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MX2012014776A - Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. - Google Patents

Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.

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MX2012014776A
MX2012014776A MX2012014776A MX2012014776A MX2012014776A MX 2012014776 A MX2012014776 A MX 2012014776A MX 2012014776 A MX2012014776 A MX 2012014776A MX 2012014776 A MX2012014776 A MX 2012014776A MX 2012014776 A MX2012014776 A MX 2012014776A
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MX
Mexico
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compound
formula
hydrogen atom
alkyl
represented
Prior art date
Application number
MX2012014776A
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Inventor
Yasuhiro Funahashi
Tomohiro Matsushima
Takayuki Nakagawa
Original Assignee
Eisai R&D Man Co Ltd
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Publication date
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Abstract

La presente invención describe un agente antitumoral que emplea un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de este combinado con un compuesto representado por la Fórmula (II) o una sal farmacológicamente aceptable de este. El agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral excelente en comparación con los casos en los que se utiliza cada uno de los compuestos mencionados anteriormente solos. Además, el agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral sobre varios tipos de cáncer. (En las fórmulas, R1 representa un grupo azetidinilo o similar; R2-R5 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno; R6 representa un grupo cicloalquilo o similar; R7 representa un átomo de hidrógeno o similar; y R8 representa un átomo halógeno o similar).

Description

AGENTE ANTITUMORAL QUE EMPLEA COMPUESTOS CON EFECTO INHIBIDOR DE CINASAS COMBINADOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente antitumoral para el uso combinado de compuestos con un efecto inhibidor de cinasas. En particular, la presente invención se refiere a un agente antitumoral para el uso combinado de un compuesto con un efecto inhibidor de HGFR y un compuesto con un efecto inhibidor de múltiples tirosina-cinasas .
Antecedentes de la Invención donde R1 es azetidinilo y similares, R2-R5 son un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno, R6 es cicloalquilo C3-8 y similares, R7 es un átomo de hidrógeno y similares, y R8 es un átomo halógeno y similares.
El compuesto representado por la Fórmula (I) presenta efectos inhibidors potentes contra el receptor del factor de crecimiento hepatocitario (HGFR, por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, es útil como agente antitumoral, inhibidor de la angiogénesis e inhibidor de la metástasis REF: 236546 tumoral (referencia 1 de la bibliografía de patentes) . Se sabe que HGFR se sobreexpresa en un gran número de células tumorales (referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes) y participa en la alteración maligna de tumores. Además, HGFR también se expresa en células endoteliales vasculares y se considera que provoca la proliferación de tumores al fomentar la angiogénesis (referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes) .
Por otra parte, el compuesto representado por la Fórmula (II) presenta acciones antiangiogénicas (referencia 2 de la bibliografía de patentes) , efectos inhibidors (referencias 3-6 de la bibliografía de patentes) contra tirosina-cinasas que se sabe que participan en la alteración maligna de tumores (referencias 3-5 de la bibliografía no relacionada con patentes) y similares;,- y se sabe que es un agente terapéutico para varios tumores tales como el cáncer de la tiroides, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de endometrio, cáncer gástrico y cáncer de vejiga.
En general, los agentes antitumorales no suelen ser eficaces para todos los pacientes cuando se utilizan de forma individual. Por ello, hasta la fecha se ha tratado de incrementar la tasa de curación en varias ocasiones combinando una pluralidad de agentes antitumorales (referencias 7-9 de la bibliografía de patentes) .
Lista de citas Bibliografía de patentes Referencia 1 de la bibliografía de patentes: WO 2007/023768 Referencia 2 de la bibliografía de patentes: WO 2002/032872 Referencia 3 de la bibliografía de patentes: WO 2004/080462 Referencia 4 de la bibliografía de patentes: WO 2007/061130 Referencia 5 de la bibliografía de patentes: WO 2007/136103 Referencia 6 de la bibliografía de patentes: WO 2008/026748 Referencia 7 de la bibliografía de patentes: WO 2009/140549 Referencia 8 de la bibliografía de patentes: Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. N.° 2004-259834 Referencia 9 de la bibliografía de patentes: Patente de EE. UU. N.° 6217866 Bibliografía no relacionada con patentes Referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes: Oncology Reports, 5, 1013-1024, 1998.
Referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes: Advances in Cáncer Research, 67, 257-279, 199:5.
Referencia 3 de la bibliografía no relacionada con patentes: Current Cáncer Drug Targets, 6, 65-75, 2006.
Referencia 4 de la bibliografía no relacionada con patentes: Nature Reviews, Cáncer, 10, 116-129, 2010.
Referencia 5 de la bibliografía no relacionada con patentes: Clinical Cáncer Research, 15, 7119-7123, 2009.
Breve Descripción de la Invención Problema técnico Sin embargo, los efectos terapéuticos, de los que se tiene constancia hasta la fecha, obtenidos por combinación de una pluralidad de agentes antitumorales fueron insuficientes y, por lo tanto, se espera que se desarrolle una nueva terapia combinada utilizando agentes antitumorales.
Solución al problema En vista de tales circunstancias, los presentes inventores han realizado estudios intensivos para descubrir que la administración de una combinación de los compuestos representados por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) a un paciente que padece un tumor consigue un efecto antitumoral inesperadamente excelente, con lo cual se concluye la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona a continuación [1] - [8] . [1] Un agente antitumoral para el uso combinado de: un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) donde R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6í y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno. [2] Un agente antitumoral para la administración simultánea o por separado de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) anterior. [3] Un agente antitumoral que comprende un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) . [4] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) para la terapia de un tumor mediante el uso combinado con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior. [5] Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) para la terapia de un tumor mediante el uso combinado con un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) anterior. [6] Un método para tratar un tumor, en el que se usan un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) combinados . [7] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) y un vehículo. [8] Un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) anterior y un vehículo; y una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) y un vehículo.
El compuesto representado por la Fórmula (I) anterior es preferentemente uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por N- (2-fluoro-4- { [2- ({ [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil}amino) piridin- - il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropan-1, 1-dicarboxamida : d ?- [4- ( {2- [ ( {4- [3- (dimetilamino) azetidin-l-il] piperidin-1-il}carbonil) amino] piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil] -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N- {2 , 5-difluoro-4- [ (2- { [ (3 -hidroxiazetidin-1 il) carbonil] amino}piridin-4-il) oxi] fenil} -N' fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N-{2, 5-difluoro-4- [ (2-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-il] carbonil} amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: N- (2 , 5-difluoro-4- { [2- ( { [metil ( l-metilpiperidin-4 -il) amino] carbonil}amino) piridin-4 -il] oxi } fenil) -N' fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: y más preferentemente N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4 - (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil}amino)piridin-4-il] oxijfenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : El compuesto representado por la Fórmula (II) anterior es preferentemente uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : 4- [3 -cloro-4- (metilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida: 4- [3-cloro-4- (etilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : iV6-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (ciclopropilamino) carbonil) amino] fenoxi} -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : y N6-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (etilamino) carbonil] amino} fenoxi) -7-metoxi - 6 -quinolinocarboxamida : y más preferentemente 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] 6 -quinolinocarboxamida : Efectos beneficiosos de la invención La presente invención proporciona un agente antitumoral para el uso combinado de un compuesto con un efecto inhibidor de HGFR y un compuesto con un efecto inhibidor de múltiples tirosina-cinasas . Este tipo de agente antitumoral exhibe un efecto antitumoral excelente en comparación con los casos en los que estos se utilizan de forma individual y exhibe efectos antitumorales contra varios tipos de cánceres.
Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de melanoma maligno humano (SEKI) .
La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer pancreático humano (KP-4) .
La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer gástrico humano (IM95m) .
La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer de ovario humano (A2780) .
La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de glioblastoma humano (U87MG) .
Descripción Detallada de la Invención El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, representados por la Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se pueden producir mediante el método que se describe en la referencia 1 de la bibliografía de patentes. Además, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, representados por la Fórmula (II) de acuerdo con la presente invención se pueden producir mediante el método que se describe en la referencia 2: de la bibliografía de patentes .
Los ejemplos de sal farmacéuticamente aceptable incluyen sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas y sales con aminoácidos ácidos o básicos.
Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los ejemplos preferidos de las sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio y una sal de magnesio; una sal de aluminio; y una sal de amonio. Los ejemplos preferidos de las sales con bases orgánicas incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina, N,N-dibenciletilenodiamina y similares.
Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Los ejemplos preferidos de las sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas son sales con ácidos orgánicos.
El agente antitumoral de la presente invención se puede administrar por vía oral en forma de una formulación sólida tal como un comprimido, gránulo, granulo fino, polvo o cápsula, o en forma de un líquido, jalea, jarabe o similar.
Además, el agente antitumoral de la presente invención se puede administrar por vía parenteral en forma de una inyección, supositorio, pomada, cataplasma o similar.
La dosis del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) se puede seleccionar de forma adecuada dependiendo del grado de los síntomas, la edad, el sexo y el peso corporal del paciente, la diferencia en la sensibilidad, la vía, el tiempo y el intervalo de administración, el tipo de formulación farmacéutica y/o similares. Normalmente, en los casos en los que se lleva a cabo una administración oral para un adulto (60 kg de peso corporal) , la dosis está comprendida entre 10 y 6000 mg, preferentemente entre 50 y 4000 mg al día. Esta dosis se puede administrar en una única toma o se puede dividir en 2 o 3 tomas al día.
La dosis del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) se puede seleccionar de forma adecuada como en el caso que se describió anteriormente. Normalmente, en los casos en los que se lleva a cabo una administración oral para un adulto (60 kg de peso corporal) , la dosis está comprendida entre 1 y 600 mg, preferentemente entre 4 y 400 mg, más preferentemente entre 4 y 200 mg al día. Esta dosis se puede administrar en una única toma o se puede dividir en 2 o 3 tomas al día.
En los casos en los que se prepare una formulación oral sólida, se puede añadir un vehículo y, si procede, un aglutinante, desintegrante, lubricante, agente colorante, agente saborizante y/o similares al componente principal, es decir, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) , para preparar posteriormente un comprimido, gránulo, granulo fino, polvo, cápsula o similar de acuerdo con un método convencional.
Los ejemplos de vehículo incluyen lactosa, almidón de maíz, azúcar blanco blando, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio. Los ejemplos de aglutinante incluyen alcohol polivinílico, etilcelulosa, metilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de lubricante incluyen estearato de magnesio, talco y sílice. Los ejemplos de agente colorante incluyen óxido de titanio, sesquióxido de hierro, sesquióxido de hierro amarillo, cochinilla, carmín y riboflavina. Los ejemplos de agente saborizante incluyen cacao en polvo, ácido ascórbico, ácido tartárico, aceite de menta, borneol y canela en polvo. Estos comprimidos y gránulos se pueden recubrir según se requiera.
En los casos en los que se prepare una inyección, se puede añadir un regulador del pH, agente amortiguador, agente de suspensión, solubilizante, estabilizante, agente isotónico, conservante y/o similares al componente principal, según se requiera, para preparar una inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, o una infusión por goteo intravenoso. Según se requiera, estas inyecciones se pueden preparar en forma de productos liofilizados mediante métodos convencionales .
Los ejemplos de agente de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa; goma arábiga, tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitán polioxietilenado.
Los ejemplos de solubilizante incluyen aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitán polioxietilenado, macrogol, y éster de ácido graso y glicerina.
Los ejemplos de estabilizante incluyen sulfito de sodio y metabisulfito de sodio. Los ejemplos de conservante incluyen para-hidroxibenzoato de metilo, para-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol.
El agente antitumoral de la presente invención se puede preparar formulando un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Formula (II) por separado, y ambos se pueden administrar a la vez o por separado. Además, las dos formulaciones se pueden introducir en un único envase para proporcionar la denominada formulación en kit. Además, ambos compuestos pueden estar contenidos en una única formulación.
El tipo de tumor que se vaya a tratar con el agente antitumoral de la presente invención no está limitado, y los ejemplos del tipo de tumor incluyen fibroma, adipoma, mixoma, condroma, osteoma, angioma, linfoma, mieloma, melanoma, mioma, neuroma, glioma, osteosarcoma, miosarcoma, fibrosarcoma, papiloma, adenoma, tumor cerebral y cánceres tales como el cáncer del cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer de lengua, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer pancreático, cáncer gástrico, cáncer del intestino delgado en el duodeno, yeyuno, íleon y similares, cáncer del intestino grueso en el colon, ciego, recto y similares, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de hígado, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de la tiroides y cáncer faríngeo; y tumores mixtos de estos tipos .
Ejemplos La presente invención se describe más detalladamente mediante los siguientes ejemplos.
[Lista de abreviaturas] FBS : suero fetal bovino EDTA: ácido etilendiaminotetraacético VT: volumen tumoral VTR: volumen tumoral relativo Compuesto A: mesilato · de 4- (3-cloro-4- (ciclopropilaminocarboni1) aminofenoxi) - 7-metoxi- 6 -quinolinocarboxamida Compuesto B: tartrato de N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il] carbonil }amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida Ejemplo 1: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de melanoma maligno humano (SEKI) La línea celular de melanoma maligno humano SEKI (banco de células JCRB) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL . La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 11 días después del trasplante, se administraron por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 7, 10, 14 yl7.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 1 y la Figura 1. Los números de la Tabla indican un valor medio ± desviación estándar (lo mismo se aplicará para las siguientes Tablas) . En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral A OVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 17 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 1] Ejemplo 2: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en que se trasplantó una línea celular de cáncer pancreático humano (KP-4) La línea celular de cáncer pancreático humano KP-4 (adquirida del Hospital Nacional de Organización del Centro del Cáncer de Kyushu) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 11 días después del trasplante, se administraron por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 17 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 7, 10, 14 y 17.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 2 y la Figura 2. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral ANOVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 17 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 2] Ejemplo 3: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer gástrico humano (IM95m) La línea celular de cáncer gástrico humano lM95m (Banco de Recursos de Investigación de Ciencias de la Salud) se cultivó con un medio DMEM (Wako Puré Chemical Industries, Ltd) que contenía 4500 mg/mL de glucosa, un 10% de FBS y 10 µg/mL de insulina en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 1.0 x 108 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. 13 días después del trasplante, se administraron de forma continua por vía oral el Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 4, 7, 11, 14, 18 y 21.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (rain) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 3 y la Figura 3. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Aunque no se observó ningún resultado significativo desde un punto de vista estadístico mediante un análisis bilateral A OVA , se confirmó que existía un efecto de inhibición total de la proliferación tumoral mediante el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 3] Ejemplo 4: Efecto combinado del Compuesto A y el Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó una línea celular de cáncer de ovario humano (A2780) La línea celular de cáncer de ovario humano A2780 (ATCC) se cultivó con un medio RPMI 1640 que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAn . Cg-Foxnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles iver Inc. , Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. El Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 10 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 10 días) se administraron por vía oral de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 3, 5, 8 y 10.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 4 y la Figura 4. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, como resultado de un análisis bilateral ANOVA con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se observó que el VTR el Día 10 era significativo desde un punto de vista estadístico (p < 0.05), lo cual confirmó el efecto sinérgico del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 4] Ejemplo 5: Efecto combinado del Compuesto A y Compuesto B en un modelo animal en el que se trasplantó línea celular de glioblastoma humano (U87MG) La línea celular de glioblastoma humano (U87MG) (ATCC) se cultivó con un medio E-MEM que contenía un 10% de FBS (SIGMA) en una incubadora con un 5% de C02 a 37 °C. Cuando las células alcanzaron un estado de confluencia de aproximadamente un 80%, las células se recogieron utilizando tripsina-EDTA. A estas células se añadió solución salina equilibrada de Hank que contenía un 50% de Matrigel para preparar una suspensión con una densidad de 5.0 x 107 células/mL. La suspensión celular obtenida de este modo se trasplantó por vía subcutánea al costado del cuerpo de un ratón atímico (CAnN. Cg-FOXnlnu/CrlCrlj , Laboratorios Charles River Inc., Japón) en una cantidad de 0.1 mL, conteniendo cada grupo seis ratones. El Compuesto A (10 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) y el Compuesto B (100 mg/kg, una vez al día, durante 21 días) se administraron por vía oral de forma individual o ambos de forma consecutiva.
Fijando el primer día de la administración como Día 0, se midieron posteriormente el eje mayor y el eje menor de un tumor desarrollado en cada ratón utilizando un calibrador Digimatic (Corporación Mitsutoyo) los Días 2, 5, 7, 9, 12, 14, 16, 19 y 21.
El volumen tumoral y el volumen tumoral relativo se calcularon de acuerdo con la siguiente ecuación.
VT = eje mayor (mm) x eje menor2 (mm2) / 2 VTR = VT el día de la medición /VT el primer día de la administración Los resultados de VTR se resumen en la Tabla 5 y la Figura 5. En comparación con los casos en los que el Compuesto A y el Compuesto B se administraron cada uno de forma individual, el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B exhibió un efecto antitumoral extraordinariamente excelente. Además, aunque no se observó ningún resultado significativo desde un punto de vista estadístico mediante un análisis bilateral A OVA realizado con respecto al VTR transformado logarítmicamente en el que se fijaron el Compuesto A y el Compuesto B como factores, se confirmó que existía un efecto de inhibición total de la proliferación tumoral mediante el uso combinado del Compuesto A y el Compuesto B.
[Tabla 5] Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un agente antitumoral para el uso combinado de: un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) : caracterizado porque R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
2. Un agente antitumoral para la administración ltánea o por separado de : un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de representados por la Fórmula caracterizado porque R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo C1-6/ el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
3. Un agente antitumoral caracterizado porque comprende : un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (I) : donde R1 es azetidinilo, piperidinilo o una fórmula -NRllaRllb, cada uno de los cuales tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A, donde Rlla y Rllb son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o piperidinilo que tiene opcionalmente alquilo Ci-6, el grupo de sustituyentes A está constituido por hidroxilo, piperizinilo que tiene opcionalmente metilo y azetidinilo que tiene opcionalmente dimetilamino, y R2-R5 son idénticos o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; y un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este representados por la Fórmula (II) : donde R6 es alquilo Ci-6 o cicloalquilo C3-8, R7 es un átomo de hidrógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6, y R8 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno.
4. El agente antitumoral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto representado por la Fórmula (I) es uno: o más compuestos seleccionados del grupo constituido por: N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil }amino) piridin-4 -il] oxi } fenil) -N' - (4 -fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : N- [4- ( {2- [ ( {4- [3- (dimetilamino) azetidin-l-il] piperidin-1-il } carbonil) amino] piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil] -?' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: N-{2 , 5-difluoro-4- [ (2- { [ (3 -hidroxiazetidin-il) carbonil] amino}piridin-4-il) oxi] fenil} -N fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida : N- { 2 , 5-difluoro-4 - [ (2- { [4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-1-il] carbonil }amino) iridin-4-il] oxi }fenil) -N' - (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1-dicarboxamida: y N- (2 , 5-difluoro-4- { [2- ( { [metil ( l-metilpiperidin-4 -il) amino] carbonil } amino) piridin-4-il] oxi}fenil) -N'- (4-fluorofenil) ciclopropano-1 , 1-dicarboxamida : y el compuesto representado por la Fórmula (II) es uno o más compuestos seleccionados del grupo constituido por: 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6 -quinolinocarboxamida : - [3-cloro-4- (metilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi- uinolinocarboxamida : 4- [3-clpro-4- (etilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : N6-metoxi-4- (3-cloro-4- { [ (ciclopropilamino) carbonil) amino] fenoxi} -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida : y 2\T5-metoxi-4 - (3-cloro-4- { [ (etilamino) carbonil] amino} fenoxi) -7-metoxi - 6 -quinolinocarboxamida :
5. El agente antitumoral de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque el compuesto representado por la Fórmula (I) es N- (2-fluoro-4- { [2- ( { [4- (4-metilpiperazin-l-il) iperidin-l-il] carbonil}amino) piridÍn-4-il] oxi}fenil) -iV'- (4-fluorofenil) ciclopropano-1, 1- dicarboxamida : y el compuesto representado por la Fórmula (II) es 4- [3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil) aminofenoxi] -7-metoxi-6-quinolinocarboxamida :
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
JP5209966B2 (ja) * 2005-09-01 2013-06-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2937337A4 (en) 2012-12-21 2016-06-22 Eisai R&D Man Co Ltd AMORPHIC FORM OF CHINOLINE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
RU2658601C2 (ru) 2013-05-14 2018-06-21 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Биомаркер для прогнозирования и оценки чувствительности субъектов с раком эндометрия к соединениям ленватиниба
CA2915005C (en) 2013-06-26 2021-12-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of eribulin and lenvatinib as combination therapy for treatment of cancer
EP3187491A4 (en) 2014-08-28 2018-08-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
LT3263106T (lt) 2015-02-25 2024-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CN107683279B (zh) * 2015-04-07 2020-11-03 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及包含该酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物
ES2886107T3 (es) 2015-06-16 2021-12-16 Prism Biolab Co Ltd Antineoplásico
JP6553726B2 (ja) * 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
CN107115344B (zh) * 2017-03-23 2019-06-14 广东众生睿创生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗纤维化疾病的药物中的用途

Family Cites Families (236)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
JPS6328427Y2 (es) 1979-06-28 1988-08-01
JPS5944869U (ja) 1982-09-17 1984-03-24 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 プレートの間隔修正工具を備えた蝶番
US4526988A (en) 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
DE3587022T2 (de) 1984-02-17 1993-06-17 Genentech Inc Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren.
US4582789A (en) 1984-03-21 1986-04-15 Cetus Corporation Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives
DE8411409U1 (de) 1984-04-11 1984-08-30 Dr.-Ing. Walter Frohn-Betriebe, 8000 München Entgasungsventil fuer lager- und/oder transportbehaelter
US4563417A (en) 1984-08-31 1986-01-07 Miles Laboratories, Inc. Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes
DE3474040D1 (en) 1984-11-22 1988-10-20 Holsten Brauerei Ag Beer and process for its preparation
EP0184365B1 (en) 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
JPS62168137A (ja) 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
CA1339136C (en) 1987-07-01 1997-07-29 Sailesh Amilal Varia Amorphous form of aztreonam
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
US5180818A (en) 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
US5210015A (en) 1990-08-06 1993-05-11 Hoffman-La Roche Inc. Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase
WO1992010588A1 (en) 1990-12-06 1992-06-25 Affymax Technologies N.V. Sequencing by hybridization of a target nucleic acid to a matrix of defined oligonucleotides
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE69222637T2 (de) 1991-05-10 1998-02-26 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono- und bicyclische aryl- und heteroarylderivate mit inhibierender wirkung auf die egf und/oder pdgf-rezeptor tyrosinkinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
JPH04341454A (ja) 1991-05-16 1992-11-27 Canon Inc シート収納装置
US5750376A (en) 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
EP0648264A4 (en) 1992-06-03 1997-10-01 Univ Case Western Reserve BANDAGE ALLOWING THE CONTINUOUS APPLICATION OF ORGANIC PRODUCTS.
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
JPH06153952A (ja) 1992-11-26 1994-06-03 Nobuaki Tamamaki 微量未知二重鎖ｄｎａ分子の増幅、標識を行うための前処理方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US6027880A (en) 1995-08-02 2000-02-22 Affymetrix, Inc. Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis
US6156501A (en) 1993-10-26 2000-12-05 Affymetrix, Inc. Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5948438A (en) 1995-01-09 1999-09-07 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity
US5658374A (en) 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
DE122005000053I2 (de) 1995-03-30 2008-01-17 Pfizer Prod Inc Chinazolinderivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
WO1996040142A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
JPH0923885A (ja) 1995-07-12 1997-01-28 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6346398B1 (en) 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JPH09234074A (ja) 1996-03-04 1997-09-09 Sumitomo Electric Ind Ltd アダプター二本鎖ｄｎａ及びそれを用いたｄｎａ増幅方法
EP0960104B1 (en) 1996-04-17 2004-06-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-one derivatives as factor xa inhibitors
US6057100A (en) 1996-06-07 2000-05-02 Eos Biotechnology, Inc. Oligonucleotide arrays
JP2000514061A (ja) 1996-06-28 2000-10-24 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド フィブリノーゲン受容体拮抗物質
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
PL331154A1 (en) 1996-07-13 1999-06-21 Glaxo Group Ltd Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of proteinous tyrosine kinase
IL128994A (en) 1996-09-25 2004-12-15 Zeneca Ltd History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines
DE69722019T2 (de) 1996-09-30 2003-11-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 1,2,3-thiadiazol-derivate und ihre salze, mittel zur kontrolle von krankheiten in landwirtschaft und gartenbau und eine methode zu ihrer anwendung
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
IL129825A0 (en) 1996-11-27 2000-02-29 Pfizer Fused bicyclic pyrimidine derivatives
WO1998032436A1 (en) 1997-01-29 1998-07-30 Eli Lilly And Company Treatment for premenstrual dysphoric disorder
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
JP3040486U (ja) 1997-02-13 1997-08-19 有限会社ザップ フィッシングジャケット
AU732969B2 (en) 1997-02-19 2001-05-03 Berlex Laboratories, Inc. (N)-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
AU7526798A (en) 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
DE1019040T1 (de) 1997-05-23 2001-02-08 Bayer Corp., West Haven Hemmung von p38 kinase aktivität durch arylharnstoff
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
AU8283898A (en) 1997-06-30 1999-01-25 University Of Maryland At Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
JP3765918B2 (ja) 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
JP2001526222A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 バイエル コーポレイション アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するｐ３８キナーゼ活性の阻害
DE1049664T1 (de) 1997-12-22 2001-05-03 Bayer Corp., Pittsburgh Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
JP4437270B2 (ja) 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
ID26250A (id) 1998-02-25 2000-12-07 Genetics Inst Inhibitor-inhibitor dari enzim-enzim fosfolipase
JPH11322596A (ja) 1998-05-12 1999-11-24 Shionogi & Co Ltd 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CZ20011759A3 (cs) 1998-11-19 2002-01-16 Warner-Lambert Company N-[4-(3-chlor-4-fluor-fenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-akrylamid, ireversibilní inhibitor tyrosin-kinas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
KR100787254B1 (ko) 1999-01-22 2007-12-20 기린 홀딩스 가부시키가이샤 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린유도체
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
IL144745A0 (en) 1999-02-10 2002-06-30 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
NZ514918A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Univ Texas Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF
WO2000071097A1 (fr) 1999-05-20 2000-11-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition contenant du sel d'acide ascorbique
JP4304357B2 (ja) 1999-05-24 2009-07-29 独立行政法人理化学研究所 完全長ｃＤＮＡライブラリーの作成法
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
AR025752A1 (es) 1999-09-28 2002-12-11 Bayer Corp Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis
US6762180B1 (en) 1999-10-13 2004-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
JP2003525595A (ja) 1999-11-01 2003-09-02 キュラゲン コーポレイション 脈管形成に含まれる差動発現遺伝子、それにコードされるポリペプチド、及びそれを用いた方法
US20080241835A1 (en) 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
MXPA02004879A (es) 1999-11-16 2002-08-30 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes antiinflamatorios.
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DK1255536T3 (da) 1999-12-22 2006-10-30 Sugen Inc Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase
US7135466B2 (en) 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
WO2001047931A1 (fr) 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de purine fondue
EA005996B1 (ru) 2000-02-15 2005-08-25 Сьюджен, Инк. Пирролзамещенный 2-индолинон, фармацевтическая композиция (варианты), способ модулирования каталитической активности протеинкиназы, способ лечения или профилактики нарушения в организме, связанного с протеинкиназой
JP3657203B2 (ja) 2000-04-21 2005-06-08 エーザイ株式会社 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物
EP1287029A2 (en) 2000-06-09 2003-03-05 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
WO2002016348A1 (en) 2000-08-09 2002-02-28 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
AU9598601A (en) 2000-10-20 2002-04-29 Eisai Co Ltd Nitrogenous aromatic ring compounds
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
PT1339458E (pt) 2000-11-22 2007-11-09 Novartis Ag Combinação compreendendo um agente para diminuir a actividade do vegf e um agente para diminuir a actividade do egf
US7238813B2 (en) 2000-11-29 2007-07-03 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
AU2002247248B2 (en) 2001-03-02 2007-07-05 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education PCR method
WO2002072578A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Millennium Pharmaceuticals (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases
SG152906A1 (en) 2001-04-06 2009-06-29 Wyeth Corp Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
EP1379545A2 (de) 2001-04-19 2004-01-14 Gesellschaft für biotechnologische Forschung mbH (GBF) Verfahren zur herstellung stabiler, regenerierbarer antikörper-arrays
JP3602513B2 (ja) 2001-04-27 2004-12-15 麒麟麦酒株式会社 アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体
PL209822B1 (pl) 2001-04-27 2011-10-31 Kirin Pharma Kk Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
JP2003026576A (ja) 2001-05-09 2003-01-29 Eisai Co Ltd 味覚改善製剤
US6812341B1 (en) 2001-05-11 2004-11-02 Ambion, Inc. High efficiency mRNA isolation methods and compositions
EP1392313B1 (en) 2001-05-16 2007-04-18 Novartis AG Combination comprising n- 5- 4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido|-2-methylphenyl -4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a biphosphonate
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
EP2258366B1 (en) 2001-06-22 2013-04-03 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives capable of inhibiting autophosphorylation of hepatocyte growth factor receptors, and pharmaceutical composition comprising the same
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
US20030013208A1 (en) 2001-07-13 2003-01-16 Milagen, Inc. Information enhanced antibody arrays
GB0119467D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP1451348B1 (en) 2001-09-10 2015-08-12 Meso Scale Technologies, LLC Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis
JP2005511506A (ja) 2001-09-20 2005-04-28 アブ サイエンス 間質性膀胱炎を治療するための強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用方法
JP2005508336A (ja) 2001-09-27 2005-03-31 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害物質としての３−（アリールアミノ）メチレン−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン類
JP4130179B2 (ja) 2001-09-27 2008-08-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 骨髄腫を処置するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用
EP1435959A2 (en) 2001-10-09 2004-07-14 University of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
JP4383870B2 (ja) 2001-10-17 2009-12-16 協和発酵キリン株式会社 線維芽細胞増殖因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US20040034832A1 (en) 2001-10-19 2004-02-19 Xerox Corporation Method and apparatus for foward annotating documents
TW200300348A (en) 2001-11-27 2003-06-01 American Cyanamid Co 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
GB0201508D0 (en) 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
JP4542783B2 (ja) 2002-03-05 2010-09-15 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤
JP2005520834A (ja) 2002-03-20 2005-07-14 ダナ−ファーバー　キャンサー　インスティテュート，インコーポレイテッド 小細胞肺癌の同定、診断、および治療のための方法および組成物
US6790852B2 (en) 2002-04-18 2004-09-14 Hoffmann-La Roche Inc. 2-(2,6-dichlorophenyl)-diarylimidazoles
AU2003235838A1 (en) 2002-05-01 2003-11-17 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of macrophage colony stimulating factor receptor
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003251968A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
US7252976B2 (en) 2002-08-28 2007-08-07 Board Of Regents The University Of Texas System Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample
EP1522540A4 (en) 2002-08-30 2011-08-10 Eisai R&D Man Co Ltd AZAARENE DERIVATIVES
AU2003279923A1 (en) 2002-10-09 2004-05-04 Kosan Biosciences, Inc. Epo D + 5-FU/GEMCITABINE
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
AU2003273000A1 (en) 2002-10-16 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
WO2004039782A1 (ja) 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
DE10250711A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Degussa Ag Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
MXPA05004919A (es) 2002-11-06 2005-08-18 Cyclacel Ltd Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor cdk y gemcitabina.
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
ITSV20020056A1 (it) 2002-11-14 2004-05-15 Alstom Transp Spa Dispositivo e metodo di verifica di motori software logici di comando di impianti ferroviari, in particolare di impianti di stazione
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
KR20050100615A (ko) 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
JP3581361B1 (ja) 2003-02-17 2004-10-27 株式会社脳機能研究所 脳活動測定装置
OA13151A (en) 2003-02-26 2006-12-13 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors.
NZ542407A (en) 2003-03-05 2008-08-29 Celgene Corp Diphenylethylene compounds and uses thereof
EP1604665B1 (en) 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
JPWO2004081047A1 (ja) 2003-03-14 2006-06-29 大正製薬株式会社 モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ
KR101078505B1 (ko) 2003-03-14 2011-10-31 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2004101526A1 (ja) 2003-04-22 2004-11-25 Eisai Co., Ltd. ４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドの多形結晶及びその製造方法
EP1473043A1 (en) 2003-04-29 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis
JP2005008534A (ja) 2003-06-17 2005-01-13 Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) 抗癌剤及び癌の治療方法
DE602004028834D1 (de) 2003-07-10 2010-10-07 Astrazeneca Ab Verwendung des chinazolin-derivats zd6474 in kombination mit platinverbindungen und optional ionisierender strahlung bei der behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit angiogenese und/oder erhöhter gefässpermeabilität
DE602004013792D1 (de) 2003-08-15 2008-06-26 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes
UA82395C2 (en) 2003-08-21 2008-04-10 Оси Фармасьютикалз, Инк. N-substituted benzimidazolyl c-kit inhibitors
CN1839130A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 Osi制药公司 N－取代的吡唑基－酰胺基－苯并咪唑基的c－kit抑制剂
US7485658B2 (en) 2003-08-21 2009-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors
MXPA06003163A (es) 2003-09-23 2006-06-05 Novartis Ag Combinacion de un inhibidor de receptor de vegf con un agente quimioterapeutico.
PL2210607T3 (pl) 2003-09-26 2012-01-31 Exelixis Inc N-[3-fluoro-4-({6-(metyloksy)-7-[(3-morfolin-4-ylopropylo)oksy]chinolin-4-ylo} oxy)fenylo]-N'-(4-fluorofenylo)cyklopropano-1,1-dikarboksamid do leczenia raka
KR200340552Y1 (ko) 2003-10-08 2004-02-11 주식회사 엘지화학 창틀 내부에 블라인드 및 방범창 설치가 용이한 이중창틀
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
AU2004292773A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
CN1946417A (zh) 2003-12-05 2007-04-11 阿德内克休斯治疗公司 2型血管内皮生长因子受体的抑制剂
AU2004309217B2 (en) 2003-12-25 2008-11-06 Eisai R&D Management Co., Ltd Crystal of salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)amino-phenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide or of solvate thereof and processes for producing these
JPWO2005082855A1 (ja) 2004-02-27 2007-10-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２）
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
JP2008501652A (ja) 2004-06-03 2008-01-24 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゲムシタビン及びｅｇｆｒインヒビターによる治療
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7977345B2 (en) 2004-07-02 2011-07-12 Exelixis, Inc. c-MET modulators and method of use
EP1797877A4 (en) 2004-09-13 2010-12-15 Eisai Co Ltd JOINT USE OF A SULFONAMIDE-BASED COMPOUND AND AN ANGIOGENESIS INHIBITOR
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
ATE428421T1 (de) 2004-09-17 2009-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften
CA2581375A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Kosan Biosciences Incorporated Specific kinase inhibitors
EP1827445A2 (en) 2004-11-22 2007-09-05 King Pharmaceuticals Research and Development Inc. Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US20090047365A1 (en) 2005-02-28 2009-02-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Concomitant Use of Sulfonamide Compound with Anti-Cancer Agent
DK1859793T3 (da) 2005-02-28 2011-08-01 Eisai R&D Man Co Ltd Hidtil ukendt kombinationsanvendelse af en sulfonamidforbindelse i behandlingen af cancer
US20080286282A1 (en) 2005-02-28 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel Use of Sulfonamide Compound in Combination with Angiogenesis Inhibitor
JP4733700B2 (ja) * 2005-06-23 2011-07-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
JP2008546821A (ja) 2005-06-29 2008-12-25 ロゼリ、 パトリツィア Ｖｅｇｆ受容体を制御する化合物、およびその使用
WO2007014335A2 (en) 2005-07-27 2007-02-01 The University Of Texas System Combinations comprising gemcitabine and tyrosine kinase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer
WO2007015569A1 (ja) 2005-08-01 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
WO2007015578A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
NZ566793A (en) 2005-08-24 2010-03-26 Eisai R&D Man Co Ltd Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
JPWO2007052849A1 (ja) 2005-11-07 2009-04-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用
WO2007061127A1 (ja) 2005-11-22 2007-05-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤
US7825137B2 (en) 2005-12-05 2010-11-02 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
KR100728926B1 (ko) 2006-03-20 2007-06-15 삼성전자주식회사 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
ES2375284T3 (es) * 2006-08-23 2012-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sal de un derivado de fenoxipiridina, o cristal de la misma, y procedimiento de producción de la misma.
JP5368096B2 (ja) 2006-08-28 2013-12-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 未分化型胃癌に対する抗腫瘍剤
US7790885B2 (en) 2006-08-31 2010-09-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparing phenoxypyridine derivatives
CA2675736A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of pancreatic cancer
KR101445892B1 (ko) 2007-01-29 2014-09-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암 치료용 조성물
WO2008102870A1 (ja) 2007-02-23 2008-08-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ｈｇｆｒ遺伝子増幅細胞株に優れた細胞増殖阻害効果および抗腫瘍効果を示すピリジン誘導体またはピリミジン誘導体
US20100104567A1 (en) 2007-03-05 2010-04-29 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Pharmaceutical composition
JPWO2008108386A1 (ja) 2007-03-05 2010-06-17 協和発酵キリン株式会社 医薬組成物
PE20090368A1 (es) * 2007-06-19 2009-04-28 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
AU2008325608B2 (en) * 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
JP2009132660A (ja) * 2007-11-30 2009-06-18 Eisai R & D Management Co Ltd 食道癌治療用組成物
KR101506062B1 (ko) 2008-01-29 2015-03-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 혈관 저해 물질과 탁산의 병용
EP3028743A3 (en) 2008-03-05 2017-01-25 Vicus Therapeutics, LLC Compositions for mucositis and oncology therapies
EP2288383A1 (en) 2008-05-14 2011-03-02 Amgen, Inc Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
MX344927B (es) 2009-08-19 2017-01-11 Eisai R&D Man Co Ltd Composición farmacéutica que contiene derivado de quinolina.
US20120207753A1 (en) 2009-08-21 2012-08-16 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois Methods of using cd44 fusion proteins to treat cancer
CA2820709C (en) 2011-02-28 2016-02-16 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted quinoline compounds and methods of use
CA2864394C (en) 2011-03-02 2021-10-19 Jack Roth A method of predicting a response to a tusc2 therapy
MX360254B (es) 2011-03-10 2018-10-26 Pfizer Combinacion de terapias inmunomoduladoras local y sistemica para tratamiento mejorado del cancer.

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