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ES2232137T3 - Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas. - Google Patents

Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.

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ES2232137T3
ES2232137T3 ES99922290T ES99922290T ES2232137T3 ES 2232137 T3 ES2232137 T3 ES 2232137T3 ES 99922290 T ES99922290 T ES 99922290T ES 99922290 T ES99922290 T ES 99922290T ES 2232137 T3 ES2232137 T3 ES 2232137T3
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ES
Spain
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alkyl
alkylamino
alkoxy
amino
methoxy
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ES99922290T
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English (en)
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Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
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AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
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Abstract

Compuesto de cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente de R4 puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, (1¿6C)alquilo y (1¿6C)alcoxi; y en donde cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente en el párrafo (D) que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1¿6C)alcoxi, (1¿6C)¿alquilamino y di¿[(1¿6C)alquil]amino; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres escindibles in vivo del mismo; con la condición de que un sustituyente en R4 se selecciona del párrafo (C) anteriormente en esta memoria únicamente si al menos un grupo R1 se selecciona del párrafo (B) anteriormente en esta memoria; y con la condición de que los compuestos N¿[5¿(3¿ciclohexilpropionamido)¿2¿metilfenil]¿3, 4¿metilen odioxi¿benzamida y N¿{5¿[2¿(2,3¿epoxipropoxi)benzamido]¿2¿metilfenil}¿2¿(2, 3 ¿epoxipropoxi)benzamida están excluidos.

Description

Derivados de benzamida para el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas.
Esta invención se refiere a ciertos derivados amídicos que son útiles como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas. La invención concierne también a procesos para la fabricación de los derivados amídicos de la invención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de enfermedades mediadas por citoquinas.
Los derivados amídicos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como el Factor de Necrosis de Tumores (en lo sucesivo TNF), por ejemplo TNF\alpha, y diversos miembros de la familia de las interleuquinas (en lo sucesivo IL), por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. De acuerdo con ello, los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales ocurre una producción excesiva de citoquinas, por ejemplo una producción excesiva de TNF\alpha o IL-1. Es sabido que las citoquinas son producidas por una gran diversidad de células tales como monocitos y macrófagos, y que las mismas dan lugar a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree son importantes en enfermedades o condiciones médicas tales como inflamación e inmunorregulación. Por ejemplo, TNF\alpha e IL-1 han sido implicadas en la cascada de señalización celular que se cree contribuye a la patología de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citoquinas. Se sabe también que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNF\alpha precede y media la producción de otras citoquinas tales como IL-1.
Niveles anormales de citoquinas han sido implicados también, por ejemplo, en la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y los leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteolíticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmunitario, por ejemplo por estimulación de las células T adyuvantes, la activación de la actividad de los osteoclastos que conduce a la resorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanos a partir de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de la proliferación celular y la angiogénesis.
Se cree también que las citoquinas están implicadas en la producción y el desarrollo de estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y gastritis), enfermedades de la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedades respiratorias (especialmente asma, bronquitis, rinitis alérgica y síndrome de dificultad respiratoria de los adultos), y en la producción y el desarrollo de diversos trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares tales como insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, la formación de placas de ateroesclerosis, hipertensión, agregación plaquetaria, angina, ataque cerebrovascular súbito, lesión de reperfusión, lesión vascular con inclusión de restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos del metabolismo óseo tales como osteoporosis (con inclusión de osteoporosis senil y post-menopáusica), enfermedad de Paget, metástasis óseas, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteoesclerosis, osteoporosis y periodontitis, y los cambios anormales en el metabolismo óseo que pueden acompañar a la artritis reumatoide y la osteoartritis. La producción excesiva de citoquinas ha sido implicada también en la mediación de ciertas complicaciones de infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas tales como choque endotóxico, choque séptico y síndrome de choque tóxico y en la mediación de ciertas complicaciones de la cirugía del CNS o lesiones tales como neurotraumatismo y accidente cerebrovascular isquémico. La producción excesiva de citoquinas ha sido implicada también en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que implican resorción de cartílago o de músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en ciertas enfermedades crónicas tales como enfermedades malignas y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), invasividad de tumores y metástasis de tumores, y esclerosis múltiple.
La evidencia del papel fundamental desempeñado por TNF\alpha en la cascada de señalización celular que da lugar a la artritis reumatoide es proporcionada por la eficacia en estudios clínicos de anticuerpos de TNF\alpha (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Así, se cree que citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1 son mediadores importantes de una gama considerable de enfermedades y condiciones médicas. De acuerdo con ello, se espera que la inhibición de la producción y/o los efectos de estas citoquinas sea beneficiosa en la profilaxis, el control o el tratamiento de dichos estados y condiciones médicas.
Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención posean actividad farmacológica únicamente en virtud de un efecto sobre un solo proceso biológico, se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citoquinas en virtud de la inhibición de la enzima quinasa p38. La quinasa p38, conocida de otro modo como proteína de fijación supresora de las citoquinas (en lo sucesivo CSBP) y quinasa reactivadora (en lo sucesivo RK), es un miembro de la familia de las proteína-quinasas activadas por mitógenos (en lo sucesivo MAP) de enzimas que se sabe es activada por el estrés fisiológico tal como el inducido por radiación ionizante, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como el lipopolisacárido bacteriano, y por una diversidad de agentes tales como las citoquinas, por ejemplo TNF\alpha e IL-1. Se sabe que la quinasa p38 fosforila ciertas proteínas intracelulares que están involucradas en la cascada de pasos enzimáticos que conduce a la biosíntesis y excreción de citoquinas tales como TNF\alpha e IL-1. Los inhibidores conocidos de la quinasa p38 han sido revisados por G.J. Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. Se sabe que la quinasa p38 existe en isoformas identificadas como p38\alpha y p38\beta.
Los supuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como TNF, en particular de TNF\alpha, y diversas interleuquinas, en particular IL-1.
Se sabe por J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356, que ciertos derivados de benzamida pueden regular en sentido creciente la expresión del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en los hepatocitos humanos. Los compuestos descritos incluían ciertos derivados de N-(2-metilfenil)-, N-(2-metoxifenil)- y N-(2-halogenofenil)-benzamida. Uno de los compuestos descritos es N-[5-(3-ciclohexilpropionamido)-2-metilfenil]-3,4-metilenodioxibenzamida.
Se sabe por la Patente U.S. No. 4.367.328 (Chemical Abstracts, 98, 144515) que ciertas resinas epoxi pueden prepararse a partir del compuesto químico intermedio N-{5-[2-(2,3-epoxipropoxi)benzamido]-2-metilfenil}-2-(2,3-poxipropoxi)benzamida.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I
Fórmula I
1
en la cual R^{3} es (1-6C)alquilo o halógeno;
R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en los párrafos (A) y (B) a continuación:
(A)
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, (1-6C)-alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)-alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)-alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1-6C)alquil-carbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (1-6C)-alcanoílo, ciano-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)-alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)-alcanoiloxi, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoílo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)alcoxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo y heterociclil-(1-6C)alquilo; y
(B)
(1-3C)alquilenodioxi, halógeno-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1-6C)-alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)-alcoxi-(2-6C)-alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquil-tio-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo, hidroxi-N-(1-6C)-alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-N-(1-6C)-alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)-alquil]amino-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, trifluorometoxi, halógeno-(2-6C)alcoxi, hidroxi-(2-6C)-alcoxi, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi, ciano-(1-6C)-alcoxi, carboxi-(1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, carbamoil-(1-6C)alcoxi, N-(1-6C)-alquilcarbamoil-(1-6C)alcoxi, N,N-di-[(1-6C)-alquil]carbamoil-(1-6C)alcoxi, amino-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alcoxi, halógeno-(2-6C)alquilamino, hidroxi-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, ciano-(1-6C)alquilamino, carboxi-(1-6C)-alquilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilhalógeno-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilhidroxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilciano-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarboxi-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)-alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)-alquil-N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilamino-((2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquildi-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcanosulfonilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, halógeno-(2-6C)alcanoilamino, hidroxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcanoilamino, ciano-(2-6C)alcanoilamino, carboxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(2-6C)alcanoilamino, carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, amino-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcanoilamino, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcanoilamino, ariloxi, arilamino, aril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilaril-(1-6C)alquilamino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-(2-6C)-alcanoilamino, aril-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-6C)alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilheteroaril-(1-6C)alquilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-(2-6C)alcanoilamino, heteroaril-(1-6C)-alcoxi-(1-6C)alquilo, heteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)-alquilo, N-(1-6C)alquilheteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, heterocicliloxi, heterociclil-(1-6C)alcoxi, heterociclilamino, heterociclil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilheterociclil-(1-6C)alquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo, hetero-ciclil-(2-6C)alcanoilamino, heterociclil-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, heterociclil-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo y N-(1-6C)alquil-heterociclil-(1-6C)-alquilamino-(1-6C)alquilo;
y en la cual cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{1} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-6C)alquilo y (1-6C)alcoxi;
y en la cual cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente en esta memoria en el párrafo (B) que comprenden un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino y di-[(1-6C)alquil]amino;
m es 1, 2 ó 3;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino o di-[(1-6C)alquil]amino;
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R^{4} es arilo o cicloalquilo en el cual R^{4} está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a continuación de los párrafos (C) y (D);
(C)
hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (1-6C)alcanoílo, ciano-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcanoiloxi, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoílo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)-alcoxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo y heterociclil-(1-6C)alquilo; y
(D)
(1-3C)alquilenodioxi, halógeno-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-(2-6C)-alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquil-tio-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo, hidroxi-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-N-(1-6C)-alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)-alquil]amino-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, trifluorometoxi, halógeno-(2-6C)alcoxi, hidroxi-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi, ciano-(1-6C)alcoxi, carboxi-(1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, carbamoil-(1-6C)alcoxi, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alcoxi, N,N-di-[(1-6C)-alquil]carbamoil-(1-6C)alcoxi, amino-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alcoxi, halógeno-(2-6C)alquilamino, hidroxi-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, ciano-(1-6C)alquilamino, carboxi-(1-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxicarbonil(1-6C)alquilamino, carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-carbamoil-(1-6C)alquilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]-carbamoil-(1-6C)alquilamino, amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-halógeno-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilhidroxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilciano-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarboxi-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcanosulfonilamino, N-(1-6C)-alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, halógeno-(2-6C)-alcanoilamino, hidroxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcanoilamino, ciano-(2-6C)alcanoilamino, carboxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(2-6C)alcanoilamino, carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, amino-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcanoilamino, di-[(1-6C)alquilamino]-(2-6C)alcanoilamino, ariloxi, arilamino, aril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilaril-(1-6C)alquilamino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-(2-6C)alcanoilamino, aril-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-6C)alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilheteroaril-(1-6C)alquilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-(2-6C)alcanoilamino, heteroaril-(1-6C)-alcoxi-(1-6C)alquilo, heteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquil-heteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, heterocicliloxi, heterociclil-(1-6C)alcoxi, heterociclilamino, heterociclil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilheterociclil-(1-6C)-alquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo, heterociclil-(2-6C)alcanoilamino, heterociclil-(1-6C)-alcoxi-(1-6C)alquilo, heterociclil-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo y N-(1-6C)alquilheterociclil-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo;
y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente de R^{4} puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-6C)alquilo y (1-6C)alcoxi; y en donde cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente en el párrafo (D) que comprenden un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino y di-[(1-6C)alquil]amino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres escindibles in vivo del mismo;
con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) anteriormente en esta memoria únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) anteriormente en esta memoria;
y con la condición de que los compuestos N-[5-(3-ciclohexilpropionamido)-2-metilfenil]-3,4-metilenodioxi-benzamida y N-{5-[2-(2,3-epoxipropoxi)benzamido]-2-metilfenil}-2-(2,3-epoxipropoxi)benzamida están excluidos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{3} es (1-6C)alquilo o halógeno;
R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en los párrafos (A) y (B) a continuación:
(A)
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, (1-6C)-alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)-alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)-alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1-6C)alquil-carbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (1-6C)-alcanoílo, ciano-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)-alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcanoiloxi, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoílo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)alcoxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo y heterociclil-(1-6C)alquilo; y
(B)
(1-3C)alquilenodioxi, halógeno-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)-alcoxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquil-tio-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo, halógeno-(2-6C)alcoxi, hidroxi-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi, ciano-(1-6C)alcoxi, carboxi-(1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, carbamoil-(1-6C)alcoxi, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alcoxi, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alcoxi, amino-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi, halógeno-(2-6C)alquilamino, hidroxi-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, ciano-(1-6C)-alquilamino, carboxi-(1-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-halógeno-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-hidroxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilciano-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarboxi-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquildi-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcanosulfonilamino, halógeno-(2-6C)alcanoilamino, hidroxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcanoilamino, ciano-(2-6C)alcanoilamino, carboxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(2-6C)alcanoilamino, carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(2-6C)-alcanoilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, amino-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)-alcanoilamino, di-[(1-6C)-alquil]amino-(2-6C)alcanoilamino, ariloxi, arilamino, aril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilaril-(1-6C)alquilamino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-(2-6C)-alcanoilamino, hetero-ariloxi, heteroaril-(1-6C)-alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-heteroaril-(1-6C)alquilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-(2-6C)alcanoilamino, heterocicliloxi, heterociclil-(1-6C)alcoxi, heterociclilamino, heterociclil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-heterociclil-(1-6C)alquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo y heterociclil-(2-6C)alcanoilamino, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{1} puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-6C)alquilo y (1-6C)alcoxi;
m es 1, 2 ó 3;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino o di-[(1-6C)alquil]amino;
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R^{4} es arilo o cicloalquilo en donde R^{4} está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de los párrafos (C) y (D) indicados a continuación:
(C)
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1-6C)alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (1-6C)alcanoílo, ciano-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcanoiloxi, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)-alquil]sulfamoílo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)alcoxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo y heterociclil-(1-6C)alquilo; y
(D)
(1-3C)alquilenodioxi, halógeno-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquil-tio-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo, halógeno-(2-6C)alcoxi, hidroxi-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi, ciano-(1-6C)alcoxi, carboxi-(1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, carbamoil-(1-6C)alcoxi, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alcoxi, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)-alcoxi, amino-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi, halógeno-(2-6C)alquilamino, hidroxi-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, ciano-(1-6C)alquilamino, carboxi-(1-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-halógeno-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)-alquilhidroxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilciano-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarboxi-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N,N-di-[(1-6C)-alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcano-sulfonilamino, halógeno-(2-6C)alcanoilamino, hidroxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcanoilamino, ciano-(2-6C)alcanoilamino, carboxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(2-6C)alcanoilamino, carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)-alquilcarbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, amino-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcanoilamino, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcanoilamino, ariloxi, arilamino, aril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-aril-(1-6C)alquilamino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-(2-6C)alcanoilamino, heteroariloxi, heteroaril-(1-6C)alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-heteroaril-(1-6C)alquilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-(2-6C)alcanoilamino, heterocicliloxi, heterociclil-(1-6C)alcoxi, heterociclilamino, heterociclil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-heterociclil-(1-6C)alquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo y heterociclil-(2-6C)alcanoilamino, y en el cual cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente de R^{4} puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-6C)alquilo y (1-6C)alcoxi;
o una de sus sales o ésteres escindibles in vivo farmacéuticamente aceptables; con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) anteriormente en esta memoria únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) anteriormente en esta memoria.
En esta memoria descriptiva, el término genérico "alquilo" incluye tanto grupos alquilo de cadena lineal como de cadena ramificada. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente, y las referencias a grupos alquilo individuales de cadena ramificada tales como "isopropilo" son específicas para la versión de cadena ramificada únicamente. Una convención análoga se aplica a otros términos genéricos.
Debe entenderse que, en la medida en que algunos de los compuestos de la Fórmula I arriba definidos pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de tales formas ópticamente activas o racémicas que poseen la propiedad de inhibir las citoquinas, en particular TNF. La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por métodos estándar de química orgánica bien conocidos en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materias primas ópticamente activas o por resolución de una forma racémica. Análogamente, las propiedades inhibidoras contra TNF pueden evaluarse utilizando las técnicas estándar de laboratorio a que se hace referencia más adelante en esta memoria.
Valores adecuados para los radicales genéricos a los que se ha hecho referencia anteriormente incluyen los expuestos a continuación.
Valores adecuados para los diversos grupos R^{3}, R^{1} o R^{2}, o para los diversos sustituyentes en R^{4} o en un grupo arilo, heteroarilo, o heterociclilo, en R^{1} o en un sustituyente R^{4} incluyen:
para halógeno:
fluoro, cloro, bromo y yodo;
para (1-6C)alquilo:
metilo, etilo, propilo, isopropilo y \underline{terc}-butilo;
para (2-6C)alquenilo:
vinilo y alilo;
para (2-6C)alquinilo:
etinilo y 2-propinilo;
para (1-6C)alcoxi:
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi;
para (1-6C)alquilamino:
metilamino, etilamino y propil-amino;
para di-[(1-6C)alquil]-amino:
dimetilamino, dietilamino y \underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino.
Valores adecuados para R^{1} del párrafo (A) anterior y para un sustituyente en R^{4} del párrafo (C) anterior incluyen:
para (1-6C)alquiltio:
metiltio, etiltio y propiltio;
para (1-6C)alquilsulfinilo:
metilsulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo;
para (1-6C)alquilsulfonilo:
metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo;
para (1-6C)alcoxicarbonilo:
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y \underline{terc}-butoxicarbonilo;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-carbamoílo:
\underline{N}-metilcarbamoílo, \underline{N}-etil-carbamoílo y \underline{N}-propil-carbamoílo;
para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-6C)alquil]-carbamoílo:
\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoílo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoílo y \underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoílo;
para (1-6C)alcanoílo:
formilo, acetilo y propionilo;
para ciano-(1-6C)alquilo:
cianometilo, 2-cianoetilo, 1-cianoetilo y 3-ciano-propilo;
para hidroxi-(1-6C)alquilo:
hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo;
para amino-(1-6C)alquilo:
aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo y 3-amino-propilo;
para (1-6C)alcanoiloxi:
formiloxi, acetoxi y propioniloxi;
para (1-6C)alcanoilamino:
formamido, acetamido y propionamido;
para (1-6C)alcoxicarbonilamino:
metoxicarbonilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquilsulfamoílo:
\underline{N}-metilsulfamoílo y \underline{N}-etil-sulfamoílo;
para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-6C)alquil]-sulfamoílo:
\underline{N},\underline{N}-dimetilsulfamoílo.
Un valor adecuado para R^{1} o R^{4} o para un sustituyente en R^{4} cuando el mismo es arilo o para el grupo arilo cuando R^{1} o el sustituyente en R^{4} es ariltio, arilsulfinilo o arilsulfonilo es, por ejemplo, fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo; cuando el mismo es aril-(1-6C)alquilo es, por ejemplo, bencilo y 2-feniletilo; y cuando el mismo es aril-(1-6C)alcoxi es, por ejemplo, benciloxi y 2-feniletoxi.
Un valor adecuado para R^{1} o para un sustituyente en R^{4} cuando el mismo es heteroarilo o para el grupo heteroarilo cuando R^{1} o el sustituyente en R^{4} es heteroaril-(1-6C)alquilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros que tiene hasta 5 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o cinnolinilo. Un grupo heteroaril-(1-6C)alquilo puede ser, por ejemplo, un grupo heteroarilmetilo o 2-heteroariletilo.
Un valor adecuado para R^{1} o para un sustituyente en R^{4} cuando el mismo es heterociclilo o para el grupo heterociclilo cuando R^{1}o el sustituyente en R^{4} es heterociclil-(1-6C)alquilo es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico no aromático, saturado o parcialmente saturado de 3 a 10 miembros que tiene hasta 5 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(1-6C)alquilpiperazinilo (tal como 4-metilpiperazinilo), homopiperazinilo, 4-(1-6C)alquilhomo-piperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo. Un grupo heterociclil-(1-6C)alquilo puede ser, por ejemplo, un grupo heterociclilmetilo o 2-heterocicliletilo.
Valores adecuados para R^{1} del párrafo (B) anterior y para un sustituyente en R^{4} del párrafo (D) anterior incluyen:
para (1-3C)alquilenodioxi:
metilenodioxi, etilenodioxi y propilenodioxi;
para halógeno-(1-6C)alquilo:
fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo y 2-bromoetilo;
para (1-4C)alcoxi-(1-6C)-alquilo:
metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3-metoxipropilo;
para carboxi-(1-6C)alquilo:
carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo;
para (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo:
metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, \underline{terc}-butoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo y 3-etoxicarbonilpropilo;
para carbamoil-(1-6C)alquilo:
carbamoilmetilo, 1-carbamoiletilo, 2-carbamoiletilo y 3-carbamoilpropilo;
para \underline{N}-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etilcarbamoilmetilo, \underline{N}-propilcarbamoilmetilo, 1-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 1-(\underline{N}-etilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N}-metilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N}-etilcarbamoil)etilo y 3-(\underline{N}-metilcarbamoil)-propilo;
para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-6C)alquil]-carbamoil-(1-6C)alquilo:
\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-metilcarbamoilmetilo, \underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoilmetilo, 1-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 1-(\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoil)-etilo, 2-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilo, 2-(\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoil)etilo y 3-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)-propilo;
para (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo;
para di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo:
dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo;
para hidroxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo:
2-hidroxietoximetilo, 3-hidroxipropoximetilo y 2-(2-hidroxietoxi)etilo;
para (1-6C)alcoxi-(2-6C)-alcoxi-(1-6C)alquilo:
2-metoxietoximetilo, 3-metoxipropoximetilo y 2-(2-metoxietoxi)etilo;
para hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
2-hidroxietilaminometilo, 3-hidroxipropilaminometilo y 2-(2-hidroxietilamino)-etilo;
para (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
2-metoxietilaminometilo, 3-metoxipropilaminometilo y 2-(2-metoxietilamino)-etilo;
para amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
2-aminoetilaminometilo, 3-aminopropilaminometilo y 2-(2-aminoetilamino)etilo;
para (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
2-metilaminoetilaminometilo, 3-etilaminopropilaminometilo y 2-(2-metilaminoetilamino)-etilo;
para di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo y 3-(2-dietilaminoetilamino)-propilo;
para (1-6C)alquiltio-(1-6C)-alquilo:
metiltiometilo, 2-etiltioetilo y 3-metiltiopropilo;
para hidroxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo:
2-hidroxietiltiometilo, 3-hidroxipropiltiometilo y 2-(2-hidroxietiltio)etilo;
para (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo:
2-metoxietiltiometilo, 3-metoxipropiltiometilo y 2-(2-etoxietiltio)etilo;
para hidroxi-\underline{N}-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-metil-2-hidroxietilaminometilo, \underline{N}-etil-3-hidroxipropilaminometilo y 2-(\underline{N}-metil-2-hidroxietilamino)-etilo;
para (1-6C)alcoxi-\underline{N}-(1-6C)-alquil-(2-6C)alquilami-no-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-metil-2-metoxietilaminometilo, \underline{N}-etil-3-metoxi-propilaminometilo y 2-(\underline{N}-metil-2-metoxietilamino)-etilo;
para amino-\underline{N}-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-metil-\underline{N}-(2-aminoetil)-aminometilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-(3-aminopropil)aminometilo y 2-[\underline{N}-metil-\underline{N}-(2-aminoetil)amino]etilo;
para (1-6C)alquilamino-\underline{N}-(1-6C)alquil-(2-6C)alquil-amino-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-metil-\underline{N}-(2-metilaminoetil)aminometilo, \underline{N}-etil-\underline{N}-(3-etilaminopropil)-aminometilo y 2-[\underline{N}-metil-\underline{N}-(2-metilaminoetil)-amino]etilo;
para di-[(1-6C)alquil]amino-\underline{N}-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-metil-2-dimetilaminoetilaminometilo, \underline{N}-etil-3-dimetilaminopropilaminometilo y 3-(\underline{N}-metil-2-dietilaminoetilamino)propilo;
para halógeno-(2-6C)alcoxi:
2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi y 3-cloropropoxi;
para hidroxi-(2-6C)alcoxi:
2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-2-metiletoxi y 4-hidroxibutoxi;
para (1-6C)alcoxi-(2-6C)-alcoxi:
2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxi-1-metiletoxi y 4-etoxibutoxi;
para ciano-(1-6C)alcoxi:
cianometoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi;
para carboxi-(1-6C)alcoxi:
carboximetoxi, 2-carboxietoxi y 3-carboxipropoxi;
para (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi:
metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, \underline{terc}-butoxicarbonilmetoxi, 2-metoxicarboniletoxi y 3-etoxicarbonilpropoxi;
para carbamoil-(1-6C)alcoxi:
carbamoilmetoxi y 2-carbamoiletoxi;
para \underline{N}-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alcoxi:
\underline{N}-metilcarbamoilmetoxi, 2-(\underline{N}-etilcarbamoil)etoxi y 3-(\underline{N}-metilcarbamoil)-propoxi;
para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-6C)alquil]-carbamoil-(1-6C)alcoxi:
\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetoxi, 2-(\underline{N},\underline{N}-dimetil-carbamoil)etoxi y 3-(\underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoil)propoxi;
para amino-(2-6C)alcoxi:
2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi y 4-aminobutoxi;
\newpage
para (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi:
2-metilaminoetoxi, 2-metilamino-1-metiletoxi y 3-etilaminopropoxi;
para di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi:
2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-dimetilamino-2-metiletoxi y 3-dimetilaminopropoxi;
para halógeno-(2-6C)alquilamino:
2-fluoroetilamino, 2-cloroetilamino, 2-bromoetilamino, 3-fluoropropilamino y 3-cloropropilamino;
para hidroxi-(2-6C)alquilamino:
2-hidroxietilamino, 3-hidroxipropilamino y 4-hidroxibutilamino;
para (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino:
2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 3-metoxipropilamino y 3-etoxipropilamino;
para ciano-(1-6C)alquilamino:
cianometilamino, 2-cianoetilamino y 3-cianopropilamino;
para carboxi-(1-6C)alquilamino:
carboximetilamino, 2-carboxietilamino y 3-carboxipropilamino;
para (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino:
metoxicarbonilmetilamino, 2-(etoxicarbonil)etilamino y 3-(\underline{terc}-butoxicarbonil)-propilamino;
para carbamoil-(1-6C)alquilamino:
carbamoilmetilamino y 2-carbamoiletilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-metilcarbamoil-metilamino, \underline{N}-etilcarbamoil-metilamino y 2-(\underline{N}-metil-carbamoil)etilamino;
para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-6C)alquil]-carbamoil-(1-6C)alquilamino:
\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoilmetil-amino, \underline{N},\underline{N}-dietilcarbamoilmetilamino y 2-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)etilamino;
para amino-(2-6C)alquilamino:
2-aminoetilamino y 3-aminopropilamino;
para (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino:
2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-propilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino y 4-metilaminobutilamino;
para di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino:
2-dimetilaminoetilamino, 2-(\underline{N}-etil-\underline{N}-metilamino)-etilamino, 2-dietilaminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino 4-dimetilaminobutilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-halógeno-(2-6C)alquilamino:
\underline{N}-(2-cloroetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-bromoetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-bromoetil)-\underline{N}-metilamino
para \underline{N}-(1-6C)alquil-hidroxi-(2-6C)alquilamino:
\underline{N}-(2-hidroxietil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(3-hidroxi-propil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-etil-\underline{N}-(2-hidroxietil)-amino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-(1-6C)-alcoxi-(2-6C)alquilamino:
\underline{N}-metil-\underline{N}-(2-metoxietil)-amino, \underline{N}-metil-\underline{N}-(3-metoxipropil)amino y \underline{N}-etil-\underline{N}-(2-metoxietil)amino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-ciano-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-cianometil-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-carboxi-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-carboximetil-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-carboxietil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-(1-6C)-alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-metoxicarbonilmetil-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-etoxi-carboniletil)-\underline{N}-etilamino y \underline{N}-(2-terc-butoxicarboniletil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-carbamoil-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-carbamoilmetil-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-carbamoiletil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-\underline{N}-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)-alquilamino:
\underline{N}-(\underline{N}-metilcarbamoilmetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(\underline{N}-etil-carbamoilmetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-[2-(\underline{N}-metilcarbamoil)etil]-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-\underline{N},\underline{N}-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil-metil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-[2-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)-etil]-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino:
\underline{N}-(2-aminoetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(3-aminopropil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino:
\underline{N}-(2-metilaminoetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(3-etilaminopropil)-\underline{N}-etilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino:
\underline{N}-(2-dimetilaminoetil)-\underline{N}-metilamino, \underline{N}-(2-dietilaminoetil)-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(3-dimetilaminopropil)-\underline{N}-metilamino;
para \underline{N}-alcanosulfonilamino:
metanosulfonilamino y etanosulfonilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino:
\underline{N}-metilmetanosulfonilamino y \underline{N}-metiletanosulfonilamino;
para halógeno-(2-6C)alcanoilamino:
2-cloroacetamido y 3-cloropropionamido;
para hidroxi-(2-6C)alcanoilamino:
2-hidroxiacetamido y 3-hidroxipropionamido;
para (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcanoilamino:
2-metoxiacetamido y 3-metoxipropionamido;
para ciano-(2-6C)alcanoilamino:
2-cianoacetamido y 3-cianopropionamido;
para carboxi-(2-6C)alcanoilamino:
2-carboxiacetamido y 3-carboxipropionamido;
para (1-6C)alcoxicarbonil-(2-6C)alcanoílo:
2-metoxicarbonilacetamido, 2-(\underline{terc}-butoxicarbonil)-acetamido y 3-metoxicarbonilpropionamido;
para carbamoil-(2-6C)alcanoilamino:
2-carbamoilacetamido, 3-carbamoilpropionamido y 4-carbamoilbutiramido;
para \underline{N}-(1-6C)alquilcarbamoil-(2-6C)alcanoilamino:
2-(\underline{N}-metilcarbamoil)-acetamido y 3-(\underline{N}-etilcarb-amoil)propionamido;
para \underline{N},\underline{N}-di-[(1-6C)alquil]-carbamoil-(2-6C)alcanoilamino:
2-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)-acetamido, 2-(\underline{N},\underline{N}-dietil-carbamoil)acetamido y 3-(\underline{N},\underline{N}-dimetilcarbamoil)-propionamido;
para amino-(2-6C)alcanoilamino:
2-aminoacetamido, 2-amino-propionamido y 3-amino-propionamido;
para (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcanoilamino:
2-metilaminoacetamido, 2-etilaminoacetamido, 2-metilaminopropionamido y 3-metilaminopropionamido;
para di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcanoilamino:
2-dimetilaminoacetamido, 2-dietilaminoacetamido, 2-dimetilaminopropionamido y 3-dimetilaminopropionamido;
para aril-(1-6C)alquilamino:
bencilamino y 2-fenetilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-aril-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-bencil-\underline{N}-metilamino;
para aroilamino:
benzamido y 2-naftoilamino;
para aril-(2-6C)alcanoilamino:
fenilacetamido y 3-fenil-propionamido;
para aril-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo:
benciloximetilo y 2-benciloxietilo;
para aril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
bencilaminometilo 2-bencilaminoetilo;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-aril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-bencil-\underline{N}-metilamino-metilo;
para heteroaril-(1-6C)alcoxi:
heteroarilmetoxi y 2-heteroariletoxi;
para heteroaril-(1-6C)alquilamino:
heteroarilmetilamino y 2-heteroariletilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-heteroaril-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-heteroarilmetil-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-heteroariletil)-\underline{N}-metilamino;
para heteroaril-(2-6C)alcanoilamino:
2-heteroarilacetamido y 3-heteroarilpropionamido;
para heteroaril-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo:
heteroarilmetoximetilo y 2-heteroariletoximetilo;
para heteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
heteroarilmetilaminometilo y 2-heteroaroiletilamino-metilo;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-heteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-heteroarilmetil-\underline{N}-metilaminometilo y \underline{N}-(2-heteroariletil)-\underline{N}-metilaminometilo;
para heterociclil-(1-6C)alcoxi:
heterociclilmetoxi, 2-heterocicliletoxi, 3-heterociclilpropoxi y 2-hetero-ciclil-2-metiletoxi;
para heterociclil-(1-6C)alquilamino:
heterociclilmetilamino, 2-heterocicliletilamino y 3-heterociclilpropilamino;
para \underline{N}-(1-6C)alquil-heterociclil-(1-6C)alquilamino:
\underline{N}-heterociclilmetil-\underline{N}-metilamino y \underline{N}-(2-hetero-cicliletil-\underline{N}-metilamino;
para heterociclil-(2-6C)alcanoilamino:
2-heterociclilacetamido, 2-heterociclilpropionamido y 3-heterocicilpropionamido;
para heterociclil-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo:
heterociclilmetoximetilo y 2-heterocicliletoximetilo;
para heterociclil-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
heterociclilmetilaminometilo y 2-heterocicliletil-aminometilo;
para \underline{N}-(1-6C)alquilhetero-ciclil-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo:
\underline{N}-heterociclilmetil-\underline{N}-metilaminometilo y \underline{N}-(2-heterocicliletil)-\underline{N}-metilaminometilo.
Cuando cualquiera de los sustituyentes definidos en los párrafos (B) o (D) anteriormente en esta memoria que comprenden un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino, y di-[(1-6C)alquil]amino, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclil-(1-6C)alcoxi sustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi sustituido tal como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi y di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi sustituido tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]propoxi y 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi.
Un valor adecuado para el grupo arilo cuando R^{1} o el sustituyente en R^{4} es ariloxi, arilamino, aril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-aril-(1-6C)alquilamino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo o aril-(2-6C)alcanoilamino es fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
Un valor adecuado para el grupo heteroarilo cuando R^{1} o el sustituyente en R^{4} es, por ejemplo, heteroariloxi o cualquiera de los otros grupos que contienen heteroarilo especificados es cualquiera de los grupos heteroarilo adecuados definidos anteriormente en esta memoria.
Un valor adecuado para el grupo heterociclilo cuando R^{1} o el sustituyente en R^{4} es, por ejemplo, heterociclilamino o cualquiera de los otros grupos que contienen heterociclilo especificados es cualquiera de los grupos heterociclilo adecuados definidos anteriormente en esta memoria.
Un valor adecuado para R^{4} cuando el mismo es cicloalquilo es, por ejemplo, un anillo de carbonos no aromático mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros tal como ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]-heptilo y biciclo[4.4.0]decilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente básico, por ejemplo una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico; o, por ejemplo, una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente ácido, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Diversas formas de profármacos se conocen en la técnica. Para ejemplos de tales derivados profármaco, véase:
a)
Design of Prodrugs, recopilado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, recopilado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b)
A Textbook of Drug Design and Development, recopilado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c)
H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d)
H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e)
N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Ejemplos de tales pro-fármacos pueden utilizarse para formar ésteres escindibles in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Un éster escindible in vivo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido originario. Esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen (1-6C)alcoximetil-ésteres, por ejemplo metoximetilo; (1-6C)alcanoiloximetil-ésteres, por ejemplo pivaloiloximetilo; ftalidil-ésteres; (3-8)cicloalcoxicarboniloxi(1-6C)-alquilésteres, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1,3-dioxolan-2-ilmetil-ésteres, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolan-2-ilmetilo; y (1-6C)alcoxicarboniloxietil-ésteres, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Compuestos particulares nuevos de la invención incluyen, por ejemplo, derivados amídicos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los cuales:
(a)
R^{3} es (1-6C)alquilo tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, preferiblemente metilo y etilo, más preferiblemente metilo; y R^{1}, R^{2}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;
(b)
R^{3} es halógeno tal como fluoro, bromo y cloro, preferiblemente cloro y bromo, más preferiblemente cloro; y R^{1}, R^{2}, R^{4}, m, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;
(c)
R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (A) y (B):
(A)
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi y amino-(1-6C)-alquilo; y
(B)
halógeno-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, halógeno-(2-6C)alcoxi, hidroxi-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi, ciano-(1-6C)alcoxi, carboxi-(1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, amino-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)-alcoxi, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi, piridil-(1-6C)alcoxi, imidazolil-(1-6C)alcoxi, piperidiniloxi, 1-(1-6C)alquilpiperidiniloxi, pirrolidinil-(2-6C)alcoxi, piperidinil-(2-6C)-alcoxi, morfolinil-(2-6C)alcoxi, piperazinil-(2-6C)alcoxi, y 4-(1-6C)alquilpiperazinil-(2-6C)alcoxi; y m es 1 ó 2; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, p y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;
(d)
q es 0, y R^{4} es fenilo que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de los párrafos (C) y (D) a continuación:
(C)
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, amino, (1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)-alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, fenilo, bencilo, benciloxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-(1-6C)-alquilpiperazinilo, pirrolidinil-(1-6C)alquilo, piperidinil-(1-6C)alquilo, morfolinil-(1-6C)-alquilo, piperazinil-(1-6C)alquilo y 4-(1-6C)-alquilpiperazinil-(1-6C)alquilo; y
(D)
halógeno-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, halógeno-(2-6C)alcoxi, hidroxi-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi, ciano-(2-6C)alcoxi, carboxi-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, amino-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)-alcoxi, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi, halógeno-(2-6C)alquilamino, hidroxi-(2-6C)-alquilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)-alquilamino, N-(1-6C)alquil-halógeno-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-hidroxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino-(2-6C)-alquilamino, N-(1-6C)alquildi-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino, piridil-(1-6C)alcoxi, imidazolil-(1-6C)alcoxi, piperidiniloxi, 1-(1-6C)alquilpiperidiniloxi, pirrolidinil-(2-6C)-alcoxi, piperidinil-(2-6C)alcoxi, morfolinil-(2-6C)alcoxi, piperazinil-(2-6C)alcoxi y 4-(1-6C)alquilpiperazinil-(2-6C)alcoxi;
con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) anteriormente en esta memoria únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) dentro de la sección (c) de esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención; y R^{2}, R^{3}, m y p tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención;
(e)
p es 0; y R^{1}, R^{3}, R^{4}, m y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención; y
(f)
q es 1, 2, 3 ó 4, y R^{4} es cicloalquilo; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, m y p tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria o en esta sección con relación a compuestos particulares nuevos de la invención.
Un compuesto preferido de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{3} es metilo, etilo, cloro o bromo;
R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (A) y (B):
(A)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y
(B)
clorometilo, metoximetilo, metilaminometilo, etilamino, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi, 2-carboxietoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, terc-butoxicarbonilmetoxi, 2-metoxicarboniletoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 2-terc-butoxicarboniletoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilamino-propoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietil-aminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)-etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piper-idinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
m es 1 ó 2;
p es 0;
q es 0; y
R^{4} es fenilo en donde R^{4} está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de los párrafos (C) y (D) a continuación:
(C)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, fenilo, bencilo, benciloxi, pirrolidin-1-ilo, piperidinilo, morfolino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; y
(D)
clorometilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi, 2-carboxietoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, terc-butoxicarbonil-metoxi, 2-metoxicarboniletoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 2-terc-butoxicarboniletoxi, 2-aminoetoxi, 3-amino-propoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetil-aminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-cloroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 2-aminoetilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, N-(2-cloroetil)-N-metilamino, N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, N-(2-etoxietil)-N-metilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(3-metilamino-propil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piper-azin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi; con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) inmediatamente anterior únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) dentro de la definición de R^{1} inmediatamente anterior; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Un compuesto adicional preferido de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{3} es metilo o cloro;
R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (A) y (B):
(A)
metoxi; y
(B)
clorometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, terc-butoxi-carbonilmetoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi y 3-morfolinopropoxi;
m es 1 ó 2,
p es 0;
q es 0; y
R^{4} es fenilo en donde R^{4} está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de los párrafos (C) y (D) a continuación:
(C)
ciano y dimetilamino; y
(D)
clorometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, carboximetoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, terc-butoxicarbonilmetoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi y 3-morfolino-propoxi; con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) inmediatamente anterior únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) dentro de la definición de R^{1} inmediatamente anterior; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto más preferido de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{3} es metilo o cloro;
p es 0;
q es 0;
m es 1 ó 2;
R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (A) y (B):
(A)
metoxi; y
(B)
clorometilo, dietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, terc-butoxicarbo-nilmetoxi, metoxicarbonilmetoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 2-morfolinoetoxi y 3-morfolinopropoxi; y
R^{4} es fenilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado de los párrafos (C) y (D) a continuación:
(C)
ciano y dimetilamino; y
(D)
clorometilo, 3-cloropropoxi, 3-hidroxipropoxi, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetoxi y 2-morfolinoetoxi; con la condición de que el sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) inmediatamente anterior únicamente si al menos grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) dentro de la definición de R^{1} inmediatamente anterior; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto adicional más preferido de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{3} es metilo o cloro;
p es 0;
q es 0;
m es 1 ó 2; y
\newpage
R^{1} es metoxi y R^{4} es fenilo que está sustituido con un sustituyente 3-hidroxipropoxi, o R^{1} es 2-metoxietoxi o 2-(imidazol-1-il)etoxi y R^{4} es fenilo que está sustituido con un sustituyente ciano o dimetilamino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particulares preferidos de la invención incluyen, por ejemplo:
N-{5-[4-(3-hidroxipropoxi)benzamido]-2-metilfenil}-3,4-dimetoxibenzamida,
N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-metoxietoxi)benzamida,
N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-metoxietoxi)benzamida y
N-[2-cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-4-[2-(imidazol-1-il)etoxi]benzamida;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una aspecto adicional de la presente invención se proporciona un grupo de compuestos nuevos de la Fórmula I en la cual (R^{1})_{m} representa un sustituyente básico localizado en las posiciones 3 y/o 4 y R^{4} es fenilo que lleva también un sustituyente básico localizado en las posiciones 3 y/o 4. Este grupo de compuestos posee potencia inhibidora de TNF\alpha mejorada en uno o ambos de los ensayos PBMC y de Sangre Humana Entera descritos más adelante en esta memoria.
Un grupo particular de nuevos compuestos de acuerdo con este aspecto de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I
en la cual m es 1, el grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (B) y el grupo R^{1} está localizado en la posición 3 ó 4,
o m es 2, al menos un grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (B) y un grupo R^{1} puede seleccionarse de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (A) y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 3 y 4:
(A)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, 2-aminoetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(B)
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilamino-metilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolino-etoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
p es 0;
R^{3} es metilo;
q es 0; y
R^{4} es fenilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado de los definidos en el párrafo (D) a continuación y localizado en la posición 3 ó 4,
o R^{4} es fenilo que está sustituido con dos sustituyentes, al menos uno seleccionado de los sustituyentes definidos en el párrafo (D) a continuación y uno seleccionado opcionalmente de los sustituyentes definidos en el párrafo (C) a continuación y los sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 3 y 4:
(C)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, 2-aminoetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(D)
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-amino-propoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilamino-propoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) anterior únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) anterior.
Un grupo particular adicional de nuevos compuestos de acuerdo con este aspecto de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I
en la cual m es 1, el grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (B) y el grupo R^{1} está localizado en la posición 3 ó 4,
o m es 2 ó 3, al menos un grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (B) y está localizado en la posición 3 ó 4 y los otros grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (A) o (B):
(A)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, 2-aminoetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(B)
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-amino-propoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolino-propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi, 2-piridilmetoxi, 2-metil-tiazol-4-ilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi y N-metilpirrolidin-3-iloxi;
p es 0;
R^{3} es metilo;
q es 0; y
R^{4} es fenilo que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (C1), (C2) o (D) con la condición de que un sustituyente se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (C2) o (D) y está localizado en la posición 3 ó 4:
(C1)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
(C2)
amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, 2-aminoetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metil-piperazin-1-ilmetilo; y
(D)
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-amino-propoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piper-idinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un grupo preferido de compuestos nuevos de acuerdo con este aspecto de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I
en la cual m es 1, el grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo B y el grupo R^{1} está localizado en la posición 3 ó 4,
o m es 2, al menos un grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo B y un grupo R^{1} puede seleccionarse de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (A) y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, está localizados en las posiciones 3 y 4:
(A)
hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(B)
dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetil-aminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolino-etoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
p es 0;
R^{3} es metilo;
q es 0; y
R^{4} es fenilo que está sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un grupo adicional preferido de nuevos compuestos de acuerdo con este aspecto de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I
en la cual m es 1, el grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en el párrafo (B) a continuación y el grupo R^{1} está localizado en la posición 3 ó 4,
o m es 2, al menos un grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en el párrafo (B) a continuación y está localizado en la posición 3 ó 4 y el otro grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en los párrafos (A) o (B) a continuación:
(A)
hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(B)
dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-diiso-propilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietil-aminopropoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolino-etoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-piridilmetoxi, 2-metiltiazol-4-ilmetoxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-il-oxi, pirrolidin-3-iloxi y N-metilpirrolidin-3-iloxi;
p es 0;
R^{3} es metilo;
q es 0; y
R^{4} es fenilo que está sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo y está sustituido opcionalmente con un sustituyente adicional seleccionado de fluoro, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto adicional más preferido de este aspecto de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I
en la cual R^{3} es metilo;
p es 0;
q es 0;
(R^{1})_{m} es 4-dietilaminometilo, 3-(2-dietilaminoetoxi), 3-(2-pirrolidin-1-iletoxi), 4-metoxi-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi) o 3-(piperidin-4-iloxi); y
R^{4} es 3-morfolinofenilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto adicional más preferido de este aspecto de la invención es un derivado amídico de la Fórmula I
en la cual R^{3} es metilo;
p es 0;
q es 0;
(R^{1})_{m} es 4-dietilaminometilo, 3-(2-dietilaminoetoxi), 3-(2-diisopropilaminoetoxi), 3-(3-dietilaminopropoxi), 3-(2-pirrolidin-1-iletoxi), 3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)-etoxi], 3-(2-piperidinoetoxi), 3-(3-piperidinopropoxi), 4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi], 4-metoxi-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi), 4-metoxi-3-(2-piperidinoetoxi), 4-metoxi-3-(3-piperidinopropoxi), 4-metoxi-3-(2-dietilaminoetoxi), 4-metoxi-3-(3-dietilaminopropoxi), 4-metoxi-3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi], 4-(2-piridilmetoxi), 4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi), 3-piperidin-4-iloxi, 4-piperidin-4-iloxi, 3-(N-metilhomopiperidin-4-iloxi) y 3-pirrolidin-3-iloxi; y R^{4} es 3-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-piperidinofenilo, 3-morfolinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo; o una sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particulares adicionales preferidos de este aspecto de la invención incluyen, por ejemplo:
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(2-dietilaminoetoxi)benzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-metoxi-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzamida, y
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-dietilaminometilbenzamida;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Compuestos preferidos particulares adicionales de este aspecto de la invención incluyen, por ejemplo:
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]benzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi]benzamida,
N-[2-metil-5-(3-pirrolidin-1-ilbenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida,
N-[2-metil-5-(3-piperidinobenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(N-metilhomopiperidin-4-iloxi)benzamida,
N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metilfenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-(2-piridilmetoxi)benzamida,
N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida y
N-[5-(3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilbenzamido)-2-metil-fenil]-4-dietilaminometilbenzamida;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar por cualquier proceso conocido que sea aplicable a la preparación de compuestos químicamente afines. Procesos adecuados se ilustran, por ejemplo, por los utilizados en J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356. Tales procesos, cuando se utilizan para preparar un derivado amídico nuevo de la Fórmula I, se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las variantes de proceso representativas siguientes en las cuales, a no ser que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, p, y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta memoria. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de tales materiales de partida se describe en asociación con las variantes de proceso representativas siguientes y en los ejemplos que se acompañan. Materiales de partida alternativamente necesarios pueden obtenerse por procedimientos análogos a los ilustrados que están dentro de la experiencia ordinaria de un experto en Química Orgánica.
(a)
Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, se pueden preparar por reacción de una anilina de la Fórmula II
Fórmula II
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2 
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con un ácido de la Fórmula III
Fórmula III
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3 
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o un derivado activado de la misma, en condiciones estándar de formación de enlace amídico, en las cuales los grupos variables son como se define anteriormente en esta memoria y en las cuales cualquier grupo funcional está protegido en caso necesario, y:
(i)
eliminación de cualesquiera grupos protectores;
(ii)
opcionalmente, formación de una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo.
Un derivado activado adecuado de un ácido de Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo; un anhídrido mixto, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo un éster formado por la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como difenilfosforil-azida; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodimida.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato, alcóxido, hidróxido o hidruro de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo di-isopropilamiduro de litio, o, por ejemplo, una base orgánica amínica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. La reacción se lleva a cabo también preferiblemente en un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetona, y a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de -78º a 150ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
Típicamente se utiliza un reactivo de acoplamiento de carbodiimida en la presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente orgánico polar aprótico anhidro) a una temperatura no extremada, por ejemplo en la región de -10 a 40ºC, típicamente a la temperatura ambiente de aproximadamente 20ºC.
Los grupos protectores pueden seleccionarse en general de cualquiera de los grupos descritos en la bibliografía o conocidos por el químico experto como apropiados para la protección del grupo en cuestión, y pueden introducirse por métodos convencionales. Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la bibliografía o como es conocido por el químico experto como apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose dichos métodos de tal modo que efectúen la eliminación del grupo protector con alteración mínima de los grupos existentes en cualquier otro lugar de la molécula.
Ejemplos específicos de grupos protectores se dan a continuación para mayor conveniencia, en los cuales "inferior", como por ejemplo en alquilo inferior, significa que el grupo al que se aplica tiene preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Se comprenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. En los casos en que se dan más adelante ejemplos específicos de métodos para la eliminación de grupos protectores éstos son, análogamente, no exhaustivos. El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente está, por supuesto, dentro del alcance de la invención.
Un grupo protector de carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático formador de éster o de un silanol formador de éster (conteniendo preferiblemente dicho alcohol o silanol 1-20 átomos de carbono). Ejemplos de grupos protectores de carboxi incluyen grupos alquilo (1-12C) de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, terc-butilo); grupos alcoxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifático inferior-alquilo inferior (por ejemplo acetoximetilo, propionil-oximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxi-carboniloxietilo); grupos aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo, p-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo); grupos tri(alquilo inferior)sililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)sililo-alquilo inferior (por ejemplo trimetilsililetilo); y grupos (2-6C)alquenilo (por ejemplo alilo y viniletilo). Métodos particularmente apropiados para la eliminación de grupos protectores de carboxilo incluyen por ejemplo hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas.
Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo terc-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo); grupos alcanoílo inferior (por ejemplo acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); grupos alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo); grupos aril-alcoxi carbonilo inferior (por ejemplo benzoiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitro-benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo); grupos tri-alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, terc-butildimetilsililo) y aril-alquilo inferior (por ejemplo bencilo).
Ejemplos de grupos protectores de amino incluyen grupos formilo, grupos aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, p-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo); grupos di-p-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo terc-butoxicarbonilo); alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo ariloxicarbonilo); grupos aril-alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p-nitro-benciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y terc-butildimetilsililo); alquilideno (por ejemplo metilideno); bencilideno y grupos bencilideno sustituidos.
Métodos apropiados para la eliminación de grupos protectores de hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis catalizada por ácidos, bases, metales o enzimas para grupos tales como p-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotólisis para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo.
Se remite al lector a Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, por Jerry March, publicado por John Wiley & Sons 1992, para orientación general en cuanto a condiciones de reacción y reactivos. Se remite al lector a Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, por Green et al., publicado por John Wiley & Sons para orientación general sobre grupos protectores.
La anilina de Fórmula II se puede preparar por reducción del nitrocompuesto correspondiente de Fórmula IV.
Fórmula IV
4
Condiciones de reacción típicas incluyen el uso de formiato de amonio en presencia de un catalizador (por ejemplo paladio en carbono) en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente polar prótico), preferiblemente con calentamiento, por ejemplo a aproximadamente 60ºC. Cualesquiera grupos funcionales se protegen y desprotegen en caso necesario.
El compuesto de Fórmula IV se puede preparar por reacción de un ácido de Fórmula V, o un derivado activado del mismo,
Fórmula V
5
con una anilina de Fórmula VI en condiciones adecuadas de formación de enlace amídico:
Fórmula VI
6
Condiciones típicas incluyen la activación del grupo carboxi del compuesto de Fórmula V, por ejemplo por tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un disolvente orgánico a la temperatura ambiente, seguido por reacción del compuesto activado con la anilina de Fórmula VI. Cualesquiera grupos funcionales se protegen y desprotegen en caso necesario.
(b)
Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, se puede preparar por reacción de un ácido de Fórmula V
Fórmula V
7
o un derivado activado del mismo como se define anteriormente en esta memoria, con una anilina de la Fórmula VII
Fórmula VII
8
en condiciones estándar de formación de enlace amídico, en las cuales los grupos variables son como se define anteriormente en esta memoria y en las cuales cualquier grupo funcional se protege, en caso necesario, y:
(i)
eliminación de cualesquiera grupos protectores;
(ii)
opcionalmente, formación de una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo.
La anilina de Fórmula VII se puede preparar por reducción del nitrocompuesto correspondiente utilizando procedimientos convencionales como se define anteriormente en esta memoria o como se ilustra en los ejemplos.
(c)
Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcoxi o (1-6C)alcoxi sustituido, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino o (1-6C)alquilamino sustituido o heterocicliloxi, se puede preparar por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define anteriormente en esta memoria, o de un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es hidroxi, mercapto o amino según sea apropiado.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente dipolar aprótico tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-pirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 80ºC.
Un agente de alquilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi a alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto a alquiltio, o para la alquilación de amino a alquilamino o alquilamino sustituido, o para la alquilación de hidroxi a heterocicliloxi, por ejemplo un haluro de alquilo o alquilo sustituido o un haluro heterocíclico, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de (1-6C)alquilo, o un cloruro, bromuro o yoduro de (1-6C)alquilo sustituido o un cloruro, bromuro o yoduro heterocíclico, en presencia de una base adecuada como se define anteriormente en esta memoria.
(d)
Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcanoilamino o (2-6C)alcanoilamino sustituido se puede preparar por la acilación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es amino.
Un agente de acilación adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino a acilamino, por ejemplo un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o bromuro de (1-6C)alcanoílo, convenientemente en presencia de una base adecuada, como se define anteriormente en esta memoria, un anhídrido o anhídrido mixto de ácido alcanoico, por ejemplo un anhídrido de ácido (1-6C)alcanoico tal como anhídrido acético o el anhídrido mixto formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de (1-6C)alcoxicarbonilo, por ejemplo un cloruro de (1-6C)alcoxicarbonilo, en presencia de una base adecuada como se define anteriormente en esta memoria. En general, la acilación se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria y a una temperatura comprendida por ejemplo en el intervalo de-30 a 120ºC, convenientemente a o cerca de la temperatura ambiente.
(e)
Un compuesto de Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcanosulfonilamino se puede preparar por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es amino con un ácido (1-6C)alcanosulfónico, o un derivado activado del mismo.
Un derivado activado adecuado de un ácido (1-6C)alcanosulfónico es, por ejemplo, un haluro de alcanosulfonilo, por ejemplo un cloruro de alcanosulfonilo formado por la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base adecuada como se define anteriormente en esta memoria, particularmente piridina, y en un disolvente o diluyente inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria, en particular cloruro de metileno.
(f)
Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1}o un sustituyente en R^{4} es carboxi, carboxi-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alcoxi, carboxi-(1-6C)-alquilamino, N-(1-6C)alquil-carboxi-(1-6C)alquilamino o carboxi-(2-6C)alcanoilamino se pueden preparar por la escisión de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)-alcoxicarbonilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, (1-6C)-alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino o (1-6C)-alcoxi-carbonil-(2-6C)alcanoilamino según sea apropiado.
La reacción de escisión se puede llevar a cabo convenientemente por cualquiera de los muchos procedimientos conocidos en la técnica para una transformación de este tipo. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por hidrólisis en condiciones ácidas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino, metal alcalinotérreo o amonio, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de agua y un disolvente o diluyente adecuado tal como metanol o etanol. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.
(g)
Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es amino-(1-6C)alquilo, heterociclil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]amino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo sustituido o N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo sustituido se puede preparar por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo de la Fórmula -(1-6C)alquileno-Z en la cual Z es un grupo desplazable con una amina apropiada o compuesto heterocíclico.
Un grupo desplazable adecuado Z es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo (1-6C)alcanosulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluenosulfoniloxi.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada tal como se define anteriormente en esta memoria y en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de 50ºC.
(h)
Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es amino, heterociclilo, (1-6C)-alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alquilamino sustituido, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino sustituido, (2-6C)alquilamino sustituido o N-(1-6C)-alquil-(2-6C)alquilamino sustituido se puede preparar por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo Z desplazable como se define anteriormente en esta memoria con una amina o un compuesto heterocíclico apropiado.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base adecuada como se define anteriormente en esta memoria y en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria. La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de 25 a 250ºC, preferiblemente a o cerca de 150ºC.
(i)
Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcano-sulfonilamino se puede preparar por la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada como se define anteriormente en esta memoria, de un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcanosulfonilamino.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.
(j)
Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo hidroxi-heterociclil-(1-6C)alcoxi (tal como 2-hidroxi-3-piperidino-propoxi), un grupo hidroxi-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi (tal como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi) o un grupo hidroxi-di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi (tal como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi o 3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi) se puede preparar por la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo (1-6C)alcoxi sustituido con epoxi con un compuesto heterocíclico o una amina apropiada.
La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un diluyente o vehículo inerte adecuado como se define anteriormente en esta memoria y a una temperatura en el intervalo de 10 a 150ºC, preferiblemente a o cerca de la temperatura ambiente.
(k)
Un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1}, R^{2}, o un sustituyente en R^{4} es un grupo amino se puede preparar por la reducción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1}, R^{2} o un sustituyente en R^{4} es un grupo nitro.
Condiciones típicas de reacción incluyen el uso de formiato de amonio o hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio en carbono. Alternativamente, puede llevarse a cabo una reducción con disolución de metal, utilizando por ejemplo hierro en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de un disolvente orgánico (preferiblemente un disolvente polar prótico) y preferiblemente con calentamiento, por ejemplo a aproximadamente 60ºC. Cualesquiera grupos funcionales se protegen y desprotegen en caso necesario.
Los ensayos y ejemplos biológicos siguientes sirven para ilustrar la presente invención.
Ensayos biológicos
Los ensayos siguientes pueden utilizarse para medir los efectos inhibidores de la quinasa p38, los efectos inhibidores de TNF y los efectos anti-artríticos de los compuestos de la presente invención:
Ensayo enzimático in vitro
Se evaluó la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima quinasa p38. Se determinó la actividad de los compuestos de ensayo contra cada una de las isoformas p38\alpha y p38\beta de la enzima.
Se aisló MKK6 humana recombinante (Número de Acceso a GenBank G1209672) a partir del clon Image 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteína en la forma de una proteína de fusión GST en un vector pGEX utilizando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. Se aislaron p38\alpha (Número de Acceso a GenBank G529039) y p38\beta (Número de Acceso a GenBank G1469305) por amplificación PCR de cDNA linfoblastoide humano (Número de Acceso a GenBank GM1416) y cDNA de cerebro fetal humano [sintetizado a partir de mRNA (Clontech, No. de Catálogo 6525-1) utilizando un estuche de síntesis de cDNA Gibco Superscript] respectivamente utilizando oligonucleótidos designados para los extremos 5' y 3' de los genes humanos de p38\alpha y p38\beta utilizando procedimientos análogos a los descritos por J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron en E. coli en vectores PET. Las isoformas humanas recombinantes p38\alpha y p38\beta se produjeron como proteínas 5' c-myc, marcadas con 6His. Tanto MKK6 como las proteínas p38 se purificaron utilizando protocolos estándar: la GST MKK6 se purificó utilizando una columna de glutatión-Sepharose y las proteínas p38 se purificaron utilizando columnas de quelatos de níquel.
Las enzimas p38 se activaron antes de su utilización por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30ºC. La MKK6 desactivada expresada en coli retenía actividad suficiente para activar plenamente ambas isoformas de p38. El incubado de activación comprendía p38\alpha (10 \mul de 10 mg/ml) o p38\beta (10 \mul de 5 mg/ml) junto con MKK6 (10 \mul de 1 mg/ml), "Tampón de Quinasa" [100 \mul; tampón de pH 7,4 que comprendía Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadato de sodio (0,1 mM) y \beta-mercaptoetanol (0,1%)] y MgATP (30 \mul de Mg(OCOCH_{3})_{2} 50 mM y ATP 0,5 mM). Esto produjo suficiente enzima p38 activada para tres placas Microtiter.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron en DMSO y se añadieron 10 \mul de una muestra diluida en relación 1:10 en "Tampón de Quinasa" a un pocillo en una placa Microtiter. Para ensayo de dosis simples, los compuestos se ensayaron a 10 \muM. Se añadió luego "Mezcla de Ensayo de Quinasa" [30 \mul; que comprendía Proteína Básica Mielina (Gibco BRL No. de catálogo 1322B-010; 1 ml de una solución de 3,33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50 \mul) y "Tampón de Quinasa" (2 ml)] seguido por "ATP Marcado" [10 \mul; que comprendía ATP 50 \muM, 0,1 \muCi de ^{33}P ATP (Amersham International No. de Catálogo BF1000) y Mg(OCOCH_{3})_{2} 50 mM]. Se incubaron las placas a la temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contenían p38\alpha se incubaron durante 90 min, y las placas que contenían p38\beta se incubaron durante 45 min. La incubación se paró por la adición de 50 \mul de ácido tricloroacético (TCA) al 20%. La proteína precipitada se fosforiló por la quinasa p38 y los compuestos de ensayo se ensayaron en cuanto a su capacidad para inhibir esta fosforilación. Las placas se filtraron utilizando un Canberra Packard Unifilter y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durante una noche y se sometieron a recuento en un contador de centelleo Top Count.
Los compuestos de ensayo se ensayaron inicialmente a una sola dosis y los compuestos activos se ensayaron de nuevo para permitir la determinación de los valores CI_{50}.
Ensayos basados en células in vitro (i) PBMC
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha se evaluó utilizando células mononucleares de sangre periférica humana que sintetizan y secretan TNF\alpha cuando se estimulan con lipopolisacárido.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislaron a partir de sangre humana heparinizada (10 unidades de heparina/ml) por centrifugación por densidad (Lymphoprep^{TM}; Nycomed). Las células mononucleares se resuspendieron en medio de cultivo [medio RPMI 1640 (Gibco) complementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, glutamina 2 mM y 1% de suero humano AB desactivado por calentamiento (Sigma H-1513)]. Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50 mM, se diluyeron en relación 1:100 en medio de cultivo y se hicieron subsiguientemente diluciones seriadas en medio de cultivo que contenía 1% de DMSO. Se incubaron los PBMCs (2,4 x 10^{5} células en 160 \mul de medio de cultivo) con 20 \mul de concentraciones variables de compuesto de ensayo (cultivos triplicados) o 20 \mul de medio de cultivo que contenía 1% de DMSO (pocillos de control) durante 30 minutos a 37ºC en una incubadora humidificada (5% CO_{2}/95% aire) (Falcon 3072; placas de cultivo de tejidos con fondo plano de 96 pocillos). Se añadieron a pocillos apropiados 20 \mul de lipopolisacárido [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), concentración final 10 \mug/ml] solubilizado en medio de cultivo. Se añadieron 20 \mul de medio de cultivo a pocillos de control con "medio solo". Se incluyeron 6 controles de "LPS solo" y 4 de "medio solo" en cada placa de 96 pocillos. Se incluyeron concentraciones variables de un inhibidor conocido de TNF\alpha en cada ensayo, es decir un inhibidor de la encima PDE tipo IV (por ejemplo, véase Semmler, J. Wachtel, H. y Endres, S., Int. J. Immunopharmac., (1993), 15(3), 409-413) o un inhibidor de la convertasa proTNF\alpha (por ejemplo, véase McGeehan, G.M. et al. Nature (1994) 370, 558-561). Las placas se incubaron durante 7 horas a 37ºC (incubadora humidificada) después de lo cual se retiraron de cada pocillo 100 \mul del sobrenadante y se guardaron a -70ºC (placas de fondo redondo con 96 pocillos; Corning 25850). Se determinaron en cada muestra los niveles de TNF\alpha utilizando un ELISA de TNF\alpha humano (véase el documento WO 92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.).
% Inhibición = \frac{(LPS \ solo-medio \ solo) - (concentración \ de \ ensayo-medio \ solo)}{(LPS \ solo-medio \ solo)} \ x \ 100
(ii) Sangre humana entera
La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNF\alpha se evaluó también en un ensayo con sangre humana entera. La sangre humana entera secreta TNF\alpha cuando se estimula con LPS. Esta propiedad de la sangre constituye la base de un ensayo que se utiliza como ensayo secundario para compuestos que se perfilan como activos en el ensayo PBMC.
Se obtuvo sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) de individuos voluntarios. Se añadieron 160 \mul de sangre entera a placas de 96 pocillos con fondo redondo (Corning 25850). Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron en serie en medio RPMI 1640 (Gibco) complementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina y glutamina 2 mM, como se ha detallado anteriormente. Se añadieron 20 \mul de cada concentración de ensayo a pocillos apropiados (cultivos triplicados). Se añadieron a pocillos de control 20 \mul de medio RPMI 1640 complementado con antibióticos y glutamina. Se incubaron las placas durante 30 minutos a 37ºC (incubadora humidificada), antes de la adición de 20 \mul de LPS (concentración final 10 \mug/ml). Se añadió medio RPMI 1640 a pocillos de control. Se incluyeron en cada placa 6 controles de "LPS solo" y 4 de "medio solo". Se incluyó en cada ensayo un inhibidor conocido de la síntesis/secreción de TNF\alpha. Se incubaron las placas durante 6 horas a 37ºC (incubadora humidificada). Se centrifugaron las placas (2000 rpm durante 10 minutos) y se separaron y guardaron 100 \mul de plasma a -70ºC (placas Corning 25850). Se midieron los niveles de TNF\alpha por ELISA (véase el documento WO 92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons Inc.). Los antibióticos apareados que se utilizaron en el ELISA se obtuvieron de R&D Systems (Números de catálogo MAB610 del anticuerpo de recubrimiento anti-TNF\alpha humano, BAF210 del anticuerpo de detección biotinilado anti-TNF\alpha
humano).
Evaluación ex vivo/in vivo
La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNF\alpha ex vivo se evaluó en la rata o el ratón. Resumidamente, grupos de ratas macho Wistar Alderley Park (AP) (180-210 g) se dosificaron con compuesto (6 ratas) o el vehículo de fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea (s.c.). Noventa minutos después, se sacrificaron las ratas utilizando una concentración creciente de CO_{2} y se sangraron por la vía de las venas cavas posteriores en 5 unidades de heparina sódica/ml de sangre. Las muestras de sangre se pusieron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 min a 4ºC, y los plasmas recogidos se congelaron a -20ºC para ensayo subsiguiente de su efecto sobre la producción de TNF\alpha por la sangre humana estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y se añadieron 175 \mul de cada muestra a un patrón de formato establecido en una placa de 96 pocillos con fondo redondo (Corning 25850). Se añadieron luego 50 \mul de sangre humana heparinizada a cada pocillo, se mezclaron y la placa se incubó durante 30 min a 37ºC (incubadora humidificada). Se añadió LPS (25 \mul; concentración final 10 \mug/ml) a los pocillos y se continuó la incubación durante 5,5 horas más. Los pocillos de control se incubaron con 25 \mul de medio solo. Se centrifugaron luego las placas durante 10 min a 2000 rpm y se transfirieron 200 \mul de los sobrenadantes a una placa de 96 pocillos y se congelaron a -20ºC para análisis subsiguiente de la concentración de TNF por ELISA.
El análisis de los datos por un soporte lógico diseñado específicamente calcula para cada compuesto/dosis:
% Inhibición de TNF\alpha = \frac{TNF\alpha \ medio \ (controles)-TNF\alpha \ medio \ (tratado)}{TNF\alpha \ medio \ (controles)} \ x \ 100
Alternativamente, podrían utilizarse ratones en lugar de ratas en el procedimiento anterior.
Ensayo como agente anti-artrítico
La actividad de un compuesto como agente antiartrítico se ensayó como sigue. Había sido demostrado por Trentham et al. [1] que el colágeno tipo II natural soluble en ácido es artritogénico en las ratas; el mismo causaba poliartritis cuando se administraba en adyuvante incompleto de Freunds. Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CIA) y pueden inducirse condiciones similares en ratones y primates. Estudios recientes han demostrado que los anticuerpos monoclonales anti-TNF [2] y proteínas de fusión receptor de TNF-IgG [3] mejoran la CIA establecida, lo que indica que TNF juega un papel fundamental en la patofisiología de la CIA. Además, la notable eficacia consignada para los anticuerpos monoclonales anti-TNF en pruebas clínicas recientes de artritis reumatoide indica que TNF juega un papel fundamental en esta enfermedad inflamatoria crónica. Así pues, la CIA en ratones DBA/I como se describe en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario que puede utilizarse para demostrar la actividad anti-artrítica de un compuesto. Véase también la referencia 4.
1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. et al., (1992) Prod. Nat. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como era de esperar, por regla general un compuesto de la Fórmula I proporciona más de 30% de inhibición en el ensayo PBMC a concentraciones de hasta 50 \muM. No se observó en ningún caso toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis eficaz para los compuestos ensayados de la presente invención. A modo de ejemplo:
N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-metoxi-etoxi)benzamida [Ejemplo 8] tiene un valor CI_{50} de aproximadamente 0,1 \muM contra p38\alpha y un valor CI_{50} de aproximadamente 3 pM en el ensayo PBMC, y
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzamida [Ejemplo 7, compuesto No. 19] tiene un valor CI_{50} de aproximadamente 0,1 \muM contra p38\alpha, un valor CI_{50} de aproximadamente 1 \muM en el ensayo PBMC y un valor CI_{50} de aproximadamente 6 \muM en el ensayo de la Sangre Humana Entera.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo de la misma, como se define anteriormente en esta memoria en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones de la invención pueden encontrarse en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones o emulsiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución estéril acuosa o aceitosa para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado y de la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral a humanos contendrá generalmente, por ejemplo, desde 0,5 mg a 0,5 g de agente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total.
El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de las condiciones, la edad y el sexo del animal o paciente y la ruta de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos.
En la utilización de un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos, el mismo se administrará generalmente de tal manera que se reciba una dosis diaria comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 0,5 mg a 75 mg por kg de peso corporal, administrada si se requiere en dosis divididas. Por lo general se administrarán dosis menores cuando se emplea una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, se utilizará generalmente una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Análogamente, para administración por inhalación, se utilizará una dosis comprendida en el intervalo, por ejemplo, de 0,5 mg a 25 mg por kg de peso corporal. Sin embargo, se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas unitarias de dosificación contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, como se define anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones médicas mediadas por citoquinas.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de inhibición de TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la inhibición de TNF.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de inhibición de TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la quinasa p38.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por la quinasa p38 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de la quinasa p38.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de proporcionar un efecto inhibidor de la quinasa p38 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster escindible in vivo del mismo.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica o psoriasis que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en combinación con otros fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de estados de enfermedad que podrían beneficiarse de la inhibición de las citoquinas, en particular TNF e IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I podrían utilizarse en combinación con fármacos y terapias utilizados en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de colon irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca isquémica, psoriasis y los otros estados de enfermedad mencionados anteriormente en esta memoria descriptiva.
Por ejemplo, en virtud de su capacidad para inhibir las citoquinas, los compuestos de la Fórmula I son valiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal inhibidor de las ciclooxigenasas (NSAID) tal como indometazina, kerotolac, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, sulindac, tolmetín y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede dar como resultado una reducción de la cantidad del último agente necesaria para producir un efecto terapéutico. Con ello, se reduce la probabilidad de efectos secundarios adversos del NSAID, tales como efectos gastrointestinales. Así, de acuerdo con una característica adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, en asociación o mezcla con un agente anti-inflamatorio no esteroidal inhibidor de las ciclooxigenasas, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también con agentes anti-inflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa.
Los compuestos de la Fórmula I pueden utilizarse también en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumática en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en enfermedades degradantes, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, anti-degradantes, y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido hialurónico tales como Hyalán, Rumalón, Arteparón y sales de glucosamina tales como Antril.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden utilizar en el tratamiento del asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de los leucotrienos.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en esta memoria y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial cuando es inadecuada una formulación de combinación.
Aunque los compuestos de la Fórmula I son fundamentalmente valiosos como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (con inclusión del hombre), aquéllos son útiles también siempre que se requiera inhibir los efectos de las citoquinas. Así, aquéllos son útiles como patrones farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos.
La invención se ilustrará a continuación en los ejemplos no limitantes siguientes en los cuales, a no ser que se indique otra cosa:
(i)
las operaciones se llevaron a cabo a la temperatura ambiente, es decir en el intervalo de 17 a 25ºC y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a no ser que se indique otra cosa;
(ii)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotativa a vacío y los procedimientos de acabado se realizaron después de la eliminación de los residuos sólidos por filtración;
(iii)
la cromatografía en columna (por el procedimiento súbito) y la cromatografía líquida a media presión (MPLC) se realizaron sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida de E. Merck, Darmstadt, Alemania, o la cromatografía líquida a alta presión (HPLC) se realizó sobre sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna preparativa de fase inversa Dynamax C-18 60\ring{A};
(iv)
los rendimientos se dan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v)
en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorios y sus estructuras se confirmaron por resonancia magnética nuclear (NMR) y/o técnicas espectrales de masas; los datos espectrales de masas por bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform y, en caso apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores del desplazamiento químico en la NMR se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética del protón se determinaron utilizando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que operaba con una intensidad de campo de 300 MHz o un espectrómetro Brucker AM250 que operaba con una intensidad de campo de 250 MHz]; se han utilizado las abreviaturas siguientes: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q, quartete; m, multiplete; br, ancho;
(vi)
los compuestos intermedios no se caracterizaron generalmente por completo y la pureza se evaluó por análisis cromatográfico en capa delgada, HPLC, infrarrojo IR) y/o NMR;
(vii)
los productos de fusión están sin corregir y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62 o un aparato en baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de cristalización a partir de un disolvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla; y
(viii)
se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMA N,N-dimetilacetamida
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
THF tetrahidrofurano
Ejemplo 1 N-[5-(3-Metanosulfonilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,25 g) a una mezcla agitada de N-[5-(3-aminobenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida (0,84 g), piridina (0,5 ml) y cloruro de metileno (25 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2N y con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo dietil-éter y el sólido blanco resultante se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,85 g), p.f. >300ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (br d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (br m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,66 (br d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,24 (br s, 1H).
Espectro de masas: M-H^{-} 482.
La N-[5-(3-aminobenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimet-oxibenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Una solución de cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo (11,5 g) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (8,74 g), piridina (18,6 ml) y cloruro de metileno (200 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2N y con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así N-(2-metil-5-nitrofenil)-3,4-dimetoxibenzamida (15,9 g), p.f. >300ºC.
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,43 (s, 3H), 3,94 (m, 6H), 6,93 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,89 (br m, 1H).
Se añadió paladio al 10% en carbono (4 g) a una suspensión agitada del material así obtenido en metanol (1500 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de cesación de la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se lavó con dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida (11,3 g), p.f. 157-158ºC.
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,24 (s, 3H), 3,64 (br s, 2H), 3,95 (m, 6H), 6,44 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,6 (br s, 1H).
El material así obtenido se hizo reaccionar con cloruro de 3-nitrobenzoílo utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la porción de este ejemplo que se refiere a la preparación de los materiales de partida. Se obtuvo así N-[2-metil-5-(3-nitrobenzamido)fenil]-3,4-dimetoxibenzamida, p.f. 232-233ºC.
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,19 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,83 (t, 2H), 8,45 (m, 2H), 8,79 (d, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H).
Se añadió paladio al 10% en carbono (0,13 g) a una suspensión agitada del material así obtenido (1,27 g) en metanol (150 ml) y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de cesación de la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se lavó con dietil-éter (50 ml) y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así N-[5-(3-aminobenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida (1,02 g), p.f. 179-180ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,05 (br m, 3H), 7,1 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), (7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,76 (br s, 1H), 10,02 (br s, 1H).
Ejemplo 2 N-[5-(4-Clorometilbenzamido)-2-metoxifenil]-3,4-dimetoxi-benzamida
Se añadió gota a gota cloruro de 4-(clorometil)-benzoílo (0,73 g) a una mezcla agitada de N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida (1 g), trietilamina (0,98 ml) y cloruro de metileno (80 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución 1N de ácido clorhídrico (10 ml) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido blanco resultante se separó por filtración, se lavó con agua y con dietil-éter y se secó a vacío a 40ºC para dar el compuesto del título (1,35 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,82 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,76 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Espectro de masas: M+H^{+} 439.
Ejemplo 3 N-{5-[4-(3-Cloropropoxi)benzamido]-2-metilfenil}-3,4-di-metoxibenzamida
Se añadió cloruro de oxalilo (2,13 g) a una mezcla agitada de ácido 4-(3-cloropropoxi)-benzoico (3 g), DMF (3 gotas) y cloruro de metileno (150 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (80 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida (3,33 g), piridina (3,77 ml) y cloruro de metileno (120 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la mezcla sucesivamente con ácido clorhídrico 2N, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con di-etil-éter y el sólido blanco resultante se secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (5,05 g), p.f. 186-187ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (m, 5), 3,8 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,17 (t, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H); 7,95 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 483.
Ejemplo 4 N-{5-[4-(2-Pirrolidin-1-iletoxi)benzamido]-2-metilfenil}-3,4-dimetoxibenzamida
Se añadió hidrocloruro de N-(2-cloroetil)pirrolidina (0,13 g) a una mezcla agitada de N-[5-(4-hidroxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida (0,25 g), carbonato de potasio (0,26 g) y DMA (5 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a 60ºC durante 1 semana. Se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente y se vertió en agua (125 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y con dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,208 g), p.f. 165-166ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,17 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,49 (br m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,13 (t, 2H), 7,05 (t, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,625 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H).
Espectro de Masas: (M-H)^{-} 502.
La N-[5-(4-hidroxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-di-metoxibenzamida con cloruro de 4-benciloxibenzoílo utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la parte del ejemplo 1 que se refiere a la preparación de los materiales de partida. Se obtuvo así N-[5-(4-benciloxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida, p.f. 186-187ºC.
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,17 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,18 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H).
Se añadió paladio al 10% en carbono (0,5 g) a una suspensión agitada de N-[5-(4-benciloxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida (3,97 g) en metanol (500 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Después de cesación de la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se lavó con dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (2,93 g), p.f. 258-259ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,84 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H).
Ejemplo 5
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar el fenol apropiado con el haluro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla I.
TABLA I
9
Notas
a)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,96 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,08 (t, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H); masas M+H 506.
b)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,47 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,15 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (br m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,15 (br s, 1H); masas M+H 520.
La N-[5-(3-hidroxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida que se utilizó como material de partida se preparó como sigue. Se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida con cloruro de 3-benciloxibenzoílo utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la parte del ejemplo 1 que se refiere a la preparación de los materiales de partida. Se obtuvo así N-[5-(3-benciloxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida, p.f. 208-209ºC; NMR: (CDCl_{3}) 2,21 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,18 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,77 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H).
El grupo benciloxi se escindió por hidrogenólisis utilizando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la parte del ejemplo 4 que se refiere a la preparación de los materiales de partida. Se obtuvo así el material de partida requerido, p.f. 182-183ºC; NMR: (CDCl_{3}) 2,17 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,95 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,68 (br s, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,13 (br s, 1H).
c)
El procedimiento estándar se adaptó a lo siguiente:
Se añadieron sucesivamente morfolina (0,27 g) y yoduro de sodio (0,33 g) a una solución agitada de N-[5-(4-(3-cloropropoxi)benzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida (0,5 g) en acetona (15 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 semana. Se evaporó la mezcla y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido residual se trituró bajo dietil-éter y el sólido resultante se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así N-{2-metil-5-[4-(3-morfolinopropoxi)benzamido]-fenil}-3,4-dimetoxibenzamida (0,47 g), p.f. 148-149ºC; NMR (DMSOd_{6}) 1,87 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,38 (br m, 6H), 3,55 (br m, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,07 (t, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,76 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H); masas M+H 534.
d)
Se hizo reaccionar el fenol con bromoacetato de terc-butilo. El producto proporcionó los datos siguientes: p.f. 193-194ºC; NMR (DMSOd_{6}) 1,43 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,06 (br s, 1H); masas M+H 521.
e)
Se hizo reaccionar el fenol con bromoacetato de terc-butilo. El producto proporcionó los datos siguientes: p.f. 182-183ºC; NMR (DMSOd_{6}) 1,43 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,75 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,58 (br m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,77 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H); masas M+H 521.
f)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 90ºC durante 18 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,82 (m, 8H), 3,92 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,56 (m, 5H); 7,83 (d, 2H), 9,79 (br s, 1H), 10,3 (br s, 1H); masas M+H 534.
g)
Se hizo reaccionar el fenol con bromoacetato de terc-butilo. El producto proporcionó los datos siguientes: p.f. 156-157ºC; NMR (DMSOd_{6}) 1,43 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,89 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 9,76 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H); masas M+H 521.
La N-[5-(2-hidroxibenzamido)-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida que se utilizó como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de oxalilo (1,34 g) a una mezcla agitada de ácido 2-benciloxibenzoico (2 g), DMF (3 gotas) y cloruro de metileno (60 ml) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (15 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla agitada de N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida (2,09 g), piridina (2,36 ml) y cloruro de metileno (45 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 72 horas. El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con cloruro de metileno y dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así N-[5-(2-benciloxibenzamido)-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida (2,62 g), p.f. 215-216ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 2,13 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,24 (s, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,63 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,86 (t, 2H), 9,73 (br s, 1H), 10,13 (d, 1H). Masa: M+H 497.
Se añadió paladio al 10% en carbono (0,5 g) a una mezcla agitada del material así obtenido (2,44 g) y metanol (300 ml) y la mezcla resultante se agitó bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno. Después de cesación de la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El sólido resultante se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (1,85 g). NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 6,94 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H), 11,83 (br s, 1H). Masa: M-H 405.
h)
Se hizo reaccionar el fenol con 2-clorometilpiridina, calentándose las sustancias reaccionantes a 60ºC durante 18 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,4 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,78 (br s, 1H), 10,56 (br s, 1H). Masa: M+H 498.
i)
Se hizo reaccionar el fenol con 2-clorometilpiridina, calentándose las sustancias reaccionantes a 70ºC durante 18 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: p.f. 185-186ºC; NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,8 (br s, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H); masas M+H 498.
j)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,28 (s, 4H), 7,07 (d, 1H), 7,49 (m, 14H), 7,55 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,55 (br s, 1H); masas M+H 605.
La N-[5-(2,3-dihidroxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida que se utilizó como material de partida se preparó como sigue:
Se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida con cloruro de 2,3-dibenciloxibenzoílo utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la parte del ejemplo 1 que se refiere a la preparación de los materiales de partida. Se obtuvo así N-[5-(2,3-dibenciloxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida, p.f. 166-167ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 5,1 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,36 (m, 7H), 7,52 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,46 (br s, 1H).
Se añadió paladio al 10% en carbono (0,5 g) a una solución del material así obtenido (2,6 g) en metanol (300 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno. Después que hubo cesado la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo dietil-éter. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (1,68 g), p.f. 210-211ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 6,33 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 9,77 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H).
Ejemplo 6 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-(3-morfolinopropoxi)-benzamida
Se añadió 4-(3-cloropropil)morfolina (0,1 g) a una mezcla agitada de N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroxibenzamida (0,195 g), carbonato de potasio (0,21 g) y DMA (5 ml). La mezcla se calentó luego a 60ºC durante 36 horas. Se vertió la mezcla en agua (150 ml) y el sólido resultante se recogió, se lavó con agua y con dietil-éter. El producto se secó a vacío. Se obtuvo así el compuesto del título (0,203 g) como un sólido inco-
loro.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 517.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroxibenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0,5 ml) a una mezcla agitada de ácido 4-acetoxibenzoico (1,09 g), cloruro de metileno (30 ml) y DMF (1 gota) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución de 2-metil-5-nitroanilina (0,76 g) y piridina (2 ml) en cloruro de metileno durante 15 minutos y la mezcla se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa al 5% de ácido acético, con agua y con una solución acuosa al 5% de bicarbonato de sodio. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se recristalizó en acetato de etilo para dar N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-acetoxibenzamida (0,8 g), p.f. 207-
208ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,02 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 10,12 (s, 1H).
Una mezcla de una porción (0,5 g) del material así obtenido, formiato de amonio (1 g), paladio al 10% en carbono (0,25 g) y metanol (10 ml) se agitó y se calentó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró, y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo agua. El producto bruto se separó por filtración de la solución acuosa y se cristalizó en metanol para dar N-(5-amino-2-metilfenil)-4-hidroxibenzamida (0,14 g), p.f. 277-278ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,03 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,13 g) a una mezcla de una porción (0,085 g) del material así obtenido, ácido 3-dimetilaminobenzoico (0,089 g), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,103 g), cloruro de metileno (3 ml) y DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo sucesivamente con acetato de etilo en isohexano al 50%, 60% y 70%. Se obtuvo así N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroxibenzamida (0,017 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 9,62 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Ejemplo 7
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6, se hizo reaccionar el fenol apropiado con el cloruro de alquilo apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla II.
\newpage
TABLA II
11
12
13 
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Notas
a)
El producto tenía p.f. 114-116ºC y proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,55 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); masas M+H 547.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroxi-3-metoxibenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (13,0 ml) a una mezcla agitada de ácido 3-dimetilamino-benzoico (20,3 g) y DMF (unas cuantas gotas) que se había enfriado a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (150 ml). Se añadieron sucesivamente 4-metil-3-nitroanilina (15,2 g) y trietilamina (27,9 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo e isohexano. El sólido así obtenido se separó por filtración y se recristalizó en etanol para dar N-(3-nitro-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (6,1 g); NMR: (DMSOd_{6}) 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); masas M+H 300.
Después de repetición de las reacciones anteriores, se añadió una muestra (8,25 g) a una suspensión agitada de formiato de amonio (17,4 g) y paladio al 10% en carbono (1 g) en metanol (250 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y se filtró luego. El filtrado se evaporó y se añadió agua al residuo. El sólido resultante se aisló y se lavó sucesivamente con agua, con acetato de etilo y con dietil-éter. El sólido se secó en una estufa de vacío a 40ºC para dar N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (6,89 g); NMR: (DMSOd_{6}) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H); masas M+H 270.
Una solución de cloruro de 3-metoxi-4-bencil-oxibenzoílo (3,01 g) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió a una suspensión agitada de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (2,69 g) en cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó y se evaporó. El residuo sólido se agitó en dietil-éter durante 16 horas, se filtró y se secó para dar N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-metoxi-4-benciloxibenzamida (0,458 g); NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
Después de repetición de la reacción que antecede, se añadió paladio al 10% en carbono (0,25 g) a una suspensión agitada del material así obtenido (2,55 g) en etanol (100 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno. Después que hubo cesado la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se cristalizó bajo metanol para dar el material de partida fenólico requerido (1,90 g); NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
b)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,62 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,56 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,16 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,3 (t, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); masas M+H 487.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-hidroxibenzamida utilizada como material de partida se preparó por reacción de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida con cloruro de 3-benciloxibenzoílo utilizando un procedimiento análogo al descrito en la Nota a) anterior para dar un compuesto intermedio de benciloxi que se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbono como se describe también en la Nota a) anterior para dar el material de partida fenólico requerido, p.f. 224-227ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,9 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,7 (br s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H).
c)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,46 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); masas M+H 503.
d)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); masas M+H 503.
e)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,89 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); masas M+H 517.
f)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 2,7 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); masas M+H 533.
g)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,37 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,42 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); masas M+H 531.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-hidroxi-4-metoxibenzamida utilizada como material del partida se preparó por reacción de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida con cloruro de 3-benciloxi-4-metoxibenzoílo utilizando un procedimiento análogo al descrito en la Nota a) anterior para dar el compuesto de benciloxi intermedio que se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbono como se describe también en la Nota a) anterior para dar el material de partida fenólico requerido, p.f. 136-138ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
h)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,64 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); masas M+H 517.
i)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,9 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); masas M+H 547.
j)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (t, 3H), 2,43 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 2,97 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); masas M+H 533.
k)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 5,26 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,29 (t, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); masas M+H 481.
l)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,29 (m, 6H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,81 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); masas M+H 481.
m)
El agente de alquilación era 2-bromometil-metil-éter. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,67 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,42 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); masas M+H 448.
n)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,38 (t, 4H), 2,81 (t, 4H), 2,97 (s, 6H), 4,35 (t, 4H), 6,89 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,55 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 10,26 (br s, 1H); masas M+H 487.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-2-hidroxibenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Una solución de cloruro de 2-benciloxibenzoílo (2,69 g) en cloruro de metileno (50 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (2,69 g), piridina (3 ml) y cloruro de metileno (50 ml) que se había enfriado a 5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se lavó la fase orgánica con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se agitó bajo dietil-éter durante 16 horas para dar un precipitado que se aisló y se secó.
Se obtuvo así N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-2-benciloxibenzamida (4,3 g), p.f. 136-139ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 1,85 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,36 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,52 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,08 (br s, 1H). Masa: M+H 480.
Se añadió paladio al 10% en carbono (0,25 g) a una suspensión agitada de una porción (2,4 g) del material así obtenido en etanol (125 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno. Después que hubo cesado la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo metanol. Se obtuvo así el material de partida requerido (1,36 g), p.f. 234-238ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,92 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,3 (q, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Masa: M+H 390.
o)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,63 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,73 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masa: M+H 487.
p)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,62 (s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,46 (s, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (d, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masa M+H 517.
q)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Masa M+H 511.
r)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,41 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa M+H 532.
s)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,62 (t, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Masa M+H 529.
La N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-hidroxibenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió una solución de cloruro de 3-morfolinobenzoílo (0,24 g) en cloruro de metileno (5 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (0,15 g), piridina (0,24 ml) y cloruro de metileno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se lavó la fase orgánica con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido residual se trituró bajo dietil-éter y el sólido resultante se aisló y se secó para dar N-(3-nitro-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida (0,28 g); NMR (DMSOd_{6}) 3,2 (t, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,78 (t, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
Se añadió paladio al 10% en carbono (0,035 g) a una solución agitada en metanol (40 ml) del nitrocompuesto así obtenido (0,28 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno. Después que hubo cesado la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado para dar N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida; NMR: (DMSOd_{6}) 2,0 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (q, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Masa: M+H 312.
Después de repetición de los pasos anteriores, se añadió una solución de cloruro de 3-benciloxibenzoílo (1,33 g) en cloruro de metileno (20 ml) a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinoben-zamida (1,55 g), piridina (1 ml) y cloruro de metileno (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se agitó bajo dietil-éter durante 20 horas. El precipitado se aisló y se secó. Se obtuvo así N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-Benciloxibenzamida (2,21 g); p.f. 192-193ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,16 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 5,18 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,4 (m, 9H), 7,56 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,12 (br s, 1H); Masa: M+H 522.
Se añadió catalizador de paladio al 10% en carbono (0,2 g) a una suspensión agitada de una porción (1,94 g) del material así obtenido en etanol (200 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno. Después que hubo cesado la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró en metanol. Se obtuvo así el material de partida requerido (0,825 g), p.f. 227-229ºC; NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,58 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 432.
El cloruro de 3-morfolinobenzoílo utilizado como material de partida se preparó como sigue:
Una mezcla de 3-bromobenzoato de etilo (1,92 ml), morfolina (1,25 ml), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,336 g), terc-butóxido de sodio (1,615 g) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0,33 g) y tolueno (25 ml) se agitó y se calentó a 90ºC durante 18 horas bajo argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se extrajo con ácido clorhídrico acuoso 1N. La fase acuosa se basificó con solución concentrada de hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 47:3 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así N-(3-morfolinobenzoil)morfolina (0,45 g).
Una mezcla del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio 5M (2,5 ml) y butanol (2 ml) se agitó y se calentó a 115ºC durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se acidificó por la adición de solución acuosa 1N de ácido clorhídrico (12,5 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar ácido 3-morfolinobenzoico (0,15 g); NMR (DMSOd_{6}) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
Se añadió cloruro de oxalilo (0,14 ml) a una solución de ácido 3-morfolinobenzoico (0,28 g) en cloruro de metileno (10 ml) que contenía DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar cloruro de 3-morfolinobenzoílo (0,3 g); Masa: M+H 222.
t)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,31 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 543.
u)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,46 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,57 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 545.
v)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,56 (q, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 531.
w)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,79 (t, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,28 (t, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,48 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Masa: M+H 523.
x)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,62 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 559.
La N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-hidroxi-4-metoxibenzamida utilizada como material de partida se preparó por reacción de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida con cloruro de 3-benciloxi-4-metoxibenzoílo utilizando un procedimiento análogo al descrito en la Nota a) anterior para dar un compuesto benciloxi intermedio que se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbono como se describe también en la Nota a) anterior para dar el material de partida fenólico requerido;
NMR (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H); Masa: M+H 462.
y)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,32 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,39 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 573.
z)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 553.
aa)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masas: M+H 515.
bb)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,36 (d, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,19 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 557.
cc)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,9 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (t, 4H), 2,4 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,57 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 559.
dd)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,97 (d, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,01 (t, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 3,93 (t, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 559.
ee)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,96 (t, 6H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,48 (m, 6H), 3,17 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 545.
ff)
El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,7 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,23 (d, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,07 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,85 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 543.
gg)
Las sustancias reaccionantes se agitaron a 25ºC durante 36 horas en lugar de calentarse a 60ºC. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 523.
hh)
Las sustancias reaccionantes se agitaron a 25ºC durante 36 horas en lugar de calentarlas a 60ºC. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 5,28 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Masa: M+H 523.
ii)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa: M+H 543.
jj)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,05 (t, 4H), 2,18 (d, 6H), 3,19 (s, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,89 (t, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 543.
kk)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 3,17 (t, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,57 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 545.
La N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-hidroxibenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Una solución de cloruro de 4-benciloxibenzoílo [obtenido por la reacción de ácido 4-benciloxi-benzoico (8,66 g) y cloruro de oxalilo (4 ml)] en cloruro de metileno (300 ml) se añadió a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-benzamida (10,6 g), piridina (5,42 ml) y cloruro de metileno (300 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se agitó bajo dietil-éter durante 2 horas. El precipitado se aisló y se secó. Se obtuvo así N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-benciloxibenzamida (16,1 g); NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,39 (m, 9H), 7,58 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 522.
Se añadió catalizador de paladio al 10% en carbono (1,8 g) a una suspensión agitada de una porción (14,6 g) del material así obtenido en metanol (750 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno. Una vez que hubo cesado la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador y la torta del filtro se lavó con DMF moderadamente caliente (500 ml). El filtrado se concentró a un volumen de aproximadamente 50 ml y se vertió en agua. El sólido así obtenido se aisló y se secó. Se obtuvo así el material de partida requerido (9,95 g), NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M-H 430.
ll)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,87 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,54 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 559.
mm)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,67 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 529.
nn)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,36 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 543.
oo)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,34 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,37 (m, 6H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa: M+H 557.
pp)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,85 (m, 2H), 2,16 (d, 6H), 2,37 (m, 10H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,05 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 572.
qq)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,96 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,56 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,68 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 531.
rr)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,95 (t, 6H), 1,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,46 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa: M+H 545.
ss)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,97 (d, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 3,95 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa: M+H 559.
tt)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,05 (m, 1H), 1,7 (m, 6H), 2,17 (d, 6H), 2,61 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 3,91 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa: M+H 543.
uu)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,12 (d, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 523.
vv)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 7,1 (d, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 543.
ww)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 11H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 575.
xx)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,82 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (t, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,03 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 589.
yy)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,42 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,4 (t, 4H), 2,46 (t, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,82 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Masa: M+H 587.
zz)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,82 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (m, 10H), 3,19 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,82 (s, 4H), 4,03 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 602.
aaa)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,52 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa: M+H 573.
bbb)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,1 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,93 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masa: M+H 573.
ccc)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 561.
ddd)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,95 (t, 6H), 1,81 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,43 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 575.
eee)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,98 (d, 12H), 2,18 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masa: M+H 589.
fff)
Las sustancias reaccionantes se calentaron a 100ºC durante 24 horas. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masa: M+H 573.
Ejemplo 8 N-[5-(4-Cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-metoxietoxi)-benzamida
Se añadió 2-bromoetil-metil-éter (0,023 ml) a una suspensión de N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroxibenzamida (0,06 g) y carbonato de potasio (0,045 g) en DMF (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80ºC durante 5 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo dietil-éter y el dolido resultante se aisló y se secó a vacío a 55ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,038 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 428.
La N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroxi-benzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió trietilamina (23 ml) a una suspensión de 3-nitro-4-metilanilina (10 g), cloruro de 4-cianobenzoílo (13,1 g), 4-dimetilaminopiridina (0,8 g) en cloruro de metileno (200 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La mezcla se repartió entre cloruro de metileno y solución 0,5N de ácido clorhídrico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y el residuo se trituró bajo isohexano. Se aisló el sólido y se secó a vacío a 55ºC. Se obtuvo así N-(3-nitro-4-metilfenil)-4-cianobenzamida (18,3 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,5 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
Una solución de cloruro de estaño(II) dihidratado (15,4 g) en ácido clorhídrico concentrado (80 ml) se añadió a una suspensión de N-(3-nitro-4-metilfenil)-4-cianobenzamida (6,39 g) en ácido acético (120 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se basificó por adición de solución 2N de hidróxido de sodio. El sólido precipitado se aisló y se secó a vacío a 55ºC para dar N-(3-amino-4-metilfenil)-4-cianobenzamida (5,62 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,01 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,11 (s, 1H).
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,31 ml) a una solución de ácido 4-acetoxibenzoico (0,54 g) y DMF (unas cuantas gotas) en cloruro de metileno (25 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (20 ml). Se añadió una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-4-cianobenzamida (0,5 g), trietilamina (0,7 ml) y 4-dimetilaminopiridina (0,024 g) en cloruro de metileno (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo solución 2N de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se aisló, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, y se secó a vacío a 55ºC. Se obtuvo así N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-acetoxibenzamida (0,443 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,11 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, metóxido de sodio (0,113 g) y metanol (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se concentró a aproximadamente 5 ml por evaporación a presión reducida y se acidificó por la adición de ácido clorhídrico 2N. El sólido resultante se lavó con agua y se secó a vacío a 55ºC para dar N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroxibenzamida (0,32 g);
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 6,84 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 10,13 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H' 370.
Ejemplo 9 N-[5-(4-Cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(metoxicarbonil-metoxi)benzamida
Se añadió bromoacetato de metilo (0,023 ml) a una suspensión de N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-hidroxibenzamida (0,06 g) y carbonato de potasio (0,045 g) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 80ºC durante 5 horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo dietil-éter. El sólido resultante se secó a vacío a 55ºC para dar el compuesto del título como un sólido (0,024 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,75 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
Ejemplo 10 N-[5-(4-Cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(clorometil)benzamida
Se añadió trietilamina (0,55 ml) a una suspensión de N-(3-amino-4-metilfenil)-4-cianobenzamida (0,40 g), cloruro de 4-(clorometil)benzoílo (0,45 g) y 4-dimetil-aminopiridina (0,019 g) en cloruro de metileno (12 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se trituró con agua. El sólido resultante se aisló y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2N y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El sólido se secó a vacío a 55ºC para dar el material de partida requerido (0,64 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 402.
Ejemplo 11 N-[5-(4-Cianobenzamido)-2-metilfenil]-3-(clorometil)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10, se hizo reaccionar N-(3-amino-4-metilfenil)-4-cianobenzamida con cloruro de 3-(clorometil)benzoílo para dar el compuesto del título como un sólido (0,267 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,97 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 402.
Ejemplo 12 N-[5-(4-Cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(dietilamino-metil)benzamida
Se añadió hidrocloruro de dietilamina (0,024 g) a una mezcla agitada de N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(clorometil)benzamida (0,06 g), carbonato de potasio (0,082 g) y acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55ºC durante 16 horas. Se añadieron porciones adicionales de hidrocloruro de dietilamina y carbonato de potasio (las mismas cantidades que anteriormente) y la mezcla se calentó a 55ºC durante 4 días más. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con agua. Se aisló el sólido y se secó a vacío a 55ºC para dar el compuesto del título como un sólido (0,044 g).
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 1,06 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,81 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 439.
Ejemplo 13 N-[5-(4-Cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-metoxietil-aminometil)benzamida
Se añadió 2-metoxietilamina (0,019 ml) a una solución agitada de N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(clorometil)benzamida (0,060 g) y carbonato de potasio (0,041 g) en acetona (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante una noche. Se añadieron porciones adicionales de 2-metoxietilamina y carbonato de potasio (las mismas cantidades que anteriormente) y la mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 4 días más. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró con agua. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 55ºC para dar el compuesto del título como un sólido (0,039 g, 59%).
\newpage
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,27 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,77 (m, 7H), 7,95 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,3 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 441.
Ejemplo 14 N-[5-(4-Cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-etoxietoxi)-benzamida
Se añadió gota a gota cloruro de fosforilo (0,03 ml) a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida (0,08 g), ácido 4-(2-etoxietoxi)benzoico (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160; 0,062 g) y piridina (4 ml) que se había enfriado a -15ºC. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 3 horas y se dejó calentar luego a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó durante una noche. El precipitado se aisló, se lavó con dietil-éter y se secó a vacío a 55ºC para dar el compuesto del título (0,024 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,15 (t, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 9,86 (s, 1H), 10,62 (s, 1H);
Espectro de Masas: M-H^{-} 462.
Ejemplo 15 N-[2-Cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-4-[2-(imidazol-1-il)etoxi]benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 14, se hizo reaccionar N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida con ácido 4-[2-(imidazol-1-il)etoxi]benzoico (J. Med. Chem., 1985, 28, 1427) para dar el compuesto del título con 75% de rendimiento;
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 4,48 (t, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,1 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,66 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 484.
La N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió lentamente cloruro de 4-cianobenzoílo (11,92 g) a una solución agitada de 4-cloro-3-nitroanilina (10,4 g) en piridina (20 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 115ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se aisló, se lavó con agua y se secó para dar N-(4-cloro-3-nitrofenil)-4-cianobenzamida (18 g), p.f. 213ºC;
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 7,78 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 10,93 (s, 1H).
Una porción (3,6 g) del material así obtenido se añadió a una suspensión agitada de polvo de hierro (10 g) en una mezcla de etanol (130 ml), agua (30 ml) y ácido acético glacial (4 ml). La mezcla se calentó a 75ºC durante una hora y después de ello, mientras estaba caliente, se basificó por adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El sólido resultante se agitó en agua durante 3 horas. Se aisló el sólido y se secó para dar el material de partida requerido (2,7 g), p.f. 237,7ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 5,44 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, 1H).
Ejemplo 16 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-etoxi-etoxi)benzamida
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,087 ml) a una solución agitada de ácido 4-(2-etoxietoxi)benzoico (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160; 0,21 g) y DMF (unas cuantas gotas) que se había enfriado a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a la temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La solución resultante se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (10 ml). Se añadieron sucesivamente N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (0,135 g) y trietilamina (0,189 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La solución resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC para dar el compuesto del título (0,164 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,1 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 462.
Ejemplo 17 N-[2-Cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-3-(1-metilpiper-idin-4-iloxi)benzamida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,11 ml) a una suspensión agitada de ácido 3-(1-metilpiperidin-4-iloxi)-benzoico (0,246 g) en cloruro de metileno (10 ml) que se había enfriado a 0ºC. Se añadió DMF (1 gota) y la mezcla se agitó durante 16 horas y se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente para dar un sólido de color anaranjado. El cloruro de ácido así obtenido se añadió a una mezcla de N-(3-amino-4-clorofenil)-4-cianobenzamida (0,255 g) y piridina (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 100ºC durante 12 horas. Después de enfriar, se evaporó la piridina y se añadió agua (25 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 9:1 de acetato de etilo y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,031 g), p.f. 177-179ºC.
Espectro de Masas: M+H^{+} 489.
El material de partida ácido 3-(1-metilpiperidin-4-iloxi)benzoico utilizado se preparó como sigue:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2,3 ml) a una suspensión agitada de trifenilfosfina (3,9 g), 3-hidroxibenzoato de etilo (2,3 g) y 4-hidroxi-1-metilpiperidina (1,15 g) en THF (40 ml) que se había enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico 2N. El extracto acuoso se lavó con acetato de etilo, se basificó con carbonato de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una mezcla 49:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 3-(1-metilpiperidin-4-iloxi)benzoato de etilo (0,552 g) como un aceite.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,33 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 5H), 2,62 (m, 2H), 4,32 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
El material así obtenido se disolvió en una mezcla de etanol (5 ml) y agua (0,5 ml) que contenía hidróxido de sodio (0,16 g). La mezcla se agitó y se calentó a 50ºC durante una hora y se almacenó luego a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla. Se añadió una solución 1N de ácido clorhídrico (4 ml) y la mezcla se evaporó nuevamente. El residuo se lavó con cloruro de metileno y se secó. Se obtuvo así ácido 3-(1-metilpiperidin-4-iloxi)benzoico (0,265 g) como un sólido.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,7 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
Ejemplo 18 N-[5-(3-Carboximetoxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución agitada de N-[5-(3-terc-butoxicarbonilmetoxibenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida (0,455 g) en cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó la mezcla y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido resultante se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,375 g), p.f. 206-207ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (br m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 465.
Ejemplo 19 N-{5-[4-(3-Hidroxipropoxi)benzamido]-2-metilfenil}-3,4-dimetoxibenzamida
Se añadió sal del ácido S,S-dioxotiamorfolina-trifluoroacético (0,22 g) a una mezcla agitada de N-{5-[4-(3-cloropropoxi)benzamido]-2-metilfenil}-3,4-dimetoxi-benzamida (0,5 g), yoduro de tetra-n-butilamonio (0,096 g), diisopropiletilamina (0,29 g) y DMA (4 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a 100ºC durante una semana. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se vertió en agua (100 ml). El precipitado resultante se aisló y se lavó con agua y con dietil-éter. El sólido así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvieron así sucesiva-
mente:
(a)
una espuma que se secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (0,146 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}+CD_{3}CO_{2}D) 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,11 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 465.
Análisis Elemental: Encontrado C, 66,3; H, 5,9; N, 6,0;
C_{26}H_{28}N_{2}O_{6} 0,5 H_{2}O requiere C, 66,0; H, 6,1; N, 5,9%; y
(b)
un sólido pardo vítreo que se secó a vacío a 60ºC para dar N-{5-[4-(3-(S,S-dioxotiamorfolin-1-il)propoxi)benzamido]-2-metilfenil}-3,4-dimetoxibenzamida (0,057 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,86 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 4,09 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,73 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 582.
Ejemplo 20 N-{5-[4-(N-(3-Dimetilaminopropil)-N-metilamino)benzamido]-2-metilfenil}-3,4-dimetoxibenzamida
Se añadió N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina (0,325 g) a una mezcla agitada de N-[5-(4-fluorobenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida (0,38 g), carbonato de potasio (0,39 g) y DMSO (5 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 130ºC durante 10 días. La mezcla se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo dietil-éter y el sólido resultante se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,16 g), p.f. 164-165ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,6 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,3 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 6,72 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 9,71 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 505.
Análisis Elemental: Encontrado C, 65,9; H, 7,0; N, 10,4;
C_{29}H_{36}N_{4}O_{4} 1,3 H_{2}O requiere C, 66,0; H, 7,4; N, 10,6%.
La N-[5-(4-fluorobenzamido)-2-metilfenil]-3,4-di-metoxibenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 3, se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida con cloruro de 4-fluorobenzoílo. Se obtuvo así el material de partida requerido, p.f. 210-211ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H).
Ejemplo 21 N-[5-(3-Clorometilbenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2, se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-3,4-dimetoxibenzamida con cloruro de 3-(clorometil)benzoílo para dar el compuesto del título con rendimiento de 87%.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,57 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 439.
Ejemplo 22 N-[2-Metil-5-(3-trifluorometilbenzamido)fenil]-4-(2-etoxietoxi)benzamida
Una solución de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(2-etoxietoxi)benzamida (0,141 g) y trietilamina (0,121 g) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió a cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo (0,104 g) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1M de ácido cítrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. La solución orgánica se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de dietil-éter y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío. Se obtuvo así el compuesto del título (peso 0,042 g).
Espectro de Masas: M+H^{+} 487.
La N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(2-etoxietoxi)benzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió cloruro de oxalilo (2,7 ml) a una mezcla de ácido 4-(2-etoxietoxi)benzoico (5,25 g) y DMF (1 ml) en cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (100 ml). Se añadieron 2-metil-5-nitroanilina (3,17 g), 4-dimetilaminopiridina (0,254 g) y trietilamina (7,3 ml) sucesivamente y la mezcla de reacción resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó y se evaporó para dar N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-(2-etoxietoxi)benzamida como un aceite que se utilizó sin purificación ulterior.
Se añadió catalizador de paladio a 10% en carbono (0,72 g) a una solución del material así obtenido en metanol (300 ml). Se añadió formiato de amonio (13,1 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 1,75 horas. La mezcla se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo agua y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 55ºC. El sólido así obtenido se disolvió en la cantidad mínima de metanol caliente y se precipitó por adición de agua. Se obtuvo así el material de partida requerido como un sólido (4,33 g).
Espectro de Masas: M+H^{+} 278.
Ejemplo 23
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22, se hizo reaccionar el cloruro de benzoílo apropiado con N-(5-amino-2-metilfenil)benzamida para dar los compuestos descritos en la Tabla III.
TABLA III
14
15
Notas
a)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 419.
b)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 437.
c)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 453.
d)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 487.
e)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 444.
f)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 449.
g)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 464.
H)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 447.
i)
El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 461.
j)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 416.
La N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometil-benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 4-clorometilbenzoílo (21,4 g) a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (26,6 g), trietilamina (31,5 ml) y cloruro de metileno (600 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado, se lavó sucesivamente con solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y con dietil-éter, y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-clorometilbenzamida (18 g); NMR (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,54-7,61 (m, 3H), 7,98-8,02 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Masa M+H 305.
Se añadió cloruro de dietilamonio (64,2 g) a una suspensión agitada del material así obtenido y carbonato de potasio (18,2 g) en acetona (750 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 54ºC durante 16 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con agua y se evaporó. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así N-(2-metil-5-nitrofenil)-4-dietilaminometilbenzamida (18,1 g); NMR (DMSOd_{6}) 0,97 (t, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,94 (s, 3H), 8,38 (s, 1H); Masa M+H 342.
Se añadió polvo de hierro (29,5 g) a una suspensión agitada del material así obtenido en etanol (500 ml), agua (50 ml) y ácido acético (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 5 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se basificó por adición de carbonato de sodio. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló, se lavó con dietil-éter y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (18 g); NMR (DMSOd_{6}) 0,97 (t, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 9,53 (s, 1H); Masa M+H 312.
k)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 434.
l)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 434.
m)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 450.
n)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 485.
o)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 485.
p)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 484.
q)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 474.
r)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 441.
s)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 446.
t)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 460.
u)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 476.
v)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. La trituración del producto de reacción no proporcionó un sólido. La mezcla orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna con una columna de intercambio iónico (columna Isolute SCX de International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Reino Unido) utilizando una mezcla 99:1 de metanol y una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio como eluyente. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR: (DMSOd_{6}) 1,0 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,15-3,18 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,70-3,76 (m, 4H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,53-7,6 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masa M+H 501.
w)
El producto se depositó como un precipitado durante el periodo de reacción de 18 horas. El precipitado se aisló y se lavó con cloruro de metileno. El producto proporcionó los datos siguientes: masa M+H 500.
x)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 508.
El cloruro de 3-fenoxibenzoílo utilizado como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,11 ml) a una mezcla agitada de ácido 3-fenoxibenzoico (0,214 g), DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (4 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente 24 horas. Se evaporó el disolvente para dar el cloruro de ácido requerido, que se utilizó sin purificación ulterior.
y)
Se omitió el paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico. El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 494.
z)
Se omitió el paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico. El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 527.
La N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 3-clorometilbenzoílo (24,8 ml) a una mezcla agitada de 2-metil-5-nitroanilina (26,6 g), trietilamina (49 ml) y cloruro de metileno (800 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado, se lavó con solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y con dietil-éter y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así 3-clorometil-N-(2-metil-5-nitrofenil)-benzamida (43,5 g); NMR: (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01-8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); Masa M+H 305.
Se añadió 1-metilpiperazina (8,03 ml) a una mezcla agitada de una porción (20 g) del material así obtenido, carbonato de potasio (18,2 g) y acetona (750 ml) y la mezcla se calentó a 54ºC y se agitó durante 16 horas. La solución resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con salmuera y se evaporó. Se obtuvo así N-(2-metil-5-nitrofenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida (26,4 g); NMR: (DMSOd_{6}) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,31-2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,48-7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Masa M+H 369.
Se añadió polvo de hierro a una mezcla agitada de una porción (18,0 g) del material así obtenido, etanol (500 ml), agua (50 ml) y ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se basificó por adición de carbonato de sodio. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado a sequedad. El residuo se trituró bajo agua y el sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así N-(5-amino-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il-metil)benzamida (11,1 g); NMR (DMSOd_{6}) 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Masa M+H 339.
aa)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 527.
bb)
El paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico se omitió. El producto proporcionó los datos siguientes: Masa M+H 535.
Ejemplo 24 N-[2-Metil-5-(2-naftoilamino)fenil]-4-(2-etoxietoxi)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22, se hizo reaccionar cloruro de 2-naftoílo con N-(5-amino-2-metilfenil)-4-(2-etoxietoxi)benzamida para dar el compuesto del título con 23% de rendimiento.
Espectro de Masas: M+H^{+} 470.
Ejemplo 25 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g) a una mezcla agitada de ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico (0,321 g), N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida (0,311 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,202 g) y DMF (5 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó volver a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo así N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamida (0,307 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,36 (s, 9H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,62 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 615.
Se añadió ácido trifluoroacético (0,80 ml) a una solución agitada del material así obtenido en cloruro de metileno (10 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo acetato de etilo para dar el compuesto del título, como su sal trifluoroacetato (0,162 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,78 (t, 4H), 4,78 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,02 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 515.
El sólido así obtenido se disolvió en agua (5 ml) y se basificó por adición de carbonato de potasio. El precipitado resultante se recogió y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,07 g), p.f. 162-166ºC.
Espectro de Masas: M+H^{+} 515.
El ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se obtuvo N-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina de una fuente comercial, por ejemplo de Neosystem, F67100, Strasbourg, Francia, o se preparó por el procedimiento siguiente. Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (53,9 g) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 4-hidroxipiperidina (25 g), trietilamina (50 ml) y cloruro de metileno (250 ml), que se había enfriado a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice con una mezcla 2:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. El aceite así obtenido se secó a vacío a 60ºC para dar N-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina como un sólido blanco (49,1 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,95 ml) durante 5 minutos a una mezcla agitada de N-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2 g), 3-hidroxi-benzoato de etilo (1,66 g), trifenilfosfina (3,2 g) y THF (40 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 40 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se trituró bajo una mezcla 9:1 (40 ml) de isohexano y acetato de etilo. La mezcla se filtró y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 (40 ml) de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoato de etilo como un aceite (1,82 g).
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
Se añadió solución de hidróxido de sodio (10M, 1,0 ml) a una solución en etanol (10 ml) del éster así obtenido y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se disolvió en agua (5 ml). Se añadieron una solución acuosa 1M de ácido clorhídrico (10 ml) y ácido acético glacial (1 ml) sucesivamente y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el material de partida requerido como un sólido incoloro (1,32 g), p.f. 148-150ºC.
Espectro de Masas: M+H^{+} 322.
Ejemplo 26 N-{5[3-(N-Metilmetanosulfonilamino)benzamido]-2-metil-fenil}-3,4-dimetoxibenzamida
Una solución de N-[5-(3-metanosulfonilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3,4-dimetoxibenzamida (0,3 g) en DMF (5 ml) se añadió poco a poco a una mezcla agitada de hidruro de sodio (0,025 g) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,088 g) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en agua (150 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua y dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,18 g); p.f. 168-169;
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,25 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 498.
Ejemplo 27 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-metano-sulfonilaminobenzamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,46 g) a una mezcla agitada de N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil-3-aminobenzamida, piridina (0,56 ml) y cloruro de metileno (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. Se aisló el precipitado, se lavó sucesivamente con cloruro de metileno y dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (1,64 g); p.f. 239-240ºC:
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,03 (s, 9H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,94 (br s, 1H), 10,24 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 465.
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La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-aminobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 3-nitrobenzoílo (1,52 g) a una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (2 g), piridina (1,2 ml) y cloruro de metileno (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 96 horas. Se aisló el precipitado, se lavó sucesivamente con cloruro de metileno y dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-nitrobenzamida (2,48 g); p.f. 219-220ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 10,12 (br s, 1H), 10,33 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 417.
Se añadió paladio al 10% en carbono (0,3 g) a una solución del material así obtenido en metanol (300 ml) y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Después que hubo cesado la absorción de hidrógeno, el catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (1,81 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,26 (br s, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 9,63 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 390.
Ejemplo 28 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(N-metil-metanosulfonilamino)benzamida
Se añadió yoduro de metilo (0,1 g) a una mezcla de N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil-3-metanosulfonilaminobenzamida (0,3 g), carbonato de cesio (0,23 g) y DMF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (250 ml). Se aisló el precipitado, se lavó sucesivamente con agua y dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,23 g); p.f. 168-169ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,97 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 481.
Ejemplo 29 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)benzamida
Se añadió piperidina (3 g) a una solución agitada de N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2,3-epoxipropoxi)benzamida (0,19 g) en una mezcla de cloruro de metileno (3 ml) y metanol (3 ml). La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título (0,19 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,6 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,92 (m, 12H), 4,02 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,92 (br s, 1H), 10,12 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 531.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2,3-epoxipropoxi)benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió 1-bromo-2,3-epoxipropano (2,64 g) a una mezcla agitada de N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-hidroxibenzamida (1,5 g), carbonato de cesio (3,14 g) y DMA (100 ml) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (750 ml). El precipitado se aisló y se lavó sucesivamente con agua y dietil-éter. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (1,55 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,14 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,87 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 444.
Ejemplo 30 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 29, se hizo reaccionar morfolina con N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2,3-epoxipropoxi)-benzamida para dar el compuesto del título con 64% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,94 (s, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,55 (t, 4H), 3,96 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 533.
Ejemplo 31 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2-hidroxi-3-metilaminopropoxi)benzamida
En un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 29, se añadió una solución al 33% de metilamina en etanol a una solución de N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2,3-epoxipropoxi)benzamida en una mezcla 1:1 de cloruro de metileno y metanol, y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título con rendimiento de 59%.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,11 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,09 (br s, 1H), 10,11 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 477.
Ejemplo 32 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2-hidroxi-3-dimetilaminopropoxi)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31, se hizo reaccionar N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-(2,3-epoxipropoxi)benzamida con dimetilamina para dar el compuesto del título con 68% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 6H), 2,95 (s, 6H), 2,78 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,93 (br s, 1H), 10,11 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 491.
Ejemplo 33 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-carboximetoxibenzamida
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución agitada de N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metil-fenil]-3-terc-butoxicarbonilmetoxibenzamida (0,5 g) en cloruro de metileno (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó la mezcla y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. La goma resultante se trituró bajo dietil-éter. El sólido así obtenido se aisló y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título como su sal de ácido trifluoroacético (0,39 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 446.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-terc-butoxicarbonilmetoxibenzamida se preparó como sigue:
Se añadió bromoacetato de terc-butilo (0,24 g) a una mezcla agitada de N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-hidroxibenzamida (0,45 g), carbonato de potasio (0,64 g) y DMA (8 ml) y la solución resultante se agitó y se calentó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a la temperatura ambiente y se vertió en agua (150 ml). El precipitado resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y dietil-éter (50 ml) y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (0,516 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,42 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,73 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 504.
Ejemplo 34 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-(3-morfolinopropilamino)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, se hizo reaccionar N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-fluorobenzamida con 3-morfolino-propilamina para dar el compuesto del título con 3% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,77 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,46 (m, 6H), 3,02 (s, 6H), 3,16 (q, 2H), 3,65 (t, 4H), 6,33 (t, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 9,45 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 516.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-fluorobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (13,0 ml) a una mezcla agitada de ácido 3-dimetilaminobenzoico (20,3 g) y DMF (unas cuantas gotas) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (150 ml). Se añadieron sucesivamente 4-metil-3-nitroanilina (15,2 g) y trietilamina (27,9 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, con una solución saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo e isohexano. El sólido así obtenido se separó por filtración y se recristalizó en etanol para dar N-(3-nitro-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (6,1 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 300.
Después de repetición de las reacciones anteriores, se añadió una muestra del producto (8,25 g) a una suspensión agitada de formiato de amonio (17,4 g), y paladio al 10% en carbono (1 g) en metanol (250 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar y se filtró luego. El filtrado se evaporó y se añadió agua al residuo. El sólido resultante se aisló y se lavó sucesivamente con agua, con acetato de etilo y con dietil-éter. El sólido se secó en una estufa de vacío a 40ºC para dar N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (6,89 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 270.
Se añadió cloruro de 4-fluorobenzoílo (1,3 g) a una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-di-dimetilaminobenzamida (2 g), piridina (0,88 g) y cloruro de metileno (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó luego con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó (MgSO_{4}). El sólido así obtenido se lavó con dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el material de partida requerido (1,39 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 9,9 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 392.
Ejemplo 35 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-2-(3-morfolinopropilamino)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, se hizo reaccionar N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-2-fluorobenzamida con 3-morfolinopropilamina para dar el compuesto del título con 33% de rendimiento; p.f. 239-240ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,7 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 3,15 (q, 2H), 3,53 (t, 4H), 6,6 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 516.
La N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-2-fluorobenzamida utilizada como material de partida se preparó por la reacción de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida y cloruro de 2-fluorobenzoílo utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10. El producto proporcionó los datos siguientes:
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,56 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 392.
Ejemplo 36 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-(3-di-metilamino-N-metilpropilamino)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 20, se hizo reaccionar N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-2-fluorobenzamida con N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina para dar el compuesto del título con 29% de rendimiento; p.f. 178-179ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,64 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 2,95 (m, 9H), 3,41 (t, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 9,44 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 488.
Ejemplo 37 N-(5-Benzamido-2-metilfenil)-3-(clorometil)benzamida
Se añadió trietilamina (2,0 ml) a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida (3,0 g), cloruro de 3-clorometilbenzoílo (2,76 g), 4-dimetilaminopiridina (0,162 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se trituró bajo solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido así obtenido se aisló, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua e isohexano y se secó a vacío a 55ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (5,1 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,66 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H' 377.
La N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de benzoílo (1,9 ml) a una mezcla agitada de 2,4-diaminotolueno (2 g), trietilamina (5,57 ml) y cloruro de metileno (80 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se lavó la mezcla con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter. Se obtuvo así el material de partida requerido (1,32 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,01 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,91 (m, 2H), 9,86 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 227.
Ejemplo 38 N-(5-Benzamido-2-metilfenil)-4-(clorometil)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, se hizo reaccionar cloruro de 4-clorometilbenzoílo con N-(3-amino-4-metilfenil)benzamida para dar el compuesto del título con 99% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 9,92 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 377.
Ejemplo 39 N-[5-(3-Trifluorometilbenzamido)-2-metilfenil]-3-(clorometil)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, se hizo reaccionar cloruro de 3-clorometilbenzoílo con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-tri-fluorometilbenzamida para dar el compuesto del título con 94% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 9,96 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 445.
La N-(3-amino-4-metilfenil)-3-trifluorometilbenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Una mezcla de cloruro de 3-trifluorometilbenzoílo (9,9 ml), 3-nitro-4-metilanilina (10 g) y piridina 100 ml) se agitó y se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró bajo una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. El sólido así obtenido se aisló, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua e isohexano y se secó a vacío a 55ºC para dar N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-trifluorometilbenzamida como un sólido (21,9 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 7,49 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 323.
Se añadió paladio al 10% en carbón vegetal (1,0 g) a una solución de una porción (10 g) del material así obtenido en metanol (250 ml). Se añadió formiato de amonio (19,0 g) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló y se secó a vacío a 55ºC para dar N-(3-amino-4-metilfenil)-3-trifluorometilbenzamida como un sólido (7,98 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,01 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,11 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 293.
Ejemplo 40 N-[5-(3-Trifluorometilbenzamido)-2-metilfenil]-4-(clorometil)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, se hizo reaccionar cloruro de 4-clorometilbenzoílo con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-trifluorometilbenzamida para dar el compuesto del título con 94% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,76 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 8,26 (m, 2H), 9,92 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 445.
Ejemplo 41 N-[5-(4-Cianobenzamido)-2-metilfenil]-3-(dietilaminometil)benzamida
Se añadió hidrocloruro de dietilamina (0,33 g) a una mezcla agitada de N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-3-clorometilbenzamida (0,4 g), carbonato de potasio (0,5 g) y acetona (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 55ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró bajo agua. El sólido se aisló y se secó a vacío a 55ºC para dar el compuesto del título (0,24 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 0,95 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,85 (m, 3H), 7,99 (d, 2H), 8,12 (d, 2H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 439.
Ejemplo 42
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 41, se hizo reaccionar la amina apropiada con la clorometilbenzamida apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla IV.
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TABLA IV
16
17
Notas
a)
La sustancia reaccionante amínica era 3-metoxipropilamina. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,72 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (m, 7H), 3,63 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,27 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 10,47 (s, 1H). Masa M-H 498.
b)
La sustancia reaccionante amínica era N-metil-N-propilamina. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,94 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H). Masa M-H 439.
c)
El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,81 (s, 1H), 10,08 (s, 1H). Masa M+H 460.
d)
La sustancia reaccionante amínica era N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 1,58 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,21 (m, 5H), 2,36 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,27 (m, 2H). Masa M-H 525.
e)
La sustancia reaccionante amínica era 2-morfolinoetilamina. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 8H), 3,55 (m, 4H), 3,73 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 6H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 9,84 (s, 1H), 10,22 (s, 1H). Masa M-H 471.
f)
La sustancia reaccionante amínica era N-bencil-N-metilamina. El producto proporcionó los datos siguientes: NMR (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 12H); 7,82 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 9,85 (s ancho, 1H), 10,22 (s ancho, 1H). Masa M-H 462.
Ejemplo 43 N-[5-(3-Ciclohexilpropionamido)-2-metilfenil]-4-(dietilaminometil)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 excepto que se omitió el paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico, se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida con cloruro de 3-ciclohexil-propionilo (obtenido por la reacción de ácido 3-ciclohexilpropiónico y cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional), para dar el compuesto del título.
Espectro de Masas: M+H^{+} 450.
Ejemplo 44 N-[5-(4-Ciclohexilbutiramido)-2-metilfenil]-4-(dietilaminometil)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22 excepto que se omitió el paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico, se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida con cloruro de 4-ciclohexil-butirilo (obtenido por la reacción de ácido 4-ciclohexilbutírico y cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional), para dar el compuesto del título.
Espectro de Masas: M+H^{+} 464.
Ejemplo 45 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(2,3-epoxipropoxi)benzamida
Se añadió 1-bromo-2,3-epoxipropano (1,5 ml) a la mezcla agitada de N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-hidroxibenzamida (1,5 g), carbonato de cesio (2,84 g) y DMA (100 ml) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua (750 ml). Se aisló el precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (1,3 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,91 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,37 (m, 4H), 7,66 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,14 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 486.
Ejemplo 46 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-{3-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino]-2-hidroxipropoxi}benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 31, se hizo reaccionar N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)2-metilfenil}-3-(2,3-epoxipropoxi)benzamida con N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamina para dar el compuesto del título con 45% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,8 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,03 (m, 5H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 562.
Ejemplo 47 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-(6-cloropirimidin-4-iloxi)benzamida
Se añadió 4,6-dicloropirimidina (0,103 g) a una mezcla agitada de N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-hidroxibenzamida (0,3 g), carbonato de cesio (0,453 g) y DMA (7,5 ml) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió la mezcla en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El material así obtenido se trituró bajo dietil-éter. El sólido resultante se aisló, se lavó con dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,2 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (d, 3H), 8,06 (d, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 544.
Ejemplo 48 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 47, se hizo reaccionar 4,6-dicloropirimidina con N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-hidroxibenzamida para dar el compuesto del título con 42% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,63 (t, H), 7,81 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,14 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 544.
Ejemplo 49 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-metoxi-3-piperidin-4-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 25, se hizo reaccionar ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida para dar N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzamida con 48% de rendimiento, y el producto se trató con ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se evaporó, se añadió agua (40 ml) al residuo y la mezcla se basificó por adición de solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. Se decantó el agua y el residuo se trituró bajo dietil-éter. El sólido resultante se aisló, se disolvió en agua (30 ml) y se basificó por adición de carbonato de potasio. El precipitado se aisló y se secó. Se obtuvo así el compuesto del título con 26% de rendimiento;
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,48 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 545.
El ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-4-metoxibenzoico utilizado como material de partida se obtuvo por la reacción de N-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina y 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de etilo (J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2630-2631) utilizando un procedimiento análogo al descrito en la parte del Ejemplo 25 que se refiere a la preparación de los materiales de partida. Se obtuvo así el material de partida requerido como un sólido.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,2 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (m, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 350.
Ejemplo 50 N-[5-(3-Fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metilfenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g) a una mezcla agitada de ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico (0,321 g), N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida (0,329 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,202 g) y DMF (5 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 40 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metilfenil]-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamida (0,423 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,2 (t, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 633.
Se añadió ácido trifluoroacético (0,9 ml) a una solución agitada del material así obtenido en cloruro de metileno (9 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se dejó calentar a la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla y el residuo se trituró bajo dietil-éter para dar el compuesto del título, como su sal trifluoroacetato. El sólido así obtenido se disolvió en agua (20 ml) y se basificó por la adición de carbonato de potasio. El precipitado resultante se recogió y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,214 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,6 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,2 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,56 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 533.
La N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió una solución de cloruro de 3,5-difluoro-benzoílo (2,82 g) en cloruro de metileno (20 ml) a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (2,28 g), trietilamina (4,35 ml) y cloruro de metileno (80 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado, se lavó con cloruro de metileno y se secó. Se obtuvo así N-(4-metil-3-nitrofenil)-3,5-difluorobenzamida.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 293.
Una mezcla de una porción (1 g) del material así obtenido y morfolina (5 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 48 horas y luego a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua (100 ml). El sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. El material así obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 1:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-fluoro-5-morfolinobenzamida como un sólido (0,53 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,46(s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 360.
Una porción (0,483 g) del compuesto así obtenido se disolvió en acetato de etilo (40 ml) y se hidrogenó sobre catalizador de paladio al 10% en carbono (0,6 g) en atmósfera de hidrógeno hasta que cesó la absorción de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo dietil-éter (25 ml). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así el material de partida requerido (0,341 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).
Ejemplo 51 N-[2-Metil-5-(3-piperidinobenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 25, se hizo reaccionar ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-piperidinobenzamida para dar N-[2-metil-5-(3-piperidinobenzamido)fenil]-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamida con 57% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,39 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,64 (m, 4H), 7,09 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-C_{3}H_{7}^{+} 557.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 25. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró bajo dietil-éter. El sólido así obtenido se disolvió en agua (60 ml) y la solución se basificó por adición de solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. El sólido resultante se aisló y se secó. Se obtuvo así el compuesto del título con 66% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,5 (m, 8H), 1,91 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 513.
La N-(3-amino-4-metilfenil)-3-piperidinobenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de piperidina (20,9 ml), 3-fluorobenzonitrilo (4,36 g) y DMSO (30 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 64 horas. Se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente y se repartió entre dietil-éter y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 3-piperidinobenzonitrilo como un aceite (5,7 g).
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 1,52 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 3,17 (t, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,21 (m, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, solución acuosa 5N de hidróxido de sodio (30 ml) y n-butanol (25 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se evaporó la mezcla y el sólido residual se trituró bajo una mezcla de dietil-éter (100 ml) y agua (50 ml). Se separó la capa acuosa, se acidificó a pH 5 por adición de ácido clorhídrico acuoso 1N y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se obtuvo así ácido 3-piperidinobenzoico (3,1 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,57 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 12,72 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, cloruro de oxalilo (0,93 ml), DMF (3 gotas) y cloruro de metileno (80 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (80 ml) y se añadió a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (1,14 g), trietilamina (2,19 ml) y cloruro de metileno (80 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó luego sucesivamente con agua, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-piperidinobenzamida cono un sólido (0,82 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,5 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,52 (d, 1H).
Una mezcla del material así obtenido catalizador de paladio al 10% en carbono (0,15 g) y metanol (150 ml) se agitó bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado para dar el material de partida requerido como un sólido (0,561 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,54 (t, 4H), 1,63 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 9,77 (s, 1H).
Ejemplo 52 N-[5-(3-Fluoro-5-piperidinobenzamido)-2-metilfenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 50, se hizo reaccionar ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-piperidinobenzamida para dar N-[5-(3-fluoro-5-piperidinobenzamido)-2-metilfenil)-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamida con 59% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H), 1,59 (m, 8H), 1,95 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 3,20 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 631.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 50. Se obtuvo así el compuesto del título con 72% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,41 (m, 2H), 1,59 (m, 8H), 1,9 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 531.
La N-(3-amino-4-metilfenil)-3-fluoro-5-piperidinobenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de N-(4-metil-3-nitrofenil)-3,5-difluorobenzamida (1 g) y piperidina (5 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 7:3 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-fluoro-5-piperidinobenzamida como un sólido (1,12 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,78 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 6,62 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (d, 1H).
Una porción (0,8 g) del compuesto así obtenido se disolvió en etanol (80 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% en carbono como catalizador (0,1 g) bajo 1 atmósfera de hidrógeno hasta que cesó la absorción de hidrógeno. El catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo acetato de etilo para dar el material de partida requerido (0,48 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,56 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 3,21 (t, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 328.
Ejemplo 53 N-[2-Metil-5-(3-pirrolidin-1-ilbenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 25, se hizo reaccionar ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-pirrolidin-1-ilbenzamida para dar N-[2-metil-5-(3-pirrolidin-1-ilbenzamido)fenil]-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamida con 69% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,39 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 599.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 25. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se trituró bajo dietil-éter. El sólido así obtenido se disolvió en agua (50 ml) y la solución se basificó por la adición de solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. El sólido resultante se aisló y se secó. Se obtuvo así el compuesto del título con 62% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,46 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,05 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 499.
La N-(3-amino-4-metilfenil)-3-pirrolidin-1-ilbenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de pirrolidina (7,1 g), 3-fluorobenzonitrilo (2,23 g) y DMSO (25 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 20 horas. Se dejó enfriar la mezcla a la temperatura ambiente y se repartió entre dietil-éter y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 3-pirrolidin-1-ilbenzo-nitrilo como un sólido (1,94 g).
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,03 (t, 4H), 3,23 (t, 4H), 6,7 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,21 (d, 1H).
Una mezcla de una porción (1,23 g) del material así obtenido, solución acuosa 5N de hidróxido de sodio (10 ml) y n-butanol (8 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se evaporó. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1N (50 ml) seguido por cantidad suficiente de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para llevar la mezcla a pH 6. Se recogió el sólido y se secó para dar ácido 3-pirrolidin-1-ilbenzoico (1,8 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,93 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 6,85 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,22 (t, 1H). Una mezcla del material así obtenido, cloruro de oxalilo (0,93 ml), DMF (3 gotas) y cloruro de metileno (80 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se evaporó. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (80 ml) y se añadió a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (1,14 g), tri-etilamina (2,19 ml) y cloruro de metileno (80 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó luego sucesivamente con agua, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo dietil-éter. Se obtuvo así N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-pirrolidin-1-ilbenzamida como un sólido (1,24 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,95 (t, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 6,73 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,83 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% en carbono (0,15 g) y metanol (150 ml) se agitó bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 48 horas. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo dietil-éter para dar el material de partida requerido como un sólido (0,5 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,95 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 9,7 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 296.
Ejemplo 54 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-pirrolidin-3-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 25, se hizo reaccionar ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida para dar N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)benzamida con 58% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,75 (t, 4H), 5,1 (m, 1H), 7,12 (td, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,41 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 601.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 25. Se obtuvo así el compuesto del título con 66% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,9 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,12 (t, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 4,9 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 501.
El ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)-benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la parte del Ejemplo 25 que se refiere a la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar N-(terc-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5852-5853) con 3-hidroxibenzoato de etilo. El producto así obtenido se hidrolizó con hidróxido de sodio utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la parte del Ejemplo 25 que se refiere a la preparación de los materiales de partida. Se obtuvo así el material de partida requerido.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,03 (s ancho, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 308.
Ejemplo 55 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-piperidin-4-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 25, se hizo reaccionar ácido 4-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida. El producto bruto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamida con 51% de rendimiento.
Espectro de Masas: M+H^{+} 615.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 25. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título con 62% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,53 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 515.
El ácido 4-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo de la parte del Ejemplo 25 que se refiere a la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar N-(terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina con 4-hidroxibenzoato de etilo y el producto bruto de la reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. El producto así obtenido se hidrolizó con hidróxido de sodio utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo de la parte del Ejemplo 25 que se refiere a la preparación de los materiales de partida. Se obtuvo así el material de partida requerido.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H), 1,51 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,84 (d, 2H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 322.
Ejemplo 56 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-tetrahidro-furan-3-iloxibenzamida
Se añadió azodicarboxilato de di-isopropilo (0,21 ml) a una mezcla agitada de N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-hidroxibenzamida (0,15 g), 3-hidroxitetra-hidrofurano (0,31 g), trifenil-fosfina (0,275 g) y cloruro de metileno (5 ml) que se había enfriado a 5ºC. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se vertió la mezcla en una columna de intercambio iónico pre-humedecida cloruro de metileno (columna Isolute SCX 5 g de Internacional Sorbent Technology Limited) y se eluyó sucesivamente con cloruro de metileno (40 ml), con cloruro de metileno (40 ml) que contenía 20% de metanol y con cloruro de metileno que contenía 20% de metanol y 3% de una solución acuosa saturada de hidróxido de amonio. El producto así obtenido se purificó ulteriormente por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 4:1 de acetato de etilo y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,52 g).
Espectro de Masas: M+H^{+} 502.
Ejemplo 57 N-(5-{3-[N-(2-Metoxietil)-N-metilamino]benzamido}-2-metilfenil)-3-piperidin-4-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 25, se hizo reaccionar ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]-benzamida. El producto bruto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así N-(5-{3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]benzamido}-2-metilfenil)-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamida con 63% de rendimien-
to.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,2 (m, 5H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,41 (t, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-C_{3}H_{7}^{+} 561.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 25. El producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título con 62% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,53 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 515.
La N-(3-amino-4-metilfenil)-3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]benzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Una mezcla de 3-bromobenzonitrilo (3,64 g), (S-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,279 g), tris-(dibencilidinoacetona)dipaladio(0) (0,274 g), terc-butóxido de sodio (3,86 g), y tolueno (25 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 minutos. Se añadió N-(2-metoxietil)-N-metilamina (2,57 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió y se repartió entre tolueno y agua. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando una mezcla 9:1 de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así 3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino)-benzonitrilo (2,51 g).
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,98 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,5 (t, 4H), 6,9 (m, 3H), 7,23 (m, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, solución acuosa 10N de hidróxido de sodio (6,5 ml), agua (6,5 ml) y n-butanol (15 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 28 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y ácido clorhídrico acuoso diluido. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dejar un aceite que, por trituración bajo isohexano, produjo un sólido. Se obtuvo así ácido 3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino)benzoico (1,42 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,9 (s, 3H), 3,22 (m, 3H), 3,43 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 7,2 (m, 3H).
Una mezcla del material así obtenido, cloruro de oxalilo (0,67 ml) y cloruro de metileno (70 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se evaporó. El material así obtenido se disolvió en cloruro de metileno (70 ml) y se añadió a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (0,82 g), trietilamina (1,58 ml) y cloruro de metileno (70 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se lavó luego sucesivamente con agua, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]benzamida como un sólido (1,11 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,98 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
Una mezcla del material así obtenido, catalizador de paladio al 10% en carbono (0,15 g) y metanol (150 ml) se agitó bajo 1 atmósfera de presión de hidrógeno a la temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se separó por filtración y se evaporó el filtrado. Se obtuvo así el material de partida requerido como un sólido (0,86 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,0 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,1 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 9,73 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 314.
Ejemplo 58 N-(5-{3-[N-(2-Metoxietil)-N-metilamino]benzamido}-2-metilfenil)-3-pirrolidin-3-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 25, se hizo reaccionar ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-[N-(2-metoxietil)-N-metil-amino]benzamida para dar N-(5-{3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]benzamido}-2-metilfenil)-3-(1-terc-butoxi-carbonilpirrolidin-3-iloxi)benzamida con 59% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,39 (s, 9H), 2,08 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 6H), 5,07 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-C_{3}H_{7}^{+} 547.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 25. Se obtuvo así el compuesto del título con 26% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,77 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 4,92 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,47 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 503.
Ejemplo 59 N-(5-{3-[N-(2-Metoxietil)-N-metilamino]benzamido}-2-metilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)benzamida
Una mezcla de N-metilpiperazina (3 ml) y N-(5-{3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]benzamido}-2-metilfenil)-3-clorometilbenzamida (0,21 g) se agitó y se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró bajo dietil-éter. Se obtuvo así el compuesto del título (0,17 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,17 (d, 6H), 2,33 (m, 8H), 2,98 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,50 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 9,87 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 530.
La N-(5-{3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]benzamido}-2-metilfenil)-3-clorometilbenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, se hizo reaccionar cloruro de 3-clorometilbenzoílo con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]benzamida. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con agua, y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando mezclas crecientemente polares de isohexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvo así el material de partida requerido como un sólido con 74% de rendimiento que se utilizó sin purificación ulterior.
Ejemplo 60 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-metanosulfonilaminobenzamida
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml) a una mezcla agitada de N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)-fenil]-3-aminobenzamida (0,765 g), piridina (0,29 ml) y cloruro de metileno (30 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una segunda porción (0,158 ml) de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas más. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró bajo dietil-éter. El sólido así obtenido se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,97 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 9,93 (d, 2H), 10,14 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 509.
La N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-aminobenzamida utilizada como material de partida se preparó como sigue:
Se añadió cloruro de 3-nitrobenzoílo (1,31 g) a una mezcla de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida (2 g), trietilamina (1,79 ml) y cloruro de metileno (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se aisló el precipitado, se lavó sucesivamente con cloruro de metileno y dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-nitrobenzamida (0,95 g); p.f. 247-248ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,22 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 8,79 (d, 1H), 10,13 (s, H), 10,3 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 459.
Se añadió paladio al 10% en carbono (0,13 g) a una solución del material así obtenido en metanol (150 ml) y la mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de hidrógeno. Después que hubo cesado la absorción de hidrógeno, se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se secó a vacío a 60ºC. se obtuvo así el material de partida requerido (0,77 g); p.f. 171-172ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,26 (s, 2H), 3,73 (t, 4H), 6,72 (m, 1H), 7,11 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 431.
Ejemplo 61 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(N-metilmetanosulfonilamino)benzamida
Se añadió yoduro de metilo (0,023 ml) a una mezcla de N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-metanosulfon-ilaminobenzamida (0,17 g), carbonato de cesio (0,121 g) y DMF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a 50ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml). El precipitado se aisló, se lavó sucesivamente con agua y dietil-éter y se secó a vacío a 60ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,1 g); p.f. 208-209ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 523.
Ejemplo 62 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(N-etilmetanosulfonilamino)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 61, se hizo reaccionar N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-metanosulfonilaminobenzamida con yoduro de etilo para dar el compuesto del título con 64% de rendimiento; p.f. 192-193ºC.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,05 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 537.
Ejemplo 63 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-3-cloro-metilbenzamida
Se añadió trietilamina (1,55 ml) a una mezcla agitada de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida (3,0 g), cloruro de 3-clorometilbenzoílo (2,76 g) y cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla y el residuo se trituró bajo agua. El sólido así obtenido se aisló, se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua e isohexano, y se secó a vacío a 55ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (4,8 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,8-8,1 (m, 4H), 9,97 (s, 1H), 10,09 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 420.
Ejemplo 64 N-[5-(3-Dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-clorometilbenzamida
Se hizo reaccionar cloruro de 4-clorometilbenzoílo con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-dimetilaminobenzamida utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37 excepto que el producto de reacción se trituró bajo agua en lugar de hacerlo bajo solución acuosa 2N de ácido clorhídrico. Se obtuvo así el compuesto del título.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,58 (d, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).
Espectro de Masas: M-H^{-} 420.
Ejemplo 65 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-clorometilbenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 63, se hizo reaccionar cloruro de 3-clorometilbenzoílo con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida. Se obtuvo así el compuesto del título con 98% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 2,19 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 464.
Ejemplo 66 N-[5-(4-Fluoro-3-trifluorometilbenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,1 ml) a una mezcla agitada de ácido 4-fluoro-3-trifluorometilbenzoico (0,2 g), DMF (3 gotas) y cloruro de metileno (8 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en piridina (5 ml) y se añadió una solución de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida (0,2 g) en cloruro de metileno (4 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Se evaporó la mezcla y el residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó a vacío a 55ºC para dar el compuesto del título (0,3 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 1,23 (s ancho, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,03 (s ancho, 4H), 3,3 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 9,96 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 502.
Ejemplo 67 N-[5-(3-Fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida
Una mezcla de N-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida (0,069 g) y morfolina (3 ml) se agitó y se calentó a 100ºC durante 6 días. La mezcla de enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó sucesivamente con agua y dietil-éter y se secó a vacío a 40ºC. Se obtuvo así el compuesto del título (0,033 g).
Espectro NMR: (DMSOd_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,46-2,49 (m, 4H), 3,20-3,24 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,72-3,75 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 519.
La N-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió cloruro de 3,5-difluorobenzoílo (0,088 g) a una mezcla agitada de N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida (0,14 g), trietilamina (0,12 g) y cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. Se lavó la mezcla con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de acetato de etilo y dietil-éter. Se obtuvo así el material de partida requerido (0,115 g).
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,43-2,49 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,43-58 (m, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,83 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
Espectro de masas: M+H^{+} 452.
Ejemplo 68 N-[5-(3-Fluoro-5-pirrolidin-1-ilbenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 67 excepto que la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 horas en lugar de 6 días, se hizo reaccionar N-[5-(3,5-di-fluorobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida con pirrolidina. Se obtuvo así el compuesto del título con 81% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 0,98 (t, 6H), 1,95-2,0 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,4-6,5 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,1 (s ancho, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 503.
Ejemplo 69 N-[5-(3-Fluoro-5-piperidinobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 67 excepto que la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 horas en lugar de 6 días, se hizo reaccionar N-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida con piperidina. Se obtuvo así el compuesto del título con 83% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 0,98 (t, 6H), 1,3-1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 4H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,13 (s ancho, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 517.
Ejemplo 70 N-[2-Metil-5-(5-morfolino-2-nitrobenzamido)fenil]-4-dietilaminometilbenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 67 excepto que la mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 16 horas en lugar de 100ºC durante 6 días, se hizo reaccionar N-[5-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida con morfolina. El sólido así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo así el compuesto del título con 64% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 4H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 7,0-7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,38 (s ancho, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 546.
La N-[5-(5-cloro-2-nitrobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en la parte del ejemplo 67 que se refiere a la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar cloruro de 5-cloro-2-nitrobenzoílo (obtenido por la reacción de ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico y cloruro de oxalilo) con N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida para dar el material de partida requerido con 69% de rendimiento.
Espectro de Masas: M+H^{+} 495.
Ejemplo 71 N-[5-(2-amino-3-morfolinobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida
Una mezcla de N-[2-metil-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenil]-4-dietilaminometilbenzamida (1,21 g), polvo de hierro (1,24 g), ácido acético glacial (0,44 ml), agua (2,2 ml) y etanol (22,2 ml) se agitó y se calentó a 95ºC durante 9 horas. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente y se basificó a pH 9 por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido (0,826 g).
Espectro de Masas: (M+H^{+} 516).
La N-[2-metil-5-(3-morfolino-2-nitrobenzamido)fenil]-4-dietilaminometilbenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en la parte del ejemplo 67 que se refiere a la preparación de los materiales de partida, se hizo reaccionar cloruro de 3-cloro-2-nitrobenzoílo (obtenido por la reacción de ácido 3-cloro-2-nitrobenzoico y cloruro de oxalilo) con N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida. Se obtuvo así N-[5-(3-cloro-2-nitrobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida con 55% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 3H), 7,7-7,8 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 4H), 9,8 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 495.
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 67 excepto que la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 horas en lugar de 6 días, se hizo reaccionar N-[5-(3-cloro-2-nitrobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida con morfolina. El sólido así obtenido se disolvió en cloruro de metileno y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se obtuvo así N-[2-metil-5-(3-morfolino-2-nitro-benzamido)fenil]-4-dietilaminometilbenzamida con 73% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,9-2,95 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,9-7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,62 (s ancho, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 546.
Ejemplo 72 N-[5-(5-Ciclohexilvaleramido)-2-metilfenil]-4-(dietilaminometil)benzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 22, excepto que se omitió el paso de lavado de la mezcla de reacción con una solución acuosa 1M de ácido cítrico, se hizo reaccionar N-(5-amino-2-metilfenil)-4-dietilaminometilbenzamida con cloruro de 5-ciclohexil-valerilo (obtenido por la reacción de ácido 5-ciclohexilvalérico y cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional) para dar el compuesto del título.
Espectro de Masas: M+H^{+} 478.
Ejemplo 73 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(N-metilhomopiperidin-4-iloxi)benzamida
Como se ha descrito anteriormente en esta memoria en el Ejemplo 7, se hizo reaccionar 2-(2-cloroetil)-N-metilpirrolidina con N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-hidroxibenzamida y el producto de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)-etoxi]benzamida (Ejemplo 7, Compuesto No. 32). Por elución ulterior se obtuvo un sub-producto isómero. Se obtuvo así el compuesto del título.
Espectro NMR: (DMSO-d_{6}) 1,6 (m, 1H), 1,79 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,66 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 543.
Ejemplo 74 N-{5-[3-Fluoro-5-(3-pirrolin-1-il)benzamido]-2-metilfenil}-4-dietilaminometilbenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 67 excepto que la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 16 horas en lugar de 6 días, se hizo reaccionar N-[5-(3,5-difluorobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminobenzamida con 3-pirrolina. Se obtuvo así el compuesto del título con 58% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 6,05 (m, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,12 (s ancho, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 501.
Ejemplo 75 N-[2-Metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-tetrahidrofuran-3-iloxibenzamida
Se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,165 g) a una mezcla agitada de ácido 3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzoico (0,15 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,146 g) y DMF (5 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos y se añadió una solución de N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolinobenzamida (0,224 g) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se dejó volver a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y el sólido resultante se aisló y se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así el compuesto del título (0,228 g).
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 1,99 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,88 (m, 4H), 5,13 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,56 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 9,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 502.
El ácido 3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzoico utilizado como material de partida se obtuvo como sigue:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (2,09 g) a una mezcla agitada de 3-hidroxibenzoato de etilo (1,662 g), 3-hidroxitetrahidrofurano (0,881 g), trifenilfosfina (3,41 g) y THF (40 ml) que se había enfriado a 0ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla 9:1 de hexano y acetato de etilo. El óxido de trifenilfosfina sólido así formado se separó por filtración. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice utilizando una mezcla 99:1 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtuvo así 3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzoato de etilo (1,56 g).
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 1,27 (t, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 4,27 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,52 (d, 1H).
Se añadió solución de hidróxido de sodio (1N; 10,22 ml) a una solución en etanol (20 ml) del éster así obtenido, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el material de partida requerido como un sólido (0,3 g).
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,03 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H).
Ejemplo 76 N-[2-Metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)-fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida
Utilizando un procedimiento análogo al descrito en el primer párrafo del Ejemplo 50, se hizo reaccionar ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzoico con N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida para dar N-[2-metil-5-(3-morfolino-5-trifluorometilbenzamido)fenil]-3-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)benzamida con 77% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 1,37 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,25 (t, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 4,63 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,31 (s, 1H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 683.
El producto así obtenido se trató con ácido trifluoroacético utilizando un procedimiento análogo al descrito en el segundo párrafo del Ejemplo 50. Se obtuvo así el compuesto del título con 62% de rendimiento.
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,4 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 10,15 (m, 2H).
Espectro de Masas: M+H^{+} 583.
La N-(3-amino-4-metilfenil)-3-morfolino-5-trifluorometilbenzamida utilizada como material de partida se obtuvo como sigue:
Se preparó 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo a partir de 3-fluoro-5-trifluorometilbenzoato de etilo por el método descrito por Brown et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. El compuesto material así obtenido proporcionó los datos siguientes:
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Una mezcla de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoato de etilo (0,67 g), solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (3,3 ml) y etanol (6 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 15 minutos, después de lo cual se dejó en reposo durante 16 horas. Se evaporó el etanol y se disolvió el residuo en agua (6 ml). Se añadió ácido clorhídrico (1M, 3,3 ml) y el sólido resultante se aisló, se lavó con agua y se secó. Se obtuvo así ácido 3-morfolino-5-trilfuorometilbenzoico como un sólido (0,464 g).
Espectro NMR: (DMSO d_{6}) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
Una solución de cloruro de 3-morfolino-5-trifluorometilbenzoílo (11,43 g; obtenido por la reacción del ácido benzoico con cloruro de oxalilo utilizando un procedimiento convencional) en cloruro de metileno (200 ml) se añadió a una mezcla agitada de 4-metil-3-nitroanilina (5,47 g), trietilamina (10 ml) y cloruro de metileno (200 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la mezcla de reacción con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido resultante se agitó con dietil-éter (300 ml) durante 16 horas. El sólido resultante se recogió, se lavó con dietil-éter y se secó. Se obtuvo así N-(4-metil-3-nitrofenil)-3-morfolino-5-fluorobenzamida como un sólido (10,4 g).
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
El compuesto así obtenido se disolvió en acetato de etilo (500 ml) y se hidrogenó sobre catalizador de paladio al 10% en carbono (1,1 g) bajo 3 atmósferas de presión de hidrógeno hasta que cesó la absorción de hidrógeno. Se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo se trituró bajo acetato de etilo para dar el material de partida requerido (8,1 g).
Espectro NMR: (CDCl_{3}) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
Ejemplo 77 Composiciones farmacéuticas
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéutica representativas de la invención como se define en esta memoria (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en humanos:
(a) Tableta I
mg/tableta
Compuesto X 100
Lactosa Ph.Eur 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(b) Tableta II
mg/tableta
Compuesto X 50
Lactosa Ph.Eur 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(c) Tableta III
mg/tableta
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph.Eur 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Engrudo de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) 0,75
Estearato de magnesio 1,0
(d) Cápsula
Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph.Eur 488,5
Magnesio 1,5
(e)
Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Solución 1M de hidróxido de sodio 15,0% v/v
Ácido clorhídrico 0,1M (para ajustar el pH a 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(f)
Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato de sodio BP 3,6% p/v
Solución 0,1M de hidróxido de sodio 15,0% v/v
Agua para inyección hasta 100%
(g)
Inyección III (1 mg/ml, tamponada a pH 6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato de sodio BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
(h)
Aerosol I mg/ml
Compuesto X 10,0
Trioleato de sorbitán 13,5
Triclorofluorometano 910,0
Diclorodifluorometano 490,0
(i)
Aerosol II mg/ml
Compuesto X 0,2
Trioleato de sorbitán 0,27
Triclorofluorometano 70,0
Diclorodifluorometano 280,0
Diclorotetrafluoroetano 1094,0
(j)
Aerosol III mg/ml
Compuesto X 2,5
Trioleato de sorbitán 3,38
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6
(k)
Aerosol IV mg/ml
Compuesto X 2,5
Lecitina de soja 2,7
Triclorofluorometano 67,5
Diclorodifluorometano 1086,0
Diclorotetrafluoroetano 191,6
(l)
Ungüento ml
Compuesto X 40 mg
Etanol 300 \mul
Agua 300 \mul
1-Dodecilazacicloheptan-2-ona 50 \mul
Propilenglicol hasta 1 ml
Nota
Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden dotarse de recubrimiento entérico por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de acetato-ftalato de celulosa. Las formulaciones de aerosol (h)-(k) pueden utilizarse en asociación con dispensadores de aerosol estándar de dosis medidas, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soja pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativo tal como monooleato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán, polisorbato 80, poli(oleato de glicerol) o ácido oleico.

Claims (10)

1. Un compuesto de la Fórmula I
Fórmula I
18
en la cual R^{3} es (1-6C)alquilo o halógeno;
R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en los párrafos (A) y (B) a continuación:
(A)
hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, (1-6C)-alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)-alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)-alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1-6C)alquil-carbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (1-6C)-alcanoílo, ciano-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)-alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)-alcanoiloxi, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoílo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)alcoxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo y heterociclil-(1-6C)alquilo; y
(B)
(1-3C)alquilenodioxi, halógeno-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)-alcoxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquil-tio-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo, hidroxi-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)al-quilo, (1-6C)alcoxi-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-N-(1-6C)-alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)-alquil]amino-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, trifluorometoxi, halógeno-(2-6C)alcoxi, hidroxi-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi, ciano-(1-6C)alcoxi, carboxi-(1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, carbamoil-(1-6C)alcoxi, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alcoxi, N,N-di-[(1-6C)-alquil]carbamoil-(1-6C)alcoxi, amino-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alcoxi, halógeno-(2-6C)alquilamino, hidroxi-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, ciano-(1-6C)alquilamino, carboxi-(1-6C)-alquilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-carbamoil-(1-6C)alquilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilhalógeno-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-hidroxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilciano-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilcarboxi-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)-alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)-alquil-N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilamino-((2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcanosulfonilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, halógeno-(2-6C)alcanoilamino, hidroxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcanoilamino, ciano-(2-6C)alcanoilamino, carboxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(2-6C)alcanoilamino, carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, amino-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcanoilamino, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcanoilamino, ariloxi, arilamino, aril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-aril-(1-6C)alquilamino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-(2-6C)-alcanoilamino, aril-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquil-aril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, hetero-ariloxi, heteroaril-(1-6C)alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilheteroaril-(1-6C)alquilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-(2-6C)alcanoilamino, heteroaril-(1-6C)-alcoxi-(1-6C)alquilo, heteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilheteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, heterocicliloxi, heterociclil-(1-6C)alcoxi, heterociclilamino, heterociclil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-heterociclil-(1-6C)alquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo, heterociclil-(2-6C)alcanoilamino, heterociclil-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, heterociclil-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo y N-(1-6C)alquil-heterociclil-(1-6C)-alquilamino-(1-6C)alquilo;
y en la cual cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R^{1} puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-6C)alquilo y (1-6C)alcoxi;
y en la cual cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente en esta memoria en el párrafo (B) que comprenden un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino y di-[(1-6C)alquil]amino;
m es 1, 2 ó 3;
R^{2} es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino o di-[(1-6C)alquil]amino;
p es 0, 1 ó 2;
q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R^{4} es arilo o cicloalquilo en el cual R^{4} está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a continuación de los párrafos (C) y (D);
(C)
hidrógeno, hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoílo, (1-6C)alquilo, (2-6C)alquenilo, (2-6C)alquinilo, (1-6C)alcoxi, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilsulfinilo, (1-6C)alquilsulfonilo, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino, (1-6C)alcoxicarbonilo, N-(1-6C)-alquilcarbamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoílo, (1-6C)alcanoílo, ciano-(1-6C)alquilo, hidroxi-(1-6C)alquilo, amino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcanoiloxi, (1-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonilamino, N-(1-6C)alquilsulfamoílo, N,N-di-[(1-6C)alquil]sulfamoílo, arilo, aril-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)-alcoxi, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilo, heteroaril-(1-6C)alquilo, heterociclilo y heterociclil-(1-6C)alquilo; y
(D)
(1-3C)alquilenodioxi, halógeno-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, carbamoil-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilo, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)-alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-(2-6C)-alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(2-6C)-alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquil-tio-(1-6C)alquilo, hidroxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)al-quilo, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquiltio-(1-6C)alquilo, hidroxi-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxi-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, amino-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-N-(1-6C)-alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)-alquil]amino-N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, trifluorometoxi, halógeno-(2-6C)alcoxi, hidroxi-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alcoxi, ciano-(1-6C)alcoxi, carboxi-(1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, carbamoil-(1-6C)alcoxi, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alcoxi, N,N-di-[(1-6C)-alquil]carbamoil-(1-6C)alcoxi, amino-(2-6C)alcoxi, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi, di-[(1-6C)alquil]-amino-(2-6C)alcoxi, halógeno-(2-6C)alquilamino, hidroxi-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, ciano-(1-6C)alquilamino, carboxi-(1-6C)-alquilamino, (1-6C)alcoxicarbonil(1-6C)alquilamino, carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-carbamoil-(1-6C)alquilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]-carbamoil-(1-6C)alquilamino, amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilhalógeno-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-hidroxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxi-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-ciano-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-carboxi-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N-(1-6C)alquilcarbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquildi-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alquilamino, (1-6C)alcanosulfonilamino, N-(1-6C)-alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, halógeno-(2-6C)-alcanoilamino, hidroxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)-alcoxi-(2-6C)alcanoilamino, ciano-(2-6C)alcanoilamino, carboxi-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alcoxicarbonil-(2-6C)alcanoilamino, carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N-(1-6C)alquilcarbamoil-(2-6C)alcanoilamino, N,N-di-[(1-6C)alquil]carbamoil-(2-6C)alcanoilamino, amino-(2-6C)alcanoilamino, (1-6C)alquilamino-(2-6C)alcanoilamino, di-[(1-6C)alquilamino]-5 (2-6C)alcanoilamino, ariloxi, arilamino, aril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquilaril-(1-6C)alquilamino, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoílo, aril-(2-6C)alcanoilamino, aril-(1-6C)alcoxi-(1-6C)alquilo, aril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquil-aril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, heteroariloxi, heteroaril-(1-6C)alcoxi, heteroarilamino, heteroaril-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-heteroaril-(1-6C)alquilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoílo, heteroaril-(2-6C)alcanoilamino, heteroaril-(1-6C)-alcoxi-(1-6C)alquilo, heteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, N-(1-6C)alquil-heteroaril-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, heterocicliloxi, heterociclil-(1-6C)alcoxi, heterociclilamino, heterociclil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-heterociclil-(1-6C)-alquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoílo, heterociclil-(2-6C)alcanoilamino, heterociclil-(1-6C)-alcoxi-(1-6C)alquilo, heterociclil-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo y N-(1-6C)alquil-heterociclil-(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo;
y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente de R^{4} puede llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, (1-6C)alquilo y (1-6C)alcoxi; y en donde cualquiera de los sustituyentes definidos anteriormente en el párrafo (D) que comprenden un grupo CH_{2} que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH_{3} que está unido a un átomo de carbono puede llevar opcionalmente en cada uno de dichos grupos CH_{2} o CH_{3} un sustituyente seleccionado de hidroxi, amino, (1-6C)alcoxi, (1-6C)-alquilamino y di-[(1-6C)alquil]amino;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres escindibles in vivo del mismo;
con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) anteriormente en esta memoria únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) anteriormente en esta memoria;
y con la condición de que los compuestos N-[5-(3-ciclohexilpropionamido)-2-metilfenil]-3,4-metilenodioxi-benzamida y N-{5-[2-(2,3-epoxipropoxi)benzamido]-2-metilfenil}-2-(2,3-epoxipropoxi)benzamida están excluidos.
2. Un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual R^{3} es metilo, etilo, cloro o bromo;
R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (A) y (B):
(A)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi; y
(B)
clorometilo, metoximetilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi, 2-carboxietoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, terc-butoxicarbonilmetoxi, 2-metoxi-carboniletoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 2-terc-butoxi-carboniletoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilamino-propoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)-etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
m es 1 ó 2;
p es 0;
q es 0; y
R^{4} es fenilo en donde R^{4} está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de los párrafos (C) y (D) a continuación:
(C)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, fenilo, bencilo, benciloxi, pirrolidin-1-ilo, piperidinilo, morfolino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-1-ilo; y
(D)
clorometilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-cloroetoxi, 3-cloropropoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, cianometoxi, carboximetoxi, 2-carboxietoxi, metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, terc-butoxicarbonil-metoxi, 2-metoxicarboniletoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 2-terc-butoxicarboniletoxi, 2-aminoetoxi, 3-amino-propoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-cloroetilamino, 2-hidroxietilamino, 2-metoxietilamino, 2-etoxietilamino, 2-aminoetilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, N-(2-cloroetil)-N-metilamino, N-(2-hidroxietil)-N-metilamino, N-(2-metoxietil)-N-metilamino, N-(2-etoxietil)-N-metilamino, N-(2-aminoetil)-N-metilamino, N-(2-metilaminoetil)-N-metilamino, N-(2-dimetilaminoetil)-N-metilamino, N-(3-aminopropil)-N-metilamino, N-(3-metilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-etilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil)-N-metilamino, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi; con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) inmediatamente anterior únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) dentro de la definición de R^{1} inmediatamente anterior; o una de sus sales farmacéuticamente acepta-bles.
3. Un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual m es 1, el grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en el párrafo (B) más adelante y el grupo R^{1} está localizado en la posición 3 ó 4,
o m es 2, al menos un grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (B) y un grupo R^{1} puede seleccionarse de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (A) y los grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 3 y 4:
(A)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, 2-aminoetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(B)
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolino-etoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
p es 0;
R^{3} es metilo;
q es 0; y
R^{4} es fenilo que está sustituido con un sustituyente seleccionado de los definidos en el párrafo (D) a continuación y localizado en la posición 3 ó 4,
o R^{4} es fenilo que está sustituido con dos sustituyentes, al menos uno seleccionado de los sustituyentes definidos en el párrafo (D) a continuación y uno seleccionado opcionalmente de los sustituyentes definidos en el párrafo (C) a continuación y los sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, están localizados en las posiciones 3 y 4:
(C)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, 2-aminoetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(D)
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilamino-propoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridil-metoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)-propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-il-propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que un sustituyente en R^{4} se selecciona del párrafo (C) anterior únicamente si al menos un grupo R^{1} se selecciona del párrafo (B) anterior.
4. Un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual m es 1, el grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (B) y el grupo R^{1} está localizado en la posición 3 ó 4,
o m es 2 ó 3, al menos un grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (B) y está localizado en la posición 3 ó 4 y los otros grupos R^{1}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (A) o (B):
(A)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, 2-aminoetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(B)
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-amino-propoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetil-aminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-diisopropilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolino-propoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi, 2-piridilmetoxi, 2-metil-tiazol-4-ilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, pirrolidin-3-iloxi y N-metilpirrolidin-3-iloxi;
p es 0;
R^{3} es metilo;
q es 0; y
R^{4}es fenilo que está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (C1), (C2) o (D) con la condición de que un sustituyente se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en los párrafos (C2) o (D) y está localizado en la posición 3 ó 4:
(C1)
hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi y etoxi;
(C2)
amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, 2-aminoetilo, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-il-metilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(D)
metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilamino-metilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietilaminometilo, 2-metoxietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-amino-propoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilmetoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-1-iletoxi, 3-pirrolidin-1-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual m es 1, el grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos a continuación en el párrafo (B) y el grupo R^{1} está localizado en la posición 3 ó 4,
o m es 2, al menos un grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en el párrafo (B) a continuación y está localizado en la posición 3 ó 4 y el otro grupo R^{1} se selecciona de los sustituyentes definidos en los párrafos (A) o (B) a continuación:
(A)
hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo y 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; y
(B)
dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-diiso-propilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 2-piridilmetoxi, 2-metiltiazol-4-ilmetoxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-il-oxi, pirrolidin-3-iloxi y N-metilpirrolidin-3-iloxi;
p es 0;
R^{3} es metilo;
q es 0; y
R^{4} es fenilo que está sustituido en la posición 3 con un sustituyente seleccionado de dimetilamino, dietilamino, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo y está sustituido opcionalmente con un sustituyente adicional seleccionado de fluoro, cloro, ciano, metilo y trifluorometilo;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. un derivado amídico de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{3} es metilo;
p es 0;
q es 0;
(R^{1})_{m} es 4-dietilaminometilo, 3-(2-dietilaminoetoxi), 3-(2-diisopropilaminoetoxi), 3-(3-dietilaminopropoxi), 3-(2-pirrolidin-1-iletoxi), 3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)-etoxi], 3-(2-piperidinoetoxi), 3-(3-piperidinopropoxi), 4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi], 4-etoxi-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi), 4-metoxi-3-(2-piperidinoetoxi), 4-metoxi-3-(3-piperidinopropoxi), 4-metoxi-3-(2-dietilaminoetoxi), 4-metoxi-3-(3-dietilaminopropoxi), 4-metoxi-3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi], 4-(2-piridilmetoxi), 4-(2-metiltiazol-4-ilmetoxi), 3-piperidin-4-iloxi, 4-piperidin-4-iloxi, 3-(N-metilhomopiperidin-4-iloxi) y 3-pirrolidin-3-iloxi; y R^{4} es 3-pirrolidin-1-ilfenilo, 3-piperidinofenilo, 3-morfolinofenilo, 3-fluoro-5-morfolinofenilo o 3-morfolino-5-trifluorometilfenilo; o una sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
N-{5-[4-(3-hidroxipropoxi)benzamido]-2-metilfenil}-3,4-dimetoxibenzamida,
N-[5-(3-dimetilaminobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-metoxietoxi)benzamida,
N-[5-(4-cianobenzamido)-2-metilfenil]-4-(2-metoxietoxi)benzamida,
N-[2-cloro-5-(4-cianobenzamido)fenil]-4-[2-(imidazol-1-il)etoxi]benzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(2-dietilaminoetoxi)benzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-metoxi-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)benzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-dietilaminometilbenzamida;
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]benzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-[2-(N-metilpirrolidin-2-il)etoxi]benzamida,
N-[2-metil-5-(3-pirrolidin-1-ilbenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida,
N-[2-metil-5-(3-piperidinobenzamido)fenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-3-(N-metilhomopiperidin-4-iloxi)benzamida,
N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metilfenil]-3-piperidin-4-iloxibenzamida,
N-[2-metil-5-(3-morfolinobenzamido)fenil]-4-(2-piridilmetoxi)benzamida,
N-[5-(3-fluoro-5-morfolinobenzamido)-2-metilfenil]-4-dietilaminometilbenzamida y
N-[5-(3-fluoro-5-pirrolidin-1-ilbenzamido)-2-metil-fenil]-4-dietilaminometilbenzamida;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un proceso para la preparación de un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(a)
la reacción de un compuesto de la Fórmula II
\newpage
Fórmula II
19
con un ácido de la Fórmula III
Fórmula III
20
o un derivado activado de la misma, en condiciones estándar de formación de enlace amídico, en las cuales los grupos variables son como se define en la reivindicación 1 y en las cuales cualquier grupo funcional está protegido en caso necesario, y:
(i)
eliminación de cualesquiera grupos protectores;
(ii)
opcionalmente, formación de una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo;
(b)
la reacción de un ácido de Fórmula V
Fórmula V
21
o un derivado activado del mismo, con una anilina de la Fórmula VII
Fórmula VII
22
en condiciones estándar de formación de enlace amídico, en las cuales los grupos variables son como se define en la reivindicación 1 y en las cuales cualquier grupo funcional se protege, en caso necesario, y:
(i)
eliminación de cualesquiera grupos protectores;
(ii)
opcionalmente, formación de una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo;
(c)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcoxi o (1-6C)-alcoxi sustituido, (1-6C)alquiltio, (1-6C)alquilamino, di-[(1-6C)alquil]amino o (1-6C)alquilamino sustituido o heterocicliloxi, la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es hidroxi, mercapto o amino según sea apropiado;
(d)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcanoilamino o (2-6C)alcanoilamino sustituido, la acilación de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es amino;
(e)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcanosulfonil-amino, la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es amino con un ácido (1-6C)alcanosulfónico, o un derivado éster activado del mismo;
(f)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es carboxi, carboxi-(1-6C)alquilo, carboxi-(1-6C)alcoxi, carboxi-(1-6C)-alquilamino, N-(1-6C)alquilcarboxi-(1-6C)alquilamino o carboxi-(2-6C)alcanoilamino, la escisión de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcoxicarbonilo, (1-6C)-alcoxicarbonil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alcoxi, (1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)alquilamino, N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcoxicarbonil-(1-6C)-alquilamino o (1-6C)alcoxicarbonil-(2-6C)alcanoil-amino según sea apropiado;
(g)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es amino-(1-6C)alquilo, heterociclil-(1-6C)alquilo, (1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, di-[(1-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo, (2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo sustituido o N-(1-6C)-alquil-(2-6C)alquilamino-(1-6C)alquilo sustituido, la reacción de un compuesto de la fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo de la Fórmula -(1-6C)alquileno-Z en la cual Z es un grupo desplazable con una amina o compuesto heterocíclico apropiado(a);
(h)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es amino, heterociclilo, (1-6C)alquilamino, di-[1-6C)alquilamino, (1-6C)-alquilamino sustituido, N-(1-6C)alquil-(1-6C)-alquilamino sustituido, (2-6C)alquilamino sustituido o N-(1-6C)alquil-(2-6C)alquilamino sustituido, la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4}es un grupo desplazable Z con una amina o compuesto heterocíclico apropiado(a);
(i)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es N-(1-6C)alquil-(1-6C)alcanosulfonilamino, la alquilación, convenientemente en presencia de una base adecuada, de un derivado amídico de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es (1-6C)alcanosulfonilamino;
(j)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo hidroxi-heterociclil-(1-6C)alcoxi, un grupo hidroxi-(1-6C)alquilamino-(2-6C)alcoxi o un grupo hidroxi-di-[(1-6C)alquil]amino-(2-6C)alcoxi, la reacción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1} o un sustituyente en R^{4} es un grupo (1-6C)alcoxi sustituido con epoxi con un compuesto heterocíclico o una amina apropiada; o
(k)
para la preparación de un compuesto de la Fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la cual R^{1}, R^{2} o un sustituyente en R^{4} es un grupo amino, la reducción de un compuesto de la Fórmula I en la cual R^{1}, R^{2} o un sustituyente en R^{4} es un grupo nitro.
9. Una composición farmacéutica que comprende un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un derivado amídico de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster escindible in vivo del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de afecciones médicas mediadas por citoquinas.
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