NL8105258A - Werkwijze ter bereiding van 3-geamineerde steroieden en de zouten daarvan alsmede de verkregen nieuwe intermediairen. - Google Patents

Description

.Μ

Werkwijze ter bereiding van 3-geamineerde steroleden en de zouten daarvan alsmede de verkregen nieuwe intermediairen.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding van 3-geamineerde steroïden en de zouten daarvan met zuren, zowel als op de verkregen nieuwe intermediairen.

5 De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van derivaten met de formule 1, waarin CE. CH0 | 3 j 3

X voorstelt een groep met de formule C „ of de formule CH

0 X X0H

10 waarbij de golflijntjes aanduiden dat de substituenten onafhankelijk aanwezig kunnen zijn in een van de configuraties α en g, zowel als van de additiezouten daarvan met anorganische of organische zuren.

De produkten met de formule 1 zijn beken-15 de produkten, waarbij in het bijzonder kunnen worden genoemd

Funtumine (3a-amino-5ct-pregnan-20-on), dat kan worden geëxtraheerd uit Funtumia latifolia Stapf. blad van de Apocynaceeên, en fun-timidine (3ct-amino-5a-pregnan-20ot-ol), dat in het bijzonder kan worden bereid door reductie van funtumine.

20 Gevonden werd nu een werkwijze voor de bereiding van de derivaten met de formule 1, die bij zonder voordelig is omdat deze leidt tot derivaten, waarin de aminogroep op de 3-plaats zich specifiek bevindt in de a- of β-positie, terwijl daarbij zeer goede opbrengsten worden verkregen.

25 De uitvinding heeft aldus betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding van derivaten met de formule CE.

I 3 1, waarin X voorstelt een groep met de formule £ of de for-

CH, / X

I 3 30 mule CH. en de golflijntjes aangeven dat de substituenten / \θΗ zich onafhankelijk bevinden in de ene of de andere van de a- en 8105258 \

V

- 2 - β-configuraties, zowel als van de additiezouten daarvan met anorganische of organische zuren, hierdoor gekenmerkt, dat men de alkohol met de formule 2, waarin het golflijntje de boven aangegeven betekenis bezit, en de configuratie op de 3-plaats is 5 omgekeerd met betrekking tot die van de uitgangsalkohol, welk azide met de formule 3 men reduceert onder vorming van het amine met dezelfde configuratie met de formule 4, waarin het golflijntje de boven aangegeven betekenis bezit, dat men hydrateert onder vorming van een derivaat met de algemene formule 1 als 10 hierboven gedefinieerd, waarin X voorstelt de groep met de formule CH0 I 3 CH dat men ofwel isoleert en desgewenst onder-

^ ^OH

werpt aan een zoutvorming, ofwel onderwerpt aan de inwerking van 15 een oxydatiemiddel onder vorming van een derivaat met de algemene formule 1 als hierboven gedefinieerd, waarin X voorstelt

de groep met de formule CEL

I 3 C dat men isoleert en desge-

20 / ^ O

wenst onderwerpt aan een zoutvorming.

De omzetting van de alkohol met de formule 2 in het overeenkomstige azide met de formule 3 kan op gebruikelijke wijze worden bewerkstelligd door vorming van het 25 tosylaat uitgaande van de alkohol en daarna volgende omzetting in het azide, bijvoorbeeld met behulp van natriumazidide.

Onder de voorkeursuitvoeringsomstandig-heden wordt deze omzetting bewerkstelligd met behulp van difenyl-azidofosfaat in tegenwoordigheid van ethylazidocarboxylaat en 30 trifenylfosf ine; men werkt met voordeel met een overmaat van deze drie reagentia, bij voorkeur met ongeveer 2 molen van elke daarvan op 1 mol alkohol. Men kan werken bij omgevingstemperatuur, maar het is van voorkeur de reactie uit te voeren in de koude, in het bijzonder bij ongeveer 5°C. Men werkt bijvoorbeeld in een 35 organisch oplosmiddel, zoals benzeen of tetrahydrofuran, of in een mengsel van deze oplosmiddelen.

8105258 - 3 -

Deze omzetting is stereoselectief, waarbij de a-alkohol leidt tot het β-azide en de β-alkohol leidt tot het α-azide. Men kan eveneens werken met een mengsel van de a- en β-isomeren. De stereochemische configuratie van het azide 5 blijft vervolgens gedurende dé gehele werkwijze gehandhaafd; zo zal het amine met de formule 1, verkregen bij de voltooiing van de werkwijze, een 3-configuratie bezitten, die omgekeerd is ten opzichte van die van de uitgangsalkohol.

De reductie van het azide met de formule 10 3 wordt bij voorkeur bewerkstelligd met behulp van een metaal- hydride, zoals diïsobutylaluminiumhydride, natriumboorhydride, alkoxylithium- en aluminiumhydride, maar in het bijzonder met behulp van lithiumaluminiumhydride. Men werkt in een inert oplosmiddel, zoals ethylether, dioxan, benzeen, tolueen, chlo-15 roform of, bij voorkeur, tetrahydrofuran. De reductie wordt met voordeel uitgevoerd bij een temperatuur tussen 10 en 30°C en in het bijzonder bij ongeveer 20°C.

Men kan bijvoorbeeld eveneens een katalytische reductie toepassen, in het bijzonder in tegenwoordig-20 heid van palladium of nikkel.

De hydratatie van het amine met de formule 4 wordt bij voorkeur bewerkstelligd door inwerking van een alkylboran of diboran, gevolgd door een alkalische oxydatie, in het bijzonder met behulp van in situ gevormd diboran, wan-25 neer men specifiek de produkten met de formule 1 wenst te verkrijgen, die de hydroxylgroep op de 20-plaats in dea(of S)-con-figuratie bevatten. In dit geval kan men gebruik maken van een alkalimetaalboorhydride, zoals die van natrium em kalium, dat men onderwerpt aan de inwerking van boortrifluoride.

30 Het diboran kan worden gebruikt in ge- complexeerde vorm, bijvoorbeeld in de vorm van het complex met de formule BH^, SCCH^^j wanneer men produkten met de formule 1 wenst te verkrijgen, die de hydroxylgroep op de 20-plaats in de β <pf R) en de a (of S) configuratie in nagenoeg gelijke hoeveel-35 heden bevatten.

De alkalische oxydatie wordt bij voor- 8105258 - 4 - keur op gebruikelijke wijze uitgevoerd door inwerking van water-stofperoxyde in tegenwoordigheid van natriumhydroxide of kalium-hydroxyde.

De bruikbare oplosmiddelen kunnen dezelf-5 de zijn als die welke in de voorafgaande trap werden gebruikt.

De oxydatie van de derivaten met de formule 1, waarin X voorstelt een groep met de formule jrH3

CH , kan bijvoorbeeld volgens Oppenauer worden uitge-10 / ^OH

voerd met behulp van een overmaat van een keton in tegenwoordigheid van aluminiumalkoxyde. Men kan eveneens gebruik maken van oxydatiemiddelen, zoals chroomzuur of derivaten daarvan, zoals bijvoorbeeld een alkalimëtaalbichromaat.

15 De derivaten met de formule 1 vertonen een basisch karakter. Men kan met voordeel de additiezouten van de derivaten met de formule 1 bereiden door in nagenoeg stoechio-metrische verhoudingen'een anorganisch of organisch zuur in reactie te brengen met de genoemde derivaten met de formule 1.

20 De zouten kunnen worden bereid zonder de overeenkomstige basen te isoleren.

Gedurende de uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding kunnen de produkten in iedere trap worden gebruikt in de vorm van de gescheiden isomeren of van mengsels.

25 De isomeren kunnen worden gescheiden onder toepassing van gebruikelijke methodes, bijvoorbeeld door kristallisatie of chromatografie.

De uitvinding heeft, in de hoedanigheid van nieuwe industriële produkten, die in het bijzonder bruik-30 baar zijn voor de uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding, betrekking op de produkten met de formules 3 en 4, waarin het golflijntje de boven aangegeven betekenis bezit.

Het produkt met de formule 2, waarin de hydroxylgroep de α-configuratie bezit, kan bijvoorbeeld worden 35 bereid door een Wittig-reactie onder toepassing van de techniek, die bijvoorbeeld is beschreven door A.M. Krubiner en E.P.Olivetto, 8105258 - 5 - J. Org. Chem. 3J_, 24 (1966) , uitgaande van het keton met de formule 5, dat beschreven is in het Franse octrooischrift 1.058.455.

De uitvinding wordt verder toegelicht 5 maar niet beperkt door het volgende voorbeeld.

Voorbeeld: (20S) 3a-amino- (5ct)-pregnan-20-ol.

Trap A: (Z) 3ot-azidb (5a) pregn-17(20)-eën

Men voegt 1,92 g ethyl-azodicarboxylaat 10 en 3,02 g difenylazidofosfaat toe aan een oplossing van 1,66 g (Z) 5o-pregn 17(20)-een-3fJ-ol, beschreven door Krubiner en 3

Olivetto (J. Org. Chem. 31, 24 (1966), in 30 cm benzeen en 5 cm^ tetrahydrofuran, roert bij +5°C, voegt in 20 minuten een 3 oplossing van 2,88 g trifenylfosfxne in 30 cm benzeen toe, 15 roert nog gedurende 40 minuten bij +10°G, wast met een 2N. chloor- waterstofzuuroplossing en vervolgens met water, droogt en dampt droog, zuiver het residu door chromatografie over silica (elueermiddelen: heptaan en daarna heptaan-ethylether 1:1) en verkrijgt tenslotte 1,67 g van het gewenste produkt. Smeltpunt = 20 114°C na herkristallisatie uit methanol.

Trap B: Hydrochloride van (Z) (5a) pregn 17(20)-een-3a-amine.

- 2

Men lost in 29 cm tetrahydrofuran 14,5 g van het in de voorgaande trap verkregen produkt op, roert onder verwarming op 25-27°C, voegt in 1 uur 800 mg lithium^ 25 aluminiumhydride toe onder handhaving van de temperatuur op ongeveer 35°C, roert nog gedurende 1 uur, ontleedt de overmaat hydride met behulp van methanol, filtreert af, en wast met ethylacetaat. Het filtraat wordt gewassen met een oplossing van Seignette-zout en vervolgens met een verzadigde waterge natriumr 30 chloride-oplossing. Men droogt, dampt droog en verkrijgt 13,1 g kristallen van het gewenste amine. Smeltpunt ongeveer 90°C.

3

Men lost de base op in 150 cm ethyl- 3 3 acetaat en 30 cm methyleenchloride, voegt 27 cm ethylacetaat- 1,7 N chloorwaterstofzuur toe, zuigt af, wast en droogt onder 35 verminderde druk de verkregen kristallen en verkrijgt 13,2 g van het hydrochloride van het gewenste produkt. Het smeltpunt 8105258

Claims (8)

1. Werkwijze ter bereiding van derivaten met de formule 1s waarin X voorstelt een groep met de for-CH, CH, I 3 \ ^ , 5 mule C of de formule CH en de golflijntjes / X / Χ aanduiden dat de substituenten onafhankelijk aanwezig zijn in de ene of de andere van de a- en β-configuraties, zowel als de additiezouten met anorganische of organische zuren, mét het ken- 10 merk, dat men de alkohol met de formule 2, waarin het golflijntje de boven aangegeven betekenis bezit, omzet in het overeenkomstige azide met de formule 3, waarin het golflijntje de aangegeven betekenis bezit en de configuratie op de 3-plaats is omgekeerd met betrekking tot die van de uitgangsalkohol, welk azide met de 15 formule 3 men reduceert onder vorming van het amine met dezelfde configuratie met de formule 4, waarin het golflijntje de aangegeven betekenis bezit, dat men hydrateert onder vorming van een derivaat met de algemene formule 1 als hierboven gedefinieerd, fH3 20 waarin X voorstelt de groep met de formule .CH , wat men ofwel isoleert en desgewenst onderwerpt OH aan een zoutvorming, ofwel onderwerpt aan de inwerking van een oxydatiemiddel onder vorming van een derivaat met de algemene 25 formule 1 als hierboven gedefinieerd, waarin X voorstelt de CH- I ^ groep met de formule C , dat men isoleert en desgewenst / X onderwerpt aan een zoutvorming.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de omzetting van de alkohol met de formule 2 in het overeenkomstige azide met de formule 3 wordt bewerkstelligd met behulp van difenylazidofosfaat in tegenwoordigheid van ethyl-azidocarboxylaat en trifenylfosfine.

3. Werkwijze volgens conclusies 1 of 2, met het kenmerk, dat de reductie van het azide met de formule 3 8105258 - 6 - ligt boven 300°C. Trap C: (20S) 3a-amino (5a) pregnan-20-ol Men brengt in een stikstofatmosfeer 3 150 mg natriumboorhydride in suspensie in 5 cm tetrahydrofuran, o 3 5 voegt druppelsgewijze bij +5°C een oplossing van 0,5 cat boor- 3 trifluoride-etheraat in 2,5 cm tetrahydrofuran toe en roert gedurende 1 uur bij +5 tot +10°C. Men voegt 300 mg van de base, verkregen uitgaande van het hydrochloride van de voorafgaande trap, in oplossing in 3 cm tetrahydrofuran toe en roert ge- 10 durende 1,5 uren bij omgevingstemperatuur. Men koelt af tot 5°C, 3 voegt langzaam 2 cm van een 6N. natriumhydroxyde-oplossing toe en roert gedurende 5 minuten bij omgevingstemperatuur. Men decanteert, extraheert de waterige fase met tetrahydrofuran, wast de organische fase met een 5N. natriumhydroxyde-oplossing, voegt 3 . 3 15. cm van een 5N. natriumhydroxyde-oplossing en 2 cm waterstof- peroxyde van 110 volumina toe en roert gedurende 45 minuten. Men extraheert het reactiemengsel met ethylacetaat, wast met een 10 %’s natriumthiosulfaatoplossing en daarna met water, droogt en dampt droog onder verminderde druk. Men neemt het droge extract 3 3 20 op xn 10 cm methanol en 5 cm N.chloorwaters tof zuur, verwarmt gedurende 30 minuten op 50°C, giet uit in een verzadigde natrium-hydrogeencarbonaat-oplossing, extraheert met methyleenchloride, wast met water, droogt en dampt in onder verminderde druk, waarbij men 270 mg van het gewenste produkt verkrijgt. Smeltpunt = 25 180-182°C. 8105258 Λ -8- wordt bewerkstelligd met behulp van het dubbelhydride van aluminium en lithium»

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de reductie wordt uitgevoerd bij een tempera- 5 tuur tussen 10 en 30°C.

5. Werkwijze volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat de hydratatie van het amine met de formule 4 wordt bewerkstelligd door inwerking van een alkylboran of door inwerking van diboran, gevolgd door een alkalische oxydatie.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het diboran in situ wordt bereid.

7. Nieuwe industriële produkten, die noodzakelijk zijn bij de uitvoering van de werkwijze volgens conclusie 1, welke produkten de formules 3 en 4 bezitten, waar- 15 in de golflijntjes de in conclusie 1 aangegeven betekenis bezitten.

8. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of het voorbeeld. . 20 8105258