MX2011012654A - Metodo mejorado para sintetizar pirfenidona. - Google Patents

Abstract

Un proceso para sintetizar pirfenidona a partir de bromobenceno con menos de aproximadamente 0.15% en peso de dibromobenceno. También, procesos para sintetizar pirfenidona sin usar acetato de etilo o n-butanol, y pirfenidona con niveles controlados de acetato de etilo, n-butanol, di(5-metil-2-piridinona)bencenos, y otras impurezas con los tiempos de retención que se especifican. También, formas de dosificación que se formulan incluyendo la pirfenidona que se divulga.

Description

MÉTODO MEJORADO PARA SINTETIZAR PIRFENIDONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a métodos para sintetizar pirfenidona. Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso para preparar pirfenidona usando un reactivo de bromobenceno que tiene menos de 0.15% en peso aproximadamente de dibromobenceno y que usa óxido de cobre (I) como catalizador, en vez de un haluro de cobre (I) o (II) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pirfenidona es una molécula sintética no peptídica con un peso molecular de 185.23 Dalton. Su fórmula química se expresa como C12H11NO, y su estructura es conocida. Se ha realizado la síntesis de la pirfenidona. La pirfenidona se produce y está siendo evaluada clínicamente como medicamento antifibrótico de amplio espectro. La pirfenidona tiene propiedades antifibróticas por: reducción de la expresión de TNF-OÍ, reducción de la expresión de PDGF, y reducción de la expresión de colágeno. Actualmente se encuentran presentadas varias solicitudes de investigación de nuevo medicamentos con pirfenidona ( Investigational New Drug Applications [INDs] ) ante la Administración de Alimentos y Medicamentos de E.U.A. (U.S. Food and Drug Administration [FDA] ) . Se han iniciado investigaciones de Fase II en humanos o han sido completadas, para fibrosis pulmonar, glomeruloesclerosis renal, y cirrosis hepática. Se han realizado otros estudios de Fase II utilizando pirfenidona para tratar hipertrofia benigna de la próstata, cicatrización hipertrófica (queloides) , y artritis reumatoide .

Se sabe que un uso importante de la pirfenidona es proveer beneficios terapéuticos un pacientes que padecen de condiciones de fibrosis tales como la fibrosis pulmonar asociada al síndrome de Hermansky-Pudlak (HPS) y fibrosis pulmonar idiopática (IPF) . La pirfenidona muestra la capacidad farmacológica de prevenir o eliminar el excesivo tejido de cicatrización que aparece en la fibrosis asociada con tejidos lesionados incluyendo los de pulmones, piel, articulaciones, ríñones, glándula prostética, y del hígado. La investigación básica y clínica publicada y no publicada sugiere que la pirfenidona puede hacer más lento el progresivo crecimiento de las lesiones fibróticas, eliminar lesiones fibróticas preexistentes, y prevenir la formación de nuevas lesiones fibróticas debidas a lesiones de tejidos o inhibirlos de manera segura.

Se entiende que un mecanismo mediante el cual la pirfenidona ejerce su efecto terapéutico es por modulación de las acciones de las citoquinas. La pirfenidona es un potente inhibidor de las citoquinas fibrogénicas y del TNF- . Está bien documentado que la pirfenidona inhibe la excesiva biosintesis o liberación de diversas citoquinas fibrogénicas tales como TGF-ß? , bFGF, PDGF, y EGF. Zhang S et al., Australian New Eng. J. Ophthal., 26:S74-S76 (1998) . Los informes experimentales también muestran que la pirfenidona bloquea la síntesis y liberación de excesivas cantidades de TNF-OÍ desde macrofagos y otras células. Cain et al., Int. J. Immunopharm. , 20:685-695 (1998) .

La pirfenidona ha sido estudiada en pruebas clínicas para utilizarla en el tratamiento de IPF. Por lo tanto, existe la necesidad de un esquema de síntesis que provea pirfenidona con suficiente pureza como para ser un ingrediente con actividad farmacéutica (API) y que involucre procesos eficientes y económicos. Anteriormente, los lotes de pirfenidona han mostrado tener trazas residuales del solvente de acetato de etilo (por ejemplo, aproximadamente 2 ppm) y butanol .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se divulgan métodos para preparar pirfenidona. Más específicamente, aquí se divulga un método para sintetizar pirfenidona que comprende mezclar bromobenceno, 5-metil-2-piridona, óxido cuproso, y un solvente orgánico en condiciones suficientes para formar pirfenidona, donde el bromobenceno comprende menos de aproximadamente 0.15% en peso de dibromobenceno . La mezcla se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas, por ejemplo por lo menos aproximadamente 100°C. El solvente orgánico puede comprender dimetil formamida.

En algunas formas de realización, el método también comprende lavar la pirfenidona con una solución salina. La solución salina puede comprender entre aproximadamente 10 % en peso y aproximadamente 15 % en peso de cloruro de sodio. En diversas formas de realización, el método también comprende extraer la pirfenidona con un solvente de extracción. El solvente de extracción puede comprender tolueno.

En diversas formas de realización, el método también comprende mezclar una base con el bromobenceno, 5-metil-2-piridona, óxido cuproso, y solvente orgánico. La base puede ser una base inorgánica. En una forma de realización especifica, la base inorgánica comprende un carbonato, y más específicamente, carbonato de potasio.

En algunas formas de realización, el método también comprende cristalizar la pirfenidona desde una mezcla de solventes que comprende heptanos y tolueno para obtener pirfenidona purificada. El método también puede comprender recristalizar la pirfenidona purificada disolviendo por lo menos una porción de la pirfenidona purificada en una solución acuosa ácida a temperatura elevada para formar una solución de pirfenidona; agregar una solución básica a la solución de pirfenidona hasta que el pH sea por lo menos aproximadamente 11; y enfriar la solución básica de pirfenidona hasta una temperatura menor de aproximadamente 20°C para obtener la pirfenidona recristalizada . En algunos casos, la temperatura elevada es de por lo menos aproximadamente 40°C. En diversos casos, la solución acuosa ácida comprende ácido clorhídrico. En algunos casos, la solución básica comprende hidróxido de sodio. En diversos casos, la solución básica de pirfenidona se enfría hasta una temperatura menor de aproximadamente 10°C. En algunos casos, la purificación de la pirfenidona se lleva a cabo en ausencia de acetato de etilo y butanol. En un caso específico, la pirfenidona que se prepara por los métodos que se divulgan aquí tiene una pureza de por lo menos 98% en peso o como proporción molar y está esencialmente libre de acetato de etilo y butanol o está totalmente libre de estos, donde esencialmente libre describe un producto donde no se agregan intencionalmente acetato de etilo ni butanol durante los procesos de síntesis, tal como se los describe aquí. Una composición de pirfenidona esencialmente libre de acetato de etilo y/o butanol puede permitir la presencia de cantidades de trazas de acetato de etilo y/o butanol que son impurezas de arrastre, por ejemplo pueden estar presentes en los reactivos o las materias primas que se utilizan en un proceso de síntesis tal como el que se describe aquí. La pirfenidona que se prepara puede tener una pureza de por lo menos 99%, y más preferiblemente, por lo menos 99.9% en peso o como proporción molar.

En otro aspecto, aquí se divulga pirfenidona con menos de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, de di (5-metil-2-piridona) benceno como impureza, y preferiblemente menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, de di ( 5-metil-2-piridona ) benceno como impureza .

En aún otro aspecto, aquí se divulga pirfenidona con menos de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, de una impureza que eluye con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1.95 en comparación con el tiempo de retención de la pirfenidona, cuando se la analiza por cromatografía líquida. Preferiblemente, la pirfenidona tiene menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, de la impureza, con un tiempo de retención relativo de En aún otro aspecto, aquí se divulga pirfenidona con menos' de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, de una impureza que eluye con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1.24 en comparación con el tiempo de retención de la pirfenidona, cuando se la analiza por cromatografía líquida. Preferiblemente, la pirfenidona tiene menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, de la impureza con un tiempo de retención relativo de 1.24.

En otro aspecto, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden pirfenidona según se las divulga aquí y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aquí se divulga un proceso mejorado para preparar pirfenidona. El proceso se relaciona con el uso de un catalizador de óxido cuproso para acoplar 5-metil-2-piridona y bromobenceno en un solvente orgánico. Sin intenciones de ser limitados por ninguna teoría en particular, se cree que la pureza del bromobenceno es importante, ya que las cantidades de una impureza de dibromobenceno en el bromobenceno puede hacer que se obtengan subproductos del tipo de los dímeros, que pueden complicar la purificación de la pirfenidona que se obtiene como resultado. Dichos subproductos del tipo de los dímeros no pueden estar presentes en un producto que se desea comercializar como ingrediente con actividad farmacéutica (API), y son difíciles de eliminar del producto de pirfenidona que se desea. Por lo tanto, el bromobenceno que se utiliza en los procesos que se divulgan preferiblemente tiene una cantidad de dibromobenceno menor de aproximadamente 0.15% en peso o como proporción molar, y más preferiblemente menor de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar o menor del 0.05% en peso o como proporción molar. La síntesis de pirfenidona se muestra en la figura 1, a continuación.

Pirfenidona purificada Figura 1 Tal como se las utiliza durante toda la presente invención, las impurezas y la pureza de los compuestos se informan como porcentajes (%) . A no ser que se indique otra cosa, para casos específicos, dicho porcentaje se puede evaluar en base al peso de la muestra o composición (por ejemplo, un % en peso), o en base a una proporción molar. Las proporciones molares (por ejemplo, porcentajes molares) se pueden medir usando dichas técnicas cromatográficas, como por ejemplo cromatografía líquida de alta presión/alto rendimiento (HPLC) , cromatografía en fase gaseosa (GC) , o electroforesis capilar (CE) . Las proporciones molares son proporciones moleculares entre el compuesto que se especifica y el total de los compuestos presentes.

El bromobenceno preferiblemente es monobromobenceno puro. El bromobenceno preferiblemente está libre de 1,4-dibromobenceno . El bromobenceno preferiblemente está libre de todos los dibromobencenos (es decir, 1 , 2-dibromobenceno, 1,3-dibromobenceno, y 1, 4-dibromobenceno) . El bromobenceno preferiblemente está libre de tribromobencenos (es decir, 1, 2, 3-tribromobenceno, 1, 2, -tribromobenceno, y 1,3,5-tribromobenceno) . El bromobenceno preferiblemente está libre de tetrabromobencenos (es decir, 1, 2, 3, 4-tetrabromobenceno, 1 , 2 , 3 , 5-tetraclorobenceno, y 1, 2 , 4 , 5-tetrabromobenceno) . El bromobenceno preferiblemente está libre de pentabromobenceno y hexabromobenceno .

El solvente orgánico de la reacción de acoplamiento puede ser cualquier solvente orgánico compatible, como por ejemplo un solvente polar aprótico. Los ejemplos no taxativos incluyen tetrahidrofurano, dietil éter, dimetil formamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, dimetilsulfóxido, sulfolano, y mezclas de los mismos. En una forma de realización especifica preferida, el solvente orgánico comprende dimetil formamida. La selección del solvente apropiado puede depender de la temperatura a la cual se realiza la reacción. Es preferible un solvente con un punto de ebullición mayor que la temperatura de reacción o aproximadamente igual a la misma .

La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas. Una temperatura elevada es cualquier temperatura mayor que la temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) , y puede ser de por lo menos aproximadamente 50°C, por lo menos aproximadamente 70°C, por lo menos aproximadamente 75°C, por lo menos aproximadamente 80°C, por lo menos aproximadamente 85°C, por lo menos aproximadamente 90°C, por lo menos aproximadamente 95°C, por lo menos aproximadamente 100°C, por lo menos aproximadamente 105°C, por lo menos aproximadamente 110°C, por lo menos aproximadamente 115°C, por lo menos aproximadamente 120°C, por lo menos aproximadamente 125°C, por lo menos aproximadamente por lo menos aproximadamente 130°C, o por lo menos aproximadamente 135°C, por ejemplo.

La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base. En algunos casos, la base puede ser una base inorgánica. Las bases inorgánicas incluyen, pero de manera no taxativa, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y mezclas de los mismos.. En una forma de realización, la base comprende carbonato de potasio.

Al formarse la pirfenidona por la reacción de acoplamiento, la pirfenidona opcionalmente se puede lavar con una solución salina. Este paso de lavado puede eliminar las sales que se utilizan o se forman durante la reacción de acoplamiento. La solución salina puede ser una solución de cloruro de sodio, por ejemplo una solución de salmuera saturada. Una solución de cloruro de sodio altamente concentrada proporciona una baja pérdida del rendimiento en pirfenidona en la capa acuosa, pero una solución de cloruro de sodio en baja concentración proporciona una mejor compatibilidad con la dimetil formamida. Por lo tanto, una concentración óptima de la solución de cloruro de sodio es suficientemente alta como para minimizar la pérdida de pirfenidona en la capa acuosa, pero suficientemente baja como para permitir una cantidad máxima de dimetil formamida en la capa acuosa. Por lo tanto, en algunas formas de realización, la solución de cloruro de sodio se encuentra dentro del rango de entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 20% en peso de cloruro de sodio, en base al peso de la solución.

Adicionalmente, o como alternativa, la pirfenidona se puede extraer con un solvente orgánico para eliminar las impurezas, como por ejemplo el solvente orgánico residual de la reacción de acoplamiento (por ejemplo, dimetil formamida) . Los ejemplos de un solvente de extracción orgánico incluyen, pero de manera no taxativa, tolueno, dietil éter, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, y mezclas de los mismos. En una forma de realización especifica, la pirfenidona se extrae con tolueno. La extracción con tolueno puede permitir que la dimetil formamida residual permanezca en la capa acuosa.

La pirfenidona se puede precipitar para obtener una forma más purificada de pirfenidona. La pirfenidona en bruto se puede disolver en una cantidad mínima de tolueno y heptanos y se calienta, por ejemplo, hasta entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C. La solución se enfría lentamente hasta entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 5°C para permitir la precipitación de la pirfenidona. El precipitado de pirfenidona sólida que se obtiene como resultado se puede recolectar por filtración y secar .

Adicionalmente, o como alternativa, la pirfenidona se puede cristalizar para obtener una pirfenidona más purificada. Para la cristalización, la pirfenidona se puede disolver o disolver parcialmente en una solución ácida a temperatura elevada, como por ejemplo por lo menos a aproximadamente 35°C, por lo menos aproximadamente 40°C, o aproximadamente 40°C y aproximadamente 50°C. La solución ácida puede comprender cualquier ácido inorgánico u orgánico compatible. La solución ácida preferiblemente comprende un ácido inorgánico. Los ejemplos no taxativos de ácidos inorgánicos que se contemplan incluyen ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y mezclas de los mismos. En una forma de realización específica, la solución ácida comprende ácido clorhídrico .

Luego, la solución ácida de pirfenidona que se obtiene como resultado se puede tratar con agregado de una solución básica hasta que el pH de la solución de pirfenidona sea de por lo menos aproximadamente 11. La solución básica puede comprender cualquier base inorgánica u orgánica compatible. La solución básica es preferiblemente una base inorgánica. Los ejemplos no taxativos de bases inorgánicas que se contemplan incluyen hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y mezclas de los mismos. En una forma de realización especifica, la solución básica comprende hidróxido de sodio.

Luego, la solución básica de pirfenidona se puede enfriar lentamente hasta menos de aproximadamente 10°C, o aproximadamente 0°C y aproximadamente 9°C. Luego, la pirfenidona cristalizada que se obtiene como resultado se puede recolectar por filtración y secar.

Para la pirfenidona que se utiliza en las pruebas clínicas y como API, es importante minimizar los niveles de trazas solvente, por ejemplo debido a requerimientos regulatorios . Por lo tanto, en un aspecto, la pirfenidona está esencialmente libre de acetato de etilo o butanol o totalmente libre de este, por ejemplo por haber sido preparada sin usar acetato de etilo ni/o butanol en ninguno de los pasos. En algunos casos, la pirfenidona tiene menos de aproximadamente 30 ppm de tolueno, heptanos, o ambos, y preferiblemente tiene menos de aproximadamente 20 ppm de tolueno, heptanos, o ambos. La pirfenidona preparada tiene una pureza de por lo menos 98% en peso o como proporción molar, y puede tener una pureza de preferiblemente por lo menos 99% en peso o como proporción molar o por lo menos 99.5% en peso o como proporción molar o por lo menos 99.6% en peso o como proporción molar, por lo menos 99.7% en peso o como proporción molar, por lo menos 99.8% en peso o como proporción molar, o por lo menos 99.9% en peso o como proporción molar.

Adicionalmente o como alternativa, la pirfenidona de acuerdo con la presente invención, por ejemplo la que se prepara usando un método según se lo divulga aquí, puede tener menos de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.04% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.03% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.02% en peso o como proporción molar, o menos de aproximadamente 0.01% en peso o como proporción molar, de di ( 5-metil-2-piridinona) benceno como impureza. Los ejemplos de dichas impurezas de di ( 5-metil-2-piridinona) benceno incluyen a uno o más de Adicionalmente, o como alternativa, la pirfenidona puede tener menos de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.04% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.03% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.02% en peso o como proporción molar, o menos de aproximadamente 0.01% en peso o como proporción molar, de una impureza que tiene un tiempo de retención relativo (RRT) de aproximadamente 1.95 en comparación con el tiempo de retención de la pirfenidona, cuando se la analiza por cromatografía líquida. Adicionalmente, o como alternativa, la pirfenidona puede tener menos de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.04% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.03% en peso o como proporción molar, menos de aproximadamente 0.02% en peso o como proporción molar, o menos de aproximadamente 0.01% en peso o como proporción molar, de una impureza que tiene un tiempo de retención relativo (RRT) de aproximadamente 1.24 en comparación con el tiempo de retención de la pirfenidona, cuando se la analiza por cromatografía líquida.

Un método indicativo para el análisis por cromatografía líquida (LC) de la pirfenidona es usando un aparato para cromatografía de líquidos Hewlett-Packard 11000, equipado con un detector UV funcionando a 220 nm y 310 nm, y una columna ZORBAX SB-Aq C-18, 5.0 µp?, 250 mm x .6 mm. Las fases móviles son Fase móvil A (MPA) (200 µ?, de ácido fosfórico en 1000 mi de agua) y Fase móvil B ( PB) (acetonitrilo) , que se bombean a través de la columna con un caudal de 1.0 ml/min y una temperatura de columna de 35°C. La mezcla de MPA y MPB fue un gradiente con el siguiente perfil durante el transcurso de la corrida de 25 minutos: Tiempo % MPA % MPB (Minutos) 0 80 20 20 10 90 21 80 20 25 80 20 Composiciones farmacéuticas Aunque es posible administrar sola la pirfenidona que se describe aqui, puede ser preferible formular la pirfenidona como composiciones farmacéuticas. En particular, las composiciones farmacéuticas pueden ser útiles para tratar o prevenir condiciones inflamatorias, por ejemplo, condiciones asociadas con la actividad de p38 o la actividad de las citoquinas o cualquier combinación de las mismas. Una composición farmacéutica es cualquier composición que se pueda administrar in vitro o in vivo o ambos, a un sujeto para tratar o aliviar una condición. En una forma de realización preferida, una composición farmacéutica se puede administrar in vivo. Un sujeto puede incluir una o más células o tejidos, u organismos. Un sujeto preferido es un mamífero. Un mamífero incluye cualquier mamífero, como por ejemplo a manera de ejemplo no taxativo, vacunos, cerdos, ovejas, cabras, caballos, camellos, búfalos, gatos, perros, ratas, ratones, y humanos. Un sujeto muy preferido mamífero es un humano.

En una forma de realización, las composiciones farmacéuticas se pueden formular con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como vehículos, solventes, estabilizantes, coadyuvantes, diluyentes, etc., dependiendo del modo de administración y la forma de dosificación en particular. Las composiciones farmacéuticas en general se deberían formular para conseguir un pH fisiológicamente compatible, y puede variar dentro del rango entre un pH de entre aproximadamente 3 y un pH de aproximadamente 11, preferiblemente entre aproximadamente pH 3 y aproximadamente pH 7, dependiendo de la formulación y la ruta de administración. En formas de realización alternativas, puede ser preferible ajustar el pH a un rango entre aproximadamente pH 5.0 y aproximadamente pH 8. Más en particular, las composiciones farmacéuticas pueden comprender una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de por lo menos un compuesto tal como los que se describen aquí, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden incluir un segundo ingrediente activo útil en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana (por ejemplo, un conservante, como por ejemplo agentes antibacterianos o antimicrobianos).

Las formulaciones, por ejemplo, para administración parenteral u oral, más típicamente son sólidos, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, mientras que las formulaciones inhalables para administración pulmonar son generalmente líquidos o polvos, donde en general se prefieren las formulaciones en polvo. Una composición farmacéutica preferida también se puede formular como un sólido liofilizado que se reconstituye con un solvente fisiológicamente compatible antes de la administración. Se pueden formular composiciones farmacéuticas alternativas como jarabes, cremas, ungüentos, tabletas, etcétera.

La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente para la administración de un agente farmacéutico, como por ejemplo los compuestos que se describen aquí. El término se refiere a cualquier excipiente farmacéutico que se pueda administrar sin indebida toxicidad.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables están determinados en parte por la composición en particular que se esté administrando, así como por el método que se utilice en particular para administrar la composición. Por lo tanto, existe una amplia variedad de formulaciones apropiadas para las composiciones farmacéuticas (véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences).

Los excipientes apropiados pueden ser moléculas de vehículo que incluye macromoléculas grandes, que se metabolizan lentamente, tales como proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos , ácidos poliglicólicos , aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos, y partículas inactivas de virus. Otros excipientes indicativos incluyen antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico) , agentes quelantes (por ejemplo, EDTA) , carbohidratos (por ejemplo, dextrina, hidroxialquilcelulosa, y/o hidroxialquilmetilcelulosa) , ácido esteárico, líquidos (por ejemplo, aceites, agua, solución salina, glicerol y/o etanol) agentes humectantes o emulsionantes, sustancias amortiguadoras de pH, etcétera. Los liposomes también están incluidos dentro de la definición de excipientes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas que se describen aquí se pueden formular en cualquier forma apropiada para un método de administración que se desee aplicar. Cuando es para uso oral, por ejemplo, se pueden preparar tabletas, pastillas para disolver en la boca, pastillas, suspensiones acuosas o al aceite, soluciones no acuosas, polvos o gránulos dispersables (incluyendo partículas o nanopartículas micronizadas) , emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes endulzantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservantes, para proveer un preparado de sabor aceptable .

Los excipientes farmacéuticamente aceptables que son particularmente apropiados para utilizar en conjunto con tabletas incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes, como por ejemplo celulosa, carbonato de calcio o de sodio, lactosa, fosfato de calcio o de sodio; agentes desintegrantes, como por ejemplo povidona reticulada, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, como por ejemplo povidona, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.

Las tabletas pueden ser no recubiertas o se pueden recubrir usando técnicas conocidas que incluyen microencapsulacion para la desintegración y adsorción retardada en el tracto gastrointestinal y de esa manera proveer una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, un material para retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera se puede emplear como recubrimiento o como una matriz.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo celulosa, lactosa, fosfato de calcio o caolin, o como cápsulas de gelatina blanda donde el ingrediente activo se mezcla con medio no acuoso o aceitoso, como por ejemplo glicerina, propilenglicol , polietilenglicol , aceite de maní, parafina liquida o aceite de oliva.

En otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones que comprenden un compuesto de las formas de realización mezclado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado para la fabricación de una suspensión.

En aún otra forma de realización, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como polvos y gránulos dispersables, apropiados para preparación de una suspensión por agregado de excipientes apropiados.

Los excipientes apropiados para utilizar en conexión con las suspensiones incluyen agentes de suspensión (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto, goma de acacia) ; agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo, un fosfátido de origen natural (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán) ) ; y agentes espesantes (por ejemplo, carbómero, cera de abejas, parafina sólida o alcohol cetílico) . Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes (por ejemplo, ácido acético, p-hidroxi-benzoato de metilo o n-propilo) ; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes ; y uno o más agentes endulzantes tales como sacarosa o sacarina.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como por ejemplo aceite de oliva o aceite de maní, un aceite mineral, como por ejemplo parafina líquida, o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes apropiados incluyen gomas de origen natural, como por ejemplo goma de acacia y goma tragacanto; fosfátidos de origen natural, como por ejemplo lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, como por ejemplo monooleato de sorbitán; y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, como por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán . La emulsión también puede contener agentes endulzantes y saborizantes . Se pueden formular jarabes y elixires con agentes endulzantes, como por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, un saborizante o un agente colorante.

Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de un preparado estéril inyectable, como por ejemplo una emulsión o suspensión estéril inyectable acuosa o al aceite. Esta emulsión o suspensión puede ser formulada por una persona con una experiencia normal en el arte usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión que sean apropiados, incluyendo a aquellos mencionados anteriormente. El preparado estéril inyectable también puede ser una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, como por ejemplo una solución en 1 , 2-propano-diol .

El preparado estéril inyectable también se puede preparar como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear figuran el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden emplear aceites fijos estériles como solventes o medios de suspensión. Para este propósito cualquier se puede emplear aceite fijo suave incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, de manera similar, en la preparación de inyectables se pueden utilizar ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico) .

Para obtener una forma de dosis soluble en agua estable de una composición farmacéutica, se puede disolver una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que se describe aquí en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, como por ejemplo una solución 0.3 M de ácido succinico, o más preferiblemente, ácido cítrico. Si no hay disponible una forma de sal soluble, el compuesto se puede disolver en un co-solvente o combinación de co-solventes apropiados. Los ejemplos de co-solventes apropiados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbate 80, glicerina etcétera en concentraciones dentro del rango entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50% del volumen total. En una forma de realización, el compuesto activo se disuelve en DMSO y se diluye con agua.

La composición farmacéutica también puede estar en la forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado, como por ejemplo agua o solución salina isotónica o una isotónica de dextrosa. También se contemplan los compuestos que han sido modificados por sustituciones o adiciones de unidades químicas o bioquímicas que las hace más apropiadas para la administración (por ejemplo, aumento de la solubilidad, bioactividad, sabor aceptable, reducción de las reacciones adversas, etc. ) , por ejemplo por esterificación, glicosilación, PEGilación, etc.

En una forma de realización preferida, la pirfenidona que se describe aquí se puede formular para la administración oral en una formulación a base de lípidos apropiada para compuestos de baja solubilidad. Las formulaciones a base de lípidos generalmente pueden aumentar la biodisponibilidad oral de dichos compuestos.

Como tal, la composición farmacéutica de pirfenidona preferida comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva que se describe aquí, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos grasos de cadena media y ésteres de propilenglicol de los mismos (por ejemplo, ésteres de propilenglicol de ácidos grasos comestibles, como por ejemplo ácidos grasos caprílico y cáprico) y tensioactivos farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo aceite de castor polioxil 40 hidrogenado.

En una forma de realización alternativa preferida, las ciclodextrinas se pueden agregar como mej oradores de la solubilidad en agua. Las ciclodextrinas preferidas incluyen derivados hidroxipropilo, hidroxietilo, glucosilo, maltosilo y maltotriosil de a-, ß-, y ?-ciclodextrina . Una ciclodextrina mejoradora de la solubilidad particularmente preferida es la hidroxipropil-o-ciclodextrina (BPBC) , que se puede agregar a cualquiera de las composiciones descritas anteriormente para mejorar adicionalmente las características de solubilidad en agua de los compuestos de las formas de realización. En una forma de realización, la composición comprende aproximadamente 0.1% y aproximadamente 20% de hidroxipropil-o-ciclodextrina, más preferiblemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 15% de hidroxipropil-o-ciclodextrina, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 2.5% y aproximadamente 10% de hidroxipropil-o-ciclodextrina. La cantidad de mejorador de la solubilidad que se emplea dependerá de la cantidad del compuesto de la invención en la composición.

Una composición farmacéutica contiene una cantidad total del (de los) ingrediente (s) activo (s) suficiente para conseguir un efecto terapéutico que se desea cuando se utiliza con un régimen dosificación apropiado. Más específicamente, en algunas formas de realización, la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidades totales de pirfenidona que se pueden combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación unitaria variarán dependiendo del huésped que esté siendo tratado y del modo de administración en particular. Preferiblemente, las composiciones se formulan teniendo en mente los regímenes de dosificación que se contemplan de tal manera que se administra una dosis de entre 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de pirfenidona a un paciente que recibe las composiciones. La dosis total diaria se puede suministrar en dosis diarias divididas (por ejemplo dos veces por día, tres veces por día, cuatro veces por día) , y se pueden administrar como múltiples formas de dosificación que contienen cantidades de dosificación menores que las terapéuticos (por ejemplo, 267 mg por forma de dosificación, administradas como tres formas de dosificación tomadas tres veces por día hasta administrar un total de nueve formas de dosificación, por ejemplo 2403 mg/día de pirfenidona) .

EJEMPLOS Acoplamiento de Bromobenceno y 5-Metil-2-piridona Se cargaron 5-Metil-2-piridona (1.0 equivalentes), carbonato de potasio (1.2 equivalentes), óxido de cobre (I) (0.05 equivalentes), bromobenceno (1.8 equivalentes, con una pureza de por lo menos 98%, preferiblemente por lo menos 99%, o por lo menos 99.8%), y dimetil formamida (2.0 volumen equivalentes) en un reactor inerte. Esta mezcla se calentó hasta 125°C durante aproximadamente 18. horas. Se recogió una muestra y se analizó para ver si la reacción se había completado. Si la reacción no estaba completa de manera satisfactoria, la reacción se mantuvo a 125°C durante otras 2 horas. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 25°C para formar una suspensión espesa.

La suspensión espesa que se obtuvo como resultado se filtró en un filtro Nutsche para eliminar las sales. La torta de filtrado se enjuagó dos veces con tolueno. Las aguas madres y el licor de proceso se recolectaron en el Recipiente (A) . En la solución de producto se cargó una solución de cloruro de sodio (15%) . El pH se llevó a un valor mayor o igual a 11.5 usando una solución de hidróxido de sodio al 32%. Luego se agitó la mezcla. Luego de detener la agitación, la mezcla se dejó sedimentar durante por lo menos 30 minutos para permitir que se separen las dos fases. Se separó la fase orgánica y la capa acuosa se extrajo con tolueno. El extracto en tolueno se agregó a la fase orgánica. Luego, las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de sodio al 15% y se agitó durante por lo menos 15 minutos. Se detuvo la agitación y las capas se dejaron sedimentar durante por lo menos 30 minutos. La fase orgánica se separó de la capa acuosa, y luego se trató con carbón haciéndola fluir a través de filtros Zeta Carbón durante 2 horas a 20-25°C. Luego, la solución tratada con carbón se concentró al vacio para eliminar toda el agua y gran parte del tolueno.

Luego se agregaron heptanos a la solución concentrada, y se calentó hasta aproximadamente 80°C. La solución se enfrió lentamente hasta aproximadamente 0°C durante por lo menos 7 horas. La pirfenidona se separó de la solución por precipitación, se recogió por filtración y se secó, usando un filtro/secadora Nutsche. La torta de pirfenidona se lavó dos veces con una mezcla de tolueno y heptanos (a 0°C) , luego se secó al vacio a una temperatura de aproximadamente 42 °C. La pirfenidona en bruto se formó con un rendimiento de aproximadamente 85%.

Cristalización de Pirfenidona Se cargaron pirfenidona, a solución de clorhidrato al 32%, y agua desionizada en un reactor inerte. La mezcla se calentó hasta aproximadamente 45°C, luego se tituló la mezcla con una solución de hidróxido de sodio al 32% hasta que el pH fue de por lo menos 11. La temperatura de la mezcla se mantuvo en aproximadamente 45°C durante la titulación. Luego de alcanzar el pH de por lo menos 11, la mezcla se enfrió lentamente a 5°C, durante el transcurso de por lo menos 2 horas. La pirfenidona cristalizó de esta solución enfriada y se aisló en un filtro/secadora Nutsche. La torta de pirfenidona se lavó dos veces con agua desionizada (a 5°C) . Luego, la pirfenidona se secó al vacio en el filtro/secadora a una temperatura de aproximadamente 45°C. La pirfenidona también se molió a través de un circuito de molienda para reducir el tamaño de partícula hasta menos de 150 µ??.

Luego se analizó la pirfenidona que se obtuvo como resultado y los únicos residuos de solventes que se observaron fueron tolueno y heptanos en entre aproximadamente 10 y 13 ppm. En la pirfenidona no se detectó acetato de etilo ni butanol. La cantidad de bis-conj ugado en la pirfenidona purificada fue de 0.03% o menor. La cantidad total de impurezas de la pirfenidona purificada fue menor de aproximadamente 0.05%.

La descripción anterior se da solo para que se comprenda claramente, y de la misma no deberían surgir limitaciones innecesarias, ya que pueden surgir modificaciones dentro del alcance de la invención que sean evidentes para aquellos con una experiencia normal en el arte.

A no ser que se lo describa de otra manera, durante toda la memoria descriptiva, donde se describe que los métodos incluyen pasos, componentes, o materiales, se contempla que las composiciones también pueden consistir esencialmente en cualquier combinación de los pasos, componentes o materiales mencionados, o pueden consistir en estos.

La práctica del método que se divulga aqui, y los pasos individuales del mismo, se pueden llevar a cabo manualmente y/o con la ayuda de equipo electrónico. Aunque los procesos se han descrito con referencia a formas de realización en particular, una persona con una experiencia normal en el arte apreciará fácilmente que se pueden usar otras maneras de llevar a cabo las acciones asociadas a los métodos. Por ejemplo, el orden de varios de los pasos se puede cambiar sin apartarse del alcance ni del espíritu del método, a no ser que se lo describa de otra manera. Además, algunos de los pasos individuales se pueden combinar, omitir, o subdividir adicionalmente en pasos adicionales.

Todas las patentes, publicaciones y referencias que se citan se incorporan aquí como referencia en su totalidad. En caso de conflicto entre la presente divulgación y las patentes, publicaciones y referencias que se incorporan, valdrá lo que dice en la presente divulgación.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES

1. Un método para sintetizar pirfenidona caracterizado porque comprende mezclar bromobenceno, 5-metil-2-piridona, óxido cuproso, y un solvente orgánico en condiciones suficientes para formar pirfenidona, donde el bromobenceno comprende menos de 0.15% aproximadamente en peso o como proporción molar, de dibromobenceno .

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además lavar la pirfenidona con una solución salina.

3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la solución salina comprende cloruro de sodio en un rango de entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 15% en peso en base al peso total de la solución.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque además comprende extraer la pirfenidona con un solvente de extracción orgánico .

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente de extracción orgánico comprende tolueno.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la mezcla se lleva a cabo bajo temperaturas elevadas.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la temperatura es de por lo menos aproximadamente 100°C.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende además mezclar una base con el bromobenceno, 5-metil-2-piridona, óxido cuproso, y solvente orgánico.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la base es una base inorgánica.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la base inorgánica comprende un carbonato .

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el carbonato comprende carbonato de potasio .

12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el solvente orgánico comprende dimetil formamida.

13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque comprende además cristalizar la pirfenidona a partir de una mezcla de solventes que comprende heptanos y tolueno para obtener pirfenidona purificada.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende además recristalizar la pirfenidona purificada disolviendo por lo menos una porción de la pirfenidona purificada en una solución acuosa ácida a temperatura elevada para formar una solución de pirfenidona; agregar una solución básica a la solución de pirfenidona hasta que el pH sea de por lo menos aproximadamente 11; y enfriar la solución básica de pirfenidona hasta una temperatura menor de aproximadamente 20°C para obtener la pirfenidona recristalizada .

15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la temperatura elevada es de por lo menos aproximadamente 40°C.

16. El método de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque la solución acuosa ácida comprende ácido clorhídrico.

17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque la solución básica comprende hidróxido de sodio.

18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque comprende enfriar la solución básica de pirfenidona hasta una temperatura menor de aproximadamente 10 °C.

19. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizado porque comprende llevar a cabo la purificación en ausencia de acetato de etilo y butanol.

20. Pirfenidona preparada por el método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque tiene una pureza de por lo menos 98% en peso o como proporción molar y esencialmente libre de acetato de etilo y butanol.

21. La pirfenidona de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque tiene una pureza de por lo menos 99% en peso o como proporción molar.

22. La pirfenidona de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque tiene una pureza de por lo menos 99.9% en peso o como proporción molar.

23. Pirfenidona caracterizada porque tiene menos de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, de di ( 5-metil-2-piridinona ) benceno como impureza.

24. La pirfenidona de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque tiene menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, de di ( 5-metil-2-piridona ) benceno como impureza.

25. Pirfenidona caracterizada porque tiene menos de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, de una impureza que eluye con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1.95 en comparación con el tiempo de retención de la pirfenidona, cuando es analizada por cromatografía líquida.

26. La pirfenidona de conformidad con la reivindicación 25 caracterizada porque tiene menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, de la impureza que eluye con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1.95.

27. Pirfenidona caracterizada porque tiene menos de aproximadamente 0.1% en peso o como proporción molar, de una impureza que eluye con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1.24 en comparación con el tiempo de retención de la pirfenidona, cuando se la analiza por cromatografía líquida.

28. La pirfenidona de conformidad con la reivindicación 27 caracterizada porque tiene menos de aproximadamente 0.05% en peso o como proporción molar, de la impureza que eluye con un tiempo de retención relativo de aproximadamente 1.24.

29. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende a la pirfenidona de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28 y un excipiente farmacéuticamente aceptable .