NO156524B

NO156524B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.

Info

Publication number: NO156524B
Application number: NO83832533A
Authority: NO
Inventors: Werner Skuballa; Bernd Raduechel; Helmut Vorbrueggen; Jorge Casals-Stenzel; Gerda Mannesmann; Ekkehardt Schillinger; Michael Harold Town
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1982-07-02
Filing date: 1983-07-12
Publication date: 1987-06-29
Also published as: DD210033A5; FI832430L; HU192153B; DE3225287A1; AU1649983A; DK303583D0; ES523781A0; US4552875A; JPS5921655A; CA1246558A; EP0098793A1; NO832414L; EP0098793B1; NO832533L; DK303583A; JPH0342259B2; ATE40352T1; NO156524C; DE3379042D1; ES8403436A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.

I tyske offentliggjørelsesskrifter DE-OS 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088 3 048 906 og : 2 912 409 er (5E)- og (bZ)-6a-carbaprostaglandin-l2-analoger beskrevet. Nomenklaturen for de nye forbindelser er basert på forslag av Morton und Brokaw (J. Org. Chem. 44, 2280 (1979). Ved syntesen av disse forbindelser dannes alltid to dobbeltbindingsisomerer som karakteriseres ved tilføyelsen (5E) eller (5Z). De to isomerer av disse prototyper illu-streres ved følgende strukturformel:

Fra den meget omfangsrike teknikkens stand innen prostacycliner og deres analoger vet man at denne gruppe av forbindelser på grunn av. sine biologiske og farmakologiske egenskaper er meget vel egnet til behandling av pattedyr, innbefattet mennesket. Deres anvendelse som legemiddel med-fører imidlertid hyppige problemer idet de utviser for kort virkningsvarighet for terapeutiske formål. Alle struktur-forandringer har det formål å øke virkningsvarigheten såvel som selektiviteten av aktiviteten.

Det er nå funnet at ved homologisering av den øvre kjede av 3-oxacarbacycliner oppnås en lengre virkningsvarighet, en større selektivitet og en bedre virksomhet. De nye forbindelser virke blodtrykkssenkende og bronchodilaterende. De er i tillegg egnet til vasodilatasjon, inhibering av thrombocytaggregering og mavesyresekresjon. Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av generell formel I

hvori

betegner et hydrogenatom eller resten 01^, hvori R2 betegner hydrogen, lavere alkyl eller

fenyl som eventuelt er substituert med fenyl,

eller hvor R1 betegner resten NHR^ hvor

R^ betegner H eller en lavere alkanoylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere hydroxylgrupper,

n betegner tallet 2, 3, 4 eller 5,

X betegner et hydrogenatom eller et fluoratom,

A betegner en trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe,

W betegner en hydroxymethylengruppe hvori OH-gruppen kan stå i a- eller [3-stilling,

D betegner gruppen

en rettkjedet mettet alkylen-

gruppe med 1-5 C-atomer, en forgrenet mettet eller en rettkjedet eller forgrenet umettet alkylengruppe med 2-5 C-atomer, m betegner tallet 1, 2 eller 3,

E betegner en -C=C-gruppe eller en -CRg=CR7~gruppe hvor Rg og R7 betegner hydrogen eller alkyl med 1-5 C-atomer, og

R. betegner en lavere alkylgruppe,

R,, betegner en hydroxygruppe, og

såfremt R2 betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser.

Forbindelsene av formel I omfatter såvel (5E)- som også (5Z)-isomerene.

Som alkylgrupper R2 kommer i betraktning rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, slik som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl.

Fenylresten i

fenyl-gruppen for R2 kan være

substituert med 1-3 fenylgrupper. Foretrukket er enkel sub-stitusjon med fenyl.

Som syrerest R^ kommer fysiologisk akseptable syre-rester i betraktning. Foretrukne syrer er organiske alifatiske carboxylsyrer med 1-15 carbonatomer som kan være substituert med hydroxygrupper.

Som særlig foretrukne alkanoylrester kommer slike med opp til 10 carbonatomer i betraktning.

Som alkylengruppen D kommer rettkjedede eller forgrenede, mettede alkylenrester med 1-5 carbonatomer, eller umettede med 2-5 carbonatomer, i betraktning.

For saltdannelse med den fri syre (R2 = H) er organiske og organiske baser egnede, hvilke er kjent for fag-mannen for dannelse av fysiologisk akseptable salter.

Eksempelvis kan nevnes: Alkalihydroxyd, slik som natrium- og kaliumhydroxyd, jordalkalihydroxyder slik som kalsiumhydroxyd, ammoniakk, amin slik som ethanolamin, di-ethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morfolin, tris-(hydroxymethyl)-methylamin.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av generell formel II hvori X, R4, R5, A, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt under beskyttelse av tilstedeværende fri hydroxygrupper, forethres med et halogenketal av generell formel III

hvori Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, Rg og Rg betegner en alkylgruppe med 1-10 C-atomer eller Rg og Rg sammen betegner en ringdannende gruppe med 2-10 C-atomer og n har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en base, og at ketalet spaltes med syre og eventuelt at derpå i vil-kårlig rekkefølge isomerer separeres og/eller beskyttede hydroxygrupper frigis, og/eller fri hydroxygrupper forestres eller forethres, og/eller at aldehydgruppen oxyderes, og/ eller at den resulterende fri carboxylgruppe forestres, og/ eller at en forestret carboxylgruppe forsåpes eller at en carboxylgruppe overføres i et amid eller overføres med en fysiologisk akseptabel base i et salt.

Omsetningen av forbindelsen av generell formel II med et halogenketal av den gelerelle formel III utføres ved temperaturer på fra 0 til 100° C, fortrinnsvis 10 til 80° C i et aprotisk løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding, eksempelvis dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, tetrahydrofuran osv. Som baser kommer vanlig kjente baser for lignende forethringer i betraktning, eksempelvis natriumhydryd, kalium-tert.-butylat, butyllithium etc.

Den derpå følgende ketalspaltning til forbindelsene av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres ketalspaltningen i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre eller lignende, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes hensiktsmessig et med vann blandbart inert organisk løsnings-middel. Egnede organiske løsningsmidler er for eksempel alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinnsvis anvendes tetrahydrofuran. Ketalspaltning utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80° C.

Oxydasjonen av aldehydgruppen skjer etter kjente metoder. Som oxydasjonsmiddel kan eksempelvis nevnes Pyridiniumdichfomat (Tetrahedron Letters, 1979, 399), Jones-Reagens (J. Chem. Soc. 1953, 2555) eller Platina/Oxygen (Adv. i Carbohydrate Chem. 17, 169 1962)).

Oxydasjonen med pyridiniumdichromat utføres ved temperaturer på fra 0 til 100° C, fortrinnsvis ved 20 - 40° C, i et overfor oxydasjonsmiddel inert løsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid.

Oxydasjonen med Jones-reagens utføres ved temperaturer på fra -40 til +40° C, fortrinnsvis 0 til 30° C, i aceton som løsningsmiddel. Oxydasjonen med platina/oxygen utføres ved temperaturer på fra 0 til 60° C, fortrinnsvis 20 til 40° C, i et overfor oxydasjonsmidlet inert løsnings-middel, slik som f.eks. eddikester.

Forsåpning av carbacyclinesteren skjer etter kjente metoder, eksempelvis med basiske katalysatorer.

Innføringen av estergruppen -OR2 for R^ hvor R2 betegner en lavere alkylgruppe, skjer etter vel' : kjente metoder. Carboxyforbindelsen omsettes eksempelvis med diazohydrocarboner på i og for seg kjent måte. Forestring med diazohydrocarboner skjer eksempelvis ved at en løs-ning av diazohydrocarboner i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i diethylether, blandes med carboxyforbindelsen i det samme eller i et annet inert løsningsmiddel slik som f.eks. methylenklorid. Etter endt omsetning i løpet av 1 - 30 minutter, fjernes løsningsmidlet og esteren renses på vanlig måte. Diazoalkaner er kjent og kan fremstilles etter kjente metoder [Org. Reactions Bd„ 8, s. 38S = 3S4 (1954}]. Innføring av estergruppen -OR2 for kan også ut-føres ved omsetning av carboxylationer med det tilsvarende alkylhalogenid eller <»>-halogenketon

Carbacyclinderivatet;av generell formel I hvori betegner en hydroxygruppe (R2 = H) kan med egnede mengder av de tilsvarende uorganiske baser overføres til salter under nøytralisering. Eksempelvis erholdes ved oppløsning av de tilsvarende syrer i vann som inneholder den støkiometriske mengde av basen det faste uorganiske salt etter avdampning av vannet eller etter tilsetning av et med vann blandbart løsningsmiddel, f.eks. alkohol eller aceton.

Fremstillingen av aminsaltet skjer på kjent måte. Carbacyclinsyren oppløses eksempelvis i et egnet løsningsmid-del slik som ethanol, aceton, diethylether eller benzen, og minst den støkiometriske mengde av aminene tilsettes denne løsning. Derved utfelles saltet vanligvis i fast form eller kan isoleres på vanlig måte etter fordampning av løsnings-midlet.

Den funksjonelle modifisering av de fri OH-grupper skjer etter kjente metoder. For innføring av etherbeskyt-telsesgrupper omsettes forbindelsene eksempelvis med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av et surt kondensasjonsmiddel slik som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes i overskudd, fortrinnsvis i den 4- til 10-doble mengde av det teoretiske behov. Omsetningen er vanligvis fullført ved 0 - 30° C i løpet av 15 - 30 minutter.

Frigivelsen av en funksjonelt modifisert OH-gruppe til forbindelsene av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av etherbeskyt-telsesgruppen i en vandig løsning av en organisk syre slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre eller lignende, eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes hensiktsmessig et med vann blandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er for eksempel alkoholer slik som methanol og ethanol, og ethere slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinnsvis anvendes tetrahydrofuran. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80° C.

Avspaltning av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løsningsmid-del kan anvendes eksempelvis tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid etc. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80° C.

Forsåpnlitgen av acylgruppen skjer eksempelvis med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxyder i en alkohol eller en vandig løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning, slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbonat og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, og foretrukket er kaliumsaltet. Som jordalkalicarbonater og -hydroxyder kan eksempelvis nevnes kalsiumcarbonat, kalsiumhydroxyd og bariumcarbonat. Omsetningen skjer ved -10 til 70° C, fortrinnsvis ved 25° C.

Innføring av amidgruppen NHR^ for R^ skjer etter kjente metoder. Carboxylsyren med den generelle formel I

(R2 = H) overføres først i nærvær av et tertiært amin slik som f.eks. triethylamin, med klormaursyreisobutylester i det blandede anhydrid. Omsetningen av det blandede anhydrid med alkalisaltet av det tilsvarende amid eller med ammoniakk

(R3 = H) skjer i et inert løsningsmiddel eller løsningsmiddel-blanding slik som f.eks. tetrahydrofuran, dimethoxyethan, dimethylformamid, hexamethylfosforsyretriamid, ved temperaturer mellom -30 og +60° C, fortrinnsvis ved 0 - 30° C.

En ytterligere mulighet for innføring av amidgruppen NHR3 for R^ består i omsetning av en 1-carboxylsyre av generell formel I {R2 = H) hvori den fri hydroxygruppe eventuelt er intermediært beskyttet, med forbindelser av generell formel IV

hvori R3 har den ovenfor angitte betydning.

Omsetningen av forbindelsene av generell formel I (R-^ = OH) med et isocyanat av generell formel IV skjer eventuelt ved tilsetning av et tertiært amin slik som f.eks. triethylamin eller pyridin. Omsetningen kan utføres uten løsningsmiddel eller i et inert løsningsmiddelf fortrinnsvis acetonitril, tetrahydrofuran, aceton, dimethylacetamid, methylenklorid, diethylether, toluen, ved temperaturer mellom -80 til 100° C, fortrinnsvis ved 0 - 30° C.

Inneholder utgangsmaterialet OH-grupper .1 prostan-resten, bringes også disse OH-grupper til omsetning. Ønskes sluttprodukter som inneholder fri hydroxylgrupper i prostan-resten, går man hensiktsmessig ut fra utgangsmaterialer i hvilke disse intermediært er beskyttet, fortrinnsvis med lett avspaltbare ether- eller acylrester.

Forbindelsene av generell formel II som anvendes som utgangsmaterialer kan eksempelvis fremstilles ved at på 1 og for seg kjent måte et aldehyd av formel V (DE-OS 2 845 770) omsettes med et fosfonat av generell formel VI

hvori D, E og R^ har de ovenfor angitte betydninger, i nærvær av et deprotoniseringsmiddel slik som f.eks. natriumhydrid eller kalium-tert.-butylat, til et keton av generell formel VII (X = H) eller ytterligere i nærvær av et bromeringsmiddel,

som f.eks. N-bromsuccinimid, til et keton av generell formel VII (X = Br). Etter reduksjon av ketogruppen med sinkborhydrid eller natriumborhydrid, eller omsetning med alkylmagnesium-bromid eller alkyllithium og der følgende epimerseparering erholdes forbindelser av generell formel VIII

Forsåpning av estergruppen, eksempelvis med kaliumcarbonat i methanol, såvel som eventuell hydrering av dobbeltbindingen eller eventuelt forethring med dihydropytan og derpå følgende avspaltning av hydrogenbromid med eksempelvis kalium-tert.-butylat i dimethylsulfoxyd, ketalspaltning med vandig eddiksyre såvel som eventuell funksjonell modifisering av de fri hydroxygrupper, eksempelvis ved forethring med dihydropyran, gir ketonet av generell formel IX

Etter olefiniseringsreaksjon med fosfonoeddiksyre-triethylester eller fosfonoeddiksyretrimethylester eller fosfonofluoreddiksyretriethylester eller fosfonofluoreddik-syretrimethylester og derpå følgende reduksjon med lithium-aluminiumhydrid, erholdes de ved dobbeltbindingen isomere forbindelser av generell formel II, som eventuelt kan separeres .

Fremstilling av fosfonatet av generell formel VI skjer etter kjente metoder ved omsetning av anionene av methylfosfonsyredimethylester med en ester av generell formel

X

hvori D, E, R4 har de ovenfor angitte betydninger og Rg er en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, som eventuelt kan erholdes fra den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halo-geni.det med generell formel XI hvor Hål betegner klor eller brom, og etterfølgende decarboxylering. Esteren av den generelle formel X er eventuelt tilgjengelig også fra carboxylsyren av generell formel XII hvori D har den ovenfor angitte betydning, ved alkylering med halogenid av genereli formel XI og etterfølgende forestring. Forbindelsene av generell formel III som anvendes som utgangsmaterialer, kan eksempelvis fremstilles ved at en W-halogencarboxylsyreester av generell formel XIII

hvori Hal og n har de ovenfor angitte betydninger og Rg betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, reduseres på i og for seg kjent måte med diisobutylaluminiumhydrid til det tilsvarende aldehyd som deretter på kjent måte ketaliseres med en alkohol.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen virker blodtrykksenkende og bronchodilatorisk. De er envidere egnet for inhibering av thrombozyt-aggregering. Følgelig utgjør de nye carbacyclinderivater av formel I verdifulle farmasøy-tiske virkestoffer. Envidere utviser de ved likt virknings-spektrum en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre virkningstid sammenlignet med tilsvarende prostaglandiner. I sammenligning med PGI2 utviser de en større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet av de nye prostaglandiner ble demonstrert ved undersøkelse av glattmuskulaere organer slik som f.eks. marsvinvev eller på isolert kanin-trachea hvor en vesentlig lavere stimulering kunne observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A- eller F-type.

De nye carbacyclin-analoger utviser typiske egenskaper for prostacycliner slik som f.eks. senkning av den perifere arteriell og koronare vaskulære motstand, inhibering av thrombozytenaggregering og løsning av platetromber, myo-cardial zytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den koronare gjennomblødning; egnet for behandling av slaganfall, profylakse og behandling av koronare hjertesykdommer, koronar trombose, hjerteinfarkt, perifere arteriesykdommer, arterio-sklerose og trombose, profylakse og behandling av ischemiske angrep på CNS-systemet, behandling av sjokk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av magesyresekresjon, zytobeskyttelse av mage- og tarmslimhinnen, zytobeskyttelse i lever og i Pankreas, de utviser antiallergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyregjennomblødning og de kan anvendes isteden for heparin eller som hjelpestoff vad dialyse eller hemo-filtrering, til konservering av blodplasmakonserver, spesielt blodplatekonserver, inhibering av fødselsveer, behandling av svangerskapstoksikose, økning av serebrale gjennomblødninger etc. I tillegg utviser de nye carbacyclinderivater anti-diaréegenskaper. Carbacyclinet kan også anvendes i kombinasjon med f. eks. (3-blokker eller diuretika.

Dosen av forbindelsene er 1 - 1500 yg/kg/dag ad-ministrert til mennesker. Enhetsdoser for den farmasøytisk akseptable bærer utgjør 0,01 - 100 mg.

Ved intravenøs injeksjon til våkne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 yg/kg kroppsvekt utviser de nye forbindelser en sterkere blodtrykkssenkende og lengre varende virkning enn PGE2 og PGA2, uten å utløse diaré slik som PGE2 eller kardiale arrhytmier slik som PGA2.

Den etterfølgende tabell viser den blodtrykk-

senkende aktivitet av enkelte forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med en forbindelse kjent fra EP 55 208.

Ved intravenøs injeksjon på narkotiserte kaniner utviser de nye forbindelser i sammenligning med PGE2 og PGA2 en sterk > og vesentlig lengre varende blodtrykkssenkning uten å innvirke på andre glattmuskulære organer eller organfunksjoner.

For parenteral administrering anvendes sterile, injiserbare, vandige eller oljeaktige løsninger. For oral administrering er eksempelvis tabletter, dragéer eller kaps-ler egnet.

De nye virkestoffer skal i forbindelse med de van-lige hjelpestoffer innen galenisk farmasi anvendes for fremstilling av f.eks. blodtrykkssenkende midler.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1

( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 2- formyl- 16- methyl- 3-oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Til en løsning av 700 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0 Joctan-3-yliden3-ethan-l-ol i 15 ml tetrahydrofuran ble ved 0° C tilsatt 77 mg av en 55 %-ig natriumhydridsuspensjon i mineral-olje og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 24° C under argon. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,15 g 2-(3-brom-propyl)-l,3-dioxolan i 7 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble kokt i 21 timer under tilbakeløpskjøling og under argon. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether, vasket nøytral med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (7+3) erholdt 480 mg av oxa-forbindelsen som ble omrørt i 16 timer ved 24° C i en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65+35+10). Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på kiselgel. Med eddiksyre/hexan (4+1) ble det erholdt 270 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR (CHCI3): 3600, 3420 (bredt), 2970, 2862, 2730, 1725,

1603, 970/cm

2-(3-brom-propyl)-1,3-dioxolan anvendt for den ovenfor beskrevne forethring ble fremstilt som følger:

Til en løsning av 9,6 g bromsmørsyreethylester i 5 95 ml toluen ble det ved -70° C dråpevis og langsomt tilsatt 50 ml av en 1,2 molar løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen, blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -70° C og ble deretter dråpevis tilsatt 10 ml isopropylalkohol og 25 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, ble filtrert, filtratet ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum ved 25° C. Residuet ble oppløst i 500 ml toluen, ble tilsatt 10 ml ethylenglykol og 10 0 mg p-toluensulfonsyre og ble kokt i.6 timer med en vannavskiller og under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 50 0 ml ether, ble ristet én gang med 5 %-ig natriumbicarbonatløsning, tre ganger med vann, det organiske ekstrakt ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum ved 30° C. Destillasjonen av residuet ved 0,6 Torr og 43 - 4 5° C ga 6,8 g 2-(3-brompropyl)-1,3-dioxolan som en fargeløs væske.

Eksempel 2

( 5E)-( 16RS)- la, lb- dihomo- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Til en løsning av 500 mg av det i Eksempel 1 fremstilte aldehyd i 5 ml pyridin ble tilsatt 2 ml eddiksyre-anhydrid og blandingen fikk stå i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, det erholdte 11,15-diacetat ble løst i 25 ml aceton og ble ved 0° C dråpevis tilsatt 2,1 ml Jones-reagens. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0° C, 2 ml isopropylalkohol ble tilsatt, blandingen ble fortynnet med ether, ristet tre ganger med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel med hexan/eddikester (1+1) ble det erholdt 410 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-diacetat som farveløs olje.

IR: 3650, 3400 (bredt), 2960, 1730, 1600, 1245, 968/cm

For avspaltning av beskyttelsesgruppen ble 410 mg av 11,15-diacetatet i 20 ml methanol omrørt i 16 timer ved 24° C med 520 mg kaliumcarfoonat. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert i vakuum, ble surgjort med 10 %-ig sitronsyreløsning til pH 4, ble ekstrahert tre ganger med methylenklorid, ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert med eddikester/eddiksyre (99,5+0,5) på kiselgel. Det ble erholdt 305 mg av titelforbindelsen som fargeløs olje.

OR: 3590, 3420 (bredt), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970/cm Eksempel 3

( 5Z)-( 16RS)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 2- formyl- 16- methyl- 3-oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 1 ble det fra 320 mg 2-{(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (E) -

(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 125 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2965, 2860, 2730, 1726, 1602, 968/cm Eksempel 4

( 5Z)-( 16RS)- la, lb- dihomo- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 125 mg av det i Eksempel 3 fremstilte aldehyd erholdt 90 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat. Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 57 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2960, 2866, 1718, 1600, 968/cm Eksempel 5

( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 16, 20- dimethyl- 2- formyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 1 ble det fra 1,35 g {(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-ol erholdt 610 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970/cm

Utgangsmaterialet for den ovenfor angitte titelfor-bindelse ble fremstilt som følger: 5a) ( IR, 5S, 6R, 7R)- 3, 3- ethylendioxy- 7- benzoyloxy- 6-[( E)- ( 3S, 4RS)- 3- hydroxy- 4- methyl- non- l- en- 6- in- yl]- bicyclo-[ 3, 3, 0] octan

Til en suspensjon av 1,46 g natriumhydrid (55 %-ig suspensjon i olje) i 130 ml dimethoxyethan (DME) ble

dråpevis tilsatt ved 0° C en løsning av 9,02 g 3-methyl-2- oxo-oct-5-inyl-fosfonsyre-dimethylester i 67 ml DME,

og blandingen ble omrørt i 1 time ved 0° C. Deretter ble ved -20° C tilsatt en løsning av 9,4 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]-octan i 130 ml DME, blandingen ble omrørt i 1,5 time ved -20°C og ble deretter helt over i 6 00 ml mettet ammoniumklorid-løsning og ekstrahert tre ganger med ether. Det organiske ekstrakt ble vasket nøytralt med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med ether/hexan (1+1) erholdt 9,1 g av det a,3-umettede keton som olje.

Til en løsning av 9,1 g av ketoner i 300 ml methanol ble ved -40° C porsjonsvis tilsatt 5,2 g natriumborhydrid og blandingen ble omrørt i 1 time ved -40° C. Deretter ble blandingen fortynnet med ether, vasket nøy-tralt med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Ved søylekromatografi på kiselgel med ether/ hexan ble det først erholdt 3,9 g av titelforbindelsen (PG-nomenklatur: 15a-hydroxy) såvel som 3,2 g av deri isomere 15£-hydroxyforbindelse som polar komponent.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276,

968, 94 7/cm

5b) ( lR, 5S, 6R, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( E)-( 3S, 4RS)-3- ( tetrahydropyran- 2- yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-in-yl]-bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- on

En blanding av 3,6 g av den i Eksempel 5a fremstilte a-alkohol og 1,4 g kaliumcarbonat i 120 ml methanol ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og under argon. Deretter ble blandingen inndampet i vakuum, ble fortynnet med ether og vasket nøytralt med saltvann. Løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur med 75 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65+35+10) og ble deretter inndampet i vakuum. Etter filtrering av residuet over kiselgel ble det med eddikester/hexan (7+3) erholdt 2,2 g av ketonet som olje.

En løsning av 2,2 g keton, 2,4 ml dihydropyran og 23 mg p-toluensulfonsyre i 75 ml methylenklorid ble om-rørt i 30 minutter ved 0° C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med ether, ble ristet med fortynnet natriumbicarbonatløsning, vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 3,4 g av bis-tetrahydropyranyletheren, som ble anvendt uten ytterligere rensing.

IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm

5c) 2-{( E)-( IS, 5S, 6R, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloyy)- 6-[ ( E) -

( 3S, 4RS)- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- non- l- en-6- ln- yl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- ethan- l~ ol

Til en løsning av 8,1 g fosfoneddiksyretriethyl-ester i 170 ml tetrahydrofuran ble det ved 0° C tilsatt 3,5 g kalium-tert.-butylat, blandingen ble omrørt i 10 minutter, ble tilsatt en løsning av 9 g av det i Eksempel 5b fremstilte keton i 90 ml toluen, og blandingen ble om-rørt i 16 timer ved romtemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1000 ml ether, ble ristet nøytralt med vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble filtrert med hexan/ ether (3+2) over kiselgel. Det ble derved erholdt 8,2 g av den umettede ester som farveløs olje.

IR: 2950, 2870, 1700, 1655, 968/cm

2,2 g litiumaluminiumhydrid ble ved 0 C porsjonsvis tilsatt til en omrørt løsning av 8 g av den ovenfor fremstilte ester i 280 ml ether, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0° C. Reagensoverskuddet ble ødelagt ved dråpevis tilsetning av eddikester, 12 ml vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 2 2° C, ble filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble kroma-

tografert med ether/hexan (3+2) på kiselgel. Derved ble det som upolar forbindelse erholdt 2,8 g 2-{(Z)-(1S,5S,6R, 7R) -7-tetrahydropyran.-2-yloxy)-6- [ (E)- (3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol og 4,2 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm

Eksempel 6

( 5E)-( 16RS)- la, lb- dihomo- 16, 20- dimethyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- prostaqlandin- I?

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 38 0 mg av det ifølge Eksempel 5 fremstilte aldehyd erholdt 305 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetåt.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 210 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2962, 2865, 1720, 1601, 970/cm Eksempel 7

( 5E)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 2- formyl- 20- methyl- 3- oxa-16, 16- trimethylen- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba-prostaglandin- 12

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 0,9 g 2- {(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-in-yl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol (fremstilt ifølge Eksempel 5 a-c fra 2-oxa-3,3-trimethylen-non-5-in-fosfonsyre-dimethylester) erholdt 0,4 g av titelforbindelsen som farve-løs olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970/cm

Utgangsmaterialet for den ovenfor angitte titel-forbindelse ble fremstilt som følger: 7a) 2- f( E)-( IS, 5S, 6R, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 4, 4- trimethylen- non- l- en- 6- in- yl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3-yliden}- ethan- l- ol

Analogt med Eksempel 5c ble det fra 3 g (1R,5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-indyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomer-preparering erholdt 470 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden-}ethan-l-ol som upolar forbindelse, og 690 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2945, 2862, 1602, 972/cm Eksempel 8

( 5E)- la, lb- dihomo- 20- methyl- 3roxa- 16, 16- trimethylen- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 4 00 mg av det ifølge Eksempel 7 fremstilte aldehyd erholdt 295 mg (5E)-la,lb-dihomo-20-methyl-3-oxa-16,16-trimethylen-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandiri-l2-ll,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 220 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2960, 2864, 1721, 1602, 970/cm Eksempel 9

( 5E)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 16, 16- dimethyl- 2- formyl- 3-oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 0,5 g 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydroPyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,28 g av titelforbindelsen som en farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2965, 2732, 1724, 1600, 970/cm Eksempel 10

( 5E) - la, lb- dihomo- 16 , 16- dimethyl- 3- oxa- 18i' 18 , 19 , 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel "2 ble det fra 0,2 7 g av det ifølge Eksempel 9 fremstilte aldehyd erholdt 180 mg (5E)-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-diacetat. Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 120 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2962, 2865, 1720, 1600, 971/cm

Eksempel 11

( 5E)- 2- descarboxy- la, lb- dlhomo- 2- formyl- 3- oxa- l6, 16, 20- trimethyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 1,1 g 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-Inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,6 g åv titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3420 (bredt), 2964, 2730, 1725, 1602, 972/cm Eksempel 12

( 5E)- la, lb- dihomo- 3- oxa- 16, 16, 20- trimethyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I?

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,4 g av det ifølge Eksempel 11 fremstilte aldehyd erholdt 0,3 g (5E)-la,lb-dihomo-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 0,22 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2964, 2864, 1721, 1699, 972/cm Eksempel 13

( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 18, 19- didehydro- la, lb- dihomo- 16, 19-dimethy1- 2- fo rmyl- 3- oxa- 6 a- carba- pros taglandin- 1^

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 0,7 g 2-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3 S,4 RS)-4,7-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1,6-diethyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,4 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2966, 2732, 1725, 1601, 972/cm Eksempel 14

( 5E)- la, lb- dihomo- 16, 19- dimethyl- l8, 19- didehydro- 3- oxa- 6a-carba- pros taglandin- 1?

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,2 g av det i Eksempel 13 fremstilte aldehyd erholdt 0,14 g (5E)-la,lb-dihomo-16 , 19-dime thyl-18 , 19-di dehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-12-11,15-diacetat. Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 90 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2960, 2860, 1720, 1601, 972/cm

Eksempel 15

( 5E)-( 16RS)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 2- formyl- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba-prostaglandin- I^

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 0,6 g 2*{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,29 av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3410 (bredt), 2966, 2730, 2225, 1725/cm Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne .titel-, forbindelse ble fremstilt som følger: 15a) 2-{( E)-( IS, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6-[( 3S, 4RS)- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)-octa-1,6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- ethan- l- ol Analogt med Eksempel 5c ble det fra. 1,8 g (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 380 mg 2-{(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol som upolar forbindelse, og 610 mg av titelforbindelsen som olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2945, 2860, 2225/cm

Eksempel 16

( 5E)-( 16RS)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 16- methyl- 3- oxa-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,4 g av det ifølge Eksempel 15 fremstilte aldehyd erholdt 0,21 g (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19, 19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 150 mg av titelforbindelsen som farveløs olje. IR: 3600, 3410 (bredt), 2960, 2864, 2226, 1718/cm

Eksempel 17

( 5E)-( 15RS)- descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 16, 2 0-dimethyl- 2- formyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba-prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 0,8 g 2-{(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-16,-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,42 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2965, 2732, 2227, 1724/cm

Utgangsmaterialet for den ovenfor beskrevne'titel-forbindelse ble fremstilt som følger: 17a) 2-{ ( E)- ( 1S, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6- ( 3S, 4RS)- 4- methyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- nona- 1, 6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- ethan- l- ol

Analogt med Eksempel 5c) ble det fra 2,1 g (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 450 mg 2-{ (Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol som upolar forbindelse, og 740 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3420 (bredt), 2947, 2862, 2223/cm

Eksempel 18

( 5E)-( 16RS)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 16, 20- dimethyl- 3-oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I?

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 620 mg av det fra Eksempel 17 fremstilte aldehyd erholdt 340 mg (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-H, 15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 260 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2962, 2865, 2225, 1720/cm

Eksempel 19

( 5E)- 2- descarboxy- l3., 14- didehydro- la, lb- dihomo- 2- formyl- 20-methyl- 3- oxa- l8, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16- trimethylen- 6a-carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 0,41 g 2-{ (E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl]-bicyclo-t3.3.0]octan-3-yliden}-ethen-l-ol erholdt 0,18 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2965, 2732, 2227, 1724/cm

Utgangsmaterialet for den ovenfor angitte titelfor-bindelse ble fremstilt som følger: 19a) 2-{( E)-( lS, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6- [( 3S)- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 4, 4- trimethylen- nona-1, 6- diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- ethan- l- ol

Analogt med Eksempel 5c ble det fra 3,1 g (1R,5S, 6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 890 mg 2-{(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3RS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l ,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol som upolar forbindelse, og 1,3 g av titelforbindelsen som olje.

IR: 3610, 3420 (bredt), 2945, 2862, 2226/cm

Eksempel 20

( 5E)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 2 0- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 16, 16- trimethylen- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,42 g av det ifølge Eksempel 19 fremstilte aldehyd erholdt 0,32 g (5E)-13.14- didehydro-la,lb-dihomo-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2-11.15- diacetat.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2963, 2865, 2225, 1720/cm

Eksempel 21

( 5E)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 16, 16- dimethyl-2- formyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I?

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 0,9 g 2-{(E)-1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,37 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2966, 2730, 2225, 1725/cm

Utgangsmaterialet for den ovenfor angitte titelfor-bindelse ble fremstilt som følger: 21a) 2-{ ( E)-( 1S, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6- [( 3S)- 4, 4- dimethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)-octa-1,6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- ethan- l- ol

Analogt med Eksempel 5c ble det fra 2,5 g (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 625 mg 2-{ (Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol som upolar forbindelse, og 1,1 g av titelforbindelsen som olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2946, 2865, 2225/cm

Eksempel 22

( 5E)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 16, 16- dimethyl- 3- oxa-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,31 g av det ifølge Eksempel 21 fremstilte aldehyd erholdt 0,21 g (5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-pros tagl andin-^-ll, 15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 0,14 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2964, 2865, 2225, 1720/cm

Eksempel 23

( 5E)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 2- formyl- 3-oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16, 2 0- trimethyl- 6a- carba-prostaglandin- 12

Analogt med Eksempel 1 og 5 ble det fra 0,8 g 2-{(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol erholdt 0,31 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3420 (bredt), 2965, 2730, 2226, 1724/cm

Utgangsmaterialet for den ovenfor angitte titelfor-bindelse ble fremstilt som følger: 23a) 2-{( E)-( 1S, 5S, 6S, 7R)- 7-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- 6- [( 3S)- 4, 4- dimethyl- 3-( tetrahydropyran- 2- yloxy)- nona- 1, 6-diinyl]- bicyclo[ 3. 3. 0] octan- 3- yliden}- ethan- l- ol

Analogt med Eksempel 5c ble det fra 1,3 g (IR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on etter kromatografisk isomerseparering erholdt 300 mg 2-{(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-%(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-ethan-l-ol som upolar forbindelse, og 430 mg av titelforbindelsen som olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2 945, 2865, 2225/cm

Eksempel 24

( 5E)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16, 20- trimethyl- 6a- carba- prostaglandln- I?

Analogt med Eksemepel 2 ble det fra 0,16 g av det ifølge Eksempel 23 fremstilte aldehyd erholdt 0,1 g (5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-3-oxa-l8,18,19,19-tetradehydro-16,16 ,2 0-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-l2-H, 15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 60 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2965, 2864, 2224, 1718/cm

Eksempel 2 5

( 5Z)- ( 16RS) - 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 5- f luor^- formyl- ie-methyl- S- coca- lS , 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglan-dln- I2

Til en løsning av 420 mg 2-{(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(%)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol i 8 ml tetrahydrofuran ble ved 0° C tilsatt 42 mg 55 %-ig natriumhydridsuspensjon i mineral-olje, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 24° C under argon. Deretter ble dråpevis tilsatt en løsning av 630 mg 2-(3-brompropyl)-1,3-dioxolan i 8 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble kokt i 20 timer under tilbakeløpskjøling og under argon. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether, ble vasket nøytral med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med hexan/ether (3/2) erholdt 340 mg av oxa-forbindelsen som ble omrørt med 30 ml av en blanding av eddiksyre/vann/tetrahydrofuran (65+35+10) i 16 timer ved 24° C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum og residuet kromatografert på kiselgel. Med eddikester/ hexan (4+1) ble det erholdt 280 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3420 (bredt), 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603, 970/cm

Eksempel 26

( 5Z)-( 16RS)- la, lb- dihomo- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I;>

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 2 05 mg av det ifølge Eksempel 25 fremstilte aldehyd erholdt 110 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 78 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

Eksempel 2 7

( 5Z) - ( 16RS)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 16, 20- dimethyl- 5- fluor-2- formyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I?

Analogt med Eksempel 25 ble det fra 610 mg 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 370 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602, 971/cm

Eksempel 28

( 5Z)- ( 16RS)- la, lb- dihomo- 16, 20- dimethyl- 5- fluor- 3- oxa-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 230 mg av det ifølge Eksempel 27 fremstilte aldehyd erholdt 125 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16,2 0-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18„19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 85 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970/cm Eksempel 2 9

( 5Z)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 5- fluor- 2- formyl- 20- methyl- 3-oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16- trimethylen- 6a- carba-prostaglandin- 12

Analogt med Eksempel 25 ble det fra 390 mg 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-%(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4 ,4'-trimethylen-non-l-en-6-inyl ] - bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 165 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630, 1601, 970/cm

Eksempel 30

( 5Z)- la, lb- dihomo- 5- fluor- 2 0- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetra-hydro- 16, 16- trimethylen- 6a- carba- prostaglandin- I^

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 19 0 mg av det ifølge Eksempel 29 fremstilte aldehyd erholdt 105 mg (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluor-2 0-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-pros ta<g>landin-^-ll/15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 70 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602,

970/cm

Eksempel 31

( 5Z)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 16, 16- dimethyl- 5- fluor- 2-formyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin-

Analogt med Eksempel 25 ble det fra 0,6 g 2-{(Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyclo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol ble det erholdt 0,2 7 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3420 (bredt), 2966, 2930, 2868, 2723, 1730, 1602, 971/cm

Eksempel 32

( 5Z)- la, lb- dihomo- 16, 16- dimethyl- 5- fluor- 3- oxa- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- I.,

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 220 mg av det i eksempel 31 fremstilte aldehyd erholdt 120 mg (5Z)-19,16-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 92 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2964, 2931, 2870, 1720, 1601, 9791/cm Eksempel 3 3

( 5Z)- 2- descarboxy- la, lb- dihomo- 5- fluor- 2- formyl- 3- oxa-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16, 20- trimethyl- 6a- carba- prostaglandin- I?

Analogt med Eksempel 25 ble det fra 0,7 g 2-{(Z)-(lS,5S,6R-7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 0,38 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2965, 2930, 2870, 2730, 1601, 970/cm

Eksempel 34

( 5Z)- la, lb- dlhomo- 5- fluor- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro-16, 16, 20- trlmethyl- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,3 g av det ifølge Eksempel 33 fremstilte aldehyd erholdt 0,16 g (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-l2-H,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 0,12 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3610, 3400 (bredt), 2965, 2868, 1720, 1602, 971/cm Eksempel 35

( 5Z)- ( 16RS)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 5-fluor- 2- formyl- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, lg- tetradehydro- ea-carba- pros taglandin- Ip

Analogt med Eksempel 25 ble det fra 0,41 g 2-{ (Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-5-fluor-ethan-l-ol erholdt 0,2 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3410 (bredt), 2966, 2731, 2224, 1727/cm Eksempel 36

( 5Z)-( 16RS)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 5- fluor- 16- methyl-3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,2 g av det

i Eksempel 35 fremstilte aldehyd erholdt 0,1 g (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.

IR: 3620, 3400 (bredt), 2965, 2870, 2225, 1620/cm

Eksempel 37

( 5Z)-( 16RS)- 2-( descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 16, 20-dimethyl- 5- fluor- 2- formyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a-carba- prostaglandin- lT

Analogt med Eksempel 25 ble det fra 0,7 g 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo-

[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 0,38 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2968, 2730, 2225, 1728/cm

Eksempel 38

( 5Z)-( 16RS)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 16, 20- dimethyl- 5-fluor- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin-

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,35 g av det ifølge Eksempel 37 fremstilte aldehyd erholdt 0,18 g (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat.

IR: 3600, 3420 (bredt), 2966, 2870, 2226, 1718/cm

Eksempel 39

( 5Z)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 5- fluor- 2-formyl- 20- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16- trimethylen- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 25 ble det fra 1,2 g 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 0,7 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3620, 3420 (bredt), 2970, 2731, 2224, 1730/cm Eksempel 40

( 5Z)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 5- fluor- 20- methyl- 3- oxa-18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16- trimethylen- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,6 6 av det ifølge Eksempel 39 fremstilte aldehyd erholdt 0,31 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-2 0-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2_H,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 0,25 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3620, 3425 (bredt), 2968, 2870, 2225, 1720/cm

Eksempel 41

( 5Z)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo-16,16-dimethyl- 5- f luor- 2- formyl- 3- oxa- 18 , 18 , 19, 19- tetradehydro-6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 25 ble det fra 1,4 g 2- 1 (Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)octa-1,6-diinyl]-bic<y>clo-[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 0,65 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3420 (bredt), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 1730/cm Eksempel 42

( 5Z)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 16, 16- dimethyl- 5- fluor- 3-oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,4 g av det ifølge Eksempel 41 fremstilte aldehyd erholdt 0,22 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I9-ll,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 0,18 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3420 (bredt), 2970, 2870, 2224, 1718/cm Eksempel 43

( 5Z)- 2- descarboxy- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 5- fluor- 2-formyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16, 20- trimethyl- 6a-carba- prostaglandin- 12

Analogt med Eksemepl 2 5 ble det fra 0,7 g 2-{(Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (3S) -4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-2-fluor-ethan-l-ol erholdt 0,3 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3420 (bredt), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730/cm Eksempel 4 4

( 5Z)- 13, 14- didehydro- la, lb- dihomo- 5- fluor- 3- oxa- 18, 18, 19, 19-tetradehydro- 16, 16, 20- trimethyl- 6a- carba- prostaglandin- l2

Analogt med Eksempel 2 ble det fra 0,3 g av det ifølge Eksempel 43 fremstilte aldehyd erholdt 0,14 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.

Etter avspaltning av beskyttelsesgruppen ble det erholdt 0,1 g av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3605, 3420 (bredt), 2970, 2870, 2225, 1720/cm

Eksempel 45

( 5E)-( 16RS)- la, lb- dihomo- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2- methylester

Til en løsning av 60 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 10 ml diklormethan ble dråpevis tilsatt ved 0° C og til blivende gulfarging en etherisk diazomethanløs-ning. Etter 5 minutter ble løsningen inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på kiselgel. Med eddikester/ hexan (4+1) ble det erholdt 40 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2960, 1740, 974/cm

Eksempel 46

( 5E)-( 16RS)- la, lb- dihomo- 16- methyl- 3- oxa°18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2" carboxamid

105 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 ble løst i 3 ml tetrahydrofuran og ble ved 0° C tilsatt 40 mg triethylamin og 45 rag klormaursyreisobutylester. Etter 1 time ble det ved 0° C ammoniakkgass innledet i løpet av 10 minutter og blandingen fikk deretter stå i 1 time ved 24° C. Blandingen ble deretter fortynnet med 30 ml vann, ble ekstrahert tre ganger, hver gang med 30 ml methylenklorid, de forenede organiske ekstrakter ble ristet med 20 ml saltvann og ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel med methylenklorid/isopropanol (9+1) ble det erholdt 78 mg av titelforbindelsen som olje.

IR: 3610, 3540, 3400 (bredt), 2960, 1670, 975/cm

Eksempel 4 7

( 5Z)-( 16RS)- la, lb- dihomo- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a- carba- prostaglandin- l9-( 2, 3- dihydroxy- propyl)-amid

195 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor~16-methyl= 3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2

ble løst i 5 ml aceton og ble ved 0° C tilsatt 60 mg triethylamin og 75 mg klormaursyreisobutylester. Etter 20 minutter ble det tilsatt en løsning av 260 mg l-amino-2,3-dihydroxypropan i 8 ml aceton og 8 ml acetonitril, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 2 0° C. Løsningen ble inndampet i vakuum og ble fortynnet med methylenklorid, ristet med litt saltvann, den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Etter kromatografi av residuet på kiselgel ble det med methylenklorid/isopropanol (8+2) erholdt 160 mg av titelforbindelsen som farveløs olje.

IR: 3600, 3400 (bredt), 2935, 1645, 974/cm

Eksempel 48

( 5Z)-( 16R)- la, lb- dihomo- 5- fluor- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19= tetradehydro- ea- carba- prostaglandin- Io- ( 4- fenyl)- fenacyl-ester

120 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3,oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2

ble løst i 3 ml aceton og tilsatt 90 mg o)-brom-4-fenylaceto-fenon og 1 ml triethylamin og ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble deretter tilsatt 100 ml ether, ble ristet to ganger hver gang med 10 ml vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Rensingen fant sted ved preparativ tynnskiktskromatografi på kiselgelplater som ble fremkalt med eddikester. Det ble erholdt 128 mg av titelforbindelsen.

IR: 3610, 2940, 1740, 1703, 1602, 974/cm

Eksempel 49

( 5E)-( 16RS)- la, lb- dihomo- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetra° dehydro- 6a- carba- prostaglandin- l2- tris-( hydroxymethyl)- amlno-methan- salt

Til en løsning av 185 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 i 35 ml acetonitril ble ved 70° C tilsatt en løsning av 60 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vann. Blandingen ble avkjølt under omrøring, ble etter 16 timer dekantert fra løsningsmiddel og residuet ble tørket i vakuum. Det ble isolert 160 mg av titelforbindelsen som en voksaktig masse.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater av generell formel I hvori betegner et hydrogenatom eller resten OR2, hvori R2 betegner hydrogen, lavere alkyl eller fenyl som eventuelt er substituert med fenyl, eller hvor R^ betegner resten NHR^ hvor R^ betegner H eller en lavere alkanoylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere hydroxylgrupper, n betegner tallet 2, 3, 4 eller 5, X betegner et hydrogenatom eller et fluoratom, A betegner en trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe, W betegner en hydroxymethylengruppe hvori OH-gruppen kan stå i a- eller |3-stilling, D betegner gruppen en rettkjedet mettet alkylen gruppe med 1-5 C-atomer, en forgrenet mettet eller en rettkjedet eller forgrenet umettet alkylengruppe med 2-5 C-atofflsrf m betegner tallet 1, 2 eller 3, E betegner en -C=C-gruppe eller en -CRg=CR7~gruppe hvor R^ og R^ betegner hydrogen eller alkyl med 1-5 C-atomer, og R^ betegner en lavere alkylgruppe, R,, betegner en hydroxygruppe, og såfremt R2 betegner et hydrogenatom, deres salter med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at. en forbindelse av generell formel II hvori X, R4, R^, A, W, D og E har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt under beskyttelse av tilstedeværende fri hydroxygrupper, forethres med et halogenketal av generell formel III hvori Hal betegner et klor-, brom- eller jodatom, Rg og Rg betegner en alkylgruppe med 1-10 C-atomer eller Rg og Rg sammen betegner en ringdannende gruppe med 2-10 C-atomer og n har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av en base, og at ketalet spaltes med syre og eventuelt at derpå i vil-kårlig rekkefølge isomerer separeres og/eller beskyttede hydroxygrupper frigis, og/eller fri hydroxygrupper forestres eller forethres, og/eller at aldehydgruppen oxyderes, og/ eller at den resulterende fri carboxylgruppe forestres, og/ eller at en forestret carboxylgruppe forsåpes eller at en carboxylgruppe overføres i et amid eller overføres med en fysiologisk akseptabel base i et salt.

2. Analogifremgangsmåte for fremstilling av (5E) - (16RS) -la, lb-dihomo-16-methyl-r3-oxa-18,18 ,19 ,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2, (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 og (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2, karakterisert ved at de tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.