MXPA01012568A - Inhibidores de factor viia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I), en donde R1, R2, R91, R93, R94, R95, R96, R97, r, s y t tienen los significados indicados en las reivindicaciones. Los compuestos de la formula (I) son compuestos farmacologicamente activos valiosos. Presentan un fuerte efecto anti-trombotico y son enfermedades tromboembolicoas o restenosis, son inhibidores reversibles de la enzima de coagulacion de la sangre factor VIIa y pueden en general aplicarse en condiciones en las cuales una actividad indeseada del factor VIIa esta presente y para cuya curacion o prevencion se contempla la inhibicion de factor VIIa. La invencion se refiere ademas a procesos para la preparacion de compuestos de la formula (I), su uso, en particular como ingredientes activos en agentes farmaceuticos y preparaciones farmaceuticas que los contienen.

Description

INHIBIDORES DE FACTOR VIIA La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R- , R¿, Ryi , R 9y2% R >9*3J , R > 9*4 , R , 9s5a, R9S , R97 , s y t tienen los significados indicados abajo. Los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacológicamente activos valiosos.

Presentan un fuerte efecto anti-trombótico y son adecuados, por ejemplo, para la terapia y la profilaxis de enfermedades tromboembólicas o restenosis. Son inhibidores reversibles de la enzima de coagulación de la sangre factor VIla (F VIla) y pueden aplicarse en general en condiciones en las cuales una actividad indeseada de factor VIla está presente o bien para cuya curación o prevención se contempla la inhibición del factor VIla. La invención se refiere además a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I, a su uso, en particular como ingredientes activos en agentes farmacéuticos, y preparaciones farmacéuticas que los contienen. La capacidad de formar coágulos sanguíneos es vital para la supervivencia. La formación de un coágulo sanguíneo o trombo es normalmente el resultado de una lesión tisular que inicia la cascada de la coagulación y tiene el efecto de disminuir la velocidad del flujo sanguíneo o prevenir el flujo sanguíneo en la curación de la herida. Otros factores no directamente relacionados con una lesión tisular tales como ateroesclerosis e inflamación pueden también iniciar la cascada de la coagulación. En general, existe una relación entre inflamación y cascada de la coagulación. Los mediadores de la inflamación regulan la cascada de coagulación y los componentes de la coagulación influencian la producción y actividad de mediadores de inflamación. Sin embargo, en ciertos estados de enfermedad, la formación de coágulos sanguíneos dentro del sistema circulatorio alcanza una magnitud no deseada y en si es fuente de morbilidad provocando potencialmente consecuencias patológicas. Sin embargo no es deseable en estos estados de enfermedad inhibir totalmente el sistema de coagulación de la sangre puesto que el resultado seria hemorragias que podrían poner en peligro la vida. En el tratamiento de tales enfermedades, se requiere de una intervención bien equilibrada del sistema de coagulación de lá sangre, y por consiguiente sigue existiendo la necesidad de substancias que presentan una actividad farmacológica adecuada para lograr un resultado de este tipo. La coagulación de la sangre es un proceso complejo en el cual participa una serie progresivamente amplificada de reacciones de activación enzimática en donde cimógenos plasmáticos son activados secuencialmente a través de una proteolisis limitada. Desde una perspectiva mecanistica, la cascada de coagulación de la sangre ha sido dividida en vias intrínsecas y extrínsecas que convergen en la activación de factor X. La generación subsecuente de trombina se efectúa a través de una via única común (véase esquema 1) . La evidencia actual sugiere que la via intrínseca desempeña una función importante en el mantenimiento y crecimiento de formación de fibrina mientras que la via extrínseca es critica en la fase de inicio de la coagulación sanguínea (H. Colé Aust. J. Med. Sci. 16 (1995) 87-93; G.J. Broze, Blood Coagulation and Fibrinolysis 6, Suppl. 1 (1995) S7-S13) . Es generalmente aceptado que la coagulación sanguínea es iniciada físicamente a través de la formación de un complejo factor Vlla/factor tisular (TF) . Una vez formado, este complejo inicia rápidamente la coagulación mediante la activación de los factores IV y X. El factor activado recién generado X, es decir factor Xa, forma después un complejo de uno-a-uno con el factor Va y fosfolipidos para formar un complejo de protrombinasa que es responsable de la convergencia de fibrinógeno soluble hacia fibrina insoluble a través de la activación de trombina a partir de su precursor, protrombina. Conforme pasa el tiempo, la actividad del complejo factor Vlla/factor tisular (via extrínseca) es suprimida por una proteina inhibidora de proteasa de tipo Kunizt, TFPI, que, cuando forma complejos con el factor Xa puede inhibir directamente la actividad proteolitica de factor Vlla/factor tisular. Intrínseca Extrínseca XII Xlla VII + TF XI Xia I IX > Ixa Agregación Plaquetaria X >. Xa Protrombina Trombina Fibrinógeno Fibrina Esquema 1: Cascada de coagulación de la sangre Con el objeto de mantener el proceso de coagulación en presencia de un sistema extrínseco inhibido, se produce factor Xa adicional a través de la actividad mediada por trombina de la vía intrínseca. Así, la trombina desempeña una fusión autocatalítica doble, mediando su propia producción y la conversión de fibrinógeno en fibrina. La naturaleza autocatalitica de la generación de trombina es una protección importante contra sangrado descontrolado y asegura que, una vez alcanzado un nivel mínima de protrombinasa, la coagulación se llevará a cabo hasta su culminación. Así, es más deseable desarrollar agentes que inhiben la coagulación sin inhibir directamente la trombina pero mediante la inhibición de otros pasos en la cascada de la coagulación tales como actividad de factor VIla. En muchas aplicaciones clínicas existe una gran necesidad de prevención de coágulos sanguíneos intravasculares o bien de algún tratamiento anti-coagulante . Por ejemplo, casi el "50% de los pacientes sometidos a un reemplazo total de cadera desarrolla trombosis de vena profunda (DVT) . Los fármacos actualmente disponibles tales como heparina y derivados de la misma no son satisfactorios en muchas aplicaciones clínicas específicas. Las terapias actualmente aprobadas incluyen dosis fijas de heparina de bajo peso molecular (LM H) y heparina de dosis variables. Aún con estos regímenes farmacológicos de 10% a 20% de los pacientes desarrollan DVT y el 5% a 10% desarrolla complicaciones de sangrado. Otra situación crítica para la cual se requieren de mejores anticoagulantes se refiere a sujetos sometidos a angioplastia coronaria transluminal y sujetos en riesgo de infarto de miocardio o bien que padecen de angina crescendo. La terapia actual convencionalmente aceptada consiste en la administración de heparina y aspirina, se relaciona con una taza de abertura abrupta de vasos de 6% a 8% dentro de las 24 horas posteriores a la intervención quirúrgica. La taza de complicaciones de sangrado que requieren de terapia de transfusión debido al uso de heparina es también de aproximadamente 7%. Además, aún cuando cierres retardados son significativos, la administración de heparina después del termino de las intervenciones quirúrgicas es de poco valor y puede ser perjudicial. Los inhibidores de coagulación de la sangre utilizados ampliamente tales como heparina y polisacáridos sulfatados relacionados de tipo LM H y sulfato de heparina ejercen sus efectos anti-coagulación mediante la promoción del enlace de un regulador natural del proceso de coagulación, anti-trombina III, con trombina y con factor Xa. La actividad de inhibición de la heparina es enfocada primariamente hacia la trombina, que es inactivada aproximadamente 100 veces más rápidamente que el factor Xa. La hirudina y el hirúlogo son dos anticoagulantes específicos para trombina adicionales actualmente en ensayos clínicos. Sin embargo, estos agentes contra la coagulación que inhiben la trombina están también asociados con complicaciones de sangrado. Estudios preclínicos en babuinos y perros han mostrado que enzimas de dirección involucradas en etapas iniciales de la cascada de la coagulación tales como factor Xa o factor VIla, impiden la formación de coágulos sin producir los efectos colaterales de sangrado que se observan en el caso de los inhibidores directos de la trombina (L.A. Harker et al., Thromb.

Hemostas. 74 (1995) 464-^72). Ciertos péptidos y análogos de péptidos que inhiben la coagulación de la sangre mediante la inhibición especifica de factor Xa se divulgan, por ejemplo, en el documento O-A-95/29189. Una inhibición especifica del complejo catalítico factor Vlla/factor tisular utilizando anticuerpos monoclonales (W0-A-92/06711) o una proteína tal como factor Vlla desactivado por clorometilcetona ( O-A-96/12800 y O-A-97/47651) es una forma extremadamente efectiva de controlar la formación de trombos provocados por una lesión arterial aguda o las complicaciones trombóticas relacionadas con septicemia bacteriana. Existe también evidencia experimental que sugiere que la inhibición de la actividad de factor Vlla/factor tisular inhibe la restenosis después de angioplastia con globo (L.A. Harker et al., Haemostasis 26(1996) Sl.76-82). Estudios de sangrado se han efectuado en babuinos y dichos estudios indican que la inhibición del complejo factor Vlla/factor tisular tiene la ventana de más amplia con relación a la efectividad terapéutica y riesgo de sangrado de cualquier enfoque con agentes anti-coagulación probados incluyendo inhibición de trombina, plaqueta y factor Xa (L.A. Harker et al., Thromb. Hemostas. 74 (1995) 464-472). Un inhibidor específico de factor Vlla que tiene un perfil de propiedades favorable debe tener un valor substancialmente práctico en la medicina. En particular, un inhibidor de factor Vlla debe ser efectivo en circunstancias en las cuales los fármacos de elección presentes tales como heparina y polisacáridos relacionados, son inefectivos o bien solamente marginalmente son efectivos. Ciertos inhibidores de factor Vlla han sido ya descritos, por ejemplo, en el documento wo-A- 89/09612. el documento EP-A-987274 divulga compuestos que comprenden una unidad de tripéptidos que inhibe el factor Vlla. Sin embargo, el perfil de" propiedades de estos compuestos todavía no es ideal y existe la necesidad de inhibidores de la coagulación de la sangre específicos para factor Vlla de bajo peso molecular que son efectivos y no provocan efectos colaterales no deseados. La presente invención cumple esa necesidad proporcionando compuestos novedosos de la fórmula I que inhiben la actividad de factor Vlla. Por consiguiente, un objeto de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde r es 0, 1, 2 o 3; s es 0, 1, 2, 3 9 4; t es 0, 1 o 2; R1 se selecciona dentro de la serie que consiste de hidrógeno R^-CO- y R12-S02-; R 11 se selecciona dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C8) , arilo (C6-C?4) , arilo (C6-C:4)-alquilo (C?~C4) , Het-, Het-alquilo (C1-C4) , alcoxi (C?-C6) , ariloxi (C6-C?4)-, arilo (C6-C?4) -alquiloxi (C?-C4)-, amino, alquilamino (Ci-Cs)-, arilamino (Cß-C? )-, y arilo (C6-C: )-alquilamino (C?-C )-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R12 se selecciona dentro de la serie que consiste de alquilo (Ci-Cß) arilo (C6-C? ) , arilo (C6-C?4) -alquilo (C?-C4)-, Het-, Het-alquilo (C?-C4)-, di (alquilo (C?~C8) ) amino- y di (arilo (C5- C14) -alquilo (C1-C4) ) amino-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R¿ es hidrógeno, R ,2¿1i CH- , R"-Het- (CH2 ) k / R 2"3 , (DR2¿4*.) N- (CH2) --D- (CH2)n- o R25(R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2)q-, en donde D es un residuo divalente -C (R31) (R32) -, un residuo de arileno (C6-C:4) divalente o un residuo divalente derivado de un grupo Het aromático que contiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 son heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los números k, m, n, p y q que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes, son 0, 1, 2, 3, 4 o 5, a condición de que cuando D es -C(R31) (R32)- la suma m+n no puede ser 0 y la suma p+q no puede ser 0; R 21 Y R ,22 que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C?2) , arilo (C6-C?4), arilo (C6-C?4) -alquilo (C1-C4)-, Het- y Het-alquilo (d-C4)~, en donde todos estos grupos están insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de R4o, alquilamino (Ci-Cs)-, di (alquilo (Ci-Cs) ) -amino-, arilo {Cß~ Ci4) -alquilamino (C1-C4)-, arilamino (C6-C?4)-, aminocarbonilo-y aminocarbonilo-alquilo (C?-C8)-, o bien R21 y R22 juntos con el átomo de carbono sobre el cual están unidos forman un anillo carbociclico de 3 miembros a 8 miembros saturado o insaturado que puede estar condensado en uno o dos sistemas de anillos que son anillos heteroaromáticos que contienen de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre y/o anillos aromáticos carbocíclicos (C6-C?0) en donde el grupo resultante R21(R22)CH- está insubstituido o substituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de R40, alquilamino (C?-C8)-, di- (alquilo (C?-C8) ) -amino-, arilo (Cß-C?4) -alquilamino (C?~C4)-, arilamino (C6~C?4)-, aminocarbonilo- y aminocarbonilalquilo- (C?-C8) ; R23 es hidrógeno, R27-S02- o R28-CO-; R24 se selecciona dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C8) , arilo (C6-C?4) y arilo (C6-C?4)-alquilo (C?~C4) ; R25 y R26, que son independientes entre ellos pueden ser idénticos o diferentes se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci-Cs) , arilo (C6-C?4), arilo (Ce-Cu) -alquilo (C?-C4)-, Het-, y Het-alquilo (C?~C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R27 se selecciona dentro de la serie que consiste de alquilo (Ci-Cs) , arilo (C6-Cn) , arilo (C6-C?4) -alquilo (C?~C4)-, Het-, Het-alquilo (C1-C4)-, amino, alquilamino (C?~C8)-, di (alquilo (C?-C8) ) amino-, arilamino (C6_C?4)-, y arilo (C6~C?4)-alquilamino (C1-C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes Rí0 idénticos o diferente; R28 se selecciona dentro de la serie que consiste de R27, alquiloxi (C?-C8)-, ariloxi (C6-C?4)- y arilo (C6-C1 ) -alquiloxi [C?-Ci) - , en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R31 y R32, que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C?2) , arilo (C6-C14), arilo (C6-C?4) -alquilo (C?-C4)-, Het- y Het-alquilo (C?-C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R40 se selecciona dentro de la serie que consiste de halógeno, hidroxi, alquiloxi (C?-C8)-, arilo (Cß-C?4) -alquiloxi (C?-C8) -, ariloxi (C6-C?4)-, alquilo (C?~C8) , arilo (C6-C?4) , arilo (Cß~ C?4) -alquilo (C?-C8) -, alquilsulfonilo (C?-C8) -, trifluorometilo, acetilamino-, amino, amidino, guanidino, oxo, nitro y ciano, en donde los grupos R40 son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes; R91, R92 y R93 que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) , arilo (C6-C14) , arilo (C6-C?4) -alquilo (C1-C4)-, Het- y Het-alquilo (C1-C4) ; R94 se selecciona dentro de la serie que consiste de alquilo (C1-C4) , arilo (C6-C?4), amino, nitro, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi (C?-C4)-, en donde los grupos R94 son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes; R95 se selecciona dentro de la serie que consiste de amidino, guanidino, (alquilo (C1-C4) ) oxicarbononilamidino-, (alquilo (C?-C4) ) oxicarbonilguanidino- e hidroxiamidino-; R 96 se selecciona dentro de la serie que consiste de hidrógeno, R98-alquilo (Ci-C8) - , R98-arilo (C6-C?4 ) - , R98-arilo (C6-C?4) -alquilo (Ci-C )-/ R -Het-, R -Het-alquilo (d-C4)-; R97 se selecciona dentro de la serie que consiste de R99-alquilo (C?-C8) , R99-arilo (C6-C?4), R99-arilo (C6-C?4) -alquilo (C1-C4)-, R99-Het y R99-Het-alquilo (C1-C4)-; R98 y R99 que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo (C?-C8)-, ariloxicarbonilo (C6-C?4)-, arilo (C6-C?4 ) -alquiloxicarbonilo (C1-C4)-, aminocarbonilo-, alquilaminocarbonilo (C?-C8)-, tetrazolilo, -P(0) (OH)2, -S(0)2OH y -S(0)2NH2; Het es un sistema de anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene de 3 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre; En todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, sus sales fisiológicamente tolerables. Todos los residuos que pueden ocurrir varias veces en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo los residuos R40, R94 o Het, pueden tener cada uno, independientemente entre ellos, los significados indicados y pueden ser idénticos o diferentes en cada caso. Como se emplea aqui, el término alquilo debe entenderse en el sentido más amplio para significar residuos de hidrocarburo que pueden ser lineales, es decir, de cadena recta o ramificados, y que pueden ser residuos acíclicos o cíclicos o comprender cualquier combinación de sub-unidades acíclicas y cíclicas. Además, el término alquilo como se emplea aqui incluye de manera expresa grupos saturados asi como grupos insaturados dichos últimos grupos contienen uno o varios, por ejemplo dos o tres enlaces dobles y/o enlaces triples, a condición de que los enlaces dobles estén ubicados dentro de un grupo alquilo cíclico de tal manera que se obtenga un sistema aromático. Todos estos comentarios se aplican también si un grupo alquilo lleva sustituyentes o ocurre como sustituyente en otro residuo, por ejemplo, en un residuo alquiloxi, o un residuo alquiloxicarbonilo o un residuo arilalquilo. Ejemplos de residuos alquilo que contienen de 1 a 20 átomos de carbono son metilo, etilo, propilo, butilo pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, los n-isómeros de todos estos residuos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, 2,3,4-trimetilhexilo, isodecilo, sec-butilo, tere-butilo, terc-pentilo. Residuos alquilo insaturados son, por ejemplo, residuos alquenilo tales como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (= alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 5-hexenilo o 1, 3-pentadienilo o residuos de alquinilo tales como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propargilo) o 2-butinilo. Residuos alquilo pueden también estar insaturados cuando están substituidos. Ejemplos de residuos alquilo cíclicos son residuos cicloalquilo que contienen 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo que pueden también estar substituidos y/o insaturados. Grupos alquilo cíclicos insaturados y grupos cicloalquilo insaturados como por ejemplo ciclopentenilo o ciclohexenilo pueden estar unidos a través de cualquier átomo de carbono. El término alquilo tal como se emplea aquí abarca grupos alquilo substituidos con cicloalquilo tales como ciclopropilmetilo-, ciclobutilmetilo-, ciclopentilmetilo-, ciclohexilmetilo-, cicloheptilmetilo-, ciclooctilmetilo-, 1-ciclopropiletilo-, 1-ciclobutiletilo-, 1-ciclopentiletilo-, 1-ciclohexiletilo-, 1-cicloheptiletilo-, 1-ciclooctiletilo-, 2-ciclopropiletilo-, 2-ciclobutiletilo-, 2-ciclopentiletilo-, 2-ciclohexiletilo-, 2-cicloheptiletilo-, 2-ciclooctiletilo-, 3-ciclopropilpropilo-, 3-ciclobutilpropilo-, 3-ciclopentilpropilo-, 3-ciclohexilpropilo-, 3-cicloheptilpropilo-, 3-ciclooctilpropilo-, etc. en cuyos grupos el sub-grupo cicloalquilo así como el sub-grupo acíclico pueden también estar insaturados y/o substituidos. Evidentemente, un grupo alquilo cíclico tiene que contener por lo menos tres átomos de carbono y un grupo alquilo insaturado tiene que contener por lo menos dos átomos de carbono. Así, un grupo tal como alquilo (Ci-Cß) debe entenderse como comprendiendo, entre otros, alquilo (Ci-Cß) acíclico saturado, cicloalquilo (C3-C8) , grupos cicloalquilalquilo tales como cicloalquilo (C3-C7) -alquilo (C1-C5)-, en donde el número total de átomos de carbono puede encontrarse dentro de un rango de 4 a 8, y alquilo (C2-C8) insaturado tales como alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8) . De manera similar, un grupo de tipo alquilo (C1-C4) debe entenderse como comprendiendo, entre otros, alquilo (C1-C4) acíclico saturado, cicloalquilo (C3-C4) , ciclopropilo-metilo-, y alquilo (C2-C4) insaturado como alquenilo (C2-C4) o bien alquinilo (C2-C4) . A menos que se establezca lo contrario, el término alquilo comprende de preferencia residuos hidrocarburo saturados acíclicos que contienen de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser lineales o ramificados, residuos hidrocarburo insaturados acíclicos que contienen de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser lineales o ramificados tales como alquenilo (C2-C6) y alquinilo (d-Cß) y grupos alquilo cíclicos que contienen de 3 a 8 átomos de carbono de anillo, particularmente de 3 a 6 átomos de carbono de anillo. Un grupo particular de residuos alquilo acíclicos saturados que consiste de residuos alquilo (C1-C4) tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo. Los comentarios anteriores con referencia a los grupos alquilo no solamente se aplican a residuos monovalentes sino que se aplican también de manera correspondiente a residuos divalentes tales como grupos alcandiilo, grupos alquileno o grupos polimetileno, ejemplos de los cuales son metileno, 1,2-etileno (= etano-1, 2-diilo) , 1,1-etileno (= 1-metil-metileno) , 1-isobutilo-metileno, 1, 3-propileno, 2, 2-dimetil-1, 3-propileno, 1, 4-butileno, but-2-en-l, 4-diilo, 1,2-ciclopropileno, 1, 2-ciclohexileno, 1, 3-ciclohexileno o 1,4-ciclohexileno . A menos que se establezca lo contrario, e independientemente de cualquier sustituyente especifico unido a grupos alquilo que son indicados en la definición de los compuestos de la fórmula I, los grupos alquilo pueden estar en general insubstituidos o substituidos por uno o varios, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes. Cualquier tipo de sustituyentes presentes en los residuos alquilo substituidos puede estar presente en cualquier posición deseada a condición de que la substitución no provoque la formación de una molécula inestable. Ejemplos de residuos alquilo substituidos son residuos alquilo en los cuales uno o varios, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, particularmente átomos de flúor. Ejemplos de grupos cicloalquilo substituidos son grupos cicloalquilo que llevan como sustituyente uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro grupos, alquilo acíclicos idénticos o diferentes, por ejemplo grupos alquilo (C?-C4) acíclicos tales como grupos metilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo substituidos son 4-metilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo o 2, 3-dimetilciclopentilo. El término arilo se refiere a un residuo hidrocarburo monocíclico o policíclico en el cual por lo menos un anillo carbocíclico está presente que tiene un sistema de electrones pi conjugado. En un residuo arilo (C6-C?4) , de 6 a 14 átomos de anillo de carbono están presentes. Ejemplos de residuos arilo (C6-C14) son fenilo, naftilo, bifenililo, fluorenilo o antracenilo. Ejemplos de residuos arilo (C6-C?o) son fenilo o naftilo. A menos que se establezca lo contrario, e independientemente de cualquier sustituyente específico unido a grupos arilo que se indican en le definición de los compuestos de la fórmula I, los residuos arilo que incluyen, por ejemplo fenilo, naftilo y fluorenilo pueden estar en general insubstituidos o bien substituidos por uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos o diferentes. Residuos arilo pueden estar unidos a través de cualquier posición deseada y en residuos arilo substituidos los sustituyentes pueden estar colocados en cualquier posición deseada. En residuos fenilo monosubstituidos, el sustituyente puede estar ubicado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo lleva dos sustituyentes, pueden estar colocados en la posición 2 y en la posición 3, en la posición 2 y en la posición 4, en la posición 2 y en la posición 5, en la posición 2 y en la posición 6, en la posición 3 y en la posición 4, o bien en la posición 3 y en la posición 5. Si residuos fenilo llevan tres sustituyentes, los sustituyentes pueden estar ubicados en la posición 2 y en la posición 3 y en la posición 4, en la posición 2 y en la posición 3 y en la posición 5, en la posición 2 y en la posición 3 y en la posición 6, en la posición 2 y en la posición 4 y en la posición 5, en la posición 2 y en la posición 4 y en la posición 6, o en la posición 3 y en la posición 4 y en la posición 5. Residuos naftilo pueden ser 1-naftilo y 2-naftilo. En los residuos naftilo sustituyentes, los sustituyentes pueden estar ubicados en cualquier posición, por ejemplo en residuos 1-naftilo mono substituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8- y en residuos 2-naftilo monosubstituidos en la posición 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-. Residuos bifenililo pueden ser 2-bifenililo, 3-bifenililo o 4-bifenililo. Residuos fluorenilo pueden ser 1-, 2-, 3-, 4- o 9-fluorenilo. En residuos fluorenilo monosubstituidos enlazados a través de la posición 9, el sustituyente se encuentra presente de preferencia en la posición 1-, 2-, 3- o 4-. A menos que se indique lo contrario, los sustituye?tes que pueden estar presentes en grupos arilo substituidos, por ejemplo, alquilo (C?-C8) , en particular alquilo (C1-C4) como por ejemplo metilo, etilo o tere-butilo, hidroxi, alquiloxi (Ci-Cs) , particularmente alquiloxi (C?-C4), tales como metoxi, etoxi o terc-butoxi, etilendioxi, etilendioxi, F, Cl, Br, I, Ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroximetilo, formilo, acetilo, amino, mono- o dialquilamino (C?-C4), (alquilo (C1-C4) ) carbonilamino tales como acetilamino, hidroxicarbonilo, (alquiloxi (Ci-C) ) c rbonilo, carbamoilo, fenilo opcionalmente substituido, bencilo opcionalmente substituido en el grupo fenilo, fenoxi opcionalmente substituido o bien benciloxi opcionalmente substituido en el grupo fenilo. Un grupo arilo substituido que puede estar presente en la posición especifica de los compuestos de la fórmula I puede, independientemente de otros grupos arilo, estar substituido por sustituyentes seleccionados entre cualquier sub-grupo deseado de los sustituyentes listados arriba y/o en la definición de este grupo. Por ejemplo, un grupo arilo substituido podría estar substituido por uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo (C?-C ) , hidroxi, alquiloxi (C?-C4), F, Cl, Br, I, ciano, nitro, trifluorometilo, amino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi. De preferencia no más que dos grupos nitro están presentes en los compuestos de la fórmula I. Los comentarios anteriores con relación a los grupos arilo se aplican de manera correspondiente a residuos divalentes derivados de grupos arilo, es decir, a grupos arileno tales como fenileno que pueden ser 1, 2-fenileno, 1,3-fenileno o 1,4-fenileno substituido o insubstituido o bien naftileno que puede ser 1, 2-naftalendiilo, 1, 3-naftalendiilo, 1,4-naftalendiilo, 1, 5-naftalendiilo, 1, 6-naftalendiilo, 1,7-naftalendiilo, 1, 8-naftalendiilo, 2, 3-naftalendiilo, 2,6-naftalendiilo o 2, 7-naftalendiilo substituido o insubstituido. Los comentarios anteriores se aplican también de manera correspondiente al sub-grupo arilo en los grupos arilalquilo. Ejemplos de grupos arilalquilo pueden estar también substituidos o insubstituidos en el sub-grupo arilo así como en el sub-grupo alquilo son bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, l-metil-3-fenil-propilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 1- (1-naftil) etilo, l-(2-naftil) etilo, 2- (1-naftil) etilo, 2- (2-naftil) etilo, o 9-fluorenilmetilo. Todas estas explicaciones se aplican también de manera correspondiente a anillos aromáticos que pueden estar condensados (o bien fusionados) sobre un anillo formado por los grupos R21 y R22 y el átomo de carbono sobre el cual estos grupos están unidos. El grupo Het comprende grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de anillo en el sistema de anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico de origen. En grupos monocíclicos Het, el anillo heterocíclico es de preferencia un anillo de 3 miembros, 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros, de preferencia particular un anillo de 5 miembros o 6 miembros. En grupos bicíclicos Het de preferencia 2 anillos fusionados están presentes uno de los cuales es una anillo de 5 miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros y el otro es un anillo heterociclico o carbocíclico de 5 miembros o 6 miembros. Es decir, un anillo bicíclico Het contiene de preferencia 8, 9 o 10 átomos de anillo, de manera especialmente preferida 9 o 10 átomos de anillo. Het comprende sistemas de anillos heterocíclicos saturados que no contienen enlaces dobles dentro de los anillos, asi como sistemas de anillos heterocíclicos monoinsaturados y poliinsaturados que contienen uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco enlaces dobles dentro de los anillos a condición de que el sistema resultante tenga estabilidad. Anillos insaturados pueden ser no aromáticos o aromáticos, es decir, enlaces dobles dentro de los anillos en el grupo Het pueden estar colocados de tal manera que se obtenga un sistema de electrones y conjugado. Anillos aromáticos en un grupo Het pueden ser anillos de 5 miembros o anillos de 6 miembros es decir, grupo aromáticos en grupo Het contienen de 5 a 10 átomos de anillo. Los anillos aromáticos en un grupo Het comprenden por consiguiente heterociclos, monocíclicos de 5 miembros y 6 miembros así como heterociclos bicíclicos compuestos de dos anillos de 5 miembros un anillo de 5 miembros y un anillo de 6 miembros o bien 2 anillos de 6 miembros. En grupo aromáticos bicíclicos en un grupo Het, uno o ambos anillos pueden contener heteroátomos. Grupos aromáticos Het pueden también ser mencionados por el término habitual heteroarilo para el cual todas las definiciones y explicaciones anteriores y a continuación con relación a Het aplican de manera correspondiente. Todas estas explicaciones se aplican también de manera correspondiente a los anillos heteroaromáticos que pueden estar condensados (o bien fusionado) sobre un anillo formado por los grupos R21 y R22 y el átomo de carbono sobre el cual estos grupos están unidos . A menos que se indique lo contrario, los grupos Het y en cualquier otro grupo heterocíclico de preferencia 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre están presentes. De manera particularmente preferida, en estos grupos 1 o 2 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre están presentes. Los heteroátomos de anillo pueden estar presentes en cualquier número deseado y en cualquier posición con relación entre ellos a condición de que el sistema heterocíclico resultante se conozca en la técnica y tenga estabilidad y sea adecuado como sub-grupo en una sustancia farmacológica. Ejemplos de estructuras de origen de heterociclos a partir de los cuales se pueden derivar el grupo Het son aziridina, oxirano, azetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, piridina, pirano, tiopirano, piridazina, pirimidina, 1,4-tiazina, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, azepina, 1, 2-diazepina, 1, 3-diazepina, 1,4-diazepina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, 1,3-benzodioxol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, cromano, isocromano, cinnolina, quinazolina, quinoxalina, piridoimidazoles, piridopiridinas, piridopirimidinas, purina, fteridina, etc. así como sistemas de anillo que resultan de los heterociclos listados por fusión (o condensación) de un anillo carbocíclico, por ejemplo, derivados benzofusionados, ciclopentafusionados, ciclohexafusionados, cicloheptafusionados de estos heterociclos .

El hecho de que muchos de los nombres de heterociclos listados arriba, son los nombres químicos de sistemas de anillo insaturados o aromáticos no implica que los grupos Het puedan derivarse solamente del sistema de anillo insaturado respectivo. Los nombres aquí sirven solamente para describir el sistema de anillo con relación al tamaño de anillo y en número de los heteroátomos y sus posiciones relativas. Como se explicó arriba, el grupo Het puede ser aromático, saturado o parcialmente insaturado, y puede por consiguiente derivar no solamente de los heterociclos listados arriba mismos sino también de todos sus análogos parcial o totalmente halogenados y también de sus análogos más altamente insaturados en caso aplicable. Como ejemplos de análogos total o parcialmente hidrogenados de los heterociclos de la lista anterior a partir de los cuales los grupos Het pueden derivarse podemos mencionar los siguientes: pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, 1,3-dioxolano, 2-imidazolina, imidazolina, 4, 5-dihidro-l, 3-oxazol, 1, 3-oxazolidina, 4, 5-dihidro-l, 3-tiazol, 1,3-tiazolidina, perhidro-1, 4-dioxano, piperazina, perhidro-1, 4-oxazina (= morfolina), perhidro-1, 4-tiazina (= tiomorfolina), perhidroacepina, indolina, isoindolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina, etc. El residuo Het puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono de anillo, y en el caso de heterociclos de nitrógeno, a través de cualquier átomo de nitrógeno, de anillo adecuado. Así, por ejemplo, un residuo pirrolilo puede ser 1-pirrolilo, 2-pirrolilo o 3-pirrolilo, un residuo pirrolidinilo puede ser 1-pirrolidinilo (= pirrolidino) , 2-pirrolidinilo o 3-pirrolidinilo, un residuo piridilo puede ser 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, un residuo piperidinilo puede ser 1-piperidinilo (= piperidino) , 2-piperidinilo, 3-piperidinilo o 4-piperidinilo. Furilo puede ser 2-furilo o 3-furilo, tienilo puede ser 2-tienilo o 3-tienilo, imidazolilo puede ser 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo o 5-imidazolilo, 1, 3-oxazolilo puede ser 1,3-oxazol-2-ilo, 1, 3-oxazol-4-ilo, o bien 1, 3-oxazol-5-ilo, 1,3-tiazolilo puede ser 1, 3-tiazol-2-ilo, 1, 3-tiazol-4-ilo o 1,3-tiazol-5-ilo, pirimidinilo puede ser 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo (= 6-pirimidinilo) o 5-pirimidinilo, piperazinilo puede ser 1-piperazinilo (= 4-piperazinilo = piperazino) o bien 2-piperazinilo. Indolilo puede ser 1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo o 7-indolilo. De manera similar, residuos benzimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo pueden estar unidos a través de la posición 2 y a través de cualquiera de las posiciones 4, 5, 6 y 7, benzimidazolilo, también a través de la posición 1. Quinolilo puede ser 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo u 8-quinolilo, isoquinolilo puede ser 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo o bien 8-isoquinolilo . Además de estar unidos a través de cualesquiera de las posiciones indicadas para quinolilo e isoquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo y 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo pueden estar unidos a través de los átomos de hidrógeno en posición 1 y en posición 2, respectivamente . A menos que se establezca lo contrario e independientemente de cualquier sustituyente específico unido a los grupos Het o cualquier otro grupo heterocíclico indicado en la definición de los compuestos de la fórmula I, el grupo Het puede estar insubstituido o substituido en los átomos de carbono de anillo con uno o varios, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes idénticos o diferentes tales como alquilo (C?~C8) , particularmente alquilo (C?~C) , alquiloxi (C?-C8) , particularmente alquiloxi (C?-C4) , alquiltio (C?-C4) , halógeno, nitro, amino, (alquilo (C?-C4) ) ) carbonilamino como por ejemplo acetilamino, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, oxo, hidroxi, alquilo (C?-C4) , por ejemplo, hidroximetilo o 1-hidroxietilo o 2-hidroxietilo, metilendioxi, etilendioxi, formilo, acetilo, ciano, metilsulfonilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) , fenilo opcionalmente substituido, fenoxi opcionalmente substituido, bencilo opcionalmente substituido en el grupo fenilo, benciloxi opcionalmente substituido en el grupo fenilo, etc. Los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posición deseada a condición que el resultado sea una molécula estable. Evidentemente un grupo oxo no puede estar en un anillo aromático. Cada átomo de nitrógeno de anillo adecuado en un grupo Het puede independientemente entre ellos, estar insubstituido, es decir, llevar un átomo de hidrógeno o también estar substituido, es decir, llevar un sustituyente, por ejemplo alquilo (d-C8) , por ejemplo alquilo (C1-C4) , por ejemplo metilo o etilo, fenilo opcionalmente substituido, fenilalquilo (C1-C4) , por ejemplo bencilo, opcionalmente substituido en el grupo fenilo, hidroxialquilo (C2-C4) , por ejemplo 2-hidroxietilo, o bien otro grupo acilo, etilsulfonilo o bien otro grupo sulfonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) , etc. Heterociclos de nitrógeno pueden también estar presentes como N-óxidos o bien como sales cuaternaria. Átomos de azufre de anillo pueden estar oxidados sobre sulfóxido o bien la sulfona. Así, por ejemplo, un residuo tetrahidrotienilo puede estar presente como residuo S, S-dioxotetrahidrotienilo o bien un residuo tiomorfolinilo como 4-tiomorfolinilo puede estar presente como l-oxo-4-tiomorfolinilo o bien 1, l-dioxo-4-tiomorfolinilo . Un grupo Het substituido que puede estar presente en una posición especifica de los compuestos de la fórmula I puede, independientemente de otros grupos Het, estar substituido por sustituyentes seleccionados de cualquier sub-grupo deseado de los sustituyentes mencionados arriba y/o en la definición correspondiente a este grupo. Las explicaciones en cuanto a los residuos Het aplican de manera correspondiente a residuos Het divalentes incluyendo residuos heteroaromáticos divalentes que pueden estar unidos a través de cualquier dos átomos de carbono de anillo y en el caso de heterociclos de nitrógeno, a través de cualquier átomo de carbono y cualquier átomos de nitrógeno de anillo adecuado o a través de cualquier dos átomos de nitrógeno adecuados. Por ejemplo, un residuo de piridindiilo puede ser 2, 3-piridindiilo, 2, 4-piridindiilo, 2, 5-piridindiilo, 2,6-piridindiilo, 3, 4-piridindiilo o bien 3, 5-piridindiilo, un residuo de piperidindiilo puede ser, entre otros, 1,2-piperidindiilo, 1, 3-piperidindiilo, 1, 4-piperidindiilo, 2,3-piperidindiilo, 2, 4-piperidindiilo o bien 3, 5-piperidindiilo, un residuo piperazindiilo puede ser, entre otras cosas, 1,3-piperazindiilo, 1, 4-piperazindiilo, 2, 3-piperazindiilo, 2,5-piperazindiilo, etc. Los comentarios anteriores aplican también de manera correspondiente a los sub-grupos Het en los grupos Het-alquilo. Ejemplos de tales grupos Het-alquilo- que pueden también estar insubstituidos o substituidos en el sub-grupo Het, así como en el sub-grupo alquilo, son (2-piridil) metilo, (3-piridil) metilo, (4-piridil) etilo, 2- (2-piridil) etilo, 2- (3-piridil) etilo o bien 2- (4-piridil) etilo. Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia flúor, cloro o bromo, de manera particularmente preferida cloro o bromo. Átomos de carbono ópticamente activos presentes en los compuestos de la fórmula I pueden, independientemente entre ellos, tener la configuración R o la configuración S. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en forma de enantiómeros puros bien diastereómeros puros en forma de mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, por ejemplo, en forma de racematos. La presente invención se refiere a enantiómeros puros y mezclas de enantiómeros asi como diastereómeros puros y mezclas de diastereómeros. La invención comprende la mezcla de dos o más que dos estereoisómeros de la fórmula I y comprende todas las proporciones de los estereoisómeros en las mezclas. En el caso en el cual los compuestos de la fórmula I puedan esta presentes como isómeros E o isómeros Z (o bien isómeros cis o isómeros trans) , la invención se refiere tanto a isómeros E puros como a isómeros Z puros y a mezclas E/Z en cualquier proporción. La invención abarca también todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Diastereómeros, incluyendo isómeros E/Z, pueden estar separados en los isómeros individuales, por ejemplo, por cromatografía. Racematos pueden ser separados en los dos enantiómeros por métodos habituales, por ejemplo, por cromatografía en fases quirales o bien por resolución, por ejemplo, por cristalización de sales diastereoméricas obtenidas con ácidos o bases ópticamente activos. Compuestos estereoquímicamente uniformes de la fórmula I pueden también ser obtenidos mediante el empleo de materiales iniciales estereoquímicamente uniformes o bien mediante la utilización de reacciones estereoselectivas. La elección de la incorporación en un compuesto de la fórmula I de un bloque de construcción con configuración R o bien configuración S, o bien en el caso de una unidad de aminoácidos presentes en un compuesto de la fórmula I de incorporar un bloque de construcción designado como D-aminoácido o bien L-aminoácido, puede depender, por ejemplo de las características deseadas del compuesto de la fórmula I, por ejemplo, la incorporación de un bloque de construcción de D-aminoácido puede proporcionar una mayor estabilidad in vitro o in vivo. La incorporación de un bloque de construcción D-aminoácido puede también lograr un incremento deseado o una disminución deseada de la actividad farmacológica del compuesto. En algunos casos, puede ser deseable permitir que el compuesto permanezca activo durante solamente un periodo corto de tiempo. En tales casos, la incorporación de un bloque de construcción de L-aminoácido en el compuesto puede permitir que péptidas endógenas en un individuo digieren el compuesto in vivo, limitando por consiguiente la exposición de la persona al compuesto activo. Un efecto similar puede también observarse en los compuestos de la invención cambiando la configuración en otro bloque de construcción de la configuración S a la configuración R o a la inversa. Tomando en cuanta las necesidades medicas, una experto en la materia puede determinar las características deseables como por ejemplo, unas características estereoquímicas favorables, del compuesto requerido de la invención. Sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de la fórmula I son sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, particularmente sales utilizables farmacéuticamente. Tales sales de compuesto de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo, un grupo carboxi COOH, son por ejemplo sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales de calcio y también sales con iones amonio cuaternarios fisiológicamente tolerables, tales como tetrametilamonio o tetraetilamonio y sales de adición de ácido con amoniaco y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables, tales como metilamina, dimetilamina, trímetilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina o bien tris- (2-hidroxietil) amina. Grupos básicos contenidos en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo grupos amino, grupos amidino o grupos guanidino, forman sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico o bien con ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos por ejemplo ácido fórmica, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metansulfónico o bien ácido p-toluensulfónico. Compuestos de la fórmula I que contienen simultáneamente un grupo básico y un grupo ácido, por ejemplo un grupo amidino y un grupo carboxi, pueden también estar presentes como zwitteriones (betaínas) que se encuentran también dentro del marco de la presente invención. Sales de compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por métodos convencionales conocidos de los expertos en la materia, por ejemplo mediante la combinación de un compuesto de la fórmula I con una base o ácido orgánico o inorgánico en un solvente o dispersante, o bien a partir de otras sales mediante intercambio de cationes o intercambio de aniones. La presente invención abarca también todas las sales de los compuestos de la fórmula I que, debido a su baja tolerabilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su utilización en productos farmacéuticos pero son adecuadas, por ejemplo, como productos intermedios para efectuar modificaciones químicas adicionales de los compuestos de la fórmula I o bien como materiales iniciales para preparación de sales fisiológicamente tolerables. La presente invención incluye además todos los solvatos de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, hidratos o aductos con alcoholes. La invención incluye también derivados y modificaciones de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo profármacos, formas protegidas y otros derivados fisiológicamente tolerables incluyendo esteres y amidas, así como metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I.

Tales esteres y amidas son, por ejemplo, esteres de alquilo (C?-C), amidas insubstituidas o bien alquilamidas (C1-C4) . La invención se refiere en particular a profármacos y formas protegidas de los compuestos de la fórmula I que pueden ser convertidos en compuestos de la fórmula I en condiciones fisiológicas. Profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I, es decir, derivados químicamente modificados de los compuestos de la fórmula I que tienen propiedades que son mejoradas de manera deseada, por ejemplo con relación a solubilidad, biodisponibilidad o duración de acción, son conocidos de los expertos de la materia. Una información más detallada con relación a profármacos se encuentra en la literatura estándar, por ejemplo, Design of Prodrugs [Diseño de Profármacos], H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985, Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews [Reseñas Administración Avanzada de Fármacos] 19 (1996) 115-130; o H. Bundgaard, Drugs of the Future [Fármacos del Futuro] 16 (1991) 443 que se incorporan aquí por referencia. Profármacos adecuados para los compuestos de la fórmula I son especialmente Profármacos de éster, Profármacos de amida de grupos de ácido carboxílico y también Profármacos de acilo y Profármacos de carbamato de grupos que contienen nitrógeno acilatable tales como grupos amino, grupos amidino y grupos guanidino. En los Profármacos de acilo y Profármacos de carbamato, uno o varios, por ejemplo uno o dos átomos de hidrógeno o átomos de nitrógeno en tales grupos están reemplazados en un grupo acilo o en un grupo carbamato. Grupos acilo adecuados y grupos carbamato adecuados para Profármacos de acilo y Profármacos de carbamato son, por ejemplo los grupos Rpl-C0- y Rp20-CO- en donde Rpl es hidrógeno, alquilo (C?-C?s) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquilo ÍC3-C8) -alquilo (C?-C4) , arilo (C6-C?4) , Het-, arilo (C6-C:4)-alquilo (C1-C4) o bien Het-alquilo (C1-C4)- y en donde Rp2 tiene los significados indicados para Rpl a excepción de hidrógeno . Desde otra perspectiva, el concepto de convertir un compuesto de la fórmula I en un derivado o un profármaco puede también considerarse como protección o enmascaramiento de grupos funcionales, tales grupos amino, grupos amidino, grupos guanidino, grupos carboxi, etc. presentes en el compuesto de la fórmula I. Como ya se mencionó, la presente invención se refiere también a tales formas protegidas para las cuales algunos detalles se proporcionan a continuación como ejemplos. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden estar químicamente modificados o protegidos en cualquier grupo amino como por ejemplo el grupo amino lleva como un sustituyente, por ejemplo, un acetilo, ciclopentilcarbonilo, aliloxicarbonilo, propoiloxicarbonilo, benzoilo o bien otro grupo de este tipo, en donde grupos de sustituyentes adicionales pueden opcionalmente estar presentes de conformidad con lo descrito arriba. El término grupo amino se emplea de manera amplia aquí para referirse a cualquier grupo amino acilatable, incluyendo un grupo amino primario o secundario. Tales grupos amino pueden ocurrir, por ejemplo, en el extremo N del compuesto de la fórmula I o bien como sustituyentes en grupos alquilo o grupos arilo o bien en la cadena lateral de un bloque de construcción de aminoácido como por ejemplo, en los grupos R96, R97 o R2. El término extremo N se refiere al grupo -amino de la primera unidad de aminoácido presente en un compuesto de la fórmula I cuando se escribe de manera convencional para representar un péptido, es decir al grupo R1(R91)N. Específicamente, el extremo N de un compuesto de la invención puede estar protegido por un enlace ahí de un grupo de protección amino El término grupo de protección (o grupo de bloque) se emplea de manera amplia aquí para referirse a un grupo químico convencional que puede reemplazar un átomo de hidrógeno presente en un grupo amino y que es introducido mediante la reacción del grupo amino con un agente de protección amino, incluyendo, por ejemplo, el grupo a-amino presente en el extremo N de un compuesto de la invención. Un grupo de protección amino protege el grupo amino que reacciona por otra parte contra reacciones indeseables que pueden ocurrir, por ejemplo, debido a una actividad exopeptidasa en un compuesto final de la fórmula I pero también, por ejemplo, durante un procedimiento sintético o bien durante almacenamiento de un compuesto. Como ya se mencionó, la modificación de un grupo amino puede también proporcionar ventajas adicionales incluyendo, por ejemplo, el incremento de la solubilidad o la bioactividad del compuesto. Varios grupos de protección amino son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, grupos acilo tales como formilo, acetilo, picoloilo, terc-butilacetilo, terc-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o grupos benzoilo así como residuos aminoacilo que ellos mismos pueden estar modificados por un grupo de protección amino. Otros grupos de protección amino de conformidad con lo descrito, por ejemplo, en Gross and Meienhofer (eds.) The Peptides, vol. 3, Academic Press, 1981, o bien en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Síntesis [Grupos Protectores en Síntesis Orgánica] , páginas 309-405, John Wiley & Sons, 1991, cada uno de los cuales se incorpora aquí por referencia. El producto de cualesquiera de estas modificaciones del grupo amino de extremo N de un compuesto de la fórmula I se conoce aquí como un derivado de extremo N. Las explicaciones anteriores con relación a grupos protectores en grupos amino en los compuestos de la fórmula I se aplican de manera correspondiente a grupos protectores en los grupos amidino y grupos guanidino. De manera similar al caso del grupo amino, en estos últimos grupos que pueden por ejemplo representar el residuo R95, un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado con un grupo acilo como por ejemplo formilo, (alquilo (C?-C ) ) carbonilo, (alquilo (C?-C4) ) oxicarbonilo, arilcarbonilo (C6-C14) , arilo (C6-C1 )-alcoxicarbonilo (C1-C4) , etc. con el objeto de mejorar el perfil de propiedades de un compuesto de la fórmula I de manera deseada. De manera similar, los compuestos de la invención pueden estar químicamente modificados en cualquier grupo carboxi mediante la introducción de un grupo de protección carboxi . El término grupo de protección (o bien grupo de bloqueo) se emplea también de manera amplia aquí para referirse a un grupo químico convencional que puede reemplazar el átomo de hidrógeno o el grupo hidroxi o el grupo oxo o un grupo carboxi (COOH) o el grupo carboxi total. Grupos carboxi que pueden estar presentes de manera provechosa en forma protegida o en forma modificada pueden ocurrir, por ejemplo, como sustituyentes en grupos alquilo o grupos arilo o en la cadena lateral de un bloque de construcción de aminoácido, por ejemplo, en los grupos R96, R97 y R2. Un grupo carboxi puede estar protegido o modificado, por ejemplo, por una reducción convencional del grupo carboxi o bien de un derivado del mismo como un éster lo que provoca la formación de un grupo alcohol (CH20H o un grupo aldehido CHO que reemplaza el grupo COOH) . Un grupo carboxi puede también estar protegido mediante la conversión del grupo COOH en un grupo éster, por ejemplo, mediante la formación de un éster oral. Los esteres orales son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, esteres de alquiloxilmetilo tales como esteres de alquiloximetilo (C?~C4) tales como esteres de metoxi etilo, etoximetilo, isopropoximetilo y similares; esteres de 1-alquiloxietilo (C?-C4) tales como esteres de 1-etoxietilo, 1-propoxietilo, 1-isopropoxietilo y similares; esteres de 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo tales como esteres de 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, 5-fenil-2-oxo-l, 3-dioxoleno, 4-ilmetilo y similares; esteres de alquiltiometilo CC1-C4) tales como esteres de etiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo y similares, esteres de aciloximetilo tales como esteres de pivaloiloximetilo, acetoximetilo y similares; éster de 1-etoxicarbonilmetilo; esteres de metilo substituidos con 1-aciloxi-l tales como 1-acetoxietilo; esteres de 3-ftalidilo o 5, 6-dimetil-3-ftalidilo; esteres de 1- (alquiloxicarboniloxi (C?-C4) ) etilo tales como éster de 1- (etoxicarboniloxi) etilo; y esteres de 1- (alquilaminocarboniloxi (C?-C4)) etilo tales como éster de 1- (metilaminocarboniloxi) etilo. Un grupo carboxi puede también estar modificado por el reemplazo del grupo carboxi total con un sustituyente, por ejemplo, 2-tiazolilo, tetrazolilo, ciciohexilo o bien otro grupo. Grupos de protección carboxi tales como los mencionados arriba son bien conocidos en la técnica (véase por ejemplo, Green and Wuts, loe. cit., páginas 224-276 que se incorpora aquí por referencia) y protegen un grupo carboxi contra reacciones indeseables de conformidad con lo explicado arriba con relación a los grupos de protección amino . La unidad -N (R92) -C (R96) (R97) -CO- presente en los compuestos de la fórmula I representa el residuo de un -aminoácido formalmente obtenido a partir del a-aminoácido respectivo mediante la remoción de un átomo de hidrógeno a partir del grupo amino de terminal N y el grupo hidroxi del grupo carboxi de terminal C como es habitual en la química de los péptidos. Los R96 y/o R97 pueden por consiguiente considerarse como correspondiendo a los grupos unidos al átomo de carbono central de un a-aminoácido, es decir en el caso de un a-aminoácido monosustituido con a, el grupo R96 corresponde al átomo de hidrógeno unido sobre el átomo de carbono central y el grupo R97 corresponde a la cadena lateral de aminoácido. Como se presenta a continuación, la unidad -N(R92) -C(R96) ( R97)-C0- puede estar sintéticamente incorporado en los compuestos de la fórmula I mediante el empleo como bloque de construcción del aminoácido respectivo de la fórmula HN(R92)-C(R96) (R^J-COOH. Aminoácidos de origen a través de los cuales se puede derivar la unidad -N (R92) -C (R96) (R97) -CO- pueden ser aminoácidos naturales o no naturales, ejemplos de los cuales son Aad, Asn, Asp, Gln, Glu, hGln o hGlu. Grupos funcionales en tales aminoácidos pueden estar presentes en forma protegida o bien pueden ser derivados. De manera similar, la unidad -N(R91) -CH (- (CH2) - (fenilo substituido) ) -CO- presente en los compuestos de la fórmula I representa un residuo de un a-aminoácido. Aparte de los compuestos de la fórmula I que son definidos de conformidad con los escrito al principio, un segundo objeto de la presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula I en donde todos los residuos, grupos y números son de conformidad con lo definido al principio excepto en cuanto a los residuos R98 y R99 que, en esta segunda modalidad de la invención, son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes y se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo (C?~C8)-, ariloxicarbonilo arilo (C6-C1 ) -alquiloxicarbonilo (C?-C4)-, aminocarbonilo-, alquilaminocarbonilo (C?-C8)-, tetrazolilo, -P(0)(OH)2, S(0)2OH y -S(0)2NH2, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables, a condición de que en esta segunda modalidad de la invención los compuestos acetil- (4-amidinofenilalanil) -ciclohexilglicil-4- (4-metilpiridiniummetil) amida, acetil- (4-amidinofenilalanil) -ciclohexilglicil- (2- (3-metilpiridinium) etil) amida, acetil- (4-amidinofenilalanil) -ciclohexilglicil- (2- (4-metilpiridinium) etil) amida, acetil- (4-amidinofenilalanil) -ciclohexilglicil- (4-aminobencil) amida, acetil- (4-amidinofenilalanil) -ciclohexilglicil- (3-amidinobencil) amida y acetil- (4-amidinofenilalanil) -ciclohexilglicil- (1- (4-metilpiridinium) etil) amida se excluyan. Para esta segunda modalidad de la invención, las explicaciones anteriores así como las explicaciones que vienen a continuación, por ejemplo las explicaciones con relación a grupos alquilo, grupos arilo o grupos heterocíclicos, o bien sales o formas estereoisoméricas de los compuestos, así como las explicaciones con relación a denotaciones preferidas se aplican de manera correspondiente. En esta segunda modalidad de la invención, una denotación preferida adicional de R98 y R99, independientemente entre ellos, es hidrógeno. Como ejemplos de aminoácidos de origen a partir de los cuales en esta segunda modalidad de la invención se puede derivar la unidad -N (R92) -C (R96) (R97)-CO- son Aad, Ala, Asn, Asp, Gln, Glu, hAla, hGln, hGlu, His, hile, hLeu, hPhe, hTrp, hTyr, lie, Leu, Nie, Nva, Phe, Phg, Thi, Trp, Tyr, Val, terc-butilglicina (Tbg) , neopentilglicina (Npg) , ciclohexilglicina (Chg) , ciclohexilalanina (Cha), 2-tienilalanina (Thia) , 2,2-difenilaminoacético o ácido 2- (p-clorofenil) aminoacético (véase Hougen-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], volumen 15/1 y 15/2, Geogr. Thieme Verlag, Stuttgart, 1974) en donde los grupos funcionales en estos aminoácidos pueden estar presentes en forma protegida o bien pueden ser derivados . Los elementos estructurales en los compuestos de la fórmula I tienen las siguientes denotaciones preferidas que pueden tener independientemente las denotaciones de otros elementos. El número r, es decir, el número de grupos CH2 en la cadena de polimetileno que conecta el grupo fenilo mostrado en la fórmula I y el átomo de carbono que lleva el grupo amino R1(R91)N, es de preferencia 0, 1 o 2, con mayor preferencia 0 o 1, y especialmente un 1. Así, de preferencia el grupo - (CH2)r- es un enlace directo o bien uno de los grupos -CH2- o bien CH2-CH2-, con mayor preferencia un enlace directo del grupo CH2-, de manera particularmente preferida el grupo -CH2-.

El número s, es decir, el número de sustituyentes R94 presentes en el grupo fenilo mostrado en la fórmula I, es de preferencia 0, 1 o bien 2, con mayor preferencia 0 o bien 1, especialmente 0. En el caso en el cual todos los sustituyentes R94 presentes en el grupo fenilo son átomos de halógeno, en particular átomos de flúor, una denotación preferida de s es 4. Posiciones en el grupo fenilo en las cuales no están unidos ni un sustituyente R94 ni el grupo R95- (CH2)t- llevan átomos de hidrógeno. Por ejemplo, si s es 0, el grupo fenilo lleva el grupo R95-(CH2)t- que de cualquier manera está presente en los compuestos de la fórmula I y cuatro átomos de hidrógeno. El grupo R95-(CH2)t- puede estar presente en cualquier posición deseada del anillo fenilo, es decir, en la posición 2, en la posición 3, o en la posición 4. De preferencia el grupo R95-(CH2)t- está presente en la posición 3 o en la posición 4, con mayor preferencia dicho grupo está presente en la posición 4 (con relación al grupo (CH2)r). Sustituyentes R94 pueden estar presentes en cualquier posición deseada del grupo fenilo no ocupado por el R95-(CH2)t-. Así, si el grupo R95-(CH2)t- está presente la posición 4 y s es 1, el único sustituyente R94 puede estar presente en la posición 2 o en la posición 3, prefiriéndose la posición 3. Si el grupo R95-(CH2)t_ está presente en la posición 3 (con relación al grupo (CH2)r) y s es 1, el único sustituyente R94 puede estar presente en la posición 2, en la posición 4, en la posición 5 o en la posición 6, prefiriéndose la posición 4. Si el grupo R95-(CH2)t- está presente en la posición 4 y s es 2, los dos sustituyentes R94 pueden estar presentes en la posición 2 y posición 3, en la posición 2 y posición 5, en la posición 2 y posición 5 o en la posición 3 y posición 5, prefiriéndose la posición 3 y posición 5. El número t, es decir, el número de grupos CH2 en la cadena de polimetileno que conecta el grupo fenilo presentado en la fórmula I y el grupo R95, es de preferencia 0 o 1, con mayor preferencia 0. Así, de preferencia, el grupo -(CH2)t- es un enlace directo o el grupo -CH2- . De preferencia, el grupo - (CH2)t- es un enlace directo o es decir el grupo R95 ese encuentra unido directamente al grupo fenilo. R1 es de preferencia Ru-C0- o R12-S02-, de preferencia R -C0-. R11 es de preferencia alquilo (C?-C8) , arilo (C6_C? ) , arilo (C6-.C14) -alquilo (C1-C4)-, alquiloxi (C?~C8)- o bien arilo (C6- C?4) -alquiloxi (C1-C4)-, en donde todos estos grupos pueden estar insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes. Con mayor preferencia R11 es alquilo (C?-C8) , arilo (C6-d4) o bien alquiloxi (C?-C8) prefiriéndose particularmente arilo (C6-C14) o alquiloxi (C?-C8) , en donde todos estos grupos pueden estar insubstituidos o bien substituidos por una o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes. Un grupo alquilo (C?-C8) que representa R11 o bien está presente en un grupo que representa Ru es de preferencia un grupo alquilo (C2-C8) , de preferencia un grupo alquilo (C2-Cß) , por ejemplo un grupo alilo o un grupo ciclopropil-metilo . Un grupo arilo (C6-C?4) que representa R11 o bien que está presente en un grupo que representa R11 es de preferencia un grupo arilo (Cß-Cio) , con mayor preferencia un grupo fenilo, así, entre los grupos particularmente preferidos que representan R11, se encuentran, por ejemplo, alcoxi (C2-Cß) y fenilo, dichos grupos pueden estar insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes. Como se explicó arriba con relación a grupos alquilo en general, un grupo alquilo que representa R11 o bien presente en un grupo que representa R11 puede estar saturado o insaturado y puede ser acíclico o bien cíclico. De preferencia un grupo alquilo que representa R11 o que está presente en un grupo que representa R11 es un grupo alquilo acíclico insaturado o un grupo alquilo saturado que tiene un grupo cíclico, por ejemplo un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquilo-alquilo. Con mayor preferencia, dicho grupo alquilo es un grupo alquilo acíclico insaturado, por ejemplo, un grupo alquilo que contiene uno o dos enlaces dobles y/o enlaces triples, de preferencia uno o dos enlaces dobles o un enlace triple, de manera particularmente preferida, un enlace doble o un grupo cicloalquilo-alquilo. De manera particularmente preferida dicho grupo alquilo es un grupo alquilo acíclico insaturado. Ejemplos de tales grupos alquilo preferidos que representan R11 o bien están presentes, por ejemplo, en un grupo alquiloxi que representa R11 son etenilo {= vinilo) CH2=CH-, 1-propenilo CH3-CH=CH-, 2-propenilo (= alilo) CH2=CH-CH2-, E- y Z-2-butenilo CH3-CH=CH-CH2-, 3-metil-2-butenilo (CH3) 2C=CH-CH2-, 1, 3-pentadienilo CH3-CH=CH-CH=CH-, ciclopropilo, ciclopropil-metilo-, 2-ciclopropil-etilo, ciclopentilo, ciclopentil-metilo, ciciohexilo o ciclohexil-metilo-. Así, en una modalidad preferida de la presente invención R11 es alquiloxi (C2-C8) insaturado, en particular alquiloxi (C2-Cß) insaturado, especialmente alquiloxi (C3-C6) insaturado, que contiene uno o dos enlaces dobles, en particular un enlace doble, o bien es cicloalquilo (C3-C6) -alquiloxi (C?-C2) saturado, en particular cicloalquilo (C3-Ce) -metiloxi saturado, especialmente ciclopropilo-metiloxi-, o bien es fenilo, en donde los grupos alquiloxi-, cicloalquilo-alquiloxi- y fenilo pueden estar insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes. En una modalidad más preferida de la presente invención, R11 es alquiloxi (C2-Ce) que contiene un doble enlace, en particular alquiloxi (C3-C6) - insaturado, especialmente aliloxi- o bien ciclopropilo-metiloxi- en donde los grupos alquiloxi-, aliloxi- y ciclopropil-metiloxi-pueden estar insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes. En una modalidad especialmente preferida de la presente invención, R11 es alquiloxi (C2-Ce) insaturado que contiene un doble enlace, en particular alquiloxi (d-Cß) insaturado, especialmente aliloxi, en donde los grupos alquiloxi y aliloxi pueden estar insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes. Si un grupo R11 está substituido por uno o varios sustituyentes R40 es de preferencia substituido por uno, dos o tres sustituyentes R40 idénticos o diferentes, particularmente uno o dos sustituyentes R40. Los sustituyentes R40 presentes en el grupo R11 son de preferencia grupos idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de halógeno, alquilo (C?-C4) y trifluorometilo, en donde el halógeno es de preferencia flúor, cloro o bromo, en particular bromo o cloro. Sustituyentes R40 pueden estar presentes en cualquier posición deseada del grupo R11. R12 es de preferencia alquilo (C?-C8) , arilo (C6-C? ) , de manera particularmente preferida alquilo (C?-C8) o arilo (Cedo) , en donde todos estos grupos pueden estar insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes. Si un grupo R12 está substituido por uno o varios sustituyentes R40, es de preferencia substituido por uno, dos o tres sustituyentes R40 idénticos o diferentes, de manera particularmente preferida por uno o dos sustituyentes R . Sustituyentes R 40 presentes en el grupo R >12 son de preferencia grupos idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de halógeno, alquilo (C1-C4) , acetilamino, nitro y trifluorometilo, en donde el halógeno es de preferencia flúor, cloro o bromo, en particular bromo o cloro. Los sustituyentes R40 pueden estar presentes en cualquier posición deseada del grupo R?2 R2 es de preferencia R21(R22)CH-, R23-Het- (CH2) k-, R >2"3(R24)N-CH2-)m-D-(CH2)n- o R25 (R26) N-CO- (CH2) p-D- (CH2) q-, de manera particularmente preferida R21 (R22)CH-, R3-Het- (CH2) k- o R23 (R24) N-CH2) m-D-CH2) n- . Presente en el grupo R23-Het- (CH2) k- es de preferencia un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros monocíclico o bien de 9 o 10 miembros bicíclico, saturado o aromático, que contiene 1 o 2, particularmente un heteroátomo idéntico o diferente seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y de preferencia átomos de nitrógeno. Con mayor preferencia, dicho grupo Het es un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros monocíclico saturado o aromático. El grupo Het en el grupo R23-Het- (CH2) k- puede estar al grupo - (CH2) k-puede estar unido a grupo -(CH2)k- a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno adecuado. De preferencia está unido a un átomo de carbono. El grupo Het en el grupo R23-Het-(CH2) k- puede estar insubstituido, es decir, llevar solamente el grupo R23 y ningún sustituyente adicional, o bien puede estar substituido, es decir, llevar sustituyentes adicionales además de R23 de conformidad con lo descrito arriba, con relación a los grupos heterocíclicos en general. Si un grupo Het lleva sustituyentes adicionales además de R23, lleva de preferencia uno, dos o tres sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de alquilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , halógeno, amino, alquilamino (C1-C4) -, di- (alquilo (C1-C4) ) amino, trifluorometilo, hidroxi y oxo. El grupo R23 presente en el grupo R23-Het (CH2) k- puede estar unido en cualquier posición deseada y adecuada en el grupo Het. En el caso en el cual el grupo R23 en el grupo R23-Het- (CH2)k- es R27-S02- o bien R28-CO-, en el grupo Het, es de preferencia un grupo parcialmente insaturado o saturado, en particular un grupo saturado, y contiene un átomo de nitrógeno de anillo que no está unido al grupo (CH2) k y en dicho átomo de nitrógeno de anillo el grupo R23 está unido. En el caso en el cual R23 en el grupo R23-Het- (CH2) k- es R27-S02-o bien R28-C0-, el grupo Het en el grupo R23-Het- (CH2) k- de manera particularmente preferida es un anillo de 5 miembros o de 6 miembros saturado que contiene un átomo de nitrógeno como heteroátomo de anillo, es decir, un grupo pirrolidina o un grupo piperidina y que se encuentra unido al grupo (CH2) k a través de la posición 3 en el caso de un grupo pirrolidina o bien a través de la posición 3 o de la posición 4, particularmente a través de la posición 4 en el caso de un grupo piperidina, y cuyo átomo de nitrógeno lleva el grupo >23 En el caso en el cual el grupo Het en el grupo R 23-Het- (CH2) k- es un grupo heterociclico aromático, el grupo R 23 en el grupo R3-Het- (CH2) k- de preferencia hidrógeno. D es de preferencia un residuo divalente -C(R31) (R32) -, un residuo arileno (Cß-Cio) divalente o bien un residuo divalente derivado de un grupo Het monocíclico o bicíclico aromático que contiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. D con mayor preferencia es un resido C- ( R31) ( R32)- divalente, un residuo fenileno divalente, en particular 1,3-fenileno o 1, 4-fenileno, o un residuo divalente derivado de un grupo Het monocíclico aromático que contiene 5 o 6 átomos de anillo de los cuales 1 o 2 son heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. D es, de manera particularmente preferida, un residuo divalente -C(R31) (R32)- o un residuo fenileno divalente. En un grupo aromático Het que representa D de preferencia 1 o 2 átomos de nitrógeno están presentes como heteroátomos de anillo. Grupos arileno y grupos Het que representan D pueden estar substituidos de conformidad con lo descrito arriba de conformidad con tales grupos en general. Los números k, m, n, p y q son de preferencia, independientemente entre ellos, 0, 1, 2 o 3, de preferencia 0, 1 o 2, especialmente 0 o bien 1, a condición de que uno en el caso en el cual D es -C(R31) (R32)- la suma m + n no pueda ser 0 y la suma p + q no pueda ser cero. En número k es de manera especialmente preferida 0. En compuestos de la fórmula I en donde D es -C(R31) (R32)- y tanto R31 y R32 son hidrógeno, la suma m + n es de preferencia 2. Un grupo alquilo (C1-C12) que representa los grupos R21 o R22 es de preferencia un grupo alquilo (C?-Ca) acíclico, un grupo cicloalquilo (C3-C8) , o bien un grupo cicloalquilo (C3-C8)-alquilo (C1-C4) en donde el grupo alquilo (C?-C4) es acíclico.

R 21 y R >22 de preferencia independientemente entre ellos son hidrógeno, alquilo (C?-C8) acíclico, cicloalquilo (C¿-C8) , cicloalquilo (C3-C8) -alquilo (C1-C4)-, arilo (Cß-Cio) , arilo (C6-C?o) -alquilo (C1-C4)-, Het-, o Het-alquilo (C?-C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos de conformidad con la indicado arriba, y en donde un grupo alquilo (C1-C4) es acíclico o bien R21 y R" juntos con el átomo de carbono sobre el cual están unidos forma un anillo de conformidad con lo indicado arriba. Con mayor preferencia, uno de los grupos R21 y R22 es hidrógeno o bien alquilo (C1-C4) y el otro de los grupos R21 y R22 es hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) acíclico, cicloalquilo (Cj-Cs) , cicloalquilo (C3-C8) -alquilo (C1-C4)-, arilo (C6-C?0) , arilo (Cß-Cio) -alquilo (C1-C4)-, Het- o Het-alquilo (C1-C4), en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos de conformidad con lo indicado arriba, y en donde un grupo alquilo (C1-C4) es acíclico o bien R21 y R22 juntos con el átomos de carbono sobre el cual están unidos forman un anillo de conformidad con lo indicado arriba. De manera especialmente preferida, uno de los grupos R21 y R22 es hidrógeno o bien alquilo (C?-C4) acíclico, y el otro de los grupos R21 y R22 es hidrógeno, alquilo (C1-C4) acíclico, cicloalquilo (C3-C7) , arilo (Ce-Cío) o bien Het-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos de conformidad con lo indicado arriba o bien R21 y R22 juntos con el átomo de carbono sobre el cual están unidos forman un anillo de conformidad con lo indicado arriba. Un grupo Het presente en R21 o R22 es de preferencia un grupo heteroaromático monocíclico o bicíclico saturado o aromático que tiene de 5 a 10 átomos de anillo, de preferencia un grupo monocíclico saturado o aromático que contiene 5 o 6 átomos de anillo, de los cuales 1 o 2, de preferencia 1 son heteroátomos seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y de preferencia son nitrógeno. Un grupo R21 o R22 que está substituido por uno o varios sustituyentes está substituido de preferencia por 1, 2 o 3 sustituyentes idénticos o diferentes. Los sustituyentes presentes R21 o R22 se seleccionan de preferencia de la serie que consiste de halógeno, hidroxi, alquiloxi (C1-C4) , alquilo (C?-C4) , alquilsulfonilo (C1-C4)-, trifluorometilo, acetilamino-, amino, amidino, guanidino, oxo, nitro, ciano, alquilamino (C1-C4) , di (alquilo (C1-C4) ) -amino-, aminocarbonilo- y aminocarbonilalquilo (C1-C4) . El anillo carbocíclico saturado o insaturado que puede estar formado de R21 y R22 juntos con el átomos de carbono sobre el cual están unidos puede contener 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de anillo. De preferencia dicho anillo es un anillo ciclopentano saturado o insaturado a un anillo ciciohexano saturado o insaturado. A uno o dos enlaces en un anillo formado por R21 y R22 junto con el átomo de carbono sobre el cual están unidos, se pueden condensar (o fusionar) anillos aromáticos idénticos o diferentes que se selecciona de preferencia dentro la serie que consiste de benceno, naftaleno, anillos heteroaromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros y anillos heteroaromáticos bicíclicos de 9 o 10 miembros, en donde los anillos heteroaromáticos contienen de preferencia uno o dos heteroátomos idénticos diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Con mayor preferencia, anillos aromáticos condensados con un enlace carbono-carbono en un anillo formado por R21 y R22 juntos con el átomo de carbono sobre el cual están unidos se seleccionan dentro de la serie que consiste de benceno y anillos heteroaromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros que contienen 1 o 2 heteroátomos idénticos o diferentes, en particular un heteroátomo, seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un anillo aromático particularmente preferido que puede ser condensado en un enlace en un anillo formado por R21 y R22 junto con el átomo de carbono sobre el cual están unidos es el anillo de benceno . El grupo resultante R21(R22)CH- en donde R21 y R22 juntos con el átomo de carbono sobre el cual están unidos forman un anillo y que contiene opcionalmente anillos aromáticos condensados, puede estar insubstituido o bien substituido en cualquier posición deseada en el anillo formado por R21 y R22 junto con el átomo de carbono sobre el cual están unidos y/o en los anillos aromáticos opcionalmente condensados. Si el grupo cíclico resultante R1(R22)CH- está substituido, está substituido de preferencia por uno o varios, por ejemplo 1, 2 o 3 sustituyentes idénticos o diferentes de conformidad con lo indicado arriba. De preferencia los sustituyentes presentes en el grupo cíclico resultante R21(R22)CH- se seleccionan dentro del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alquiloxi (C1-C4)-, alquilo (C1-C4) , alquilsulfonilo (C?~C) -trifluorometilo, acetilamino-, amino, amidino, guanidino, oxo, nitro, ciano, alquilamino (C?-C4) -, di (alquilo (C1-C4) ) -amino-, aminocarbonilo- y aminocarbonilalquilo (C?~ C4) , en particular dentro del grupo que consiste de acetilamino-, amino, alquilamino (C1-C4) - y di (alquilo (C?-C4) ) amino-. R24 es de preferencia hidrógeno, alquilo (C?-C8) o bien arilo (C6_C? ) -alquilo (C?-C4)-, de preferencia hidrógeno, alquilo (C1-C4) o fenilalquilo (C1-C4)-, en particular hidrógeno o alquilo (C1-C4) , en donde los grupos alquilo son de preferencia acíclicos. De manera especialmente preferida R24 es hidrógeno. R25 y R26 son de preferencia, independientemente entre ellos hidrógeno, alquilo (C?-C8) o arilo (C6-C14) -alquilo (C1-C4)-, con mayor preferencia hidrógeno, alquilo (C?-C4) o fenilalquilo (C?~C )-, de manera especialmente preferida, hidrógeno o bien alquilo (C?-C ) , en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios, por ejemplo 1, 2 o 3 sustituyentes R40 idénticos o diferentes, en donde los grupos alquilo son de preferencia acíclicos. De manera especialmente preferida, uno de los grupos R25 y R26 es hidrógeno y el otro es hidrógeno o es diferente de hidrógeno. Además de preferencia, ambos grupos R25 y R26 son hidrógeno. >2T es de preferencia alquilo (C?-C8) , arilo (Ce-C?4) , arilo (C6-C?4) -alquilo (C?-C¡)-, Het-, o bien di (alquilo (Ci-C8) ) amino-, con mayor preferencia alquilo (C?~C4) , arilo (Cedo), Het- o di (alquilo (C?-C4) ) amino-, de manera especialmente preferida, alquilo (C?-C ) o bien arilo (C5-C10) especialmente arilo (C6-C?o) en todos estos grupos están insubstituidos o bien sustituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes, en donde los grupos alquilo son de preferencia acícliclos. Un grupo Het que representa R27 es de preferencia un grupo heterociclico aromático monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos de anillo, de preferencia un grupo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos de anillo, de los cuales 1 o 2 son heteroátomos seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, de preferencia dentro de la serie que consiste de nitrógeno y azufre. Un grupo R27 substituido por los sustituyentes R40 está substituido de preferencia por 1, 2 o 3, en particular uno o dos sustituyentes R40 idénticos o diferentes. Los sustituyentes R40 presentes en un grupo R27 se seleccionan de preferencia dentro de la serie que consiste de halógeno, en particular bromo, cloro y flúor, alquiloxi (d.-C4)-, alquilo (C?-C4) , trifluorometilo, acetilamino-, nitro y ciano. R28 es de preferencia alquilo (C?-C8) , arilo (C6-C?4), arilo (Cd-C?4) -alquilo (C?~C)-, Het-, alquiloxi (C?-C8)- o bien arilo (C6-C14) -alquiloxi (C1-C4) , con mayor preferencia alquilo (C?-C4), arilo (C6-C?o) , Het-alquiloxi (C?~C4) o bien arilo (Cß- Ciol -alquiloxi (C1-C4) , de manera especialmente preferida alquilo (d-C) , arilo (C6-C?0) , alquiloxi (C?-C4)- o bien arilo (C1-C10) -alquiloxi (C1-C4), y especialmente alquilo (Ci-C4) , alquiloxi (C1-C4) o fenilalquiloxi (C1-C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes, y donde los grupos alquilo son de preferencia acíclicos. Un grupo Het que representa R28 es de preferencia un grupo heterociclico aromático monocíclico o bicíclico que contiene de 5 a 10 átomos de anillo, de preferencia un grupo monocíclico que contiene 5 o 6 átomos de anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo R28 substituido por los sustituyentes R40 está de preferencia substituido por 1, 2 o 3, en particular 1 o 2 sustituyentes R40 idénticos o diferentes. Los sustituyentes R40 presentes en un grupo R28 se seleccionan de preferencia dentro de la serie que consiste de halógeno, en particular bromo cloro y flúor, alquiloxi (C1-C4) , alquilo (C?-C ) , trifluorometilo, acetilamino-, nitro y ciano. Un grupo alquilo (C1-C12) que representa los grupos R31 o R32 es de preferencia un grupo alquilo (C?-C8) acíclico, un grupo cicloalquilo (C3-C8) o un grupo cicloalquilo (d-Cß) -alquilo (C?-C4)- en donde el grupo alquilo (C?-C ) es acíclico. R31 y R32 son de preferencia, independientemente entre ellos, hidrógeno, alquilo (Ci-Ca) acíclico, arilo (C6-C?4) , alquilo {C1-C4)-, cicloalquilo (C-C8) -alquilo (C1-C4) y Het-alquilo (C?-C4)- en donde todos estos grupos están insubstituidos o substituidos por uno o varios, por ejemplo 1, 2 o tres sustituyentes R40 idénticos o diferentes, y en donde los grupos alquilo (C1-C4) son acíclicos. De preferencia, uno de los dos grupos R31 y R32 es hidrógeno y el otro es hidrógeno o bien es diferente de hidrógeno. Un alquilo (C?~C8) acíclico presente en un grupo R31 o R32 es de preferencia un grupo alquilo (C1-C4) acíclico, y un arilo (C6_C?4) presente en un grupo R31 o un grupo R32 es de preferencia un grupo arilo (Cedo) , con mayor preferencia un grupo fenilo, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes. Un grupo Het presente en un grupo R31 o R32 es de preferencia un grupo monocíclico o bicíclico saturado o aromático que contiene un o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre, en particular que tiene uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de anillos. Sustituyentes R40 presentes en un grupo R31 o R32 se seleccionan de preferencia dentro de la serie que consiste de halógeno, en particular bromo, cloro y flúor, alcoxi (C1-C4)-, alquilo (C1-C4) y trifluorometilo . R91, R92 y R93 son de preferencia, independientemente entre ellos, hidrógeno o bien alquilo (C1-C4), con mayor preferencia, independientemente entre ellos, hidrógeno o metilo, en particular hidrógeno. R 94 se selecciona de preferencia dentro de la serie que consiste de alquilo (C?-C4) y halógeno, en donde los grupos R94 son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes. Con mayor preferencia, los sustituyentes R94 son átomos de halógeno idénticos o diferentes. Átomos de halógeno que representan los grupos R94 son de preferencia cloro y/o flúor . R55 es de preferencia amidino o un derivado del mismo como por ejemplo (alquilo (C?~C4) ) oxicarbonilamidino, hidroxia idino- o bien otra forma protegida o derivada de un grupo amidino de conformidad con lo descrito arriba. Con mayor preferencia, R95 es amidino, (alquilo (C1-C4) ) oxicarbonilamidino o bien hidroxiamidino-. De manera particularmente preferida, R9= es amidino, es decir, el grupo H2N-C (=NH) - designado también como grupo amino-iraino-metilo- o bien grupo carbami idoilo .

R es de preferencia hidrógeno o bien R 98 -alquilo (Ci-Ca)-, con mayor preferencia hidrógeno o bien R ,98 -alquilo (C?-C4) . De manera particularmente preferida, R95 es hidrógeno . R98 es de preferencia hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo (Ci-Cs) - o aminocarbonilo-, con mayor preferencia hidroxicarbonilo-, alcoxicarbonilo (C?-C ) - o bien aminocarbonilo- . R es de preferencia R >99 -alquilo (C?-C8)- o bien R 99-arilo {C6-C14) -alquilo (C1-C4) . Con mayor preferencia, R97 es R99-alquilo (C?-C8) . Como se explicó arriba en relación a los grupos alquilo en general, un alquilo (Ci-Cß) presente en el grupo R97 puede estar saturado o insaturado y puede acíclico o bien cíclico. De preferencia, dicho grupo alquilo es un grupo alquilo acíclico saturado o un grupo alquilo cíclico saturado (= grupo cicloalquilo) o bien un grupo saturado del tipo cicloalquilo-alquilo-, más de preferencia un grupo alquilo cíclico saturado o un grupo cicloalquilo saturado de manera particularmente preferida un grupo alquilo acíclico saturado. En el caso en el cual el alquilo (d-C8) presente en el grupo R es un grupo alquilo acíclico saturado, el grupo R 97 es de preferencia el grupo R99-alquilo (C1-C4)- en donde alquilo (Ci-C4)- es alquilo acíclico saturado, con mayor preferencia uno de los grupos R99-CH2-, R99-CH2-CH2-, R99-CH2-CH2-CH2- o R99-CH2-CH2-CH2-CH2-, particularmente preferida el grupo R99-CH2-CH2- . En el caso en el cual el alquilo (d-C8) presente en el grupo R97 es un grupo alquilo cíclico saturado, el grupo R97 es de preferencia el grupo R99-cicloalquilo (C3-C7)-, con mayor preferencia el grupo R99-cicloalquilo (d-Cß)-, en donde el grupo cicloalquilo es saturado, de manera particularmente preferida el grupo R99-ciclopropilo-, R99-ciclopentilo- o R99-ciclohexilo- . En un grupo de tipo R99-cicloalquilo (C3-C7)-, por ejemplo, R99-ciclopropilo-, R99-ciclopentilo-, o bien R99-ciclohexilo-, el grupo R99 puede estar presente en cualquier posición deseada del grupo cicloalquilo, en el caso de un grupo ciclopropilo, por ejemplo, en la posición 2, en el caso de un grupo ciclopentilo, por ejemplo en la posición 2 o en la posición 3 en el caso de un grupo ciciohexilo, por ejemplo, en la posición 2, la posición 3 o en la posición 4, en donde la posición 4 se prefiere. Grupos R,9'7 particularmente preferidos son los grupos R99-CH2-CH2- y 2- ( R99) -ciclopropilo, prefiriéndose especialmente el grupo R99-CH2-CH2- . R99 es de preferencia hidroxicarbonilo-, alcoxicarbonilo (Ci-C8)-, arilo (C6-C?4) -alquiloxicarbonilo (C?-C4)-, aminocarbonilo-, alquilaminocarbonilo (C?~C8)-, u otra forma derivada o protegida de un grupo hidroxicarbonilo tal como un éster o una amida de conformidad con los descrito arriba. Con mayor preferencia, R99 es hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo (C?-C8)-, arilo (C6-C14) -alquiloxicarbonilo (C?-C4) , aminocarbonilo-, o bien alquilaminocarbonilo (C?-C8)-, prefiriéndose particularmente hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo (C?-C8)-, aminocarbonilo- o alquilaminocarbonilo (C?-C8) . Además, de preferencia R99 es hidroxicarbonilo- o bien alquiloxicarbonilo (C?-C8)-. Un grupo alquiloxi (C?-C8)- presente en el grupo R99 es de preferencia un grupo alquiloxi (C1-C4) . Un grupo alquilo presente en el grupo R99 es de preferencia un grupo acíclico saturado. Compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos en los cuales uno o varios de los residuos tienen denotaciones preferidas o bien tienen una o varias denotaciones especificas de las denotaciones listadas en su definiciones respectiva y en las explicaciones generales sobre los residuos respectivos, todas las combinaciones de estos significados preferidos y denotaciones especificas son el tema de la presente invención. Asimismo todos los compuestos preferidos de la fórmula I son el tema de la presente invención en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y en forma de sus sales fisiológicamente tolerables. Además, todos los compuestos preferidos de la fórmula I son materia de la presente invención en forma de sus Profármacos y otros derivados de conformidad con lo explicado arriba, por ejemplo, en forma de sus esteres tales como alquilo (C1-C4) y otros esteres y sus amidas tales como amidas insubstituidas, amidas de alquilo (C1-C4) y otras amidas. Por ejemplo, compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos en los cuales R1 es Ru-C0-; R91 es hidrógeno; r es 0 o 1; s es 0, l o bien 2; t es 0; R94 se selecciona dentro de la serie que consiste de cloro y fluoro; R95 es amidino o bien (alquilo (C1-C4) ) oxicarbonilamidino- y el grupo R95 está unido en la posición 4 del anillo de fenilo en la fórmula I; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos de este tipo contienen una unidad estructural que se deriva de 4-ainidinofenilglicina o bien 4-amidinofenilalanina opcionalmente substituida en el grupo amidino con un grupo (alquilo (C1-C4) ) oxicarbonilo, y opcionalmente substituida en el grupo fenilo con cloro y/o flúor, y substituida en el grupo amino de terminal N con un grupo R?:L-CO-. En un grupo particularmente preferido de estos compuestos Ms" es 0 el grupo amidino no está substituido, es decir, compuestos particularmente preferidos de este tipo se derivan de 4-a idinofenilglicina o 4-amidinofenilalanina, prefiriéndose especialmente compuestos - derivados de 4-amidinofenilalanina, substituidos en el grupo amino de terminal N con un grupo R11-CO-. Compuestos preferidos de la fórmula I son también compuestos en los cuales R92 y R96 son hidrógeno; R97 es R99-CH2-CH2-; R99 es hidroxicarbonilo o bien (alquilo (C?-C6) ) oxicarbonilo-; En todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. Compuestos de este tipo contienen una unidad estructural que es un residuo de ácido glutámico derivado del mismo en donde el grupo de ácido carboxílico de la cadena lateral es convertido en un éster alquilo (C?-C8) . Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son compuestos en los cuales r es 1; s es OK; t es 0; R1 es aliloxicarbonilo-; R95 es amidino unido en la posición 4 del anillo de fenilo en la fórmula I; R91, R92, R93 y R96 son hidrógeno; R97 es R99-CH2-CH2- ; R es hidroxicarbonilo- o bien (alquilo (Ci-C4) ) oxicarbonilo-; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables . Además, compuestos preferidos de la fórmula I son compuestos en los cuales centros quirales están presentes en configuración substancialmente uniforme. De manera particularmente preferida, el átomos de carbono quiral sobre el cual los grupos R1(R91)N- y -(CH2)r- están unidos tienen la configuración S es decir, la unidad estructural R1 (R91)N-CH (- (CH2) r- (fenilo substituido) ) -CO- se deriva de preferencia de un derivado de L-aminoácido. En el caso en el cual R96 es hidrógeno, se prefiere particularmente que el átomo de carbono quiral sobre el cual los grupos R96 y R97 están unidos tenga la configuración S, es decir, la unidad estructural - ( R92)N-CH (R97) -CO- se deriva de preferencia de un derivado de L-aminoácido. La presente invención se refiere también a proceso de preparación a través de los cuales se pueden obtener los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados, en términos generales, mediante el enlace de dos o más fragmentos (o bien bloques de construcción) que pueden ser derivados de forma retrosintética a partir de la fórmula I. En la preparación de los compuestos de la fórmula I puede ser generalmente provechoso o necesario en el transcurso de la síntesis introducir grupos funcionales que podrían provocar reacciones no deseadas o reacciones colaterales en un paso de síntesis en forma de precursores que después son convertidos en los grupos funcionales deseados, o bien para bloquear temporalmente grupos funcionales a través de una estrategia de grupo de protección adecuada al problema de la síntesis. Tales estrategias son bien conocidas por parte de los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis [Grupos Protectores en Síntesis Orgánicas], 2a Edición, John Wiley and Sons, 1991). Como ejemplos de grupos precursores se pueden mencionar grupos nitro que pueden ser posteriormente convertidos por reducción, por ejemplo, por hidrogenación catalítica en grupos amino o bien grupos ciano pueden ser mencionados los cuales pueden ser convertidos posteriormente en grupos amidino o bien, mediante reducción en grupos aminometilo. Grupos de protección o bien grupos de bloqueo, que pueden estar presentes en grupos funcionales incluyen alilo, terc-butilo, bencilo, terc-butiloxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Z) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) como grupos de protección para hidroxi, ácido carboxílico, aaino, guanidino y grupos amidino. En particular, en la preparación de los compuestos de la fórmula I, bloques de construcción están conectados mediante la realización de uno o varios acoplamientos de amida (o bien condensación) , es decir, mediante la formación de enlaces amida entre un grupo ácido carboxílico o bien un grupo similar (por ejemplo un grupo ácido sulfónico) de uno bloque de construcción y un grupo amino (o bien un grupo similar) de otro bloque de construcción. Por ejemplo, compuestos de la fórmula I pueden prepararse mediante el enlace de los bloques de construcción de las formulas II, III y IV a través de la formación de manera conocida per se de un enlace amida entre el grupo derivado de ácido carboxílico CO-Y1 presentada en la fórmula II y el átomo de nitrógeno presentada en la fórmula III y mediante la formación de un enlace amida adicional entre el derivado de ácido carboxílico CO-Y2 mostrado en la fórmula III y el átomo de nitrógeno representado en la fórmula IV. !íl IV En los compuestos de las formulas II, III e IV los grupos R', R2, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R97 y r, s y t se definen de conformidad con lo anterior, pero grupos funcionales en estos compuestos también están presentes en forma de grupos precursores posteriormente convertidos en los grupos presentes en los compuestos de la fórmula I o bien grupos funcionales pueden estar presentes en forma protegida. Yx y Y¿ que pueden ser idénticos o diferentes son hidroxi o bien otros grupos lábiles nucleofílicamente substituidos es decir, los grupos COY1 y COY2 en los compuestos de las formulas II y II son grupos ácido carboxílicos COOH o bien derivados activados de ácidos carboxílicos tales como por ejemplo, cloruros de ácido, esteres de tipo esteres de alquilo (Ci-d) o bien esteres activados o bien anhídridos mixtos. Los compuestos iniciales de las formulas II, III y IV y otros compuestos que son empleados en la síntesis de los compuestos de la fórmula I para introducir ciertas unidades estructurales, están disponibles en el comercio, o bien pueden prepararse fácilmente a partir de compuestos comercialmente disponibles a través de procedimientos descritos abajo o procedimientos análogos o bien a través de procedimientos descritos en la literatura fácilmente disponibles a un experto en la materia. Para la preparación de los compuestos de la fórmula I, primeros compuestos de la fórmula II y III pueden ser condensados y el producto intermedio resultante es después condensado con el compuesto de la fórmula IV para proporcionar un compuesto de la fórmula I, o bien primero los compuestos de la fórmula III e IV pueden ser condensados y el producto intermedio resultante es después condensado con un compuesto de la fórmula II para proporcionar un compuesto de la fórmula I. Después de cualesquiera de estos pasos en el transcurso de estas síntesis, pasos de protección y desprotección y conversiones de grupos precursores en los grupos finales deseados pueden efectuarse y modificaciones adicionales pueden llevarse a cabo. Por ejemplo, un grupo de R1 diferente de hidrógeno puede ya estar presente en un compuesto de la fórmula II que se emplea en la reacción de acoplamiento con el compuesto de la fórmula III o bien con el producto intermedio obtenido a partir de los compuestos de las formulas III y IV pero el grupo R1 puede ser introducido también solamente después de efectuar una reacción de acoplamiento o ambas reacciones de acoplamiento. La estrategia sintética para la preparación de un compuesto de la fórmula I puede por consiguiente ser variada ampliamente y el procedimiento sintético preferido depende del caso individual. Varios métodos generales para la formación de un enlace amida que pueden emplearse en la síntesis de los compuestos en la fórmula I son conocidos del experto en la materia, por ejemplo a partir de la química de los péptidos. El paso de acoplamiento puede efectuarse mediante el empleo de un ácido carboxílico libre, es decir, un compuesto de la fórmula II o III o bien un producto intermedio de acoplamiento en donde un grupo COY1 o COY2 que reacciona en este paso es un grupo COOH, activar dicho grupo de ácido carbox9ilico, de preferencia in situ, por medio de un reactivo de acoplamiento habitual como por ejemplo, una carbodiimida como por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC) o bien diisopropilcarbodiimida (DIC) , o bien un carbonildiazol como por ejemplo carbonildiimidazol, o bien una sal de uronio como por ejemplo tetrafluoroborato de 0- ( (ciano- (etoxicarbonil) -metilen) amino-1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TOTU) o bien hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU) o bien un éster de ácido clorofórmico como por ejemplo cloroformato de etilo o bien cloroformato de isobutilo, o bien cloruro de tosilo, o bien anhídrido de ácido propilfosfónico, o bien otros y reaccionar después el derivado de ácido carboxílico activado con un compuesto amino. Un enlace amida puede también formarse mediante la reacción de un compuesto amino con un haluro de ácido carboxílico, en particular un cloruro de ácido carboxílico, que puede prepararse en un paso separado o bien in situ a partir de un ácido carboxílico , por ejemplo cloruro de tionilo, o bien un éster o tioéster de ácido carboxílico, por ejemplo un éster de metilo, éster de etilo, éster de fenilo, éster de nitrofenilo, éster de pentafluorofenilo, éster de metilito, éster de feniltio o bien éster de 2-piridiltio, es decir, con un compuesto de la fórmula II o III o bien con un producto intermedio de acoplamiento en donde Y1 o Y" es Cl, metoxi, etoxi, feniloxi opcionalmente substituido, metiltio, feniltio o 2-piridiltio . Las reacciones de activación y reacciones de acoplamiento se efectúan habitualmente en presencia de un solvente inerte (o bien diluyente), por ejemplo en la presencia de un solvente aprótico como por ejemplo dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , triamida de hexametilfosfórico (HMPT) , 1, 2-dimetoxietano (M4E) , dioxano, u otros, o en una mezcla de tales solventes. Según el proceso específico, la temperatura de la reacción puede ser variada en un amplio rango y puede ser, por ejemplo, de aproximadamente -20°C a la temperatura de ebullición del solvente o diluyente. Asimismo, según el proceso específico, puede ser necesario o provechoso agregar una cantidad adecuada de uno o ovarios agentes auxiliares, por ejemplo, una base, una amina terciaria, como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina, o bien un alcoholato de metal alcalino, por ejemplo metóxido de sodio o bien terc-butóxido de potasio, para ajustar el pH o bien para neutralizar un ácido formado o para liberar la base libre de un compuesto amino que es empleado en forma de una sal de adición de ácido, o bien un N-hidroxiazol como por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol, o bien un catalizador como por ejemplo 4-dimetilaminopiridina. Detalles de métodos para la preparación de derivados de ácidos carboxílicos activados y la formación de enlaces amida así como literatura fuente se proporcionan en varias referencias estándares, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry [Química Orgánica Avanzada], 4a Edición, John Wiley & Sons, 1992; o Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Goerg Thieme Verlag. Grupos protectores que pueden todavía estar presentes en los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento son después removidos por procedimientos estándares. Por ejemplo, grupos protectores de terc-butilo, en particular un grupo de éster de terc-butilo que es una forma protegida de un grupo COOH, pueden ser desprotegidos, es decir, convertidos en el grupo de ácido carboxílico en el caso de un éster, por tratamiento con ácido trifluoroacético. Grupos bencilo pueden ser removidos por hidrogenación. Grupos fluorenilmetoxicarbonilo pueden ser removidos por aminas secundarias tales como piperidina. Como ya se explicó, después de la reacción de acoplamiento, también grupos funcionales pueden ser generados a partir de grupos precursores adecuados o bien, si se desea, reacciones adicionales pueden efectuarse sobre los productos de acoplamiento por procesos estándares, por ejemplo, reacciones de acilación o bien reacciones de esterificación. Además, una conversión en una sal fisiológicamente tolerable o un profármaco de un compuesto de la fórmula I puede efectuarse después a través de procesos conocidos. Como ejemplos de la introducción de grupos funcionales específicos, procedimientos para la introducción de grupos amidino y grupos guanidino pueden ser explicados con grupos que representa, por ejemplo, el grupo R95. Amidinas pueden se preparadas de compuestos ciano por adición de un alcohol en condiciones anhidras acidas, por ejemplo, en metanol o etanol saturado con cloruro de hidrógeno y mediante la a onolisis subsecuente. Un método adicional para preparar amidinas es la adición de sulfuro de hidrógeno al grupo ciano, seguido por metilación de la tioamida resultante y la reacción subsecuente con amoniaco. Otro método es la adición de hidroxilamina al grupo ciano lo que provoca la formación de «na hidroxiamidina. Si se desea, el enlace N-O en la droxiamidina puede ser disociado, por ejemplo por hidrogenación catalítica para proporcionar amidina. Un grupo amino que puede ser obtenido a partir de un grupo precursor nitro puede ser convertido en un grupo guanidino o nitroguanidino en éste último grupo, el grupo nitro és un grupo protector. Para la guanilación o nitroguanilación de un grupo amino, se pueden emplear los siguientes reactivos que son bien conocidos por parte de un experto en la materia, y que son todos descritos en la literatura: O-metilisourea, S-metilisotiourea, nitro-S-metilisotiourea, ácido formamidinsulfónico, nitrato de 3, 5-dimetil-l-pirazolilformamidinio, N,N' -di-terc-butoxicarbonil-S-metilisotiourea, o bien N-alcoxicarbonilo- y N,N'-dialquiloxicarbonil-S-metilisotiourea. En general, una mezcla de reacción que contiene un compuesto final de la fórmula I o un producto intermedio es tratada y, en caso deseado el producto es después purificado por procesos habituales conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, un compuesto sintetizado puede ser purificado empleando métodos bien conocidos tales como cristalización, cromatografía o bien cromatografía de líquido de alto desempeño de fase reversa (RP-HPLC) o bien otro métodos de separación basados, por ejemplo en el tamaño, carga o hidrofobicidad del compuesto. De manera similar, métodos bien conocidos tales como análisis de secuencias de aminoácidos, MMR, IR y espectrometría de masa (MS) pueden ser empleados para caracterizar un compuesto de la invención. Las reacciones descritas arriba y abajo que se efectúan en la síntesis de los compuestos de la fórmula I pueden efectuarse de conformidad con los métodos de química de fase de solución convencional así como de conformidad con los métodos de química de fase sólida que se aplican habitualmente en la síntesis de los péptidos. Entre las varias estrategias que pueden ser empleadas si compuestos de la fórmula I deben ser preparados en fase sólida, se puede mencionar la siguiente estrategia para la preparación de compuestos en donde un grupo hidroxicarbonilo se encuentra presente en el grupo R96 o el grupo R97. Como material inicial se emplea un compuesto de la fórmula Fmoc-HN-C (R96) ( R97)-C0-0PG en donde Fmoc es 9-fluorenilmetoxicarbonilo, PG es un grupo protector de ácido carboxílico y R96 y R97 son de conformidad con " lo definido arriba a condición que en uno de los grupos R96 y R97 se encuentran presente un grupo hidroxicarbonilo COOH libre. Dicho compuesto inicial es fijado sobre resina Wang (S.S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95 (1973) 1328) mediante acoplamiento del grupo COOH con la resina. Después el grupo protector Fmoc es disociado y un compuesto de la fórmula II es acoplado al grupo amino. Subsecuentemente, el grupo de protección PG es disociado y el grupo ácido carboxílico resultante es acoplado a un compuesto de la fórmula IV. Finalmente el compuesto es disociado de la resina con ácido trifluoroacético. Cuando se emplean métodos de síntesis de fase sólida, grupos funcionales que están presentes pueden ser modificados o bien grupos funcionales pueden ser introducidos en el compuesto incipiente, mientras está unido a la resina o bien después de la disociación del compuesto de la resina con el objeto de obtener, por ejemplo un derivado de terminal N como por ejemplo un compuesto aliloxicarbonilado de terminal N o un derivado de un grupo carboxi, dicho grupo puede, por ejemplo, ser amidado. Un compuesto de la invención puede también ser sintetizado mediante la combinación de los pasos efectuados de conformidad con los métodos de química orgánica de fase sólida y pasos efectuados de conformidad con los métodos de química orgánica de fase sólida. Un compuesto de la invención puede también ser sintetizado utilizando un sintetizador automático. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la enzima de coagulación de la sangre factor Vlla. En particular, son inhibidores específicos de factor Vlla. Como se emplea aquí, el término especifico cuando se emplea con relación a la inhibición de la actividad de factor Vlla significa que un compuesto de la fórmula I puede inhibir la actividad del factor Vlla sin inhibir substancialmente la actividad de otras proteasas especificas involucradas en la vía de la coagulación de la sangre y/o fibrinólisis incluyendo, por ejemplo, factor Xa, plasmina y trombina (utilizando la misma concentración del inhibidor) . La actividad de los compuestos de la fórmula I puede ser determinada, por ejemplo en los ensayos descritos abajo o en otros ensayos conocidos de los expertos en la materia. Compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un Ki = 10 uM, de manera particularmente preferida < 1 uM, para inhibición de factor Vlla de conformidad con lo determinado en el ensayo descrito abajo, y que de preferencia no inhiben substancialmente la actividad de otras proteasas involucradas en la coagulación y fibrinólisis con relación a la inhibición de factor Vlla (empleando la misma concentración del inhibidor) . Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad catalítica del factor Vlla ya sea directamente dentro del compuesto de protrombinasa o bien como una sub-unidad soluble, o bien de manera indirecta, mediante la inhibición del ensamble de factor Vlla en el complejo de protrombinasa. Debido a su actividad inhibidora del factor Vlla, los compuestos de la fórmula I son compuestos farmacológicamente activos útiles que son adecuados, por ejemplo, para influenciar la coagulación sanguínea (o bien formación de coágulos) y fibrinólisis y para la terapia y profilaxis por ejemplo, de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus Profármacos pueden ser administrados a animales de preferencia mamíferos, y en particular seres humanos, agentes farmacéuticos para terapia o profilaxis. Pueden ser administrados solos, o bien en mezclas entre ellos o bien en forma de preparaciones farmacéuticas que permiten la administración enteral o parenteral que contienen como constituyente activo, una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Profármacos además de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención por consiguiente se refiere también a los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Profármacos para su uso como agentes farmacéuticos (o bien fármacos) , al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Profármacos para la producción de agentes farmacéuticos para la inhibición de factor Vlla o bien para influenciar la coagulación sanguínea o fibrinólisis o bien para bien la terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas arriba o abajo, por ejemplo para la producción de agentes farmacéuticos para la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis. La invención se refiere también al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Profármacos para la inhibición de factor Vlla o para influenciar la coagulación de la sangre o fibrinólisis o para la terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas arriba o abajo, por ejemplo, para su uso en la terapia y profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas, restenosis, y a métodos de tratamiento enfocados hacia dichos propósitos incluyendo métodos para dichas terapias y profilaxis. La presente invención se refiere además a preparaciones farmacéuticas (o bien composiciones farmacéuticas) que contienen una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Profármacos además de un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, una o varias substancias portadoras farmacéuticamente aceptable (o bien vehículos) y/o aditivos (o bien excipientes) . Los agentes farmacéuticos pueden ser administrados oralmente, por ejemplo en forma de pildoras, tabletas, tabletas revestidas, tabletas laqueadas, granulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, jarabes, emulsiones, suspensiones y mezclas de aerosol. Sin embargo, la administración puede también efectuarse rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios o bien de manera parenteral, por ejemplo de manera intravenosa, intramuscular o sub-cutánea, en forma de soluciones para inyección o bien soluciones para infusión, microcápsulas, implante, o varillas, o bien de manera percutánea o tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, soluciones o tinturas, o bien de otras formas, por ejemplo en forma de aerosoles y rocíos nasales. Las preparaciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención ser preparan de manera conocida per se y son familiares a un experto en la materia, substancias portadoras orgánicas y/o inorgánicas inertes farmacéuticamente aceptables se emplean además del compuesto (de los compuestos) de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Profármacos. Para la producción de pildoras, tabletas, tabletas revestidas, cápsulas de gelatina dura, es posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o bien derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Substancias portadoras para cápsulas de gelatina dura y supositorios son, por ejemplo grasas, ceras, polioles semi-sólidos y líquidos, aceites naturales o endurecidos, etc. Substancias portadoras adecuada para la producción de soluciones, por ejemplo, soluciones de inyección, o bien inyecciones o jarabes son, por ejemplo, solución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sucrosa, azúcar invertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Substancias portadoras adecuadas para microcápsulas, implantes y varillas son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 90% en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Erofármacos . La cantidad de ingrediente activo de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables o sus Profármacos en las preparaciones farmacéuticas normalmente es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1000 mg, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg. Además de los ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o Profármacos y además de substancias portadoras, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos, por ejemplo, rellenadores, desintegrantes, aglomerantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsificantes, conservadores, endulzantes, colorantes, saborizantes, aromatizantes, agentes de espesamiento, diluyentes, substancias amortiguadoras, solventes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de deposito, sales para alterar la presión osmótica, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden también contener dos o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Profármacos. En el caso en el cual una preparación farmacéutica contiene dos o más compuestos de la fórmula I, la selección de los compuestos individuales puede enfocarse a un perfil farmacológico global específico de la preparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto altamente potente con una duración de acción más corta puede ser combinada con un compuesto de acción prolongada de potencia menor. La flexibilidad permitida con relación a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórmula I permite un gran control de las propiedades biológicas físico-químicas de los compuestos y por consiguiente permite la selección de los compuestos deseado. Además, aparte de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus Profármacos, las preparaciones farmacéuticas pueden contener también uno o varios otros ingredientes terapéutica o profilácticamente activos. Como inhibidores de factor Vlla, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus Profármacos son generalmente adecuados para la terapia y profilaxis en condiciones en las cuales la actividad de factor Vlla desempeña una función o tiene una magnitud no deseada, o que pueden ser influenciadas favorablemente mediante la inhibición de factor Vlla o bien mediante la disminución de su actividad, o bien para la prevención, alivio o curación de las cuales una inhibición de factor Vlla o una disminución de su actividad es deseada por el medico. Puesto que la inhibición del factor Vlla influencia la coagulación de sangre y la fibrinólisis, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus Profármacos son generalmente adecuados para reducir la formación de coágulos sanguíneos o bien para la terapia y profilaxis de' condiciones de condiciones en las cuales la actividad del sistema de coagulación de la sangre desempeña una función o bien tiene una magnitud no deseada, o bien que pueden ser favorablemente influenciadas por reducción de la coagulación de la sangre o bien para la prevención, alivio o curación de las cuales una actividad disminuida del sistema de coagulación de la sangre es deseada por el medico. Un objeto especifico de la presente invención se refiere por consiguiente a la reducción o inhibición de la coagulación no deseada de la sangre, en particular en un individuo, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto y/o bien una sal fisiológicamente tolerable o un profármaco del mismo, así como preparaciones farmacéuticas relacionadas. Condiciones en las cuales un compuesto de la fórmula I puede ser utilizada de manera favorable incluyen, por ejemplo, trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas, complicaciones asociadas, por ejemplo, con infección o intervención quirúrgica. Los compuestos de la presente invención pueden también utilizarse para reducir una respuesta inflamatoria. Ejemplos de trastornos específicos para cuyo tratamiento o profilaxis los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse son, enfermedad cardiaca coronaria, infarto del miocardio, angina de pecho, restenosis vascular, por ejemplo restenosis después de angioplastía de tipo PTCA, síndrome de depresión respiratoria del adulto, insuficiencia de órganos múltiples, apoplejía, así como trastornos de coagulación intravascular diseminada. Ejemplos de complicaciones relacionadas asociadas con intervención quirúrgica son trombosis, por ejemplo, trombosis de vena profunda y de vena próxima que pueden ocurrir después de una intervención quirúrgica. Tomando en cuanta su actividad farmacológica, los compuestos de la presente invención pueden reemplazar otros agentes anticoagulantes tales como heparina. El uso de un compuesto de la invención puede resultar, por ejemplo, en un ahorro en comparación con otros anticoagulantes . Cuando se emplean los compuestos de la fórmula I, la dosis puede variar dentro de limites amplios, y como es habitual y conocido del medico, debe ser adecuada para las condiciones en cada caso individual. Depende, por ejemplo, del compuesto especifico empleado, de la naturaleza y severidad de la enfermedad a tratar, del modo y esquema de administración, de si una condición aguda o crónica es tratada o bien si se efectúa un tratamiento profiláctico. Una dosificación adecuada puede ser establecida empleando enfoques clínicos bien conocidos en la técnica medica. En general, la dosis diaria para lograr los resultados deseados en un adulto de aproximadamente 75 kg es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, particularmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg, (en cada caso en mg por Kg de peso corporal) la dosis corporal puede dividirse, particularmente en el caso de la administración de cantidades relativamente grandes, en varias administraciones parciales, por ejemplo, 2, 3 o 4 administraciones parciales. Como es habitual, según el comportamiento del individuo, puede ser necesario cambiar hacia arriba o hacia abajo la dosis diaria indicada. Un compuesto de la fórmula I puede también emplearse de manera provechosa como un anticoagulante fuera de un individuo, por ejemplo, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención puede estar en contacto con una muestra de sangre recién extraída para evitar la coagulación de la muestra de sangre. Además, un compuesto de la fórmula I y sus sales pueden emplearse para propósitos de diagnostico, por ejemplo, en el caso de diagnósticos in vitro, y como auxiliar en investigaciones bioquímicas. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I puede emplearse en un ensayo para identificar la presencia de Vlla o bien para aislar un factor Vlla en una forma substancialmente purificada. Un compuesto de la invención puede ser marcado, por ejemplo, con un radio isótopo, y el compuesto marcado unido al factor Vlla es después detectado empleando un método de rutina útil para detectar el marcador particular. Así, un compuesto de la fórmula I o bien una sal de mismo puede emplearse de manera provechosa como una sonda para detectar la ubicación y cantidad de actividad de factor Vlla in vivo, in vitro o bien ex vivo . Además, los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados como productos intermedios de síntesis para la preparación de otros compuestos, en particular de otros ingredientes farmacéuticos activos que pueden obtenerse a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo mediante introducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales. Se entiende que modificaciones que no afectan sustancialmente la actividad de las varias modalidades de esta invención están incluidas dentro de la invención divulgada aquí. Por consiguiente, los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar pero no de limitar la presente invención. EJEMPLOS Abreviaturas aliloxicarbonilo Alloc L-4-amidinofenilalanilo pAph L-aspartilo Asp terc-butilo tBu diclorometano DCM N,N' -diisopropilcarbodiimida DIC N,N' -diisopropil-N-etilamina DIEA N,N-Dimetilformamida DMF dimetiisulfóxido DMSO K-etilmorfolina NEM 9-fluorenilmetiloxicarbonilo Fmoc L-glutamilo Glu M-hidroxibenzotriazol HOBt pentafluorofenilo Pfp tetrahidrofurano THF ácido trifluoroacético TFA tetrafluoroborato de 0- ( (cian (etoxi- TOTU carbonil) etilen) amino) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzo- ' HATU triazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio Los compuestos de la fórmula I son nombrados de conformidad con las reglas de la química de los péptidos. Así, por ejemplo, un nombre como Alloc-pAph-Glu- (4-aminobencil) amida significa que en el compuesto respectivo una unidad L-4-amidinofenilalanilo está unida a través de un enlace de péptido a una unidad L-glutamilo y que el grupo a-amino de la unidad L-4-amidinofenilalanilo lleva un grupo aliloxicarbonilo y que en la posición 1 de la unidad de glutamilo en vez de un grupo ácido carboxílico libre se encuentra presente un grupo N- (4-aminobencil) carboxamida, es decir, que el compuesto respectivo tiene la siguiente fórmula estructural Cuando en el paso final de la síntesis de un compuesto se utiliza un ácido como por ejemplo ácido trifluoroacético o bien ácido acético, por ejemplo cuando el ácido trifluoroacético es empleado para remover un grupo terc-butilo o bien cuando un compuesto fue purificado por cromatografía empleando un eluyente que contenía dicho ácido, en algunos casos, según el procedimiento de tratamiento, por ejemplo, los detalles de un proceso de liofilización, el compuesto fue obtenido parcial o totalmente en forma de una sal del ácido empleado, por ejemplo en forma de la sal de ácido acético o bien sal de ácido trifluoroacético. Ejemplo 1: Alloc-pAph-Glu- (4-aminobencil) amida a) ácido (S) -2-aliloxicarbonilamino-3- (4-cianofenil) propiónico Una suspensión de 50 g (0.221 mol) de ácido (S) -2-amino-3- (4-cianofenil) propiónico en 150 ml de agua fue ajustada a pH = 8 con NaOH 1 N. Se agregaron lentamente 26.6 g (0.221 mol) de cloroformato de alilo en 225 ml de dioxano a una temperatura de 0 a 5° C (se mantuvo el pH en 8 mediante la adición de NaOH 1 N) . Después de terminar la reacción (control con cromatografía de capa delgada (TLC) ) , la mezcla fue extraída con DCM y la capa acuosa fue acidificada a pH = 2 con KHS04. El precipitado fue disuelto en DCM, secado (Na2S0) y evaporado. El residuo fue recristalizado a partir de éter/petróleo benzina para proporcionar 31 g (51%) del compuesto del título. MS 275.1 (M+l)+. b) Hidrocloruro de éster etílico de ácido (S)-2-aliloxicarbonilamino-3- (4-carbamimidoilfenil) propiónico (hidrocloruro de Alloc-pAph-OC2H5) Ácido clorhídrico gaseoso secado fue pasado a través de una solución de 15 g (0.055 mol) de ácido (S)-2-aliloxicarbonilamino-3- (4-cianofenil) propiónico en 200 ml de etanol. Después de 5 horas, la mezcla fue mantenida durante la noche a una temperatura de 0° C. El solvente fue evaporado y el residuo fue tratado con 250 ml de una solución 3M de amoníaco en etanol durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo fue lavado con DSM y cristalizado con éter para proporcionar 17.5 (90%) del compuesto del título. MS 320.3 (M+l)+. c) Hidrocloruro de ácido (S) -2-aliloxicarbonilamino-3- (4-carbamimidoilfenil) propiónico (hidrocloruro de Alloc-pAph-OH) 17 g (0.048 mol) de hidrocloruro de éster etílico de ácido (S) -2-aliloxicarbonilamino-3- (4-carbamimidoilfenil) propiónico fueron tratados con 400 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado (a una temperatura superior a 30° C) y el residuo fue agitado con éter. Rendimiento 15 g (95%) . MS 292.2 (M+l)+. d) Hidrocloruro de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OCH3 A una solución de 1.3 g (3.97 mmol) de hidrocloruro de Alloc-pAph-OH y 1.0 g (3.97 mmol) de hidrocloruro de H-Glu (OtBu)-OCH3 en 15 ml de DMF se agregaron 1.63 g (4.96 mmol) de TOTU y 1.14 g (9.9 mmol) de NEM. Después de 5 horas a temperatura ambiente, la solución fue vaciada en 150 ml de salmuera y extraída con DCM. La capa orgánica fue secada (Na2S0 ) y evaporada para proporcionar 1.7 g (81%) del compuesto del título. MS 491.2 (M+l)+. e) Alloc-pAph-Glu(OtBu) -OH 1.7 g (3.17 mmol) de hidrocloruro de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OCH3 en 15 ml de THF y 50 ml de agua fueron tratados con 0.16 g (3.8 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio. Después de 3 horas, el solvente fue removido y el residuo fue liofilizado para proporcionar 1.25 g (82%) del compuesto del título. MS 477.5 (M+l)+. f) Alloc-pAph-Glu (OtBu) - (4-aminobencil) amida A una solución de 56 mg (0.12 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 13 µl (0.12 mmol) de p-aminobencilamina en 10 ml de DMF, se agregaron 39 mg (0.12 mmol) de TOTU y 15 µl (0.12 mmol) de NEM a una temperatura de 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido para proporcionar 0.15 g del compuesto del título que se empleó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS 581.4 (M+l)\ g) Alloc-pAph-Glu- (4-aminobencil) amida 150 mg de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -4-aminobencilamida fueron tratados con 1 ml de TFA al 90%. Después de 12 horas, se agregó acetato de etilo/DCM/metanol y el precipitado fue filtrado y secado para proporcionar 55 mg del compuesto del título. MS 525.3 (M+l)+. Ejemplo 2: Alloc-pAph-Glu- (3-aminobencil) amida A una solución de 30 mg (0.064 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 8 mg (0.064 mmol) de 3-aminobencilamina en 5 ml de DMF, se agregaron 21 mg (0.064 mmol) de TOTU y 8 µl (0.064 mmol) de NEM a la temperatura de 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo y el precipitado fue filtrado y secado para proporcionar 30 mg del compuesto del título. MS 525.4 (M+l)+. Ejemplo 3: Alloc-pAph-Glu- (2- (4-aminofenil) etil) amida A una solución de 30 mg (0.064 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 8.5 µl (0.064 mmol) de 2- (4-aminofenil) etilamina en 4 ml de DMF se agregaron 21 mg (0.064 mmol) de TOTU y 8 µl (0.064 mmol) de NEM a una temperatura de 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo y el precipitado fue filtrado y secado para proporcionar 30 mg del compuesto del título. MS 539.4 (M+l)+. Ejemplo 4: Alloc-pAph-Glu- (2, 4-dihidroxibencil) amida A una solución de 30 mg (0.064 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 14 mg (0.064 mmol) de 3, 4-dihidroxibencilamina en 5 ml de DMF se agregaron 21 mg (0.064 mmol) de TOTU y 16 µl (0.128 mmol) de NEM a 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo y el precipitado fue filtrado y secado para proporcionar 45 mg del compuesto del título. MS 542.4 (M+l)+. Ejemplo 5: Alloc-pAph-Glu- (2-aminobencil) amida A una solución de 59 mg (0.124 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 15 mg (0.124 mmol) de 2-aminobencilamina en 1.5 ml de DMF, se agregaron 41 mg (0.124 mmol) de TOTU y 28 mg (0.248 mmol) de NEM a una temperatura de 3o C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado y el residuo purificado por HPLC para proporcionar 1.5 mg del compuesto del título. MS 525.4 (M+l)+. < Ejemplo 6: Alloc-pAph-Glu- ( (RS) -2-amino-9H-fluoren-9-il) amida A una solución de 60 mg (0.126 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) - OH y 34 mg (0.126 mmol) de (RS) -2, 9-diamino-9H-fluoreno en 5 ml de DMF, se agregaron 42 mg (0.126 mmol) de TOTU y 32 µl (0.252 mmol) de NEM a una temperatura de 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo y el precipitado fue filtrado y secado para proporcionar 50 mg del compuesto del título. MS 598.7 (M+l)\ Ejemplo 7: Alloc-pAph-Glu- (3-etoxicarbonilaminopropil) amida a) 3-etoxicarbonilaminopropilamina A una solución de 0.5 g (2.9 mmol) de 3-terc- butiloxicarbonilaminopropilamina en 8 ml de DCM y 0.37 g (2.9 mmol) de NEM, se agregó una solución de 0.32 g (0.29 mmol) de cloroformato de etilo en 2 ml de DCM. Después de 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla fue lavada con agua y secada. El solvente fue evaporado y el residuo fue agitado con 5 ml de TFA (90%) . Después de 1 hora, el solvente fue evaporado para proporcionar 0.6 g del compuesto del título. MS 147.0 (M+l)+. b) Alloc-pAph-Glu- (3-etoxicarbonilaminopropil) amida A una solución de 59 mg (0.124 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 16 mg (0.124 mmol) de 3-etoxicarbonilaminopropilamina en 1.5 ml de DMF, se agregaron 41 mg (0.124 mmol) de TOTU y 28 mg (0.248 mmol) de DIEA a una temperatura de 3o C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90% . Después de 8 horas a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado y el residuo purificado por HPLC para proporcionar 1.4 mg del compuesto del título. MS 549.2 (M+l)*. Ejemplo 8: Alloc-pAph-Glu- ( (R) -1- (3-aminofenil) etil) amida y Alioc-pAph-Glu- ( (S) -1- (3-aminofenil) etil) amida a} hidrocloruro de (RS) -3- (1-aminoetil) fenilamina Una mezcla de 0.69 g (5.123 mmol) de 1- (3-amino-fenil) -etanona, 0.43 g (6.15 mmol) de hidroxilamina, 0.50 g (6.15 mmol) de acetato de sodio y 15 ml de etanol fue calentada a una temperatura de 80° C durante 8 horas. El solvente fue removido y el residuo fue distribuido entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica fue secada, filtrada, y el solvente fue evaporado para proporcionar 0.53 g de la oxima (MS 151.2 {M+l)+) . 0.53 g de oxima fue disuelto en 100 ml de metanol e hidrogenado en un aparato Parr a temperatura ambiente. Después de 2 días, la mezcla fue filtrada a través de Celite y el solvente fue evaporado. El residuo fue agitado con éter saturado con cloruro de hidrógeno. El solvente fue evaporado para proporcionar 0.46 g del compuesto del título. MS 137.1 ÍM+1)'. b) Alloc-pAph-Glu- ( (R) -1- (3-aminofenil) etil) amida y Alloc-pAph-Glu- ( (S) -1- (3-aminofenil) ) etilamida A una solución de 59 mg (0.124 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 18 mg (0.125 mmol) de (RS) -3- (1-aminoetil) fenilamina en 5 ml de DMF, se agregaron 41 mg (0.124 mmol) de TOTU y 28 mg (0.248 mmol) de DIEA a una temperatura de 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado y el residuo purificado por HPLC para proporcionar 0.7 mg de diastereómero I (MS. 539.2 (M+l)+) y 0.9 mg de diastereómero II (MS 539.2 '(M+l)+) . Ejemplo 9: Alloc-pAph-Glu- ( (R) -1- (4-aminofenil) butil) amida y Alloc-pAph-Glu- ( (S) -1- (4-aminofenil) butil) amida Se sintetizó (RS) -4- (1-aminobutil) fenilamina de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 8, empezando a partir de la cetona correspondiente. A una solución de 60 mg (0.126 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 24 mg (0.121 mmol) de (RS) -4- (1-aminobutil) fenilamina en 5 ml de DMF, se agregaron 42 mg (0.126 mmol) de TOTU y 32 l (0.252 mmol) de NEM a 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado y el residuo purificado por HPLC para proporcionar 3 mg de diastereómero I (MS 567.3 (M+l)+) y 3 mg de diastereómero II (MS 567.3 (M+l)~) . Ejemplo 10: Alloc-pAph-Glu- (3- (3, 5-diclorobencensulfonilamino) propil) amida a) N-3- (aminopropil) -3, 5-diclorobencensulfonamida 1, 3-diaminopropano (6 g, 81.5 mmol) fue disuelto en 45 ml de 1,4-dioxano, y a una temperatura de 15-20° C, se agregó lentamente una solución de cloruro de 3,5-diclorobencensulfonilo (2 g, 8.15 mmol) en 5 ml de 1,4-dioxano durante un período de 3 horas bajo agitación. La agitación prosiguió a temperatura ambiente. Después de 30 horas, el precipitado filtrado fue removido por filtración y el filtrado fue concentrado en vacío. El residuo fue distribuido entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, secada con sulfato de magnesio, filtrada y concentrada en vacío para proporcionar 2.0 g del material crudo. 750 mg de este material fueron purificados por HPLC para proporcionar 675 mg del compuesto del título en forma de una sal de TFA (MS 283.0 (M+H)+). 200 mg de este producto fueron disueltos en acetato de etilo y tratados con 5 ml de una solución diluida de carbonato de potasio. La capa orgánica fue separada, secada, filtrada y concentrada en vacio para proporcionar la amina del título libre de TFA. b) Alloc-pAph-Glu-3- ( (3, 5-diclorobencensulfonilamino) propil) amida Se disolvieron N- (3-aminopropil) -3, 5-diclorobencensulfonamida (7 mg, 23.4 µmol), Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH (10 mg, 19.5 µmol) e hidrato de HOBt (9 mg, 58.5 µmol) en 2 ml de una mezcla 1:3 de DMF y DCM. Después se agregó DIC (6 µl, 39 µmol) . Después de agitar durante 3 horas y dejar reposar durante el fin de semana a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue purificado por HPLC para proporcionar 6.5 mg del producto de acoplamiento. Esto fue agitado en 4 ml de una mezcla 1:1 de TFA y DCM durante 2 horas. Después de reposar durante la noche, el solvente fue evaporado y el residuo fue disuelto en DCM. Después de evaporación del solvente, el residuo fue purificado por HPLC y liofilizado para proporcionar 3.5 mg del compuesto del título. MS 685.4 (M+H) + . Ejemplo 11: Alloc-pAph-Glu- (3- ( (naftalen-2-sulfonilamino) metil) bencil) amida a) (3-aminometilbencil) amida de ácido naftalen-2-sulfónico Se disolvió a,a' -diamino-m-xileno (24 g, 176 mmol) en 50 ml de 1,4-dioxano y, a una temperatura de 15-20° C, se agregó lentamente cloruro de naftalen-2-sulfonilo (4 g, 17.6 mmol) disuelto en 50 ml de 1,4-dioxano durante 3 horas bajo agitación. La agitación prosiguió a temperatura ambiente. Después de reposar durante la noche, el precipitado formado fue removido por filtración y el filtrado fue concentrado en vacío. El residuo fue distribuido entre DCM y agua. La capa orgánica fue separada y lavada con agua y HCL 1 N. La capa aceitosa formada entre la capa orgánica y la capa acuosa fue separada. Se solidificó al estar en reposo. Este material sólido fue tratado con acetato de etilo, removido por succión y lavado con acetato de etilo. El residuo fue disuelto en agua y tratado con una solución de carbonato de potasio. La solución acuosa fue extraída tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas fueron secadas en sulfato de magnesio, filtradas y concentradas para proporcionar 3.2 g del compuesto del titulo. MS 327.3 (M+H)+. b) Alloc-pAph-Glu- (3- ( (naftalen-2-sulfonilamino) metil) bencil) amida Se disolvieron (3-aminometilbencil) amida de ácido naftalen-2-sulfónico (8 mg, 23.4 µmol), Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH (10 mg, 19.5 uM) e hidrato de HOBt (9 mg, 58.5 µmol) en 2 ml de una mezcla 1:3 de DMF y DCM. Después se agregó DIC (6 µl, 39 umol) . Después de 3 horas, la mezcla de la reacción fue concentrada y tratada de conformidad con lo descrito en el ejemplo 10. La liofilización proporcionó 7.6 mg del compuesto del título. MS 729.4 (M+H)+. Ejemplo 12: Alloc-pAph-Glu- (4-carbamoilmetiltiazol-2-il) amida a) Fmoc-Glu (OtBu) - (4-carbamoilmetiltiazol-2-il) amida A una solución de 1.24 g (2.1 mmol) de Fmoc-Glu (OtBu) -OPfp en 10 ml de DMF, se agregó una solución de 0.33 g (2.1 mmol) de 2- (2-aminotiazol-4-il) -acetamida en 10 ml de DMF durante un período de 15 minutos. Después de 2 días a temperatura ambiente, el solvente fue evaporado y el residuo fue lavado con éter para proporcionar 0.86 g del compuesto del título. MS 565.4 (M+H)+. b) H-Glu(OtBu) - (4-carbamoilmetiltiazol-2-il) amida Una solución de 0.86 g (1.52 mmol) de Fmoc-Glu (OtBu) - (4-carbamoilmetiltiazol-2-il) amida en 5 ml de DMF/piperidina (1:1) fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado y el residuo fue filtrado a través de Celite para proporcionar 0.37 g del compuesto del título. MS 343.4 (M+H)+. c) Alloc-pAph-Glu- (4-carbamoilmetiltiazol-2-il) amida A una solución de 50 mg (0.17 mmol) de Alloc-pAph-OH y 39.1 mg de TOTU en 10 ml de DMF se agregaron 58.8 mg (0.17 mmol) de H-Glu (OtBu) - (4-carbamoilmetiltiazol-2-il) amida y 21.8 µl de NEM. Después de 24 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue distribuido entre una solución acuosa de NaHC03 y acetato de etilo. La fase orgánica fue secada, filtrada y evaporada. El residuo fue agitado durante 16 horas con 0.6 ml de TFA, 50 ml de acetato de etilo y 10 ml de ligroina fueron agregados y el precipitado fue filtrado para proporcionar 59 mg del compuesto del título. MS 560.4 (M+l)+. Ejemplo 13: Alloc-pAph-Glu- (4-amino-2-metilpirimidin-5-ilmetil) amida A una solución de 53 mg (0.11 mmol) de Alloc-pAph-Glu (OtBu) -OH y 15 mg (0.11 mmol) de 4-amino-5-aminometil-2-metilpirimidina en 5 ml de DMF se agregaron 37 mg (0.115 mmol) de TOTU y 14 µl de NEM a una temperatura de 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, se agregaron acetato de etilo, isopropanol y metanol y el precipitado fue filtrado para proporcionar 46 mg del compuesto del título. MS 541.3 (M+l) Ejemplo 14: Alloc-pAph-Asp- (3-aminobencil) amida A una solución de 50 mg (0.153 mmol) de Alloc-pAph-OH y 50.3 mg (0.153 mmol) de hidrocloruro de H-Asp (OtBu) -3-aminobencilamida en 5 ml DMF se agregaron 50 mg (0.153 mmol) de TOTU y 60 µl de NEM a una temperatura de 3° C. Después de 12 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo y el precipitado aceitoso fue separado y liofilizado para proporcionar 82 mg del compuesto del título. MS 511.3 (M+l)\ Ejemplo 15: Alloc-pAph-2-Aad- (3-aminobencil) amida A una solución de 100 mg (0.305 mmol) de hidrocloruro de loc-pAph-OH y 139 mg (0.305 mmol) de hidrocloruro de H-2-Aad(OtBu) - (3-aminobencil) amida en 5 ml de DMF se agregaron 128 mg (0.389 mmol) de TOTU y 150 µl de NEM a una temperatura de 3o C. Después de 16 horas a temperatura ambiente, el solvente fue removido y el residuo fue tratado con 1 ml de TFA al 90%. Después de 8 horas a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo y el precipitado fue filtrado y purificado por HPLC y liofilizado para proporcionar 43 mg del compuesto del título. MS 539.2 (M+l)+. Ejemplo 16: Alloc-pAph-Glu(OCH3) - (3-aminobencil) amida 50 mg (0.153 mmol) de hidrocloruro de Alloc-pAph-OH y 75 mg {0.153 mmol) de hidrocloruro de H-Glu (OCH3) - (3-aminobencil) amida reaccionaron de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 15 para proporcionar 22 mg del compuesto del título. MS 539.3 (M+l)+.

De manera análoga a los ejemplos anteriores se prepararon los siguientes compuestos de ejemplo. Compuestos de ejemplo de la fórmula la: Ejeioplo Ra en la fórmula la MS 17 3, 5-diclorofenilo 685.4 (M+IG 18 1-naf tilo 729.4 (M+l) " 19 4 -metoxi feni lo 709.2 (M+D* 20 metilo 617.1 (M+l) + 21 dimetilamino 644.1 (M+l)+ 22 2- feni let eni lo 705.2 (M+l)* 23 2-ace ti lamino- 1, 3-tiazol-5-ilo 685.4 (M+l)+ 24 5-clorotiofen-2- -ilo 720.1 (M+l)+ 25 4- fluorofenilo 697.2 (M+l)+ Compuestos de ejemplo de la fórmula Ib: Ejemplo Rb en la fórmula Ib MS 26 3-bromofenilo 697.1 (M+l)* 27 4-acetilaminofenilo 730.3 (M+l)+ 28 -metoxifenilo 647.2 (M+l)t 29 4-fluorofenilo 691.3 (M+l) Compuestos de ejemplo de la fórmula le: Ejemplo Rc en la fórmula le MS 30 3-bromofenilo 723.3 (M+l)+ 31 3-trifluorometilfenilo 711.1 (M+l)+ 32 3-clorofenilo 677.1 (M+lT 33 2, 5-diclorofenilo 711.1 (M+l)* 34 5-cloro-3-metoxifenilo 682.2 (M+lT Ejemplo 35: ( (S) -2-aliloxicarbonilamino-3- (4-carbamimidoilfenil) propionil) -Glu- (3- (piridin-3-ilsulfonilamino) fenil) amida (Alloc-pAph-Glu- (3- (piridin-3-ilsulfonilamino) fenil) amida) MS 652.4 (M+l)\ Ejemplo 36: ( (R) -2-aliloxicarbonilamino-3- (4-carbamimidoilfenil) propionil) -Glu- (3- (piridin-3-ilsulfonilamino) fenil) amida (Alloc-D-pAph-Glu- (3- (piridin-3-ilsulfonilamino) fenil) amida MS 652.4 (M+l)\ Compuestos de ejemplo de la fórmula Id: Ejemplo Rd en la fórmula Id MS 37 3-aminometilbencilo 539.2 (M+l) 38 3-aminopropilo 477.4 (M+l) 39 3, 4-diclorofenilo (a) 578 .. 2 (M+I G 40 3-carbamimidoilbencilo (a) 552 . . 2 (M+ l ) + 41 1- (1-naftil) etilo 574 , . 3 (M+ l ) + 42 1- (6-amino-piridin-3-il) 526 . . 3 (M+ l ) + metilo 43 2, 4-dihidroxi-pirimidin-5- 530.3 (M+l)* ilo (a) 44 1-fenil-l- (4-piridil)metilo 587.4 (M+l)+ 45 l-(6-cloro-2-naftil)-l-(l- 691.3 (M+l)+ metilpiperidin-4-il) -metilo (a) 46 1, 1-difenilmetilo 586.2 (M+l)+ 47 4-cianobencilo 535.4 (M+l)+ 48 4-dimetilaminobencilo 553.1 (M+l)+ 49 4-aminofenilo 511.4 (M+l) + 50 2- (2, 5-dioxo-imidazolidin-l- 546.4 ¡M+l)1 il) etilo 51 4-carbamoilbencilo 553.4 (M+l)+ 52 1- (piperidin-4-il) metilo 517.5 (M+lT 53 1- (1-hidroxiciclohexil) etilo 532.2 (M+l)+ 54 2- (piridin-3-il) etilo 525.4 (M+l)+ 55 2-carbamoil-l-metil-etilo 505.5 (M+l)+ 56 4-guanidinobencilo 567.5 (M+l)+ 57 2-carbamoil-l- (4-clorofenil) 601.4 (M+l)+ -etilo 58 (l-carbamimidoilpiperidin-4- 459.6 (M+l)+ il) metilo (a) 59 3-metilbencilo 524 . 5 (M+ l ) 60 3-ureidobencilo 568 . 5 (M+ l ) 61 (R)-l-(3-nitrofenil)propilo 583.2 (M+l)* 62 (S)-l-(3-nitrofenil)propilo 583.2 (M+l)+ 63 6-hidroxi-2,2-dimetilcroma- 596.3 (M+l)* 4-ilo 64 4-amino-9H-fluoren-9-ilo 599.2 (M+l)' 65 3-acetilaminopropilo 519.2 (M+l)* 66 2-(4-aminofenil)-l-(4-metil 693.3 (M+l) -sulfonilfenil) -etilo (a) aislado como sol de hidrocloruro Compuestos de ejemplo de la fórmula le: Ejemplo Re en la fórmula le MS 67 3-bromofenilo 745.1 (M+l) 68 3-clorofenilo 699.3 (M+l) 69 4-metoxifenilo 695.3 (M+l) Ejemplo 70: ( (S) -2- (3-bromobencensulfonilamino) -3- (4-carbamimidoilfenil) propionil) -Glu- (3-aminobencil) amida MS 659.1 (M+l)+ Ejemplo 71: ( (S) -2- (3-clorobencilamino) -3- (4-carbamimidoilfenil) propionil) -Glu- (3-aminobencil) amida MS 579.2 (M+l)+ Prueba farmacológica La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir el factor Vlla o bien otras enzimas tales como factor Xa, trombina, plasmina, o tripsina puede evaluarse determinando la concentración del compuesto de la fórmula I que inhibe la actividad enzimática en 50%, es decir, el valor Ido, q e se relaciona con la constante de inhibición Ki . Enzimas purificadas son empleadas en ensayos cro ogénicos . La concentración de inhibidor que provoca una disminución del 50% de la tasa de hidrólisis de sustrato es determinada por regresión lineal después de haber graficado las tasas relativas de hidrólisis (en comparación con el control no inhibido) versus el logaritmo de la concentración del compuesto de la fórmula I. Para calcular la constante de inhibición Ki, el valor Ido es corregido para tomar en cuenta la competencia con sustrato utilizando la fórmula Ki = Ido/{l + (concentración de sustrato / Km) } en donde Km es la constante de Michaelis-Menten (Chen y Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; que se incorporan aquí por referencia) . a) Ensayo de factor Vlla La actividad inhibidora (expresada como constante de inhibición Ki (FVIIa) ) de los compuestos de la fórmula I con relación a la actividad de factores Vlla/factor tisular fue determinada empleando un ensayo cromogénico esencialmente de conformidad con lo descrito previamente (J. A. Ostrem et al., Biochemistry 37 (1998) 1053-1059 que se incorpora aquí por referencia) . Ensayos cinéticos fueron efectuados a una temperatura de 25° C en placas de microtitulación de semi-área (Costar Corp., Cambridge, Massachussets) utilizando un lector de placa cinético (Molecular Devices Spectramax 250) . Un ensayo típico consistió de 25 µl de factor Vlla humano y TF (5 nM y 10 nM, concentración final respectiva) combinados con 40 µl de diluciones de inhibidor en amortiguador 10% DMSO/TBS-PEG (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl:, 0.05% PEG 8000, pH 8.15). Después de un período de preincubación de 15 minutos, el ensayo fue iniciado por la adición de 35 µl de un sustrato cromogénico S-2288 (D-lle-Pro-Arg-p-nitroanilida, Pharmacia Hepar Inc., concentración final 500 µM) . Se obtuvieron los siguientes resultados de prueba (constantes de inhibición Ki (FVIIa) ) .

Ejemplo Ki (FVIIa) Ejemplo Ki (FVIIa) compuesto (µM) compuesto (µM) ejemplo 1 0.4 ejemplo 2 0.2 ej emplo 3 0.8 ejemplo 4 0.7 ejemplo 5 0.6 ejemplo 6 0.4 ejemplo 7 0.8 ejemplo 10 0.68 ejemplo 11 0.8 ejemplo 12 44.1 ejemplo 13 1.9 ejemplo 14 3.4 ejemplo 15 75.7 ejemplo 17 6.49 ejemplo 18 1.8 ejemplo 19 0.68 ejemplo 20 2.03 ejemplo 21 0.62 ejemplo 22 1.46 ejemplo 23 1.38 ejemplo 24 0.89 ejemplo 25 1.88 ejemplo 26 0.30 ejemplo 27 0.73 ejemplo 28 0.28 ejemplo 29 0.59 ejemplo 30 0.43 ejemplo 31 0.64 ejemplo 32 0.56 ejemplo 33 0.67 ejemplo 34 1.05 ejemplo 37 3.7 ejemplo 38 3.82 Las siguientes pruebas pueden servir para investigar la inhibición de otras enzimas de coagulación seleccionadas y otras serinaproteasas por los compuestos de la fórmula I y determinar de esta forma su especificidad. b) Ensayo de factor Xa Para este ensayo se emplea el amortiguador TBS-PEG (50 mM Tris-Cl, pH 7.8, 200 mM NaCl, 0.05% (peso/volumen) PEG-8000, 0.02% (peso/volumen) NaN3) . La Ido se determina combinando en pozos apropiados de una placa de microtitulación de semi-área Costar 25 µl de factor Xa de ser humano (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana) en TBS-PEG; 40 µl de DMSO al 10% (volumen/volumen) en TBS-PEG (control no inhibido) o varias concentraciones del compuesto a probar diluido en DMSO al 10% (volumen/volumen) en TBS-PEG; y sustrato S-2765 (N(a) -benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin, Ohio) en TBS -PEG. El ensayo fue efectuado mediante la incubación previa del compuesto de la fórmula I más enzima durante 10 minutos. Después el ensayo es iniciado mediante la adición de sustrato para obtener un volumen final de 100 µl . La velocidad inicial de hidrólisis cromogénica de sustrato se mide por el cambio de absorbencia a 405 nm utilizando un lector de placa cinética de Bio-tek Instruments (Ceres UV900HDÍ) a una temperatura de 25° C durante la porción lineal del curso temporal (habitualmente 1.5 minutos después de la adición del sustrato). La concentración de enzima es de 0.5 nM y la concentración de sustrato es de 140 µM. c) Ensayo de trombina Se emplea un amortiguador TBS-PEG para este ensayo. La Ido es determinada como arriba para el ensayo de factor Xa, excepto que el sustrato es S-2366 (L-PyroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi) y la enzima es trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, Indiana). La concentración de enzima es 175 µM. d) Ensayo de plasmina Para este ensayo se emplea el amortiguador TBS-PEG. Se determina la I o de conformidad con lo descrito arriba para el ensayo de factor Xa, excepto que el sustrato es S-2251 (D-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilida; Kabi) y la enzima es plasmina humana (Kabi) . La concentración de enzima es 5 nM y la concentración de sustrato es 300 µM. e) Ensayo de tripsina Para este ensayo se utiliza un amortiguador TBS-PEG que contiene CaCl2 10 mM. Se determina la IC5o de conformidad con lo descrito arriba en el ensayo de factor Xa, excepto que el sustrato es BAPNA (benzoil-L-Arg-p-nitroanilida; Sigma Chemical Co . ; St. Louis, Missouri) y la enzima es tripsina pancreática bovina (Tipo XIII, tratada con TPCK; Sigma) . La concentración de enzima es 50 nM y la concentración de sustrato es 300 µM. Modelo de trombosis con desvío arteriovenosos en rata La eficacia antitrombótica de los compuestos.de la invención puede evaluarse utilizando un desvío arteriovenoso (AV) extracorporeal de rata. El circuito de desvío AV consiste de una longitud de 20 cm de tubo de polietileno (PE) 60 insertado en la arteria carótida derecha, una longitud de 6 cm de tubo de PE 160 que contiene una longitud de 6.5 cm de hilo de algodón mercerizado (5 cm expuesto al flujo de sangre) y una segunda longitud de tubo de PE 60 (20 cm) que completa el circuito en la vena yugular izquierda. El circuito entero es llenado de solución salina normal antes de la inserción. El compuesto de prueba es administrado por infusión continua en la vena de la cola empleando una bomba de jeringa y un catéter de mariposa. El compuesto es administrado durante 30 minutos, y después se abre el desvío y se permite el flujo de la sangre durante un período de 15 minutos (duración total de la infusión 45 minutos) . Al final del período de 15 minutos, se cierra el desvío y el hilo es cuidadosamente removido y pesado en una balanza analítica. Se calcula la inhibición porcentual de formación de trombo empleando el peso de trombo obtenido a partir de las ratas de control que reciben una infusión de solución salina.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I r es 0, 1 , 2 o 3 ; s es 0, 1 , 2 , 3 9 4 ; t es 0, 1 o 2 ; R1 se selecciona dentro de la serie que consiste de hidrógeno Ru-CO- y R12-S02-; Ru se selecciona dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C8) , arilo (Có-d4) , arilo (C6-C?4)-alquilo (d-C4) , Het-, Het-alquilo (C?-C4) , alcoxi (Ci- C6) , ariloxi (C6-C?4)-, arilo (C6-C?4) -alquiloxi (C?~C )-, amino, alquilamino (C?-C8)-, arilamino (C6-C?4)-, y arilo (C6-C?4) -alquilamino (C?-C )-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R12 se selecciona dentro de la serie que consiste de alquilo (Ci-Cs) , arilo (C6-C?4) , arilo (C6-C?4) -alquilo (C1-C4)-, Het-, Het-alquilo (C?-C4)-, di (alquilo (d-C8) ) amino- y di (arilo (Cß-C?4) -alquilo (C?~C ) ) amino-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R¿ es hidrógeno, R¿1 (R") CH-, R"-Het- (CH2) k, (CH2)m-D-(CH2)n- o R25(R26)N-CO-(CH2)p-D- (CH2)q-, en donde D es un residuo divalente -C(R31) (R32)-, un residuo de arileno (C6-C? ) divalente o un residuo divalente derivado de un grupo Het aromático que contiene de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2, " 3 o 4 son heteroátomos de anillo idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, y los números k, m, n, p y q que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes, son 0, 1, 2, 3, 4 o 5, a condición de que cuando D es -C(R31) (R32) - la suma m+n no puede ser 0 y la suma p+q no puede ser 0; R21 y R22 que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (C?~C?2) , arilo (d-Ci4), arilo (C6-C? ) -alquilo (C?-C )-, Het- y Het-alquilo (C1-C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de R40, alquilamino (d.-C8)~, di (alquilo (Ci-Cß) ) -amino-, arilo (Ce-C? )-alquilamino (d.-C4)-, arilamino (C6~C? )-, aminocarbonilo-y aminocarbonilo-alquilo (C?-C8)-, o bien R21 y R22 juntos con el átomo de carbono sobre el cual están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 miembros a 8 miembros saturado o insaturado que puede estar condensado en uno o dos sistemas de anillos que son anillos heteroaromáticos que contienen de 5 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2 o 3 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre y/o anillos aromáticos carbocíclicos (d-Cio) en donde el grupo resultante R21(R22)CH- está insubstituido o substituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de R40, alquilamino (C?-C8)-, di- (alquilo (d-d) ) -amino-, arilo (d-C?4) -alquilamino (d.-C4)-, arilamino (d-d4)-, aminocarbonilo- y aminocarbonilalquilo- (Ci-Cs) ; R23 es hidrógeno, R27-S02- o R28-CO-; R24 se selecciona dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (d.-C8) , arilo (C6-C?4) y arilo (C6-C?4) -alquilo (d-C ) ; R y R26, que son independientes entre ellos pueden ser idénticos o diferentes se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C8) , arilo (d-C?4), arilo (C6-C?4) -alquilo (C1-C4)-, Het-, y Het-alquilo (C?~C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R27 se selecciona dentro de la serie que consiste de alquilo (C?-C8) , arilo (C6-Cn), arilo (C6-Cn) -alquilo (d-C4)-, Het-, Het-alquilo (C1-C4)-, amino, alquilamino (C?-C8)-, di (alquilo (C?-C8) ) amino-, arilamino (C6-d4)-, y arilo (C6-C14) -alquilamino (C1-C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferente; R28 se selecciona dentro de la serie que consiste de R2", alquiloxi (C?-C8) -, ariloxi (C6-C? )- y arilo (Ce-Cu) -alquiloxi (C1-C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos o bien substituidos por uno o varios sustituyentes R40 idénticos o diferentes; R31 y R32, que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes, se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (C?-C12) , arilo (C6-C?4), arilo (Ce-Cu) -alquilo (C?-C4)-, Het- y Het-alquilo (C?~C4)-, en donde todos estos grupos están insubstituidos substituidos por uno varios sustituyentes R ,40 idénticos o diferentes ; R' 40 se selecciona dentro de la serie que consiste de halógeno, hidroxi, alquiloxi (C?-Ce)~, arilo (d-d4)-alquiloxi (C?-C8)-, ariloxi (Ce-C? )-, alquilo (C?-C8) , arilo (C6-Cn) , arilo (C6-C?4) -alquilo (C?-C8)-, alquilsulfonilo (C?-C8)-, trifluorometilo, acetilamino-, amino, amidino, guanidino, oxo, nitro y ciano, en donde los grupos R40 son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes; R91, R92 y R93 que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidrógeno, alquilo (Ci- ) , arilo (d-C? ), arilo (Cd-C?4) -alquilo (C?~C4)-, Het- y Het-alquilo (d-C4) ; R 94 se selecciona dentro de la serie que consiste de alquilo (C1-C4) , arilo (d-C?4) , amino, nitro, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, alquiloxi (C?~C4)-, en donde los grupos R94 son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes; R 95 se selecciona dentro de la serie que consiste de amidino, guanidino, (alquilo (d- C4) ) oxicarbononilamidino-, (alquilo (Ci- C4) )oxicarbonilguanidino- e hidroxiamidino-; R96 se selecciona dentro de la serie que consiste de hidrógeno, R98-alquilo (d.-C8) - , R ,9y8B.-arilo (C6-C?4 ) -, R ,9''80-arilo (C6-C?4) -alquilo (C?-C4 ) - , R98-Het- , R98-Het-alquilo (C?-C4 ) - ; R se selecciona dentro de la serie que consiste de R 99- alquilo (d-C8) , R99-arilo (C6-d4), R99-arilo (C6-C?4)- alquilo (C?-C4)-, R99-Het y R99-Het-alquilo (C1-C4)-; R98 y R99 que son independientes entre ellos y pueden ser idénticos o diferentes se seleccionan dentro de la serie que consiste de hidroxicarbonilo-, alquiloxicarbonilo (C?-C8)-, ariloxicarbonilo (d-C?4)-, arilo (C6-C?4) -alquiloxicarbonilo (d.-C4)-, aminocarbonilo-, alquilaminocarbonilo (C?-C8)-, tetrazolilo, -P(0)(0H)2, -S(0)20H y -S(0)2NH2; Het es un sistema de anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que contiene de 3 a 10 átomos de anillo de los cuales 1, 2, 3 o 4 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados dentro de la serie que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en donde R 111 es alquilo (C?-C8) , árilo (C6-C?0) o bien alquiloxi (C1-C3)-, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en las reivindicaciones 1 y/o 2, en donde r es 0 o bien 1, t es 0 o bien 1, s es 0, l o bien 2 y R95 es amidino, (alquilo (C1-C4) ) oxicarbonilamidino o hidroxiamidino, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R9d es hidrógeno, R97 es R99-alquilo (C1-C3) y R 99 es hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C?-C8) -, arilo (C6-C?4) -alquiloxicarbonilo (d-d), aminocarbonilo-, o bien alquilaminocarbonilo (C?-C8)-, en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es R21(R22)CH-, R23 -Het- (CH2) ?- o bien R23(R2 )N- (CH2) m-D- (CH2) n- y D es un residuo divalente -C(R31) (R32)-, un residuo fenileno divalente o un residuo divalente derivado de un grupo monocíclico aromático Het, en todas sus formas esteroisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en donde r es 1; s es o bien 1; t es 0; R1 es aliloxicarbonilo-; R¿ es RZi(R )CH-, R'^-Het- (CH2) k- o R 2"3 /(tR->244-) N- (CH2) m-D-(CH2)n-; D es un residuo divalente -C (R31) (R32) -, un residuo fenileno divalente o bien un residuo divalente derivado de un grupo monocíclico aromático Het; R94 es halógeno; R95 es amidino o bien (alquilo (C?-C4) ) oxicarbonilamidino- y está unido en la posición 4 del anillo fenilo en la fórmula I; R91, R92, R93 y R96 son hidrógeno; R97 es R"-CH2-CH2-; R99 es hidroxicarbonilo- o bien (alquilo (C?-C4) ) oxicarbonilo-; en todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en cualquier proporción, y sus sales fisiológicamente tolerables. 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende el acoplamiento de compuestos de las fórmulas II, III y IV -15 en donde los grupos R1, R2, R91, R92, R93, R94, R95, R96, R9 y r, s y t son definidos como en las reivindicaciones 1 a 6 o bien grupos funcionales están presentes en forma 20 de grupos precursores o en forma protegida y Y1 y Y2 son hidróxi o bien grupos lábiles nucleofílicamente sustituibles. 8. Una preparación farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo 25 reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para su uso como un inhibidor de factor Vlla. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con lo reclamado en una o varias de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sus sales fisiológicamente tolerables para inhibir o reducir la coagulación de la sangre o respuesta inflamatoria o bien para su uso en la terapia o profilaxis de trastornos cardiovasculares, enfermedades tromboembólicas o restenosis.