NL8302347A - N-imidazolylderivaten van bicyclische verbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Description

Λ, Ν.0. 31.885 > ^ ^ N-imidazolylderivaten van bicyclische verbindingen, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe N-imidazolylderivaten van bicyclische verbindingen, in het bijzonder op N-imidazolylderivaten van 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, 2H-l-benzopyran, 1,2,3,4-tetrahydronaftaleen, 1,2-dihydronaftaleen, indaan en indeen, op een 5 werkwijze voor de bereiding ervan en op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

Het is bekend, dat een aantal verbindingen met een imidazoolske-let, bijvoorbeeld imidazool zelf, 1-alkylimidazolen en l-(2-isopropyl-fenyl)-imidazoolderivaten in staat zijn thromboxaan A2 (TXA2) syn-10 thetase te inhibiteren [Prostaglandins, deel 13, nr. 4, 611 (1977); Biochemical and Biophysical Research Communications, deel 80, nr. 1, 236 (1978)].

Aangezien echter imidazool en 1-alkylimidazolen, waarin de alkyl-groepen betrekkelijk klein zijn, slechts een zeer zwak TXA2 inhibibe-15 rend effect vertonen, hebben deze verbindingen geen praktische toepasbaarheid als geneesmiddelen.

Derhalve is het zeer belangrijk verbindingen te verkrijgen, die een sterker en specifieker inhiberend effect op TXA2 synthetase bezitten.

20 Onlangs werden andere imidazolylverbindingen gesynthetiseerd en in het bijzonder N-imidazolylderivaten van 1-chromaan (Amerikaans octrooi-schrift 4.342.961) en N-imidazolylderivaten van 1,2,3,4-tetrahydronaf-taleen, indaan en 2-gesubstitueerd-1-chromaan (Britse octrooiaanvrage 2.106.509 A), die een sterke werkzaamheid met betrekking tot het tegen-25 gaan van het aggregeren van bloedplaatjes bezitten, maar in het geheel geen werkzaamheid als inhibitoren van TXA2 synthetase bezitten. Verrassenderwijs werd gevonden, dat bepaalde imidazolylderivaten sterke selectieve inhibitoren van de TXA2 synthese en bovendien stimulatoren van de PGl2~synthese zijn, hoewel ze wat betreft de structuur verwant 30 zijn aan de in het Amerikaanse octrooischrift 4.342.961 en de Britse octrooiaanvrage 2.106.509 A beschreven derivaten. Deze verbindingen vormen een onderwerp van de onderhavige uitvinding, die verder een aantal imidazolylderivaten verschaft, die een sterke hypolipemische werkzaamheid maar geen werkzaamheid met betrekking tot het TXA2/PGl2“ 35 systeem bezitten.

De uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de algemene 83Ö2347 2 ♦ 1 * * formule 1, waarin het symbool ---- een enkele of een dubbele binding voorstelt; Z een enkele binding compleet maakt of een zuurstofatoom of een -CH2“groep voorstelt; 5 R-^, It?, Kg en Βή, die gelijk of verschillend kunnen zijn, (a) een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een halogeenatoom, een cyaangroep, een alkylgroep met 1-6 C-atomen, een alkoxygroep met 1-6 C-atomen, een acylgroep met 2-4 C-atomen of een acylaminogroep met 2-4 C-atomen, 10 -SR’, -N , -CH20R’, -COR of -CH2C0R, waarin R" 15 ^R'

R -0R' of -N

^R" voorstelt, en R' en R”, die gelijk of verschillend zijn, een waterstof-20 atoom of een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voorstellen, of (b) een van de symbolen Rj_, R2j R3 en R4 een 5-tetrazolyl-groep of een groep zoals R' R'

25 I I

-C0CH2OR’, -CH — C -C0R of -X-C-COR, R" 30 voorstelt, waarin R, R' en R" de boven gedefinieerde betekenis bezitten, en X -0-, -S- of -NH- voorstelt, en de overige de boven onder (a) gedefinieerde betekenis bezitten; een van de symbolen R5 en Rg een waterstofatoom voorstelt en het andere een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 C-atomen, een cyclo-35 alkylgroep met 3-6 C-atomen of een fenyl- of pyridylring voorstelt, waarbij de fenyl- of pyridylring al dan niet is gesubstitueerd door een tot drie substituenten, zoals hydroxylgroepen en alkoxygroepen met 1-4 C-atomen, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

De onderhavige uitvinding omvat alle mogelijke isomeren (bijvoor-40 beeld cis- en trans-isomeren en optische isomeren) van de verbindingen 8302347

* V

3 * met de formule 1 en de mengsels ervan, en de metabolieten en de metabolische precursors van de verbindingen met de formule 1.

De voor het aanduiden van de plaatsen in de verbindingen met de formule 1 gebruikte nummering is de gebruikelijke nummering, zoals bij 5 wijze van voorbeeld wordt weergegeven in de formules 2-7.

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1 omvatten zuuradditiezouten met anorganische zuren, bijvoorbeeld salpeterzuur, waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, per-chloorzuur en fosforzuur of organische zuren, bijvoorbeeld azijnzuur, 10 propionzuur, glycolzuur, melkzuur, oxaalzuur, malonzuur, appelzuur, ma-leïnezuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur, kaneelzuur, amandel-zuur en salicylzuur en zouten met anorganische basen, bijvoorbeeld al-kalimetaal, in het bijzonder natrium of kalium bevattende basen of aardalkalimetaal, in het bijzonder calcium of magnesium bevattende ba-15 sen, of met organische basen, bijvoorbeeld alkylaminen, bij voorkeur triëthylamine. De alkyl-, alkoxy- en alkylthiogroepen kunnen groepen met een rechte of vertakte keten zijn.

Een halogeenatoom is bijvoorbeeld een fluor-, chloor- of broom-atoom, bij voorkeur een chloor- of broomatoom.

20 Een alkylgroep met 1-6 C-atomen is bij voorkeur een alkylgroep met 1-4 C-atomen.

Een alkoxygroep met 1-6 C-atomen is bij voorkeur een alkoxygroep met 1-4 C-atomen, in het bijzonder een methoxy-, ethoxy- of isoprópoxy-groep.

25 De uitdrukking acyl in acylgroepen met 2-4 C-atomen en acylamino- groepen met 2-4 C-atomen duidt acylgroepen aan, die zijn afgeleid van zowel verzadigde als onverzadigde carbonzuren, bij voorkeur alkaanzu-ren, bijvoorbeeld acetyl-, propionyl- en butyrylgroepen.

Een cycloalkylring met 3-6 C-atomen is bij voorkeur een cyclopro-30 pyl- of cyclohexylgroep, in het bijzonder een cyclopropylgroep.

Wanneer een of meer van de symbolen R^, R2, R3 en R4 een halogeenatoom voorstelt, is dit bij voorkeur een chloor- of broomatoom.

Wanneer een of meer van de symbolen R·^, R2, R3 en R4 een alkylgroep met 1-6 C-atomen voorstelt, is deze bij voorkeur een methyl-, 35 ethyl-, isopropyl- of tert.butylgroep.

Wanneer een of meer van de symbolen R^, R2, R3 en B4 een acylgroep met 2-4 C-atomen voorstelt, is deze bij voorkeur een acetyl-of propionylgroep.

Wanneer een of meer van de symbolen Rj_, R2, R3 en R4 een 40 acylaminogroep met 2-4 C-atomen voorstelt, is deze bij voorkeur een 8302347 * ΰ 4 acetylamino- of propionylaminogroep.

Wanneer R' en/of R" een alkylgroep met 1-6 C-atomen voorstelt, is deze bij voorkeur een alkylgroep met 1-4 C-atomen, in het bijzonder een methyl- of ethylgroep.

5 Wanneer een van de symbolen , R2, R3 en 1¾ de groep -COC^OR* voorstelt, is deze bij voorkeur de groep -COCH2OH of de groep -COCH2O alkyl, waarin de alkylgroep 1-4 C-atomen bevat, in het bijzonder de groep -COCH2OCH3 of -COCH2OC2H5·

Wanneer een of meer van de symbolen R]_, R2 9 R3 en R4 de 10 groep -SR' voorstelt, is deze bijvoorbeeld de groep -SR of de groep -S-alkyl, waarin de alkylgroep 1-4 C-atomen bevat, in het bijzonder een methylthio-, ethylthio- of isopropylthiogroep.

Wanneer een of meer van de symbolen R^, R2, R3 en R4 de groep 15 /E’

-N

^R" 20 voorstelt, is deze bij voorkeur de groep -NH2> -NHCH3, -NHC2H5, -N(CH3)2 of -N(C2ïï5)2.

Wanneer een of meer van de symbolen R]_, R2» R3 en R4 de groep -CE^OR' voorstelt, is deze bij voorkeur de groep -CH2OH, -ch2och3 of -ch2oc2h5.

25 Wanneer een of meer van de symbolen Rj_, R2» R3 en R4 de groep -C0R voorstelt, is deze bij voorkeur een carboxylgroep of een al-koxycarbonylgroep met 1-4 C-atomen, in het bijzonder een methoxycarbo-nyl- of ethoxycarbonylgroep, of een aminocarbonylgroep of een dialkyl-aminocarbonylgroep, waarin de alkylgroep 1-4 C-atomen bevat, in het 30 bijzonder een dimethylaminocarbonyl- of diëthylaminocarbonylgroep. Wanneer een of meer van de symbolen R^, R2, R3 en R4 de groep -CH2COR voorstelt, is deze bij voorkeur een carboxymethylgroep of alkoxycarbonylmethylgroep, waarin de alkoxygroep 1-4 C-atomen bevat, in het bijzonder een methoxycarbonylmethyl- of ethoxycarbonylmethyl-35 groep of is deze een aminocarbonylmethylgroep of een dialkylaminocarbo-nylmethylgroep, waarin de alkylgroep 1-4 C-atomen bevat, in het bijzonder een dimethylaminocarbonylmethyl- of diëthylaminocarbonylmethylgroep. Wanneer een van de symbolen R]_, R2» R3 en R4 de groep 8302347 5 4 "* R’

-X-C-COR

5 I

R" voorstelt, is deze bij voorkeur de groep 10 R’

-0-C-C0R

! R" 15 * waarbij R' en R", die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom, een methyl- of ethylgroep voorstellen en R een hydroxylgroep, een alko-xygroep met 1-4 C-atomen, bij voorkeur een methoxy- of ethoxygroep of een aminogroep of een alkylaminogroep, in het bijzonder een methylami-20 no- of ethylaminogroep, of een dialkylaminogroep, waarin de alkylgroep 1-4 C-atomen bevat, in het bijzonder een dimethylamino- of diëthylami-nogroep voorstelt.

Wanneer een van de symbolen R^, R2, R3 en R^ de groep 25 R’

-CH=C-C0R

voorstelt, stelt R’ bij voorkeur een waterstofatoom, een methyl- of 30 ethylgroep voor en stelt R bij voorkeur een hydroxyl-, methoxy- ethoxy-, amino-, methylamino-, ethylamino-, dimethylamino- of diëthylaminogroep voor.

Wanneer R5 of Rg een alkylgroep met 1-6 C-atomen voorstelt, is deze bij voorkeur een alkylgroep met 1-4 C-atomen, in het bijzonder een 35 methyl- of ethylgroep. Wanneer % of Rg een cycloalkylgroep met 3-6 C-atomen voorstelt, is deze bij voorkeur een cyclopropylgroep.

Wanneer R5 of Rg een fenyl- of pyridylrlng voorstelt, is deze ring bij voorkeur ongesubstitueerd, of wanneer deze is gesubstitueerd, is deze bij voorkeur gesubstitueerd door een tot drie substituenten, 40 zoals hydroxyl- en alkoxygroepen met 1-3 C-atomen, in het bijzonder 8302347 * *· 6 methoxygroepen.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de verbindingen met de formule 1, waarin het symbool ---- een dubbele binding voorstelt, 5 Z de boven gedefinieerde betekenis bezit, R^, R2, R3 en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, (a') een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een halogeenatoom, een alkylgroep met 1-4 C-atomen, een alkoxygroep met 1-4 C-atomen, de groep 10

-CH2°H, -C00Ra of -C0N

waarbij Ra en Rb onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een 15 alkylgroep met 1-4 C-atomen voorstellen, of (bf) een van de symbolen Rj_, R2, R3 en B4 een acylgroep met 2-4 C-atomen, de groep -CH2C00Ra,

Ra Rg Ra Rg

20 I I /¾ ! I

-0-C-C00Ra, -0-C-C0N , -CH=C-C00Rb of -CH=C-C0N

I I

Rb Rb 25 voorstellen, waarbij Ra en 1¾ de boven gedefinieerde betekenis bezitten, en de overige de boven onder (a*) gedefinieerde betekenis bezitten; een van de symbolen Rg en Rg een waterstofatoom voorstelt en het andere een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 C-atomen, een cyclo-30 propylgroep of een fenyl- of pyridylring voorstelt, die al dan niet is gesubstitueerd door een tot drie substituenten, zoals hydroxylgroepen en alkoxygroepen met een of twee koolstofatomen; en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

Verbindingen volgens de uitvinding, die bijzonder voorkeur verdie-35 nen, zijn verbindingen met de formule 1, waarin het symbool ---- een dubbele binding voorstelt, Z een zuurstofatoom of een -CH2"groep voorstelt, een van de symbolen R^, R2, R3 en R4 de groep -C00Ra voorstelt, waarbij Ra de boven gedefinieerde betekenis bezit, en de ove-40 rige onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstofatomen en hy- 8302347 i. * 7 droxylgroepen; of een van de symbolen R]_, R2, R3 en R4 de groep -CONH2> -CH20H, -COCH3, -C%COORa, 5 Rg^ Rg^ Rg Rg

III I

-CH=C-C00Rb, -CH“C-C0NH2, -0-C-C00Ra of -0-C -CON%

I I

Rb Rb 10 voorstelt, waarbij Ra en R^ de boven gedefinieerde betekenis bezitten, en de overige onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstofatomen en hydroxylgrpoepen, R5 en Rg beide waterstofatomen voorstellen; en de farmaceutisch 15 aanvaardbare zouten ervan.

Bijzondere voorkeur verdienende verbindingen volgens de uitvinding, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin het symbool ---- een dubbele binding voorstelt; Z een zuurstofatoom of een -CH2~groep voorstelt, 20 een van de symbolen R^, R2> R3 en 84

Ra -O-C-CORg,

25 I

Rb voorstelt, waarbij Rg de groep -NH2 of -ORg voorstelt en Rg en Rb de boven gedefinieerde betekenis bezitten, en de overige waterstof 30 voorstellen; R5 en Rg waterstof voorstellen, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

Bijzonder voorkeur verdienende verbindingen volgens de uitvinding zijn ook de verbindingen met de formule 1, waarin 35 het symbool ---- een dubbele binding voorstelt, Z een -CH2-groep voorstelt, een van de symbolen R^, R2, R3 en R4 de groep -CORg, -C%-C00Ra of 8302347 * *

V

δ

Ra CH=C CORg 5 voorstelt, waarbij Ra en Eg de boven gedefinieerde betekenis bezitten, en de overige onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstofatomen en hydroxylgroepen;

Rg en Rg waterstofatomen voorstellen; en de farmaceutisch aanvaard-10 bare zouten ervan.

Van de bijzondere voorkeur verdienende verbindingen volgens de uitvinding verdienen de verbindingen met de formule 1 de meeste voorkeur , waarin het symbool ---- een dubbele binding voorstelt; 15 Z een -CH2“groep voorstelt, een van de symbolen R^, R2j R3 en K4 “CORg voorstelt, waarin Rg de boven gedefinieerde betekenis bezit en de overige waterstofatomen voorstellen;

Rg en Rg waterstofatomen voorstellen; en de farmaceutisch aanvaard-20 bare zouten ervan.

Voorbeelden van voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de volgende: 1) 3-(l-imidazolyl)-2H-l-benzopyran; 2) 3-(l-imidazolyl)-6-chloor-2H-l-benzopyran; 25 3) 3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran; 4) 3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 5) 3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-l-benzopyran; 6) 3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-l-benzopyran; 7) 2-me thy 1-3-( l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyraii; 30 8) 2-methy 1-3-( l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 9) 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-7-carboxy-2H-l-benzopyran; 10) 2-methy 1-3-( l-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-l-benzopyran; 11) 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-l-benzopyran; 12) 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H- 35 1-benzopyran; 13) 2-isopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 14) 2-methy 1-3-( l-imidazolyl)-6-ethoxycarbonyl-2H-l-benZopyran; 15) 2-cyclopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 16) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H- 40 1-benzopyran; 8302347 » fc * 9 17) 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-2H- 1-benzopyran; 18) 2-(3-pyrldyl)-3-( l-imidazolyl)-6-carboxyi-2H-l-benzopyran; 19) 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(l-imidazolyl)-5,7-dihydroxy-2H- 5 l-benzopyran; 20) 3,4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-l-benzopyran; 21) 3,4-dihydro-2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-l-benzopyran; 22) 3,4-dihydro-2-methy1-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)- l-benzopyran; 10 23) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-naftaleen; 24) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-methoxynaf taleen; 25 ) 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-methoxynaf taleen; 26 ) 1,2-dihydro-3-( l-imidazolyl)-6-methoxy-7-broomnaf taleen; 27) 1,2-dihydro-3-( l-imidazolyl)-8-methoxynaf taleen; 15 28) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxynaftaleen; 29) 1,2-dihydro-3-(l-lmidazolyl)-6-carbamoylnaftaleen; 30) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-e thoxycarbonylnaf taleen; 31) 1,2-dihydro-3-(l-imldazolyl)-6-hydroxymethylnaftaleen; 32) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl )-7-carboxynaftaleen; 20 33) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-carboxynaftaleen; 34) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-carbamoylnaftaleen; 35) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxynaftaleen; 36) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylisopropoxy)-naftaleen; 25 37) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaftaleen; 38) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naftaleen; 39) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naftaleen; 40) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl )- 30 naftaleen; 41) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaftaleen; 42) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxynaftaleen; 43) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-t ert.butyl-7-hydroxynaftaleen; 44) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxymethylnaftaleen; 35 45) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-carboxynaftaleen; 46) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-carboxynaftaleen; 47) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaf taleen; 48) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)-naftaleen; 49) 2-(l-imidazolyl)-5-earboxyindeen, en 40 50) 2-(l-imidazolyl)-5-(2-carboxyvinyl)indeen, 8302347 10 de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan en, indien mogelijk, de al-kylesters ervan, waarbij de alkylgroepen 1-4 C-atomen bezitten.

De structuurformules van de bovengenoemde, genummerde verbindingen, aangegeven volgens opklimmend nummer, worden weergegeven in de on-5 derstaande tabel A.

8302347 5 Verb. Z RL R2 R3 R4 R5 —--- 11

Tabel A

1 -Ο- Η Η Η Η Η H dubbele binding 10 2 -0- H Cl Η Η Η H dubbele binding 3 -0- H 0CH3 Η Η Η H dubbele binding 15 _ 4 -0- H CO OH Η Η Η H dubbele binding ch3 20 5 -0- H 0-C-C00H Η Η Η H dubbele CH3 binding 6 -0- H CH=CH-C00H Η Η Η H dubbele binding 25 _ 7 -0- H OCH3 Η Η H CH3 dubbele binding 8 -O- H COOH Η Η H CH3 dubbele 30 binding 9 -0- Η H COOH Η H CH3 dubbele binding 35 10 -0- H C0NH2 Η Η H CH3 dubbele binding 11 -0- H CH=CH-C00H Η Η H CH3 dubbele binding 40 _______ 3302347 5 Verb. Z R^ R2 R3 R4, R5 R^ ---- 12

Tabel A (vervolg) CHo 12 -0- H 0-C-C00H Η Η H CH3 dubbele CH3 binding 10 _ 13 -0- H C00H Η Η H i-Pr dubbele binding 14 -0- H COOEt Η Η H CH3 dubbele 15 binding 15 -0- H COOH Η Η H Cy-Pr dubbele binding 20 16 -0- H 0CH3 Η Η H Ph(3,4-0CH3) dubbele binding 17 -0- H OH Η Η H Ph(3,4-OH) dubbele binding 25 _ 18 -0- H COOH Η Η H 3-Py dubbele binding 19 -0- OH H OH Η H Ph(4 OH) dubbele 30 binding 20 -0- H COOH Η Η Η H enkele binding 35 21 -0- H COOH Η Η H CH3 enkele binding 22 -0- H CH=CH-C00H Η Η H CH3 enkele binding 8302347 40 __ 5 Verb. Z Rx R2 R3 R4 R5 Rg ---- 13

Tabel A (vervolg) 23 -CH2- Η Η Η Η Η H dubbele binding 10 24 -CH2- H OCH3 Η Η Η H dubbele binding 25 -CH2- Η H OCH3 Η Η H dubbele . binding 15 _ 26 -CH2- H OCH3 Br Η Η H dubbele binding 27 -CH2- Η Η H OCH3 Η H dubbele 20 binding t 28 -CH2- H COOH Η Η Η H dubbele binding 25 29 -C%- H CONH2 Η Η Η H dubbele binding 30 -C%- OH COOEt Η Η Η H dubbele binding 30 _ 31 -CH2- H CH20H Η Η Η H dubbele binding 32 -CH2- Η H COOH Η Η H dubbele 35 binding 33 -CH2- COOH Η Η Η Η H dubbele binding 40 8302347 14

Tabel A (vervolg)

Verb. Z R]_ R2 R3 R4 R5 Rg —--- 5 _ 34 -Cïï2- C0NH2 Η Η Η Η H dubbele binding 35 -CH2- H OCH2COOEt Η Η Η H dubbele 10 binding gh3 36 -CH2- H O-C-COOEt Η Η Η H dubbele CH3 binding 15 _ 37 -CH2- H 0CH2C00H Η Η Η H dubbele binding CH3 20 38 -Cïï2- H O-C-COOH Η Η Η H dubbele CH3 ’ binding 39 -CH2- H CH=CH-C00H Η Η Η H dubbele binding 25 40 -CH2- H CH=CH-C00Et' Η Η Η H dubbele binding 41 -CH2- H OH CH3CO Η Η H dubbele 30 binding 42 -CH2- H OH COOH Η Η H dubbele binding 35 43 -CH2- H t-Bu OH Η Η H dubbele binding 44 -CH2- H CH2COOH Η Η Η H dubbele binding 40 ______ 8302347 15

Tabel A (vervolg) , ·

Verb. Z R^ R2 R3 R4 R5 Rg ------ 5 ___ 45 -CH2“ Η Η H COOH Η H dubbele binding 46 -CH2- H COOH Η Η Η H enkele 10 binding 47 -CH2- Η H COOH Η Η H enkele binding 15 48 -CH2- H CH=CH-C00H Η Η Η H enkele binding 49 directe H COOH Η Η Η H dubbele binding binding 20 ___ 50 directe H CH=CH-C00H Η Η Η H dubbele binding binding

De afkortingen i-Pr, cy-Pr, t-Bu, Ph, Py en Et betekenen isopropyl, 25 cyclopropyl, tert.butyl, fenyl, pyridyl resp. ethyl.

Van de verbindingen volgens de uitvinding verdienen de volgende verbindingen de meeste voorkeur: 1.2- dihydro—3—(1—imidazolyl)-6-carboxynaftaleen, de alkylesters ervan, waarbij de alkylgroepen 1-4 C-atomen bevatten, en de farmaceutisch aan- 30 vaardbare zouten ervan; 1.2- dihydro-3—(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyi sopropoxy)-naftale en, de alkylesters ervan, waarbij de alkylgroepen 1-4 C-atomen bevatten, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carbamoylnaftaleen en de farmaceutisch 35 aanvaardbare zouten ervan.

8302347 16

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens een werkwijze, welke omvat: a) omzetting van een verbinding met de formule 8, waarin Rj_, B.2» R3» R4, R5, Kg en Z de boven gedefinieerde betekenis be-5 zitten en M een waters tof atoom of de rest van een actief derivaat van een zuur voorstelt, in een verbinding met de formule 1, waarin R^, R£> R3» R4, R5, Rg en Z de bovengedefinieerde betekenis bezitten en het symbool____een dubbele binding voor stelt; of 10 b) reductie van een boven gedefinieerde verbinding met de formule 8, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin R]_, R2» R3» B4, R5» Rg en Z de boven gedefinieerde betekenis bezitten en het symbool ____ een enkele binding voorstelt; of 15 c) reductie van een verbinding met de formule 9, waarin R^, R2j R3> R4, R5, Rg en Z de boven gedefinieerde betékenis bezitten, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin R^, R2, R3, R4, R5, Rg en Z de boven gedefinieerde betékenis bezitten en het symbool ____ een enkele binding 20 voorstelt; of d) reductie van een verbinding met de formule 10, waarin Rj_, R2» R3, R4, R5, Rg en Z de boven gedefinieerde betekenis bezitten, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, waarin R]_, R2» R3» R4» R5, Rg en Z de boven gedefinieerde beteke- 25 nis bezitten, en het symbool ____ een enkele binding voorstelt; en, desgewenst, omzetting van een verbinding met de formule 1 in een andere verbinding met de formule 1, en/of, desgewenst, omzetting van een verbinding met de formule 1 in een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, en/of, desgewenst, omzetting van een zout in een vrije 30 verbinding, en/of, desgewenst, scheiden van een mengsel van isomeren met de formule 1 in de afzonderlijke isomeren.

Wanneer M in een verbinding met de formule 8 de rest van een actief derivaat van een zuur voorstelt, d.w.z. een acylgroep, is deze bijvoorbeeld een acylgroep met 2-4 C-atomen, in het bijzonder een ace-35 tylgroep, of kan deze een mesyl- of tosylgroep zijn.

De omzetting van een verbinding met de formule 8 in een verbinding met de formule 1 volgens de bovenbeschreven werkwijze a)' kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals ijs-azijn, mengsels van azijnzuuranhydride, dimethylformamide (DMF) of di-40 methylsulfoxide (DMS0), of benzeen, bij aanwezigheid van geschikte hoe- 8302347 « 17 » veelheden, zelfs katalytische hoeveelheden, van een sterk zuur, bijvoorbeeld geconcentreerd H2SO4, HC1 of p-tolueensulfonzuur, bij een . temperatuur in het gebied van ongeveer 50°C tot terugvloeitemperatuur. Dezelfde omzetting kan ook worden uitgevoerd door een verbinding met de 5 formule 8 in geconcentreerde zuren, bijvoorbeeld waterstofchloride of waterstofbromide, onder terugvloeikoeling te verwarmen. Wanneer in een verbinding met de formule 8 M een acylgroep, in het bijzonder een ace-tylgroep voorstelt, kan de omzetting ook worden uitgevoerd door pyroly-se bij een temperatuur, die bij voorkeur ligt in het gebied van onge-10 veer 200°C tot ongeveer 300°C.

Reductie van verbindingen met de formules 8, 9 en 10 volgens de werkwijzen b), c) en d), waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen, kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door katalytische hydro-genering bij aanwezigheid van een geschikte katalysator, bijvoorbeeld 15 palladium, platina, Pt02j ruthenium of Raney-nikkel in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur methanol, ethanol, azijnzuur, cycloheraan, n-hexaan, ethylacetaat, benzeen en/of tolueen, waarbij wordt gewerkt onder een druk in het gebied van atmosferische druk tot ongeveer 30 atm. en bij een temperatuur in het gebied van kamertemperatuur tot on-20 geveer 100°C. In het bijzonder kan een verbinding met de formule 8, waarin een tosyl- of mesylgroep voorstelt, met Li^Hj^BH worden gereduceerd in een watervrij aprotisch oplosmiddel, bij voorkeur di-ethylether en/of tetrahydrofuran (THF). Een verbinding met de formule 9 kan ook volgens het voorschrift van Clemmensen worden gereduceerd, 25 d.w.z. met zinkamalgaam en waterstofchloride.

Een verbinding met de formule 1 kan desgewenst worden omgezet in een andere verbinding met de formule 1.

Deze eventuele omzettingen kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd.

30 Zo kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin een of meer van de symbolen R^, R2, R3 en R4 een waterstofatoom voorstelt, in een verbinding met de formule 1, waarin een of meer van de symbolen R^, Rj» R3 en R4 een halogeenatoom, bijvoorbeeld chloor- of broomatoom voorstelt, worden omgezet door reactie met chloor 35 of broom bij aanwezigheid van een Friedel-Crafts-katalysator, bij voorkeur AICI3, waarbij wordt gewerkt in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld CH2CI2 *

Een verbinding met de formule 1, waarin een of meer van de symbolen R^, R2» % en R4 een waterstofatoom voorstellen, kan worden 40 omgezet in een verbinding met de formule 1, waarin een of meer van de 8302347 18 symbolen , R2, R3 en R4 een alkylgroep met 1-6 C-atomen voorstelt, door alkylering via een Friedel-Crafts-reactie, bijvoorbeeld door reactie met a) een alkylhalogenide met 1-6 C-atomen, bij voorkeur chloride, 5 bromide of jodide; of met b) een alcohol met 1-6 C-atomen in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld nitrobenzeen of CH2CI2 of CS2·

In beide gevallen a) en b) wordt de reactie uitgevoerd bij aanwezigheid van geschikte hoeveelheden van een Friedel-Crafts-katalysator, 10 zoals AICI3, ZnCl2 of BF3; en wanneer een alifatische alcohol met 1-6 C-atomen wordt gebruikt, ook bij aanwezigheid van een sterk anorganisch zuur, zoals HF, HCIO4 of, desgewenst, in geconcentreerd H2SO4 of in geconcentreerd H3PO4 zonder aanvullend oplosmiddel, bij een temperatuur in het gebied van kamertemperatuur tot 100°C.

15 Een verbinding met de formule 1, waarin een of meer van de symbo len R^> R2» R3 en R4 een alkoxygroep met 1-6 C-atonen voorstellen, kan volgens gebruikelijke methoden, die in de organische chemie bekend zijn, worden omgezet in een verbinding met de formule 1, waarin een of meer van de symbolen R^, R2, R3 en R4 een hydroxylgroep 20 voorstelt. Dit kan bijvoorbeeld door behandeling met een sterk anorganisch zuur, d.w.z. HC1, HBr, Hl, bij voorkeur HBr’, bij een temperatuur in het gebied van 30QC tot de terugvloeitemperatuur, bij voorkeur bij terugvloeitemperatuur, of door behandeling met een Lewis-zuur, bijvoorbeeld AICI3 of BF3, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld 25 CH2CI2 of nitrobenzeen, bij een temperatuur in het gebied van kamertemperatuur tot 80°C.

Een verbinding met de formule 1, die een veresterde carboxylgroep bevat, kan worden omgezet in een verbinding met de formule 1, die een vrije carboxylgroep bevat, door zure of basische hydrolyse, waarbij 30 wordt gewerkt bij een temperatuur in het gebied van kamertemperatuur tot ongeveer 100°C.

Een verbinding met de formule 1, die een vrije carboxylgroep bevat, kan door verestering worden omgezet in een verbinding met de formule 1, die een veresterde carboxylgroep bevat,' bijvoorbeeld via het 35 overeenkomstige zuurhalogenide, bijvoorbeeld chloride, waarbij wordt omgezet met een overmaat van een geschikte alcohol met 1-6 C-atomen, of door directe verestering door middel van zure katalyse, d.w.z. bij aanwezigheid van droge HC1 of SOCI2 of BF3~etheraat.

Een verbinding met de formule 1, die een carbamoylgroep bevat, kan 40 in een verbinding met de formule 1, die een vrije carboxylgroep bevat, 8302347 19 door hydrolyse «orden omgezet, bij voorkeur zure hydrolyse, in een geschikt oplosmiddel, zoals water, of volgens het voorschrift van Bouveault, d.w.z. door behandeling met NaN02 en een water bevattend „ sterk anorganisch zuur, bijvoorbeeld H2SO4, waarbij bij een tempe- 5 ratuur in het gebied tussen kamertemperatuur en 100°C wordt gewerkt.

Een verbinding met de formule 1, die een vrije of veresterde carboxylgroep bevat, kan worden omgezet in een verbinding met de formule 1, die een 10 y R' -C0N groep NR" bevat, waarbij R* en R" de boven gedefinieerde betekenis bezitten.

15 Dienovereenkomstig kan de omzetting van een veresterde carboxyl- groep en het overeenkomstige amide worden omgezet door directe reactie met ammoniak of met een geschikt amine in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ether of benzeen, of onder toepassing van een overmaat van het amine als oplosmiddel, bij een temperatuur in het gebied van karaer-20 temperatuur tot terugvloeitemperatuur.

De omzetting van verbindingen met een vrije carboxylgroep in de overeenkomstige amiden kan worden uitgevoerd via een reactief derivaat als tussenprodukt, dat al dan niet kan worden geïsoleerd.

Reactieve derivaten als tussenprodukten kunnen actieve esters, 25 bijvoorbeeld N02“fenyles ters of N-hydroxysuccinimideësters, zuurhalo-geniden, bij voorkeur chloride, gemengde anhydriden, bijvoorbeeld etho-xycarbonyl- of tert.butylcarbonylanhydriden of de reactieve tussenprodukten zijn, die in situ zijn verkregen door omzetting van het zuur met dicylohexylcarbodiïmide of carbonyldiïmidazool.

30 De volgens gebruikelijke werkwijzen, zoals gewoonlijk worden toe gepast bij de synthese van peptiden, verkregen reactieve tussenprodukten worden omgezet met ammoniak of een geschikt amine in een geschikt oplosmiddel of met een overmaat van het amine zelf bij een temperatuur in het gebied van ongeveer -10°C tot ongeveer +50°C.

35 Een verbinding met de formule 1, waarin een van de symbolen R^, R2» R3 en B4 een vrije of veresterde carboxylgroep, in het bijzonder een kleinmoleculige alkoxycarbonylgroep voorstelt', kan in een verbinding met de formule 1, waarin een van de symbolen Rj_, R£, R3 en B4 een CH2OH groep voorstelt, worden omgezet door reductie 40 volgens gebruikelijke werkwijzen, bij voorkeur met LiAlH^, in een ge- 8302347 20 schikt oplosmiddel, bijvoorbeeld di'éthylether of THF.

Een verbinding met de formule 1, waarin een van de symbolen R^, R2» R3 en 1¾ een vrije of veresterde carboxylgroep, in het bijzonder een kleinmoleculige alkoxycarbonylgroep voorstelt, kan in een 5 verbinding met de formule 1, waarin een van de symbolen R]_, R2» R3 en R4 bijvoorbeeld de groep -CH=CC00R' 10 Kg voorstelt, waarbij Ra en R' de boven gedefinieerde betékenis bezitten, worden omgezet door eerst de vrije of veresterde carboxylgroep te reduceren tot een formylgroep, vervolgens het verkregen aldehyd te con-15 denseren met het gewenste fosforanacetaat of fosfonaatacetaat volgens de methoden van Wittig of Horner-Emmons, of bovendien, in het geval dat het gewenste symbool Ra waterstof voorstelt, door condenseren van het bovengenoemde aldehyd met diëthylmanolaat, waarbij een malon-synthese-methode wordt toegepast, vervolgens verhitten van het verkregen malo-20 naat met sterke anorganische zuren om het materiaal te hydrolyseren en decarboxyleren.

De bovengenoemde reductie tot aldehyd kan worden uitgevoerd: a) ’uitgaande van een veresterde carboxylgroep onder toepassing van diisobutylaluminiumhydride (DIBAH), of met diaminoaluminium-25 hydriden; b) uitgaande van een vrije carboxylgroep onder toepassing van bis-(4-methylpiperazinyl)aluminiumhydride in THF, of diiso-butyl-aluminiumhydride of diaminoaluminiumhydriden; c) uitgaande van een vrije carboxylgroep, die eerder op gebruike- 30 lijke wijze in het zuurchloride is omgezet, bijvoorbeeld net SOCI2» door reduceren van het chloride met lithium-tri-tert.-butoxyaluminiumhydride of volgens een gebruikelijk hydrogene-ringsvoorschrift van Rosenmund onder toepassing van een vergiftigde platinakatalysator of onder toepassing van tributyltinhy-35 dride.

De bovengenoemde Wittig-condensatie kan worden uitgevoerd met bijvoorbeeld 8302347 5 21 (Q)2-P=C-C00R’

Ra waarin Q een fenyl- of alkylgroep voorstelt, de boven gedefinieerde betekenis bezit en R', dat de boven gedefinieerde betekenis bezit, bij voorkeur een methyl- of ethylgroep voorstelt, in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur in dimethoxyethaan of THF of DMSO bij een tem-10 peratuur in het gebied van kamertemperatuur tot ongeveer 60°C. De analoge methode volgens Horner-Wittig kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd .met (C2H50)2-P-CH-C00Rr 15 0 |

Ba waarin ^ de boven gedefinieerde betekenis bezit en R’ bij voorkeur een methyl- of ethylgroep voorstelt, in hetzelfde oplosmiddel, dat in 20 het vorenstaande is genoemd voor de WLttig-methode bij aanwezigheid van een sterke base, zoals natriumhydride, butyllithium of natriumdmide.

De bovenbeschreven malon-synthese kan worden uitgevoerd onder toepassing van een alkalimetaalalkanolaat als condensatlemiddel, bijvoorbeeld kalium-tert.butanolaat in tert.butanol, en de daarop volgende hy-25 drolyse en decarboxylering kan worden uitgevoerd in een geschikt zuur, bijvoorbeeld geconcentreerd HC1.

Een verbinding met de formule 1, waarin een van de symbolen R^, R2, R3 en S4 een vrije of veresterde carboxylgroep of een carba-moylgroep voorstelt, kan in een verbinding met de formule 1, waarin een 30 van de symbolen , R2, R3 en R4 een 5-tetrazolylgroep voorstelt, worden omgezet door eerst de carboxyl- of carbamoylgroep om te zetten in een CN-groep en vervolgens het verkregen nltril om te zetten met NaN3 in DMF of een mengsel van CH3COOH en tert.BuOH, waarbij zo een 5-tetrazolylderivaat met de formule 1 wordt verkregen.

35 Het bovengenoemde nitril kan bijvoorbeeld worden verkregen: a’) direct uit de vrije carboxylgroep door reactie met chloorsul-fonylisocyanaat en daarop volgende ontleding door in IMF het overeenkomstige chloorsulfonylamide te verhitten; b’) direct uit de carbamoylgroep door dehydratatie met chloorsul-40 fonylisocyanaat of POCI3 of dicyclohexylcarbodiïmide (DCC); 8302347 of 22 c’) uit een vrije of veresterde carboxylgroep, die eerder in een formylgroep is omgezet, volgens een van de bovengenoemde re-ductiemethoden.

5 Het verkregen aldehyd wordt vervolgens omgezet in het overeenkom stige oxim, dat al niet geïsoleerd wordt omgezet in nitril met behulp van dehydratatiemiddelen, bijvoorbeeld DCC.

Een verbinding met de formule 1, waarin een van de symbolen R^, B-2» R3 en E4 een -OH of -SH groep voorstelt, kan worden omgezet 10 in een verbinding met de formule 1, waarin een van de symbolen Κ·2» Κ·3 en S4 de groep

Ra a. «a

I I I I

15 -0-C-C00R’ of -0-C-C0N of -S-C-COOR’ , -S-C-CON

I I N r 1 1 x R"

Rb Rb Rb Rb voorstelt, waarbij Ra, Rj,, R' en R" de boven gedefinieerde beteke- 20 nis bezitten, door omzetting met verbindingen met de formule > I I /B' A'-C-COOR' of A'-C-CON 25 I I R"

Rb Rb waarbij A’ een halogeenatoom, bij voorkeur een chloor- of broomatoom of een actieve estergroep, bij voorkeur een tosylaatgroep voorstelt, bij 30 aanwezigheid van een geschikte base met een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld met tert.BuOK in tert.BuOH of met watervrij K2Co3 *-n ace_ ton of met natriumhydride in DMF bij een temperatuur in het gebied van kamertemperatuur tot terugvloeitemperatuur.

De eventuele zoutvorming van een verbinding met de formule 1 als-35 mede de omzetting van een zout in de vrije verbinding en de scheiding van een mengsel van isomeren in de afzonderlijke isomeren kunnen volgens gebruikelijke methoden worden uitgevoerd.

De scheiding van een mengsel van geometrische isomeren, bijvoorbeeld cis- en transisomeren, kan worden uitgevoerd door gefractioneerde 40 kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel of door chromatografie, zo- 8302347 23 als kolomchromatografie of hoge-druk-vloeistofchromatografie.

Een verbinding met de formule 8, waarin M een waterstofatoom voorstelt, kan worden verkregen door reductie van een verbinding met de formule 9 volgens bekende methoden, bijvoorbeeld door behandeling met 5 een alkalimetaalboorhydride, bijvoorbeeld NaBH^, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld methanol of ethanol of een mengsel van water en ethanol of door behandeling met LiAlIfy in een watervrij oplosmiddel, bijvoorbeeld diëthylether of tetrahydrofuran, in beide gevallen bij voorkeur bij een temperatuur in het gebied tussen 0°C en de terugvloei-10 temperatuur gedurende een reactietijd die ongeveer 1-6 uren bedraagt.

Een verbinding met de formule 8, waarin M de rest van een actief derivaat van een zuur voorstelt, zoals boven wordt gedefinieerd, kan volgens bekende methoden worden verkregen, bijvoorbeeld door omzetting van een verbinding met de formule 8, waarin M een waterstofatoom voor-15 stelt, met het geschikte acyl- of sulfonylhalogenide, bij voorkeur chloride, bijvoorbeeld met acetylchloride of met tosyl- of mesylchlori-de, waarbij bijvoorbeeld wordt gewerkt in watervrije pyridine of in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld watervrij benzeen, desgewenst bij aanwezigheid van een equimolaire hoeveelheid van een base zoals triëthyl-20 amine, bij een temperatuur in het gebied van kamertemperatuur tot ongeveer 60°C.

De verbindingen met de formule 9 kunnen bijvoorbeeld worden bereid volgens een werkwijze-, welke omvat: a) omzetting van een verbinding met de formule 11 of een derivaat' 25 ervan, waarbij R]_, , R3, fy, R5, Bg en Z de boven gedefi nieerde betekenis bezitten en A een halogeenatoom of een actieve ester-groep voorstelt, met imidazool of een zout ervan; of, wanneer in een verbinding met de formule 8 Z een zuurstofatoom voorstelt, ook b) omzetting van een verbinding met de formule 12, waarbij Rj_, 30 R2> R3 en B4 de boven gedefinieerde betekenis bezitten, met een verbinding met de formule 13, waarin 55 en Bg de boven gedefinieerde betekenis bezitten, of met een reactieve verbinding ervan.

Een derivaat van een verbinding net de formule 11 kan een verbinding zijn, waarin de carbonylgroep is beschermd vöbr de reactie met 35 imidazool of een zout ervan plaats vindt en vervolgens aan het eind van de omzetting volgens bekende methoden wordt verwijderd.

De carbonylgroep kan bijvoorbeeld worden beschermd in de vorm van een ketaalgroep met de formule 14, waarin Y en Y’ onafhankelijk van elkaar een zuurstof- of zwavelatoom voorstellen en Bc en B<j, die ge-40 lijk of verschillend zijn, een alkylgroep met 1-6 C-atomen voorstellen 8302347 24 of Κς en 1¾ samen een rechte of vertakte alkyleenketen met 2-6 C-atomen vormen.

De carbonylgroep wordt bij voorkeur in de vorm van een 1,3-dioxo-laangroep beschermd.

5 Wanneer in een verbinding met de formule 11 A een halogeenatoom voorstelt, is dit bij voorkeur een chloor- of broomatoom en wanneer A een actieve estergroep voorstelt, is deze bij voorkeur de groep -0-tosyl of -0-mesyl.

Een zout van imidazool is bij voorkeur een alkalimetaal-, bijvoor-10 beeld natrium- of kaliumzout of een zilverzout. De omzetting van een verbinding met de formule 11 of een derivaat daarvan met imidazool of een zout ervan wordt bij voorkeur uitgevoerd a) bij afwezigheid van oplosmiddel, bij een temperatuur die bij voorkeur ligt tussen kamertemperatuur en ongeveer 180°C en ge- 15 durende een reactietijd, die kan variëren van enige minuten tot ongeveer 20 uren, indien nodig onder toepassing van een overmaat imidazool of zout ervan, of b) bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur di-methylformamide, dimethylaceetamide, hexamethylfosfortriamide, 20 benzeen, tolueen, ethylacetaat, ethylalcohol, dioxaan of ace- ton, bij een temperatuur die bij voorkeur ligt tussen ongeveer 0°C en de terugvloeitemperatuur, gedurende een reactietijd die varieert van enige minuten tot ongeveer 12 uren en, indien nodig onder toepassing van een overmaat imidazool of een stoe-25 chiometrische hoeveelheid van een tertiaire base, bij voorkeur triëthylamine.

De bescherming van een verbinding met de formule 11 in de vorm van een 1,3-dioxolaangroep kan worden uitgevoerd volgens de volgende bekende methoden, bijvoorbeeld door omzetting van een verbinding met de for-30 mule 11 met diëthyleenglycol bij aanwezigheid van sterke anorganische of organische zuren, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, wat het overeenkomstige 1,3-dioxolaan, d.w.z. het 1,2-ethyleendioxy-derivaat geeft.

Zoals boven reeds is vermeld, wordt de beschermende groep na reactie met imidazool verwijderd volgens gebruikelijke voorschriften, bijvoor-35 beeld door behandeling met verdunde vater bevattende anorganische zuren.

De omzetting van een verbinding met de formule 12 met een verbinding met de formule 13 of een reactief derivaat ervan, dat bijvoorbeeld een waterstofsulfietadditieprodukt kan zijn, kan worden uitgevoerd onder toepassing van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, metha-40 nol of ethanol of azijnzuur, of mengsels van deze oplosmiddelen met wa- 8302347 I * 25 ter of, desgewenst, onder toepassing van een overmaat van een verbinding met de formule 13 als oplosmiddel, bij een temperatuur die bij voorkeur ligt in het gebied tussen ongeveer kamertemperatuur en de te-rugvloeitemperatuur gedurende reactietijden die variëren van enige mi-5 nuten tot enige uren. In het geval dat de verbinding met de formule 13 formaldehyd is, waarbij R5 en Rg waterstofatomen voorstellen, kan een reactief derivaat ervan para formaldehyd of trioxymethyleen zijn.

De verbindingen met de formule 10 zijn verbindingen die vallen onder de algemene formule 1, waarin het symbool __ 10 een dubbele binding voorstelt en kunnen bijvoorbeeld volgens de bovenbeschreven werkwijze a) worden verkregen.

Een verbinding met de formule 11, waarin A een halogeenatoom voorstelt, kan worden verkregen door halogeneren van de overeenkomstige verbinding met de formule 15, waarbij Rj_, R£> R3, R4, R5, 15 Rg en Z de boven gedefinieerde betekenis bezitten. De halogenering van een verbinding met de formule 15, waarbij een verbinding met de formule 11 wordt verkregen, kan worden uitgevoerd: a) met een stoechiometrische hoeveelheid halogeen, bij voorkeur broom of chloor, in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld 20 diëthylether, dichloormethaan, CHCI3, CCI4, 0¾ of azijn zuur, bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 0eC tot ongeveer 100°C; b) door omzetting met de stoechiometrische hoeveelheid CuBr£ in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld ethylacetaat, bij een 25 temperatuur in het gebied van ongeveer 50°C tot de terugvloei- temperatuur; c) door toepassing van een stoechiometrische hoeveelheid sulfuryl-chloride in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dichloormer· thaan, chloroform of benzeen bij een temperatuur in het gebied 30 van kamertemperatuur tot terugvloeitemperatuur.

In alle bovengenoemde gevallen a), b) en c) kunnen de reactietijden liggen tussen 3 en 12 uren.

Een verbinding met de formule 11, waarin A de groep -0-tosyl of 0-mesyl voorstelt, kan worden verkregen door omzetting van de overeen-35 komstige alcohol, d.w.z. in de praktijk een verbinding met de formule 11, waarin, echter alleen in deze verbinding, A een hydroxylgroep voorstelt (die bekend is of volgens bekende methoden kan worden bereid) met p-tolueensulfonyl- of methaansulfonylhalogenide, bij voorkeur het chloride. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een watervrij inert 40 oplosmiddel, bijvoorbeeld acton, bij een temperatuur in het gebied van 8302347 26 kamertemperatuur tot terugvloeitemperatuur.

Een verbinding met de formule 12 kan worden verkregen door omzetting van een verbinding met de formule 16, waarin R]i, R£, R3, R4 en A de boven gedefinieerde betekenis bezitten, met imidazool of 5 een zout ervan, bij voorkeur een alkalimetaal-, bijvoorbeeld natrium-of kaliumzout, of een zilverzout. De cm zet ting kan worden uitgevoerd onder toepassing van dezelfde reactieomstandigheden, die in het vorenstaande zijn beschreven voor de omzetting van een verbinding met de formule 11 en imidazool of een zout ervan.

10 De verbinding met de formule 13 zijn bekende verbindingen. Ook de verbindingen met de formule 15 zijn bekend of ze kunnen volgens bekende methoden met bekende verbindingen worden bereid. Een verbinding met de formule 15, waarin R]_, R2, R3, R4, B5, Kg en Z de boven gedefinieerde betekenis bezitten, kan bijvoorbeeld worden verkregen door 15 cycliseren van een verbinding met de formule 17, waarin R^, R2, R3, R4, R5, Eg en Z de boven gedefinieerde betekenis bezitten en R7 een cyaan-, carboxyl, alkoxycarbonylgroep, waarbij de alkoxy-groep 1-7 C-atomen bevat, of de groep -CORg voorstelt, waarin Rg een halogeenatoom voorstelt.

20 Het cycliseren van een verbinding met de formule 17, waarin R7 een cyaan-, carboxyl- of alkoxycarbonylgroep, waarin de alkoxygroep 1-7 C-atomen bevat, voorstelt, kan worden uitgevoerd door behandeling met een geschikt cycliseringsmiddel, bijvoorbeeld difosforpentoxide, poly-fosforzuur, chloorsulfonzuur of zwavelzuur, eventueel bij aanwezigheid 25 van een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur benzeen, tolueen en/of xyleen, bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 20°C tot ongeveer 130°C. De cyclisering van een verbinding met de formule 17, waarin R7 de groep -CORg voorstelt en 1¾ de boven gedefinieerde betekenis bezit, wordt bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van AICI3 bij 30 aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld toolstofdisul-fide, bij een temperatuur in het gebied van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C.

De verbindingen met de formules 16 en 17 zijn bekend of kunnen volgens bekende methoden uit bekende verbindingen worden bereid.

35 Wanneer in de verbindingen met de formules 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 en 17 groepen aanwezig zijn, die tijdens de bovenbeschreven reacties moeten worden beschermd, bijvoorbeeld amino-, hydroxyl-, verder carboxylgroepen enz., kunnen dergelijke groepen op gebruikelijke wijze worden beschermd vbör het plaats vinden van de reactie.

40 Voorbeelden van beschermende groepen zijn de groepen die gewoon- 8302347 27 lijk worden toegepast bij de synthese van peptiden, bijvoorbeeld voor het beschermen van aminogroepen kunnen als beschermende groepen bijvoorbeeld acetyl-, benzoyl-, tert.butoxycarbonyl-, p-methoxy-benzyloxy-carbonyl-, o-nitro-fenylsulfonyl-, dichlooracetylgroepen worden ge-5 gebruikt.

Voor het beschermen van hydroxylgroepen kunnen bijvoorbeeld ace-tyl-, benzoyl-, benzyloxy-, tetrahydropyranyl-, β-methoxyethoxymethyl-(MEM) of een trialkylsilylgroep, zoals tert.butyldimethylsilylgroepen worden gebruikt. Voor het beschermen van de carboxylgroepen kunnen bij-10 voorbeeld tert.butyl-, benzhydryl- en p-methoxybenzylgroepen worden gebruikt.

De beschermende groepen worden vervolgens aan het eind van de omzetting op bekende wijze, bijvoorbeeld door milde zure hydrolyse of door milde katalytische reductie, bijvoorbeeld met Pd/C als katalysator 15 onder atmosferische druk verwijderd.

De groepen, die amino-, carboxyl- en hydroxylgroepen beschermen, worden vervolgens aan het eind van de reactie gewoonlijk op gebruikelijke wijze verwijderd. Wanneer bijvoorbeeld de beschermende groep van de aminogroep de monochlooracetylgroep is, kan deze worden verwijderd 20 door behandeling met thioureum, de formyl- en de trifluoracetylgroepen kunnen worden verwijderd door behandeling met kaliumcarbonaat in water bevattende methanol en de tritylgroep door behandeling met mLerezuur of trifluorazijnzuür.

De groepen, die carboxylgroepen beschermen, kunnen bijvoorbeeld 25 worden verwijderd door milde zure hydrolyse of door katalytische hydro-genering, bijvoorbeeld met Pd/C onder atmosferische druk.

De beschermende groepen voor hydroxylgroepen kunnen bijvoorbeeld worden verwijderd door reactie onder milde omstandigheden, bijvoorbeeld zure hydrolyse.

30 De verbindingen volgens de uitvinding zijn selectieve inhibitoren voor de synthese van thromboxaan (TxA£) en stimulatoren voor de synthese van prostacycline (PGI2)·

De activiteit met betrekking tot TxA2 en synthetase is in vivo onderzocht. Ratten werden bijvoorbeeld behandeld met een afzonder-35 lijke orale dosis van een verbinding volgens de uitvinding en 2 uren later gedood.

De concentraties van TxB2 en 6-keto-PGF^a, de stabiele meta-bolieten van TXA2 resp. PGI2, werden bepaald in serum resp. plasma.

De verbinding l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-naftaleen 40 (interne code verbinding FCE 22178), toegediend in een dosis tot 9 8302347 28 mg/kg, verminderde de concentratie van TxB2 in het serum tot 70% en vergrootte de concentratie van 6-keto-PGF^a in het plasma tot 30%. Dezelfde verbinding, toegediend in een dosis van 100 mg/kg, verminderde de concentratie van TxB2 in het serum met 90% en verdubbelde de con-5 centratie van 6-keto-PGF^a in het plasma.

In de meeste weefsels zijn de belangrijkste produkten van het ara-chidonzuurmetabolisme PGI2 en TxA2 en de verhouding ervan speelt een overheersende rol bij de vasculaire hemostase. PGI2 beeft anti-aggregatoire en vasodilatoire werkzaamheid, terwijl TXA2 een pro-10 aggregatoire (of aggregatoire) en vasoconstrictoire werking heeft. Het enzym PGI2 synthetase bevindt zich in hoofdzaak in de endothele cellen en vormt PGI2, dat vastkleven van bloedplaatjes aan de slagader-wand en de vorming van thrombi tegengaat en een vasodilatoire werkzaamheid bezit.

15 Het enzym TXA2 synthetase bevindt zich in hoofdzaak in bloed plaatjes en vormt TxA2» dat bloedingen stopt via de vorming van aggregaten van bloedplaatjes en vasoconstrictie. Door het in evenwicht brengen van de tegengestelde activiteiten wordt de vasculaire hemostase geregeld.

20 De verbindingen volgens de uitvinding, die de vorming van T!xA2 selectief kunnen tegengaan, kunnen worden gebruikt als vasodilatatie-en antiaggregatiemiddelen, bijvoorbeeld in alle gevallen van thrombose, perifere vasculopathie en aandoeningen van de kransslagader. In feite vermindert de inhibitie van de vorming van TxA2 de waarschijnlijkheid 25 van de vorming van thrombi en van vasoconstrictie met daaruit voortvloeiende ischemische gevolgen en, doordat de vorming van PGI2 niet wordt veranderd (of verhoogd), wordt de vasodilatatie en de bloedtoe-voer naar de weefsels verbeterd en de vaatwand beschermd.

Een andere toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding 30 betreft de behandeling van migraine. Zoals bekend is, is bijvoorbeeld in het geval van migraine een verspreide vasoconstrictie aangetoond, die wordt geïnduceerd door overproduktie van TxA2 in bloedplaatjes [J.Clin.Pathol. (1971) 24, 250; J.Headache (1977) 17, 101].

Een in bloedplaatjes plaats vindende overproduktie van TxA2 en 35 MDA (malondialdehyd) bij diabetes mellitus is aangetoond en in verband gebracht met micro-circulatoire defecten bij de ziekte [Metabolism (1979) 28, 394; Eu.J.Clin.Invest. (1979) 9_, 223; Thrombosis Haemost. (1979), 42, 983; J.Lab.Clin.Med. (1981) 97, 87].

Derhalve kunnen de verbindingen volgens de uitvinding bijvoor-40 beeld worden gebruikt bij de behandeling van diabetische micro-angiopa- 8302347 • > 29 thie.

Bovendien kunnen de verbindingen volgens de uitvinding warden gebruikt als anti-inflammatoire middelen. Zoals bekend is wordt bijvoorbeeld arachidonzuur door vloeistof, verkregen uit door carragenine ge-5 induceerde granuloma, in vitro omgezet in TxA£ en warden de lijnniveaus in het synoviaalvocht van rheumatoïde arthritispatiënten en in het vocht van door carragenine geïnduceerde lnflanimatie bij ratten verhoogd [Prostaglandins (1977) 13, 17; Scand.J.Rheum. (1977) 6, 151].

Onlangs is aangetoond, dat een overproduktie van T&n een rol 10 speelt bij de pathogenese van hypertensie en dat een specifieke inhibitor van de produktie van ΤχΑ£ kan warden gebruikt voor de eliminatie van een dergelijke factor bij hypertensie [Eu. J.Pharmacol. (1981) 70, 247].

In feite kunnen de verbindingen volgens de uitvinding als hypoten-15 sieve middelen worden gebruikt.

Bijvoorbeeld een van de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld FCE 22178, werd gedurende zeven weken in een dosering van 9 mg/kg oraal aan negen mannelijke SHR-ratten toegediend.

De gemiddelde systemische druk werd via een Statham-drukoverbren-20 ger gevolgd op een Beckman-polygraaf met acht kanalen, waarbij de druk-overbrenger was verbonden met een PE 60 cathether, die 24 uren voor de meting in de linker halsslagader «as gebracht. De verbinding verminderde de ontwikkeling van hypertensie in dit model, zoals wardt weergegeven in tabel B.

25

Tabel B

Behandeling _Gemiddelde systemische druk (weken) controle behandeld mm Hg + E.S. mm Hg + E.S.

30 _ 7 177 + 5,06 154,8 + 14,1

Verder is de rol aangetoond van TxA2 de pathogenese van ul-35 ceratieve aandoeningen van de maag overeenkomstig de krachtige gastrische, vasoconstrictoire werkzaamheid ervan, zodat ook op dit gebied een TxA2"inhibitor toepasbaar is [Nature (1981) 292, 472].

In feite zijn de verbindingen volgens de uitvinding geschikt voor de behandeling van peptische zweren.

40 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen antitumorale middelen 8302347 , 1 30 zijn. Het is bijvoorbeeld bekend, dat een selectieve inhibitie van de synthese van TxA2 het aantal longmetastasen blijkt te verminderen en de groei van tumoren blijkt te vertragen [Nature (1982) 295, 188].

Met het oog op de correlatie tussen de synthese van TxA£ en het 5 calciumtransport, die onlangs door een aantal auteurs is aangetoond, kunnen specifieke TxA2“synthetase-inhibitoren, zoals de verbinding volgens de uitvinding, ook worden toegepast bij de behandeling van osteoporose, bijvoorbeeld postmenopausale osteoporose [Prostaglandins (1981) 21, 401].

10 Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding geschikt voor de behandeling van angina pectoris.

Daarbij is het bijvoorbeeld bekend, dat hoge niveaus van T!xB2 zijn gevonden bij patiënten met Prinzmetal's agina [Prostaglandins and Med. (1979) 2_, 243] en bij patiënten met recurrende angina-aanvallen 15 [Zesde Intern. Congres over thrombose, Monte Carlo, oktober 1980 Abs. nr.140].

De anti-aggregatoire activiteit betreffende bloedplaatjes van de verbindingen volgens de uitvinding werd in vivo en in vitro onderzocht, bijvoorbeeld volgens de gewijzigde methoden van Born [Born G.V.R., Na-20 ture 194, 927 (1962)] en Silver [Silver M.J., Science 183, 1085 (1974)].

De verbindingen volgens de uitvinding bleken in vitro remmende activiteit te bezitten op aggregatie van bloedplaatsjes, geïnduceerd door collageen of ADP (adenosine-5’-difosfaat) in plasma van cavia's, dat rijk is aan bloedplaatjes [Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, 25 Duitsland]. De verbinding 1,2-dihydro-3~(l-imidazolyl)-6-methoxy-nafta-leen (interne code verbinding FCE 22466) bleek bijvoorbeeld zowel actief te zijn met betrekking tot door ADP en collageen geïnduceerde aggregatie van bloedplaatjes: bij 25 yg/ml inhibeert deze volledig de door collageen geïnduceerde aggregatie van bloedplaatjes in drie van de 30 vier monsters van plasma, dat rijk is aan bloedplaatjes.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn als inhibitoren van de aggregatie van bloedplaatjes, in vitro bijvoorbeeld geïnduceerd door collageen, krachtiger dan de verbindingen, die eerder zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.342.961 en in de Britse octrooiaan-35 vrage 2.106.509 A.

De resultaten, die bijvoorbeeld zijn verkregen bij het onderzoek van de verbinding volgens de uitvinding FCE 22466 en de bekende verbindingen 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-l-benzopyran-4-on (interne code verbinding FCE 20204), dat is beschreven in het Amerikaanse 40 octrooischrift 4.342.961 en 2-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-l(2H)- 8302347 31 naftalenon (interne code verbinding FCE 21848), dat is beschreven in de Britse octrooiaanvrage 2.106.509 A, worden weergegeven in tabel C.

Tabel C 5

Verbinding Concentratie in vitro % Inhibitie yg/ml FCE 22466 12,33 50 10 _ FCE 20204 12,50 0 FCE 21848 12,50 0 15

De verbinding FCE 22178 werd ook gesuspendeerd in Metocel^ en 1 uur voor een injectie met 1,4 mg/kg arachidonzuur oraal in een hoeveelheid van 2 mg/kg toegediend aan konijnen (New Zealand White). De proef-verbinding vermindert in grote mate de door het arachidonzuur veroor-20 zaakte sterfte (tabel D).

Tabel D

Effect van verbinding FCE 22178 op de met arachidonzuur (1,4 mg/kg) veroorzaakte sterfte bij konijnen.

25

Behandeling Dosis Sterfte mg/kg/os 30 Methocel^ - 9/9

Verbinding FCE 22178 2 3/9

Zoals boven reeds is vermeld hebben bepaalde verbindingen volgens 35 de onderhavige uitvinding, en juist die, waarin een van de symbolen Rl» Β·2» % en ^4 SroeP

8302347 32 R'

-O-C-COR

5 I

R" voorstelt en de overige de bij formule 1 gedefinieerde betékenis bezitten, geen werkzaamheid op het TXA2/PGI2 systeem, maar bezitten ze 10 verrassenderwijs een zeer grote activiteit met betrekking tot het verlagen van cholesterol en glyceriden, het verhogen van het totale serum HDL cholesterol alsmede met betrekking tot het verhogen van de verhouding van α-lipoproteïne en $-lipoproteïne totaal cholesterol. Zoals bekend is hebben dergelijke geneesmiddelen toepasbaarheid bij de preven-15 tie en therapie van atherosclerose: Glueck C.J., Artery, 2t 196 (1976); Day C.E. in Frank-H-Clarke (Ed.) Annual reports in Medicinal Chemistry, 13, 184, hoofdstuk 2 Academic Press, N.Y. 1978.

De substituent 20 R’

-O-C-COR

R" 25 ontbreekt in de verbindingen van het bovengenoemde Amerikaanse octrooi-schrift 4.342.961 en de bovengenoemde Britse octrooiaanvrage 2.106.509 A, maar dergelijke bekende verbindingen bezitten desalniettemin een li-pide verlagende en anti-atherosclerose-activiteit.

30 Het invoeren van deze nieuwe substituent in de nieuwe bicyclische verbindingen heeft derhalve op verrassende wijze deze activiteiten versterkt. De werkzaamheid van deze speciale groep van verbindingen volgens de uitvinding en van de verbindingen volgens het bovengenoemde Amerikaanse octrooischrift en de bovengenoemde Britse octrooiaanvrage 35 werd onderzocht met groepen mannelijke leem: CER (SPF Caw) ratten die gedurende zes dagen werden gevoed volgens een hypercholesterolemisch dieet volgens C.E.Day [Schurr P.E., Schultz H.R., Day C.E. (Eds) Atherosclerosis and drug discovery - Plenum Pub. Corp., 217 (1976)] (experiment nr. 1) of volgens een standaard-dieet [Altromin] (experiment nr. 40 2). "Altromin" is een handelsnaam.

8302347 «. a 33

De verbindingen werden gesuspendeerd in "Methocel" (methylcellulose, een 0,3 gew.%'s suspensie in water) en via een buis naar de maag gedurende 4 dagen toegediend. Groepen dieren warden alleen met het sus-pendeermiddel behandeld (controlegroepen). Het totale serum cholesterol 5 werd bepaald met de methode van Trinder P.J. [J.Clin.Pathol., 22, 246 (1969)]. De serum-triglyceriden werden bepaald met de methode van Mendez J. [J.Clin.Chem. 21, 768, (1975)]. Het totale serum HDL cholesterol werd bepaald volgens Demacker P.N.M. [Clin. Chem., 23, 1238, (1977)]. Een statistische anlyse bij experiment nr. 1 werd uitgevoerd 10 volgens de Student's t test voor afzonderlijke monsters of volgens de Cochran's test, wanneer de variaties niet homogeen waren bij de proef van de F verhouding [Bliss C.I. - Statistics in Biology, deel 1, blz.

213 - McGraw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W,G., Cox G.M.

- Experimental designs - J.Wiley & Sons Inc., New York, 2e druk (1968), 15 blz. 100]. Voor het experiment nr. 2 werden de volgende statistische methoden toegepast: afwijkingsanalyse, Bartlett test [Properties of sufficiency and Statistical Tests - Proc. of the Royal Soc. of London A 160 (1937) blz. 268-282] voor het bewijzen van de afwijkende homogeniteit en de Dunnett test [Dunnett C.W. - J.Amer.Stat.Ass., 50, 1096 20 (1955)].

Bij de dieren, die «aren behandeld met het hypercholesterolemische dieet, bleken de beproefde verbindingen volgens de uitvinding het totale serum cholesterol te verminderen en het totale serum HDL cholesterol op zeer beduidende wijze te verhogen, terwijl bij de dosering in over-25 eenkomstige hoeveelheden de verbindingen volgens de stand van de techniek weinig actief waren.

In tabel D worden de resultaten weergegeven, die bijvoorbeeld zijn verkregen door proeven met de verbinding volgens de uitvinding 1,2-di-hydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxy-isopropoxy)-naftaleen (interne code 30 FCE 22473) en de bekende verbinding FCE 20204.

8302347 34

Tabel E (Experiment nr. 1)

Behandeling Dosering Totaal serum cholesterol Serum HDL cholesterol 5 mg/kg/os % variatie vs.controle % variatie vs.controle FC 22473 27 -73 +77 FC 20204 25 +7 +49 10 _

In het standaard "Altromin" dieet voor dieren bleek de beproefde verbinding volgens de uitvinding zowel het totale serum cholesterol als de serum triglyceriden te verminderen, terwijl de verbindingen volgens 15 de stand van de techniek minder actief bleken te zijn en alleen een soortgelijke werkzaamheid bleken te bezitten, wanneer ze in hogere doses werden toegediend. In tabel F worden de verkregen resultaten van proeven met de verbinding volgens de uitvinding FCE 22473 en de bekende verbinding FCE 21848 weergegeven.

20

Tabel F ’(Experiment nr. 2)

Behandeling Dosering Totaal serum cholesterol Serum-triglyceriden mg/kg/os % variatie vs.controle % variatie vs.controle 25 _ FC 22473 16,67 -32 -57 FC 21848 50,00 onwerkzaam onwerkzaam 30

Wegens de verhoogde lipide-verlagende werkzaamheid ervan en wegens de werking ervan op HDL cholesterol kunnen de verbindingen volgens de uitvinding, waarin een van de symbolen R^, R2, R3 en R4 de rest 35 R*

-0-C-C0R

R" 40 8302347 * i 35 , · voorstelt, en de andere sübstituenten de bij formule 1 gedefinieerde betekenis bezitten, worden toegepast in de therapie voor het behandelen van dislipidemie en atherosclerose·

De dosering, die geschikt is voor orale toediening aan volwassen 5 mensen, van de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld 1,2-di-hydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-naftaleen, kan liggen in het gebied van ongeveer 5 mg tot ongeveer 500 mg per dosis 1 tot 3 maal per dag, bij voorkeur ongeveer 20 mg tot ongeveer 150 mg per dosis 1 tot 3 maal per dag, afhankelijk van de ziekte, leeftijd en het gewicht van de be-10 trokken patiënt.

De giftigheid van de verbindingen volgens de uitvinding is verwaarloosbaar, derhalve kunnen ze veilig in de therapie worden gebruikt.

Muizen en ratten, die negen uren geen voedsel hadden gekregen, werden oraal behandeld met een afzonderlijke toediening van toenemende 15 doses, vervolgens gehuisvest en normaal gevoerd. De oriënterende acute giftigheid (LD50) werd op de zevende dag na de behandeling vastgesteld en bleek hoger dan 3000 mg/kg te zijn.

Daarentegen bleek de LDgg-waarde van een aantal bekende verbindingen met een soortgelijke chemische structuur, bijvoorbeeld die 20 van de verbindingen l,2-dihydro-3-(l-imidazolylmethyl)-naftaleen en l,2-dihydro-3-(l-imidazolylmethyl)-7-methoxy-naftaleen, in de gepubliceerde Japanse octrooiaanvrage nr. 158435/1979 (L.O.P. nr. 81566/1981) als zeer werkzaam met betrekking tot het remmen van TxA2_synthetase beschreven, lager dan 200 mg/kg/os te zijn, volgens dezelfde methode 25 bij muizen bepaald.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in verschillende do-seringsvormen worden toegediend, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, met suiker of met een film beklede tabletten, vloei-stofoplossingen of suspensies, rectaal in de vorm van suppositoria, pa-30 renteraal, bijvoorbeeld intramusculair of door intraveneuze injectie of infusie.

In noodsituaties is de toediening bij voorkeur intraveneus.

De juiste dosering is afhankelijk van de ziekte, leeftijd, gewicht toestand van de patiënt en de toedieningsweg.

35 De uitvinding omvat farmaceutische samenstellingen, die een ver binding volgens de uitvinding samen met een farmaceutisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel (dat een drager of verdunningsmiddel kan zijn) bevatten.

De farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen volgens de 40 uitvinding bevatten, worden gewoonlijk volgens gebruikelijke methoden 8302347 36 bereid en in een farmaceutisch geschikte vorm toegediend.

De vaste orale vormen kunnen bijvoorbeeld tezamen met de werkzame verbinding verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld lactose, dextrose, saccharose, cellulose, maïszetmeel of aardappelzetmeel, glijmiddelen, bij-5 voorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calcium-stearaat en/of polyethyleenglycolen, bindmiddelen, bijvoorbeeld zetmeel, Arabische gom, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose of polyvinylpyrrolidon, middelen voor het uiteenvallen, bijvoorbeeld zetmeel, alginezuur, alginaten of natriumzetmeelglycolaat, bruismeng-10 seis, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtigingsmiddelen zoals lecithine, polysorbaten, laurylsulfaten en in het algemeen niet-giftige en farmacologisch onwerkzame stoffen, gebruikt in farmaceutische formuleringen, bevatten. Deze farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze worden bereid, bijvoorbeeld door mengen, granuleren, tabletteren, bekleden met 15 suiker of bekleden met een film.

De vloeibare dispersies voor orale toediening kunnen bijvoorbeeld siropen, emulsies of suspensies zijn. De siropen kunnen als drager bijvoorbeeld saccharose of saccharose met glycerol en/of mannitol en/of sorbitol bevatten; in het bijzonder kan een aan diabetische patiënten 20 toe te dienen siroop als dragers alleen produkten bevatten, die niet tot glucose kunnen worden gemetaboliseerd of in een zeer geringe hoeveelheid tot glucose metaboliseren, bijvoorbeeld sorbitol.

De suspensies en de emulsies kunnen als drager bijvoorbeeld een natuurlijk gom, agar, natriumalginaat, pectine, methylcellulose, carbo-25 xymethylcellulose of polyvinylalcohol bevatten. De suspensies of oplossingen voor intramusculaire injecties kunnen tezamen met de werkzame verbinding een farmaceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld steriel water, olijfolie, ethyloleaat, glycolen, bijvoorbeeld propy-leenglycol en desgewenst een geschikte hoeveelheid lidocaïne-hydrochlo-30 ride.

De oplossingen voor intraveneuse injecties of infusies kunnen als drager bijvoorbeeld steriel water bevatten of ze kunnen bij voorkeur in de vorm van steriele, water bevattende, isotonische zoutoplossingen verkeren.

35 De suppositoria kunnen tezamen met de werkzame verbinding een far maceutisch aanvaardbare drager bevatten, bijvoorbeeld cacaoboter, poly-ethyleenglycol, een polyoxyethyleensorbitan-vetzuurester als oppervlak-actief middel of lecithine.

Het IR-spectrum van de verbindingen werd in vaste fase (KBr) of 40 Nujol-oplossing of in een oplossing van een geschikt oplosmiddel, zoals 8302347 37 CHCI3i onder toepassing van een Perkin-Elmer 125 spectrofotometer gemeten.

Het NMR-spectrum werd bij voorkeur gemeten in een oplos sing van dimethylsulfoxide-dg of van CDCI3, onder toepassing van een 90 5 M-hertz Bruker HFX inrichting.

De Rj-waarden werden door dunne-laag-chromatografie op voor gebruik gerede silicagelplaten met een bekleding met een dikte van 0,25 mm bepaald.

In de volgende niet-beperkende voorbeelden wordt de uitvinding na-10 der toegelicht.

Voorbeeld I

Een oplossing van 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-l-ben-zopyran-4-ol (5,4 g), azijnzuur (81 ml) en zwavelzuur (27 ml) werd gedurende 8 uren op 80°C verhit. De oplossing werd in ijswater (200 ml) 15 gegoten, geneutraliseerd met NH4OH, geëxtraheerd met CH2CI2, gedroogd en ingedampt tot droog, wat 3,9 g 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihyiro- 6-chloor-2H-l-benzopyran gaf, smeltpunt 118-120°C (isopropanol)

Elementairanalyse: 20 Gevonden ï C 61,61; H 3,93; N 11,89; Cl 15,35 gew.Z Berekend voor C^HqCl^O : C 61,94; H 3,90; N 12,04; Cl 15,24 gew.Z TLC : loopmiddel CH2C12: CH3OH (170:30)

Rf - 0,66 25 NMR (CDCI3) δ dpm : 5,11 (2H, d, -0-(¾) 6,49 (1H, br s, -0-C%-C=CH-) 6,48-7,78 (6H, m, aromatische + imidazool)

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 30 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran, smeltpunt 216-220°C en 225-227°C (afhankelijk van de wijze van kristallisatie)

Elementairanalyse:

Gevonden : C 65,20; H 4,75; N 10,54 gew.Z 35 Berekend voor C^4%2N2°3 : C 65,61; H 4,72; N 10,93 gew.Z NMR (DMS0-dg) δ dpm : 1,36 (3H, d, -CH3-) 5,67 (1H, q, -0-CH-) 6,99 (1H, S, -0-CH-C=CH-) 40 8,29 (1H, br s, -N-CH=N-) 8302347 38 IR (KBr) : v (0-H) carbonzuur 3000-2300 cm“l v (OO) carbonzuur 1680 cm"·*· 3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran, smeltpunt 104-106°C Elementairanalyse: 5 Gevonden : C 68,20; H 5,33; N 12,24 gew.% .Berekend voor C].3%2%®2 * C 68,40; H 5,30; N 12,27 gew.% TLC : loopmiddel CH2C12: CH3OH (180:20)

Rf - 0,4 10 MR (CDCI3) δ dpm : 3,77 (3H, s, -0-CH3) 5,00 (2H, d, -0-CH2-) 6,46 (1H, br s, -CH2-<p* CH) 6,61-7,74 (6H, m, aromatische + imidazool) 3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran, smeltpunt > 290°C 15 Elementairanalyse:

Gevonden : C 64,1; H 4,12; N 11,59 gew.%

Berekend voor C^3%0^2°3 : C 64,45; H 4,16; N 11,56 gew.% TLC : loopmiddel CH2C12: CH3OH : CH3COOH (160:40:5) 20 Rf = 0,4 NMR (DMSO-dg) 6 dpm : 5,32 (2H, s; -0-(¾) 6,90-8,10 (7H, m, aromatische + imidazool + -CH2“<j3 = CH-) 2- (3,4-dimethoxyfenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran 25 Elementairanalyse:

Gevonden : C 69,00; H 5,49; N 7,61 gew.%

Berekend voor C2^H2qN204 : C 69,22; H 5,53; N 7,68 gew.% TLC : loopmiddel CH2C12: CH3OH : (180:20) 30 Rf » 0,32 ms ! m/e 364 (M+, 100%); 349 (M-15,20%); 296 (M-68,17%) 281 (296-15, 23%); 68 (92%) 3- (l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-l-benzopyran; 3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-1-benzop yran; 35 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-2H-l-benzopyran; 2-methy 1-3-( l-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-l-benzopyran; 2-methy 1-3-( l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyr an; 2-methy1-3-(l-imidazolyl)-7-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-l-benzopyran; 40 2-methy 1-3-( l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)-2H-l-benzopyran; 8302347 39 2-methyl-3-( l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyisopropoxy) -2H-l-benzop yran; 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-7-tert.butyl-2H-l-benzopyran; 2-iso-propyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-iso-propyl-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran; 5 2-cyclopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-l-benzopyran; 2- (3-pyridyl)-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 3- (l-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-l-benzopyran; 2-methyl-3-( l-imidazolyl)-6-e thoxycarbonyl-2H-l-benzop yran; 10 2-(4-hydroxyfenyl)-5,7-dihydroxy-2H-l-benzopyran; en 2-(3-pyridyl)-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran.

Het in het voorgaande gebruikte 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-l-benzopyran-4-ol werd als volgt bereid:

NaBH^ (1 g) werd bij 5-10°C in porties toegevoegd aan. een oplossing 15 van 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-l-benzopyran-4-on (2,7 g) in MeOH (70 ml). Het mengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd, water (300 ml) werd toegevoegd, er werd geëxtraheerd met CHCI3, gedroogd en ingedampt tot droog, wat 2,7 g 3-(l-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-chloor-4H-l-benzopyran-4-ol gaf.

20 Elementairanalyse:

Gevonden : C 56,78; H 4,44; N 10,86; Cl 13,85 gew.%

Berekend voor Ci2HjjN202Cl : C 57,48; H 4,42; N 11,17; Cl 14,14 gew.% NMR (pyridine-d5) <5dpm : 4,26-5,00 (3H, m, -0(¾ "CH -N^ ) 25 5,18 (1H, d, H0-CH-) 6,96-8,12 (6H, m, aromatische + imidazool)

Het in het bovenstaande gebruikte 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-l-benzopyran-4-on werd als volgt bereid: een oplossing van 2-hydroxy-5-chloor-a-(l-imidazolyl)-acetofenon (2,4 30 g), paraformaldehyd (0,3 g) en azijnzuur (45 ml) werd gedurende 30 min. onder terugvloeikoeling verwarmd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd, ethanol werd toegevoegd en de sporen verontreinigingen werden afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu leverde 2 g 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloor-4H-l-benzopyran-4-on, 35 smeltpunt 123-125°C (Me0H/H20) NMR (CDCI3) δ dpm : 4,6-5,1 (2H, m, -O-CH^-CH^) 5,84 (1H, m, -0-C%-CH) 6,92-7,84 (6H, m, aromatische + imidazool)

Het in het bovenstaande gebruikte 2-hydroxy-5-chloor-a-3-(1-imida-40 zolyl)-acetofenon werd als volgt bereid: 8302347 φ ♦ 40 een oplossing van 2-hydroxy-5-chloor-a-broom-acetofenon (7 g), Imida-zool (6 g) en N,N-dimethylformamide (50 ml) werd gedurende 2 uren op 40°C verwarmd.

De oplossing werd in ijswater gegoten en de afgefiltreerde vaste 5 stof leverde 6 g 2-hydroxy-5-chloor-a-(l-imidazolyl)-acetofenon, smeltpunt 201-203°C (ethanol).

Voorbeeld II

7,8 g l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-carboxy-l-naftalenol werden behandeld met ijsazijn (80 ml) en geconcentreerd zwavelzuur (10 10 ml) en gedurende 4 uren op 100°C verhit. Het reactiemengsel werd in 100 ml ijs/water gegoten en de pH werd ingesteld op neutraal door toevoeging van 35 gew.%'s NaOH. Het precipitaat werd verzameld, gefiltreerd en gewassen met water, wat 6,7 g l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carbo-xy-naftaleen gaf, 15 smeltpunt 323-326°C Elementairanalyse:

Gevonden : C 69,32; H 4,96; N 11,51 gew.%

Berekend voor ^14^^2¾¾ : C 69,98; H 5,03; N 11,65 gew.% 20 TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH : CH3COOH (45:5:2,5)

Rf = 0,45 NMR (CDCI3, CF3COOD) δ dpm : 2,8-3,4 (4H, m, -C%-CH2) 6,95 (1H, br s, -CH=C-) 7,38-8,89 (7H, m, C00H+ 25 aromatische + imidazool) IR (KBr) : v C=0 1685 cm’1

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-naftaleen Elementairanalyse: 30 Gevonden : C 78,3; H 6,22; N 13,95 gew.%

Berekend voor : C 79,56; H 6,16; N 14,27 gew.% TLC : loopmiddel CH2C12: CH3OH (170:30)

Rf a 0,71 35 NMR (CDCI3, δ dpm : 2,6-3,1 (4H, m, -CH2“CH2) 6,4 (1H, br s, -CH=C-) 7-7,8 (7H, m, aromatische + imidazool) 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-tert.butyl-7-hydroxy-naftaleen,

40 smeltpunt 241-243°C

8302347 * 41

Elementairanalyse:

Gevonden. : C 75,43; H 7,39; N 9,95 gew.%

Berekend voor C^7%0^2^ 1 C 76,08; H 7,51; N 10,43 gew.% 5 TLC : loopmiddel CHC13: CH3OH (180:20)

Rf - 0,35 NMR (DMS0-dg, δ dpm : 1,34 (9H, s, tert.butyl) 2,79 (4H, m, -CH2“CH2-) 6,70 (1H, s, -CH=C-) 10 6,61-8,06 (5H, m, aromatische + imidazool) 9,34 (1H, br s, -OH) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-7-carboxy-naftaleen, verzameld als hydrochloride

Smeltpunt 290-295°C 15 Elementairanalyse:

Gevonden : C 60,50; H 4,80; N 10,05; Cl 12,65 gew.%

Berekend voor ^15^13^1¾¾ : C 60,87; H 4,71; N 10,10; Cl 12,70 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH : CH3COOH (80:20:5) 20 Rf = 0,6 NMR (DMS0-dg, θ dpm : 3,04 (4H, m, CH2-CH2) 7,17 (1H, br s, CH^-) 7,72-9,38) 6H, m, aromatische + imidazool) 25 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naftaleen

Elementairanalyse:

Gevonden : C 72,71; H 5,26; N 10,65 gew.%

Berekend voor CigH^4N202 : C 72,18; H 5,26; N 10',56 gew.% 30 TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH (90:10)

Rf = 0,30 NMR (DMSO-dg, δ dpm : 2,8-3,2 (4H, m, CH2-CH2) 6,45 (1H, d, jjl-CH =CH)

O

35 6,84 (1H, m s, CH = (j!-) 7,34 (1H, d, p-CH * CH) Ó 7,10-8,16 (6H, m, aromatische + imidazool) 40 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-ace tyl-naftalee n 8302347 42

Smeltpunt 135-140°C Elementairanalyse:

Gevonden : C 70,33; H 5,54; N 10,88 gew.% %

Berekend voor <45Hj^N202 : 5 C 70,85; H 5,55; N 11,01 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH (180:20)

Rf - 0,6 NMR (CDCI3) δ dpm : 2,60 (3H, s, CH3) 2,93 (4H, m, CH2-CH2) 10 6,51 (1H, br s, CH = <jj-) 6,70-7,89 (5H, m, aromatische + imidazool) 12,33 (1H, br s, OH) 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-7-cyaan-naftaleen 15 Elementairanalyse:

Gevonden : G 75,51; H 5,07; N 18,69 gew.%

Berekend voor C^H^Nj : C 76,01; H 4,98; N 19,00 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH (90:10) 20 Rf - 0,45 IR (KBr) v C=N 2220 cm-1 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-7-broom-naftaleen Elementairanalyse:

Gevonden : C 56,55; H 3,95; N 10,16; Br 28,92 gew.% 25 Berekend voor C]_3H^BrN2 : C 56,73; H 4,00; N 10,18; Br 29,10 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH (90:10)

Rf = 0,5 NMR (CDCI3) δ dpm : 2,6-3,2 (4H, m, CH2-CH2) 30 6,45 (1H, br s, CH = <j!-) 6,11-7,80 (7H, m, aromatische + imidazool)

1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-naftaleen Smeltpunt 63-65°C

35 Elementairanalyse:

Gevonden : C 73,96; H 6,11; N 12,30 gew.%

Berekend voor ¢44^14¾^ : C 74,31; H 6,23; N 12,38 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH (190:10) 40 Rf - 0,7 8302347 * > 43 NMR (CDCX3) <S dpm : 2,56-3,05 (4H, m, -CH2-CH2-) 3,72 (3H, s, -O-CH3) 6,41 (1H, dd, -CH-C-) 6,62-7,78 (6H, m, aromatische + 5 imidazool) 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl)-5-broom-6-methoxy-naf t aleen Smeltpunt 140-144°C Elementairanalyse:

Gevonden : C 54,76; H 4,25; N 9,09; Br 26,02 gew.% 10 Berekend voor BrN20 : C 55,1; H 4,29; N 9,18; Br 26,18 gew.% TIC : loopmiddel CHC13: CH3OH (190:10)

Rf = 0,28 NMR (DMSO-dg) δ dpm : 2,89 (4H, m, CH2-C%) 15 3,82 (3H, s, -OCH3) 6,96 (1H, br s, -CH=^-) 6,84-8,18 (5H, m, aromatische + imidazool)

1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-me thoxy-naftaleen 20 Smeltpunt 108-110°C

Elementairanalyse:

Gevonden : C 73,89; H 6,09; N 12,19 gew«%

Berekend voor ¢14^14%0 : C 74,31; H 6,23; N 12,38 gew.% 25 TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH (195:5)

Rf - 0,3 NMR (CDCI3) δ dpm : 2,5-3,2 (4H, m, CH2-C%-) 3,78 (3H, s, 0CH3) 6,47 (1H, s, -CH«<p-N) 30 6,70-7,80 (6H, m, aromatische +

Imidazool) 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxy-naftaleen 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaftaleen; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaftaleen; 35 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-7-broomnaf taleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)naftaleen; 1.2- dihydro-3-( l-imidazolyl)-5-carbamoylnaf taleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxymethylnaftaleen; 40 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaftaleen; 8302347 44 * 4 2-(l-imidazolyl)-5-carboxyindeen, en 2-(1-imidazolyl)-5-methoxy-indeen.

Het in het vorenstaande gebruikte 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazo-lyl)-7-carboxy-l-naftalenol werd bereid door reduceren van 8 g 2-( imi-5 dazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-l-(2H)-naftalenon met NaBH4 (3,6 g) in methanol (200 ml).

Het reactiemengsel werd gedurende 4 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens behandeld met 200 ml water. Het organische oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en 8 gew.%'s HC1 werd toe-10 gevoegd totdat de pH 6 was. Het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met ethylacetaat, wat 7,8 g produkt gaf, smeltpunt 175eC. Elementairanalyse:

Gevonden : C 64,51; H 5,30; N 10,81 gew.%

Berekend voor <44^4^03 : 15 C 65,10; H 5,46; N 10,84 gew.% NMR (DMSO-dg, δ dpm : 2,14 (2H, m, CH9-CH9-CH-) 2,97 (2H, m, O^-CH^CH-) 4,23 (1H, dt, -CH-N-) 4,78 (1H, d, -CH-OH) 20 6,10 (2H, br s, 0H+C00H) 6,9-8,2) 6H, m, aromatische + imidazool)

Het in het vorenstaande gebruikte 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-l-(2H)-naftalenon werd als volgt bereid: 11,2 g 2-broom-3,4-di-25 hydro-7-carboxy-l-(2H)-naftalenon werden opgelost in IMF (50 ml) en druppelsgewijs bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van imidazool (14 g) in DMF (70 ml). Na roeren bij kamertemperatuur gedurende 10 uren werd het organische oplosmiddel onder verminderde druk verdampt en werd het ruwe produkt opgelost in ethanol (100 ml). Door 30 toevoeging van ethylether en filtreren werden 8 g 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-l-(2H)-naftalenon verkregen,

Smeltpunt > 290°C IR (KBr) V C=*0 1700 cm”1 NMR (CF3COOD) δ dpm : 2,92 (2H, m, CH^C^-CH-) 35 3,52 (2H, m, CH9-CH9-CH-) 5,67 (1H, dd, -CH-) 7,57-8,83 (6H, m, aromatische + imidazool) TLC : CH3C0CH3/H20/CH3C00H (90:10:5) 40 Sf * 0,45 8302347 45

Het In het vorenstaande gebruikte 2-broom-3,4-dihydro-7-carboxy-l-(2H)-naftalenon werd bereid door omzetting van het bekende 3,4-dihjdro- 7-carboxy-l-(2H)-naftalenon (8 g) met CuBr2 (18,78 g) in ethylacetaat (400 ml).

5 De suspensie werd gedurende 5 uren onder terugvloeikoeling ver warmd, vervolgens afgekoeld en gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met ethylacetaat, de verzamelde organische lagen werden gewassen met water, gedroogd op watervrij Na2S04 en onder verminderde druk ingedampt, wat 8 g produkt gaf, Smeltpunt 185°C 10 Elementairanalyse:

Gevonden : C 49,15; H 3,25; Br 29,51 gew.%

Berekend voor C]jH0BrO3 : C 49,10; H 3,37; Br 29,69 gew.% NMR (CD3COCD3) δ dpm : 2,6 (2H, m, CH2"CÏÏ2-CH-) 15 3,2 (2H, m, -CH9-CH9-CH-) 4,95 (1H, dd, -CH-) 7,53-8,63 (3H, m, aromatische)

Voorbeeld III

Een oplossing van 3,4-dihydro-2-(l-imidazolyl)-7-methoxy-l-nafta-20 lenol (8 g) en geconcentreerde waterstofbromideoplossing (140 ml) werd gedurende 8 uren onder terugvlóeikoeling verwarmd. De oplossing werd in ijs/water gegoten en de pH werd basisch gemaakt met Na2C03· De geprecipiteerde vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met water en gedroogd. Het ruwe produkt werd gezuiverd door elutie over silicagel [op-25 losmiddel CHC13:CH30H (180:20)], waarbij 4,5 g l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-naftaleen werden verkregen,

Smeltpunt 218-220°C Elementairanalyse:

Gevonden : C 72,55; H 5,65; N 13,04 gew.% 30 Berekend voor ¢3.3212¾^ : C 73,56; H 5,7; N 13,19 gew.% TLC : loopmiddel CHCl3:CH30H (180:20)

Rf - 0,28 NMR (DMS0-dg, δ dpm : 2,82 (4H, m, -CH9-CH9-) 35 6,54-8,13 (6H, m, aromatische + imidazool) 6,61 (1H, br s, -CH=<jI-) IR (RBr) : v max cm-^- 3440 (OH fenolisch) 40 2690 en 2610 (rekvibratie NH1*) 8302347 46 1645 (rekvibratie C=C)

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 3-(1-imidazolyl)-2H-l-benzopyran,

Smeltpunt 50-52°C 5 Elementairanalyse:

Gevonden : C 71,98; H 5,03; N 14,01 gew.%

Berekend voor 0χ2Ηχ()Ν20 : C 72,71; H 5,08; N 14,13 gew.% TLC : loopmiddel CH2Cl2:CH3OH (180:20) 10 Rf = 0,5 MR (CDC13, 6 dpm : 5,04 (2H, d, -0-CH2-) 6,50 (1H, br s, -CH2-<jï=CH~) 6,80-7,70) 7H, m, aromatische + imidazool) 15 l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-carboxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-carboxynaftaleen; en 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-tert.butyl-7-hydroxynaftaleen.

20 Het in het vorenstaande gebruikte 3,4-dihydro-2-(l-imidazolyl)-7- methoxy-l-ndftalenol werd bereid door reductie van 3,4-dihydro-2-(imi-dazolyl)-7-methoxy-l-(2H)-naftalenon met ΝβΒΗή volgens dezelfde methode als in voorbeeld II wordt beschreven voor het 7-carboxy-derivaat. Smeltpunt 159-162°C.

25 Elementairanalyse:

Gevonden : C 68,55; H 6,84; N 11,40 gew.%

Berekend voor : C 68,83; H 6,6; N 11,46 gew.% TLC loopmiddel : CHC13:CH30H (180:20) 30 Rf - 0,3 MR (CDC13, δ dpm : 1,95-2,70 (2H, m, CH^GE^-CH-) 2,91 (2H, m, CH9-CH9-CH-) 3,79 (3H, s, -OC^) 3,88-4,40 (1H, m, -CH-N-) 35 4,72-6,20 (1H, m, -CH-0H) 6,20 (1H, br s, OH) 6,64-7,50) 6H, m, aromatische + imidazool)

Het in het vorenstaande gebruikte 40 3,4-dihydro-2-(l-imidazolyl)-7-methoxy-l-(2H)-naftalenon werd bereid 8302347 47 uit het 3,4-dihydro-2-broom-7-methoxy-l-(2H)-naftalenon en imidazool volgens dezelfde methode als In voorbeeld II wordt beschreven; Smeltpunt 115-116°C.

Elementairanalyse: 5 Gevonden : C 69,44; H 5,82; N 11,59 gew.Z Berekend voor · C 69,40; H 5,82; N 11,56 gew.Z TLC ï loopmiddel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,55 10 NMR (CDCI3, δ dpm : 2,42-2,72 (2H, m, CH2-Gl2”CH-) 3,02-3,35 (2H, m, CH9-CH2-CH-) 3,84 (3H, s, -OCH3) 4,96 (1H, dd, -CH-) 6,96-7,58) 6H, 15 aromatische + imidazool) IR (KBr) vC=0 1700 cuT1

Het in het vorenstaande gebruikte 3,4-dihydro-2-broom-7-methoxy-l-(2H)-naftalenon werd verkregen door bromering van het bekende 20 3,4-dihydro-7-methoxyH.-(2H)-naftalenon met CuBr2, waarbij dezelfde werkwijze als in voorbeeld II werd gevolgd;

Smeltpunt 78-80°C.

TLC : loopmiddel CHC13:CH30H (170:30)

Rf a 0,55 25 NMR (CDC13, <5 dpm : 2,45 (2H, m, (¾-¾-^) 2,95 (2H, m, CH9-CH9-CH-) 3,78 (3H, s, -OCHq) 4,66 (1H, dd, -CH-) 6,91-7,49 (3H, m, aromatische)

30 Voorbeeld IV

Een oplossing van 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-l-ben-zopyran-4-on (0,5 g) in ethanol (50 ml), ijsazijn (20 ml) en geconcenr treerd zwavelzuur (5 ml) werd bij een temperatuur van 80°C en onder een druk van 3,42 atm. gedurende 8 uren gehydrogeneerd bij aanwezigheid van 35 100 mg 10 gew.Z Pd op geactiveerde kool.

De katalysator werd afgefiltreerd, de zure oplossing werd geneutraliseerd met NH4OH, geëxtraheerd met CH2CI2, gedroogd en ingedampt, waarbij 0,3 g 3,4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-mathoxy-l-benzopy-ran werd verkregen.

40 Elementairanalyse: 8302347 48

V

Gevonden : C 67,1; H 6,08; N 12,08 gew.%

Berekend voor C13H14N2O2 : C 67,8; H 6,13; N 12,16 gew.% NMR (CDCI3, 6 dpm : 3,10 (1H, dd, 0-CH2-CH-CH)

5 H

3,42 (1H, dd, -0-CH2-CH-C-H) é 3,80 (3H, s, -0-CH3) 4,10-4,25 (2H, m, -0-CH2-CH-) 10 4,67 (1H, m, -0-CH2-CH-) 6,60-7,64 (6H, m, aromatische + imidazool)

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 3.4- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxyvinyl-l-benzopyran; 15 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-carboxy-naftaleen; 1.2.3.4- tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-6-carboxy-naftaleen; en 1.2.3.4- tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-methoxy-naf taleen.

Het in het vorenstaande gebruikte 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on werd als volgt bereid: een oplossing van 20 3-broom-6-methoxy-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on (7 g), Imidazool (8 g) en N,N-dimethylformamide (200 ml) werd gedurende 5 uren op 60°C gehouden. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd opgenomen met CH2CI2 (100 ml), gewassen met H2O en geëxtraheerd met een oplossing van 8 gew.% HC1. De zure oplossing werd 25 geneutraliseerd met NaHC03, geëxtraheerd met CH2CI2 en ingedampt, waarbij 2 g 3-( l-imidazolyl)-2,.3-dihydro-6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on werden verkregen,

Smeltpunt 150-152°C (EtOH 70%) NMR (CDCI3, δ dpm : 3,85 (3H, s, -0-CH3) 30 ‘4,7 (1H, m, -O-CH2-CHC ) 5,04 (1H, m, -O-CH2-CHC ) 6,9-7,6 (6H, m, aromatische + imidazool)

Voorbeeld V

35 Een mengsel van 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-naftaleen (1,6 g), 10 gew.% palladium op geactiveerde kool (0,3 g), 99 gew.%'s ethanol (70 ml), ijsazijn (30 ml) en geconcentreerd zoutzuur (5 ml) werd gedurende 12 uren bij kamertemperatuur onder een begindruk van 3,42 atm. gehydrogeneerd in een inrichting volgens Parr-Burgess voor 40 het hydrogeneren onder lage druk. Na deze periode waren 96% van de 8302347 49 theoretische hoeveelheid waterstof geabsorbeerd. Affiltreren van de katalysator, verdampen van het oplosmiddel en behandelen met water 50 ml) leverde 1,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxy-naftaleen-hydrochloride, smeltpunt 280°C 5 Elementairanalyse:

Gevonden : C 60,08; H 5,37; N 9,85; Cl 12,54 gew.%

Berekend voor Ci4Hi5GlN202 : C 60,32; H 5,42; N 10,05; Cl 12,72 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3:CH3OH: CH3COOH (170:30:1,5) 10 Sf* 0,26 NMR (DMSO-dg, <5 dpm : 2,34 (2H, m, -CH^CI^-CH-) 3,03 (2H, m, CH9-CH9-CH-) 3,38 (2H, m, «C-CH9-CH-) 4,88 (1H, m, CH2C2-C%-) 15 7,30-9,30 (7H, m, C00H + aromatische + imidazool) IR (KBr) v 00 1690 cm"1

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: cis-3,4-dihydro-2-methyl-3-( 1-imidazolyl )-6-carboxy-l-benzop yran-20 hydrochloride,

Smeltpunt 228-235°C Elementairanalyse:

Gevonden : C 56,2; H 5,23; N 9,10; Cl" 11,89 gew.%

Berekend voor ¢^4^4^03 .HC1 : 25 C 57,05; H 5,13; N 9,50; Cl" 12,02 gew.% NMR (CDCI3) δ dpm : 1,17 (3H, d, -CH3) 3,25-3,67 (2H, m, -O-CH-CH-Ql·)) 4,70 (1H, m, -0-CH-CH-) 5,23 (1H, m, -0-CH-CH-) 30 6,98-9,10 (6H, m, aromatische + imidazool) IR (KBr) v (nS) 2800-2300 cm"1 (OH) carbonzuur 3000-2300 cm"1 (C=0) carbonzuur 1700 cm"1 (C-0-C) 1250 cm"1 35 Uit l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-naftaleen-hydrochloride werd door behandelen met de stoechiometrische hoeveelheid NaHC03 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-naftaleen verkregen,' smeltpunt 95-98°C Elementairanalyse: 40 Gevonden : C 78,26; H 7,16; N 13,81 gew.% 8302347 50

Berekend voor (43H14N2 .

C 78,75; H 7,11; N 14,12 gew.% TLC : loopmiddel CH2C12: CH3OH (170:30)

Rf = 0,57 5 MR (CDCI3) δ dpm : 1,97-2,5 (2H, m, »C-CH2-CH-(^-CH2-) 2,96 (2H, ms, -C-Ci^-CH-CH^CI^-) 3,26 (2H, m, »C-C§2-CH-CH2-CH2-) 4,46 (1H, m, =C-CH2“CH-CH2-CH2-) 7,03-7,62 (7H, m, aromatische + 10 imidazool)

Uit 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-methoxy-naftaleen-hydro-chloride werd door behandelen met de stoechiometrische hoeveelheid NaHC03 1,2,3,4-tetrahydro-2-( l-imidazolyl)-7-methoxy-naftaleen verkregen, 15 Elementairanalyse:

Gevonden : C 73,14; H 6,95; N 12,21 gew.%

Berekend voor : C 73,65; H 7,06; N 12,27 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH (190:10) 20 Rf = 0,31 MR (COCI3) δ dpm : 2,22 (2H, m, CH2-CH2-CH-) 2,88 (2H, m, (^-CH2-CH-) 3,20 (2H, m, -CH9-CH-) 3,76 (3H, s, CH3O-) 25 4,40 (1H, m, -CH-) 6,61-7,78 (6H, m, aromatische + imidazool) en op analoge wijze werden door behandelen met de stoechiometrische hoeveelheid NaHC03 de volgende verbindingen verkregen: 30 3,4-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-l-benzopyran; 3.4- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-l-benzopyran; 3.4- dihydro-3-3-pyr idyl) -3-( 1-imidazolyl )-6-carboxy-l-benzop yran; 1.2.3.4- tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-6-carboxy-naftaleen; 1.2.3.4- tetrahydro-2-( 1-imidazolyl )-7-( 2-carboxyisopropoxy )-35 naftaleen; 2-(l-imidazolyl)-5-carboxy-indaan; 2-(l-imidazolyl)-5-carboxymethyloxy-indaan; en 1.2.3.4- tetrahydro-2-( l-imidazolyl)-7-carboxymethylnaf taleen.

Voorbeeld VI

40 Een mengsel van 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-naftaleen 83Ö2347 51 (1,85 g), kalium-tert.butanolaat (1,17 g), ethylbrooraacetaat (1,12 ml) en tert.butanol (50 ml) werd gedurende 4 uren onder terqgvloeitoeling verhit. Het organische oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd behandeld met water (100 ml) en CH2CI2 (100 ml).

5 De organische laag werd afgescheiden en genassen met zoutoplossing, gedroogd op watervrij Na2S0^ en onder verminderde druk ingedampt. Het ruwe produkt werd gezuiverd door elutie over silicagel (oplosmiddel CHC13:CH30H 180:20) wat 2,6 g l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-etho-xycarbonylmethyloxynaftaleen, olie gaf.

10 Elementairanalyse:

Gevonden : C 68,35; H 6,81; N 9,35 gew.Z Berekend voor :

C 68,44; H 6,88; N 9,39 gew.Z

NMR (CDGI3, δ dpm : 1,29 (3H, t, CH^-CH9-) 15 2,6-3,1 (4H, m, CH7-CH9-CH-) 4,24 (2H, q, CH2-CH3) 4,58 (2H, s, O-CH9-COO) 6,44 (1H, br s, -CH-C-) 6,67-7,80 (6H, m, aromatische + 20 imidazool)

Op analoge wijze werden de volgende verbindingen bereid: 1.2- dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-( 2-ethoxycarbonylisopropoxy)-naf taleen TLC : loopmiddel CHCl3:CHCl3 (180:20)

Rf * 0,75 25 HMR (CDCI3) δ dpm : 1,26 (3H, t, CHq-CH?) 1,57 (6H, s, (CH3)2C^1 ) 2,63-3,1 (4H, m, -CH2-C%) 4,23 (2H, q, -CH2-CH3) 6,41 (1H, br s, -CH»C -) 30 6,63-7,80 (6H; m, aromatische + imidazool)

Op analoge wijze werd door reactie met α-brocmisoboterzuur de volgende verbinding bereid: 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naftaleen.

35 Voorbeeld VII

Een oplossing van l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-ethoxycarbonyl-methyloxy-naftaleen (1 g) en methanol bevattende kaliumhyiroxideoplos-sing van 0,5 N (25 ml) werd gedurende 4 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het organische oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt 40 en het residu werd opgelost in water (100 ml). Aanzuren met azijnzuur, 8302347 52 affiltreren van de geprecipiteerde vaste stof en wassen met water gaf 800 mg 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaftaleen Smeltpunt 106°-108eC (ontl.)

Elementairanalyse: 5 Gevonden : C 66,53; H 5,21; N 10,25 gew.%

Berekend voor C15H14N2O3 : C 66,65; H 5,22; N 10,36 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH: CH3COOH (40:10:2,5)

Rf 0,36 10 NMR (DMSO-dg) δ dpm : 2,85 (5H, br s, -CH2-CH2) 4.65 (2H, s, O-CH9-COOH-) 6,80 (1H, br s, -CH=C-) 6,68-8,15 (6H, m, aromatische + 15 imidazool) IR (KBr) v C-0 1735 cm-1

Op analoge wLjze werden de volgende verbindingen verkregen: 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl )-6-( 2-carboxyisopropoxy)-naf taleen, Smeltpunt 206-209°C 20 Elementairanalyse:

Gevonden : C 68,05; H 6,11; N 8,97 gew.%

Berekend voor : C 68,46; H 6,08; N 9,39 gew.% TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH: CH3COOH (40:10:2,5) 25 Rf = 0,69 NMR (DMSO-dg) δ dpm : 1,50 (6H, s, (CH3)2-C-) 2,85 (4H, br s, -CH2-CH2-) 6.65 (1H, br s, -CH=C-) 6,60-8,11 (6H, m, 30 aromatische + imidazool) 3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-l-benzopyran; 3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-l-benzopyran; 2-methy 1-3-( 1-imidazolyl )-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 35 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-7-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-methy 1-3-( 1-imidazolyl )-6-( 2-carboxyvinyl)-2H-l-benzopyran; 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-l-benzopyran; 2-isopropy 1-3-( 1-imidazolyl )-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-cyclopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 40 2-( 3-pyridyl)-3-( 1-imidazolyl )-6-carboxy-2H-l-benzop yran; 8302347 53 V * 3.4- dihydro-3-( 1-imidazolyl )-6-carboxy-l-benzop yran; 3.4- dihydro-2-methyl-3- (1-imidazo lyl)-6-carboxy-l-benzopyr an; 3.4- dihydro-2-methyl-3-( 1-imidazolyl )-6-( 2-carboxyvinyl )- 1-benzopyran; 5 3,4-dihydro-2-(3-pyridyl)-3-imidazolyl)-6-carboxy-l-benzopyran; 1.2- dihydro-3-( 1-imidazolyl )-7-carboxy-naf taleen; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxy-naftale en; 1.2- dihydro-3-( l-imidazolyl)-6-carboxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-carboxynaftaleen; 10 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl )-6-( 2-carboxyvinyl )-naf taleen; 1.2.3.4- tetrahydro-2-( l-imidazolyl)-7-carboxy-naf taleen; 1.2.3.4- tetrahydro-2-(1-imidazolyl )-6-carboxy-naftaleen; 1.2.3.4- t etrahydro-2-( 1-imidazo lyl )-7-( 2-car boxyi sopr opoxy )-naftaleen; 15 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)-naf taleen; 1.2.3.4- tetrahydro-2-( 1-imidazolyl )-7-carboxyme thylnaf taleen; 2-(1-imidazolyl)-5-carboxy-indeen; 2-(l-imidazolyl)-5-(2-carboxyvinyl)-indeen; en

2-( l-imidazolyl)-5-carboxy-indaan 20 Voorbeeld VIII

Absolute ethanol (14,4 ml) werd bij 0°C langzaam toegevoegd aan SOCI2 (2,2 ml) en het mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-naftaleen (7 g) werd toegevoegd.

Het reactiemengsel werd gedurende 1 dag onder terugvloeikoeling ver- 25 warmd en vervolgens gedurende 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel en de overmaat SOCI2 werden onder verminderde druk verdampt en het residu werd gechromatografeerd over silicagel onder toepassing van CHCI3:CH3OH (50:5) als loopmiddel, wat 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-ethoxycarboxy-naftaleen (6,8 g) gaf, 30 Smeltpunt 113-116°C Elementairanalyse:

Gevonden : C 71,50; H 5,82; N 10,50 gew.%

Berekend voor Ciö%6^2®3 ‘ C 71,64; H 5,97; N 10,45 gew.% 35 TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH: (50:5)

Rf - 0,74 NMR (Ca)Cl3) δ dpm : 1,62 (3H, t, CH^-CH?-) 2,80-3,40 (4H, m, -CH2“CH2-|=) 40 4,39 (2H, q, -CH9-0-C) 8302347 9 54 6,92 (1H, s, -CH=) 7,28-8 (6H, m, aromatische + imidazool).

Op analoge wijze werd de volgende verbinding bereid: 5 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl )-6-( 2-ethoxycarboxylvinyl )-naf taleen

Elementairanalyse:

Gevonden : C 72,81; H 6,07; N 9,45 gew.%

Berekend voor CigH^gN202 : C 73,47; H 6,12; N 9,52 gew.Z 10 TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH: (90:10)

Rf = 0,48 MR (CDCI3) δ dpm : 1,33 (1H, t, CH3) 2,65-3,20 (4H, m, CH2-CH2) 4,26 (2H, q, CH2-CH3) 15 6,40 (1H, d, CH=Cfr-C00) 6,55 (1H, br s, CH= C-N) 7,1-7,9 (6H, m, aromatische + imidazool) 7,62 (1H, d, CH - CH-C00)

20 Voorbeeld IX

Aan een suspensie van 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-naf-taleen (500 mg) in DMF (10 ml) werd SOCI2 (2 ml) toegevoegd. Onder koelen in een ijsbad werd gedurende 5 uren onder roeren NH3 door het reactiemengsel geleid. Men liet het reactiemengsel gedurende 12 uren 25 staan. Het ammoniumzout werd afgefiltreerd en Et20 werd toegevoegd, wat een precipitaat gaf, dat werd gechromatografeerd over silicagel met CHCI3:CH3OH:CH3C00H (45:5:2,5) als loopmiddel; 350 mg 1,2-dihy-dro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoyl-naftaleen werden verkregen.

TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH: (50:5) 30 Rf - 0,45 NMR (CD3OH) δ dpm : 2,88 (2H, t, CH?-CH9-C=) 3,11 (2H, t, CH9-CH?—C=) 6,78 (1H, s, -CH=) 7,06-8,06 (6H, m, aromatische + imidazool) 35 IR (KBr) v max cnT* 1670 (C=0) 3520-3410 (N-H) MS m/e 239 0&)

Op analoge wijze werd de volgende verbinding bereid: 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-l-benzopyran.

40 Voorbeeld X

8302347 * .* * * 55

Aan een suspensie van LiAlIfy, (202 mg) in droge THF (2,4 ml) ward bij een temperatuur van 0eC onder stikstofatmosfeer een oplossing van l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-ethoxycarbonyl-naftaleen (2,8 g) in droge THF (22 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 dag oor· 5 der terugvloeikoeling verwarmd en vervolgens gedurende 1 nacht bij kamertemperatuur geroerd. H20 (40 ml) werd toegevoegd en het gevormde precipitaat werd afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd, geëxtraheerd met CHC13, gedroogd (Na^O^) en onder verminderde druk ingedampt, wat l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxymsthyl-naftaleen 10 (2 g) gaf,

Smeltpunt 88-91°C Elementairanalyse:

Gevonden : G 74,00; H 6,13; N 12,03 gew.%

Berékend voor Cj^H^Ï^O :

15 C 74,33; H 6,19; N 12,39 gew.Z

TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH: (50:5)

Rf + 0,29 NMR (CDCI3) 5 dpm : 2,80 (4H, m, CH2-CH2) 4,60 (2H, s, CH2-0H) 20 5,26 (1H, s, -OH) 6,40 (1H, s, -CH=) 7,08-7,63 (6H, m, aromatische + imidazool).

Voorbeeld XI

25 1,2-dihydr0-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-naftaleen werd behandeld met een stoechiometrische hoeveelheid waterstofchloride, wat 1,2-dihy-dro-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-naftaleen-hydrochloride gaf.

Smeltpunt 70-72°C

TLC : loopmiddel CHCI3: CH3OH (180:20) 30 Rf » 0,61 NMR (DMSO-dg) δ dpm : 2,92 (4H, m, CH2-CH2) 7,10 (1H, br s, -CH=C-) 6,77-8,27 (6H, m, aromatische + imidazool) 35 9,65 (1H, br s, #).

Voorbeeld XII

Tabletten, die elk 150 mg wegen en 50 mg van de werkzame stof bevatten, werden als volgt vervaardigd: 8302347 η 56

Samenstelling (voor 10.000 tabletten) 1,2-di hyd ro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-naf taleen 500 g lactose 710 g 5 maïszetmeel 237,5 g talkpoeder 37,5 g magnesiumstearaat 15 g l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-naftaleen, lactose en de 10 helft van het maïszetmeel werden gemengd; vervolgens werd het mengsel door een zeef met openingen van 0,5 mm gedreven. Mhiszetmeel (18 g) werd gesuspendeerd in wam water (180 ml). De verkregen pasta werd gebruikt voor het granuleren van het poeder. De korrels werd gedroogd, fijn gemaakt met behulp van een zeef met openingen van 1,4 mm en ver-15 volgens werd de resterende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, er werd voorzichtig gemengd en het mengsel werd tot tabletten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 8 mm.

8302347

Claims (19)

1. Verbinding met de algemene formule 1, waarin het symbool —— een enkele of een dubbele binding voorstelt; 5. een enkele binding compleet maakt of een zuurstofatoom of een -CH2_groep voorstelt; elk van de symbolen R^, R2, R3 en B4, die gelijk of verschillend kunnen zijn, (a) een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een halogeenatoaa, een 10 cyaangroep, een alkylgroep met 1-6 C-atomen, een alkoxygroep met 1-6 C-atomen, een acylgroep met 2-4 C-atomen of een acylaminogroep met 2-4 C-atomen, /Rl

15 -SR', -N , -CH20Rr, -C0R of -CH2C0R \R„ voorstelt, waarin . R' R -0R’ of -N^

20. R" voorstelt, en elk van de symbolen R' en R", die gelijk of verschillend zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-6 C-atomen voorstelt, of 25 (b) een van de symbolen Rj_, R2, R3 en B4 een 5-tetrazolyl- groep of de groep R' R' I I

30 -C0CH20R», -CH — C -COR of -X-C-COR R" voorstelt, waarbij R, R' en RM de boven gedefinieerde betekenis bezLt-35 ten, en X -0-, -S- of -NH- voorstelt, en de ander symbolen de in het vorenstaande onder (a) gedefinieerde betekenis bezitten; een van de symbolen B5 en Bg een waterstofatoom voorstelt en het andere een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-6 C-atomen, een cjclo-alkylgroep met 3-6 C-atomen of een fenyl- of pyridylring voorstelt, 40 waarbij de fenyl- of pyridylring al dan niet is gesubstitueerd door een 8302347 * * tot drie substituenten, zoals hydroxylgroepen en alkoxygroepen met 1-4 C-atomen, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

2. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat 5 het symbool___een dubbele binding voorstelt, Z de in conclusie 1 gefinieerde betekenis bezit, elk van de symbolen Rb, R£, R3 en die gelijk of verschillend kunnen zijn, (a*) een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een halogeenatoom, een 10 alkylgroep met 1-4 C-atomen, een alkoxygroep met 1-4 C-atomen, /¾ -C%0H, -C00Ra of -C0N 15 voorstelt, waarin elk van de symbolen en Rj, onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 C-atomen voorstelt, of (V) een van de symbolen Rb, R2, R3 en R4 een acylgroep 20 met 2-4 C-atomen, de groep -Q^COORg, Ra ^ ®a ®a I I /¾ I 1/¾ -0-C-C00Ra, -O-C-CON , -CH=C-C00Rb of -CH=C-C0N

25. I NRb % Rb ¾ voorstelt, waarbij Ra en Rb de boven gedefinieerde betekenis bezitten, en de andere symbolen de in het vorenstaande onder (a') gedefi-30 nieerde betekenis bezitten; een van de symbolen R5 en Rg een waterstofatoom voorstelt en het andere een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 C-atomen, een cyclo-propylgroep of een fenyl- of pyridylring voorstelt, die al dan niet is gesubstitueerd door een tot drie substituenten, zoals hydroxylgroepen 35 en alkoxygroepen met een of twee C-atomen; en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

3. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1,' gekenmerkt doordat het symbool____een dubbele binding voorstelt, 40. een zuurstofatoom of de -CH2“groep voorstelt, 8302347 * .f een. van de symbolen Rj_, R2, R3 en B4 de groep -000¾ voorstelt, waarbij Ra de in conclusie 2 gedefinieerde betekenis bezit, en de andere symbolen onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstellen; 5 of een van de symbolen Rb, R2, R3 en R4 -C0NH2, -CH20H, -COCH3, -CÏÏ2C00RaJ Ra Ra ®a ®a II! I

10 -CH=C-C00Rb, -CH=C-C0NH2, -0-0-000¾ Of -0-C -C0NH2 I I Rb Rb voorstelt, waarbij Ra en ¾ de in conclusie 2 gedefinieerde betéke-15 nis bezitten, en de andere symbolen onafhankelijk van elkaar een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstellen; R5 en % beide waterstofatomen voorstellen; en de famaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

4. Verbinding met de formule 1 volgens conclusies 1, gekenmerkt 20 doordat het symbool____' een dubbele binding ·voorstelt; Z een zuurstofatoom of een -CH2-groep voorstelt, een van de symbolen R^, R2, R3 en R4 25 ¾ 0-0-00¾, Rb 30 voorstelt, waarbij ¾ -NH2 of -0¾ voorstelt en en de in conclusie 2 gedefinieerde betekenis bezitten, en de andere symbolen een waterstofatoom voorstellen; R5 en Rg waterstofatomen voorstellen; en de farmaceutisch aanvaard-35 bare zouten ervan.

5. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat het symbool____een dubbele binding voorstelt, Z een -CH2~groep voorstelt, 40 een van de symbolen R^, R2, R3 en R4 8302347 -CORg j "CH2'"C00R^ of *a

5 -CH-C-CORg voorstelt, waarbij Ra de in conclusie 2 gedefinieerde betekenis bezit en Rg de in conclusie 4 gedefinieerde betékenis bezit, en de andere symbolen onafhankelijk van elkaar waterstofatomen en hydroxylgroepen 10 voorstellen; R5 en Rg waterstofatomen voorstellen; en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

6. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat 15 het symbool een dubbele binding voorstelt; Z een -CH2“groep voorstelt, een van de symbolen Rj_, R2» R3 en R4 -CORg voorstelt, waarbij Rg de in conclusie 4 gedefinieerde betékenis bezit en de andere symbolen waterstofatomen voorstellen;

20 R5 en Rg waterstofatomen voorstellen; en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 7. l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxynaftaleen, de alkylesters ervan, waarbij de alkylgroepen 1-4 C-atomen bevatten, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 25 8. 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naftaleen, de alkylesters ervan, waarbij de alkylgroepen 1-4 C-atomen bevatten, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. 9. l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carbamoylnaftaleen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan.

10. Verbinding volgens conclusie 1, gekenmerkt doordat dit 3-(l-imidazolyl)-2H-l-benzopyran; 3-(l-imidazolyl)-6-chloor-2H-l-benzopyran; 3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran; 3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 35 3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H-l-benzopyran; 3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-l-benzopyran; 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2ïï-l-benzopyran; 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-7-carboxy-2H-l-benzopyran; 40 2-methy 1-3-( 1-imidazolyl )-6-carbamoyl-2H-l-benzop yran; 8302347 2-methyl-3-( 1-imidazolyl )-6-( 2-car boxy vinyl )-2H-l-benz op yran; 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-2H- 1— benzopyran; 2- isopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 5 2-methyl-3-( l-imidazolyl)-6-ethoxycarbonyl-2H-1-benzopyran; 2-cyclopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 2-( 3,4-dimethoxyfenyl) -3-( 1-imidazolyl )-6-me thoxy-2H— 1- benzopyran; 2- (3,4-dihydroxyfenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-10 1-benzopyran; 2- ( 3-pyridyl)-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyr an; 2-(4-hydroxyfenyl)-3-(l-imidazolyl)-5,7-dihydroxy-2H- 1-benzopyran; 3.4- dihydr 0-3- (1-imidazolyl) - 6 -carboxy-1 -b enz o p yr an; 15 3,4-dihydro-2-me thyl-3-( 1-imidazolyl )-6-carboxy-l-benzop yran; 3.4- dihydro-2-methyl-3- (l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)- 1-benzopyran; 1.2- dihydro-3-( l-imidazolyl)-naf taleen; 1.2- dihydro-3-( 1-imidazolyl )-6-methoxynaf taleen; 20 1,2-dihydro-3-( l-imidazolyl)-7-me thoxynaf taleen; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-7-broomaaftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-methoxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carbamoylnaftaleen; 25 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaftaleen; 1.2- dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxyme thylnaf taleen; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-carboxynaf taleen; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoylnaftaleen; 30 l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-ethoxycarbocylmethyloxynaf taleen; 1.2- dihydro-3-( l-imidazolyl)-6-( 2-ethoxycarbonylisopropoxy)-naftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaftaleen; 1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-35 naftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naftaleen; 1.2- dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-( 2-ethoxycarbonylvinyl)- ' naftaleen; 1.2- dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaf taleen; 40 1,2-dihydro-3-( l-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxynaf taleen; 8302347 t ί· 1.2- dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-tert. butyl-7 -hydr ox ynaf t aleen; 1.2- dihydr o-3-(1-imidazolyl )-6-carboxyme thylnaf taleen; 1.2- dihydro-3-( 1-imidazolyl )-8-carboxynaf taleen; 1.2.3.4- tetrahydro-2-(l-lmidazolyl)-7-carboxynaf taleen; 5 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaf taleen; 1.2.3.4- t etrahydro-2- (l-imidazolyl)-7-( 2-car boxyvinyl)-naf taleen; 2-(1-imidazolyl)-5-carboxyindeen, en 2-(l-imidazolyl)-5-(2-carboxyvinyl)indeen, de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan en, indien mogelijk, de 10 alkylesters ervan, waarbij de alkylgroepen 1-4 C-atomen bevatten.

11. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de formule 1 volgens conclusie 1-10, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 8, waarin R]_, R-2, R3, R4, R5, Rg en Z de in conclusie 1 gedefinieerde betékenis bezitten en M 15 een waterstofatoom of de rest van een actief derivaat van een zuur voorstelt, omzet in een verbinding met de formule 1, waarin R^, R2, R3, R4, R5, Rg en Z de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten en het symbool___: een dubbele binding voorstelt; of 20 b) een verbinding met de formule 8, waarin R^, R2, R3, R4, R5, Rg en Z de boven gedefinieerde betekenis bezitten, reduceert onder verkrijging van een verbinding met de formule 1, waarin Rj_, R2, R3, R4, Ες, Rg en Z de conclusie 1 gedefinieerde betékenis bezitten en het symbool ____ een enkele binding 25 voorstelt; of c) een verbinding met de formule 9, waarin Rj_, R2, R3» 84» R5, Rg en Z de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, reduceert onder verkrijging van een verbinding met met de formule 1,' waarin R^, R2, R3, R4, R5, Rg en Z de in conclusie 1 gede- 30 finieerde betekenis bezitten en het symbool Z'___een enkele binding voorstelt; of d) een verbinding met de formule 10, waarin R]_, R2» R3, R4, %» Rg en Z de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, reduceert onder verkrijging van een verbinding met de formule 1, 35 waarin Rj_, R2, R3, R4, R5, Rg en Z de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis bezitten, en het symbool ____ een enkele binding voorstelt; en, desgewenst een verbinding met de formule 1 omzet in een andere verbinding met de formule 1, en/of, desgewenst, een verbinding met de formule 1 omzet in een farmaceutisch aanvaardbaar 40 zout ervan, en/of, desgewenst, een zout omzet in een vrije verbinding, 8302347 en/of, desgewenst, een mengsel van isomeren met de formule 1 scheldt In de afzonderlijke isomeren.

12. Farmaceutisch preparaat, gekenmerkt doordat deze bestaat uit een drager en/of verdunningsmiddel en, als werkzaam bestanddeel, een 5 verbinding volgens conclusie 1-10 resp. een volgens de werkwijze van conclusie 11 verkregen verbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan bevat. ( 8302347 _L _L /== 5 4· ^ ^ «.'Sr A 7 % ; R4

3. A_ 5 4 /~~\ 5 4 /"^ I I \=N | -^= I' W’ 7W! X X 8 .- l /^n 4 3 «ÖCX^ OOKI^ 5 4 7 1 X -i 4. r H _ I if'^V—/ " Xxlz_xr\=n

6 SX^Av . VI r η 1 N R4 5 9. 10. u R ?ι \~~R- R^]^- \^R r3 I \ 6 3 ' \ 6 R4 R5 R4 *5 8302347 JL JL· »i o t1 0 '/= ‘2\M/ rT~2i^Es r3 1 °H 3 *4 R5 6 R4

13. JL· Y-R \ / XC R.-CO-R X v 5 6 /· \ Y' -R d. ^ 15. 16. R1 o f1· ' , >2\ΛΛ r2\>^o-ch2-a ,Χη, λ *4 R5 17 R4 R5 8 3 ö 2 3 4 7