posisjonen, i tilfellet av en piperidingruppe, og hvis nitrogenatomet bærer gruppen R<23>. I det tilfellet at gruppen Het i gruppen R<23->Het-(CH2)k- er en aromatisk heterosyklisk gruppe er gruppen R<23> i gruppen R<23->Het-(CH2)k- foretrukket hydrogen.

D er foretrukket en divalent rest -C(R<31>)(R<32>)-, en divalent (C6-Cio)-arylenrest eller en divalent rest avledet fra en aromatisk monosyklisk eller bisyklisk gruppe Het inneholdende 5 til 10 ringatomer hvorav 1 eller 2 er like eller forskjellige ringheteroatomer valgt fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel. D er mer foretrukket en divalent rest -C(R31)(R<32>)-, en divalent fenylenrest, spesielt 1,3-fenylen eller 1,4-fenylen, eller en divalent rest avledet fra en aromatisk monosyklisk gruppe Het inneholdende 5 eller 6 ringatomer hvorav 1 eller 2 er like eller forskjellige ringheteroatomer valgt fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel. D er særlig foretrykket en divalent rest -C(R<31>)(R<32>)- eller en divalent fenylenrest. I en aromatisk gruppe Het som representerer D er foretrukket 1 eller 2 nitrogenatomer tilstede som ring heteroatomer. Arylengrupper og Het-grupper som representerer D kan være substituert som beskrevet ovenfor i forbindelse med slike grupper generelt.

Tallene k, m, n, p og q er foretrukket uavhengig av hverandre 0,1,2 eller 3, mer foretrukket 0,1 eller 2, spesielt foretrukket 0 eller 1, med den betingelse at i det tilfellet at D er -C(R31)(R<32>)- kan summen m+n ikke være 0 og summen p+q kan ikke være 0. Tallet k er særlig foretrukket 0. I forbindelser med formel I hvori D er -C(R31)(R<32>)- og begge R<3>1 og R3<2> er hydrogen, er summen m+n foretrukket 2.

En (Ci-Ci2)-alkylgruppe som representerer gruppene R<21> eller R<22> er foretrukket en asyklisk (Ci-C8)-alkylgruppe, en (C3-C8)-cykloalkylgruppe eller en (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkylgruppe hvori (Ci-C4)-alkylgruppen er asyklisk. R<21> og R<22> er foretrukket uavhengig av hverandre hydrogen, asyklisk (Ci-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(CrC4)-alkyl-, (C6-Cio)-aryl, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- eller Het-(Ci-C4)-akyl-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert som angitt i det foregående, og hvori en (Ci-C4)-alkylgruppe er asyklisk, eller R21 og R<22> sammen med det karbonatomet hvortil de er bundet, danner en ring som angitt ovenfor. Mer foretrukket er en av gruppene R21 og R<22> hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl og den andre av gruppene R<2>1 og R2<2> er hydrogen, asyklisk (Ci-C8)-alkyl, (C3-C8)-cykloalkyl, (C3-C8)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkyl-, (C6-Cio)-aryl, (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- eller Het-(Ci-C4)-alkyl-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert som angitt ovenfor, og hvori en (Ci-C4)-alkylgruppe er asyklisk, eller R<21> og R22 sammen med det karbonatomet hvortil de er bundet, danner en ring som angitt ovenfor. Spesielt foretrukket er en av gruppene R21 og R<22> hydrogen eller asyklisk (Ci-C4)-alkyl, og den andre av gruppene R21 og R<22> er hydrogen, asyklisk(Ci-C4)-alkyl, (C3-C7)-cykloalkyl, (C6-Cio)-aryl eller Het-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert som angitt ovenfor, eller R21 og R<22> sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, danner en ring som angitt ovenfor.

En gruppe Het tilstede i R<21> eller R<22> er foretrukket en monosyklisk eller bisyklisk mettet eller aromatisk heterosyklisk gruppe inneholdende 5 til 10 ringatomer, foretrukket en monosyklisk mettet eller aromatisk gruppe inneholdende 5 eller 6 ringatomer, hvorav 1 eller 2, foretrukket 1, er heteroatomer valgt fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel og er foretrukket nitrogen. En gruppe R<21> eller R<22> som er substituert med en eller flere substituenter, er foretrukket substituert med 1,2 eller 3 like eller forskjellige substituenter. Substituenter tilstede i R<21> eller R<22> er foretrukket valgt fra seriene bestående av halogen, hydroksy, (Ci-C4)-alkyloksy-, (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkylsulfonyl-, trifluormetyl, acetylamino-, amino, amidino, guanidino, okso, nitro, cyano, (Ci-C4)-alkylamino-, di-((Ci-C4)-alkyl)-amino-, aminokarbonyl- og aminokarbonyl-(Ci -C4)-alkyl-.

Den mettede eller umettede karbosykliske ring som kan dannes av R<21> og R<22> sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, kan inneholde 3,4, 5, 6, 7 eller 8 ringatomer. Foretrukket er en slik ring en mettet eller umettet cyklopentanring eller cykloheksanring. Til en eller to bindinger i en ring dannet av R21 og R<22> sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, kan det kondenseres (eller fusjoneres) like eller forskjellige aromatiske ringer som foretrukket er valgt fra seriene bestående av benzen, naftalen, 5- eller 6-leddede monosykliske heteroaromatiske ringer og 9- eller 10-leddede bisykliske heteroaromatiske ringer, hvori de heteroaromatiske ringer foretrukket inneholder 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer valgt fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel. Mer foretrukket er aromatiske ringer kondensert til en karbonkarbon binding i en ring som dannes av R21 og R<22> sammen med det karbonatomet hvortil de er bundet, valgt fra seriene bestående av benzen og 5- eller 6-leddede monosykliske heteroaromatiske ringer inneholdende 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer, spesielt 1 heteroatom, valgt fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel. En særlig foretrukket aromatisk ring som kan kondenseres til en binding i en ring dannet av R21 og R<22> sammen med det karbonatomet hvortil de er bundet, er benzenringen.

Den resulterende gruppen R<21>(R<22>)CH- hvori R21 og R<22> sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, danner en ring og som eventuelt inneholder kondenserte aromatiske ringer, kan være usubstituert eller substituert i en hvilken som helst ønsket posisjon i ringen dannet av R21 og R<22> sammen med det karbonatomet hvortil de er bundet og/eller i de eventuelt kondenserte aromatiske ringer. Hvis den resulterende sykliske gruppe R<21>(R<22>)C<H-> er substituert, er den foretrukket substituert med en eller flere, f.eks. 1,2 eller 3 like eller forskjellige substituenter som angitt ovenfor. Foretrukket er substituenter tilstede i den resulterende sykliske gruppe R<2I>(R<22>)CH-valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, (Ci-C/O-alkyloksy, (Ci-C/O-alkyl, (Ci-C4)-alkylsulfonyl-, trifluormetyl, acetylamino-, amino, amidino, guanidno, okso, nitro, cyano, (Ci-C/O-alkylamino-, di-((Ci-C4)-alkyl)-amino-, aminokarbonyl- og aminokarbonyl-(Ci-C4)-alkyl-, spesielt fra gruppen bestående av acetylamino-, amino, (Ci-C4)-alkylamino- og di-((Ci-C4)-alkyl)-amino-.

R<24> er foretrukket hydrogen, (Ci-C8)-alkyl eller (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, mer foretrukket hydrogen, (Ci-C4)-alkyl eller fenyl-(Ci-C4)-alkyl-, spesielt hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl, hvori alkylgruppene foretrukket er asykliske. Særlig foretrukket er R<24 >hydrogen.

R<2>5 og R2<6> er <f>oretrukket uavhengig av hverandre hydrogen, (Ci-C8)-alkyl eller (C6-Ci4)-aryI-(Ci-C4)-alkyl-, mer foretrukket hydrogen, (Ci-C4)-alkyl eller fenyl-(d-C4)-alkyl-, spesielt foretrukket hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere, f.eks. en, to eller tre like eller forskjellige substituenter R<40>, og hvori alkylgruppene foretrukket er asykliske. Særlig foretrukket er en av de to gruppene R<25> og R26 hydrogen og den andre er hydrogen eller er forskjellig fra hydrogen. Videre er foretrukket begge grupper R<25> og R<26> hydrogen.

R<27> er foretrukket (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- eller di((Ci-C8)-alkyl)amino-, mer foretrukket (Ci-C4)-alkyl, (C6-Ci0)-aryl, Het- eller di((Ci-C4)-alkyl)amino-, særlig foretrukket (Ci-C4)-alkyl eller (C6-Cio)-aryl, spesielt foretrukket (C6-Cio)-aryl, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>, og hvori alkylgruppene foretrukket er asykliske. En gruppe Het som representerer R<27> er foretrukket en monosylisk eller bisyklisk aromatisk eller heterosyklisk gruppe inneholdende 5 til 10 ringatomer, foretrukket en monosyklisk gruppe inneholdende 5 eller 6 ringatomer, hvorav 1 eller 2 er heteroatomer valgt fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel, foretrukket fra seriene bestående av nitrogen og svovel. En gruppe R 97som er substituert med substituenter R<40> er foretrukket substituert med 1,2 eller 3, spesielt 1 eller 2 identiske eller forskjellige substituenter R<40>. Substituenter R40 tilstede i en gruppe R<27> er foretrukket valgt fra serien bestående av halogen, spesielt brom, klor og fluor, (C1-C4)-alkyloksy-, (Ci-C4)-alkyl, trifluormetyl, acetylamino-, nitro og cyano.

R<28> er foretrukket (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(CrC4)-alkyl-, Het-, (Cr Cs)-alkyloksy- eller (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksy-, mer foretrukket (Ci-C4)-alkyl, (C6-Cio)-aryl, Het-, (Ci-C4)-alkyloksy- eller (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksy-, spesielt foretrukket (Ci-C4)-alkyl, (C6-Ci0)-aryl, (Ci-C4)-alkyloksy- eller (C6-Cio)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksy-, spesielt foretrukket (Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4)-alkyloksy- eller fenyl-(Ci-C4)-alkyloksy-, hvor alle disse gruppene er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>, og hvori alkylgruppene foretrukket er asykliske. En gruppe Het som representerer R<28>, er foretrukket en monosyklisk eller bisyklisk aromatisk heterosyklisk gruppe inneholdende 5 til 10 ringatomer, foretrukket en monosyklisk gruppe inneholdende 5 eller 6 ringatomer, hvorav 1 eller 2 er heteroatomer valgt fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel. En gruppe R<28> som er substituert med substituenter R<40> er foretrukket substituert med 1,2 eller 3, spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter R<40>. Substituenter R40 tilstede i en gruppe R<28 >er foretrukket valgt fra seriene bestående av halogen, spesielt brom, klor og fluor, (Ci-C4)-alkyloksy-, (Ci-C4)-alkyl, trifluormetyl, acetylamino-, nitro og cyano.

En (Ci-Ci2)-alkylgruppe som representerer gruppene R<31> eller R<32> er foretrukket en asyklisk (Ci-C8)-alkylgruppe, en (C3-Cg)-cykloalkylgruppe eller en (C3-Cg)-cykloalkyl-(Ci-C4)-alkylgruppe hvori (Ci-C4)-alkylgruppen er asyklisk. R<31> og R32 er foretrukket uavhengig av hverandre hydrogen, asyklisk (Ci-Cg)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, (C3-C8)-cykloalkyl-(C]-C4)-alkyl- og Het-(Ci-C4)-alkyl-, hvor alle disse gruppene er usubstituert eller substituert med en eller flere, f.eks. en, to eller tre like eller forskjellige substituenter R<40>, og hvori (Ci-C4)-alkylgrupper er asykliske. Foretrukket er en av de to grupper R31 og R<32> hydrogen og den andre er hydrogen eller er forskjellige fra hydrogen. En asyklisk (Ci-Cg)-alkylgruppe tilstede i gruppen R<31> eller R<32> er foretrukket en asylisk (Ci-C4)-alkylgruppe, og en (C6-Ci4)-arylgruppe tilstede i en gruppe R<31> eller en gruppe R<32> er foretrukket en (C6-Cio)-arylgruppe, mer foretrukket en fenylgruppe, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>. En gruppe Het tilstede i en gruppe R<31> eller R<32 >er foretrukket en monosyklisk eller bisyklisk mettet eller aromatisk heterosyklisk gruppe inneholdende 1 eller 2 like eller forskjellige ringheteroatomer fra seriene bestående av nitrogen, oksygen og svovel, spesielt inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer som ringatomer. Substituenter R40 tilstede i en gruppe R<31> eller R<32> er foretrukket valgt fra seriene bestående av halogen, spesielt brom, klor og fluor, (C1-C4)-alkyloksy-, (Ci-C4)-alkyl og trifluormetyl.

R<91>, R92 og R<93> er <f>oretrukket uavhengig av hverandre hydrogen eller (Ci-C4)-alkyl, mer foretrukket uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl, spesielt foretrukket hydrogen.

R<94> er foretrukket valgt fra serien bestående av (Ci-C4)-alkyl og halogen, hvor gruppene R<94> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige. Mer foretrukket er

substituentene R<94> like eller forskjellige halogenatomer. Halogenatomer som representerer grupper R<94> er foretrukket klor og/eller fluor.

R9<5> er <f>oretrukket amidino eller et derivat derav som ((C1-C4)-alkyl)oksykarbonylamidino, hydroksyamidino- eller annen beskyttet form eller derivatisert form av en amidinogruppe som beskrevet ovenfor. Mer foretrukket er R<95 >amidino, ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonylamidino eller hydroksyamidino-. Særlig foretrukket er R<95> amidino, dvs. gruppen H2N-C(=NH)- også betegnet som amino-imino-metyl-gruppe eller karbamimidoylgruppe.

Som forklart ovenfor i forbindelse med alkylgruppene generelt, kan en (Ci-Cs)-alkylgruppe tilstede i gruppen R<97> være mettet eller umettet og kan være asyklisk eller syklisk. Foretrukket er en slik alkylgruppe en mettet asyklisk alkylgruppe eller en mettet syklisk alkylgruppe (=cykloalkylgruppe) eller en mettet gruppe av typen cykloalkyl-alkyl-, mer foretrukket en mettet asyklisk alkylgruppe eller mettet cykloalkylgruppe og særlig foretrukket en mettet asyklisk alkylgruppe. I det tilfellet at (Ci-Cg)-alkyl tilstede i gruppen R97 er en mettet asyklisk alkylgruppe, er gruppen R<97 >foretrukket gruppen R<99->(Ci-C4)-alkyl- der (Ci-C4)-alkyl er mettet asyklisk alkyl, mer foretrukket en av gruppene R<99->CH2-, R<99->CH2-CH2-, R<99->CH2-CH2-CH2- eller R99-CH2-CH2-CH2-CH2-, spesielt foretrukket gruppen R<99->CH2-CH2-. I det tilfellet at (Ci-C8)-alkylgruppen tilstede i gruppen R<97> er en mettet syklisk alkylgruppe, er gruppen R<97 >foretrukket gruppen R<99->(C3-C7)-cykloalkyl, mer foretrukket gruppen R<99->(C3-<C>7)-cykloalkyl, hvori cykloalkylgruppen er mettet, særlig foretrukket gruppen R<99->cyklopropyl-, R<99->cyklopentyl- eller R99-cykloheksyk I en gruppe som R99-(C3-C7)-cykloalkyl, f.eks. R<99->cyklopropyl-, R<99->cyklopentyl- eller R<99->cyloheksyl-, kan gruppen R<99> være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon av cykloalkylgruppen, i tilfellet av en cykloalkylgruppe f.eks. i 2-posisjonen, i tilfellet av en cyklopentylgruppe f.eks. i 2- posisjonen eller 3-posisjonen, i tilfellet av en cykloalkylgruppe f.eks. i 2-posisjonen, 3- posisjonen eller 4-posisjonen hvor 4-posisjonen er foretrukket. Særlig foretrukne grupper er R<97> er gruppene R<99->CH2-CH2- og 2-(R<99>)-cyklopropyl, særlig foretrukket er gruppen R<99->CH2-CH2-.

R<99> er foretrukket hydroksykarbonyl-, (Ci-C8)-alkyloksykarbonyl-, aminokarbonyl-eller (Ci-C8)-alkylaminokarbonyl. Mer foretrukket er R<99> hydroksykarbonyl- eller (Ci-Cg)-alkyloksykarbonyl-. En (Ci-C8)-alkyloksygruppe tilstede i gruppen R99 er foretrukket en (CrC4)-alkyloksygruppe. En alkylgruppe tilstede i gruppen R<99> er foretrukket en mettet asyklisk gruppe.

Foretrukne forbindelser med formel I er de forbindelser hvori en eller flere av restene har foretrukne denotasjoner eller har en eller flere spesifikke denotasjoner av denotasjonene angitt i deres respektive definisjoner og i de generelle forklaringer av de respektive rester, idet alle kombinasjoner av slike foretrukne betydninger og spesifikke denotasjoner er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse. Alle foretrukne forbindelser med formel I er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og i form av deres fysiologisk tålbare salter.

For eksempel er foretrukne forbindelser med formel I forbindelser hvori

R1 erRu-CO-;

R<91> er hydrogen;

r er 0 eller 1;

s er 0,1 eller 2;

terO;

R<94> er valgt fra seriene bestående av klor og fluor;

R<95> er amidino eller ((C]-C4)-alkyl)oksykarbonylamidino og gruppen R<95> er bundet i 4-posisjonen av fenylringen i formel I; i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk tålbare salter. Forbindelser av denne type inneholder en strukturell enhet som er avledet fra 4-amidinofenylglycin eller 4- amidinofenylalanin som er eventuelt substituert i amidinogruppen med en ((C1-C4)-alkyl)oksykarbonylgruppe, og eventuelt substituert i fenylgruppen med klor og/eller fluor, og er substituert i den N-terminale aminosyre med en gruppe R1 '-CO-. I en særlig foretrukket gruppe av disse forbindelser er s 0 og amidinogruppen er ikke substituert, dvs. særlig foretrukne forbindelser av denne type er avledet fra 4-amidinofenylglycin eller 4-amidinofenylalanin, særlig foretrukne forbindelser fra 4-amidinofenylalanin, som substituert i den N-terminale aminogruppe med en gruppe R<n->CO-.

Foretrukne forbindelser med formel I er også forbindelser hvori

R<92> er hydrogen;

R<97>erR"-CH2-CH2-;

R<99> er hydroksykarbonyl- eller ((Ci-C8)-alkyl)oksykarbonyl-;

i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk tålbare salter. Forbindelser av denne type inneholder en strukturell enhet som er en glutaminsyrerest eller derivat derav hvori karboksylsyregruppen i sidekjeden er omdannet til (Ci-C8)-alkylester.

Særlig foretrukne forbindelser med formel I er forbindelser hvori

r er 1;

s er 0;

terO;

R<1> er alkyloksykarbonyl-;

R<95> er amidino som er bundet i 4-posisjonen av fenylringen i formel I;

R91, R92, R9<3> og R<96> er hydrogen;

R<97>erR<99->CH2-CH2-;

R<99> er h<y>droksykarbonyl- eller ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonyl-;

i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk tålbare salter.

Spesielt foretrukne forbindelser med formel I er også forbindelser hvor:

r er 1;

s er 0 eller 1;

terO;

R<1> er allyloksykarbonyl-;

R<2> erR<21>(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k- eller R<23>(R<24>)N-(CH2)m-D-(CH2)n-;

D er en divalent rest -C(R<31>)(R<32>)-, en divalent fenylenrest eller en divalent rest avledet fra en aromatisk monosyklisk gruppe Het;

R<94> er halogen;

R<95> er amidino eller ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonylamidino- og er bundet i 4-posisjonen av fenylringen i formel I;

R<91>, R<92>, R93 og R<96> er hydrogen;

R<97>erR"-CH2-<C>H2-;

R<99> er hydroksykarbonyl- eller ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonyl-;

Videre foretrukne forbindelser med formel I er forbindelser hvor chirale sentre er tilstede i en hovedsakelig ensartet konfigurasjon. Særlig foretrukket har det chirale karbonatom hvortil gruppene R<]>(R<91>)N- og -{CH^),-- er bundet, S konfigurasjon, dvs. at den strukturelle enhet R<1>(R<91>)N-CH(-(CH2)r-(<s>ubstituert fenyl))-CO- foretrukket er avledet fra et L-aminosyrederivat.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også fremstillingsprosesser hvormed forbindelsene med formel I kan oppnås. Forbindelsene med formel I kan generelt fremstilles ved sammenknytting av to eller flere fragmenter (eller byggeblokker) som kan avledes retrosyntetisk fra formel I. I fremstillingen av forbindelsene med formel I kan det generelt være fordelaktig eller nødvendig under forløpet av syntesen å innføre funksjonelle grupper som kunne føre til uønskede reaksjoner eller bireaksjoner i et syntesetrinn i form av forløpere som senere omdannes til de ønskede funksjonelle grupper, eller til midlertidige blokkfunksjonelle grupper ved hjelp av en beskyttende gruppestrategi tilpasset synteseproblemet. Slike strategier er velkjent for de fagkyndige (se f.eks. Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, John Wiley and Sons, 1991). Som eksempler på forløpergrupper kan nevnes nitrogrupper, som senere kan omdannes ved reduksjon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, til aminogrupper, eller cyangrupper kan nevnes som senere kan omdannes til amidinogrupper eller ved reduksjon til aminometylgrupper. Beskyttende grupper (eller blokkerende grupper) som kan være tilstede på funksjonelle grupper inkluderer allyl, tert-butyl, benzyl, tert-butyloksykarbonyl (Boe), benzyloksykarbonyl (Z) og 9-fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc) som beskyttende grupper for hydroksy-, karboksylsyre-, amino-, guanidino- og amidinogrupper.

Spesielt i fremstillingen av forbindelsene med formel I forbindes byggeblokker ved å utføre en eller flere amidkoblinger (eller kondensasjoner), dvs. ved å danne amidbindinger mellom en karboksylsyregruppe (eller en lignende gruppe som en sulfonsyregruppe) eller en byggeblokk og en aminogruppe (eller en lignende gruppe) i en annen byggeblokk. For eksempel kan forbindelser med formel I fremstilles ved å knytte byggeblokkene med formler II, III og IV ved på en i og for seg kjent måte å danne en amidbinding mellom karboksylsyrederivatgruppen CO-Y<1> avbildet i formel II og nitrogenatomet avbildet i formel III og ved å danne en videre amidbinding mellom karboksylsyrederivatet CO-Y<2> avbildet i formel III og nitrogenatomet avbildet i formel rv.

I forbindelsene med formel II, III og IV er gruppene R1, R2, R91, R9<2>, R9<3>, R<94>, R<95>, R<96>, R<97> og r, s og t som definert ovenfor, men funksjonelle grupper i disse forbindelser kan også være tilstede i form av forløpergrupper som senere omdannes til grupper tilstede i forbindelsene med formel I, eller funksjonelle grupper kan være tilstede i beskyttet form. Y<1> og Y<2> som kan være like eller forskjellige er hydroksy- eller andre nukleofilt substituerbare avgående grupper, dvs. gruppene COY<1> og COY<2> i forbindelsene med formel II og III er karboksylsyregruppene COOH eller aktiverte derivater av karboksylsyrer som f.eks. syreklorider, estere som (Ci-C4)-alkylestere eller aktiverte estere, eller blandede anhydrider.

Utgangsforbindelsene med formel II, III og IV og andre forbindelser som anvendes i syntesen av forbindelsene med formel I for å innføre visse strukturelle enheter, kan fås i handelen eller kan lett fremstilles fra kommersielt tilgjengelige forbindelser ved eller analogt til prosedyren beskrevet i det følgende eller i litteraturen og som er lett tilgjengelige for en fagkyndig.

For fremstillingen av forbindelsene med formel I kan først forbindelsene med formler II og III kondenseres og det resulterende mellomproduktet deretter kondenseres med en forbindelse med formel IV til å gi en forbindelse med formel I, eller først kan forbindelsene med formel III og IV kondenseres og det resulterende mellomprodukt blir så kondensert med en forbindelse med formel II til å gi en forbindelse med formel I. Etter et hvilket som helst slikt trinn i forløpet av slike synteser, kan trinn med beskyttelse og avbrytelse og omdannelser av forløpergrupper til de ønskede endelige grupper gjennomføres og ytterligere modifikasjoner kan foretas. For eksempel kan en gruppe som R<1> som er forskjellig fra hydrogen allerede være tilstede i forbindelsen med formel II som anvendes i koblingsreaksjonen med forbindelsen med formel III eller med mellomproduktet oppnådd fra forbindelsene med formler III og IV, men gruppen R<1> kan også innføres først etter å utføre en koblingsreaksjon eller begge koblingsreaksjoner. Syntesestrategien for fremstillingen av en forbindelse med formel I kan således varieres vidt, og de synteseprosedyrer som foretrekkes avhenger av det enkelte tilfellet.

Forskjellige generelle metoder for dannelsen av en amidbinding som kan anvendes i syntesen av forbindelsene med formel I er kjent for de fagkyndige, f.eks. fra peptidkjemien. Koblingstrinnet kan gjennomføres ved å anvende en fri karboksylsyre, dvs. en forbindelse med formel II eller III eller et mellomprodukt-koblingsprodukt hvori en gruppe COY<1> eller COY<2> som reagerer i dette trinn, er en COOH-gruppe, denne karboksylgruppe aktiveres foretrukket in situ, ved hjelp av et vanlig koblingsmiddel som f.eks. karbodiimid eller lignende som dicykloheksylkarkbodiimid (DCC) eller diisopropylkarbodiimid (DIC) eller et karbonyldiazol som karbonyldiimidazol eller et uroniumsalt som 0-(cyano-(etoksykarbonyl)-metylen)amino)-l,1,3,3-tetrametyluronium tetrafluorborat (TOTU) eller 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium heksafluorfosfat (HATU) eller en klormaursyreester som etylklorformat eller isobutylklorformat eller tosylklorid, eller propylfosfonsyreanhydrid eller andre, og deretter reagere det aktiverte karboksylsyrederivat med en aminoforbindelse. En amidbinding kan også dannes ved å omsette en aminoforbindelse med et karboksylsyrehalogenid, spesielt et karboksylsyreklorid, som kan fremstilles i et separat trinn eller in situ fra en karboksylsyre og f.eks. tionylklorid, eller en karboksylsyreester eller tioester, f.eks. en metylester, etylester, fenylester, nitrofenylester, pentafluorfenylester, metyltioester, fenyltioester eller 2-pyridyltioester, dvs. med en forbindelse med formel II eller III eller med et mellomprodukt koblingsprodukt hvori Y<1> eller Y<2> er Cl, metoksy, etoksy, eventuelt substituert fenyloksy, metyltio, fenyltio eller 2-pyridyltio.

Aktiveringsreaksjonene og koblingsreaksjonene gjennomføres vanlig i nærvær av et inert løsningsmiddel (eller fortynningsmiddel), f.eks. i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel som dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF), dimetylsulfoksid (DMSO), heksametylfosforsyretriamid (HMPT), 1,2-dimetoksyetan (DME), dioksan eller andre, eller i en blanding av slike løsningsmidler. Avhengig av den spesifikke prosess kan reaksjonstemperaturen varieres over et bredt område og kan f.eks. være fra omtrent -20°C til koketemperaturen for løsningsmiddelet eller fortynningsmiddelet. Også avhengig av den spesifikke prosess kan det være nødvendig eller fordelaktig å tilsette ett eller flere hjelpemidler i en passende mengde, f.eks. en base som et tertiært amin, som trietylamin eller diisopropyletylamin, eller et alkalimetallalkoholat, som natriummetoksid eller kalium tert-butoksid, for å innstille pH eller for å nøytralisere en syre som dannes eller for å frigi den frie base av en aminoforbindelse som anvendes i form av et syreaddisjonssalt, eller et N-hydroksyazol som 1-hydroksybenzotriazol, eller katalysator som 4-dimetylaminopyridin. Detaljer om metodene for fremstillingen av de aktiverte karboksylsyrederivater og dannelse av amidbindinger såvel som kildelitteratur, er anført i forskjellige standard referanser som f.eks. J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, John Wiley & Sons, 1992; eller Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme forlag.

Beskyttende grupper som fremdeles kan være tilstede i de oppnådde produkter fra koblingsreaksjonen fjernes så ved standard prosedyrer. For eksempel kan tert-butyl beskyttende grupper, spesielt en tert-butyl estergruppe som er en beskyttet form av en COOH gruppe, avbeskyttes, dvs. omdannes til karboksylsyregruppen i tilfellet av en ester, ved behandling med trifluoreddiksyre. Benzylgrupper kan fjernes ved hydrogenering. Fluorenylmetoksykarbonylgrupper kan fjernes ved hjelp av sekundære aminer som piperidin. Som allerede forklart, etter koblingsreaksjonen kan også funksjonelle grupper genereres fra egnede forløpergrupper eller om ønsket kan ytterligere reaksjoner gjennomføres på koblingsproduktene ved hjelp av standard prosesser, f.eks. acyleringsreaksjoner eller forestringsreaksjoner. I tillegg kan deretter en omdannelse til et fysiologisk tålbart salt eller et forløperlegemiddel av en forbindelse med formel I gjennomføres ved hjelp av kjente prosesser.

Som eksempler på innføringen av spesifikke funksjonelle grupper kan prosedyrer for innføringen av amidinogrupper og guanidinogrupper forklares idet slike grupper representerer f.eks. gruppen R<95>. Amidiner kan fremstilles fra cyanforbindelser ved tilsetning av en alkohol under sure vannfrie betingelser, f.eks. i metanol eller etanol mettet med hydrogenklorid, og etterfølgende ammonolyse. En ytterligere metode for fremstilling av amidiner er addisjon av hydrogensulfid til cyanogruppen, etterfulgt av metylasjon av det resulterende tioamid og etterfølgende reaksjon med ammoniakk. En ytterligere metode er addisjon av hydroksylamin til cyanogruppen som fører til et hydroksyamidin. Om ønsket kan N-0 bindingen i hydroksyamidinet spaltes f.eks. ved katalytisk hydrogenering til å gi amidin.

En aminogruppe som kan oppnås fra en nitro forløpergruppe, kan omdannes til en guanidino- eller nitroguanidinogruppe hvori den siste gruppe nitrogruppen er en beskyttende gruppe. For guanylasjonen eller nitroguanylasjonen av en amiogruppe, kan de følgende reagenser anvendes som er vel kjent for en fagkyndig og som er beskrevet i litteraturen: O-metylisourea, S-metylisotiourea, nitro-S-metylisotiourea, formamidinsulfonsyre, 3,5-dimetyl-l-pyrazolylformamidiniumnitrat, N,N'-di-tert-butyloksykarbonyl-S-metylisotiourea eller N-alkyloksykakrbonyl- og N,N'-dialkyloksykarbonyl-S-metylisotiourea.

Generelt blir en reaksjonsblanding inneholdende en sluttforbindelse med formel I eller en mellomproduktforbindelse opparbeidet og om ønsket blir produktet så renset ved hjelp av vanlige prosesser kjent for de fagkyndige. For eksempel kan en syntetisert forbindelse renses ved bruk av velkjente metoder som krystallisasjon, kromatografi eller reversfase-høytrykks væskekromatografi (RP-HPLC) eller andre metoder for separasjon basert f.eks. på størrelsen, ladningen eller hydrofobisiteten av forbindelsen. Tilsvarende kan velkjente metoder som aminosyresekvensanalyse, NMR, IR og massespektrometri (MS) anvendes for karakterisering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Reaksjonene beskrevet i det foregående og i det følgende og som gjennomføres i syntesene av forbindelsene med formel I, kan generelt gjennomføres ifølge metodene ifølge konvensjonell oppløsningsfasekjemi såvel som ifølge metodene med fastfasekjemi som begge vanlig anvendes innen peptidsyntese. Blant de forskjellige strategier som kan anvendes hvis forbindelser med formel I skal fremstilles på fast fase, kan den følgende strategi for fremstilling av forbindelser hvori en hydroksykarbonylgruppe er tilstede i gruppen R<96> eller gruppen R97nevnes. Som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formel Fmoc-HN-C(R96)(R<97>)-CO-OPG hvori Fmoc er 9-fluorenylmetoksykarbonyl, PG er en karboksylsyrebeskyttende gruppe, og R96 og R<97> er som tidligere definert med den betingelse at i en av gruppene R96 og R<97> er en fri hydroksykarbonylgruppe COOH tilstede. Den nevnte utgangsforbindelsen knyttes til Wang harpiks (S.S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95 (1973) 1328) ved å koble COOH gruppen til harpiksen. Deretter avspaltes den Fmoc-beskyttende gruppe og en forbindelse med formel II kobles til aminogruppen. Deretter avspaltes den PG-beskyttende gruppen og den resulterende karboksylsyregruppe kobles til en forbindelse med formel IV. Til slutt spaltes forbindelsen fra harpiksen ved hjelp av trifluoreddiksyre. Når fastfasesyntesemetoder anvendes, kan funksjonelle grupper som er tilstede modifiseres eller funksjonelle grupper kan innføres i den nascerende forbindelse mens den knyttes til harpiksen eller etter at forbindelsen er helt avspaltet fra harpiksen for oppnåelse av f.eks. et N-terminalt derivat som f.eks. en N-terminal allyloksykarbonylert forbindelse eller et derivat av en karboksygruppe idet denne gruppe f.eks. kan være amidert. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også syntetiseres ved å kombinere trinn utført ifølge metoden med oppløsningsfase organisk kjemi og trinn utført ifølge metodene med fastfase organisk kjemi. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan også syntetiseres ved bruk av en automatisert syntetisator.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer aktiviteten av

blodkoaguleringsenzymfaktoren Vila. De er spesielt spesifikke inhibitorer av faktor Vila. Som anvendt heri, betyr angivelsen "spesifikk" når den anvendes med henvisning til inhibering av faktor Vila aktivitet, at en forbindelse med formel I kan inhibere faktor Vila aktivitet uten i vesentlig grad å inhibere aktiviteten av andre spesifiserte proteaser involvert i blodkoaguleringen og/eller fibrinolysebanen inklusive f.eks. faktor Xa,

plasmin og trombin (ved bruk av den samme konsentrasjon av inhibitoren). Aktiviteten av forbindelsen med formel I kan f.eks. bestemmes i de analyser som er beskrevet i det følgende eller i andre analyser kjent for de fagkyndige. Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser som har en Ki < 10 uM, spesielt < 1 uM, for faktor Vila inhibering som bestemt i analysen beskrevet i det følgende, og som foretrukket ikke i vesentlig grad inhiberer aktiviteten av andre proteaser involvert i koagulering og fibrinolyse i forhold til inhiberingen av faktor Vila (ved bruk av den samme konsentrasjon av inhibitoren). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer faktor Vila katalytisk aktivitet enten direkte, innenfor protrombinasekomplekset eller som en oppløselig subenhet, eller indirekte ved å inhibere sammensetningen av faktor Vila inn i protrombinasekomplekset.

På grunn av deres faktor Vila inhiberende aktivitet er forbindelsene med formel I nyttige farmakologisk aktive forbindelser som f.eks. er egnet for påvirkning av blodkoagulering (eller levring) og fibrinolyse og for terapi og forebygging av f.eks. kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske sykdommer eller restenoser. Forbindelsen med formel I og deres fysiologisk tålbare salter og deres forløperlegemidler kan tilføres dyr, foretrukket pattedyr, og spesielt mennesker som farmasøytika for terapi og profylakse. De kan tilføres alene eller i blandinger med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater som tillater enteral eller parenteral tilførsel og som, som aktiv bestanddel, inneholder en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk tålbare salter og/eller dens forløperlegemidler i tillegg til en farmasøytisk tålbar bærer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører derfor også forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk tålbare salter ved anvendelse som farmasøytika (eller medikamenter) samt anvendelse av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tålbare salter for produksjon av farmasøytika for inhibering av faktor Vila eller for påvirkning av blodkoagulering eller fibrinolyse eller for terapi eller profylakse av sykdommer nevnt ovenfor eller i det følgende, f.eks. for produksjon av farmasøytika for terapi og profylakse av kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske sykdommer eller restenoser. Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytiske preparater (eller farmasøytiske blandinger) som inneholder en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk tålbare salter i tillegg til en farmasøytisk tålbar bærer, dvs. en eller flere farmasøytisk tålbare bærersubstanser (eller konstituenser) og/eller tilsetningsstoffer (eller eksipienser).

De farmasøytiske produkter kan tilføres oralt, f.eks. i form av piller, tabletter, lakkerte

tabletter, belagte tabletter, granuler, harde og myke gelatinkapsler, oppløsning, siruper, emulsjoner, suspensjoner eller aerosolblandinger. Tilførsel kan imidlertid også gjennomføres rektalt, f.eks. i form av stikkpiller, eller parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant, i form av injeksjonsoppløsninger eller infusjonsoppløsning, mikrokapsler, implantater eller staver, eller perkutant eller topisk, f.eks. i form av salter, oppløsninger eller tinkturer, eller på andre måter, f.eks. i form av aerosoler eller nasalspray.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles på en i og for seg kjent måte og kjent for en fagkyndig idet farmasøytisk tålbare inerte uorganiske og/eller organiske bærersubstanser anvendes i tillegg til forbindelsen eller forbindelsene med formel I og/eller dens (deres) fysiologisk tålbare salter og/eller dens (deres) forløperlegemidler. For produksjonen av piller, tabletter, belagte tabletter og harde gelatinkapsler er det f.eks. mulig å anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter, etc. Bærersubstanser for myke gelatinkapsler og stikkpiller er f.eks. fett, voksarter, halvfaste og flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer, etc. Egnede bærersubstanser for produksjon av oppløsningen, f.eks. injeksjonsoppløsninger, eller av emulsjoner eller siruper er f.eks. vann, saltoppløsning, alkoholer, glycerol, polyoler, sukrose, invertsukker, glukose, vegetabilske oljer, etc. Egnede bærersubstanser for mikrokapsler, implantater eller staver er f.eks. kopolymerer av glykolsyre og melkesyre. De farmasøytiske preparater inneholder normalt omtrent 0,5 til omtrent 90 vekt-% av forbindelsene med formel I og/eller deres fysiologisk tålbare salter og/eller deres forløperlegemidler. Mengden av den aktive bestanddel med formel I og/eller dens fysiologisk tålbare salter og/eller dens forløperlegemidler i de farmasøytiske preparater er normalt fra omtrent 0,5 til omtrent 1000 mg, foretrukket fra omtrent 1 til omtrent 500 mg.

I tillegg til de aktive bestanddeler med formel I og/eller deres fysiologisk tålbare salter og bærersubstanser, kan de farmasøytiske preparater inneholde tilsetningsstoffer som f.eks. fyllstoffer, desintegrasjonsmidler, bindemidler, smøremidler, fuktemidler, stabiliseringsmidler, emulgeringsmidler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, fargestoffer, aromastoffer, aromatiserende midler, fortykningsmidler, fortynningsmidler, buffersubstanser, løsningsmidler, oppløseliggjørende midler, midler for å oppnå en depotvirkning, salter for å endre det osmotiske trykk, beleggmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk tålbare salter. I det tilfellet at et farmasøytisk preparat inneholder to eller flere forbindelser med formel I, kan seleksjonen av de individuelle forbindelser ta sikte på en spesifikk total farmakologisk profil av det farmasøytiske preparat. For eksempel kan en høypotent forbindelse med en kortere virkningsvarighet kombineres med en langtvirkende forbindelse med lavere potens. Fleksibiliteten som tillates i forbindelse med valget av substituenter i forbindelsene med formel I tillater en større grad av kontroll over de biologisk og fysisk-kjemiske egenskaper av forbindelsene og tillater således seleksjonen av slike ønskede forbindelser. Videre, i tillegg til minst en forbindelse med formel I og/eller dens fysiologisk tålbare salter og/eller dens forløperlegemidler, kan de farmasøytiske preparater også inneholde en eller flere andre terapeutiske eller profylaktiske aktive bestanddeler.

Som inhibitorer av faktor Vila er forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare salter generelt egnet for terapi og profylakse av tilstander hvori aktiviteten av faktor Vila spiller en rolle eller har en uønsket utstrekning, eller som gunstig kan påvirkes ved å inhibere faktor Vila eller ved å minske dens aktivitet, eller for forebygging, avhjelping eller helbredelse for hvilken en inhibering av faktor Vila eller en minsking i dens aktivitet er ønsket av legen. Ettersom inhiberingen av faktor Vila påvirker blodkoaguleringen og fibrinolyse, er forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare salter generelt egnet for reduksjon av blodlevring, eller for terapi og profylakse av tilstander hvori aktiviteten av blodkoaguleringssystemet spiller en rolle eller har en uønsket utstrekning, eller som gunstig kan påvirkes ved å redusere blodlevring, eller for forebygging, avhjelping eller helbredelse for hvilke en minsket aktivitet av blodkoaguleirngssystemet er ønsket av legen.

Tilstander hvori en forbindelse med formel I fordelaktig kan anvendes, inkluderer f.eks. karkdiovaskulære lidelser, tromboemboliske sykdommer eller komplikasjoner assosiert f.eks. med infeksjon eller kirurgi. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes for å redusere en inflammatorisk respons. Eksempler på spesifikke lidelser for behandling eller profylakse for hvilke forbindelsene med formel I kan anvendes, er koronar hjertesykdom, myokardialt infarkt, angina pectoris, vaskulær restenose, f.eks. restenose som følger angioplasti som PTCA, voksen åndenødssyndrom, multiorgansvikt, slag og disseminert intravaskulær levringslidelse. Eksempler på relaterte komplikasjoner assosiert med kirurgi er tromboser som dypvene- og proksimal venetrombose som kan opptre etter kirurgi. I betraktning av deres farmakologiske aktivitet kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen erstatte andre antikoagulerende midler som heparin. Anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan f.eks. resultere i en kostnadsbesparelse sammenlignet med andre antikoagulanter.

Ved anvendelse av forbindelsene med formel I kan dosen variere innen vide grenser og som det er vanlig og kjent for legen, tilpasses det individets tilstand i hvert enkelt tilfelle. Dosen avhenger f.eks. av den spesifikke forbindelse som anvendes, arten og alvorligheten av den sykdom som skal behandles, tilførselsmåte og tilførselsplan, eller om en akutt eller kronisk tilstand behandles eller om profylakse utføres. En passende dosering kan etableres ved bruk av kliniske metoder vel kjent innen det medisinske området. Generelt er den daglige dose for å oppnå de ønskede resultater i et voksent individ som veier omtrent 75 kg fra omtrent 0,01 til omtrent 100 mg/kg, foretrukket fra omtrent 0,1 til omtrent 50 mg/kg, spesielt fra omtrent 0,1 til omtrent 10 mg/kg (i hvert tilfelle i mg pr. kg kroppsvekt). Den daglige dose kan oppdeles spesielt i tilfellet av tilførsel av forholdsvis store mengder, i flere tilførsler f.eks. 2, 3 eller 4 deler. Som vanlig kan det avhengig av den individuelle adferd være nødvendig å avvike oppover eller nedover fra den indikerte daglige dose.

En forbindelse med formel I kan også fordelaktig anvendes som antikoagulant utenfor et individ. For eksempel kan en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen bringes i kontakt med en nylig avgitt blodprøve for å forhindre koagulering av blodprøven. Videre kan en forbindelse med formel I og dens salter anvendes for diagnostiske formål, f.eks. i in vitro diagnoser, og som et hjelpestoff ved biokjemisk undersøkelse. For eksempel kan en forbindelse med formel I anvendes i en analyse for å identifisere nærvær av faktor Vila eller for å isolere faktor Vila i en vesentlig renset form. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan merkes, f.eks. med en radioisotop, og den merkede forbindelse bundet til faktor Vila blir så påvist ved bruk av en rutinemetode nyttig for påvisning av den spesielle merking. En forbindelse med formel I eller et salt derav kan således fordelaktig anvendes som en probe for å påvise lokaliseringen eller mengden av faktor Vila aktivitet in vivo, in vitro eller ex vivo.

Videre kan forbindelsene med formel I anvendes som syntese

mellomproduktforbindelser for fremstilling av andre forbindelser, spesielt av andre farmasøytisk aktive bestanddeler, som kan oppnås fra forbindelsene med formel I, f.eks. ved innføring av substituenter eller modifikasjon av funksjonelle grupper.

Eksempler

Forkortelser

Forbindelsene med formel I er benevnt ifølge reglene for peptidkjemien. Således angir f.eks. en betegnelse som Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzyl)amid at i den respektive forbindelse er en L-4-amidinofenylalanylenhet bundet via en peptidbinding til en L-glutamylenhet og at a-aminogruppen av L-4-amidinofenylalanylenheten bærer en allyloksykarbonylgruppe, og at i 1-posisjonen av glutamylenheten er det i stedet for en fri karboksylsyregruppe en N-(4-aminobenzyl)karboksamidgruppe, dvs. at den respektive forbindelse har den følgende strukturformel.

Når det i sluttrinnet av syntesen for en forbindelse ble anvendt en syre som trifluoreddiksyre eller eddiksyre, f.eks. når trifluoreddiksyre ble anvendt for å fjerne en tert-butylgruppe, eller når en forbindelse ble renset ved kromatografi under anvendelse av et elueringsmiddel som inneholdt en slik syre, ble i noen tilfeller avhengig av opparbeidelsesprosedyren f.eks. detaljene av en fryse-tørkeprosess, forbindelsen oppnådd helt eller fullstendig i form av et salt av den anvendte syren, f.eks. i form av eddiksyresaltet eller trifluoreddiksyresaltet.

Eksempel 1: Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzyl)amid

a) (S)-2-allyloksykarbonylamino-3-(4-cyanofenyl)propionsyre

En suspensjon av 50 g (0,221 mol) av (S)-2-amino-3-(4-cyanofenyl)propionsyre i 150

ml vann ble innstilt til pH = 8 med IN NaOH. 26,6 g (0,221 mol) allylklorformiat i 225 ml dioksan ble sakte tilsatt ved 0 til 5°C (pH holdt på 8 ved tilsetning av IN NaOH). Etter fullført reaksjon (tynnsjiktkromatografi (TLC) kontroll) ble blandingen ekstrahert med DCM og det vandige lag ble surgjort til pH = 2 med KHSO4. Utfellingen ble

oppløst i DCM, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Resten ble omkrystallisert fra eter/petroleumbensin til å gi 31 g (51%) av tittelforbindelsen. MS 275 (M+l)<+>.

b) (S)-2-allyloksykarbonylamino-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionsyreetylester hydroklorid (Alloc-pAph-C^Hs hydroklorid)

Tørr saltsyregass ble ført gjennom en oppløsning av 15 g (0,055 mol) (S)-2-allyloksykarbonylamino-3-(4-cyanofenyl)propionsyre i 200 ml etanol. Etter 5 h ble blandingen holdt over natten ved 0°C. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble behandlet med 250 ml av en 3M oppløsning av ammoniakk i etanol i 12 h ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble vasket med DCM og krystallisert med eter til å gi 17,5 g (90%) av tittelforbindelsen. MS 320,3 (M+l)<+>.

c) (S)-2-allyloksykarbonylamino-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionsyre hydroklorid

(Alloc-pAph-OH hydroklorid)

17 g (0,048 mol) (S)-2-allyloksykarbonylamino-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionsyre etylester hydroklorid ble behandlet med 400 ml halvkonsentrert saltsyre i 3 h ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble avdampet (<30°C) og resten omrørt med eter. Utbytte 15 g (95%). MS 292,2 (M+l)<+>.

d) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH3 hydroklorid

Til en oppløsning av 1,3 g (3,97 mmol) av Alloc-pAph-OH hydroklorid og 1,0 g (3,97

mmol) av H-Glu(OtBu)-OCH3 hydroklorid i 15 ml DMF ble det tilsatt 1,63 g (4,96 mmol) TOTU og 1,14 g (9,9 mmol) NEM. Etter 5 h ved romtemperatur ble oppløsningen heilt ut i 150 ml saltoppløsning og ekstrahert med DCM. Det organiske laget ble tørket (Na2S04) og inndampet til å gi 1,7 g (81%) av tittelforbindelsen. MS 491,2 (M+l)<+>.

e) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH

1,7 g (3,17 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OCH3 hydroklorid i 15 ml THF og 50 ml

vann ble behandlet med 0,16 g (3,8 mmol) litium hydroksid monohydrat. Etter 3 h ble løsningsmiddelet fjernet og resten frysetørket til å gi 1,25 g (82%) av tittelforbindelsen. MS 477,5 (M+l)<+>.

f) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-(4-aminobenzyl)amid

Til en oppløsning av 56 mg (0,12 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 13 ul (0,12

mmol) p-aminobenzylamin i 10 ml DMF ble det tilsatt 39 mg (0,12 mmol) TOTU og 15 ul (0,12 mmol) NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet til å gi 0,15 g av tittelforbindelsen som ble anvendt for det neste trinn uten ytterligere rensing. MS 581,4 (M+l)<+>.

g) Alloc-pAph-Glu-(4-aminobenzyl)amid

150 mg Alloc-pAph-Glu(OtBu)-4-aminobenzylamid ble behandlet med 1 ml 90% TF A.

Etter 12 h ble etylacetat/DCM/metanol tilsatt og utfellingen ble filtrert og tørket til å gi 55 mg av tittelforbindelsen. MS 525,3 (M+l)<+.>

Eksempel 2: AUoc-pAph-Glu-(3-aminobenzyl)amid

Til en oppløsning av 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 8 mg (0,064 mmol) 3-aminobenzylamin i 5 ml DMF ble det tilsatt 21 mg (0,064 mmol) av TOTU og 8 ul (0,064 mmol) NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TF A. Etter 8 h ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og utfellingen ble vasket og tørket til å gi 30 mg av tittelforbindelsen. MS 525,4 (M+l)<+>.

Eksempel 3: Alloc-pAph-Glu-(2-(4-aminofenyl)etyl)amid

Til en oppløsning av 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 8,5 ul (0,064 mmol) 2-(4-aminofenyl)etylamin i 4 ml DMF ble det tilsatt 21 mg (0,064 mmol) TOTU og 8 ul (0,064 mmol) NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TF A. Etter 8 h ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og utfellingen ble filtrert og tørket til å 30 mg av tittelforbindelsen. MS 539,4 (M+l)<+>.

Eksempel 4: Alloc-pAph-Glu-(2,4-dihydroksybenzyl)amid

Til en oppløsning av 30 mg (0,064 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 14 mg (0,064 mmol) 3,4-dihydroksybenzylamin i 5 ml DMF ble det tilsatt 21 mg (0,064 mmol) TOTU og 16 ul (0,128 mmol) NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og utfellingen ble filtrert og tørket til å gi 45 mg av tittelforbindelsen. MS 542,4 (M+l)<+>.

Eksempel 5: Alloc-pAph-Glu-(2-aminobenzyl)amid

Til en oppløsning av 59 mg (0,124 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 15 mg (0,124 mmol) 2-aminobenzylamin i 1,5 ml DMF ble det tilsatt 41 mg (0,124 mmol) TOTU og 28 mg (0,248 mmol) NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet avdampet og resten renset ved hjelp av HPLC til å gi 1,5 mg av tittelforbindelsen. MS 525,4 (M+l)<+>.

Eksempel 6: Alloc-pAph-Glu-((RS)-2-amino-9H-fluoren-9-yl)amid

Til en oppløsning av 60 mg (0,126 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 34 mg (0,126 mmol) (RS)-2,9-diamino-9H-fmoren i 5 ml DMF ble det tilsatt 42 mg (0,126 mmol) TOTU og 32 ul (0,252 mmol) NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og utfellingen ble filtrert og tørket til å gi 50 mg av tittelforbindelsen. MS 598,7 (M+l)<+>.

Eksempel 7: Alloc-pAph-GIu-(3-etoksykarbonaminopropyl)amid

a) 3 -etoksykarbonylaminopropylamin

Til en oppløsning av 0,5 g (2,9 mmol) 3-tert-butyloksykarkbonylaminopropylamin i 8

ml DCM og 0,37 g (2,9 mmol) NEM ble det tilsatt en oppløsning av 0,32 g (0,29 mmol) etylklorformiat i 2 ml DCM. Etter 24 h ved romtemperatur ble blandingen vasket med vann og tørket. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble omrørt med 5 ml TFA (90%). Etter 1 h ble løsningsmiddelet avdampet til å gi 0,6 g av tittelforbindelsen. MS 147,0 (M+l)<+.>

b) Alloc-pAph-Glu-(3-etoksykarbonylaminopropyl)amid

Til en oppløsning av 59 mg (0,124 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 16 mg (0,124

mmol) 3-etoksykarbonylaminopropylamin i 1,5 ml DMF ble det tilsatt 41 mg (0,124

mmol) TOTU og 28 mg (0,248 mmol) DIEA ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet avdampet og resten renset ved hjelp av HPLC til å gi 1,4 mg av tittelforbindelsen. MS 549,2 (M+l)<+>.

Eksempel 8: Alloc-pAph-Glu-((R)-l-(3-aminofenyl)etyl) amid og

Alloc-pAph-Glu-((S)-l-(3-aminofenyl)etyl)amid

a) (RS)-3-(l -aminoetyl)fenylaminhydroklorid

En blanding av 0,69 g (5,123 mmol) l-(3-amino-fenyl)-etanon, 0,43 g (6,15 mmol)

hydroksylamin, 0,50 g (6,15 mmol) natriumacetat og 15 ml etanol ble oppvarmet ved 80°C i 8 h. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske fase ble tørket, filtrert og løsningsmiddelet ble avdampet til å gi 0,53 g av oksimet (MS 151,2 (M+l)<+>). 0,53 g av oksimet ble oppløst i 100 ml metanol og hydrogenert i et Parr apparat ved romtemperatur. Etter 2 dager ble blandingen filtrert gjennom "Celite" og løsningsmiddelet ble avdampet. Resten ble omrørt med eter mettet med hydrogenklorid. Løsningsmiddelet ble avdampet til å gi 0,46 g av tittelforbindelsen. MS 137,1 (M+l)<+>.

b) Alloc-pAph-Glu-((RS)-l-(3-aminofenyl)etyl)amid og

Alloc-pAph-Glu-((S)-1 -(3-aminofenyl))etylamid

Til en oppløsning av 59 mg (0,124 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 18 mg (0,125 mmol) (RS)-3-(l-aminoetyl)fenylamin i 5 ml DMF ble det tilsatt 41 mg (0,124 mmol) TOTU og 28 mg (0,248 mmol) DIEA ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet avdampet og resten renset ved hjelp av HPLC til å gi 0,7 mg diastereomer I MS 539,2 (M+l)<+>) og 0,9 mg diastereomer II (MS 539,2 (M+l)<+>).

Eksempel 9: Alloc-pAph-Glu-((R)-l-(4-aminofenyl)butyl) amid og

Alloc-pAph-Glu-((S)-l-(4-aminofenyl)butyl)amid

(RS)-4-(l-aminobutyl)fenylamin ble syntetisert analogt til prosedyren beskrevet i eksempel 8, ved å gå ut fra det tilsvarende keton. Til en oppløsning på 60 mg (0,126 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 24 mg (0,121 mmol) (RS)-4-(l-

aminobutyl)fenylamin i 5 ml DMF ble det tilsatt 42 mg (0,126 mmol) TOTU og 32 ul (0,252 mmol) NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet avdampet og resten renset ved hjelp av HPLC til å gi 3 mg diastereomer I (MS 567,3 (M+l)<+>) og 3 mg diastereomer II (MS 567,3 (M+l)<+>).

Eksempel 10: Alloc-pAph-Glu-(3-(3,5-diklorbenzensulfonylamino)propyl)amid

a) N-(3 -aminopropyl)-3,5 -diklorbenzensulfonamid

1,3-diaminpropan (6 g, 81,5 mmol) ble oppløst i 45 ml 1,4-dioksan og ved 15 - 20°C ble

en oppløsning av 3,5-diklorbenzensulfonylklorid (2 g, 8,15 mmol) i 5 ml 1,4 dioksan sakte tilsatt i løpet av 3 timer under omrøring. Omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur. Etter 30 timer ble den dannede utfelling frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble separert, tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum til å gi 2,0 g råmateriale. 750 mg av dette materialet ble renset ved hjelp av HPLC til å gi 675 mg av tittelforbindelsen som TFA salt (MS 283,0 (M+H)<*>). 200 mg av dette produktet ble oppløst i etylacetat og behandlet med 5 ml fortynnet kaliumkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble separert, tørket, filtrert og konsentrert i vakuum til å gi det TFA frie tittelamin.

b) Alloc-pAph-Glu-3-((3,5-diklorbenzensulfonylamino)propyl)amid

N-(3-aminopropyl)-3,5-diklorbenzensulfonamid (7 mg, 23,4 umol), Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH (10 mg, 19,5 umol) og HOBt hydrat (9 mg, 58,5 umol) ble oppløst i 2 ml av en 1:3 blanding av DMF og DCM. Deretter ble DIC (6 ul, 39 umol) tilsatt. Etter omrøring i 3 h og henstand over weekenden ved romtemperatur, ble løsningsmiddelet fjernet og resten renset ved hjelp av HPLC til å gi 6,5 mg av koblingsproduktet. Dette ble omrørt i 4 ml av en 1:1 blanding av TFA og DCM i 2 h. Etter henstand over natten ble løsningsmiddelet avdampet og resten ble oppløst i DCM. Etter avdamping av løsningsmiddelet ble resten renset ved hjelp av HPLC og frysetørket til å gi 3,5 mg av tittelforbindelsen. MS 685,4 (M+H)<+.>

Eksempel 11: Alloc-pAph-Glu-(3-((naftalen-2-sulfonylamino)metyl)benzyl)amid

a) Naftalen-2-sulfonsyre (3-aminometylbenzyl)amid

a,a'-diamino-m-xylen (24 g, 176 mmol) ble oppløst i 50 ml 1,4-dioksan og ved 15 -

20°C ble naftelen-2-sulfonylklorid (4 g, 176 mmol) oppløst i 50 ml 1,4-dioksan sakte tilsatt i løpet av 3 timer under omrøring. Omrøring ble fortsatt ved romtemperatur. Etter henstand over natten ble den dannede utfelling frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble fordelt mellom DCM og vann. Det organiske lag ble separert og vasket med vann og IN HC1. Det oljeaktige laget dannet mellom det organiske og det vandige lag, ble separert. Det størknet ved henstand. Dette faste materialet ble behandlet med etylacetat, avsuget og vasket med etylacetat. Resten ble oppløst i vann og behandlet med kaliumkarbonatoppløsning. Den vandige oppløsning ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og de kombinerte organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til å gi 3,2 g av tittelforbindelsen. MS 327,3

(M+H)<+>.

b) Alloc-pAph-Glu-(3-((naftalen-2-sulfonamino)metyl)benzyl)amid

Naftalen-2-sulfonsyre (3-aminometylbenzyl)amid (8 mg, 23,4 umol), Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH (10 mg, 19,5 uM) og HOBt hydrat (9 mg, 58,5 umol) ble oppløst i 2 ml av en 1:3 blanding av DMF og DCM. Deretter ble DIC (6 ul, 39 umol) tilsatt. Etter 3 h ble reaksjonsblandingen konsentrert og behandlet som beskrevet i eksempel 10. Frysetørking ga 7,6 mg av tittelforbindelsen. MS 729,4 (M+l)<+>.

Eksempel 12: Alloc-pAph-Glu-(4-karbamoylmetyltiazol-2-yl)amid

a) Fmoc-Glu(OtBu)-(4-karbamoylmetyltiazol-2-yl)amid

Til en oppløsning av 1,24 g (2,1 mmol) Fmoc-Glu(OtBu)-OPfp i 10 ml DMF ble det

tilsatt en oppløsning av 0,33 g (2,1 mmol) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-acetamid i 10 ml DMF i løpet av en periode på 15 min. Etter 2 dager ved romtemperatur ble løsningsmiddelet avdampet og resten vasket med eter til å gi 0,86 g av tittelforbindelsen. MS 565,4 (M+H)<+>.

b) H-Glu(OtBu)-(4-karbamoylmetyltiazol-2-yl)amid

En oppløsning av 0,86 g (1,52 mol) Fmoc-Glu(OtBu)-(4-karbamoylmetyltiazol-2-yl)amid i 5 ml DMF/piperidin (1:1) ble omrørt i 3 h ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble avdampet og resten ble filtrert gjennom "Celite" til å gi 0,37 g av tittelforbindelsen. MS 343,4 (M+H)<+>.

c) Alloc-pAph-Glu-(4-karbamoylmetyltiazol-2-yl)amid

Til en oppløsning av 50 mg (0,17 mmol) Alloc-pAph-OH og 39,1 mg TOTU i 10 ml

DMF ble det tilsatt 58,8 mg (0,17 mmol) H-Glu(OtBu)-(4-karbamoylmetyltiazol-2-yl)amid og 21,8 ul NEM. Etter 24 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble fordelt mellom en vandig oppløsning av NaHC03 og etylacetat. Den organiske fasen ble tørket, filtrert og inndampet. Resten ble omrørt i 16 h med 0,6 ml TFA. 50 ml etylacetat og 10 ml lakkbensin ble tilsatt og utfellingen ble filtrert til å gi 59 mg av tittelforbindelsen. MS 560,4 (M+l)<+.>

Eksempel 13: Alloc-pAph-Glu-(4-amino-2-metylpyrimidin-5-ylmetyl)amid

Til en oppløsning av 53 mg (0,11 mmol) Alloc-pAph-Glu(OtBu)-OH og 15 mg (0,11 mmol) 4-amino-5-aminometyl-2-metylpyrimidin i 5 ml DMF ble det tilsatt 37 mg (0,115 mmol) TOTU og 14 ul NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble etylacetat, isopropanol og metanol tilsatt og utfellingen ble filtrert for å gi 46 mg av tittelforbindelsen. MS 541,3 (M+l)<+>.

Eksempel 14: Alloc-pApta-Asp-(3-aminobenzyl)amid

Til en oppløsning av 50 mg (0,153 mmol) Alloc-pAph-OH og 50,3 mg (0,153 mmol) H-Asp(OtBu)-3-aminobenzylamid hydroklorid i 5 ml DMF ble det tilsatt 50 mg (0,153 mmol) TOTU og 60 ul NEM ved 3°C. Etter 12 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og den oljeaktige utfelling ble separert og frysetørket for å gi 82 mg av tittelforbindelsen. MS 511,3 (M+l)<+.>

Eksempel 15: Alloc-pAph-2-Aad-(3-aminobenzyl)amid

Til en oppløsning av 100 mg (0,305 mmol) Alloc-pAph-OH hydroklorid og 139 mg (0,305 mmol) H-2-Aad(OtBu)-(3-aminobenzyl)amid hydroklorid i 5 ml DMF ble det tilsatt 128 mg (0,389 mmol) TOTU og 150 ul NEM ved 3°C. Etter 16 h ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet og resten ble behandlet med 1 ml 90% TFA. Etter 8 h ved romtemperatur ble etylacetat tilsatt og utfellingen ble filtrert og renset ved hjelp av HPLC og frysetørket til å gi 43 mg av tittelforbindelsen. MS 539,2 (M+l)<+>.

Eksempel 16: Alloc-pAph-Glu(OCH3)-(3-aminobenzyl)amid

50 mg (0,153 mmol) av Alloc-pAph-OH hydroklorid og 75 mg (0,153 mmol) av H-Glu(OCH3)-(3-aminobenzyl)amid hydroklorid ble omsatt ifølge prosedyren beskrevet i eksempel 15 til å gi 22 mg av tittelforbindelsen. MS 539,3 (M+l)<+>.

Analogt til de foregående eksempler ble de følgende eksempelvise forbindelser fremstilt:

Eksempelforbindelser med formel Ia:

Eksempelforbindeiser med formel Ib:

Eksempelforbindelser med formel Ic:

Eksempel 35: ((S)-2-allyloksykarbonylamino-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionyl)-Glu-(3-(pyridin-3-ylsulfonylamino)fenyl)amid (Alloc-pAph-Glu-(3-(pyridin-3-ylsulfonylamino)fenyl)amid)

MS 652,4 (M+l)<+>.

Eksempel 36: ((R)-2-aHyloksykarbonylamino-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionyl)-Glu-(3-(pyridin-3-ylsulfonylamino)fenyl)amid (Alloc-D-pAph-Glu-(3-(pyridin-3-ylsulfonylamino)fenyl)amid)

MS 652,4 (M+l)<+>.

Eksempelforbindelser med formel Id:

(a) isolert som hydrokloridsalt Eksempelforbindelser med formel le:

Eksempel 70: ((S)-2-(3-brombenzensulfonylamino)-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionyl)-Glu-(3-aminobenzyl)amid

MS 659,1 (M+l)<+>.

Eksempel 71: ((R)-2-(3-klorbenzoylamino)-3-(4-karbamimidoylfenyl)propionyl)-Glu-(3-aminobenzyl)amid

MS 579,2 (M+l)<+>.

Farmakologisk testing

Evnen av forbindelsene med formel I til å inhibere faktor Vila eller andre enzymer som faktor Xa, trombin, plasmin eller trypsin kan bedømmes ved å bestemme den konsentrasjonen av forbindelsen med formel I som inhiberer enzymaktiviteten med 50%, dvs. ICso-verdien, som er relatert til inhiberingskonstanten Ki. Rensede enzymer anvendes i kromogene analyser. Den konsentrasjon av inhibitor som bevirker en 50% minsking i takten av substrathydrolyse bestemmes ved lineær regresjon etter avsetning av de relative hydrolysetakter (sammenlignet med uinhibert kontroll) versus log av konsentrasjonen av forbindelse med formel I. For beregning av inhiberingskonstanten Ki, blir ICso-verdien korrigert for konkurranse med substrat ved bruk av formelen

Ki = IC50 / {1 + (substratkonsentrasjon/Km)}

hvori Km er Michaelis-Menten konstant (Chen and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22

(1973), 3099-3108; I.H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125;).

a) Faktor Vila analyse

Den inhibitoriske aktivitet (uttrykt som inhibering konstant Ki (FVIIa)) av

forbindelsene med formel I overfor faktor Vlla/vevsfaktoraktivitet ble bestemt ved bruk av en kromogen analyse essensielt som beskrevet tidligere (J.A. Ostrem et al., Bichemistry 37 (1998) 1053-1059). Kinetisk analyse ble gjennomført ved 25°C i halvareal mikrotiter plater (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) ved bruk av en kinetisk plateleser (Molecular Devices Spectramax 250). En typisk analyse besto av 25 ul human faktor Vila og TF (5 nM henholdsvis 10 nM sluttkonsentrasjon) kombinert med 40 ul inhibitorfortynninger i 10% DMSO/TBS-PEG buffer (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,05% PEG 8000, pH 8,15). Etter en 15 minutters

forinkubasjonsperiode ble analysen initiert ved tilsetning av 35 ul av det kromogene substrat S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., 500 uM sluttkonsentrasjon).

De følgende testresultater (inhiberingskonstanter Ki (FVIIa) ble oppnådd.

De følgende tester kan tjene til å undersøke inhiberingen av utvalgte andre koaguleringsenzymer og andre serine proteaser ved hjelp av forbindelsene med formel I og således for å bestemme deres spesifisitet.

b) Faktor Xa analyse

TBS-PEG buffer (50 mM Tris-Cl, pH 7,8,200 mM NaCl, 0,05% (vekt/volum) PEG-8000,0,02% (vekt/volum) NaNs) anvendes for denne analyse. IC5o bestemmes ved i passende brønner av en Costar halvareal mikrotiterplate å kombinere 25 ul human faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) i TBS-PEG; 40 ul 10% (volum/volum) DMSO i TBS-PEG (uinhibert kontroll) eller forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen som skal testes fortynnet i 10% (volum/volum) DMSO i TBS-PEG; og substrat S-2765 (N(a)-benzyloksykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) i TBS-PEG.

Analysen gjennomføres ved å forinkubere forbindelsen med formel I pluss enzym i 10 min. Deretter initieres analysen ved å tilsette substrat for å oppnå et sluttvolum på 100 ul. Den initiale hastighet av kromogent substrathydrolyse måles ved endringen i absorbens ved 405 nm ved bruk av en Bio-tek instruments kinetisk plateleser (Ceres UV900HDi) ved 25°C under den lineære del av tidsforløpet (vanlig 1,5 min. etter tilsetning av substrat). Enzymkonsentrasjonen er 0,5 nM og substratkonsentrasjonen er 140 uM.

c) Trombinanalyse

TBS-PEG buffer anvendes for denne analysen. IC50 bestemmes som ovenfor for faktor

Xa analysen bortsett fra at substratet er S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi) og enzymet er humant trombin (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana). Enzymkonsentrasjonen er 175 uM.

d) Plasminanalyse

TBS-PEG buffer anvendes for denne analyse. IC50 bestemmes som beskrevet ovenfor

for faktor Xa analysen, bortsett fra at substratet er S-2251 (D-Val-Leu-L-Lys-p-nitroanilid; Kabi) og ensymet er humant plasmin (Kabi). Enzymkonsentrasjonen er 5 nM og substratkonsentrasjonen er 300 uM.

e) Trypsinanalyse

PBS-PEG buffer inneholdende 10 mM CaCU anvendes for denne analysen. IC50

bestemmes som beskrevet ovenfor i faktor Xa analysen, bortsett fra at substratet er BAPNA (benzoyl-L-Arg-p-nitroanilid; Sigma Chemical Co.; St. Louis, Missouri) og enzymet er bovint pankreatisk trypsin (Type XIII, TPCK behandlet; Sigma). Enzymkonsentrasjonen er 50 nM og substratkonsentrasjonen er 300 uM.

Rottearteriovenøs Shuntmodell av trombose

Den antitrombotiske effektivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bedømmes ved bruk av rotte ekstrakorporeal arteriovenøs (AV) shunt. AV shuntkretsen består av en 20 cm lengde av polyetylen (PE) 60 slange innført i den høyre karotidarterien, en 6 cm lengde av PE 160 slange inneholdende en 6,5 cm lengde av merserisert bomullstråd (5 cm eksponert for blodstrømmen) og en andre lengde av PE 60 slange (20 cm) som fullfører kretsen inn i den venstre jugulare vene. Hele kretsen er fylt med normal saltløsning før innføringen.

Testforbindelsen tilføres ved kontinuerlig infusjon i halevenen ved bruk av en sprøytepumpe og "butterfly" kateter. Forbindelsen tilføres i 30 min. og deretter åpnes shunten og blodet tillates å strømme i en periode på 15 min. (totalt 45 min. infusjon). Ved slutten av den 15 min. periode lukkes shunten og tråden tas forsiktig ut og veies på en analysevekt. Prosent inhibering av trombedannelse beregnes ved bruk av trombevekten oppnådd fra kontrollrotter som infuseres med saltoppløsning.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I hvori rerO, 1,2 eller 3; serO, 1,2, 3 eller 4; t er 0, 1 eller 2; R<1> er valgt fra serien bestående av hydrogen, R<1>'-CO- og R<12->S02-; R<11> er valgt fra serien bestående av hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het, Het-(Ci-C4)-alkyl-, (Ci-C8)-alkyloksy-, (C6-Ci4)-aryloksy-, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksy-, amino, (Ci-Cg)-alkylamino, (C6-Ci4)-arylamino- og (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkylamino-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>; R<12> er valgt fra serien bestående av (Ci-Cg)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het-, Het-(Ci-C4)-alkyl-, di((Ci-Cg)-alkyl)amino- og di((C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl)amino-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>; R<2> er hydrogen, R21(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k-, R<23>(R<24>)N-(CH2)m-D-(CH2)n- eller R25(R2<6>)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, hvori D er en divalent rest -C(R31)(R<32>)-, en divalent (C6-Ci4)-arylenrest eller en divalent rest avledet fra en aromatisk gruppe Het inneholdende 5 til 10 ringatomer hvorav 1, 2, 3 eller 4 er like eller forskjellige ringheteroatomer valgt fra serien bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og tallene k, m, n, p og q som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er 0,1, 2, 3,4 eller 5, med den betingelse at i det tilfellet at D er -C(R<31>)(R<32>)- kan summen av m+n ikke være 0 og summen p+q kan ikke være 0; R21 og R<22> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra serien bestående av hydrogen, (Ci-Ci2)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het og Het-(Ci-C4)-alkyl-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra serien bestående av R<40>, (Ci-Cg)-alkylamino-, di-((Ci-C8)-alkyl)-amino-, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkylamino-, (C6-Ci4)-arylamino-, aminokarbonyl- og aminokarbonyl-(Ci-C8)-alkyl-, eller R<2>1 og R2<2> sammen med det karbonatom hvortil de er bundet, danner en mettet eller umettet 3-leddet til 8-leddet karbosyklisk ring som kan være kondensert til ett eller to ringsystemer som er heteroaromatiske ringer inneholdende 5 til 10 ringatomer hvorav 1,2 eller 3 er like eller forskjellige heteroatomer valgt fra serien bestående av nitrogen, oksygen og svovel, og/eller (C6-Cio)-karbosykliske aromatiske ringer, hvor den resulterende gruppe R<21>(R<22>)CH- er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter fra serien bestående av R<40>, (Ci-C8)-alkylamino, di-((Ci-C8)-alkyl)-amino, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkylamino-, (C6-Ci4)-arylamino-, aminokarbonyl- og aminokarbonyl-(Ci-C8)-alkyl-; R<23> er hydrogen, R<27->S02- eller R<28->CO-; R<24> er valgt fra seriene bestående av hydrogen, (Ci-Cg)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl og (C6-C14)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-; R<2>5 og R2<6> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra serien bestående av hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- og Het-(Ci-C4)-alkyl-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>; R<27> er valgt fra seriene bestående av (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- og Het-(Ci-C4)-alkyl-, amino, (Ci-C8)-alkylamino, di((Ci-C8)-alkyl)-amino-, (C6-Ci4)-arylamino- og (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkylamino-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>; R<28> er valgt fra seriene bestående av R<27>, (Ci-C8)-alkyloksy-, (C6-Ci4)-aryloksy- og (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksy-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>; R31 og R<32> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra seriene bestående av hydrogen, (Ci-Ci2)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- og Het-(Ci-C4)-alkyl-, hvor alle disse grupper er usubstituert eller substituert med en eller flere like eller forskjellige substituenter R<40>; R<40> er valgt fra seriene bestående av halogen, hydroksy, (Ci-C8)-alkyloksy-, (C6-C14)-aryl-(Ci-C8)-alkyloksy-, (C6-Ci4)-aryloksy-, (C,-C8)-alkyl-, (C6-C,4)-aryl-, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C8)-alkyl-, (Ci-C8)-alkylsulfonyl-, trifluormetyl, acetylamino-, amino, amidino, guanidino, okso, nitro og cyano, hvor gruppene R<40> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige. R<91>, R92 og R<93> som er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige er valgt fra seriene bestående av hydrogen, (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyl-, Het- og Het-(Ci-C4)-alkyl-; R<94> er valgt fra seriene bestående av (Ci-C4)-alkyl, (C6-Ci4)-aryl, amino, nitro, halogen, trifluormetyl, hydroksy, (Ci-C4)-alkyloksy-, hvor gruppene R<94> er uavhengig av hverandre og kan være like eller forskjellige; R<95> er valgt fra seriene bestående av amidino, guanidino, ((C1-C4)-alkyl)oksykarbonylamidino-, ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonylguanidino- og hydroksyamidino-; R<96> er hydrogen; R<97>ererR<99->(Ci-C8)-akyl; R<99> er valgt fra serien bestående av hydroksykarbonyl, (Ci-C8)-alkyloksykarbonyl, (C6-Ci4)-aryl-(Ci-C4)-alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl og (Ci-C8)-alkylaminokarbonyl; utrykket alkyl som anvendt heri er ment å omfatte linære eller forgrenede hydrokarbonrester som kan være asykliske eller sykliske og kan være mettede eller umettede; Het er et mettet, delvis umettet eller aromatisk monosyklisk eller bisyklisk heterosyklisk ringsystem inneholdende 3 til 10 ringatomer hvorav 1, 2, 3 eller 4 er like eller forskjellige heteroatomer valgt fra serien bestående av nitrogen, oksygen og svovel; i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og sine fysiologisk tålbare salter.

2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R11 er (Ci-C8)-alkyl, (C6-Ci0)-aryl eller (Ci-C8)-alkyloksy, i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og sine fysiologisk tålbare salter.

3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at r er 0 eller 1, ter 0 eller 1, ser 0,1 eller 2 og R<95> er amidino, ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonylamidino eller hydroksyamidino, i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og sine fysiologisk tålbare salter.

4. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R2 er R21(R22)CH-, R23-Het-(CH2)k eller R<23>(R<24>)N-(CH2)m-D-(CH2)n- og D er en divalent rest -C(R<31>)(R<32>), en divalent fenylenrest eller en divalent rest avledet fra en aromatisk monosyklisk gruppe Het, i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og sine fysiologisk tålbare salter.

5. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at r er 1; s er 0 eller 1; terO; R<1> er allyloksykarbonyl-; R<2> er R<21>(R<22>)CH-, R<23->Het-(CH2)k- eller R23(R2<4>)N-(CH2)m-D-(CH2)n-; D er en divalent rest -C(R31)(R<32>)-, en divalent fenylenrest eller en divalent rest avledet fra en aromatisk monosyklisk gruppe Het; R<94> er halogen; R<95> er amidino eller ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonylamidino- og er bundet i 4-posisjonen av fenylringen i formel I; R<91>, R<92>, R<93> og R<96> er hydrogen; R<97>erR<99->CH2-CH2-; R<99> er hydroksykarbonyl- eller ((Ci-C4)-alkyl)oksykarbonyl-; i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og sine fysiologisk tålbare salter.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den omfatter kobling av forbindelser med formler II, III og IV hvori gruppene R<1>, R<2>, R<91>, R9<2>, R93, R<94>, R<95>, R<96>, R<97> og r, s og t er som definert i kravene 1 til 5 eller funksjonelle grupper er tilstede i form av forløpergrupper eller i beskyttet form og Y<1> og Y<2> er hydroksy eller nukleofilt substituerbare avgående grupper.

7. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst en forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5 og/eller dens fysiologisk tålbare salter og en farmasøytisk tålbar bærer.

8. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5 og/eller dens fysiologisk tålbare salter for anvendelse som et legemiddel.

9. Forbindelse med formel I ifølge ett eller flere av kravene 1 til 5 og/eller dens fysiologisk tålbare salter for inhibering eller redusering av blodlevring eller inflammatorisk respons eller for anvendelse i terapi eller profylakse av kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske sykdommer eller restenoser.