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MXPA00010355A - Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas - Google Patents

Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas

Info

Publication number
MXPA00010355A
MXPA00010355A MXPA/A/2000/010355A MXPA00010355A MXPA00010355A MX PA00010355 A MXPA00010355 A MX PA00010355A MX PA00010355 A MXPA00010355 A MX PA00010355A MX PA00010355 A MXPA00010355 A MX PA00010355A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
chloro
phenyl
pharmaceutically acceptable
amino
Prior art date
Application number
MXPA/A/2000/010355A
Other languages
English (en)
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA00010355A publication Critical patent/MXPA00010355A/es

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Abstract

La invención concierne derivados amida de Fórmula (I) en donde:R1 R2 incluyen hidrozoo, alcoxi de C1-6, mercapto, alquiltio de C1-6, amino y heterociclilo;m y p son independientemente 0-3;R3 es halo, ciano o alcoxi de C1-6;q es 0-4;y R4 es arilo o cicloalquilo en donde R4 se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes que tienen cualquier valor definido para cada grupo R1;o una sal farmacéuticamente aceptable o unéster capaz de desdoblarse in vivo del mismo;procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas.

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR CITOCINAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención concierne ciertos derivados de amida 5 los cuales son útiles como inhibidores de enfermedades mediadas por citocina. La invención también concierne a los procesos para la fabricación de los derivados de amida de la invención, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de la enfermedad mediada por citocina. Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como el Factor de Necrosis Tumoral (de aqui en adelante TNF) , por ejemplo TNFa, y diversos miembros de la familia de interleucinas (de aqui en adelante IL) , por ejemplo IL-1, IL- 6 e IL-8. En consecuencia, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales la producción excesiva de citocinas ocurre, por ejemplo, la producción excesiva de TNFa o IL-1.
Se conoce que las citocinas se producen por una amplia diversidad de células tales como monocitos y macrófagos y que dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en enfermedad o condiciones médicas tales como inflamación e inmunoregulación . Por ejemplo, TNFa e IL-1 se han implicado en la cascada de señalamiento celular * <£: la cual se cree que contribuye a la patología de los estados de afección tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y a la toxicidad inducida por citocina. También se sabe que en ciertos sistemas celulares, la producción de INFa precede 5 y media la producción de otras citocinas tales como IL-1. Los niveles anormales de citocinas también se han implicado en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandmas y leucotrienos, la estimulación de liberación de enzimas proteoliticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo por estimulación de las células T asistentes, la activación de actividad de osteoclasto que conduce a la resorción del calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis. Las citocinas también se cree que están implicadas en la producción y desarrollo de estados de afección tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo la inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria de la vejiga, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eccema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica y síndrome í ¿tí,!U»t.¿A - - - --""*»'**'**»'---> ^^..A«iau,.-..,.... .. ^-^¿ajÉai^^ de sufrimiento respiratorio de adulto) , y la producción y desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, la formación de placas 5 ateroscleróticas, hipertensión, agregación de placas, angina, ataque, herida de reperfusión, herida vascular que incluye restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo del hueso tales como osteoporosis (que incluye osteoporosis senil y post- 10 menopáusica) , enfermedad de Paget, metástasis de hueso, hipercalcemia . hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo del hueso los cuales pueden acompañar artritis reumatoide y osteoartritis. La producción excesiva de citocinas también se ha implicado en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, de hongos y/o virus tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de cirugía en SNC o heridas tales como neurotrauma y ataque isquémico. La producción excesiva de citocina también se ha implicado en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que involucran la resorción del cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedades malignas, síndrome de inmunodeficiencia i-jaMMfc-'' ..^^^?^^?^^^.^,-^..v«.„, „ ^--^¿«l ÉaM^^ adquirida (AIDS), invasión de tumores y metástasis de tumores y esclerosis múltiple. La evidencia del papel central jugado por el TNFa en la cascada de señalamiento celular la cual da origen a la artritis reumatoide se proporciona por la eficiencia en estudios clínicos de los anticuerpos de TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334) . Asi las citocinas tales como TNFa e IL-1 se cree que son mediadores importantes de un rango considerable de enfermedades y condiciones médicas. En consecuencia, se espera que la inhibición de la producción de y/o efectos de estas citocinas sean de beneficio en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y condiciones médicas. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto de un proceso biológico sencillo, se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citocinas en virtud de la inhibición de la enzima cinasa p38. La cinasa p38, conocida de otra manera como proteina de enlace supresora de citocina (de aqui en adelante CSBP) y cinasa de reactivación (de aqui en adelante RK) , es un miembro cinasa de la proteina activada por mitógeno (de aqui en adelante MAP) de la familia de enzimas la cual se conoce que se activa por tensión fisiológica tal como la inducida „ .....<,-A,¿¿...¿afeáá por radiación de ionización, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como lipopolisacárido bacterial, y por una diversidad de agentes tales como citocinas, por ejemplo TNFa e IL-1. Se conoce que la cinasa 5 p38 fosforila ciertas proteínas intracelulares las cuales están involucradas en la cascada de etapas enzimáticas que conduce a la biosintesis y excreción de citocinas tales como TNFa e IL-1. Los inhibidores conocidos de cinasa p38 han sido revisados por G. J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic 10 Patents, 1997, 1_, 729-733. Se conoce que la cinasa p38 existe en isoformas identificadas como p38a y p38ß. Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citocinas tales como TNF, en particular de TNFa, y diversas interleucinas, en 15 particular IL-1. Se conoce de J. Med. Chem., 1996, 3_9, 3343-3356, que ciertos derivados de benzamida pueden regular hacia arriba la expresión del receptor de lipoproteina de baja densidad (LDL) en células de hepatocito humano. Los 20 compuestos descritos incluyen ciertos derivados de N-(2- metoxifenil) - y N- (2-halogenofenil ) -benzamida . El compuesto N- (5-benzamido-2-clorofenil) benzamida se describe en J. Chem. Res. Synop., 1998, 182-183, 886-896 (Chemical Abstracts volume 129, abstract 67538). 25 De acuerdo con un aspecto de la presente invención ¡^^^^¿g^¿¿ ^Wfl¡3S<^Jg?age¿»fc^S^^« se proporciona un compuesto de la Fórmula I en donde : R1 y R2 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidroxi, alcoxi de C?-6, 5 mercapto, alquiltio de C?-6, amino, alquilamino de C?-6, di- (alquilo de C?_6) amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C?-6, di-alquilcarbamoilo de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo de ±-ß, di- (alquilo de C?_6) aminosulfonilo, nitro, ciano, cianoalquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?_6, aminoalquilo de C?-6, alcanoilamino de C?-6, alcoxicarbonilamino de C?_6, alcanoilo de C?_6, alcanoiloxi de C?-6, alquilo de ?- , alquenilo de C2-6? alquinilo de C2-6, halo, trifluorometilo, arilo, arilalquilo de C?_6, arilalcoxi de C?_6, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?_6, heterociclilo y heterociclilalquilo de C?-6; m y p son independientemente 0-3, y cuando m y/o p es 2 ó 3 cada grupo R1 o R2 puede ser el mismo o diferente; R3 es halo, ciano o alcoxi de C?-6,- 20 q es 0-4; y R4 es arilo o cicloalquilo en donde R4 se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes que tiene cualquier valor definido para cada grupo R1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de los mismos capaz de desdoblarse in vivo; con la condición de que: N- [5- (3-ciclohexilpropionilamino) -2-metoxifenil] -4-acetoxibenzamida, N- [2-bromo-5- (3-ciclohexilpropionilamino) fenil] -4-hidroxibenzamida, N- [2-cloro-5- (3-ciclohexilpropionilamino) fenil] -4-acetoxibenzamida, N- [2-cloro-5- (3-ciclohexilpropionilamino) fenil] -4-hidroxibenzamida, N- [2-fluoro-5- ( 3-ciclohexilpropionilamino) fenil] -4-hidroxibenzamida y N- ( 5-benzamido-2-clorofenil) benzamida se excluyan. "Arilo" en términos tales como "arilo", "arilalquilo de C?-6", "ariltio", "arilsulfinilo" , "arilsulfonilo" y "arilalcoxi de C?-6" típicamente significa fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. "Heteroarilo" en los términos "heteroarilo" y "heteroarilalquilo de C?_6" significa un anillo de 5-10 miembros mono o biciclico aromático con hasta cinco heteroátomos en el anillo ,, » r^ff^f^^ seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de 'heteroarilo' incluyen tienilo, pirrolilo, furilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, 5 piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y cinolinilo, "Heterociclilo" en los términos "heterociclilo" y "heterociclilalquilo de C?-6", significa un anillo de 5-10 miembros mono o biciclico no aromático con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Ejemplos de 'heterociclilo' incluye pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo y dihidropirimidinilo . 15 "Cicloalquilo" significa un anillo de 5-10 miembros de carbono mono o biciclico no aromático. Ejemplos de "cicloalquilo" incluyen ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo [2.2.1] heptilo y biciclo [4.4.0] decilo . Los valores típicos para otros grupos genéricos incluyen: para alcoxi de C?_6, por ejemplo, metoxi y etoxi, para alquiltio de C?_ß, por ejemplo, metiltio y etiltio, para alquilamino de C\s, por ejemplo, metilamino y etilamino, para di- (alquilo de Cx-ß) amino, por ejemplo, dimetilamino, para alcoxicarbonilo de C?_6, por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, para alquilcarbamoilo de Ci-e, por ejemplo, etilcarbamoilo, para di-alquilcarbamoilo de C?_6, por ejemplo, dimetilcarbamoilo, para alquilsulfinilo de C?-6, por ejemplo, metilsulfinilo, para alquilsulfonilo de C?_6, por ejemplo, metilsulfonilo, para alquilaminosulfonilo de -e, 5 por ejemplo, metilaminosulfonilo, para di- (alquilo de Ci-ß) - aminosulfonilo, por ejemplo, dimetilaminosulfonilo, para cianoalquilo de C?_6, por ejemplo, cianometilo, para hidroxialquilo de C±-? , por ejemplo, hidroximetilo, para aminoalquilo de C?_6, por ejemplo, aminometilo, para 10 alcanoilamino de C?_6, por ejemplo, formamido y acetamido, para alcoxicarbonilamino de C?-6, por ejemplo, metoxicarbonilamino, para alcanoilo de C?_6, por ejemplo, formilo y acetilo, para alcanoiloxi de C?_6, por ejemplo, acetoxi, para alquilo de C?-6, por ejemplo, metilo, etilo, 15 isopropilo y ter-butilo, para alquenilo de C2_6, por ejemplo, vinilo y alilo, para alquinilo de C2_6, por ejemplo, etinilo y 2-propinilo, para halo, por ejemplo, fluoro, cloro y bromo, para arilalquilo de C?_6, por ejemplo, bencilo, y para arilalcoxi de C?_6, por ejemplo, benciloxi. 20 Cualquier anillo en R1 o R2 o cualquier anillo en un sustituyente sobre R4 pueden sustituirse opcionalmente, por ejemplo por hasta 3 sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen: hidroxi, alcoxi de C?_6, mercapto, alquiltio de C?-6, amino, alquilamino de C?-6, di- (alquilo de 25 Ci-X amino, carboxi, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C?_6, di- j^sii^^^^^ ^^^ ^i^^^^^tóa^^tó^^^^Wj^^^^^i ^^ M?uA?m¿WWlS3á»*áí?*~~?tt*ta¿ ,¡¿^¿^¿¿2 alquilcarbamoilo de C?-6, alquilsulfinilo de C\s, alquilsulfonilo de C?_6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo de C?_6, di- (alquilo de C?_s) - aminosulfonilo, nitro, ciano, cianoalquilo de C?-6, 5 hidroxialquilo de C?-6, aminoalquilo de C?_6, alcanoilamino de C?-6, alcoxicarbonilamino de C?-6, alcanoilo de C?_6, alcanoiloxi de C?-6, alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, halo y trifluorometilo. En esta especificación el término genérico "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada. Sin embargo, referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena lineal solamente y las referencias a los grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son especificas para la versión de cadena ramificada solamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos. Debe entenderse que, en cuanto a ciertos de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquier forma ópticamente activa o racémica la cual posee la propiedad de inhibir las citocmas, en particular TNF. La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por técnicas estándar de la *aaSfttiafeáBg.fe ^?*¡á^¿&e G ¿á£?&&? ^»j&6F¿ ji química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis de materiales iniciales ópticamente activos o por resolución de una forma racémica. Similarmente, las propiedades inhibitorias encontradas de TNF pueden evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar referidas más adelante . Preferiblemente R1 es hidroxi, alcoxi de C?-6, amino, alquilamino de C?-6, di- (alquilo de C?_6) amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, carbamoilo, alquilcarbamoilo de C?_6, ciano, alcanoilamino de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, alquilo de C?_6, halo, trifluorometilo o heterociclilo. Más preferiblemente R1 es aminoalquilo de C?-6. Más preferiblemente R1 es hidroxi, alcoxi de C?-6, ciano, halo, morfolino o 4-metilpiperacin-l-ilo . Preferiblemente m es 1 ó 2. Convenientemente p es 1 y R2 es alcoxi de C?_6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de C?-6 o halo. Preferiblemente p es 0. Preferiblemente R3 es halo. Preferiblemente q es 0, 1 ó 2. Más preferiblemente q es 0. Preferiblemente R4 es fenilo, ciciohexilo o ciclopentilo . Más preferiblemente R4 es fenilo. Los sustituyentes preferidos sobre R4 son hidroxi, -^^^>j¿^ Sjj^^®?^^á&^^^i¡!^?* alcoxi de C?_6, amino, alquilamino de C?-6, di- (alquilo de C?_ e) amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?_6, nitro, ciano, alcanoilamino de C?_6, alcanoilo de C?_6, alcanoiloxi de C?-6, alquilo de C?-6, halo, trifluorometilo, fenilo, fenilalcoxi de C?_6 y heterociclilo. Los sustituyentes más preferidos sobre R4 se seleccionan de hidroxi, ciano, dimetilamino, metoxi, etoxi, fluoro, cloro y morfolino. Los compuestos novedosos particulares de la invención incluyen, por ejemplo, derivados amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sujeto a las exclusiones definidas más adelante, en donde : (a) R1 es hidroxi, alcoxi de C?_6, amino, alquilamino de C?-6, di- (alquilo de C?_6) amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, nitro, ciano, cianoalquilo de C?_6 hidroxialquilo de C?_6, aminoalquilo de C?-6, alcanoilamino de C?_6, alcoxicarbonilamino de C?-6, alcanoilo de C?_6, alcanoiloxi de C?_6, alquilo de C?_6, halo, o trifluorometilo, y m es 1 ó 2; y R2, R3, R4, p y q tienen cualquiera de los significados definidos más adelante o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; (b) R es un anillo heterociclico de 5- o 6- miembros saturados no aromático con uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, y m es 1 ó 2; y R2, R3, R4, P y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; 5 (c) R1 es un anillo heterociclico saturado seleccionado de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y 4- (alquilo de Ci-ß) piperazinilo, y m es 1 ó 2; y R2, R3, R4, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionadas con 10 los compuestos novedosos particulares de la invención; (d) R2 es hidroxi, alcoxi de C?-6, amino, alquilamino de C?_6, di- (alquilo de C?_6) amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, nitro, ciano, alquilo de C?_6, halo o trifluorometilo, y p es 1; y R1, R3, R4, m y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados con los compuestos novedosos particulares de la invención; (e) p es 0; y R1, R3, R4, m y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionadas a los compuestos novedosos particulares de la invención; (f) R3 es halo; y R1, R2, R4, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionadas a los compuestos novedosos particulares de la invención; (g) q es 1, 2, 3 ó 4, y R4 es cicloalquilo; y R1, R2, R3, m y p tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionadas a los compuestos novedosos particulares de la invención; 5 (h) q es 0, y R4 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente con hasta 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi de C?_6, amino, alquilamino de C?-6, di- (alquilo de Ci-e) amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, nitro, ciano, alcoxicarbonilamino de C?-6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, alquilo de C?-6, halo, trifluorometilo, fenilo, bencilo y benciloxi; y R1, R2, R3, m y p tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados a los compuestos novedosos particulares de la invención; 15 (i) q es 0, y R4 es fenilo el cual se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-6, heterociclilo y heterociclilalquilo de C?_6," y R1, R2, R3, m y p tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionados con los compuestos novedosos particulares de la invención; (j) q es 0, y R4 es fenilo el cual se sustituye con 1 ó 2 grupos heterociclilo que comprenden un anillo heterociclico de 5- o 6- miembros saturados no aromáticos con 1 ó 2 heteroatomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre; y R1, R2, R3, m y p tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionadas a los compuestos novedosos particulares de la invención; y (k) q es 0, y R4 es fenilo el cual se sustituye con 1 ó 2 grupos heterociclicos seleccionados de pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y 4- (alquilo de Ci-e) piperazinilo; y R1, R2, R3, m y p tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección relacionadas a los compuestos novedosos particulares de la invención . Un compuesto preferido de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde R1 es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilo; m es 1 ó 2 ; p es 0 ; R3 es fluoro, cloro o bromo; q es l, 2 6 3; y R es ciciohexilo o ciclopentilo; ¿ ü^g ^^^^^^^^«^^^^^ ^¡¿¿^^^^^^^^^^¡^^^ sateftüa. 0 una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la Fórmula I en donde R1 es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilo; m es 1 ó 2 ; p es 0 ; R3 es fluoro, cloro o bromo; q es 0; y R4 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, amino, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, nitro, ciano, acetamida, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo, benciloxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, pipepdino, p?perazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la Fórmula I en donde R1 es hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, fluoro, cloro, morfolino o 4-metilpiperazin-1-ilo; m es 1 ó 2 ; p es 0 ; R3 es fluoro, cloro o bromo; q es 0 ; y R4 es fenilo el cual se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, dimetilamino, metoxicarbonilo, ciano, fluoro, cloro y morfolino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional de la invención es un derivado amida de la Fórmula I en donde R1 es hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, acetoxi, fluoro, cloro, morfolino o 4-metilpiperazin-l-ilo; m es 1 ó 2 ; p es 0 ; R3 es fluoro, cloro o bromo; q es 0; y R4 es fenilo el cual no está sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, amino, dimetilamino, metoxicarbonilo, nitro, ciano, fluoro, cloro y morfolino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos preferidos particulares de la invención incluyen, por ejemplo: N- [2-cloro-5- ( 3-cianobenzamido) fenil] -3, 4-dimetoxibenzamida N- [2-cloro-5- ( 3-dimetilaminobenzamido) fenil] -3, - dimetoxibenzamida, N- [2-cloro-5- ( 4-cianobenzamido) fenil] -3, 4-dimetoxibenzamida y 5 N- [2-cloro-5- ( 4-cianobenzamido) fenil] -3- ( 4-metilpiperazin-l- il ) benzamida; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos particulares adicionales de la invención incluyen, por ejemplo: 10 N- (5-benzamido-2-clorofenil) -3, 4-dimetoxibenzamida, N- [2-cloro-5- (3-morfolinobenzamido) fenil] -3, 4- dimetoxibenzamida, N- [5- ( 4-acetoxibenzamido) -2-clorofenil] -4-cianobenzam?da, N- ( 5-benzamido-2-clorofenil) -2-amino-4-metoxibenzamida y 15 N- [2-cloro-5- (3-morfolinobenzamido) fenil] -4-cianobenzamida; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la Fórmula I el cual es 20 suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición acida con un ácido inorgánico u orgánico como ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo una sal de un compuesto de la Fórmula I el cual es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal 25 alcalino o alcalinotérreo tal como sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina . Diversas formas de profármacos se conocen en la 5 técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase : a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 4_2, p. 309-396, editado por K. idder, et al . (Academic Press, 1985); 10 b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 15 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) ; and e) N. Kakeya, et al . , Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984). Ejemplos de tales profármacos pueden usarse para 20 formar esteres capaces de desdoblarse in vivo o un compuesto de la Fórmula I. Un éster capaz de desdoblarse m vivo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable el cual se desdobla en el cuerpo humano o animal para producir el ácido 25 padre. Los esteres adecuados farmacéuticamente aceptables ^«¡^^^^ ,.. „ ^^..^ ^i-^^^ .. .....^^i^SiSfeá^ para carboxi incluyen esteres alcoximetilo de C?-6, por ejemplo metoximetilo; esteres alcanoiloximetilo de C?_6, por ejemplo pivaloiloximetilo; esteres ftalidilo; esteres cicloalcoxicarboniloxi de C3-8-alquilo de C?_6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres 1, 3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolan-2-ilmetilo; y esteres alcoxicarboniloxietilo de C?-6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y puede formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Para usar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo de los mismos para el tratamiento terapéutico (que incluye tratamiento profiláctico) de mamíferos que incluyen humanos, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo de los mismos, como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elixires), para uso local (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol liquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificar en forma rectal) . Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Asi, las composiciones deseadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes granulantes y desintegrantes tales como almidón de maiz o ácido algénico; agentes enlazantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores, tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o propilo, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tableta pueden estar sin recubrir o cubiertas para modificar su desintegración y la subsecuente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cada caso, usando agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolin, o como cápsulas de gelatina suave en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina liquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en una forma finamente pulverizada junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia: agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o ¡rite-a productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tales como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitan . Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tales como p_-hidroxibenzoato de etilo o propilo, antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes endulzantes (tales como sacarosa, sacarina o aspartame). Las suspensiones aceitosas pueden formularse al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite araquis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina liquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetilico. Los agentes endulzantes tales como aquellos dispuestos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden agregarse para proporcionar una preparación oral agradable.
Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales tales como los agentes endulzantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como aceite de oliva o aceite araquis, o un aceite mineral tal como por ejemplo parafina liquida o una mezcla de cualquiera de los mismos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas que ocurren naturalmente tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos que ocurren naturalmente tales como soya, lecitina, un éster o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitan . Las emulsiones también pueden contener agentes endulzantes, saborizantes y conservadores. |^ jgjj^ ¡MÉ tmZ- ^K^ ... ^^Á M^ Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes endulzantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sacarosa, y también pueden contener un agente emoliente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa o aceitosa estéril inyectable, la cual puede formularse de acuerdo con los procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes apropiados y los agentes de suspensión, que han sido mencionados anteriormente. Una preparación estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo una solución en 1,3-butandiol . Las formulaciones de supositorio pueden prepararse al mezclar el ingrediente activo con un excipiente adecuado no irritante el cual es un sólido a temperaturas ordinarias pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicoles . Las formulaciones locales, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas . Pueden obtenerse generalmente al formular un ingrediente activo con un vehiculo o diluyente convencional localmente aceptable usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Las composiciones para administración por insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contenga partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 µm o mucho menos, el polvo en si mismo comprende el ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tales como lactosa. El polvo para insuflación se retiene después convenientemente en una cápsula que contenga, por ejemplo 1 a 50 mg del ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como el que se usa para insuflación del conocido agente cromoglicato de sodio Las composiciones para administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional arreglado para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene sólido finamente dividido o gotas de liquido. Los propelentes convencionales de aerosol tales como hidrocarburos fluorinados volátiles o hidrocarburos pueden usarse y el dispositivo de aerosol está dispuesto convenientemente para dispensar una cantidad medida del ingrediente activo. Para información adicional sobre la formulación se refiere al lector al Capitulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación sencilla variará necesariamente dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación deseada para administración oral a los humanos contendrá generalmente, por ejemplo de 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes la cual puede variar de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98% en peso de la composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán en general aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional sobre Rutas de Administración y Regímenes de Dosificación se refiere al lector al Capitulo 25.3 en Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente, y la ruta de administración, de acuerdo con principios bien conocidos de medicina . Usar un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos se administrará de tal forma que una dosis diaria en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 75 mg por kg de peso corporal se reciba, dado si se requiere en dosis dividida. En general se administrarán dosis menores cuando se emplee una ruta parenteral. Asi, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 30 mg por kg de peso corporal se usará generalmente. En forma similar, para la administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal se usará. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se define anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, como se define anteriormente o cualquiera de aquellos compuestos conocidos excluidos de la definición de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas. En un aspecto adicional, • la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por citocinas, el cual comprende la administración a un animal de sangre caliente de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal --«?Égi§s> fc »y farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, el cual comprende la administración a un animal de sangre caliente de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo de los mismos, en la fabricación de un medicamento para uso para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En una aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para -;a£< «£&*%-«-& uso para inhibir TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de inhibir TNF el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones medicas mediadas por cinasa p38. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por cinasa p38 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio de cinasa p38. En un aspecto adicional, la presente invención ¿..^^^s¿-.-^...,-,^;,J, -.,... ^, r^m S ísm»tí ím ^i< ^^¿&?^^^im proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio de cinasa p38 el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de vejiga irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad de vejiga irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis el cual comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo. Los compuestos de está invención pueden usarse en combinación con otros fármacos y terapias usados en el tratamiento de estados de afección que se beneficiarían de la inhibición de citosinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden usarse en j=«feeas¡a-aS«»M-&ie combinación con fármacos y terapias usadas en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de vejiga irritable, esclerosis múltiple, AIDS, choque séptico, enfermedad isquémica del corazón, psoriasis y otros estados de afección 5 mencionados antes en esta especificación. Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir citosinas, los compuestos de la Fórmula I son de valor en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias las cuales se tratan corrientemente con fármacos anti-inflamatorios no esteroides inhibitorios de ciclooxigenasa (NSAID) tales como indometacina, ketorolac, ácido acetilsalisilico, ibuprofeno, sulindac, tolmetin y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede resultar en una reducción de la cantidad del último agente necesitado para producir un efecto terapéutico. Con eso se reduce la posibilidad de un efecto secundario adverso del NSAID tales como efectos gastrointestinales. Asi, de acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, en conjunción o mezclas con un agente anti-inflamatorio no esteroide inhibitorio de ciclo oxigenasa, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden usarse con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa (tales como aquéllos descritos en las solicitudes de Patente Europeas Nos. 0351194, 0375368, 0375404, 0375452, 037547, 0381375, 0385662, 0385663, 0385679, 0385680) . Los compuestos de la Fórmula I también pueden usarse en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartriticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides . El compuesto de la presente invención también puede administrarse en enfermedades degradativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril. Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatores o antagonistas de leucotrieno. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrita en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando una formulación de combinación es inapropiada. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en 5 animales de sangre caliente (incluyendo al hombre) , también son útiles sin importar cuando se requiera inhibir los efectos de la citosina. Asi, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda para los nuevos agentes 10 farmacológicos. Un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede prepararse por cualquier proceso conocido al ser aplicable a la preparación de compuestos 15 químicamente relacionados. Los procesos adecuados se ilustran por, por ejemplo, aquéllos usados en J. Med. Chem. , 1996, 39, 3343-3356. Tales procesos, cuando se usan para preparar un derivado amida novedosa de la Fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustra por 20 las siguientes variantes representativas del proceso en las cuales, a menos que se diga lo contrario, R1, R2, R3, R4 , m, p y q tienen cualquiera de los significados definido anteriormente. Los materiales iniciales necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de la química orgánica. 25 La preparación de tales materiales iniciales se describe ,,&^»f^^.^ p tÉf¡fÉÉlfii? (srt x?^^^'i^&'?^ -^^^^^a junto con las siguientes variantes representativas del proceso y dentro de los ejemplos acompañantes. Alternativamente los materiales iniciales necesarios se obtienen por procedimientos análogos a aquellos ilustrados 5 que están dentro de la experiencia común de un químico orgánico (a) un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, puede prepararse al hacer reaccionar una 10 anilina de la Fórmula II con un ácido de la Fórmula III Fórmula III o un derivado activado del mismo, bajo condiciones estándar formadoras de la amida, en donde los grupos variables son como se definió anteriormente y en donde cualquier grupo 15 funcional se protege, si es necesario, y: (i) eliminar cualesquier grupos protectores; (ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo. Un derivado activado adecuado de un ácido de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo 5 un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo, un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido con un fenol tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentaflorofenilo o con un alcohol tal como N- hidroxibenzotriazol; una azida acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforilazida; un acilcianuro, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como dietilfosforil cianuro; o el producto de la reacción del ácido y una carbodimida tal como diciclohexilcarbodiimida . La reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio, o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un í,-5*£*fl fr"^^ alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino- litio, por ejemplo di-isopropilamida de litio, o, por ejemplo, una base orgánica de amina tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, 5 trietilamina, morfolina, o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno . La reacción también se lleva a cabo preferiblemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetraidrofurano, 1, 2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-dimetilpirrolidin-2-ona, dimetil- 10 sulfóxido o acetona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de -78° a 150°C, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente. Típicamente se usa un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no-extrema por ejemplo en la región -10 a 40°C, típicamente a temperatura ambiente de aproximadamente 20°C. Los grupos protectores pueden en general escogerse de cualquiera de los grupos descrito en la literatura o conocidos a los químicos expertos como sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y pueden introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o conocido para el químico experto como es apropiado para eliminar el grupo protector en cuestión, escogiéndose tales métodos para efectuar la eliminación del grupo protector con la perturbación minima de los grupos en otra parte de la molécula. 5 Ejemplos específicos de grupos protectores se dan posteriormente por razón de conveniencia, en los cuales "inferior", como en, por ejemplo, alquilo inferior, significa que el grupo al cual se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbonos. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. En donde se dan ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores posteriormente éstos son similarmente no exhaustivo. El uso de grupos y métodos protectores de desprotección no mencionados específicamente está desde luego dentro del alcance de la invención. Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático que forme éster o de un silanol que forme éster (el alcohol o silanol contiendo preferiblemente 1-20 átomos de carbono) . 20 Ejemplos de grupos de protección carboxi incluyen grupos alquilo de C?_?2 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, ter-butilo); grupos alquilo inferior, alcoxi inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo) ; grupos alquilo inferior aciloxi alifático inferior, (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, ,^dÉ aatJM1' - ífWM iS a?mKl??l**^* butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; grupos alquilo inferior alcoxicarboniloxi inferior (por ejemplo 1- metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos alquilo inferior arilo (por ejemplo bencilo, p_-metoxibencilo, 5 o-nitrobencilo, £-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos alquilo inferior tri (alquilo inferior); sililo (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de C2_6 (por ejemplo alilo y viniletilo) . Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos de protección carboxilo que incluyen por ejemplo ácido-, base-, metal- o hidrólisis catalizada enzimáticamente . 15 Ejemplos de grupos de protección hidroxi incluyen grupos alquilo inferiores (por ejemplo ter-butilo), grupos alquenilo inferiores (por ejemplo alilo); grupos alcanoilo inferiores (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferiores (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxicarbonilo inferiores (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos alcoxicarbonilarilo inferiores (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p_-metoxibenciloxicarbonilo, o- nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo) ; grupos trialquilsililo inferiores (por ejemplo trimetilsililo, ter- 25 butildimetilsililo) y alquilarilo inferior (por ejemplo bencilo) . Ejemplos de grupos de protección amino incluyen fornilo, aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo substituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo) ; grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupo alcoxi carbonilarilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno) ; bencilideno y grupos bencilidenos sustituidos. Métodos apropiados para la eliminación de grupos de protección hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, ácido-, base-, metal- o hidrólisis catalizada enzimáticamente para grupos tales como p_-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotoliticamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo. El lector es referido en Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, por Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para guia general sobre las condiciones y reactivos de la reacción. El lector es referido en Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, por Green et al . , publicada por John Wiley & Sons para guia g^ ^^^^^^^^ general sobre grupos de protección. La anilina de la Fórmula II puede prepararse por reducción del compuesto nitro correspondiente de la Fórmula IV.
Las condiciones típicas de reacción incluyen el uso de formiato de amonio en la presencia de un catalizador (por ejemplo paladio en carbono) en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente prótico polar) , preferiblemente con calentamiento, por ejemplo hasta 10 aproximadamente 60°C. Cualquier grupo funcional se protege y desprotege como sea necesario. El compuesto de la Fórmula IV puede prepararse por reacción de un ácido de la Fórmula V, o un derivado activado del mismo, FórmulaV 15 con una anilina de la Fórmula VI bajo condiciones adecuadas para formar enlace amida. rmua Las condiciones típicas incluyen activar el grupo carboxi del compuesto de Fórmula V por ejemplo por tratamiento con un reactivo halogenado (por ejemplo cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un solvente 5 orgánico a temperatura ambiente, haciendo reaccionar después el compuesto activado con la anilina de Formula VI . Cualquier grupo funcional se protege y desprotege como sea necesario. (b) Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse 0 in vivo del mismo, puede prepararse haciendo reaccionar un ácido de la Fórmula V.
FórmulaV o un derivado activado del mismo como se definió anteriormente, con una anilina de la Fórmula VII fli^lÉMii^^ TCÉ Jiii^iffTÜ bajo condiciones estándar para formar enlace amida, en donde los grupos variables son como se definió anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege, si es necesario, y: 5 (i) eliminación de cualquier grupo protector; (ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo. La anilina de la Fórmula VII puede prepararse por reducción del compuesto nitro correspondiente usando 10 procedimientos de convención como se definió anteriormente o como se ilustra en los Ejemplos. (c) Un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente en R4 es un grupo amino, puede prepararse por la reducción de un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un 15 sustituyente en R4 es un grupo nitro. Las condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio o gas hidrógeno en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio en carbono. Alternativamente puede llevarse a cabo una reducción de disolución de metal, por ejemplo usando fierro en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhidrico sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en la presencia de un solvente orgánico (preferente un solvente prótico polar) y preferiblemente con calentamiento, por ejemplo hasta aproximadamente 60°C. Cualquier grupo funcional se protege y desprotege como sea necesario . Los siguientes ensayos biológicos y Ejemplos sirven para ilustrar la presente invención. Ensayos Biológicos Los ensayos siguientes pueden usarse para medir los efectos inhibitorios para p38 cinasa, inhibitorios para TNF y anti-artriticos de los compuestos de la presente invención: Ensayo enzimático in vitro Se valoró la capacidad de compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 cinasa. Se determinó la actividad de compuestos de prueba particulares en contra de cada una de las isoformas p38a y p38ß de la enzima. Se aisló MKK6 recombinante humano (GenBank Accesión Number G1209672) del clon Imagen 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteina en la forma de una proteina fusionada GST en un vector pGEX usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al, Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891.
^^» --..--- .-=- "**"M«^^- ' - - ja it^^*^»***,^*****» p38a (GenBank Accession Number G529039) y p38ß (GenBank Accession Number G1469305) se aisló por amplificación PCR de ADNc de linfoblastoide humano (GenBank Accession Number GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado de ARNm 5 (Clontech, número de catalogo 6525-1) usando un equipo para síntesis de ADNc sobrescrito Gibco] respectivamente usando oligonucleotidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes humanos p38a y p38ß usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J.Han et. al, Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. Ambas isoformas de la proteina p38 se expresarían en E. coli en vectores PET. Las isoformas recombinantes humanas p38a y p38ß se produjeron como proteínas marcadas 5' c-myc, 6His. Ambas proteínas MKK6 y la p38 se purificaron usando protocolos estándar: la GST MKK6 se purificó usando una columna de cefarosa-glutatión y las proteínas p38 se purificaron usando columnas queladas con niquel. Las enzimas p38 se activaron antes de usarse por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30°C. La MKK6 inactivada expresada en coli retuvo suficiente actividad para activar completamente ambas isoformas de p38. La activación incubada comprende p38a (lOµl de lOmg/ml) o p38ß (lOµl de 5mg/ml) junto con MKK6 (lOµl de lmg/ml) , "regulador de cinasa" [lOOµl; pH 7.4 que comprende Tris (50mM), EGTA (0.1 mM) , ortovanadato de sodio (O.lmM) y ß-mercaptoetanol (0.1%)] y MgATP (30µl de 50mM Mg(0C0CH3)2 y 0.5mM ATP). Esto produce suficiente enzima p38 activada para 3 placas de Microtitulo. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO y lOµl de una muestra diluida 1:10 en "Regulador de Cinasa" se agregó a un pozo en una placa de Microtitulo. Para probar una dosis sencilla, los compuestos se probaron a lOµM. "La Mezcla de Ensayo para Cinasa" [30µl; que comprende Myelin Basic Protein (Gibco BRL no. de catálogo 1322B-010; 1 ml de una solución de 3.33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50µl) y "Regulador de Cinasa" (2ml) ] se agregó después seguido por "ATP Marcado" [lOµl; que comprende 50µM de ATP, 0.1µCi33P ATP (Amersham International no. de catálogo BF1000) y 50mM de Mg (OCOCH3) 2] . Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen p38a se incubaron durante 90min y las placas que contienen p38ß se incubaron durante 45min. La incubación se detuvo por la adición de 50µl de ácido tricloroácetico al 20% (TCA) . Proteina precipitada se fosforilo con p38 cinasa y los compuestos de prueba se valoraron por su capacidad para inhibir está fosforilación. Las placas se filtraron usando un Canberra Packard Unifilter y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durante la noche y se contaron en un contador de centelleo Top Count. Los compuestos de prueba se probaron inicialmente a una dosis sencilla y los compuestos activos se reprobaron para permitir determinar los valores de IC50. Ensayos basados en células in vitro (i) PBMC 5 Se valoró la capacidad de los compuestos de está invención para inhibir la producción de TNFa al usar células mononucleares de sangre periférica humana las cuales sintetizan y secretan TNFa cuando se estimulan con lipopolisacárido . 10 Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron de sangre humana heparanisada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de (Lymphoprep™; Nycomed) . Las células mononucleares se resuspendieron en un medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina, 2mM de glutamina y 1% de suero AB humano inactivado por calor (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50mM, se diluyeron 1:100 en un medio de cultivo y se hicieron subsecuentemente diluciones en serie en medio de cultivo conteniendo 1% de DMSO. Las PBMCs (2.4xl05 células en 160µl de medio de cultivo) se incubaron con 20µl de diversas concentraciones del compuesto de prueba (cultivos triplicados) o 20µl de medio de cultivo conteniendo 1% de DMSO (pozos control) durante 30 minutos a 37 °C en un incubador humidificado (5% de C02/95% de aire); (Falcon 3072; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos) . 20µl de lipolisácarido [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final lOµg/ml] solubilizado en un medio de cultivo se agregaron a los pozos apropiados. Se agregaron 20µl de medio de cultivo a pozos control "solo con medio" seis controles de "Solo con LPS y cuatro "solo con medio" se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Se incluyeron diversas concentraciones de un inhibidor de TNFa conocido en cada prueba, es decir un inhibidor en la enzima PDE Tipo IV (por ejemplo véase Semmler, J. Wachtel. H and Endres, S., Int. J. Immunopharmac . (1993), 1_5(3), 409-13) o un inhibidor de proTNFa convertasa (por ejemplo, ver McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558-561) . Las placas se incubaron durante 7 horas a 37°C (incubador humidificado) después de lo cual se retiraron lOOµl del sobrenadante de cada pozo y se almacenaron a -70°C (placas de fondo redondo de 96 pozos; Corning 25850) . Los niveles de TNFa se determinaron en cada muestra usando una TNFa ELISA humana (véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 de Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.) % inhibición =(LPS solo-medio solo) - (concentración de prueba-medio solo) x 100 (LPS solo-medio solo) (ii) Sangre Humana Entera La capacidad de los compuestos de está invención para inhibir la producción de TNFa también se valoró en un toJtfJfc^a>" - * " ' ^"^^^^ ensayo de sangre humana entera. La sangre humana entera secreta TNFa cuando se estimula con LPS. Está propiedad de la sangre forma la base de un ensayo el cual se usa como una prueba secundaria para compuestos que se perfilan como 5 activos en la prueba PBMC. Se obtuvo sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) obtenidas de voluntarios. Se agregaron 160µl de sangre completa a placas de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850). Los compuestos se solubilizaron y diluyeron en serie en un medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50µg/ml de estreptomicina y 2mM de glutamina, como se detalla anteriormente. 20µl de cada concentración de prueba se agregó a los pozos apropiados (cultivos triplicados) . Se agregó 20µl de un medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y glutamina a los pozos control. Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37°C (incubador humidificado) , antes de la adición de 20µl de LPS (concentración final de lOµg/ml) . Se agregó un medio RPMI 1640 a los pozos control. Se incluyeron seis "solo con LPS" y cuatro "solo con medio" en cada placa. Un inhibidor conocido de síntesis/secreción de TNFa se incluyó en cada prueba. Las placas se incubaron durante 6 horas a 7°C (incubador humidificado) . Las placas se centrifugaron (2000rpm durante 10 minutos) y se retiraron lOOµl de plasma y se almacenaron a -70°C (placas Corning 25850) . Los niveles de TNFa se midieron aa¿>**tttjH>"A' » s¿ *i**?¿~i* ~~. z. ,^. ^ . «aaáSfa^;^^ por ELISA (ver W092/10190 y Current Protocols in Molecular Biology. vol 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.) . Los anticuerpos emparejados que se usaron en la ELIZA se obtuvieron de R&D Systems (anticuerpo de 5 recubrimiento TNFa anti-humano número de catálogo MAB610, anticuerpo de detección de TNFa anti-humano biotinilado BAF210) . Valoración Ex vivo/ln vivo La capacidad de los compuestos de está invención como inhibidores ex vivo de TNFa se valoró en la rata o ratón. Brevemente, grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) ratas (180-210g) se dosificaron con vehiculo compuesto (6 ratas) o fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.) . Noventa minutos después las ratas se sacrificaron usando una concentración creciente de C02 y se sangraron por medio de la vena cava posterior dentro de 5 Unidades de heparina de sodio/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 min a 4°C y los plasmas cosechados se congelaron a -20°C para ensayo subsecuente para su efecto en la producción de TNFa por sangre humana estimulada por LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y 175µl de cada muestra se agregó a un patrón de forma fija en una placa de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . 50µl de sangre humana heparinizada se agregaron después a cada pozo, se mezclaron y la placa se incubó durante 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) . Se agregó LPS (25µl; concentración final de lOµg/ml) a los pozos y la incubación continuó 5 durante 5.5 horas adicionales. Los pozos control se incubaron con 25µl de medios solos. Las placas se centrifugaron después durante 10 min a 2000 rpm y 200µl de los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos y se congeló a -20°C para análisis subsecuente de la concentración de TNF por 10 ELISA. El análisis de datos por software dedicado calcula para cada compuesto/dosis: ° de inhibición de TNF = TNFa media (Controles)- Menos TNFa (Tratados) x 100 Medios TNFa (Controles) 15 Alternativamente, podrían usarse ratones en lugar de ratas en el procedimiento anterior. Prueba como agente anti-artritico La actividad de un compuesto como un agente anti- artritico se probó como sigue. El colágeno tipo II nativo soluble en ácido mostró ser por Trentham et al. [1] artritogénico en ratas; esto causó poliartritis cuando se administró en adyuvantes incompleto de Freunds . Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CÍA) y condiciones similares pueden inducirse en ratones y primates.
Estudios recientes han mostrado que anticuerpos monoclonales jj^ggggé^^^j^gg^¡ ^^^jggjg^i^s^ jg^^g &?^g^fé^ZL^. anti-TNF [2] y protein-as [3] fusionadas IgG-receptor de TNF mejoran la CÍA establecida indicando que el TNF juega un papel principal en la patofisiologia de CÍA. Además, la notable eficiencia reportada para los anticuerpos 5 monoclonales anti-TNF en pruebas clínicas de artritis reumatoides recientes indican que el TNF juega un papel principal en esta enfermedad inflamatoria crónica. Asi la CÍA en DBA/1 ratones como se describió en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario el cual puede usarse para demostrar la 10 actividad anti-artritica de un compuesto. Véase también referencia 4. 1. Trentham, D.E. et al . , (1977) J. Exp. Med., 146, 857. 2. Williams, R. O. et al . , (1992) Proc. Nati. Acad. 15 Sci., 8_9, 9784. 3. Williams, R.O. et al . , (1995) Immunology, 8 , 433. 4 Badger,M. B. et al . , (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461. 20 Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se esperaba, en general un compuesto de la Fórmula I da sobre 30% de inhibición en la prueba de PBMC a concentraciones de hasta 50µM. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis efectiva para los ^¡^^g^¡£a3^^^^^¡ Éát^j ^úgí!!^^^ compuestos probados de la presente invención. La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se establezca lo contrario: 5 (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se establezca lo contrario; (ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por 10 evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de trabajo se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales por filtración; (iii) la cromatografía de columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía liquida de 15 presión media (MPLC) se realizaron sobre silice Merck Kieselgel (Art. 9385) o silice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Germany o cromatografía liquida de alta presión (HPLC) se realizó en silice de fase inversa C 18, por ejemplo sobre una 20 columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60A; (iv) los rendimientos se dan solamente para ilustración y no son necesariamente los máximos obtenibles; (v) en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron por técnicas de resonancia magnética nuclear *-te*a^^^...^^^ . ~. ^^^¡ ^&^^m^^^^:^^^Í?^¿á (NMR) y/o espectro de masas; los datos de espectro de masas (FAB) de bombardeo de átomos rápidos se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, en donde fue apropiado, se recolectaron datos de iones positivos o datos de iones 5 negativos; los valores de cambio químico NMR se midieron en la escala delta [espectro de resonancia magnética de protón se determinó usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 operando a una fuerza de campo de 300MHz o un espectrómetro Bruker AM250 250MHz] ; se han usado las siguientes 10 abreviaturas: s, sencillo; d, doble; t, triple; m, múltiple; br, amplio; (vi) los intermediarios generalmente no se caracterizaron completamente y la pureza se valoró por cromatografía de capa fina, HPLC, análisis infrarrojo (IR) 15 y/o NMR; (vii) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron usando un aparato para punto de fusión automático Mettier SP62 sobre un aparato de baño de aceite, los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula 20 I se determinaron después de cristalización de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solo o en mezcla; y (viii) se usaron las siguientes abreviaturas: DMF N,N-dimetilformamida 25 HPLC cromatografía de líquidos a alta presión AÉ i^^ ^ 2^^^^,^^^^^^^^^^.^ ., '.^ ^^^t DMSO dimetilsulfóxido Ejemplo 1 N- [2-cloro-5- (3-dimetilaminobenzamido) fenil] -3,4-dimetoxibenzamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.11 ml) a una suspensión agitada de ácido 3-dimetilaminobenzoico (0.18 g) en cloruro de metileno (10 ml) a 20°C. Se agregó DMF (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó para dar un sólido. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (15 ml) y se agregó por goteo durante 5 minutos a una mezcla agitada de N- (5-ammo-2-clorofenil) -3, 4-dimetox?benzamida (0.306 g) , trietilamina (0.4 ml), 4-dimetilaminopiridina (0.005 g) y cloruro de metileno (5 ml ) . La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó (MgS04) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columnas sobre gel de silice usando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Asi se obtuvo el compuesto del titulo (0.109 g) , p.f. 98-99°C; Espectro de NMR: (CDC13) 3.02 (s, 6H) , 3.95 (s, 6H) , 6.86 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.31 (t, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H) , 7.98 (m, 2H) , 8.42 (s, 1H) , 8.58 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 454 La N- (5-amino-2-clorofenil) -3, 4-dimetoxibenzamide g&g^i usada como material inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 3, 4-Dimetoxibenzoilo (2 g) a una suspensión agitada de 2-cloro-5-nitroanilina (1.72 g) en piridina (10 ml) a 20°C. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió dentro de agua (100 ml) . El precipitado resultante se recalentó, se lavó con agua y se secó. El sólido se trituró bajo cloruro de metileno (20 ml) para dar N- (2-cloro-5-nitrofenil) -3, 4-dimetoxibenzamida (1.2 g) , p.f. 231-232°C; Espectro de NMR: (DMS0d6) 3.82 (s, 6H) , 7.08 (d, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 8.08 (m, 1H) , 8.54 (d, 1H) , 10.07 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 337. El material asi obtenido (1.12 g) se agregó en forma de porciones durante 10 minutos a una suspensión agitada de polvo de fierro (3.0 g) en una mezcla de ácido acético (1 ml), agua (10 ml) y etanol (60 ml ) que habla sido calentada hasta 70-75°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejo enfriar y se agregó carbonato de sodio sólido hasta que la mezcla fue básica (pH=8-9) . La mezcla se filtró y el material sólido se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtro y el filtrado se evaporó para dar el material inicial requerido, como un sólido color crema, ^i^Éj ^g p.f. 146-149°C; Espectro de NMR: (CDC13) 3.70 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H), 6.31 (m, 1H) , 6.74 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) 7.37 (m, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H), 8.30 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 307. 5 Ejemplo 2 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, el cloruro de benzoilo apropiado se hizo reaccionar con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla I.
TablaI fg^j^l^^¡^^^j¡^¡^^g^^^^^^^^ 1. Se usó el procedimiento descrito por Brown et al. en J. Med. Chem., 1985, 28_, 143-146. 2. La mezcla de reacción se purificó por HPLC usando una mezcla de gradiente crecientemente desde 5 hasta 30% de metanol en cloruro de metileno. Ejemplo 3 N- [2-bromo-5- (3-dimetilaminobenzamido) fenil] -3 , 4- dimetoxibenzamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.24 ml) por goteo a una suspensión agitada de ácido 3-dimetilamonobenzoico (0.36 g) en cloruro de metileno (15 ml) a 20°C. Se agregó DMF (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó para dar un sólido amarillo el cual se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se agregó por goteo durante 5 minutos a una mezcla agitada de N- (5-amino-2- bromofenilo) -3, 4-dimetoxibenzamida (0.7 g) , trietilamina (0.8 ml ) , 4-dimetilaminopiridina (0.005 g) y cloruro de metileno (20 ml) . El cual se habla enfriado a 5-10°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía por columna en gel de silice usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El sólido asi obtenido se cristalizó de una mezcla de acetato de etilo y metil ter-butiléter para dar el ^j^j^^|í^^^j^^^g^^^¿g¡^^^^^^^^^^^¡¡¡ compuesto del titulo (0.564 g) , p.f. 184°C; Espectro de NMR:CDC13) 3.02 (s, 6H) , 3.97 (s, 6H) , 6.84 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 7.95 (m, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 8".45 (s, 1H) , 8.56 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 498 Análisis Elemental: Encontrado C, 55.8; H, 4.5; N, 7.9, C24H24N3BrO4H20 requiere C, 55.8; H, 4.9; N, 8.0%. La N- (5-amino-2-bromofenil) -3, 4-dimetoxibenzamida usada como anilina inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 3, 4-Dimetoxibenzoilo (2 g) a una suspensión agitada de 2-bromo-5-nitroanilina (2.17 g) a 25°C. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 5 horas. Después de enfriar, se agregó agua (25 ml) y ácido clorhídrico 3M (100 ml) . El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (50 ml) y se secó. El sólido se trituró bajo dietiléter para dar N- (2-bromo-5-nitrofenil ) -3, 4-dimetoxibenzamida (2.01 g) como un sólido de color arena, p.f. 183-184°C; Espectro de NMR: (DMS0d6) 3.92 (s, 6H) , 7.08 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (m, 1H) , 8.0 (s, 2H), 8.4 (s, 1H) , 10.09 (s, 1H) . El material asi obtenido (1.9 g) se agregó en forma de porciones durante 5 minutos a una suspensión agitada de polvo de fierro (4.5 g) en una mezcla de ácido acético (1.5 ml), agua (15 ml) y etanol (90 ml) la cual se habla calentado a 70-75°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 0.75 horas.
^J*>^ia?a^A>^ ^.... ». ^j ffffil l ^^^^^^ Se agregó carbonato de sodio sólido hasta que la mezcla fue básica (pH=8-9) . La mezcla caliente se filtró y el residuo se lavó con metanol caliente. Los filtrados se evaporaron y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo, caliente 5 (200 ml) . La solución se filtró y el filtrado se evaporó para dar N- (5-amino-2-bromofenil) -3, 4-d?metox?benzam?da (1.43 g) , p.t. 154-155°C; Espectro de NMR: (CDC13) 3.88 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) , 6.38 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) 7.46 (m, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 8.38 (s, 1H) . 10 Ejemplo 4 N- [2-chloro-5- (3-morfolinobenzamido) fenil] -3 , 4- dimetoxibenzamida Se agregó cloruro de 3-Morfolinobenzoilo (0.15 g) a una solución agitada de N- (5-amino-2-clorofenil ) -3, 4- 15 dimetoxibenzamida (0.17 g) en piridma (3 ml) . La mezcla de reacción se agitó y calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se dejo enfriar y se vertió sobre agua. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se secó (MgSCj) y se evaporó. El sólido resultante se volvió azeótropo con tolueno y se trituró bajo dietiléter para dar el compuesto del titulo (0.1 g) , p.f. 147.9-148.3°C; Espectro de NMR: (DMSOd6) 3.19 (s, 4H) , 3.78 (s, 4H) , 3.85 (s, 6H) , 7.07 (d, 1H) , 7.17(d, 1H) , 7.38(s, 2H) , 7.43 (s, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H), 7.7 (d, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 496; Análisis Elemental: Encontrado C, 62.2; H, 5.1; N, 8.2; C26H26N3o05C? 0.25H2O requiere C, 62.4; H, 5.3; N, 8.4% El cloruro de 3-morfolinobenzoilo usado como 5 material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de etil 3-bromobenzoato (1.92 ml), morfolino (1.25 ml) , 2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (0.336 g) , ter-butóxido de sodio (1.615 g) y tris (dibencilideneacetona) dipaladio (0) (0.33 g) y tolueno (25 ml) se agitó y calentó a 90°C durante 18 horas bajo argón. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con ácido clorhídrico 1M. La fase acuosa se basificó con solución de hidróxido de sodio concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporo. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice usando una mezcla de 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Asi se obtuvo N- (3-morfolinobenzoil) morfolino (0.45 g) . 20 Una mezcla del material asi obtenido, solución de hidróxido de sodio 5M (2.5 ml) y butanol (2 ml) se agitó y calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se acidificó por la adición de solución de ácido clorhídrico 1M (12.5 ml) . El precipitado resultante se aisló, se lavo con agua y se secó para dar ácido 3-morfolinobenzoico ^.^ag^^ .. j^'jMJfcAM^M^^a^.^a^.,,,.,.,^ (0.15 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 3.1 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 7.19 (d, 1H), 7.32 (d, 1H) , 7.38 (t, 1H) , 7.42(s, 1H) . Se agregó cloruro de oxalilo (0.14 ml) a una solución de ácido 3-morfolinobenzoico (0.28 g) en cloruro de 5 metileno (10 ml) la cual contenia DMF (2 gotas) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se volvió azeótropo con tolueno para dar cloruro de 3-mofolinobenzoilo (0.3 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 222. 10 Ejemplo 5 N- [2-cloro-5- (4-cianobenzamido) fenil] -4-cianobenzamida Se agregó cloruro de 4-Cianobenzoilo (0.25 g) a una mezcla agitada de N- (3-amino-clorofenil) -4-cianobenzamida (0.39 g) , trietilamina (0.51 ml) , 4-dimetilaminopiridina (0.01 g) y cloruro de metileno (25 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con solución de ácido clorhídrico 2M y con agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columnas sobre gel de silice usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Asi se obtuvo el compuesto del titulo (0.11 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 5.5 (s, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.93 (s, 8H) ; Espectro de Masa: M-H" 399; 25 Análisis Elemental: Encontrado: C, 65.4; H, 3.7; N, 13.1; C22H?3N402Cl 0.25H2O, requiere C,65.2; H, 3.4; N, 13.8%. La N- (3-amino-4-clorofenil) -4-cianobenzamida usada como material inicial se preparó como sigue: Se agregó lentamente cloruro de 4-Cianobenzoilo (11.92 g) a una solución agitada de 4-cloro-3-nitroanilina (10.4 g) en piridina (20 ml) y la mezcla se agitó y calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió dentro de agua (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar -4-cloro-3-nitrofenil] -4- cianobenzamida- (18 g) , p.f. 213°C; Espectro de NMR: (DMSOd6) 7.78 (d, 1H) , 8.05 (m, 3H) , 8.1 (d, 2H) , 8.58 (s, 1H) , 10.93 (s, 1H) . Una porción (3.6 g) del material asi obtenido se agregó a una suspensión agitada de polvo de fierro (10 g) en una mezcla de etanol (130 ml), agua (30 ml) y ácido acético glacial (4 ml) . La mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora y después, mientras estaba caliente se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El sólido resultante se agitó en agua durante 3 horas. El sólido se aisló y se secó para dar el material inicial requerido (2.7 g) , p.f. 237.7°C; Espectro de NMR: (DMS0d6) 5.44 (s, 2H) , 6.98 (m, 1H) , 7.21 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 8.07 (d, 2H) , 8.14 (d, 2H) , 10.36 (s, 1H ) .
Ejemplo 6 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5, el cloruro de benzoilo apropiado se hizo reaccionar con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en al Tabla II. Tabla II ^^^^^^^^^^C^^^^i^^^^^^^^^l 1. El procedimiento estándar se adaptó a lo siguiente : Se agregó cloruro de fosforilo (0.03 ml) por goteo a una mezcla agitada de N- (3-ammo-4-clorofenil) -4- cianobenzamida (0.08 g) , ácido 3, 4-dietoxibenzoico (0.062 g) y piridina (4 ml) la cual se habia enfriado a -15°C. La mezcla se agitó a -15°C durante 3 horas. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente 16 horas. La mezcla se diluyo con agua y se agitó durante la noche. El precipitado resultante se aisló, se lavó con dietiléter y se secó bajo vacio a 55°C para dar el compuesto tabulado (0.026 g) . 5 Ejemplo 7 N- [2-cloro-5- (4-cianobenzamida) fenil] -3-fluoro-4- (4- metilpiperazina-1-il)benzamida Se agregó cloruro de fosforilo (0.11 ml) por goteo a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-clorofenil) -4- 10 cianobenzamida (0.2 g) , ácido 3-fluoro- (4-metilpiperazina-l- il) benzoico (0.26 g) y piridina (2 ml) la cual se habla enfriado a -10°C. La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se agitó durante la noche. El b piecipita?o se a.is ó, se YaMÓ COTV ?ie\XYé\.et "^ se secó Y^a^o vacio a 55 °C. Asi se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido (0.212 g) ; Espectro de Masa: (M-H)" 490. El ácido 3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) benzoico usado como material inicial se obtuvo como sigue: Una mezcla de 3, -difluorobenzonitrilo (8.65 g) , N- metilpiperazina (7.2 ml) , trietilamina (9.1 ml) y acetonitrilo (12 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla 1:5:94 de ataAtolt ^^ i^»^*^^^^^*-^ ' ff^áá? ?^ ^tMau?J? a???, trietilamina, metanol y cloruro de metileno como eluyente. Asi se obtuvo 3-fluoro-4- (4-metilpiperazin-l-il) benzonitrilo como un aceite el cual se cristalizó lentamente para dar un sólido blanco (12.47 g) , p.f. 60-63°C; Espectro de NMR: (CDC13) 2.37 (s, 3H) , 2.61 (t, 4H) , 3.24 (t, 4H) , 6.89 (m, 1H), 7.27 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) . Una porción de (3 g) del material asi obtenido se disolvió en ácido clorhídrico 6N (30 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 13 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó con aire para dar el material inicial requerido (1.63 g) . El análisis elemental mostró que los cristales contienen aproximadamente 6 equivalentes de agua. Espectro de NMR: (DMS0d6) 2.81 (s, 3H), 3.28 (m, 8H) , 7.17 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 10.9 (s, 1H) . La N- (3-amino-4-clorofenil) -4-cianobenzamida usada como material inicial se sintetizó como sigue: Se agregó trietilamina (6.7 ml) a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloroanilina (3.44 g) , cloruro de 4-cianobenzoilo (4.0 g) y cloruro de metileno (50 ml) la cual se habla enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se concentró hasta aproximadamente un tercio del volumen original y se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. El sólido resultante se aisló, se lavó Sá £í l- fcÉ É?í-áɱí*t ihafa^ t. ^ ... . ^^« 81,^^^^ con agua y con metanol y se secó bajo vacio a 55°C para dar el material inicial requerido (5.23 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 5.37 (s, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 7.14 (d, 1H) , 7.35 (d, 1H) , 7.98 (d, 2H), 8.08 (d, 2HJ , 10.28 (s, 1H) . 5 Ejemplo 8 N- [5- (3-dimetilaminobenzamido) -2-fluofenil] -3 , 4- dimetoxibenzamida Se agregó clorhidrato de 1- (3-Dimetilaminopropil) - 3-etilcarbodiimida (0.12 g) en cloruro de metileno (5 ml) a una mezcla agitada de ácido 3, 4-dimetoxibenzoico (0.91 g) , N- (3-amino-4-fluorofenil) -3-dimetilaminobenzamida (0.14 g) , DMF (2 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0.004 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó agua (20 ml) y cloruro de metileno (10 ml) . La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada, se secó (MgS04) y evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columnas sobre gel de silice usando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material asi obtenido se trituró bajo dietiléter. Asi se obtuvo el compuesto del titulo (0.084 g) como un sólido incoloro p.f. 187-188°C; Espectro de NMR: (CDC13) 3.02 (s, 6H) , 3.97 (s, 6H) , 6.86 (m, 1H) , 6.93 (d, 1H) , 7.09 (d, 1H) , 7.16 (t, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.5 (d, 1H) , 7.88 (m, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 8.04 (s, 1H) , 8.42 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 438; Análisis Elemental: Encontrado C, 65.4; H, 5.5; N, 9.5; C24H24NF04 requiere C, 65.8; H, 5.4; N, 9.6%. La N- (3-amino-4-fluorofenil) -3-dimetilaminobenz- 5 amida usada como material inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de oxalilo (1.2 ml) por goteo durante 5 minutos a una suspensión agitada de ácido 3- dimetilaminobenzoico (1.81 g) en cloruro de metileno (20 ml) a 20°C. Se agregó DMF (2 gotas) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (25 ml) y se agregó durante 5 minutos a una mezcla agitada de 4- fluoro-3-nitroanilina (1.56 g) , trietilamina (4.1 ml) y cloruro de metileno (25 ml) . La solución se agitó durante 18 horas. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 3M y con agua, se secó (MgS04) y se evaporo. El sodio residual se trituró bajo metil ter-butiléter y después bajo cloruro de metileno. Asi, se obtuvo N- (4-fluoro-3-nitrofenil) -3- dimetilaminobenza ida (0.96 g) , p.f. 176-177°C; Espectro de NMR: (DMS0d6) 2.93 (s, 6H) , 6.92 (m, 1H) , 7.2 (m, 2H) , 7.31 (t, 1H) , 7.56 (c, 1H) , 8.11 (m, 1H) , 8.63 (m, 1H) , 10.58 (s, 1H) . Se agregó 10% de Paladio en carbono (0.09 g) a una suspensión agitada del compuesto nitro asi obtenido (0.910 g) en etanol (90 ml) . La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente hasta que la toma de hidrógeno cesó. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo sólido se purificó por cromatografía en columnas sobre gel de silice usando una mezcla a 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Asi se obtuvo el material inicial requerido (0.74 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 3.0 (s, 6H) , 3.78 (s, 2H) , 6.7 (m, 1H) , 6.92 (m, 2H) , 7.05 (d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 7.37 (m, 1H) , 7.68 (s, 1H) . Ejemplo 9 N- (benzamido-2-clorofenil) -2-amino-4-me oxibenzamida Se agregó polvo de fierro (2.79 g) a una suspensión agitada de N- (5-benzamido-2-clorofenil ) -4-metoxi-2- nitrobenzamida (2.13 g) en una mezcla de etanol (100 ml ) , agua (20 ml) y ácido acético (4 ml) . La mezcla se agitó y calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla resultante se basificó por la visión de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacio a 40°C. Asi se obtuvo el compuesto del titulo (0.911 g) ; Espectro de NMR: (DMS0d6) 3.72 (s, 3H) , 6.09 (d, 1H) , 6.27 (s, 1H) , 6.62 (s, 2H) , 7.45-7.61 (m, 4H) , 7.66-7.72 (m, 2H) , 7.95 (d, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 9.52 (s, 1H) , 10.37 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 396 y 398. La N- (5-benzamido-2-clorofenil) -4-metoxi-2- nitrobenzamida usada como material inicial se preparó como sigue : 5 Se agregó cloruro de benzoilo (5.2 ml) a una mezcla agitada de 2, 4-diaminoclorobenceno (6.42 g) , trietilamina (12.5 ml) y cloruro de metileno (100 ml) la cual se habla enfriado a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua e isohexano y se secó bajo vacio a 55°C. Asi se obtuvo N- (3-amino-4-clorofenil) benzamida como un sólido (10.38 g) ; Espectro de NMR: (DMS0d6) 5.32 (s, 2H) , 6.9 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.9 (d, 2H) , 10.05 (s, 1H) . Se agregó cloruro de oxalilo (0.781 ml) por goteo a una mezcla agitada de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (1.6 g) , DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (30 ml) la cual se habla enfriado a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó por goteo a una mezcla agitada de N-(3-amino- 4-clorofenil) benzamida (2.0 g) , trietilamina (2.49 ml) y cloruro de metileno (30 ml) . La mezcla resultante se agitó a ^¡¡j^j¡¡¿^^^^^^^^^^^ ^£^^^^^^^^^ Xlsr temperatura ambiente durante '16 horas. El precipitado se aisló, se lavó con solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN con metanol y se secó ba o vacio a 40°C. Asi se obtuvo el material inicial requerido (2.49 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 3.9 (s, 3H) , 7.39 (d, 1H) , 7.47-7.62 (m, 5H) , 7.72 (d, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 7.97 (d, 2H) , 8.14 (s, 1H) , 10.28 (s, 1H) , 10.46 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 426 y 428. Ejemplo 10 N- (5-benzamido-2-clorofenil) -3 , 4-dimetoxibenzamida Se agregó cloruro de fosforilo (0.074 g) a una mezcla agitada de ácido 3, 4-dimetoxibenzoico (0.088 g) , N-(3-ammo-4-clorofenil) benzamida (0.1 g) y piridina (1 ml ) la cual se habla enfriado a 0°C. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió dentro de solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN y el sólido resultante se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y se secó bajo vacio a 55°C. Asi se obtuvo el compuesto del titulo (0.088 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 3.83 (m, 6H) , 7.09 (d, 1H) , 7.55 (m, 6H) , 7.72 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 8.08 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 10.4 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H" 4-09. Ejemplo 11 N- [2-cloro-5- (2-nitrobenzamido) fenil] -3 , 4-dimetoxibenzamida Se agregó cloruro de 3, 4-Dimetoxibenzoilo (1.55 g) a una mezcla agitada de N- (3-amino-4-clorofenil) -2- nitrobenzamida (1.5 g) y piridina (20 ml) y la mezcla se agitó y calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se dividió 5 entre cloruro de metileno y solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y se evaporó. El residuo se trituró bajo acetato de etilo. El sólido resultante se aisló, se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada y se secó bajo vacio a 40°C. Asi se obtuvo el compuesto del titulo (1.63 g) ; Espectro de NMR: (DMS0d6) 7.08 (d, 1H) , 7.52-7.57 (m, 3H) , 7.62 (d, 1H) , 7.74-7.8 (m, 2H) , 7.86 (t, 1H), 7.87 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) ; 15 Espectro de Masa: M+H+ 456 y 458. La N- (3-amino-4-clorofenil) -2-n?trobenzam?da usada como material inicial se preparó como sigue: Se agregó cloruro de 2-Nitrobenzoilo (4.64 ml) a una mezcla agitada de 3-amino-4-cloroanilma (5 g) , trietilamma (9.78 ml) y cloruro de metileno (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre silice para dar el material ^38^ ^^^¿Ar-^J^^^ inicial requerido (3.02 g) ; Espectro de NMR: (DMS0d6) 5.38 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.27 (s, 1H) , 7.7-7.75 (m, 2H) , 7.84 (t, 1H) , 8.1 (d, 1H) , 10.5 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 292 y 294. 5 Ejemplo 12 N- [5- (2-aminobenzamido) -2-clorofenil] -3, 4-dimetoxibenzamida Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 9, se redujo N- [2-cloro-5- (2-nitrobenzamido) fenil] - 3, 4-dimetoxibenzamida con polvo de fierro en la presencia de ácido acético para dar el compuesto del titulo con rendimiento del 43%; Espectro de NMR: (DMS0d6) 3.82 (s, 6H) , 6.32 (s, 2H) , 6.58 (t, 1H) , 7.74 (d, 1H), 7.08 (d, 1H) , 7.19 (t, 1H) , 7.47 (d, 1H) , 7.52-7.64 (m, 4H) , 8.04 (s, 1H) , 9.88 (s, 1H) , 10.13 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 426. Ejemplo 13 N- [2-cloro-5- (3-dimetilaminobenzamido) -4-fluorofenil] -3,4- dimethexibenzamida 20 Una mezcla de cloruro de 3, -dimethoxibenzoilo (0.5 g) , N- (5-amino-4-cloro-2-fluorofenil) -3-dimetilamino- benzamida (0.781 g) y piridina (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de sulfato de cobre acuoso saturada. La fase orgánica se lavó a ffilftÉraa>i-,fi:,s^,J* f M!ffli-f?¡¥r- - nifftrí-- ---*"- " su vez con agua y solución de cloruro de sodio saturada, se secó (MgS0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre silice usando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Asi se obtuvo 5 el compuesto del título como un sólido (0.328 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 3.02 (s, 6H) , 3.98 (s, 6H) , 6.96 (m, 2H) , 7.06 (m, 1H) , 7.06-7.47 (m, 3H) , 7.47 (m, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 8.2 (s, 1H) , 9.53 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 472 y 474. 10 La N- (5-amino-4-cloro-2-fluorofenil) -3-dimetil- aminobenzamida usada como material inicial se preparó como sigue : Se agregó anhídrido oftálico (11.83 g) a una solución de 2-cloro-4-fluoroanilina (11.08 g) en ácido 15 acético glacial (150 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y el precipitado se aisló, se lavo con agua y se secó bajo vacío. Asi se obtuvo N- (2-cloro-4- fluorofenil) ftalimida la cual se uso sin purificación 20 adicional. Una mezcla de ácido nítrico (4.6 ml) y ácido sulfúrico (5 ml) se agregó gradualmente a una mezcla agitada de N- (2-cloro-4-fluorofenil) ftalimida así obtenida y ácido sulfúrico (30 ml) las cuales se enfriaron en una baño de agua 25 con hielo, la velocidad de adición fue tal que la temperatura ? ^ A?^é^^^¿Mm?^^^:?' ^^A,«J .^ JS,' i Zr-? ¡ ^^^^1^ ^^? ^.Á^^^^^^^S ^^ de reacción interna no accedió 30°C. La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una mezcla (250 ml) de hielo y agua se agregó y el precipitado sólido se aisló y seco bajo vacio. Asi se obtuvo N- (2-cloro-4-fluoro-5-nitrofenil) ftalimida como un sólido (17.9 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) : 7.58 (d, 1H) , 7.88 (m, 2H) , 8.01 (m, 2H) , 8.16 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M-H" 319 y 321. Una mezcla de etanol (450 ml) , agua (65 ml ) y ácido acético (6.5 ml) se agitó y calentó a 50°C. Se agregó polvo de fierro (9 g) seguido por la adición en forma de porciones durante 10 minutos de N- (2-cloro-4-fluoro-5- nitrofenil) ftalimida (8.98 g) . La mezcla resultante se agitó y calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con la adición de carbonato de sodio sólido, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada. El extracto orgánico se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Así se obtuvo N- (5-ammo-2-cloro-4- fluorofenil ) ftalimida como un sólido (6.3 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 3.87 (s, 2H) , 6.74 (d, 1H) , 7.2 (d, 1H) , 7.81 (m, 2H) , 7.96 (m, 2H) ; Espectro de Masa: M-H" 289 y 291.
Se agregó pir?dina (2.0 ml) a una mezcla de N-(5- amino-2-cloro-4-fluorofenil) ftatalimida (2.9 g) , clorhidrato de 3-dimetilaminobenzoil cloruro (3.06 g) y cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla^ se agitó a temperatura ambiente 5 durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno a (200 ml) y se lavó a su vez con una solución de sulfato de cobre acuoso saturada y agua. La solución orgánica se secó. (MgS04) y se evaporó. El residuo se trituró bajo acetato de etilo. El sólido asi obtenido se aisló y se lavó Y? COT ace ado ke cloro-2-fluoro-5-ftalimidofenil) -3-dimetilaminobenzamida como un sólido (2.46 g) ; Espectro de NMR: (DMS0d6) 2.94 (s, 6H) , 6.94 (m, 1H) , 7.28 (m, 3H) , 7.8-7.92 (m, 2H) , 7.94 (m, 2H) , 8.02 (m, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 438 y 440. 15 Una mezcla del material asi obtenido, etanolamina (0.68 ml) y cloruro de metileno (40 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (200 ml) y la solución resultante se lavó con agua y con una solución de cloruro de sodio acuoso saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. Asi se obtuvo N- (5-amino-4-cloro-2-fluorofenil) -3-dimetilamino- benzamida como un sólido (1.26 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 3.02 (s, 6H) , 3.94 (s, 2H) , 4.0 (s amplio, 2H) , 6.88 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H), 7.07 (s, 1H) , 7.25 (m, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.98 (s amplio, 1H) , 8.08 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 308 y fe.-¿^^ S*f|^^ 310. Ejemplo 14 N- [5- (4-acetoxibenzamido) -2-clorofenil] -4-cianobenzamida Se agregó cloruro de oxalilo (0.35 ml) a una 5 suspensión agitada de ácido 4-acetoxibenzoico (0.57 g) en cloruro de metileno (15 ml) la cual se habia enfriado a 0°C. Se agregó DMF (2 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó para dar cloruro de 4-acetoxibenzoilo la cual se uso sin purificación adicional. Una mezcla del cloruro de ácido asi obtenido N-(3- amino-4-clorofenil) -4-cianobenzamida, (0.813 g) y piridina (15 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió dentro de una solución de ácido clorhídrico acuoso 2N (175 ml ) . El precipitado se aisló, se lavó con agua y se secó. El material asi obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre silice usando una mezcla 7:3 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.74 g) ; 20 p.f. 195-196°C Espectro de NMR: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H) , 7.28 (d, 2H) , 7.51 (d, 1H) , 7.73 (m, 1H) , 7.81 (m, 4H) , 8.12 (m, 3H) , 10.08 (s, 1H) , 10.64 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 434.
Ejemplo 15 N- [2-cloro-5- (3-morfolinobenzamido) fenil] -4-cianobenzamida Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar cloruro de 3-morfolinobenzoilo 5 con N- (3-amino-4-clorofenil) -4-cianobenzamida para dar el compuesto del título con rendimiento del 42%; Espectro de NMR: (DMS0d6) 3.13 (t, 4H) , 3.73 (t, 4H) , 7.17 (s, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.6 (d, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 8.06 (m, 3H), 8.1 (m, 3H), 8.17 (m, 1H) ; 10 Espectro de Masa: M+H+ 461. Ejemplo 16 Composiciones farmacéuticas Lo siguiente ilustra la forma de dosificación farmacéuticas representativas de la invención como se define 15 en la presente (siendo denominado el ingrediente activo "compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos : (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph . Eur 182.75 Croscarmelosa de sodio 12.0 Pasta de almidón de maiz (5% p/v pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta 25 Compuesto X 50 Lactosa Ph . Eur 223.75 Croscarmelosa de sodio 6.0 Almidón de maiz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta) 2.25 5 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph . Eur 93.25 Croscarmelosa de sodio 4.0 10 Pasta de almidón de maiz (5%p/v pasta) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph . Eur 488.5 15 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1M 15.0% v/v Acido clorhídrico 0.1M (para ajustar pH a 7.6) 20 Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección hasta el 100% (f ) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v 25 0.1M Solución de hidróxido de sodio 15.0% v/v -^^ Ji*****- - - ^4& * »A **>.* *-*+.. - *a.*... ^..^ .... ^A^^^.a .A^^.?^^'^.^a^.
Agua para inyección a 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, regulado a pH6) Compuesto X 0.1% p/v X, Fosfato de sodio BP ?*f .'' 2.26% p/v Acido cítrico 0.38% p/v Polietileneglicol 400 3.5% p/v Agua por inyección a 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Triolato de sorbitan 13.5 Triclorofluorometano 9 10.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/ml Compuesto X 0.2 Triolato de Sorbitan 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml Compuesto X 2.5 Trioleato de sorbitan 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml .i^^.^;^^¿^^;^a.^^. „_ ^É^a^^fefe^^ii^^^^^^^^a^^^^^^^^^ Compuesto X 2.5 Lecitina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-Dodecilazac?cloheptan-2-ona 50 µl Propilenglicol hasta 1 ml Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden recubrirse entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato acetato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse junto con dispensadores en aerosol de dosis medida estándar. Los agentes de suspensión trioleato de sorbitan y lecitina de soya pueden ser reemplazados por una agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, polisorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido oléico.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I 5 caracterizado porque R1 y R2 los cuales pueden ser los mismos o diferentes, se seleccionan de hidroxi, alcoxi de C?_6, mercapto, alquiltio de C?_6, amino, alquilamino de C?-6, di- (alquilo de Ci-ß) amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, 10 carbamoilo, alquilcarbamoilo de C?-6, di-alquilcarbamoilo de C?_6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?_6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, di- (alquilo de C?_6) aminosulfonilo, nitro, ciano, cianoalquilo de C?_6, hidroxialquilo de C?_6, aminoalquilo de C?_6, 15 alcanoilamino de C?-6, alcoxicarbonilamino de C?_6, alcanoilo de C?-6, alcanoiloxi de C?-6, alquilo de C?_6, alquenilo de C_6, alquinilo de C2_6, halo, trifluorometilo, arilo, arilalquilo de C?-6, arilalcoxi de C?-6, heteroarilo, heteroarilalquilo de C?-6, heterociclilo y heterociclilalquilo de C?-6,- 20 m y p son independientemente 0-3, y cuando m y/o p úñßjtotmtrt *r~* >~~*'* ***-**^***'»*^''~ ^-^^iiiri r ,<fa^Mhaa>. es 2 ó 3 cada grupo R1 o R2 puede ser el mismo o diferente; R3 es halo, ciano o alcoxi de Ci-ß; q es 0-4 ; y R4 es arilo o cicloalquilo en donde R4 se sustituye 5 opcionalmente con hasta 3 sustituyentes que tiene cualquier valor definido para cada grupo R1; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster de los mismos capaz de desdoblarse in vivo; con la condición de que: 10 N- [5- (3-ciclohexilpropionilamino) -2-metoxifenil] -4- acetoxibenzamida, N- [2-bromo-5- (3-ciclohexilpropionilamino) fenil] -4- hidroxibenzamida, N- [2-cloro-5- ( 3-ciclohexilpropionilamino) fenil] -4- 15 acetoxibenzamida, N- [2-cloro-5- (3-ciclohexilpropionilamino) fenil] -4- hidroxibenzamida, N- [2-fluoro-5- (3-ciclohexilpropionilamino) fenil] -4- hidroxibenzamida y 20 N- (5-benzamido-2-clorofenil) benzamida se excluyan.
  2. 2. El derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, amino, 25 metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, 'nrtft i t** * ****-* ** ^ IIÍ iiTi liíliiiittiriiM .i ' ^^ ^^^^^^ ^^^^^^ metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, 5 piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilo; m es 1 ó 2 ; p es 0 ; R3 es fluoro, cloro o bromo; q es l, 2 ó 3; y 10 R4 es ciciohexilo o ciclopentilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
  3. 3. El derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidroxi, 15 metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ciano, acetamido, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, fluoro, cloro, 20 trifluorometilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilo; m es 1 ó 2 ; p es 0 ; R3 es fluoro, cloro o bromo; 25 q es 0; y R4 es fenilo el cual se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, amino, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, metoxicarbonilo, 5 etoxicarbonilo, nitro, ciano, acetamida, acetilo, acetoxi, metilo, etilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo, benciloxi, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10
  4. 4. El derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, fluoro, cloro, morfolino o 4- metilpiperazin-1-ilo; m es 1 ó 2 ; 15 p es 0; R3 es fluoro, cloro o bromo; q es 0 ; y R4 es fenilo el cual se sustituye con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, dimetilamino, 20 metoxicarbonilo, ciano, fluoro, cloro, y morfolino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  5. 5. El derivado amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidroxi, metoxi, etoxi, amino, ciano, acetoxi, fluoro, cloro, 25 morfolino o 4-metilpiperazin-l-ilo; **MiMh^-A>,ai¿l^'aA^ m es 1 ó 2 ; p es O ; R3 es fluoro, cloro o bromo; q es 0 ; y 5 R4 es fenilo el cual está sustituido o sin sustituir con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi, amino, dimetilamino, metoxicarbonilo, nitro, ciano, fluoro, cloro y morfolino; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10
  6. 6. El compuesto de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- [2-cloro-5- (3-cianobenzamido) fenil] -3, 4-dimetoxibenzamida N- [2-cloro-5- (3-dimetilaminobenzamido) fenil] -3, - dimetoxibenzamida, 15 N- [2-cloro-5- ( 4-cianobenzamido) fenil] -3, 4-dimetoxibenzamida y N- [2-cloro-5- ( 4-cianobenzamido) fenil] -3- (4-metilpiperazin-l- íl ) benzamida; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7. El compuesto de la Fórmula I de conformidad con 20 la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- (5-benzamido-2-clorofenil) -3, 4-dimetoxibenzamida, N- [2-cloro-5- (3-morfolinobenzamido) fenil] -3, 4- dimetoxibenzamida, N- [5- (4-acetoxibenzamido) -2-clorofenil] -4-cianobenzamida, 25 N- (5-benzamido-2-clorofenil) -2-amino-4-metoxibenzamida y s?iÁ ¡-igí¡ítS¡^2^^^|y^ N- [2-cloro-5- (3-morfolinobenzamido) fenil] -4-cianobenzamida; o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  8. 8. El proceso para la preparación de un derivado amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: (a) la reacción de un compuesto de la Fórmula II con un ácido de la Fórmula III Fórmula III o un derivado activado del mismo, bajo condiciones estándar que forman el enlace amida, en donde grupos variables son como se define en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) eliminar cualquier grupo protector; (ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo; ¡b ) la reacción de un ácido de la Fórmula V Fórmula V o un derivado activado del mismo, con una anilina de la Fórmula VII bajo condiciones estándar que forman enlace amida, en donde 5 los grupos variables son como se define en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario y: (i) eliminar cualquier grupo protector; (ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente 0 aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo; o (c) para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 o un sustituyente sobre R4 es un grupo amino, la reducción de un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre 5 R4 es un grupo nitro.
  9. 9. La composición farmacéutica caracterizada porque comprende un derivado amida de la Fórmula I, o una sal ^?^^^^^^^¡¡¡^^^^^¿^^^^^^^¡¿^^^¿^¿ ' ^^.^^.-^ X:- tg^^¡g~¡-...'-, farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable .
  10. 10. El uso de un derivado amida de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster capaz de desdoblarse n vivo del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento en el tratamiento de condiciones medicas mediadas por citocinas. .^.^^»^—^.rfa^^^.^.^..^^., „.,„ .„«BÍÉB ^aá^üps.^.a^.g aa^
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