FR2494696A1 - Nouveau procede de preparation de steroides 3-amines et leurs sels - Google Patents
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Abstract
PROCEDE DE PREPARATION DES DERIVES DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) REDUCTION DE L'AZIDE OBTENU, HYDRATATION DE LA DOUBLE LIAISON EN 17-20, PUIS SOIT ISOLEMENT ET SALIFICATION OPTIONNELLE, SOIT OXYDATION, ISOLEMENT ET SALIFICATION OPTIONNELLE.
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé de
préparation de stéroldes 3-aminés et de leurs sels.
L'invention a pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I)
(I)
H2N2 3H dans laquelle X représente un groupement ou et les traits ondulés signifient que les OH substituants, se trouvent indépendamment dans l'une ou l'autre
des configurations a et ô, ainsi que de leurs sels.
Les produits de formule (I) sont des produits connus, on
peut citer en particulier la funtumine,(3a-amino-5"-pregnan-
-one) qui peut être extraite de Funtumia latifolia Stapf,
feuille des Apocynacées et la funtimidine (3"-amino-5a-
pregna-20a-ol) qui peut être préparée notamment par réduction
de la funtumine.
La demanderesse vient de mettre au point un procédé de
préparation des dérivés de formule (I) particulièrement avan-
tageux, puisqu'il conduit à des dérivés dont l'amine en 3 est
spécifiquement en position a ou À, avec de très bons rendements.
La présente invention a ainsi pour objet un nouveau pro-
cédé de préparation des dérivés de formule (I) (i) CH3 dans laquelle X H3 OH substituants se des configuratio avec les acides que l'on transfo représente un groupemen t ou et les traits ondulés signifient que les trouvent indépendamment dans l'une ou l'autre ns a et À, ainsi que de leurs sels d'addition minéraux ou organiques, caractérisé en ce rme l'alcool de formule (II) (II)
dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indi-
quée, en l'azide correspondant de formule (III) mais dont la configuration en 3 est inversée par rapport à celle de l'alcool de départ (III) N3 dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée, que l'on réduit pour obtenir l'amine de formule (IV) (IV) H2 dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée, que l'on hydrate pour obtenir un dérivé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle X représente CH3 le groupement que soit l'on- isole et salifie si OH désire, soit l'on soumet à l'action d'un'égent d'oxydation pour obtenir un dérivé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle X H3 représente le groupement que l'on isole et salifie si désiré6 0 La transformation de l'alcool de formule (II) en azide
correspondant de formule (III) peut être réalisée classique-
ment par formation du tosylate à partir de l'alcool, puis
assage à l'azide, par exemple à l'aide d'azidure de sodium.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, cette transformation est réalisée à l'aide d'azidophosphate de diphényle en présence d'azidocarboxylate d'éthyle et de triphénylphosphine; on opère avantageusement avec un excès de ces trois réactifs, avec de préférence environ 2 moles
de chacun d'eux pour 1 d'alcool. On peut opérer à tempéra-
ture ambiante, mais il est préférable d'opérer à froid, notamment aux environs de 5 C. On opère par exemple dans un solvant ou un mélange de solvants organiques tels que le
benzène ou le tétrahydrofuranne.
Cette transformation est stéréosélective, l'alcool a conduit à l'azide 1 et l'alcool f conduit à l'azide a. On peut également opérer avec un mélange des isomères a et A.
La configuration stéréochimique de l'azide est ensuite con-
servée tou:t au long du procédé; c'est ainsi que l'amine de formule (I) obtenue en fin de procédé sera de configuration
en 3 inverse de celle de l'alcool de départ.
La réduction de l'azide de formule (III) est réalisée de préférence à l'aide d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de diisobutyl aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure d'alcoxylithium et d'aluminium, mais notamment à l'aide de l'hydrure d'aluminium-lithium. On opère dans un solvant inerte tel que l'éther éthylique, le dioxane, le
benzène, le toluène, le chloroforme ou de préférence le tétra-
hydrofuranne. La réduction est avantageusement réalisée à une température comprise entre 10C et 30C, notamment aux
environs de 200C.
On peut également opérer par exemple par réduction
catalytique notamment en présence de palladium ou de nickel.
L'hydratation de l'amine de fomule (IV) est réalisée de préférence par action d'un alcoylborane ou du borane suivie d'une oxydation alcaline, notamment à l'aide de diborane formé in situ lorsque l'on veut obtenir spécifiquement les produits de formule (I) possédant l'hydroxyle en 20 de
configuration a (ou.S). Dans ce cas on peut utiliser un bor-
hydrure alcalin, tels que ceux de sodium et de potassium, que
l'on soumet à l'action du triflorure de bore.
Le diborane peut être utilisé sous forme compléxée, par
exemple sous forme du complexe de formule BH3, S(CH3)2 lors-
que l'on veut obtenir les produits de formule (I) possédant l'hydroxyle en 20 de configuration y (ou R), et a (ou S) en
proportions sensiblement égales.
L'oxydation alcaline est de préférence réalisée classi-
quement par action d'eau oxygénée en présence de soude ou de
potasse.
Les solvants utilisables peuvent être les mêmes que ceux
utilisés à l'étape précédente.
L'oxydation des dérivés de formule (I) dans laquelle X H3 représente un groupement peut être réalisée Lselon) / OH par exemple Openauer à l'aide d'un excès d'une cétone en présence d'alcoxyde d'aluminium. On peut également utiliser
des agents oxydants tels que l'acide chromique ou ses déri-
vés comme par exemple un bichromate alcalin.
Les dérivés de formule (I) présentent un caractère ba-
sique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique
avec ledit dérivé de formule (I). Les sels peuvent être pré-
parés sans isoler les bases correspondantes.
Lors de la mise en oeuvre du procédé objet de la présente demande, les produits peuvent à chaque étape être utilisés
sous la forme d'isomères séparés ou en mélanges.
Les isomères peuvent être séparés par les méthodes clas-
siques, par exemple par cristallisation ou chromatographie.
La présente invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux utiles notamment pour la mise en oeuvre du procédé objet de la présente demande les produits de formules (III) et (IV) N3 (IV) dans lesquelles le trait ondulé a la signification déjà indiquée. Le produit de formule (II) dans laquelle le groupement hydroxyle est en a peut être préparé par exemple par réaction de Wittig en utilisant la modification de Corey, technique décrite par exemple par AM. Krubiner et E.P. Olivetto dans
J. Org. Chem. 1, 24 (1966), A partir de la cétone de for-
mule (V) (Y) Hd
décrite dans le brevet français nt 1 058 455.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois
la limiter.
Exemple (20 S) 3m-amino (5a) Drégnan 20-ol.
Stade A: 1ZL 3caazido i5221 r _n1Z2. -:n.
On aJoute 1,92 g d'azodicarboxylate d'éthyle et 3,02 g d'azidophosphate de diphényle à une solution de 1,66 g de (Z) 5a-prégn 17(20)-èn 33-ol décrit par Krubiner et Olivetto (J.Org.Chem.31, 24 (1966) dans 30 cm3 de benzène et 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite à + 5C, aJoute en 20 minutes une
solution de 2,88 g de triphénylphosphine dans 30 cm3 de ben-
zène, agite encore pendant 40 minutes A + 10C, lave les phases organiques avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N puis à l'eau, sèche et distille à sec, purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluants: heptane puis heptane-éther éthylique 1-1) pour obtenir 1,67 g de produit attendu Point Fusion = 114 C après recristallisation dans le méthanol.
Stade B: Chlorhadrate de JZI_15a) Ere n -e mine.
On dissout dans 29 cm3 de tétrahydrofuranne 14,5 g de produit tel qu'obtenu au stade précédent, agite en chauffant à 25-27 C, aJoute en une heure 800 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium en maintenant la température à 35 C environ, agite encore une heure, détruit l'excès d'hydrure par du
méthanol, filtre, lave avec de l'acétate d'éthyle. Le fil-
trat est lavé avec une solution de sel de Seignette puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche, distille à sec et obtient 13,1 g de cristaux de l'amine
attendue. Point de Fusion ' 90 C.
On dissout la base dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 de chlorure de méthylène, aJoute 27 cm3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique 1,7 N, essore, lave et sèche sous pression réduite les cristaux obtenus et obtient 13,2 g de
chlorhydrate du produit attendu PF >) 300 C.
Stade C: (20 S) 3î-amino (5î) úré&nan 20-ol __________ ____ __________ __ _P __ _n________ On met en suspension sous azote 150 mg de borohydrure de sodium dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, aJoute goutte à
goutte à + 5 C une solution de 0,5 cm3 d'éthérate de tri-
fluorure de bore dans 2,5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite une
heure à + 5 C + 10 C. On aJoute 300 mg de base obtenue à par-
tir du chlorhydrate du stade précédent en solution dans 3 cm3
de tétrahydrofuranne, et agite pendant 1 heure 30 à tempéra-
ture ambiante. On refroidit c 5 C, aJoute lentement 2 cm3
d'une solution de soude 6N, agite pendant 5 minutes à tempé-
rature ambiante, décante. On extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuranne, lave la phase organique avec une solution de soude 5N, ajoute 4 cm3 de solution de soude 5N, 2 cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes et agite pendant 45 minutes. On extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution de thiosulfate de sodium à 10%, puis à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On reprend l'extrait sec avec 10 cm3 de méthanol et 5cm3 d'acide chlrohydrique N, chauffe pendant 30 minutes à 50 C, verse dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore sous pression réduite et obtient 270 mg de produit attendu
PF = 180 C - 182 C.
Claims (5)
1) - Procédé de préparation des dérivés de formule (I) (I) CH3 dans laquelle X représente un groupement ou et les traits ondulés signifient aue les substituants se trouvent indépendamment des configurations a et y, ainsi que de avec les acides minéraux ou organiques, que l'on transforme l'alcool de formule dans l'une ou l'autre leurs sels d'addition caractérisé en ce (II) (II) HO-< _"w' "
dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indi-
quée, en l'azide correspondant de formule (III) mais dont la configuration en 3 est inversée par rapport à celle de l'alcool de départ, formule (III) (III) N3 dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée, que l'on réduit pour obtenir l'amine de formule (IV) (IV) H2 dans laquelle le trait ondulé a la signification déjà indiquée, que l'on hydrate pour obtenir un dérivé de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle X représente CH 7 3 le groupement HC, que soit l'on isole et salifie si A"" deOH désiré, soit l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un dérivé de formule - générale (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle X H3 représente le groupement que l'on isole salifie si désiré. 0 et 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
la transformation de l'alcool de formule (II) en azide corres-
pondant de formule (III) est réalisée à l'aide d'azidophos-
- phate de diphényle en présence d'azidocarboxylate d'éthyle
et de triphénylphosphine.
3) - Procédé, selon l'une quelconque des revendications 1 ou
2, caractérisé en ce que la réduction de l'azide de formule (III) est réalisée à l'aide d'hydrure double d'aluminium et
de lithium.
4) - Procédé, selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réduction est effectuée à une température comprise entre
C et 30C.
) - Procédé, selon les revendications 1 à 4, caractérisé en
ce que l'hydratation de l'amine de formule (IV) est réalisée par l'action d'un alcoyl borane ou l'action du diborane
suivie d'une oxydation alcaline.
6) - Procédé, selon la revendication 5, caractérisé en ce que
le diborane est préparé extemporairement sur son lieu d'action.
7) - A titre de produits industriels nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 1, les produits de formules (III) et (IV)
3(III)
N3 (IV) il 2494696 dans lesquelles le trait ondulé a la signification déjà indiquée.
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