MX2011001487A

MX2011001487A - Uso de sucralosa como agente granulante.

Info

Publication number: MX2011001487A
Application number: MX2011001487A
Authority: MX
Inventors: Christopher E Szymczak; Ryan Snyder; Kristin Costello
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 2008-08-08
Filing date: 2009-08-07
Publication date: 2011-03-30
Also published as: WO2010017433A3; EP2328558A2; CA2732105A1; CN102112114A; US20100034894A1; WO2010017433A2; AU2009279521A1; BRPI0917026A2

Abstract

Se describe un método para elaborar una granulación, el método comprende las etapas de (a) combinar sucralosa, un solvente polar, un material humectable y un agente activo para formar así una mezcla; y (b) secar la mezcla para formar así la granulación.

Description

USO DE SUCRALOSA COMO AGENTE GRANULANTE REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUD RELACIONADA La presente solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. de Serie 61/087,311 , presentada el 8 de agosto, 2008, cuyo contenido se incorpora completamente como referencia.

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones de dosis sólidas. Particularmente, la presente invención se refiere a composiciones de dosis sólidas y al uso de sucralosa, un agente activo, un solvente polar y al menos un material humectable para preparar una granulación.

Antecedentes de la Invención Con el fin de granular un polvo (que contiene, usualmente, un activo farmacéutico) se añade, tradicionalmente, un agente granulante en el polvo para aumentar el tamaño de partícula del polvo. El aumento del tamaño de partícula y la consolidación de la partícula en una distribución de tamaño más uniforme mejoran las características de flujo del polvo, la uniformidad del mezclado de los ingredientes activos y hacen que sea más comprimible.

Adicionalmente, una partícula granulada también facilita el recubrimiento por medio de un proceso de recubrimiento en lecho fluidízado (recubrimiento Wurster, Rotor o por atomización superior). Para el recubrimiento de partículas poliméricas se prefiere una distribución del tamaño de partícula más uniforme ya que el recubrimiento se usa para enmascarar el sabor y/o controlar la liberación del ingrediente activo.

Frecuentemente, los ingredientes activos se incorporan en tabletas de rápida disolución o tabletas masticables. El ingrediente activo puede impartir un atributo indeseablemente amargo o que quema, en cuyo caso se prefiere, usualmente, recubrir el ingrediente activo con un recubrimiento adicional que enmascare el sabor.

Sin embargo, las tabletas elaboradas de esta forma pueden tener muchos atributos indeseables. Por ejemplo, estas tabletas de bajas calorías basadas en goma dejan una sensación artificial en la boca (por ejemplo, viscosa, gomosa y/o diluida), un aroma mínimo y no tienen el sabor de las tabletas naturales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método para elaborar una granulación, el método comprende las etapas de (a) combinar sucralosa, un solvente polar, un material humectable y un agente activo para formar así una mezcla; y (b) secar la mezcla para formar así la granulación.

La presente invención incluye, además, un método para aumentar el tamaño medio de partícula de un agente activo, el método comprende las etapas de combinar sucralosa, un solvente polar, un material humectable y el agente activo para formar así una mezcla; y secar la mezcla para formar así un gránulo, en donde el tamaño medio de partícula del gránulo es al menos aproximadamente 1.0 % mayor que el tamaño medio de partícula del agente activo.

En una modalidad particularmente preferida, la presente invención es un método para elaborar una composición de granulación, el método comprende las etapas de (a) recubrir/estratificar un material humectable con una solución o suspensión que comprende sucralosa, un solvente polar y un agente activo para formar así una mezcla; y (b) secar la mezcla para formar así la granulación.

En otra modalidad el método comprende las etapas de (a) combinar sucralosa, un solvente polar, un material humectable y un agente activo para formar así una mezcla; y (b) secar la mezcla para formar así la granulación, en donde la granulación exhibe un aumento en el tamaño medio de partícula de al menos aproximadamente 1.0 % cuando se compara con una composición de granulación prácticamente similar que no contiene la sucralosa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en la presente descripción, "aglomeración" se refiere a una combinación de partículas en unidades de mayor tamaño. Las ventajas de aumentar el tamaño del polvo residen en mejorar (i) las propiedades de manejo de los materiales en volumen, (ii) el control de la uniformidad de la mezcla, (iii) la capacidad de compresión, (iv) la precisión del recubrimiento para los granulos recubiertos, y (v) el flujo del material seco. El proceso de aglomeración implica, típicamente, la unión molecular e incluye un líquido aglutinante. Se conocen varios tipos de procesos de granulación y aglomeración. Los ejemplos comunes incluyen compactación, extrusión, agitación, fusión, secado por aspersión, granulación de alto esfuerzo cortante y aglomeración en lecho fluidizado.

Los aglutinantes, como se usan en la presente invención, son ingredientes añadidos a las mezclas en polvo seco compuestas de sólidos y similares para proporcionar calidades de adhesivo durante y después de la compresión usada para elaborar tabletas o pastillas. Para el propósito mencionado pueden usarse varios lípidos, surfactantes y polímeros. Las características de una granulación dependen de varios factores que incluyen los materiales usados, el método de elaboración de la granulación y el equipo. El aglutinante es un componente en los materiales usados y tiene un impacto significativo en las características. Por ejemplo, la uniformidad del tamaño de partícula de la granulación, la dureza del granulo, la dureza de la tableta final comprimida, la capacidad de flujo de la granulación y la capacidad de compresión.

Los aglutinantes son azúcares o materiales poliméricos, tales como polímeros naturales o polímeros sintéticos.

Como se usa en la presente descripción, "material humectable" se refiere a cualquier sustancia en polvo que permitirá que una parte o una gotita completa de un solvente se disperse sobre su superficie. El solvente polar puede absorber o solubilizar parcialmente los materiales humectables. Un material humectable también se determina por medio de análisis con un goniómetro, en donde el ángulo de contacto es menor que 90 grados.

Como se usa en la presente descripción, "matriz" se define como la porción de la tableta que excluye la granulación.

Como se usa en la presente descripción, el "tamaño medio de partícula" está definido por la media geométrica de la distribución logarítmica normal de las partículas por el peso en gramos de conformidad con Martin's Physical Pharmacy, Capítulo 16, Micrometrics, págs. 423-448, (Alfred Martin, 1993), incorporada en la presente descripción como referencia para simplificar y demostrar el efecto de la invención. Otros métodos conocidos en la materia de la medición del tamaño de partícula pueden usarse sin limitación alguna.

La presente invención está dirigida a un método para elaborar una granulación. El método incluye las etapas de (a) combinar sucralosa, un solvente polar, un material humectable y un agente activo para formar así una mezcla; y (b) secar la mezcla para formar así la granulación.

Se ha encontrado que el uso de sucralosa durante el proceso de granulación aumenta el tamaño de partícula de una granulación a un nivel mayor que cuando no se usa sucralosa. El efecto de la sucralosa en el aumento del tamaño de partícula puede demostrarse mediante la preparación de una granulación con sucralosa de conformidad con la presente invención y la comparación con la misma granulación elaborada sin usar sucralosa. La sucralosa puede usarse en forma húmeda o seca. Este novedoso efecto de la sucralosa usada en el método de la invención tiene muchas ventajas con respecto al uso de los agentes aglutinantes típicos tales como azúcares, almidones y polímeros celulósicos comúnmente empleados para formar granulaciones o aglomeraciones de partículas.

Además, se ha encontrado que la resistencia adhesiva alta formada entre el material humectable y los ingredientes activos cuando se usa sucralosa en un estado húmedo es tal que el gránulo no recupera la distribución de tamaño de partícula anterior después de secarse. Si bien se sabe en la materia que la sucralosa proporciona beneficios sensoriales organolépticos, el uso de sucralosa como agente aglutinante con compuestos altamente reactivos permite elaborar formas de dosificaciones novedosas (tales como formas masticables, disolubles u otras formas de dosificación sólidas de liberación inmediata) sin las características sensoriales de sabor negativas generadas con algunos aglutinantes tradicionales o la formación de degradantes después de la elaboración. Las vías de degradación conocidas en la materia que pueden degradar los activos limitan el uso de agentes aglutinantes tradicionales tales como azúcares, almidones, glicoles o polímeros celulósicos. Por ejemplo, algunos antihistamínicos con grupos amina pueden tornarse inestables y formar productos de degradación en presencia de azúcares reductores. Otros agentes activos pueden oxidarse en presencia de glicoles o compuestos celulósicos.

La sucralosa es químicamente diferente a los azúcares reductores (tales como sacarosa o dextrosa), polímeros celulósicos, glicoles y almidones. Su reactividad es insignificante o no detectable en los ejemplos mencionados anteriormente durante el curso normal de uso del producto. Cuando se usa en la forma exclusiva descrita en esta invención, la sucralosa proporciona granulaciones estables que pueden incorporarse en productos nutricionales o fármacos. Así, la sucralosa proporciona un agente aglutinante alternativo útil para elaborar partículas más grandes sin necesidad de usar agentes aglutinantes que pueden ser reactivos.

Para granular un polvo (por ejemplo, un activo farmacéutico) se añade, tradicionalmente, un agente aglutinante/granulante en el polvo para aumentar el tamaño de partícula del polvo. Durante los procesos de granulación en lecho fluidizado o de alto esfuerzo cortante, este agente granulante se añade, típicamente, en el lecho de materiales en donde una solución de base acuosa se rocía sobre el lecho y se seca. Alternativamente, el agente granulante puede solubilizarse en la solución y rociarse sobre el lecho de materiales y secarse. El lecho de materiales puede incluir el ingrediente activo además de otros excipientes que incluyen, pero no se limitan a, lubricantes, cargas, auxiliares de compresión y aglutinantes adicionales. El aumento del tamaño de partícula y la consolidación de la partícula en una distribución de tamaño más uniforme aumenta la capacidad del ingrediente para fluir y su capacidad de compresión y, adicionalmente, facilita un proceso de recubrimiento de partículas en lecho fluidizado (por ejemplo, recubrimiento Wurster, Rotor o por atomización superior). Para el recubrimiento de partículas poliméricas se prefiere una distribución del tamaño de partícula más uniforme. Se prefiere un tamaño de partícula uniforme porque éste produce un recubrimiento de mayor uniformidad para las propiedades de enmascaramiento del sabor y/o de liberación modificada del ingrediente activo en el medio acuoso.

Se conoce que la sucralosa es un edulcorante de alta intensidad para usar en varios productos que incluyen alimentos, bebidas, productos farmacéuticos líquidos y sólidos y dulces. Típicamente, la sucralosa se dispersa en la matriz de una forma de dosis. En la presente invención la sucralosa se incluye como un componente para facilitar la formación de una granulación de un ingrediente activo (por ejemplo, un agente farmacéutico activo). Es decir, en la presente invención la sucralosa es útil como un aglutinante para producir particulados que incluyen granulos, granulaciones y sustratos de partículas estratificadas.

Los inventores han desarrollado un método en el cual la sucralosa se usa como un agente aglutinante/granulante. En una modalidad la sucralosa se usa como el único agente aglutinante/granulante. Se ha encontrado que adicionalmente a sus propiedades edulcorantes, la sucralosa puede usarse para aglutinar el ingrediente activo en un gránulo, lo que minimiza o elimina el uso de un agente aglutinante/granulante tradicional.

Se ha encontrado que el uso de aproximadamente 0.16 por ciento en peso (% en peso) de sucralosa en el ingrediente activo, por ejemplo, partículas de granulación seca, produce un aumento de al menos aproximadamente 1 % en el tamaño medio de partícula en comparación con la granulación en la que no se usa sucralosa. Preferentemente, se observa un aumento de al menos aproximadamente 2 %, con mayor preferencia, un aumento de al menos aproximadamente 3 %, aún con mayor preferencia, un aumento de al menos aproximadamente 5 % y, aún con mayor preferencia, un aumento de al menos aproximadamente 8 % en el tamaño medio de partícula. El tamaño medio de partícula se determina por medio de la medición de la distribución de partículas en un análisis por medio de tamiz en siete (7) tamices. Los instrumentos típicos usados para determinar el tamaño de partícula incluyen, pero no se limitan a, una criba ATM Sonic, disponible comercialmente de Sepor Corporation; además de un agitador de tamiz FMC, disponible comercialmente de FMC Corporation. Los métodos alternativos para analizar el tamaño de partícula incluyen dispositivos de difracción de la radiación láser y de dispersión de luz con analizadores tales como un analizador de tamaño de partícula por difracción de la radiación láser Horiba LA-950V2 disponible comercialmente y un analizador de tamaño de partícula por dispersión dinámica de luz Horiba LB-550. Otros métodos incluyen el análisis del tamaño de partícula con una cámara por medio del uso de analizadores tales como un sistema de análisis dinámico de imagen comercialmente disponible de Horiba CAMSIZE, y métodos de espectroscopia acústica mediante el uso de analizadores tales como un analizador de tamaño de partícula por espectroscopia acústica comercialmente disponible de Horiba DT-1201. En una modalidad preferida el método de la presente invención produce un aumento de al menos aproximadamente 2 % del tamaño de partícula, tamices de malla entre 18 y 200, cuando se usa un análisis por medio de tamiz en comparación con la granulación en la que no se usa sucralosa. En otra modalidad el método de la presente invención produce un aumento de al menos aproximadamente 10 % del tamaño de partícula, tamices de malla entre 50 y 60, cuando se usa un análisis por medio de tamiz en comparación con la granulación en la que no se usa sucralosa.

Método de elaboración Las composiciones de tableta de las matrices de la presente invención pueden elaborarse por cualquier método conocido por aquellos con experiencia en la materia siempre y cuando los ingredientes se mezclen de manera homogénea. Los métodos adecuados incluyen, por ejemplo, mezclado en seco, secado por aspersión, aglomeración, granulación en húmedo, granulación en lecho fluidizado, compactación, cocristalización y similares. La porción de granulación de la invención puede elaborarse por medio de cualquier método de granulación conocido en la materia en el cual se añade un solvente polar, tal como agua, en materiales solubilizados parcialmente en la granulación.

La granulación es un proceso que forma un conjunto de partículas al crear uniones entre ellas. Existen varios métodos diferentes para elaborar una granulación. En la fabricación de tabletas se usa, típicamente, la granulación en húmedo. Alternativamente, para formar gránulos pueden usarse métodos de granulación en seco.

Granulación en húmedo En un proceso de granulación en húmedo un aglutinante o adhesivo se incorpora en un líquido (por ejemplo, agente granulante) y éste se incluye en la mezcla en polvo que después se introduce en un tambor rotativo que forma la aglomeración por medio de agitación. Alternativamente, el aglutinante en polvo seco se añade en el lecho de ingrediente activo y el líquido en forma de solventes polares, tal como agua o un solvente polar orgánico. Los solventes polares orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, metanol, isopropanol y mezclas de éstos. En una modalidad se usa una mezcla de agua y un solvente polar orgánico. A medida que las partículas se aglutinan se forman gránulos. Las partículas en volumen en presencia de un aglutinante líquido o agente humectante se forman en una forma semiesférica o esférica dependiendo del tipo de proceso seleccionado. La cantidad de líquido usada debería manejarse adecuadamente para evitar cuestiones de exceso o falta de humedecimiento. Una cantidad excesiva de líquido produce sobrehumedecimiento y ello puede generar gránulos que son (i) demasiado grandes, (ii) demasiado duros al secarse o (iii) que tienen una distribución grande del tamaño de partícula. Por el contrario, una cantidad escasa de líquido produce falta de humedecimiento y ello hace que los gránulos estén demasiado blandos y friables o que tengan una distribución pequeña del tamaño de partícula. La mezcla del solvente y el polvo puede formar enlaces entre las partículas de polvo suficientemente fuertes como para fijarlas entre sí. Una vez que el solvente se evaporó y los polvos formaron una masa densa, la granulación se tritura y de ese modo se forman los gránulos. Por cuestiones de seguridad se prefiere usar soluciones acuosas, en lugar de otros solventes, siempre que sea posible.

Una de las formas de obtener la aglomeración por medio de agitación es el uso de un tambor rodante. Los agregados se forman por medio de un efecto de bola de nieve. Las partículas en volumen en presencia de un aglutinante líquido o agente humectante se hacen rodar para obtener una forma esférica.

Otras formas de procesos de granulación en húmedo incluyen el uso de granulación de alto esfuerzo cortante y secado en lecho fluido o granulación en lecho fluidizado. La granulación en lecho fluidizado es un proceso que se realiza en un recipiente, en donde el polvo se calienta, granula y seca en un lecho de aire. En el proceso en lecho fluidizado se forman agregados por el choque y coherencia de partículas finas y un aglutinante líquido en un sistema turbulento. En el proceso de alto esfuerzo cortante el lecho de materiales se agita con una cuchilla de mezclado y el aglutinante líquido húmedo se añade durante el mezclado. Después, los materiales se secan, típicamente, por medio de secado en lecho fluido o secado en bandeja. En una modalidad, durante la granulación de alto esfuerzo cortante, el líquido comprende sucralosa como agente aglutinante. En otra modalidad, durante la granulación de alto esfuerzo cortante, el lecho incluye sucralosa y el líquido se añade lentamente en el lecho. En otra modalidad el líquido incluye sucralosa y el lecho contiene un agente aglutinante adicional. En otra modalidad el líquido comprende sucralosa y un agente aglutinante adicional. En otra modalidad el lecho contiene sucralosa y un agente aglutinante adicional. En una modalidad, durante el proceso de granulación de alto esfuerzo cortante, la sucralosa se disuelve o suspende en el líquido granulante que comprende sucralosa y un segundo ingrediente activo está contenido en el lecho.

En el proceso de granulación en lecho fluidizado el líquido se rocía sobre el lecho de materiales que comprende, típicamente, el ingrediente activo y otros excipientes hasta que se añade la cantidad de líquido deseada. Después, el proceso pasa a un modo de secado en donde los granulos se secan sustancialmente con aire fluidizado. En una modalidad el líquido granulante comprende sucralosa como agente aglutinante. En otra modalidad el lecho incluye sucralosa. En otra modalidad el líquido granulante comprende sucralosa y el lecho comprende un agente aglutinante adicional. En otra modalidad el líquido comprende sucralosa y un agente aglutinante adicional. En otra modalidad el lecho comprende sucralosa y un agente aglutinante adicional.

En una modalidad durante el procesamiento en lecho fluidizado, un primer ingrediente activo se disuelve o suspende en el líquido granulante que comprende sucralosa, y un segundo ingrediente activo está contenido en el lecho.

En una modalidad preferida el ingrediente activo se disuelve en un solvente polar tal como agua y se rocía sobre un material humectable tal como celulosa microcristalina en un granulador de lecho fluido. En una versión de esta modalidad se realizan las siguientes etapas: (1) el fármaco activo se disuelve en el solvente, (2) la celulosa microcristalina se mezcla con la sucralosa en el granulador de lecho fluido, (3) la solución del fármaco activo se rocía sobre la mezcla de sólidos, en donde la sucralosa facilita la unión al material humectable y (4) las partículas estratificadas se secan. En una segunda versión de esta modalidad se realizan las siguientes etapas: (1) el fármaco activo y la sucralosa se disuelven en el solvente, (2) la celulosa microcristalina se fluidiza con la sucralosa en el granulador de lecho fluido, (3) la solución de fármaco activo/sucralosa se rocía sobre la mezcla de sólidos, en donde la sucralosa facilita la unión al material humectable y (4) las partículas estratificadas se secan. En esta modalidad la celulosa microcristalina es el material humectable.

Recubrimiento de partículas En una modalidad de la presente invención los gránulos que contienen sucralosa pueden recubrirse con un recubrimiento que enmascara el sabor o de liberación modificada. Adicionalmente a la sucralosa, el núcleo de la partícula granulada puede comprender ingrediente activo puro y cristalino o una mezcla de ingrediente activo con ingredientes opcionales, tales como aglutinantes adicionales, surfactantes, saborizantes, edulcorantes, agentes modificadores de la liberación y otros excipientes conocidos en la materia. Los agentes modificadores de la liberación adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros tales como hipromelosa, acetato de celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, óxidos de polietileno y polimetacrilatos. El diámetro promedio de la partícula recubierta puede ser de aproximadamente 100 a aproximadamente 400 micrones o de aproximadamente 150 a aproximadamente 300 micrones.

Secado por aspersión El secado por aspersión es un método por medio del cual una solución o suspensión acuosa se seca rápidamente en forma de particulado por la atomización de la solución o suspensión acuosa en una cámara calentada.

Típicamente, se usa sistemas acuosos, pero pueden usarse sistemas basados en solventes en condiciones controladas. En el método de la presente invención la suspensión acuosa comprende sucralosa y al menos un ingrediente activo, en donde la suspensión acuosa se rocía en un gránulo. En una modalidad la suspensión acuosa puede comprender excipientes adicionales tales como cargas, acidulantes, saborizantes, lubricantes e ingredientes activos adicionales. En una modalidad el ingrediente activo secado por aspersión se combina con un segundo ingrediente activo y se comprime en tabletas.

Compactación Otro método que puede usarse para formar el núcleo es mediante la compresión del agente activo y la sucralosa directamente en tabletas con una prensa de tabletas. "Compresión", como se usa en la presente descripción, se refiere a un proceso para producir una forma de dosificación con una forma y tamaño deseados, en donde un material se compacta en una tableta entre las superficies de los punzones por medio de un aumento de presión antes de extraerlo de allí.

El núcleo de la partícula recubierta puede comprender cualquiera de los diversos ingredientes activos. Los ingredientes activos adecuados incluyen, generalmente, pero no se limitan a, ingredientes farmacéuticamente activos, suplementos dietéticos, suplementos nutricionales, nutricéuticos y similares. Más específicamente, éstos incluyen analgésicos, descongestivos, expectorantes, antitusivos, antihistamínicos, agentes gastrointestinales, diuréticos, inhibidores de bomba de protones, broncodilatadores, agentes inductores del sueño, vitaminas, minerales, antiinfecciosos, nutrientes, y mezclas de éstos.

Las tabletas compuestas por las partículas de la presente invención pueden elaborarse mediante cualquier método conocido en la industria. Los métodos convencionales para la producción de tabletas incluyen la compresión directa ("mezclado en seco"), la granulación en seco seguida de la compresión, y la granulación en húmedo seguida por el secado y la compresión. Otros métodos incluyen el uso de tecnología de rodillos compactadores, tales como el compactador de rodillos "chilsonator" o rodillo tensor de correa, o tecnologías de moldeo, fundición en molde o extrusión. Todos estos métodos son de amplio conocimiento para una persona con experiencia en la materia, y se describen en detalle, por ejemplo, en Lachman y col., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", capítulo 11 , (3.° ed., 1986), que se incorpora en la presente descripción como referencia.

En una modalidad en donde las tabletas se forman mediante el método de compresión directa, se compacta directamente una mezcla de las partículas que tienen dos capas de recubrimiento y cualquier otro ingrediente opcional apropiado. Después de mezclar se coloca un volumen predeterminado de partículas en una matriz de una prensa de tabletas rotatoria, que rota continuamente como parte de una "platina" de la posición de llenado a la posición de compactación. Las partículas se compactan entre un punzón superior y un punzón inferior hasta una posición de eyección, en la que la tableta resultante es empujada de la matriz por el punzón inferior y guiada hacia una tolva de eyección por una "barra fija".

En modalidades en donde se prefiere una tableta masticable, el grado de compactación de la partícula se controla de modo que las tabletas resultantes sean relativamente blandas, es decir, que tengan una dureza de hasta aproximadamente 6.8 kg/cm2 (aproximadamente 15 kilopondios por centímetro cuadrado (kp/cm2)). Preferentemente, de aproximadamente 0.45 kg/cm2 a aproximadamente 4.5 kg/cm2 (de aproximadamente 1 kp/cm2 a aproximadamente 10 kp/cm2) y, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.90 kg/cm2 a aproximadamente 2.7 kg/cm2 (de aproximadamente 2 kp/cm2 a aproximadamente 6 kp/cm2). "Dureza" es un término usado en la materia para describir la fuerza diametral de ruptura como se mide con un equipo farmacéutico convencional para pruebas de dureza, tal como un probador de dureza Schleuniger. A fin de comparar los valores de tabletas de diferentes tamaños, la fuerza de ruptura se normaliza para el área de ruptura (que puede ser aproximada dado que el diámetro de la tableta se multiplica por el grosor). En la materia, este valor normalizado, expresado en kg/cm2 (kp/cm2), a veces se denomina resistencia a la tracción de la tableta. Un análisis general de la prueba de la dureza de las tabletas se describe en Leiberman y otros, 2 Pharmaceutical Dosaqe Forms - Tablets. págs. 213 - 217 y 327 -329 (2.° ed. 1990) (de aquí en adelante, "Lieberman").

En una modalidad de la tableta descrita en el método de la presente invención, una primera cantidad de sucralosa está contenida en la composición de granulación y una segunda cantidad de sucralosa está contenida en la matriz de la tableta comprimida. En otra modalidad un segundo ingrediente activo puede estar presente dentro de la matriz de la tableta.

La tableta masticable también puede contener otros ingredientes convencionales dentro de la matriz, tales como cargas, que incluyen carbohidratos comprimibles solubles en agua, tales como dextrosa, dextrosa monohidratada, sacarosa, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, eritritol, lactosa y mezclas de éstos; aglutinantes secos convencionales que incluyen celulosa, derivados celulósicos, polivinilpirrolidona, almidón, almidón modificado y mezclas de éstos y, particularmente, celulosa microcristalina; edulcorantes que incluyen aspartame, acesulfame potásico, sucralosa y sacarina; desintegrantes tales como celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón sódico, polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa reticulada; y lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, talco y ceras. La tableta masticable puede incorporar también adyuvantes farmacéuticamente aceptables que incluyen, por ejemplo, conservantes, saborizantes, acidulantes, antioxidantes, agentes de deslizamiento, surfactantes y agentes colorantes.

En una modalidad el método de la presente invención incluye el mezclado del Ingrediente activo recubierto que comprende un gránulo con una primera cantidad de sucralosa en una matriz que comprende dextrosa monohidratada y una segunda cantidad de sucralosa. La dextrosa monohidratada está presente en la tableta en una forma directamente comprimible. Es decir, la dextrosa monohidratada tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 micrones, preferentemente, de aproximadamente 100 a aproximadamente 250 micrones y, con mayor preferencia, de aproximadamente 150 a aproximadamente 200 micrones. Dicho tamaño de partícula es necesario para impartir a la formulación la capacidad para fluir y compresibilidad adecuadas, y para dejar en la boca una sensación homogénea y cremosa de conformidad con la invención. La cantidad de dextrosa monohidratada en la tableta es, típicamente, de aproximadamente 15 a aproximadamente 90 % en peso, preferentemente, de aproximadamente 25 a aproximadamente 85 % en peso y, con mayor preferencia, de aproximadamente 30 a aproximadamente 75 % en peso, del peso total de la tableta.

Cocristalización En un proceso de cocristalización se forma una solución supersaturada y se introducen agentes de cocristalización. Después, la mezcla se expone a condiciones que producen espontáneamente cristales o, alternativamente, la mezcla se siembra con cristales de la sustancia deseada para producir cristales.

Opcionalmente, el método puede incluir una etapa de recubrimiento. El recubrimiento puede aplicarse para enmascarar el sabor del agente activo por medio del uso de un sistema polimérico enmascarante del sabor o de liberación modificada. Adicionalmente, el recubrimiento protege el núcleo y la tableta de las limitaciones de temperatura y humedad. Típicamente, en las tabletas se aplican recubrimientos de azúcar y película.

Alternativamente, los gránulos del núcleo se pueden comprimir en tabletas con prensas de tabletas.

En una modalidad la sucralosa se incluye en la solución granulante o de estratificación de fármacos. En otra modalidad la concentración de la sucralosa en una solución que comprende un solvente polar es de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 30 % en peso, preferentemente, de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 10 % y, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 %.

En otra modalidad la sucralosa se incluye en un lecho de polvo que contiene el ingrediente activo y agua o una solución polimérica se rocía en la granulación y se seca.

La presente invención incluye un método para aumentar el tamaño de partícula de un gránulo del núcleo, en donde el método comprende la etapa de incluir de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 % en peso de sucralosa con un agente activo y un material humectable, en peso de la granulación, en donde el tamaño de partícula del gránulo aumenta en al menos aproximadamente 2 % en peso como se mide por el peso del material a través de un tamiz de malla 18 y se retiene en un tamiz de malla 200 por medio del uso de análisis por medio de tamiz en comparación con el tamaño de partícula de los materiales antes de la granulación, incluso la mezcla del agente activo y el material humectable.

La presente invención incluye, además, una composición elaborada por medio del proceso que comprende la etapa de formar un núcleo que comprende un agente activo y sucralosa.

En una modalidad específica la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un núcleo que consiste esencialmente de un agente activo y sucralosa.

Opcionalmente, el método puede incluir la etapa de recubrir la composición del núcleo. El recubrimiento puede aplicarse por cualquier medio que proporcione una partícula recubierta uniforme de sabor enmascarado o liberación modificada. En una modalidad se aplica un recubrimiento de liberación modificada de modo que se evita o demora la liberación del ingrediente activo. El recubrimiento puede ser un polímero formador de película polimérica y puede contener emulsionantes, plastificantes, surfactantes, lubricantes y/u otros ingredientes.

En una modalidad preferida la porción de granulación | de la composición de tableta tiene un contenido de humedad (sobre una base de por ciento en peso) de al menos aproximadamente 0.01 %, preferentemente, menos de aproximadamente 5.0 %. Alternativamente, el contenido de humedad de la porción de granulación es de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 1.0 %, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 0.8 % y, aún con {mayor preferencia, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.5 %.

Agente activo En una modalidad el ingrediente activo es un ingrediente farmacéuticamente activo. El ingrediente activo está presente en una cantidad segura y eficaz, lo que significa una cantidad del agente que es suficientemente alta cuando se administra por vía oral para modificar en forma considerablemente positiva la condición que se tratará o evitar una condición adversa o no deseada a través del uso inmediato a corto plazo o el uso crónico repetido a largo plazo dentro del alcance del criterio médico razonable. La cantidad segura y eficaz del agente activo varía en función de la condición particular que se trata; la condición física y edad del paciente que se trata; la naturaleza de la terapia concurrente, si la hay; la duración del tratamiento; el portador particular usado; el(los) agente(s) activo(s) específico(s) usado(s); y similares.

Típicamente, el(los) agente(s) activo(s) se usan en una cantidad, basada en el peso total de la composición del gránulo, de aproximadamente 45 % a aproximadamente 99 %, por ejemplo, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 70 %. En casos en los cuales el gránulo está recubierto, el agente activo, basado en el peso total de las partículas recubiertas es de aproximadamente 25 % a aproximadamente 65 %, por ejemplo, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 60 %.

Los agentes activos útiles en la presente descripción pueden seleccionarse de las clases comprendidas en las siguientes categorías terapéuticas: inhibidores de la eca (enzima de conversión de la angiotensina); alcaloides; antiácidos; analgésicos; agentes anabólicos; fármacos antianginales; agentes antialergia; agentes antiarritmia; antiasmáticos; antibióticos; anticolesterolémicos; anticonvulsivos; anticoagulantes; antidepresivos; preparaciones antidiarréicas; antieméticos; antihistamínicos; antihipertensivos; antiinfecciones; antiinflamatorios; agentes antilipídicos; antimaníacos; agentes antimigraña; antináuseas; antipsicóticos; agentes antiapoplejía; preparaciones antitiroideas; fármacos anabólicos; agentes antiobesidad; antiparasitarios; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorales; antitusivos; agentes antiúlcera; agente antiuricémicos; agentes ansiolíticos; estimulantes del apetito; supresores del apetito; agentes bloqueantes beta; broncodilatadores; agentes cardiovasculares; dilatadores cerebrales; agentes quelantes; antagonistas de la colecistoquinina; agentes quimioterapéuticos; activadores cognitivos; anticonceptivos; dilatadores coronarios; supresores de tos; descongestivos; desodorantes; agentes dermatológicos; agentes para la diabetes; diuréticos; emolientes; enzimas; fármacos eritropoyéticos; expectorantes; agentes para la fertilidad; fungicidas; agentes gastrointestinales; reguladores del crecimiento; agentes de reemplazo de hormonas; agentes hiperglicémicos; agentes hipoglicémicos; resinas de intercambio iónico; laxantes; tratamientos para la migraña; suplementos minerales; mucolíticos, narcóticos; neurolépticos; fármacos neuromusculares; aditivos nutricionales; vasodilatadores periféricos; polipéptidos; prostaglandinas; psicotrópicos; inhibidores de la renina; estimulantes respiratorios; sedantes; esferoides; estimulantes; simpatolíticos; preparaciones antitiroideas; tranquilizantes; relajantes uterinos; preparaciones vaginales; vasoconstrictores; vasodilatadores; agentes antivértigo; vitaminas; agentes curativos de heridas; y otros.

Una clase de ingredientes activos preferidos incluye fármacos antiinflamatorios no esferoides (NSAID, por sus siglas en inglés) tales como ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, diclofenaco, rofecoxib, celecoxib y aspirina. El ingrediente activo puede seleccionarse, alternativamente, de acetaminofeno, pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, famotidina, loperamida, ranitidina, cimetidina, bisacodil, plantago afra, astemizol, loratadina, desloratadina, fexofenadina, cetirizina, antiácidos, mezclas de éstos y sales farmacéuticamente aceptables o metabolitos de éstos. Con la máxima preferencia, el ingrediente activo se selecciona del grupo que consiste de aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, pseudoefedrina, dextrometorfano, difenhidramina, clorfeniramina, loratadina, carbonato cálcico, hidróxido magnésico, carbonato magnésico, óxido magnésico, hidróxido alumínico, mezclas de éstos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Los ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen, pero no se limitan a, antiácidos tales como carbonato cálcico, hidróxido magnésico, óxido magnésico, carbonato magnésico, hidróxido alumínico, bicarbonato sódico, carbonato de dihidroxialuminio y sodio; laxantes estimulantes, tales como bisacodilo, cascara sagrada, dantrona, senna, fenolftaleína, aloe, aceite de ricino, ácido ricinoleíco y ácido deshidrocólico y mezclas de éstos; antagonistas del receptor H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; inhibidores de bomba de protones, tales como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibióticos para H. pylori, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales como ondansetrón, analgésicos, tales como mesalamina.

En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo puede seleccionarse de pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, guaifenesina, astemizol, teríenadina, clofedianol, fexofenadina, loratadina, desloratidina, doxilamina, mentol, norastemizol, cetirizina, benzocaína, mezclas de éstos y sales, ésteres, isómeros y mezclas de éstos farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad el ingrediente activo puede ser metilfenidato, modafinilo y otros agentes activos adecuados para tratar el trastorno con déficit de atención e hiperactividad o el trastorno con déficit de atención, oxibutinina, sidenafil y sales, ésteres, isómeros y mezclas de éstos farmacéuticamente aceptables.

Los agentes activos pueden incluir también, pero no se limitan a, alimentos o extractos de hierbas; hidróxidos, carbonatos y óxidos de minerales y metales insolubles, policarbofilos, y sales de éstos; adsorbatos de fármacos activos sobre una base de trisilicato de magnesio y sobre una base de silicato de magnesio y aluminio, y mezclas de éstos.

En otra modalidad el ingrediente activo puede ser un nutracéutico. Se entiende que el término "nutracéutico" se refiere a extractos y derivados de alimentos que se cree tienen un efecto benéfico en la salud humana. El nutracéutico está contenido, usualmente, en un formato médico tal como una cápsula, tableta o polvo en una dosis recomendada.

El término "nutracéutico" implica que se demostró que el extracto o alimento tiene un beneficio fisiológico o proporciona protección frente a una enfermedad crónica.

Los alimentos funcionales se definen como aquellos que se consumen como parte de una dieta habitual, y que tienen la capacidad comprobada de proporcionar beneficios fisiológicos y/o reducir el riesgo de enfermedad crónica más allá de las funciones nutricionales básicas.

Los ejemplos de declaraciones realizadas para los nutracéuticos son el resveratrol de productos de uva negra como antioxidante, productos de fibra dietética soluble, tales como cáscara de semilla de psyllium para reducir la hipercolesterolemia, bróculi (sulforafano) como agente preventivo del cáncer y soya o trébol (isoflavonoides) para mejorar la salud arterial. Dichas declaraciones están en proceso de investigación y pueden encontrarse varias menciones a través de PubMed para determinar el fundamento de la investigación básica.

Otros ejemplos de nutracéuticos son los flavonoides antioxidantes, ácido alfa-linolénico de semillas de lino, beta-caroteno de pétalos de caléndula, antocianinas de bayas, etc. Por medio de la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos de los Estados Unidos (DSHEA, por sus siglas en inglés) se incorporaron varios compuestos a la lista de suplementos mencionados originalmente en la notificación de la FDA. Así, se desarrollaron muchos extractos botánicos y herbarios tales como ginseng, aceite de ajo, etc. como nutracéuticos.

Los nutracéuticos se usan, frecuentemente, en premezclas de nutrientes o sistemas de nutrientes en las industrias alimenticia y farmacéutica.

Los alimentos funcionales o alimentos medicinales son cualquier alimento fresco o procesado que tiene una propiedad promotora de la salud y/o previene enfermedades más allá de la función nutricional básica de suministrar nutrientes, si bien no hay consenso sobre una definición exacta del término.

Los alimentos funcionales se denominan muchas veces nutracéuticos, una mezcla de las palabras nutrición y farmacéutico, y pueden incluir alimentos que se modificaron genéticamente. La categoría general incluye alimentos procesados elaborados a partir de ingredientes alimenticios funcionales o fortificados con aditivos promotores de la salud, como productos "enriquecidos con vitaminas" y, además, alimentos frescos (por ejemplo, vegetales) que tienen declaraciones específicas adjuntas. Los alimentos fermentados con cultivos vivos también se consideran, frecuentemente, alimentos funcionales con beneficios probióticos.

Cualquiera de los agentes activos que se describieron anteriormente, sales farmacéuticamente aceptables de éstos, enantiómeros farmacéuticamente aceptables de éstos y mezclas de éstos además son adecuados para usar en la presente invención.

El agente activo se incluye en la composición de tableta en una cantidad de aproximadamente 0.05 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, en base al peso total de la composición de tableta. Preferentemente, la cantidad de agente activo es de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso y, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, en base al peso total de la composición de tableta.

El agente activo puede estar presente en diversas formas de dosificación. Por ejemplo, el(los) agente(s) activo(s) pueden dispersarse a nivel molecular, por ejemplo, fundidos o disueltos, dentro de la forma de dosificación o pueden estar en forma de partículas que, a su vez, pueden o no estar recubiertas. Si el ingrediente activo se encuentra en forma de partículas, las partículas (recubiertas o no)típicamente tienen un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1 micrón a aproximadamente 2000 micrones. En una modalidad, las partículas son cristales con un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1300 micrones. En otra modalidad, las partículas son gránulos o perlas con un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 50 micrones a aproximadamente 2000 micrones, por ejemplo, de aproximadamente 50 micrones a aproximadamente 1000 micrones o de aproximadamente 100 micrones a aproximadamente 800 micrones.

Sucralosa Los edulcorantes de alta intensidad son alternativas bien conocidas para los edulcorantes nutritivos. Estos proporcionan dulzor sin las calorías y otros impactos metabólicos de los edulcorantes nutritivos. En muchos casos los edulcorantes de alta intensidad proporcionan un sabor dulce que se prefiere al de los edulcorantes nutritivos. Algunos edulcorantes de alta intensidad, tales como el aspartame, son nutritivos pero a la vez tan intensos que aún así proporcionan una cantidad insignificante de calorías porque se requieren cantidades muy reducidas. Otros edulcorantes de alta intensidad, tales como, por ejemplo, la sucralosa, no se absorben durante la ingesta y, por lo tanto, son edulcorantes no nutritivos.

La sucralosa se conoce como un edulcorante de alta intensidad para usar en una amplia variedad de productos que incluyen alimentos, bebidas, productos farmacéuticos líquidos y sólidos y dulces. En la mayoría de los casos, la sucralosa se dispersa en la matriz de la forma de dosificación. En la presente invención la sucralosa se añade en la granulación de un ingrediente farmacéutico activo.

La sucralosa, también conocida como 4,1,6'-tridesoxi-galactosacarosa, es un edulcorante de alta intensidad y estable al calor, que se puede producir de conformidad con el proceso descrito en la patente del Reino Unido núm. 1 ,543,167 y las patentes de los Estados Unidos núms. 5,136,031 y 5,498,709, que se incorporan en la presente descripción como referencia.

La sucralosa puede incluirse como un componente seco o como un componente de solución líquida. Cuando la sucralosa se incluye como un componente seco en la granulación antes de la adición de un solvente es esencial incrementar el contenido de humedad del ingrediente activo, el material humectable y la sucralosa durante la etapa de granulación (es decir, antes del secado) hasta al menos aproximadamente 0.01 % en peso por encima del contenido de humedad de la mezcla seca sola hasta un máximo de aproximadamente 30 % de humedad, por ejemplo, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 % de humedad, en peso de la mezcla completa que incluye el agua adicionada.

La sucralosa está presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 por ciento en peso (% en peso) a aproximadamente 5.0 % en peso, en base al peso total de la composición de granulación. Preferentemente, el contenido de sucralosa es de aproximadamente 0.05 % en peso a aproximadamente 0.5 % en peso, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.09 % en peso a aproximadamente 0.50 % en peso y, con la máxima preferencia, de aproximadamente 0.10 % en peso a aproximadamente 0.30 % en peso, en base al peso total de la composición de granulación.

En modalidades en las cuales la granulación de la composición de la presente está recubierta con un sistema polimérico, el contenido de sucralosa es de aproximadamente 0.05 % en peso a aproximadamente 0.5 % en peso, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.07 % en peso a aproximadamente 0.30 % en peso y, con la máxima preferencia, de aproximadamente 0.10 % en peso a aproximadamente 0.20 % en peso, en base al peso total de la granulación recubierta.

En la composición de granulación, la relación en base al peso del ingrediente activo a la sucralosa es de aproximadamente 6.25:0.005 a aproximadamente 6.25:0.05. Preferentemente, la relación es de aproximadamente 6.25:0.01 a aproximadamente 6.25:0.03 y, con la máxima preferencia, de aproximadamente 6.25:0.015 a aproximadamente 6.25:0.025.

La sucralosa está presente en una cantidad de aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 0.05 % en peso, en base al peso total de la composición de tableta. Preferentemente, el contenido de sucralosa es de aproximadamente 0.001 % en peso a aproximadamente 0.01 % en peso, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.002 % en peso a aproximadamente 0.01 % en peso y, con la máxima preferencia, de aproximadamente 0.003 % en peso a aproximadamente 0.008 % en peso, basado en el peso total de la composición de tableta.

En una modalidad las partículas de la granulación que contienen sucralosa como aglutinante se mezclan con una matriz para crear una tableta masticable o una tableta que se disuelve en la boca. La granulación que contiene sucralosa se prepara de modo que se adapte al tamaño de partícula de la matriz para mezclar la mezcla de tableta de manera uniforme (es decir, para la uniformidad de la mezcla) y para adaptarse a la textura de los materiales restantes de la matriz para obtener propiedades organolépticas beneficiosas. En una modalidad la granulación activa es menor que aproximadamente 25 %, preferentemente, menor que aproximadamente 10 % del peso de la tableta masticable. En una modalidad, la relación de peso de los materiales de la matriz en la mezcla de tableta a la granulación que contiene sucralosa es de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 98:2.

Material humectable En una modalidad puede incluirse un material humectable antes de añadir el ingrediente activo en el método de la presente invención. Típicamente, el material humectable puede estar presente cuando se usa un proceso de estratificación de fármacos para formar las partículas aglomeradas. La estratificación de fármacos tiene la ventaja de usar un material con un tamaño de partícula uniforme y puede mantener esa uniformidad cuando se rocía sobre el ingrediente activo. Los sustratos inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dextrosa, dextrosa monohidratada, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina esférica y mezclas de éstas. En una modalidad el ingrediente activo se disuelve en un líquido y se rocía en un lecho que comprende celulosa microcristalina y sucralosa.

El material humectable puede incluirse en el método de la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 75 % en peso, en base al peso total de la composición de granulación. Preferentemente, el contenido de material humectable es de aproximadamente 35 % en peso a aproximadamente 65 % en peso y, con mayor preferencia, de aproximadamente 45 % en peso a aproximadamente 55 % en peso, en base al peso total de la composición de granulación.

En modalidades en las cuales la granulación está recubierta, el material humectable puede incluirse en la granulación recubierta en una cantidad en peso de la granulación recubierta de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 60 % en peso, en base al peso total de la composición de granulación recubierta. Preferentemente, el contenido de material humectable es de aproximadamente 20 % en . peso a aproximadamente 45 % en peso y, con mayor preferencia, de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, en base al peso total de la composición de granulación recubierta.

El material humectable puede incluirse en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 0.05 % en peso a aproximadamente 15 % en peso, en base al peso total de la composición del núcleo de la tableta. Preferentemente, el contenido de material humectable es de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso y, con mayor preferencia, de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3 % en peso, en base al peso total de la composición del núcleo de la tableta.

El agente activo se aplica en el material humectable por cualquier técnica convencional conocida en la industria. Por ejemplo, recubrimiento en paila, roto-granulación o estratificación en lecho fluidizado. Durante las operaciones de recubrimiento, el agente activo se disuelve o dispersa en un solvente.

Solventes polares Los solventes polares para usar en el método de la presente invención incluyen los solventes polares acuosos y orgánicos. En una modalidad preferida, el solvente polar es agua. Los solventes polares orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, metanol, isopropanol y mezclas de éstos. En una modalidad se usa una mezcla de agua y un solvente polar orgánico. En otra modalidad, un solvente polar es un líquido de uno o varios componentes con una constante dieléctrica mayor que 24, en donde el agua pura tiene una constante dieléctrica de 80 y el etanol tiene una constante dieléctrica de 25.3 a 293.2K.

Aglutinantes Opcionalmente, la composición de granulación de la presente invención puede incluir aglutinantes adicionales.

Los agentes granulantes adicionales típicos usados durante la etapa de granulación se conocen como aglutinantes y se seleccionan de polímeros tales como hipromelosa, polivinilpirrolidona (PVP), hidroxipropilcelulosa, almidones tales como almidón de maíz y almidón pregelatinizado y almidones modificados.

Los agentes granulantes pueden añadirse a una solución granulante en un estado solubilizado o suspendido. Alternativamente, los agentes granulantes pueden añadirse en la mezcla de polvo en donde se rocía agua sobre el lecho de polvo para solubilizar parcialmente el agente granulante y unir luego el ingrediente activo, el agente granulante y cualquier otro excipiente opcional.

Los aglutinantes son ingredientes añadidos a las mezclas en polvo seco compuestas de sólidos y similares para proporcionar calidades de adhesivo durante y después de la compresión usada para elaborar tabletas o pastillas. Para el propósito mencionado pueden usarse varios lípidos, surfactantes y polímeros. La lista siguiente se limita esencialmente a los ingredientes que se usan frecuentemente como aglutinantes.

Las características de una granulación dependen de varios factores que incluyen los materiales usados, el método de elaboración de la granulación y el equipo. El aglutinante es un componente en los materiales usados y tiene un impacto significativo en las características. Por ejemplo, la uniformidad del tamaño de partícula de la granulación, la dureza y la capacidad de compresión.

Tabla A Aglutinantes típicos usados en la granulación húmeda De manera similar puede incluirse un ácido orgánico en la composición granular en una cantidad de aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, en base al peso total de la composición de granulación. Preferentemente, el contenido de ácido es de aproximadamente 1.0 % en peso a aproximadamente 30 % en peso y, con mayor preferencia, de aproximadamente 1.0 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, en base al peso total de la composición de granulación. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido fumárico, tartárico, cítrico y málico.

En algunos casos se prefiere omitir el aglutinante húmedo adicional. Algunos aglutinantes pueden causar reacciones con ingredientes activos, en donde pueden degradarse o contienen impurezas que causan reactividad con ciertos ingredientes activos (es decir, la polivinilpirrolidona puede contener peróxidos). En una modalidad la granulación está prácticamente libre de un aglutinante húmedo adicional. Como se usa en la presente descripción, "prácticamente libre" incluye menos de 0.5 % o menos de 0.1 % en peso de la granulación.

Componentes opcionales Opcionalmente, en la matriz de la composición de tableta de la presente invención pueden incluirse diversos ingredientes.

En la presente invención se puede usar cualquier agente colorante adecuado para su uso en un producto alimenticio o farmacéutico; éstos pueden incluir, pero no se limitan a, colorantes azoicos, colorantes de quinoftalona, colorantes de trifenil metano, colorantes de xanteno, colorantes indigoides, óxidos de hierro, hidróxidos de hierro, dióxido de titanio, colorantes naturales y mezclas de éstos. Más específicamente, los colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, azul patente V, verde ácido brillante BS, rojo 2G, azorubina, rojo cochinilla A, amaranto, rojo D&C núm. 33, rojo D&C núm. 22, rojo D&C núm. 26, rojo D&C núm. 28, amarillo D&C núm. 10, amarillo FD&C núm. 5, amarillo FD&C núm. 6, rojo FD&C núm. 3, rojo FD&C núm. 40, azul FD&C núm. 1 , azul FD&C núm. 2, verde FD&C núm. 3, negro brillante BN, negro de carbón, óxido de hierro negro, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, dióxido de titanio, riboflavina, carotenos, antocianinas, cúrcuma, extracto de cochinilla, clorofilina, cantaxantina, caramelo, betanina, y mezclas de éstos.

De manera similar puede incluirse un ácido orgánico en la composición de tableta en una cantidad de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, en base al peso total de la composición de tableta. Preferentemente, el contenido de ácido es de aproximadamente 0.1 % en peso a aproximadamente 2 % en peso y, con mayor preferencia, de aproximadamente 0.25 % en peso a aproximadamente 0.75 % en peso, en base al peso total de la composición de tableta. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido fumárico, tartárico, cítrico y málico.

Las composiciones pueden contener otros componentes que incluyen sabor, aroma, otros componentes nutritivos, aglutinantes, y mezclas de éstos.

Propiedades o características En una modalidad la resistencia del gránulo se mide por la dureza del gránulo. En otra modalidad la resistencia del gránulo se mide por medio del análisis de textura como una medida de la fuerza. La muestra del gránulo se coloca debajo de una sonda metálica de fuerza tal como una placa de compresión en un analizador de textura tal como un analizador modelo TA-XT2i (HR) disponible de Texture Technologies Corporation que aplasta el granulo desde la superficie y determina el valor de la fuerza de ruptura además de la fuerza máxima en el tiempo en gramos, milinewtons o Newtons. Para determinar el valor de la fuerza se puede preparar una granulación que contiene sucralosa de conformidad con el método de la presente invención y compararla con un gránulo de tamaño similar preparado por el mismo método, pero sin incluir sucralosa. En una modalidad el valor de la fuerza es al menos 1 % mayor en la mezcla de gránulo que contiene sucralosa contra una muestra que no contiene sucralosa.

Otro método para analizar gránulos implica colocar los gránulos en un recipiente vibrante por un periodo de tiempo específico para determinar el nivel de gránulos no dañados, como se indica en la patente de los EE.UU. núm. 6,133,601 incorporada en la presente descripción como referencia. En una modalidad la masa de gránulos no dañados como una fracción de la masa total cuando se usa una muestra de 30 mg de una granulación de la invención es al menos 1 % mayor que el nivel de una muestra de 30 mg de una granulación típica que no contiene sucralosa y que se prepara de conformidad con el mismo método.

Ejemplos Ejemplo 1 - comparativo Parte A. Preparación de una solución de estratificación de fármacos que comprende difenhidramina Se añadió 63.3 kg de agua purificada en un tanque de solución de acero inoxidable adecuado. Se colocó un mezclador LIGHTNIN® en el tanque de modo que el elemento mezclador/propulsor quedara sumergido en el agua y se ajustó la velocidad de mezclado para crear un vórtice. Se añadió 80.6 kg de clorhidrato de difenhidramina y se mezcló por aproximadamente 1 hora. La solución se dejó reposar y el aire se eliminó durante aproximadamente 30 minutos.

Parte B. Estratificación, secado y tamizado de partículas de difenhidramina estratificadas sin sucralosa Se cargó por vacío 74.4 kg de celulosa microcristalina (AVICEL® PH 200) en una unidad rotativa de granulación en lecho fluido/recubrimiento Glatt R-1400. Después se rociaron 134.2 kg de la solución acuosa que contiene difenhidramina de la Parte A sobre el AVICEL® PH 200 con aire de entrada a una temperatura de 55-60 °C y un flujo del aire de entrada de 895 - 1200 sCFM, una velocidad del rotor de 70 a 100 RPM, una presión del aire de atomización de 4 bar y una velocidad de atomización de la solución de 660 g/minuto para 25 kg de solución, 830 g/minuto para 25 kg de solución y 1030 g/minuto para 84.2 kg de solución en tres etapas separadas. Después, el AVICEL® estratificado con fármacos se secó a 65 °C y 1800 sCFM, se descargó y se tamizó a través de un separador de tamiz vibratorio equipado con un tamiz de malla 18. Se esperaba un rendimiento teórico de 150.0 kg con 50.0 % de celulosa microcristalina y 50.0 % de difenhidramina, en peso de las partículas de difenhidramina estratificadas.

El tamaño de partícula se analizó con un agitador vibratorio equipado con tamices vibratorios de acero inoxidable. Se comprobó que el lote tenía un tamaño medio de partícula de 247 micrones, una desviación estándar = 1.31 con partículas con una desviación estándar +/- 1 de 181 a 324 micrones, con las siguientes mediciones en tamices individuales: Tamaño de malla % retenido Malla 30 0.10 Malla 40 1.35 Malla 50 19.92 Malla 60 28.72 Malla 80 39.17 Malla 100 7.16 PAILA 3.58 Parte C. Preparación de la solución de recubrimiento enmascarante del sabor Se añadió 552.2 kg de acetona en un tanque de mezclado de acero inoxidable adecuado. La cuchilla de mezclado del LIGHTNIN® se ajustó de modo que quedara sumergida en el tanque. Se pesaron 58.3 kg de acetato de celulosa y 3.1 kg de polimetacrilato básico (EUDRAGIT® E100) y se colocaron en una tolva. Durante el mezclado los polímeros se añadieron lentamente en la acetona a través de la tolva y la combinación se mezcló por aproximadamente 120 minutos. El acetato de celulosa y el EUDRAGIT® E100 se prepararon con una relación de 95:5 y la solución se preparó como una solución de sólidos al 10 %. Parte D. Recubrimiento de partículas de difenhidramina sin sucralosa Se cargó por vacío 135.0 kg de las partículas de difenhidramina estratificadas del Ejemplo 1 , Parte A en la unidad de granulación Glatt descrita en el Ejemplo 1 , Parte B. La solución de recubrimiento enmascarante del sabor de la Parte C se roció sobre las partículas con un aire de entrada a una temperatura de 50 °C, un flujo del aire de proceso de 2484 sCFM, una velocidad del rotor de 300 RP y una velocidad de atomización de la solución de 750 - 1500 RPM en varias etapas de atomización. Después, las partículas se secaron con un aire de entrada a una temperatura de 62 °C hasta que el producto alcanzó una temperatura de 60 °C. Se añadió un nivel de recubrimiento de aproximadamente 30 % calculado en peso de las partículas finales recubiertas. Después, las partículas se descargaron y tamizaron a través de un tamiz de malla 18.

Ejemplo 2 Partículas de difenhidramina que comprenden sucralosa como aglutinante Parte A. Preparación de una solución de estratificación de fármacos que comprende difenhidramina y sucralosa Se añadieron 63.3 kg de agua purificada en un tanque de solución de acero inoxidable adecuado, se ajustó el vástago del mezclador LIGHTNIN® de modo que quedara sumergido en el agua y se ajustó la presión del aire para regular el mezclado hasta la presión adecuada para crear un vórtice. Se añadió 80.6 kg de clorhidrato de difenhidramina y 0.3 kg (300 gramos) de sucralosa en polvo y se mezcló por aproximadamente 1 hora. Después, la solución se dejó reposar y el aire se eliminó durante aproximadamente 30 minutos. La viscosidad de la solución probada con una copa Zahn núm. 2 fue de 20 a 25 segundos.

Parte B. Estratificación, secado y tamizado de partículas de difenhidramina con sucralosa Se cargó por vacío 74.4 kg de celulosa microcristalina (AVICEL® PH 200) en la unidad rotativa de granulación en lecho fluido/recubrimiento Glatt R-1400. Después se rociaron 134.5 kg de la solución acuosa que contiene difenhidramina del Ejemplo 2, Parte A sobre el AVICEL® PH 200 con aire de entrada a una temperatura de 55-60 °C, un flujo del aire de entrada de 1200 - 1800 sCFM, una velocidad del rotor de 70 a 100 RPM, una presión del aire de atomización de 4 bars y una velocidad de atomización de la solución de 630 g/minuto para 25 kg de solución, 800 g/minuto para 25 kg de solución y 1000 g/minuto para 84.2 kg de solución en tres etapas separadas. Después, el AVICEL® estratificado con fármacos se secó a 65 °C y 1800 sCFM, se descargó y se tamizó a través de un separador de tamiz vibratorio equipado con un tamiz de malla 18. Se esperaba un rendimiento teórico de 150.0 kg con 49.9 % de celulosa microcristalina, 49.9 % de difenhidramina y 0.2 % de sucralosa en peso de las partículas de difenhidramina estratificadas.

El tamaño de partícula se analizó con un agitador vibratorio equipado con tamices vibratorios de acero inoxidable. Se comprobó que el lote tenía un tamaño medio de partícula de 270 micrones, una desviación estándar = 1.24 con partículas con una desviación estándar +/- 1 de 218 a 336 micrones, con las siguientes mediciones en tamices individuales: Tamaño de malla % retenido Malla 30 0.00 Malla 40 1.56 Malla 50 33.85 Malla 60 31.88 Malla 80 30.25 Malla 100 1.90 PAILA 0.54 Parte C. Preparación de la solución de recubrimiento enmascarante del sabor Se añadió 552.2 kg de acetona en un tanque de mezclado de acero inoxidable adecuado. La cuchilla de mezclado del LIGHTNIN® se ajustó de modo que quedara sumergida en el tanque. Se pesaron 58.3 kg de acetato de celulosa y 3.1 kg de polimetacrilato básico (EUDRAGIT® E100) y se colocaron en una tolva. Durante el mezclado los polímeros se añadieron lentamente en la acetona a través de la tolva y la combinación se mezcló por aproximadamente 120 minutos. El acetato de celulosa y el EUDRAGIT® E100 se prepararon con una relación de 95:5 y la solución se preparó como una solución de sólidos al 10 %.

Parte D. Recubrimiento de partículas de difenhidramina con sucralosa Se cargó por vacío 135.0 kg de las partículas de difenhidramina estratificadas del Ejemplo 2, Parte A en la unidad de granulación Glatt descrita en el Ejemplo 2, Parte B. La solución de recubrimiento enmascarante del sabor de la Parte C se roció sobre las partículas con un aire de entrada a una temperatura de 50 °C, un flujo del aire de proceso de 2484 sCFM, una velocidad del rotor de 300 RPM y una velocidad de atomización de la solución de aproximadamente 750 - 1500 RPM en varias etapas de atomización. Se añadió un nivel de recubrimiento de aproximadamente 30 % calculado en peso de las partículas finales recubiertas. Después, las partículas se secaron con un aire de entrada a una temperatura de 62 °C hasta que el producto alcanzó una temperatura de 60 °C. Después, las partículas se descargaron y tamizaron a través de un tamiz de malla 18.

Ejemplo 3 Granulaciones básicas con sucralosa Se prepararon granulaciones con sucralosa y celulosa microcristalina para evaluar el impacto de distintos niveles de sucralosa en el tamaño de partícula resultante. Se usó celulosa microcristalina de dos calidades comercializada por FMC Corporation con las marcas AVICEL® pH 105 y AVICEL® pH 102. Se usaron aproximadamente 350 gramos de AVICEL® para cada lote del experimento. Para los lotes con AVICEL® pH 105 se añadió 254.3 g de agua purificada. Para los lotes con AVICEL® pH 102 se añadió 255.7 g de agua purificada.

Parte A. Lotes de AVICEL® pH 105 Muestra 1A (tamizada en seco): Como control se añadió lenta y manualmente 254.3 g de agua purificada en 350 g de AVICEL® durante 25-35 minutos mientras se mezclaba en un mezclador Hobart de 2 cuartos. La mezcla se secó a 50 °C por 24 horas y se tamizó a través de un tamiz de malla 20.

Muestras 1.1 B. 1.2B, 1.3B, 1.4B (tamizadas en seco): Se prepararon 0.01 , 0.05, 0.1 y 1 % de sucralosa respectivamente como cuatro soluciones en 254.3 g de agua por solución. Cada muestra de granulación se preparó por medio de la adición manual lenta de las soluciones individuales de sucralosa en 350 g de AVICEL® mientras se mezclaba durante 25-35 minutos en un mezclador Hobart de 2 cuartos. Las muestras se secaron a 50 °C por 24 horas y se tamizaron a través de un tamiz de malla 20.

Muestras 1.1C. 1.2C. 1.3C. 1.4C (tamizadas en seco): Se mezclaron individualmente 0.01 , 0.05, 0.1 y 1 % de sucralosa respectivamente con 350 g de AVICEL®, cada una de ellas como una mezcla seca en un tazón de mezclado Hobart de 2 cuartos. Se añadieron 254.3 g de agua lenta y manualmente en cada muestra mientras se mezclaba durante 25-35 minutos en un mezclador Hobart de 2 cuartos. Las muestras se secaron a 50 °C por 24 horas y se tamizaron a través de un tamiz de malla 20.

Muestra D (tamizada en húmedo).

Como control se añadió lenta y manualmente 254.3 g de agua purificada en 350 g de AVICEL® durante 25-35 minutos mientras se mezclaba en un mezclador Hobart de 2 cuartos. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla 20 y después se secó a 50 °C por 24 horas.

Muestras 1.1 E. 1.2E (tamizadas en húmedo): Se prepararon 0.01 % y 5 % de sucralosa respectivamente como dos soluciones en 254.3 g de agua por solución. Cada muestra de granulación se preparó por medio de la adición manual lenta de las soluciones individuales de sucralosa en 350 g de AVICEL® mientras se mezclaba durante 25-35 minutos en un mezclador Hobart de 2 cuartos. Las muestras se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 y después se secaron a 50 °C por 24 horas.

Muestras 1.1 F, 1.2F (tamizadas en húmedo).

Se mezclaron individualmente 0.01 y 5 % de sucralosa respectivamente con 350 g de AVICEL®, cada una de ellas como una mezcla seca en un tazón de mezclado Hobart de 2 cuartos. Se añadieron 254.3 g de agua lenta y manualmente en cada muestra mientras se mezclaba durante 25-35 minutos en un mezclador Hobart de 2 cuartos. Las muestras se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 y se secaron a 50 °C por 24 horas.

Los resultados del tamaño de partícula para los lotes producidos en la Parte A (con AVICEL® pH105) se especifican en la Tabla 1. El tamaño de partícula se analizó por medio de análisis de corte de tamiz con una criba ATM Sonic Sifter y aproximadamente 10 g de granulación. Las cantidades de material retenido en cada tamiz de especifican en las Tablas 2 y 3. Los resultados demuestran que la adición de sucralosa en la solución y en la mezcla seca produce un aumento sustancial en el tamaño de partícula y ello demuestra un efecto aglutinante. El intervalo del aumento del tamaño de partícula para partículas más grandes que 74 micrones (malla 200) fue de 3.7 a 27.8 %. Estos resultados son evidentes en el tamizaje en húmedo y en el tamizaje del material después de una etapa de secado.

Tabla 1 Tabla 2 Muestra (% retenido) [Tamiz 1A 1.1B 1.2B 1.3B 1.4B 1.1C 1.2C 1.3C 1.4C 80 23.25 24.52 31.32 31.87 32.47 29.55 32.90 34.08 32.70 120 6.49 8.94 8.92 8.76 7.59 6.63 7.34 8.13 7.82 170 10.48 14.57 12.29 10.86 10.69 11.36 10.87 10.48 8.53 200 6.69 10.55 7.43 6.67 6.59 7.24 6.54 6.17 5.02 325 19.86 25.53 19.03 21.71 20.28 22.71 18.51 18.32 16.85 400 7.78 7.14 6.34 7.87 6.69 7.14 5.33 6.76 7.22 .A 25.45 8.74 14.67 12.25 15.68 15.38 18.51 16.06 21.87 Media 73 95 102 102 100 93 99 104 93 STD 3.01 2.11 2.72 2.60 2.86 2.66 3.11 3.02 3.60 Tabla 3 Muestra (% retenido) iTamiz 1D 1.1E 1.2E 1.1F 1.2F 40 27.91 32.76 28.89 30.26 28.57] 60 14.26 14.05 14.84 15.33 13.371 80 7.23 7.68 10.83 7.62 8.21 120 9.04 10.82 13.54 9.22 10.03 170 9.94 11.63 12.34 9.32 11.04 200 5.92 5.76 4.61 5.31 6.18 PAILA 25.70 17.29 14.94 22.95 22.59 Media 181 226 218 205 190| STD 4.22 3.55 2.93 * 4.11 3.81 Parte B. Lotes de AVICEL® pH 102 Muestra 3A (tamizada en seco): Como control se añadió lenta y manualmente 255.7 g de agua purificada en 350 g de AVICEL® durante 25-35 minutos mientras se mezclaba en un mezclador Hobart de 2 cuartos. La mezcla se secó a 50 °C por 24 horas y se tamizó a través de un tamiz de malla 20.

Muestras 3.1 B, 3.2B, 3.3B, 3.4B (tamizadas en seco): Se prepararon 0.01 , 0.05, 0.1 y 1 % de sucralosa respectivamente como cuatro soluciones en 255.7 g de agua por solución. Cada muestra de granulación se preparó por medio de la adición manual lenta de las soluciones individuales de sucralosa en 350 g de AVICEL® mientras se mezclaba durante 25-35 minutos en un mezclador Hobart de 2 cuartos. Las muestras se secaron a 50 °C por 24 horas y se tamizaron a través de un tamiz de malla 20.

Muestras 3.1C. 3.2C, 3.3C, 3.4C (tamizadas en seco): Se mezclaron individualmente 0.01 , 0.05, 0.1 y 1 % de sucralosa respectivamente con 350 g de AVICEL®, cada una de ellas como una mezcla seca en un tazón de mezclado Hobart de 2 cuartos. Se añadieron 255.7 g de agua lenta y manualmente en cada muestra mientras se mezclaba durante 25-35 minutos en un mezclador Hobart de 2 cuartos. Las muestras se secaron a 50 °C por 24 horas y se tamizaron a través de un tamiz de malla 20.

Muestra 3D (tamizada en húmedo): Como control se añadió 0.0 % de sucralosa y después se añadió lenta y manualmente 255.7 g de agua purificada en 350 g de AVICEL® durante 25-35 minutos mientras se mezclaba en un mezclador Hobart de 2 cuartos. La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla 20 y después se secó a 50 °C por 24 horas.

Muestras 3.1E. 3.2E (tamizadas en húmedo); Se prepararon 0.01 % y 5 % de sucralosa respectivamente como dos soluciones en 255.7 g de agua purificada por solución. Cada muestra de granulación se preparó por medio de la adición manual lenta de las soluciones individuales de sucralosa en 350 g de AVICEL® mientras se mezclaba durante 25-35 minutos en un mezclador Hobart de 2 cuartos. Las muestras se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 y después se secaron a 50 °C por 24 horas.

Muestras 3.1F, 3.2F (tamizadas en húmedo).

Se mezclaron individualmente 0.01 y 5 % de sucralosa respectivamente con 350 g de AVICEL®, cada una de ellas como una mezcla seca en un tazón de mezclado Hobart de 2 cuartos. Se añadió 255.7 g de agua purificada lenta y manualmente en cada muestra mientras se mezclaba durante 25-35 minutos en un mezclador Hobart de 2 cuartos. Las muestras se tamizaron a través de un tamiz de malla 20 y se secaron a 50 °C por 24 horas.

Los resultados del tamaño de partícula para los lotes producidos en la Parte A (con AVICEL® pH102) se especifican en la Tabla 4. El tamaño de partícula se analizó por medio de análisis de corte de tamiz con una criba ATM Sonic Sifter y aproximadamente 10 g de granulación. Las cantidades de material retenido en cada tamiz de especifican en las Tablas 5 y 6. Los resultados demuestran que la adición de sucralosa en la solución y en la mezcla seca produce un aumento sustancial en el tamaño de partícula y ello demuestra un efecto aglutinante. El intervalo del aumento del tamaño de partícula para partículas más grandes que 74 micrones (malla Tabla 4 Tabla 5 Muestra (% retenido) [Tamiz 3A 3.1 B 3.2B 3.3B 3.4B 3.1C 3.2C 3.3C 3.4C 80 27.42 30.40 29.19 32.09 35.21 29.89 32.44 32.80 31.34 120 26.41 27.96 26.28 29.77 26.38 27.18 27.36 25.77 28.16 170 19.25 19.76 19.56 19.58 18.25 18.96 19.30 17.84 18.51 200 7.66 6.99 7.32 6.36 6.92 7.62 7.06 6.64 6.87 325 14.82 12.16 13.94 10.49 10.93 13.14 11.44 12.78 11.14 400 1.92 1.72 2.21 1.11 1.50 1.71 1.69 2.08 2.09 IPAILA 2.52 1.01 1.50 0.61 0.80 1.50 0.70 2.08 1.89 Media 129 137 132 143 145 135 140 139 140 STD 1.85 1.76 1.80 1.71 1.77 1.80 1.74 1.90 1.87 Tabla 6 Muestra (% retenido) [Tamiz 3D 3.1 E 3.2E 3.1 F 3.2F 40 24.35 12.17 19.92 18.17 19.24 60 13.13 13.98 15.90 14.42 15.53 80 13.43 17.51 20.82 17.06 19.54 120 18.94 25.55 20.62 20.71 21.54 170 14.23 16.70 13.08 14.62 13.63 200 5.61 5.73 4.12 5.48 4.51 PAILA 10.32 8.35 5.53 9.54 6.01 Media 206 177 214 193 209 STD 2.37 1.94 1.99 2.14 2.00 Ejemplo 4 Evaluación/estudio del dulzor Diez (10) participantes ingieren una muestra de una composición de granulación de la invención (es decir, que contiene sucralosa, un material humectable y un agente activo) y una muestra de control de una granulación preparada sin sucralosa. En promedio, los participantes no percibieron dulzor como resultado de la sucralosa usada para granular la muestra de la invención.

Los siguientes ejemplos ilustran también las composiciones y métodos de la presente invención. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y de ninguna forma tienen la intención de limitar el alcance de la invención.

Aunque la invención se ha descrito anteriormente con referencia a las modalidades específicas de ésta, es evidente que se puede realizar muchos cambios, modificaciones y variaciones sin apartarse del concepto inventivo descrito en la presente descripción. Por lo tanto, se pretende abarcar todos esos cambios, modificaciones y variaciones que se encuentran dentro del objetivo y alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las publicaciones de patente, patentes y otras publicaciones mencionadas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un método para elaborar una granulación; el método comprende las etapas de: (a) combinar sucralosa, un solvente polar, un material humectable y un agente activo para formar así una mezcla; y (b) secar la mezcla para formar así la granulación.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la cantidad de sucralosa presente en la granulación es de aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, en base al peso total de la granulación.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente activo y la sucralosa están presentes en una relación de aproximadamente 6.25:0.005 a aproximadamente 6.25:0.05 de agente activo a sucralosa.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la granulación tiene un contenido de humedad de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente activo es un agente activo farmacéutico seleccionado del grupo que consiste de difenhidramina, pseudoefedrina, clorfeniramina, cetirizina, loperamida y mezclas de éstos.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sucralosa se combina con el solvente polar.

7. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la sucralosa está en forma seca.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente activo se combina con la sucralosa y el solvente polar y se estratifica sobre el material humectable.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende adicionalmente la etapa de recubrir la granulación con un sistema de enmascaramiento del sabor.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el solvente polar es agua.

11. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el material humectable se selecciona del grupo que consiste de sacarosa, manitol, dextrosa, lactosa, lactitol, sorbitol, celulosa microcristalina silicificada, celulosa microcristalina y mezclas de éstos.

12. Un método para aumentar el tamaño medio de partícula de una mezcla de sucralosa, un material humectable y un agente activo; el método comprende las etapas de: combinar sucralosa, un solvente polar, un material humectable y un agente activo para formar así una mezcla; y secar la mezcla y eliminar el solvente polar para formar así una granulación que comprende una pluralidad de gránulos, en donde el tamaño medio de partícula de la granulación es al menos aproximadamente 1.0 % mayor que el tamaño medio de partícula del agente activo, material humectable y sucralosa.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el tamaño promedio de partícula de la granulación es al menos aproximadamente 2 % mayor que el tamaño promedio de partícula de la mezcla del agente activo, material humectable y sucralosa, como se mide a través de un tamiz de malla 18 y un tamiz de malla 200.

14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la concentración de sucralosa es de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5 % en peso basado en el peso combinado de la sucralosa, el agente activo y el material humectable después del secado.

15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la granulación también se mezcla con una matriz y se comprime en una tableta masticable.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la cantidad de granulación es menor que aproximadamente 10 por ciento en peso de la tableta masticable.

17. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la granulación también se recubre con un recubrimiento polimérico.

18. Un método para elaborar una granulación; el método comprende las etapas de: (a) recubrir/estratificar un material humectable con una solución o suspensión que comprende sucralosa, un solvente polar y un agente activo para formar así una mezcla; y (b) secar la mezcla para formar así la granulación.

19. Un método para elaborar una granulación; el método comprende las etapas de: (a) combinar sucralosa, un solvente polar, un material humectable y un agente activo para formar así una mezcla; y (b) secar la mezcla para formar así la granulación, en donde la granulación exhibe un aumento en el tamaño medio de partícula de al menos aproximadamente 1 % cuando se compara con una composición de granulación prácticamente similar que no contiene la sucralosa. o