FI77645B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77645B FI77645B FI832557A FI832557A FI77645B FI 77645 B FI77645 B FI 77645B FI 832557 A FI832557 A FI 832557A FI 832557 A FI832557 A FI 832557A FI 77645 B FI77645 B FI 77645B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- dihomo
- yloxy
- tetrahydropyran
- denotes
- Prior art date
Links
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 22
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 22
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCCC1OCCO1 IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-2-en-2-ol Chemical compound CCCCCC(CC)=C(C)O NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-fluorooct-2-en-2-ol Chemical compound CCC(CCCCC)=C(CF)O XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWOGJGCWCWKEES-NKPLSRDGSA-N (2s,4r)-1-[(2s)-3,3-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoyl]-4-(7-methoxy-2-phenylquinolin-4-yl)oxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical class C=1C(C=2C=CC=CC=2)=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1O[C@@H]1C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)C1 AWOGJGCWCWKEES-NKPLSRDGSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC QGNQUBKXAXDDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 1
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 77645
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten la,lb-dihomo-3-oksakarbasykliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten la,lb-dihomo-3-oksakarbasykliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0 (^H2)3-c-oh 10 cjh2
ex T
A
ex A-W-D-E-R.
OH 4 jossa X on vetyatomi tai fluoriatomi, A on trans-CH=CH- tai -C=C-ryhmä, 20 W on hydroksimetyleeniryhmä, jolloin OH-ryhmä voi olla oL- taif& -asemainen, D on ryhmä -C-CH--, -CH (CH-J -CH,- tai -C (CHA --CH- ,
O
E on -C=C-ryhmä tai -CH=CH(CH^)-ryhmä, ja 25 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 7 C-atomia, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi.
DE-hakemusjulkaisuissa 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088, 3 048 906 ja 2 912 409 30 kuvataan (5E)- ja (5Z)-6a-karbaprostaglandiini-I2-analo-geja. Keksinnön mukaisten yhdisteiden nimistö perustuu Morton1in ja Brokaw'in ehdotukseen [3. Org. Chem. 44 (1979) 22807. Näiden yhdisteiden synteesissä muodostuu aina kaksi kaksoissidosisomeeriä, joita karakterisoidaan 35 lisäyksellä (5E) tai (5Z). Tämän prototyypin molempia isomeerejä selvennetään seuraavilla rakennekaavoilla: 2 77645
XOjH f°2H
/ö c/ 5 \ 7 Γ
H0 0H HO OH
(5E)-6a-karbaprostaglandiini-I2 (5Z)-6a-karbaprostaglan- diini-I2 10 Prostasykliinien ja niiden analogien hyvin laajasta tekniikan tasosta tiedetään, että tämä aineryhmä soveltuu biologisten ja farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella ihmisten ja muiden nisäkkäiden hoitoon. Niiden käyttöön lääkeaineina liittyy kuitenkin usein vaikeuksia, koska 15 niiden vaikutuksen kesto on terapeuttisiin tarkoituksiin liian lyhyt. Kaikkien rakennemuutosten päämääränä on pidentää vaikutuksen kestoa sekä lisätä vaikutuksen selektiivi-syyttä.
Nyt todettiin, että 3-okso-karbasykliinien ylemmän 20 ketjun homologisoinnilla voidaan saavuttaa pitempi vaikutuksen kesto, suurempi selektiivisyys ja parempi vaikutus. Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Ne soveltuvat tämän lisäksi myös verisuonien laajentamiseen, trombosyyttien 25 aggregaation ja mahahapon erityksen estämiseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sekä (5E)- että myös (5Z)-isomeerejä.
Alkyyliryhmänä tulevat kyseeseen suora- ja haa-rautunutketjuiset, tyydytetyt 1-7 C-atomia sisältävät al-30 kyyliryhmät. Esimerkkinä mainittakoon metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli-, isobutyyli-, tert.-butyyli-, pentyy-li-, heksyyli- ja heptyyliryhmät.
Suolanmuodostukseen vapaiden happojen kanssa soveltuvat epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset, jollaiset ovat 35 asiantuntijalle tuttuja fysiologisesti hyväksyttävien suolojen muodostamiseksi. Esimerkkinä mainittakoon: alkali- 3 77645 hydroksidit, kuten natrium- ja kaliumhydroksidi, maa-alka-lihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi, ammoniakki, amiinit, kuten etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamii-ni, N-metyyliglukamiini, morfoliini, tris-(hydroksimetyy-5 li)-metyyliamiini jne.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan I mukaisten karbasykliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II
CH-OH
10 ex
r II
O' 15 Y A-W-D-E-R4
OH
jossa X, R^, A, W, D ja e merkitsevät samaa kuin edellä, eetteröidään emäksen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla mahdollisesti läsnäolevien vapaiden hydroksiryhmien 20 suojaamisen jälkeen halogeeniketaalilla, jolla on yleinen kaava III
0°r8
Hai- (CH2) 3—<Γ III
ORg 25 jolloin Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, Rg ja Rg merkitsevät 1-10 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää tai Rg ja Rg merkitsevät yhdessä renkaan muodostavaa, 2-10 C-atomia sisältävää ryhmää, ja saatu ketaali deketalisoi-daan, hydroksiryhmät suojataan esteröimällä, aldehydi ha-30 petetään karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen suojaryhmät poistetaan ja saatu kaavan I mukainen happo mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa suolaksi.
Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan III mukaisen halogeeniketaalin kanssa suorite-35 taan 0°C:een ja 100°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 10°C:ssa - 80°C:ssa, aproottisessa liuottimessa 4 77645 tai liuotinseoksessa, esim. dimetyylisulfoksidiss, dime-tyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa jne. Emäksinä tulevat kyseeseen asiantuntijalle eetteröinnistä tunnetut emäkset, esim. natriumhydridi, kalium-tert.-butylaatti, 5 butyylilitium jne.
Deketalisointi tapahtuu tunnettujen menetelmien mukaisesti. Ketaali-lohkaisu suoritetaan esimerkiksi orgaanisen hapon, kuten esimerkiksi etikkahapon, propioni-hapon jne. vesipitoisessa liuoksessa tai epäorgaanisen 10 hapon, kuten esim. suolahapon vesipitoisessa liuoksessa. Liukoisuuden parantamiseksi lisätään tarkoituksenmukaisesti jotakin veteen sekoittuvaa inerttiä orgaanista liuotinta. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat esim. alkoholit, kuten metanoli ja etanoli, ja eetterit, kuten dime-15 toksietaani, dioksaani ja tetrahydrofuraani. Edullisesti käytetään tetrahydrofuraania. Ketaali-lohkaisu suoritetaan edullisesti 20°C:een ja 80°C:een välisessä lämpötilassa .
Hydroksiryhmien suojaus esteröimällä tapahtuu asian-20 tuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Asyylisuojaryhmien liittäminen tapahtuu siten, että suojattavan yhdisteen annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla korboksyylihappojohdannaisen kanssa, kuten esim. happokloridin, happoanhydridin m.m. kanssa.
25 Aldehydiryhmän hapetus suoritetaan asiantuntijal le tunnettujen menetelmien mukaisesti. Hapettimena voidaan käyttää esimerkiksi: pyridiinidikromaattia tetrahedron Letters (1979) 399.7, Jones-reagenssia f* Chem.
Soc. (1953) 25557 tai platina/happea ZAdv. in Carbohyd-30 rate Chem. 17 (1962) 1697.
Pyridiinidikromaattihapetus suoritetaan 0°C:een ja 100°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 20°C:ssa - 40°C:ssa hapetinta kohtaan inertissä liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa.
li s 77645
Jones-reagenssilla tapahtuva hapetus suoritetaan -40°C:een ja +40°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 0°C:ssa - 30°C:ssa, asetonin toimiessa liuottimena. Platina/hapella tapahtuva hapetus suoritetaan 0°C:een ja 5 60°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 20°C:ssa -40°C:ssa, jossakin hapetinta kohtaan inertissä liuotti-messa, kuten esimerkiksi etikkaesterissä.
Karbasykliiniesterien saippuointi suoritetaan asiantuntijalle tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten 10 esimerkiksi emäksisiä katalysaattoreita käyttäen. Esimerkiksi alkali- tai maa-alkalikarbonaateilla tai -hydroksideilla alkoholissa tai alkoholin vesipitoisessa liuoksessa. Alkoholeina tulevat kyseeseen alifaattiset alkoholit, kuten esim. metanoli, etanoli, butanoli jne. edullisesti 15 metanoli. Alkalikarbonaatteina ja -hydroksideina mainittakoon kalium- ja natriumsuolat, edullisina pidetään kuitenkin kaliumsuoloja. Maa-alkalikarbonaateiksi ja -hydroksideiksi soveltuvat esimerkiksi kalsiumkarbonaatti, kalsiumhydroksidi ja bariumkarbonaatti. Reaktio tapahtuu 20 -10°C:ssa - 70°C:ssa, edullisesti 25°C:ssa.
Yleisen kaavan I mukaiset karbasykliini-johdannaiset voidaan muuttaa suoloiksi käyttämällä sopivia määriä vastaavia epäorgaanisia emäksiä. Esimerkiksi liuottamalla vastaava happo veteen, joka sisältää stökiometrisen 25 määrän emästä, sekä veden haihduttamisen jälkeen tai sen jälkeen, kun on lisätty jotakin veteen sekoittuvaa liuotinta, esimerkiksi alkoholia tai asetonia, saadaan kiinteä epäorgaaninen suola.
Amiinisuolojen valmistus tapahtuu tavanomaisella 30 tavalla. Sitä varten karbasykliinihappo liuotetaan esimerkiksi sopivaan liuottimeen, kuten etanoliin, asetoniin, dietyylieetteriin tai bentseeniin ja lisätään vähintään stökiometrinen määrä tämän liuoksen amiinia. Tällöin suola muodostuu tavallisesti kiinteänä tai se eris-35 tetään liuottimen haihduttamisen jälkeen tavanomaisella tavalla.
6 77645
Tarkoituksenmukaisesti käytetään sellaisia lähtö-tuotteita, joissa prostaaniryhmän vapaat hydroksiryhmät on suojattu väliaikaisesti edullisesti helposti lohkaistavilla asyyliryhmillä.
5 Lähtöaineina käytettyjä yleisen kaavan II mukai sia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että yleisen kaavan V mukaisen aldehydin (DE-hakemus-julkaisu 2 845 770) 10
I I
X
” X-
X^X CHO
oc°<I> 20 annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla fosfonaatin kanssa, jolla on yleinen kaava VI,
CH^O O O
3 '1 II
J^P - CH2 - C- D- E-R4 (VI) CH,0
25 J
jossa D, E ja merkitsevät samaa kuin edellä, depro-tonointiaineen, kuten esim. natriumhydridin tai kalium-tert.-butylaatin läsnäollessa yleisen kaavan VII mukaiseksi ketoniksi (X = H) tai lisäksi bromausaineen, kuten 30 esim. N-bromisukkinimidin läsnäollessa yleisen kaavan VII mukaiseksi ketoniksi (X = Br).
! I
7 77645 i (vii) 5 Ox ch=cx-c-d-e-r4 ' 0 OCOPh 10
Pelkistämällä ketoryhmä sinkkiboorihydridillä tai nat-riumboorihydridillä tai antamalla reagoida alkyylimagne-siumbromidin tai alkyylilitiumin kanssa ja lopuksi suorittamalla epimeerien erotus saadaan yleisen kaavan VIII 15 mukaisia yhdisteitä, n X.
20 Λ : a (VIII) ch=cx-w-d-e-r4 oco .·. 25
Saippuoimalla esteriryhmä esim. kaliumkarbonaatilla meta-nolissa sekä mahdollisesti hydraamalla kaksoissidos tai mahdollisesti eetteröimällä dihydropyräänillä ja lopuksi lohkaisemalla bromivety esim. kalium-tert.-butylaa-30 tiliä diraetyylisulfoksidissa, suorittamalla ketaali- lohkaisu vesipitoisella etikkahapolla sekä mahdollisesti muuttamalla funktionaalisesti vapaat hydroksiryhmät, esim. eetteröimällä dihydropyraanilla saadaan yleisen kaavan ____ IX mukainen ketoni.
8 77645 o
A
C'\ C \a-V/-D-E-H.
5 ·: k
ÖH
Sen jälkeen kun on suoritettu olefinointireaktio fosfono-etikkahappotrietyyliesterillä tai fosfonoetikkahappotri-metyyliesterillä tai fosfonofluorietikkahappotrietyyli-10 esterillä tai fosfonofluorietikkahappotrimetyyliesteril- lä ja lopuksi pelkistetty litiumalumiinihydridillä saadaan kaksoissidokseen nähden isomeerisiä yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä, jotka voidaan mahdollisesti erottaa .
15 Yleisen kaavan VI mukaisten fosfonaattien valmis tus tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla antamalla metyy-lifosfonihappodimetyyliesterin anionin reagoida yleisen kaavan X mukaisen esterin kanssa.
20 ^'C-D-E-R4 (X) v jolloin D, E, merkitsevät samaa kuin edellä ja Rg on i 1-5 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, ja jota voidaan saada mahdollisesti vastaavasta maloni-25 happoesteristä alkyloimalla yleisen kaavan XI mukaisella halogenidilla,
HaV-E-R4 (XI) jolloin Hai on kloori tai bromi ja lopuksi suorittamalla dekarbalkoksilointi.
30 Yleisen kaavan X mukaista esteriä voidaan saada mahdollisesti myös karboksyylihaposta, jolla on yleinen kaava XII, 0
II
HO-C-D (XII) 35 jossa D merkitsee samaa kuin edellä, li 9 77645 alkyloimalla yleisen kaavan XI mukaisella halogenidilla ja lopuksi esteröimällä.
Lähtöaineina käytettyjä yleisen kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että W-halogee-5 nikarboksyylihappoesteri, jolla on yleinen kaava XIII,
Hal-(CH2)3-C00Rg (XIII) jossa Hai merkitsee samaa kuin edellä ja Rg on 1-5 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä, pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla di-isobutyyli-10 alumiinihydridillä vastaavaksi aldehydiksi ja lopuksi ketalisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla alkoholilla.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on verenpainetta alentava ja keuhkoputkia laajentava vaikutus. Ne soveltuvat edelleen trombosyyttien aggragaation estämiseen. Näin 15 ollen uudet kaavan I mukaiset karbasykliini-johdannaiset ovat arvokkaita farmaseuttisia vaikuttavia aineita. Tämän lisäksi niillä on vaikutusspektrin ollessa vastaava, korkeampi spesifisyys vastaaviin prostaglandiineihin verrattuna ja ennen kaikkea oleellisesti pitempään kestävä vai-20 kutus. PGI2:een verrattuna on niillä suurempi stabiili suus. Uusien prostaglandiinien korkea kudosspesifisyys käy ilmi tutkittaessa sileälihaksisia elimiä, kuten esim. marsun sykkyräsuolta tai eristettyä kaniinin henkitorvea, joissa havaitaan huomattavasti vähäisempää stimulaatiota 25 kuin annosteltaessa E-, A- tai F-tyyppisiä luonnon pros taglandiineja.
Uusilla karbasykliini-analogeilla on prostasyk-liineille tyypillisiä ominaisuuksia, kuten esim. ne alentavat perifeeristä verisuonivastusta valtimoissa ja sepel-30 valtimoissa, ne estävät trombosyyttien aggregaation ja liuottavat verihiutaletrombit (veritulpat), ne suojaavat sydänlihaksen soluja ja täten alentavat systeemistä verenpainetta, alentamatta kuitenkaan samalla lyöntitila-vuutta ja koronaarista läpivirtausta; edelleen mainitta-35 koon halvauskohtausten hoito, sepelvaltimotautien, koro- ίο 7 7 6 4 5 naari-tromboosien (verisuonitukosten), sydäninfarktin, perifeeristen vaitimosairauksien, arterioskleroosin (valtimon kovettumataudin) ja verisuonitukoksen ennaltaehkäisy ja hoito, edelleen keskushermoston iskeemisten 5 kohtausten ennaltaehkäisy ja hoito, shokin hoito, keuh koputkien supistumisen estäminen, mahahapon erityksen estäminen, mahan ja suolen limakalvon solujen suojaaminen, maksan ja haiman solujen suojaaminen, antiallergi-set ominaisuudet, keuhkoverisuoniston vastuksen alenta-10 minen ja verenpaineen alentaminen keuhkovaltimossa, munu aisten läpivirtauksen edistäminen, käyttö hepariinin sijasta tai apuaineena hemodialyysissä, veriplasman erityisesti verihiutaleiden säilytys, synnytyssupistus-ten ehkäiseminen, raskausmyrkytyksen hoito, serebraali-15 sen verenkierron lisääminen jne. Tämän lisäksi uusilla karbasykliinijohdannaisilla on antiproliferatiivisia ominaisuuksia, eivätkä ne aiheuta ripulia. Kaavan I mukaisia karbasykliinejä voidaan käyttää myös yhdistelmänä esim. ^-salpaajien tai diureettien kanssa.
20 Yhdisteiden annostus on ihmisillä 1-1500 ^,ug/kg/ päivä. Farmaseuttisesti hyväksyttävälle kantaja-aineelle tarkoitettu yksittäisannos on 0,01 - 100 mg.
Annosteltaessa yhdisteitä iv.- ruiskeena hereillä oleville hypertonisille rotille annostuksen ollessa 5, 25 20 ja 100 ^ug/kg, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä parempi verenpainetta alentava ja pitempään kestävä vaikutus kuin PGE2:lla ja PGÄ2:lla, ilman että ne aiheuttavat ripulia kuten PGE2 tai sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä kuten PGA2· 30 Annosteltaessa yhdisteitä iv.-ruiskeena narkoo sissa oleville kaniineille, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä PGE2=een ja PGAjieen verrattuna parempi ja huomattavasti pitempään kestävä verenpainetta alentava vaikutus, ilman että ne vaikuttavat muihin sileälihaksi-35 siin elimiin tai elintoimintoihin.
Parenteraaliseen annosteluun käytetään steriilejä, f: 11 77645 ruiskutettavia vesipitoisia tai öljymäisiä liuoksia. Oraaliseen annosteluun soveltuvat esimerkiksi tabletit, lääkerakeet tai kapselit.
Kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita käytetään 5 yhdessä galeniikassa tunnettujen ja tavanomaisten apuaineiden kanssa esim. verenpainetta alentavien aineiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1 (5E) -(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-2-formyyli-10 ]6-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- karba-prostaglandiini-]^
Liuokseen, jossa on 700 mg 2-{"(E) - (IS, 5S, 6R, 7R) - 7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S,4RS)-4-metyyli- 3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okt-l-en-6-inyyli7-15 bisyklo^, 3,0<7oktan-3-ylideeni7~etan-l-olia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0°C:ssa 77 mg 55 %:ista nat-riumhydridisuspensiota mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 30 min ajan 24°C:ssa argonatmosfäärissä. Lopuksi tiputetaan liuos, jossa on 1,15 g 2-(3-bromipropyyli)-1,3-20 dioksolaania 7 ml:ssa tetrahydrofuraania ja keitetään 21 tunnin ajan paluujäähdyttäen argonatmosfäärissä. Laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kromatografoitu silikageelillä, 25 saadaan käyttäen heksaani/eetteriä (7+3) 480 mg oksa-yhdistettä, jota sekoitetaan 16 tunnin ajan 24°C:ssa 40 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etikkahappo/vesi/tet-rahydrofuraanista (65+35+10). Lopuksi haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä. Etik-30 kaesteri/heksaania (4+1) käyttäen saadaan 270 mg otsikon-yhdistettä värittömänä öljynä.
12 77645 IR (CHCU): 3600, 3420 (leveä), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603, 970/cm.
Edellä olevaan eetteröintiin käytettyä 2-(3-bro-mi-propyyli)-1,3-dioksolaania valmistetaan seuraavasti: 5 Liuokseen, jossa on 9,6 g bromivoihappoetyylies- teriä 595 ml:ssa tolueeniä, tiputetaan hitaasti -70°C:ssa 50 ml 1,2 molaarista di-isobutyylialumiinihydridi-liuos-ta tolueenissä, sekoitetaan 15 min ajan -70°C:ssa ja lopuksi lisätään tipoittain 10 ml isopropyylialkoholia 10 ja 25 ml vettä. Sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpö tilassa, suodatetaan, suodos kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 25°C:ssa. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan tolueeniä, lisätään 10 ml etyleeni-glykolia ja 100 mg p-tolueenisulfonihappoa ja keite-15 tään 6 tunnin ajan paluujäähdyttäen vedenerotinta käyt täen. Lopuksi laimennetaan 500 ml :11a eetteriä, ravistellaan kerran 5 % : isen natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa ja kolme kertaa veden kanssa, orgaaninen uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa 30°C:ssa.
20 Tislaamalla jäännös 0,6 torrin paineessa ja 43°-45°C:ssa saadaan 6,8 g 2-(3-bromipropyyli)-1,3-dioksolaania värittömänä nesteenä.
Esimerkki 2 (5E)- (16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18-25 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2
Liuokseen, jossa on 500 mg esimerkin 1 mukaan valmistettua aldehydiä 5 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 2 ml etikkahappoanhydridiä ja annetaan seistä 18 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, 30 saatu 11,15-diasetaatti liuotetaan 25 ml:aan asetonia ja 0°C:ssa lisätään tipoittain 2,1 ml Jones reagenssia. Sekoitetaan 30 min ajan 0°C:ssa, lisätään 2 ml isopropyylialkoholia, laimennetaan eetterillä, ravistellaan kolme kertaa veden kanssa, kuivataan magnesiumsulfaatilla 35 ja haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on I: 13 77645 kromatografoitu silikageelillä käyttäen heksaani/etik-kaesteriä (1+1) saadaan 410 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2"Hf15-diasetaattia värittömänä öljynä.
5 IR: 3650, 3400 (leveä), 2960, 1730, 1600, 1245, 968/cm.
Suojaryhmien lohkaisemiseksi sekoitetaan 410 mg 11,15-diasetaattia 20 ml:ssa metanolia 16 tunnin ajan 24°C:ssa 520 mg:n kaliumkarbonaattia kanssa. Lopuksi konsentroidaan vakuumissa, pH saatetaan 10 %:isella sit-10 ruunahappoliuoksella arvoon 4, uutetaan 3 kertaa mety- leenikloridilla, pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttäen etikkaesteri/ etikkahappoa (99,5+0,5). Tällöin saadaan 305 mg otsikon-15 yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3590, 3420 (leveä), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970/cm.
Esimerkki 3 (5Z)-(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-2-formyyli-20 16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a- karba-prostaglandiini-^
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 320 mgrsta 2-^1[Z) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-ζ{Ε)-(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-25 okt-l-en-6-inyyliJ—bisyklo^S,3,07oktan-3-ylideeni}-etan- 1-olia 125 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2965, 2860, 2730, 1726, 1602, 968/cm.
Esimerkki 4 . . 30 (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 125 mg:sta esimerkin 3 mukaan valmistettua aldehydiä 90 mg (5Z) — (16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetra-35 dehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2~H/15-diasetaattia. * 14 77645
Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 57 mg otsikon-yhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2960, 2866, 1718, 1600, 968/cm.
Esimerkki 5 5 (5E)-(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-16,20-di- metyyli-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-karba-prostaglandiini-^
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan 1,35 g:sta 2- /Te)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-10 ^*(E)~ (3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) - non-l-en-6-inyyli7 —bisyklo^3,3,0^oktan-3-ylideeni} -etan-1-olia 610 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2967, 2862, 2731, 1725, 1601, 970/cm.
15 Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta val mistetaan seuraavasti: 5 a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-/1e)-(3S,4RS)-3-hydroksi-4-metyyli-non-l-en-6- inyyli7-bisyklo/3,3, O^/oktaani_ 20 Suspensioon, jossa on 1,46 g natriumhydridiä (55% suspensio öljyssä) 130 ml:ssa dimetoksietaania (DME) tiputetaan 0°C:ssa liuos, jossa on 9,02 g 3-metyyli-2-okso-okt-5-inyyli-fosfonihappo-dimetyyliesteriä 67 ml:ssa DME:tä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa. Lopuksi lisä-25 tään -20°C:ssa liuos, jossa on 9,4 g (IR,5S,6R,7R)-3,3- etyleenidioksi-7-bentsoyylioksi-6-formyyli-bisyklo^*3,3,0^-oktaania 130 ml:ssa DME:tä, sekoitetaan 1,5 tunnin ajan -20°C:ssa, kaadetaan 600 ml:aan kyllästettyä ammoniumklo-ridiliuosta ja uutetaan 3 kertaa eetterillä. Orgaaninen 30 uute pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesium- sulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on kromatografoitu silikageelillä saadaan eet-teri/heksaania (1+1) käyttäen 9,1 g «Ci/*-tyydyttämätöntä ketonia öljynä. Liuokseen, jossa on 9,1 g ketonia 300 mlsssa 35 metanolia lisätään -40°:ssa annoksittain 5,2 g natrium- boorihydridiä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan -40°C:ssa.
Il is 77645
Lopuksi laimennetaan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Suorittamalla pylväskromatografointi sili-kageelillä käyttäen eetteri/heksaania saadaan ensik-5 si 3,9 g otsikonyhdistettä (PG-nimistö: 15»£*hydroksi) sekä polaarisempana komponenttina 3,2 g isomeeristä 15 β-hydroksi-yhdistettä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968, 947/cm.
10 5b) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6- ZT(E) - (3S, 4RS) -3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4-metyyli-non-l-en-ö-inyyli/—bisyklo^S,3,0^-oktan- 3-oni__
Seosta, jossa on 3,6 g esimerkin 5a mukaan val-15 mistettua «{-alkoholia ja 1,4 g kaliumkarbonaattia 120 ml: ssa metanolia sekoitetaan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa argon-atmosfäärissä. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa, laimennetaan eetterillä ja pestään suolaliuoksella neutraaliksi. Kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haih-20 dutetaan vakuumissa. Haihdutusjäännöstä sekoitetaan 16 tun nin ajan huoneen lämpötilassa 75 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraanista (65+35+10) ja lopuksi haihdutetaan vakuumissa. Sen jälkeen kun jäännös on suodatettu silikageelillä saadaan 25 etikkaesteri/heksaania (7+3) käyttäen 2,2 g ketonia öl jynä. Liuosta, jossa on 2,2 g ketonia, 2,4 ml dihydro-pyraania ja 23 mg p-tolueenisulfonihappoa 75 ml:ssa me-tyleenikloridia sekoitetaan 30 min. ajan 0°C:ssa. Lopuksi laimennetaan eetterillä, ravistellaan laimennetun nat-30 riumbikarbonaatti-liuoksen kanssa, pestään vedellä neut raaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Saadaan 3,4 g bis-tetrahydropyranyylieette-riä, jota käytetään ilman eri puhdistusta.
IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm.
. 35 ie 77645 5 c) 2-{*(E) - (IS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-l-en-6-inyyli7—bisyklo^*3,3, O^oktan- 3-ylideenil -etan-l-oli_ 5 Liuokseen, jossa on 8,1 g fosfonoetikkahappotri- etyyliesteriä 170 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 0°C:ssa 3,5 g kalium-tert.-butylaattia, sekoitetaan 10 min. ajan, lisätään liuos, jossa on 9 g esimerkin 5b mukaan valmistettua ketonia 90 ml:ssa tolueeniä ja sekoite-10 taan 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa argonatmosfää rissä. Laimennetaan 1000 ml:11a eetteriä, ravistellaan veden kanssa nautraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös suodatetaan si-likageelillä käyttäen heksaani/eetteriä (3+2). Tällöin 15 saadaan 8,2 g tyydyttämätöntä esteriä värittömänä öljynä.
IR: 2950, 2870, 1700, 1655, 968/cm.
2,2 g litiumalumiinihydridiä lisätään annoksittain 0°C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa on 8 g edellä valmistettua esteriä 280 ml:ssa eetteriä ja sekoite-20 taan 30 min ajan 0°C:ssa. Reagenssiylimäärä hävitetään lisäämällä tipottain etikkaesteriä, lisätään 12 ml vettä, sekoitetaan 2 tunnin ajan 22°C:ssa, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös kroraatograföidaan silika-geelillä käyttäen eetteri/heksaania (3+2). Tällöin saa-25 daan poolittomampana yhdisteenä 2,8 g 2-(j(Z)- (IS,5S, 6R, 7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S,4RS)-4-metyy-li-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-6-inyyli7~ bisyklo^XSfO^-oktan-S-ylideeni^-etan-l-olia ja 4,2 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
. 30 IR; 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm.
I! 17 77645
Esimerkki 6 (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 380 mg:sta 5 esimerkin 5 mukaan valmistettua aldehydiä 305 mg (5E)~ (16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tet-radehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2~ll,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 210 mg otsikon-yhdistettä värittömänä öljynä.
10 IR: 3600, 3400 (leveä), 2962, 2865, 1720, 1601, 970/cm.
Esimerkki 7 (5E)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-2-formyyli-20-metyyli-3-oksa-16,16-trimetyleeni-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-^ 15 Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,9 g:sta 2- {"(E) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-non-l-en-ö-inyyli,/—bisyklo/3,3,0/-oktan- 3-ylideeni*3-etan-l-olia (valmistettu esimerkin 5a-c 20 mukaan 2-oksa-3,3-trimetyleeni-non-5-in-fosfonihappo- dimetyyliesteristä) 0,4 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970/cm.
25 Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta val mistetaan seuraavasti: 7 a) 2-f(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 4,4-trimetyleeni-non-l-en-6-inyyli7—bisyklo- /3,3,0./oktan-S-ylideeni] -etan-l-oli_ .· 30 Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 3 gssta (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^*(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3,07oktan-3-onia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdistee- 35 nä 470 mg 2-£(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli- ie 77645 oksi) -4,4-trimetyleeni-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo/'3,3, dj-oktan-3-ylideeni)-etan-l-olia ja 690 mg otsikonyhdistet-tä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2945, 2862, 1602, 972/cm.
5 Esimerkki 8 (5E)-la,lb-dihomo-20-metyyli-3-oksa-16,16-trime-tyleeni-18,19,19,19-tetradehydro-6a-karba-pros-taglandiini-^
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 400 mgrsta esimerkin 7 mukaan valmistettua aldehydia 295 mg (5E)-10 la,lb-dihomo-20-metyyli-3-oksa-16,16-trimetyleeni-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2~Hf15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 220 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2960, 2864, 1721, 1602, 970/cm.
15 Esimerkki 9 (5E)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 20 0,5 g:sta 2-{”(E) - (IS, 5S, 6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2- yylioksi) -6-^*(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -okt-l-en-6-inyyli/-bisyklo^"3,3 , Q7oktan-3-ylideen:Q -etan-l-olia 0,28 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
. 25 IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2732, 1724, 1600, 970/cm.
Esimerkki 10 (5E)-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-öa-karba-prostaglandiini-Ij
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,27 g:sta 30 esimerkin 9 mukaan valmistettua aldehydia’ 180 mg (5E)- la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetrade-hydro-öa-karba-prostaglandiini-Ij-Hf15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 120 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
II
- 35 19 77645 IR: 3600, 3400 (leveä), 2962, 2865, 1720, 1600, 971/cm.
Esimerkki 11 (5E)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-2-formyyli-3-oksa-16,16,20-trimetyyli-18,18,19,19-tetradehydro-6a-5 karba-prostaglandiini-^
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 1,1 g:sta 2-^(E)- (IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-/"(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-non-l-en-6-inyyli7-bisyklo/^,3,O/oktan-3-ylideeni} -etan-10 1-olia 0,6 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2964, 2730, 1725, 1602, 972/cm.
Esimerkki 12 (5E)-la,lb-dihomo-3-oksa-16,16,20-trimetyyli-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-^ 15 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,4 g:sta esimerkin 11 mukaan valmistettua aldehydia 0,3 g (5E)-la,lb-dihomo-3-oksa-16,16,20-trimetyyli-18,18,19,19-tetra-dehydro-öa-karba-prostaglandiini-^-l 1,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,22 g otsi-20 konyhdistettä värittömänä Öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2964, 2864, 1721, 1600, 972/cm.
Esimerkki 13 (5E)-(16RS)-2-deskarboksi-18,19-didehydro-la,lb-dihomo-16,19-dimetyyli-2-formyyli-3-oksa-6a-karba-25 prostaglandiini-Ij
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5. saadaan 0,7 g: s ta 2- {"(E) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^(E) — (3 S,4RS)-4,7-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -okt-1,6-dienyyli7~bisyklo^3,3, O^oktan-3-ylideeni} -30 etan-l-olia 0,4 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2966, 2732, 1725, 1601, 972/cm.
20 77645
Esimerkki 14 (5E)-la,lb-dihomo-16,19-dimetyyli-18,19-didehydro- 3-oksa-6a-karba-prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,2 g:sta 5 esimerkin 13 mukaan valmistettua aldehydiä 0,14 g (5E)- la,lb-dihomo-16,19-dimetyyli-18,19-didehydro-3-oksa-6a-karba-prostaglandi ini-12~11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 90 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
10 IR: 3600, 3410 (leveä), 2960, 2860, 1720, 1601, 972/cm.
Esimerkki 15 (5E)-(16RS)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyyli-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2 15 Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,6 g:sta 2-^"(E) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -6-^*(3S, 4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-diinyyli7~bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeniJ-etan- 1- olia 0,29 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
20 IR: 3610, 3410 (leveä), 2966, 2730, 2225, 1725/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta voidaan valmistaa seuraavasti: 15 a) 2-{*(E) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-{K 3 S,4 RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-25 oksi) -okta-1,6-diinyyli^-bisyklo^3,3,07oktan-3- ylideenil -etan-l-oli_
Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 1,8 g:sta (IR, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^*(3S, 4RS) - 4-metyyli-3-tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1,6-diinyy-30 li7~bisyklo^3,3,0^oktan-3-onia kromatografisen isomee rien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdisteenä 380 mg 2- £(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta- 1,6-diinyyli^-bisyklo^, 3,O^oktan-3-ylideeni^-etan-l-olia 35
II
2i 77645 ja 610 mg otsikonyhdistettä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2945, 2860, 2225/cm.
Esimerkki 16 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16-me-5 tyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba- prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,4 g:sta esimerkin 15 mukaan valmistettua aldehydia 0,21 g (5E)— (16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-10 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2- 11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 150 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR; 3600, 3410 (leveä), 2960, 2864, 2226, 1718/cm.
Esimerkki 17 15 (5E)-(16RS)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb- dihomo-16,20-dimetyyli-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,8 g:sta 2- Γ(Ε)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-20 6-^'(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona- l,6-diinyyli/-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni) -etan-l-olia 0,42 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2732, 2227, 1724/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta val-25 mistetaan seuraavasti: 17 a) 2-^1e)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6n(?3S, 4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -nona-1,6-diinyyli/-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni3 - etan-l-olia_ 30 Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 2,1 g:sta (lR,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^'(3S,4RS)- 4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-1,6-dii-nyyli7-bisyklo^5,3,0[7oktan-3-onia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdisteenä : 35 450 mg 2-^(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli- 22 7 7 6 4 5 oksi)-6-^(3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -nona-1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3,0^oktan-3-ylideeni} -etan-l-olia ja 740 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä. IR: 3600, 3420 (leveä), 2947, 2862, 2223/cm.
5 Esimerkki 18 (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-kar ba-prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 620 mg:sta 10 esimerkin 17 mukaan valmistettua aldehydia 340 mg (5E)- (16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2~ 11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 260 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
15 IR: 3610, 3400 (leveä), 2962, 2865, 2225, 1720/cm.
Esimerkki 19 (5E)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyyli-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro- 16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiinil2 20 Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,41 g:sta 2-^(E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S) - (tetrahydropyran-2-yylioksi) -4,4-trimetyleeni-nona-1,6-diinyyli^-bisyklo/3,3,0^7oktan-3-ylideeni^-etan-l-olia 0,18 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
: 25 IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2732, 227, 1724/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: 19 a) 2-^Te)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-£l3S)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-tri-30 metyleeni-nona-l,6-diinyyli<7-bisyklo^’3,3,07-oktan- 3-ylideenl} -etan-l-oli_ - - Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 3,1 g:sta (lR,5S,6S,7R)-7 - (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-^”( 3S) -3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-nona-l,6-35 diinyyli^-bisyklo^iS^^oktan-S-onia kromatografisen iso- 23 77645 meerien erotuksen jälkeen poolittoraampana yhdisteenä 890 mg 2- f(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi) -6-^"(3RS) -3-(tetrahydropyran-2-yylioksi) -4,4-trime-tyleeni-nona-l, 6-diinyyli7-bisyklo^3,3,O^okta-3-ylideeni) -5 etan-l-olia ja 1,3 g otsikonyhdistettä öljynä.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2945, 2862, 2226/cm:
Esimerkki 20 (5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-20-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-10 karba-prostaglandiini-^
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,42 g:sta esimerkin 19 mukaan valmistettua aldehydia 0,32 g (5E)- 13,14-didehydro-la,lb-dihomo-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandii-15 ni-^-H,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jäl keen saadaan 210 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä. IR: 3600, 3400 (leveä), 2963, 2865, 2225, 1720/cm.
Esimerkki 21 (5E)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-20 16,16-dimetyyli-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19- tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,9 g:sta 2-(lE)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-25 okta-1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3,0^7okta-3-ylideeni^-etan- l-olia 0,47 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2966, 2730, 2225, 1725/cm.
Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta valmistetaan seuraavasti: - 30 21 a) 2-("(E) - (IS, 5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyliok-si)-okta-1,6-diinyyli7-bisyklo/3,3,07oktan-3- ylideenil-etan-l-oli__
Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 2,5 g:sta 35 (lR,5S,6S,7R)-7 - (tetrahydropyran-2-yyl ioksi) -6-7"(3S)-4,4- 24 77645 dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta-1, 6-diinyy-li^-bisyklo^S,3,07oktan-3-onia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdisteenä 625 mg 2-f(Z)-(lS,5S,6S, 7R)-7 - (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-5 ^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta- I, 6-diinyyli7~bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni}-etan-l-olia ja 1,1 g otsikonyhdistettä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2946, 2865, 2225/cm.
Esimerkki 22 10 (5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimetyy- li-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,31 g:sta esimerkin 21 mukaan valmistettua aldehydiä 0,21 g (5E)-15 13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2~ II, 15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,14 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2964, 2865, 2225, 1720/cm.
20 Esimerkki 23 (5E)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,-20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkeissä 1 ja 5 saadaan 0,8 25 g:sta 2-C(E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli- oksi)-6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-nona-1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideenj} -etan-l-olia 0,31 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2965, 2730, 2226, 1724/cm.
30 Edellä olevan otsikonyhdisteen lähtöainetta valmis tetaan seuraavasti: \
II
25 7764 5 23 a) 2-{"(E) - (1S,5S, 6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S)-4, 4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yyIloksi ) -nona-1,6-diinyyli/-bisyklo£3,3, O/oktan-3- ylideenil -etan-l-oli__ 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 5c saadaan 1,3 g:sta (1R, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -6-£*(3S) - 4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-1,6-diinyyli/-bisyklo^3,3fO/oktan-S-onia kromatografisen isomeerien erotuksen jälkeen poolittomampana yhdistee-10 nä 300 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yyli- oksi)-6-^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-1,6-diinyyli/-bisyklo^3,3,0/oktan-3-y1ideen^ -etan-1-olia ja 430 mg otsikonyhdistettä öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2945, 2865, 2225/cm.
15 Esimerkki 24 (5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prosta-glandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,16 g:sta 20 esimerkin 23 mukaan valmistettua aldehydiä 0,1 g (5E)— 13.14- didehydro-la,lb-dihomo-3-oksa-18,18,19,19-tetrade-hydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-l2- 11.15- diasetaattia.
Suojaryhmien lohkaiseminen jälkeen saadaan 60 mg 25 otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2864, 2224, 1718/cm.
Esimerkki 25 (5 Z)-(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-5-fluori-2-formyyli-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetrade-30 hydro-6a-karba-prostaglandiini-I2
Liuokseen, jossa on 420 mg 2- (\z) - (IS, 5S, 6R, 7R) -7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(E)-(3S, 4RS) ^-metyyli-S-ftetrahydropyran^-yylioksi) -okt-l-en-6-inyyli/-bisyklo-,3, O^oktan-3-ylideeni) -2-f luori-etan-l-olia 8 ml:ssa 35 tetrahydrofuraania lisätään 0°C:ssa 42 mg 55 %:ista nat- 26 7 7 6 4 5 riumhydridisuspensiota mineraaliöljyssä ja sekoitetaan 30 min ajan 24°C:ssa argon-atmosfäärissä. Lopuksi tiputetaan liuos, jossa on 630 mg 2-(3-bromipropyyli)-1,3-di-oksolaania 8 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja keitetään 20 tun-5 nin ajan paluujäähdyttäen argon-atmosfäärissä. Laimenne taan eetterillä, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.
Sen jälkeen kun jäännös on kromatografoitu silikagee-lillä saadaan käyttäen heksaani/eetteriä (3+2) 340 mg 10 oksa-yhdistettä, jota sekoitetaan 30 ml:n kanssa seosta, joka koostuu etikkahappo/vesi/tetrahydrofuraanista (65+35+10) 16 tunnin ajan 24°C:ssa. Lopuksi haihdutetaan vakuumissa ja jäännös kromatografoidaan silika-geelillä. Etikkaesteri/heksaania (4+1) käyttäen saadaan 15 280 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3420 (leveä) 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603, 970/cm.
Esimerkki 26 (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli-3-20 oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta- glandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 205 mg:sta esimerkin 25 mukaan valmistettua aldehydiä 110 mg (5Z) — (16RS)-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-25 tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2-ll,15-diase- taattia.
Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 78 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
Esimerkki 27 30 (5Z)-(16RS)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-16,20- dimetyyli-5-fluori-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 610 mg:sta 2-{(E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-35 ^~(3S, 4RS) -4-metyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-1-
II
27 77645 en-6-inyyli/-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideen£} -2-fluori-etan-l-olia 370 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602, 971/cm.
5 Esimerkki 28 (5 Z) — (16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-5-fluori- 3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta-glandiini-Ij
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 230 mg:sta 10 esimerkin 27 mukaan valmistettua aldehydia 125 mg (5Z)- (16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-5-fluori-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2~ 11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 85 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
15 IR: 3600, 3410 (leveä), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970/cm.
Esimerkki 29 (5 Z)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-5-fluori-2-formyyli-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetra-20 dehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglan- diini-12
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 390 mg:sta 2-^(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-{(E)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-non- 25 l-en-6-inyyli7-bisyklo^3,3,0^oktan-3-ylideen9 -2-fluori- etan-l-olia 165 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630, 1601, 970/cm.
Esimerkki 30 30 (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluori-20-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 190 mg:sta 35 esimerkin 29 mukaan valmistettua aldehydia 105 mg (5Z) — 28 77645 la,lb-dihomo-5-fluori-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetra-dehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiini-l2- 11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 70 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
5 IR: 3600, 3400 (leveä), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970/cm.
Esimerkki 31 (5 Z)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-5-fluori-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-10 öa-karba-prostaglandiini-^
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,6 g:sta 2-{Tz)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^"(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -okt-l-en-6-inyyli^-bisyklo^3,3,07oktan-3-ylideeni}-15 2-fluori-etan-l-olia 0,27 g otsikonyhdistettä värittö mänä öljynä.
IR: 3610, 3420 (leveä), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602, 971/cm.
Esimerkki 32 20 (5Z)-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-5-fluori-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 220 mgrsta esimerkin 31 mukaan valmistettua aldehydia 120 mg (5Z)-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-25 tetradehydro-6a-karba-porstaglandiini-I2“ll,15-diase- taattia.
Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 92 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2964, 2931, 2870, 1720, 1601, 30 971/cm.
29 77645
Esimerkki 33 (5 Z)-2-deskarboksi-la,lb-dihomo-5-fluori-2-for-myyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-I2 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,7 g:sta 2- ^(Z) - (IS, 5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^*(E) - (3R) -4,4-dimetyyli-3- (tetrahydropyran-2-yylioksi) -non-l-en-ö-inyyli^-bisyklo^, 3,0/oktan-3-ylideenf| -2-fluori-etan-l-olia 0,38 g otsikonyhdistettä värittömänä 10 öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2965, 2930, 2870, 2730, 1730, 1601, 970/cra.
Esimerkki 34 (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tet-15 radehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prosta glandiini-^
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,3 g:sta esimerkin 33 mukaan valmistettua aldehydiä 0,16 g (5Z)-la,lb-dihomo-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydo-20 16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandiini-I2-ll,15- diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,12 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3610, 3400 (leveä), 2965, 2868, 1720, 1602, 971/cm.
Esimerkki 35 25 (5Z)-(16RS)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb- dihomo-5-fluori-2-formyyli-16-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,41 g:sta 2- f(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-30 ^"(3S, 4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-okta- 1,6-diinyyli7-bisyklo^3,3iO^oktan-S-ylideeni)-5-fluori-etan-l-olia 0,2 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3410 (leveä), 2966, 2731, 224, 1727/cm.
30 7 7 6 4 5
Esimerkki 36 {5Z) -(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-^ 5 Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,2 g:sta esimerkin 35 mukaan valmistettua aldehydiä 0,1 g (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli- 3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-Ij-H»15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen 10 saadaan 70 mg otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3620, 3400 (leveä), 2965, 2870, 2225, 1620/cm.
Esimerkki 37 (5Z)-(16RS)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-5-fluori-2-formyyli-3-15 oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta- glandiini-^
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,7 g:sta 2- f(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^( 3S,4RS)-4-metyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona-20 1,6-diinyyli/-bisyklo^"3,3,0/oktan-3-ylideeni} -2-fluori- etan-l-olia 0,38 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä. IR: 3600, 3400 (leveä), 2968, 2730, 2225, 1728/cm.
Esimerkki 38 (5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-25 dimetyyli-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,35 g:sta esimerkin 37 mukaan valmistettua aldehydiä 0,18 g (5Z) — (16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli-5-30 fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prosta- glandiini-I2-H,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,14 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2966, 2870, 2226, 1718/cm.
35
II
si 77645
Esimerkki 39 (5Z)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo- 5-fluori-2-formyyli-20-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba-prosta-5 glandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 1,2 g:sta 2- {(Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-^(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-4,4-trimetyleeni-nona-1,6-diinyyli/-bisyklo/3,3,07oktan-3-ylideeni}-2-10 fluori-etan-l-olia 0,7 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3620, 3420 (leveä), 2970, 2731, 2224, 1730/cm.
Esimerkki 40 (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-20-15 metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16- trimetyleeni-6a-karba-prostaglandiini-I2
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,6 g:sta esimerkin 39 mukaan valmistettua aldehydiä 0,31 g (5Z) — 13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-20-metyyli-3-oksa-20 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimetyleeni-6a-karba- prostaglandiini-l2-llr15-diasetaattia. Suojaryhmien loh-kaisemisen jälkeen saadaan 0,25 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3620, 3425 (leveä), 2968, 2870, 2225, 1720/cm.
25 Esimerkki 41 (5Z)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo- 16,16-dimetyyli-5-fluori-2-formyyli3-oksa-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-l2
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 1,4 g:sta 30 2-^(Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-6- ^(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)okta- 1,6-diinyyli7~bisyklo^3,3,0/oktan-3-ylideeni}-2-fluori-etan-l-olia 0,65 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä. IR: 3600, 3420 (leveä), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 35 1730/cm.
32 7 7 6 4 5
Esimerkki 42 (5 Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimetyy-li-5-fluori-3-okaa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-Ij ^ Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,4 g:sta esimerkin 41 mukaan valmistettua aldehydiä 0,22 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimetyyli-5-fluo-ri-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglan-diini-^-H,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen 10 jälkeen saadaan 0,18 g otsikonyhdistettä värittömänä öljy nä .
IR: 3600, 3420 (leveä), 2970, 2870, 2224, 1718/cm.
Esimerkki 43 (5 Z)-2-deskarboksi-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-15 5-fluori-2-formyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetrade- hydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prostaglandii- nl~I2_
Vastaavasti kuten esimerkissä 25 saadaan 0,7 g:sta 2- {*(Z) - (IS, 5S, 6S, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yylioksi)-6-20 ^"(3S)-4,4-dimetyyli-3-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-nona- 1,6-diinyyli7~bisyklo^3,3,0/oktan-3-ylideeni}-2-fluori-etan-l-olia 0,3 g otsikonyhdistettä värittömänä öljynä.
IR: 3600, 3420 (leveä), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730/cm.
25 Esimerkki 44 (5 Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-5-fluori-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-öa-karba-prostaglandiini-Ij
Vastaavasti kuten esimerkissä 2 saadaan 0,3 g:sta 30 esimerkin 43 mukaan valmistettua aldehydiä 0,14 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluori-3-oksa-18,18,- 19,19-tetradehydro-16,16,20-trimetyyli-6a-karba-prosta-glandiini-l2-11,15-diasetaattia. Suojaryhmien lohkaisemisen jälkeen saadaan 0,1 g otsikonyhdistettä värittö-35 mänä öljynä.
IR: 3605, 3420 (leveä), 2970, 2870, 2225, 1720/cm.
Il 33 7 7 6 4 5
Esimerkki 45 (5E)- (16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,- 19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2“ tris-(hydroksimetyyli)-aminometaani-suola 5 Liuokseen, jossa on 185 mg (5E)-(16RS)-la,lb-di- homo-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2:ta 35 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään 70°C:ssa liuos, jossa on 60 mg tris-(hydroksimetyyli) -aminometaania 0,2 ml:ssa vettä. Annetaan jäähtyä se-10 koittaen, dekantoidaan 16 tunnin kuluttua liuottimesta ja jäännös kuivataan vakuumissa. 160 mg otsikonyhdistet-tä eristetään vahamaisena massana.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten la,lb-dihomo-3-oksakarbasykliinijohdannaisten valmis-5 tamiseksi, joilla on yleinen kaava I (^H2)3"^"0H Cf H2 ex T “ /\ ; A-W-D-E-R4 15 jossa 0H X on vetyatomi tai fluoriatomi, A on trans-CH=CH- tai -CsC-ryhmä, W on hydroksimetyleeniryhmä, jolloin OH-ryhmä voi olla oL- tai β -asemainen, 20. on ryhmä K>CH2-, -CH (CH3)-CH2- tai -C(CH3)2-CH2-, E on -CsC-ryhmä tai -CH=CH(CH3)-ryhmä, ja on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 7 C-atomia, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien emästen kanssa muodos-25 tettujen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II ch2qh CX Λ 30 /k - r II 7 a-w-d-e-r4 OH II 35 77645 jossa X, R4, A, W, D ja E merkitsevät samaa kuin edellä, eetteröidään emäksen läsnäollessa sinänsä tunnetulla tavalla mahdollisesti läsnäolevien vapaiden hydroksiryhmien suojaamisen jälkeen halogeeniketaalilla, jolla on yleinen 5 kaava III /0R8 Hai-(CH2)3 —<^ III 10 jolloin Hai on kloori-, bromi- tai jodiatomi, Rg ja Rg merkitsevät 1-10 C-atomia sisältävää alkyyliryhmää tai Rg ja Rg merkitsevät yhdessä renkaan muodostavaa, 2-10 C-atomia sisältävää ryhmää, ja saatu ketaali deketalisoi-daan, hydroksiryhmät suojataan esteröimällä, aldehydi ha-15 petetään karboksiryhmäksi, ja sen jälkeen suojaryhmät poistetaan ja saatu kaavan I mukainen happo mahdollisesti muutetaan fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 20 (5 Z) — (16RS)-la,lb-dihomo-16-metyyli-3-oksa-18,18,19,19- tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2, (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimetyyli- 3-oksa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini- I2 ta* 25 (5 Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluori-16-metyyli-3-oksa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-karba-prostaglandiini-I2· 36 7 7 6 4 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3226550 | 1982-07-13 | ||
| DE19823226550 DE3226550A1 (de) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832557A0 FI832557A0 (fi) | 1983-07-13 |
| FI832557A FI832557A (fi) | 1984-01-14 |
| FI77645B true FI77645B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77645C FI77645C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=6168531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832557A FI77645C (fi) | 1982-07-13 | 1983-07-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0099538B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5921636A (fi) |
| AT (1) | ATE67182T1 (fi) |
| AU (1) | AU571841B2 (fi) |
| CA (1) | CA1248525A (fi) |
| CS (1) | CS235329B2 (fi) |
| DD (1) | DD210027B3 (fi) |
| DE (2) | DE3226550A1 (fi) |
| DK (1) | DK163579C (fi) |
| ES (1) | ES8403865A1 (fi) |
| FI (1) | FI77645C (fi) |
| GR (1) | GR78873B (fi) |
| HU (1) | HU191057B (fi) |
| IE (1) | IE57233B1 (fi) |
| IL (1) | IL69199A (fi) |
| NZ (1) | NZ204875A (fi) |
| PH (1) | PH25119A (fi) |
| SU (1) | SU1316555A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA835109B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3405181A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
| EP0431571A3 (en) * | 1989-12-05 | 1992-01-02 | Sagami Chemical Research Center | Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| KR20020016938A (ko) * | 1999-08-05 | 2002-03-06 | 야스이 쇼사꾸 | 함질소화합물을 유효성분으로 하는 신경장해개선제 |
| EP2094273B1 (en) | 2006-11-16 | 2013-03-06 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| US20120190637A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-07-26 | Gemmus Pharma, Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
| IL280864B2 (en) | 2013-08-09 | 2024-03-01 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3972599A1 (en) | 2019-05-21 | 2022-03-30 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2013661B (en) * | 1978-01-26 | 1982-11-10 | Erba Farmitalia | 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2 |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IE54303B1 (en) * | 1981-08-19 | 1989-08-16 | Merrell Dow France | Fluorinated diaminoalkene derivatives |
| GR77976B (fi) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag | |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-07-13 DE DE19823226550 patent/DE3226550A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-07-06 DD DD83252808A patent/DD210027B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 EP EP83106792A patent/EP0099538B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 DE DE8383106792T patent/DE3382408D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 AT AT83106792T patent/ATE67182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 GR GR71905A patent/GR78873B/el unknown
- 1983-07-11 AU AU16718/83A patent/AU571841B2/en not_active Ceased
- 1983-07-12 ES ES524058A patent/ES8403865A1/es not_active Expired
- 1983-07-12 DK DK321283A patent/DK163579C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 IL IL69199A patent/IL69199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 CA CA000432232A patent/CA1248525A/en not_active Expired
- 1983-07-12 JP JP58125615A patent/JPS5921636A/ja active Granted
- 1983-07-12 NZ NZ204875A patent/NZ204875A/en unknown
- 1983-07-12 PH PH29208A patent/PH25119A/en unknown
- 1983-07-12 SU SU833615553A patent/SU1316555A3/ru active
- 1983-07-12 HU HU832481A patent/HU191057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 CS CS835301A patent/CS235329B2/cs unknown
- 1983-07-13 FI FI832557A patent/FI77645C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 IE IE1630/83A patent/IE57233B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 ZA ZA835109A patent/ZA835109B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI832557A0 (fi) | 1983-07-13 |
| DD210027A5 (de) | 1984-05-30 |
| ES524058A0 (es) | 1984-04-16 |
| EP0099538B1 (de) | 1991-09-11 |
| ZA835109B (en) | 1984-08-29 |
| GR78873B (fi) | 1984-10-02 |
| DK163579C (da) | 1992-08-03 |
| FI77645C (fi) | 1989-04-10 |
| DK321283A (da) | 1984-01-14 |
| EP0099538A1 (de) | 1984-02-01 |
| PH25119A (en) | 1991-02-19 |
| FI832557A (fi) | 1984-01-14 |
| NZ204875A (en) | 1986-11-12 |
| DE3382408D1 (de) | 1991-10-17 |
| JPH0324457B2 (fi) | 1991-04-03 |
| HU191057B (en) | 1986-12-28 |
| IL69199A0 (en) | 1983-11-30 |
| JPS5921636A (ja) | 1984-02-03 |
| DK163579B (da) | 1992-03-16 |
| AU1671883A (en) | 1984-01-19 |
| CS235329B2 (en) | 1985-05-15 |
| DE3226550A1 (de) | 1984-01-19 |
| ES8403865A1 (es) | 1984-04-16 |
| DD210027B3 (de) | 1990-07-18 |
| CA1248525A (en) | 1989-01-10 |
| IE57233B1 (en) | 1992-06-17 |
| SU1316555A3 (ru) | 1987-06-07 |
| IE831630L (en) | 1984-01-13 |
| DK321283D0 (da) | 1983-07-12 |
| ATE67182T1 (de) | 1991-09-15 |
| IL69199A (en) | 1987-08-31 |
| AU571841B2 (en) | 1988-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71122C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycksaenkande och trombosytaggregationshaemmande karbacyklinderivat | |
| FI69056B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat | |
| FI77645B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| FI78065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat. | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| DK159313B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| FI82040C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara prostacyklinderivat. | |
| FI78064B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat. | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| CS226440B2 (en) | Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| HU191357B (en) | Process for preparing new derivatives of prostaglandin and prostacyclin and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| JPH036145B2 (fi) | ||
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| FI71308C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (13e)-(8r,11r,12r)-11,15-dihydroxi-16,19-dimetyl-9-oxo-13,18-prostadiensyraderivat och av deras salter | |
| JPH0510330B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT |