NL1013004C1

NL1013004C1 - Kruidensamenstelling geschikt voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van kanker, een extract en een farmaceutisch preparaat.

Info

Publication number: NL1013004C1
Application number: NL1013004A
Authority: NL
Inventors: Yiqun Luo
Original assignee: Lawrence Medical Internat
Priority date: 1999-09-09
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2001-03-12

Description

Kruidensamenstelling geschikt voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van kanker, een extract en een farmaceutisch preparaat

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een kruidensamenstelling die geschikt is voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van kanker.

In de medische praktijk zijn verscheidene kankerbehandelingsme-5 thoden bekend, waaronder o.a. chemotherapie. Een nadeel van de bekende kanker-behandelingsmethoden is dat deze vaak zeer ernstige bijwerkingen vertonen vanwege de bijwerkingen van de gebruikte geneesmiddelen. Het is bekend om dergelijke bijwerkingen tegen te gaan of tenminste enigszins te verlichten door gebruik te maken van middelen zoals kruidenmengsels of andere plantenproducten. Zo wordt bij- 10 voorbeeld marihuana gebruikt voor het tegengaan van de misselijkheid die optreedt als een van de bijwerkingen bij chemotherapie. Tevens is het gebruik bekend van bijvoorbeeld thee op basis van groene theebladeren, waarbij de getrokken thee onder andere een kalmerende werking verschaft en ook wordt een anti-tumor effect geclaimd.

15 Er bestaat bij kankerpatiënten zodoende een grote behoefte aan al ternatieve middelen die gebruikt kunnen worden in combinatie met of in plaats van de gebruikelijke geneesmiddelen voor het behandelen van kanker, welke alternatieve middelen de bijwerkingen van de gebruikelijke geneesmiddelen verlichten en die gemakkelijk inneembaar zijn.

20 Het doel van de onderhavige uitvinding is om een dergelijk alterna tief middel te verschaffen. Dit doel wordt volgens de onderhavige uitvinding bereikt door een kruidensamenstelling volgens de aanhef, waarbij de samenstelling de volgende kruiden omvat: - Radix Ginseng; 25 - Pona; - Radix Astragali; - Radix Actinidiae Valvate; en - Semen Coicis.

t 0 1 30 04 si - 2 -

Verrassenderwijs is gevonden dat de kruidensamenstelling de bijwerkingen van gebruikelijke geneesmiddelen niet alleen verlicht, maar ook dat, zoals met vergelijkende proeven die in de voorbeelden worden toegelicht is aangetoond, met de kruidensamenstelling volgens de onderhavige uitvinding een breed 5 bereik van anti-tumor activiteit wordt verkregen.

De kruidensamenstelling volgens de onderhavige uitvinding vertoont anti-tumor activiteit tegen menselijke tumor heterologe transplantaten (Engels: “human tumor xenografts”), in het bijzonder tegen maagkanker en kanker aan de dikke darm.

10 Een bijzonder voordeel van de kruidensamenstelling volgens de on derhavige uitvinding is dat deze de mate van de groeiremming door cisplatina aanzienlijk verhoogt.

Een verder voordeel van de kruidensamenstelling volgens de onderhavige uitvinding is dat deze bij gelijktijdig gebruik ervan met gebruikelijke chemo-15 therapiemiddelen de werking hiervan kan versterken.

Een ander voordeel van de kruidensamenstelling volgens de onderhavige uitvinding is dat deze bij gelijktijdig gebruik ervan met gebruikelijke chemo-therapiemiddelen door een versterkend effect hiervan de benodigde dosis van de gebruikelijke chemotherapiemiddelen aanzienlijk kan verlagen. Hierdoor neemt ook 20 de toxiciteit navenant af.

Verder blijkt, zoals wordt toegelicht in voorbeeld 2 hieronder, dat de kruidensamenstelling volgens de uitvinding de bacterielyserende werking van bloedcellen (macrofagen) verhoogt

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm volgens de onderhavige uit-25 vinding omvat de samenstelling volgens de onderhavige uitvinding bovendien een of meer kruiden gekozen uit de groep die bestaat uit: - Fructus Jujubae; - Fructus Schisandrae; - Radix Glycyrrhizae; 30 - Radix Angelicae Dahuricae; - Fructus Hordei Germinatus; o ' .....4 . .

1 » -3- - Rhizoma et Radix Baphicacanthis Cusae; - Rhizoma Paridis; en - Herbs Violae.

Hiermee wordt een hogere anti-tumor activiteit verkregen. Overigens 5 wordt opgemerkt dat alle in de onderhavige aanvrage beschreven kruiden zijn goedgekeurd door de Chinese overheid (“Chinese Pharmacopee 95”)

Volgens een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de kruiden-samenstelling volgens de onderhavige uitvinding is de samenstelling in de vorm van gedroogde en klein gemaakte plantendelen.

10 Hiermee kan een lang houdbaar tussenproduct voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat worden verkregen. Dit tussenproduct is eenvoudig te gebruiken voor de bereiding van een theedrank door bijvoorbeeld het bereiden van thee door het in heet water (meestal tussen 96° en 100°C) laten trekken van de kruidensamenstelling.

15 Het klein maken van de plantendelen kan bijvoorbeeld plaatsvinden door snijden, hakken, etc.

Het verdient de voorkeur dat de kruidensamenstelling volgens de uitvinding de kruiden - indien aanwezig - omvat in een hoeveelheid van: - Radix Ginseng: 1,5-5 gewichtsdelen; 20 - Poria: 3-9 gewichtsdelen; - Radix Astragali: 4-12 gewichtsdelen; - Radix Actinidiae Valvate: 6-18 gewichtsdelen; - Semen Coicis: 6-18 gewichtsdelen; - Fructus Jujubae: 3-9 gewichtsdelen; 25 - Fructus Schisandrae: 3-9 gewichtsdelen; - Radix Glycyrrhizae: 1,5-5 gewichtsdelen; - Radix Angelicae Dahuricae: 2-6 gewichtsdelen; - Fructus Hordei Germinatus: 2-6 gewichtsdelen; - Rhizoma et Radix Baphicacanthis Cusae: 4-12 gewichtsdelen; 30 - Rhizoma Paridis: 3-9 gewichtsdelen; en - Herbs Violae: 4-12 gewichtsdelen.

, 4 -

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een kruidensamenstel-ling in de vorm van een extract, in het bijzonder op waterbasis.

Dit extract kan als tussenproduct dienen bij de bereiding van farmaceutische preparaten in uiteenlopende vorm. Ook kan het extract als zodanig 5 aan een voedingsmiddel of drank worden toegevoegd. Dit extract kan volgens elke bij de vakman bekende techniek worden verkregen, zoals bijvoorbeeld door middel van vriesdrogen of extractie met een organisch oplosmiddel zoals ethanol. Ook kan een extract worden verkregen door het bereiden van een thee op basis van kruiden-samenstelling, en vervolgens het indampen of anderszins concentreren van het ex-10 tract.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een farmaceutisch preparaat met anti-tumor werking dat als actief bestanddeel de kruiden-samenstelling of het extract volgens de uitvinding omvat, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager. Als drager kan elke voor de vakman bekende, geschikte 15 drager worden gebruikt.

Bij voorkeur is het farmaceutisch preparaat volgens de uitvinding in een oraal inneembare vorm, met de meeste voorkeur in de vorm van een poeder, tablet of capsule.

Hierdoor wordt de inname van het farmaceutische preparaat vol-20 gens de uitvinding vergemakkelijkt.

De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een drank verkregen door het als thee bereiden van de kruidensamenstelling volgens de uitvinding.

Hierna zal de onderhavige uitvinding worden toegelicht aan de hand 25 van een uitvoeringsvoorbeeld.

Voorbeeld 1

Tumorremmingstest.

In dit voorbeeld wordt de remming van Lewis longkankertumorcel-30 len met behulp van de kruidensamenstelling volgens de uitvinding vergeleken met de remming met behulp van gedestilleerd water, CDDP en een Shenlian-capsule.

UT» S 0 0 4'« - 5 -

Zestig C57BL/6 T vrouwtjes muizen (18-22 g; Chinese Institution for Drug Control Experiment Animals Breeding Centrum; Beijing, China) werden verdeeld in zes groepen, 10 muizen per groep. De muizen werden subcutaan geïno-culeerd met 0,2 ml van een oplossing van 1 deel Lewis longkankercellen (concen-5 tratie van 2,5-3 miljoen cellen per ml; Chinese Institution for Drug Control Pharmacology Department, Beijing, China) en drie delen water. Elke groep muizen kreeg de volgende, in tabel 1 weergegeven, geneesmiddelen gedurende zeven dagen vanaf de dag van inoculatie toegediend. Na zeven dagen werd het gewicht van de Lewis longkankertumorcellen gewogen en de mate van remming van tumorgewicht bere-10 kend.

Tabel 1

Groepnummer Geneesmiddelnaam_Dosering per dag J__Gedestilleerd water_0,5 ml/kg_ 2 __CDDP ‘i_3 mg/kg_ 3 __Shenlian-capsule 2_2 g/kg_ 4^__Kruidensamenstelling 3)_0,63 g/kg_ _5_Kruidensamenstelling 3)__1,25 g/kg_ 6_Kruidensamenstelling 3i 2,5 g/kg 15 1) CDDP = cis-chloordiamineplatina.

2) Shenlian-capsule = preparaat dat onder meer Radix Ginseng en Radix Sophorae Flavescentis bevat (Jingma Pharmaceutical Co, Ltd., Tonghua Jieling, China) 3) Kruidensamenstelling volgens de uitvinding met alle dertien genoemde kruiden; 3,2 gewichtsdelen Radix Ginseng, 6 gewichtsdelen Fructus Jujubae, 6 gewichtsdelen 20 Fructus Schisandrae, 2,8 gewichtsdelen Radix Glycyrrhizae, 4 gewichtsdelen Radix Angelicae DahuHcae, 4 gewichtsdelen Fructus Hordei Germinatus, 6 gewichtsdelen Ροήα, 8 gewichtsdelen Rhizoma et Radix Baphicacanthis Cusae, 6 gewichtsdelen Rhizoma Pandis, 8 gewichtsdelen Radix Astragali, 12 gewichtsdelen Radix Actinidiae Valvate, 8 gewichtsdelen Herbs Violae en 12 gewichtsdelen Semen Coicis.

25

De resultaten van de tumorgroeiremmingstest zijn in de volgende tabel 2 opgenomen.

i.' ,· ~ 4 ;-i -6-

Tabel 2

Groep- Aantal Lichaamsgewicht (g) Tumor- De rem- P

nummer Muizen gewicht ming van (g) (X±SD) tumorge- ___Begin Einde__wicht (%)__ J__10_ 17,3*0,7 19,0*0,8 2,77*0,67 -__ 2 __10__16,8*0,4__15,0*0,1_0,78*0,20 71,8 <0,01 3 __10__17,0*0,7__18,4*1,0__1,57±0,64 43,3 <0,01 4 __U)_ 17,7*1,7__18,2*1,4__1,60±0,40 42,2 <0,01 5 __K)__18,1*0,9__19,0*1,4__1,49*0,56 46,2 <0,01 6 110 1 17,3*0,8 17,8*1,1 1,39*0,50 49,8 |<0,01 5 De kruidensamenstelling volgens de uitvinding toont een duidelijk tumorremmend effect.

Voorbeeld 2

Bacterielvse-test 10 De invloed van de kruidensamenstelling op de bacterielyserende werking van serum werd vergeleken met het effect van gedestilleerd water, CDDP en Shenlian-capsule op het serum. Zestig muizen als in voorbeeld 1 werden op dezelfde wijze behandeld als in voorbeeld 1, met dit verschil dat de geneesmiddelen pas vanaf 24 uur na de inoculatie werden toegediend tot en met dag 7. Petri-schalen met 15 agar-agar waarop micrococcen (National Furgus Breeding Centrum, Tiantanxili,

Beijing, China) waren gekweekt, werden voorzien van een gaatje in de agar-agar van 3 mm diameter. Daarin werd 10 μΐ van de muizen afgenomen serum gebracht. Ter vergelijking werd het experiment ook uitgevoerd met bacterielyserend enzym (Standaard bacterielyserend enzym; Boehringer Co, Duitsland). De hoeveelheid bacterie-20 lyserende activiteit werd bepaald door het meten van de diameter van de bacterielyserende cirkels die 24 uur na aanbrengen van het standaard bacterielyserend enzym of serum waren verkregen. (Een bacterielyserend enzym kan de celwand van Grampositieve bacteriën, zoals micrococcen, afbreken.) De gegevens zijn weergegeven in tabel 3.

25 - 7-

Tabel 3 5 ____i_|

Tumor- Groep Aantal muizen Gehalte van bac- P

soort terielyserend en- ___zym (mg/ml)__

Gedestilleerd water__10_ 24,30±4,98__-_

Lewis CDDP »1__10__24,38±6,13__>0,05

Long Shenlian-capsule 4__10__34,36±5,19__<0,01

Kanker Kruidensamenstelling 10 32,62±8,46 <0,01

Volgens de uitvinding 3>____

Kruidensamenstelling 10 37,62±8,24 <0,01

Volgens de uitvinding 3l____

Kruidensamenstelling 10 36,50+5,31 <0,01 _Volgens de uitvinding 3)____ 1), 2) en 3): zie tabel 1.

Uit tabel 3 blijkt dat de kruidensamenstelling volgens de uitvinding de bacterielyse-rende werking van bloedcellen (macrofagen) verhoogt.

10

Voorbeeld 3

Combinatie met CDDP

In dit voorbeeld werd het versterkende vermogen van de kruidensamenstelling van de uitvinding bepaald in combinatie met een standaard chemo-15 therapeutisch geneesmiddel (CDDP, cischloordiamineplatina). 70 muizen werden op dezelfde wijze behandeld als in voorbeeld 2. Na 24 uur werden de volgende geneesmiddelen gedurende 7 dagen toegediend. Na 7 dagen observeren werd het gewicht van de tumor gemeten. De remmingsnelheid van het tumorgewicht werd bepaald.

20 • o v.;uU4| - 8 -

Tabel 4 5 ___

Groepen Geneesmiddelen__Dosering per dag_ _1__Gedestilleerd water__0,5 ml/kg_ 2__CDDP (hoog) v__3 mg/kg*4 dagen_ _3__CDDP (laag) ^__0,6 mg/kg*4 dagen_ _4__CDDP (laag) en Shenlian-capsule 2>__0,6 mg/kg*4 dagen+2 g/kg*7 dagen 5 CDDP (laag) en kruidensamenstelling _volgens de uitvinding 3)__0,6 mg/kg*4 dagen+0,63 g/kg*7 dagen 6 CDDP (laag) en kruidensamenstelling _volgens de uitvinding 3>__0,6 mg/kg*4 dagen+1,25 g/kg*7dagen 7 CDDP (laag) en kruidensamenstelling _volgens de uitvinding x>__0,6 mg/kg*4 dagen+2,5 g/kg*7 dagen 1) CDDP = cis-dichloordiamineplatina: hoge dosering is 3 mg/kg, lage dosering is 0,6 mg/kg.

2) en 3): zie tabel 1.

10

De resultaten van de bepaling van de mate van remming van tumorgewicht is aangegeven in tabel 5.

Tabel 5 15 _______

Groepen Aantal Lichaamsgewicht Tumorge- Mate van P

muizen wicht (g) remming (X+SD) van tumor- ___Begin_ Einde__gewicht (%)__ J____10_ 18,3±θΤ9 20,0±1,1 1,29±0,45 -_j_ 2 __10__18,3±0,7__16,8+1,0_0,54±0,14 58,1_<0,01 3 __10__18,1+0,9__18,5+1,2__1,07±0,55 17,1_ >0,05 4 __10__18,1±0,6__19,0±0,8_0,81±0,29 37,2_<0,05 _5__10__18,6±0,8__19,9±1,1_0,77±0,21 40,3_<0,05 6 __K)__18,4±0,6_20,1±1,5_0,69±0,15 46,5_<0,01 7 I 10 | 18,4±0,4 | 19,8±0,9 1θ,63±0,15 48,1 <0,01

Hieruit blijkt dat het gebruik van de kruidensamenstelling volgens de uitvinding een versterkte werking van CDDP levert.

- 9 -

De onderhavige uitvinding is niet beperkt tot de in de voorbeelden beschreven uitvoeringsvorm. Binnen de door de conclusies bepaalde beschermings-omvang kan deze op velerlei wijze worden gevarieerd.

10 1 30 0 4-i

Claims

1. Kruidensamenstelling geschikt voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van kanker, met het kenmerk, dat de samenstelling de volgende kruiden omvat: Radix Ginseng;

2. Kruidensamenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 de samenstelling bovendien een of meer kruiden omvat gekozen uit de groep die bestaat uit: - Fructus Jujubae; Fructus Schisandrae; Radix Glycyrrhizae;

15. Radix Angelicae Dahuricae; Fructus Hordei Germinatus; Rhizoma et Radix Baphicacanthis Cusae; Rhizoma Paridis; en Herbs Violae. 20

3) Kruidensamenstelling volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de samenstelling in de vorm is van gedroogde en klein gemaakte plantendelen.

4. Kruidensamenstelling volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de samenstelling de kruiden - indien aanwezig - omvat in een relatieve hoeveelheid van:

25. Radix Ginseng: 1,5-5 gewichtsdelen; Poria: 3-9 gewichtsdelen; Radix Astragali: 4-12 gewichtsdelen; Radix Actinidiae Valvate: 6-18 gewichtsdelen; ! ..... I , - 11 - Semen Coicis: 6-18 gewichtsdelen; - Fructus Jujubae: 3-9 gewichtsdelen; Fructus Schisandrae: 3-9 gewichtsdelen; - Radix Glycyrrhizae: 1,5-5 gewichtsdelen;

5. Radix Angelicae Dahuricae: 2-6 gewichtsdelen; - Fructus Hordei Germinatus: 2-6 gewichtsdelen; Rhizoma et Radix Baphicacanthis Cusae: 4-12 gewichtsdelen; Rhizoma Paridis: 3-9 gewichtsdelen; en - Herbs Violae: 4-12 gewichtsdelen. 10 5) Extract verkregen uit de kruidensamenstelling volgens een der voorgaande conclusies.

5. Pona; Radix Astragali; - Radix Actinidiae Valvate; en Semen Coicis.

6. Extract volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het extract een extract op waterbasis is.

7. Farmaceutisch preparaat met anti-tumor werking dat als actief be-15 standdeel de kruidensamenstelling volgens een der conclusies 1-4 of het extract volgens conclusie 5 omvat, samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het preparaat in een oraal inneembare vorm is.

9. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, 20 dat de oraal inneembare vorm een poeder, tablet of capsule is. ! I