MX2010007419A

MX2010007419A - Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.

Info

Publication number: MX2010007419A
Application number: MX2010007419A
Authority: MX
Inventors: Christian Rommel; Yi Liu; Pingda Ren; Troy Edward Wilson; Liansheng Li; Katrina Chan
Original assignee: Intellikine Inc
Priority date: 2008-01-04
Filing date: 2009-01-05
Publication date: 2010-11-12
Also published as: US20180258103A1; IL206789A0; BRPI0906473A2; NZ587004A; US9822131B2; CA2711446C; MY191407A; CA2711446A1; KR101653842B1; DK2240451T3; IL242192A; SG187426A1; EP2240452A4; RU2716703C2; PH12015502362B1; KR101660050B1; KR101897881B1; ZA201005391B; NZ587051A; NZ717410A

Abstract

Se describen en la presente entidades químicas que modulan la actividad de cinasa de PD, composiciones farmacéuticas que contienen las entidades químicas y métodos de usos de estas entidades químicas para el tratamiento de enfermedades y condiciones asociadas con la actividad de cinasa P13.

Description

CIERTAS ENTIDADES QUIMICAS, COMPOSICIONES Y METODOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La actividad de las células puede ser regulada por señales externas que estimulan o inhibe eventos intracelulares . El proceso mediante- el cual las señales estimuladoras o inhibidoras son transmitidas a y dentro de una célula para producir una respuesta intracelular es denominado como transducción de señal. En las pasadas décadas, cascadas de eventos de transducción de señal han sido elucidados y se encontró que juegan un papel central en una variedad de respuestas biológicas.- Se han encontrado defectos en varios componentes de rutas de transducción de señal para tomar en cuenta un vasto número de enfermedades, en las qúe se incluyen numerosas formas de cáncer, enfermedades inflamatorias,-alteraciones metabólicas, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234) . Las cinasas representan una clase de moléculas de señalización importantes. Las cinasas pueden en general ser clasificadas en cinasas de proteína y cinasas de lípido, y ciertas cinasas 1 exhiben especificidades dobles. Las cinasas de proteína son enzimas que fosforilan otras proteínas y/o a ellas mismas (esto es, autofosforilación) . Las cinasas de proteína pueden ser clasificadas en general en tres grupos principales en base a su utilización del sustrato: cinasas de tirosina que fosforilan predominantemente sustratos sobre residuos de tirosina (por ejemplo, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl), cinasas de serina/treonina que fosforilan predominantemente sustratos sobre residuos de serina y/o treonina (por ejemplo, mTorCl, mTorC2, ATM, ATR, DNA-P , Akt) , y cinasas de doble especificidad que fosforilan sustratos sobre residuos de tirosina, serina y/o treonina. Las cinasas de lipido son enzimas que catalizan la fosforilación de lipidos. Estas enzimas, y los lipidos fosforilados resultantes y moléculas orgánicas biológicamente activas lipido-derivados , juegan un papel en muchos procesos fisiológicos diferentes, en los que se incluyen proliferación celular, migración, adhesión y diferenciación. Ciertas cinasas de lipido . están asociadas a la membrana y catalizan la fosforilación de lipidos contenidos en o asociados con membranas celulares. Ejemplos de tales enzimas incluyen cinasas de fosfoinositida (s ) (tales como PI3-cinasas, PI4-cinasas ) , cinasas de diacilglicerol y cinasas de esfingosina. La ruta de señalización . de las 3-cinasas de fosfoinositida (PI3K) es uno de los sistemas más altamente mutados en cánceres humanos. La señalización de PI3K es también un factor clave en muchas otras enfermedades en humanos. La señalización de PI3K está involucrada en muchos estados de enfermedad en los que se incluyen dermatitis de contacto alérgica, artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedades de intestino inflamatorio, alteración pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, alteraciones relacionadas con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tal como síndrome coronario agudo. Las PI3K son miembros de una familia única y conservada de cinasas de lípido intracelulares que fosforilan el grupo 3' -OH sobre fosfatidil inositoles fosfoinositidas . La familia de PI3K comprende 15 cinasas con especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación distintos (Katso et al., 2001). La clase I PI3K (????a, ????ß, ????d, y ?????) son activadas comúnmente por cinasas de tirosina o receptores acoplados a proteína G para generar PIP3, que se acopla con efectores corriente abajo tales como aquellos en la ruta de Akt/PDKl, mTOR, las cinasas de familia de Tec, y las GTPasas de la familia de Rho. La clase de PI3-K II y III juega un papel clave en el tráfico intracelular por medio ' de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. Las PIK son cinasas de proteína que controlan el crecimiento celular (mTORCl) o monitorean la integridad genómica (ATM, ATR, DNA-PK, y hSmg-1) . La isoforma delta (d) de PI3K clase I ha estado implicada, en particular, en un número de enfermedades y procesos biológicos. PI3K d es expresada principalmente en células hematopoyéticas en los que se incluyen leucocitos tales como células T, células dendríticas, neutrófilos, células cebadas, células B y maerófagos . PI3K d está involucrado integralmente en funciones del sistema inmune mamífero tal como función de célula T, activación de célula B, activación de célula cebada, función de célula dendrítica y actividad de neutrófilo. Debido a su papel integral en la función del sistema inmune, PI3K d está también involucrada en un número de enfermedades relacionadas con la respuesta inmune indeseable tales como reacciones alérgicas, enfermedades inflamatorias, angiogénesis moderada por inflamación, artritis reumatoide, enfermedades auto-inmune tales como lupus, asma, enfisema y otras enfermedades respiratorias. Otra.Pl3K clase I involucrada en la función del sistema inmune incluye PI3K ?, que juega un papel en la señalización de leucocito y ha estado implicada en inflamación, artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes tales como lupus. Los mediadores corriente abajo de la ruta de transducción de señal de PI3K incluyen Akt y objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) . Akt posee un dominio de homología de plckstrina (PH) que se enlaza a PIP3, conduciendo a la activación de la cinasa de Akt. Akt fosforila muchos sustratos y es un efector corriente abajo central de PI3K para diversas respuestas celulares. Una función importante de Akt es aumentar la actividad de mTOR, por medio de fosforilación de TSC2 y otros mecanismos. mTOR es una cinasa de serina-treonina relacionada con las cinasas de lípido de la familia de PI3K. mTOR ha estado implicada en un amplio intervalo de procesos biológicos en los que se incluyen crecimiento celular, proliferación celular, movilidad celular y sobrevivencia. La desregulación de la ruta de mTOR ha sido reportada en varios tipos de cáncer. mTOR es una cinasa multifuncional que integra las señales de factor de crecimiento y nutriente para regular la traducción de proteina, absorción de nutrientes, autofagia, y función mitocondrial . Como tal, las cinasas, particularmente PI3K son objetivos primarios para el desarrollo de fármacos. Todavía hay necesidad por inhibidores de PI3K apropiados para desarrollo de fármacos. La presente invención trata esta necesidad y provee ventajas relacionadas también como proporciona nuevas clases de inhibidores de cinasa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee compuestos de Fórmula I a continuación o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Fórmula I Wd es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; B es una porción de Fórmula II: Fórmula II en donde c es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o. cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; X es ausente o es -(CH(R9))2-, y z es un número entero de 1; Y está ausente, o es -N(R9)-; R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano o nitro; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amino, halo, ciano, hidroxi o nitro; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; y cada instancia de R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o' heterocicloalquilo. En otro aspecto, la presente invención provee compuestos que son de Fórmula I, o sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, en donde: Fórmula I Wd es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; B es alquilo, amino, heteroalquilo o una porción Fórmula II; Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4,; X está ausente o es -(CH(R9))Z- y z es independientemente un número entero de 1, 2, 3 ó 4; Y está ausente, es -O-, -S-, -S(=G)-, -S(=0)2-, N(R9)-, -CX=0) - (CHR9) z-, -C(=0)-, -N (R9) (C=0) -, -N (R9) (C=0) NH-, o -N(R9)C(RS)2-; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, ¾ cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, arilo, heteroarilo o nitro; R5, R6, R7 y R son independientemente hidrógeno, C1-C4 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C5 cicloalquilo, Ci~ C4 heteroalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 amido, amino, acilo, C1-C4 aciloxi, alcoxicarbonilo, C1-C4 sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; y cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, C1-C10 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo o C2- Cío heteroalquilo. En algunas de ' las modalidades, X es -CH2-, CH(CH2CH3), o -CH(CH3)-. En algunas modalidades, X-Y es -CH2-N(CH3), -CH2- N(CH2CH3), -CH (CH2CH3) -NH- o -CH (CH3) -NH- . En algunas modalidades, Wd es una pirazolopirimidina de Fórmula III: Fórmula III en donde R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. En algunas modalidades, Wd es una pirazolopirimidina de Fórmula III, en donde R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y R12 es ciano, amino, ácido carboxilico o amido. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula IV: Fórmula IV en donde R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo . En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula IV, en donde R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y R12 es ciano, amino, ácido carboxilico o amido. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, R11 es amino. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, R12 es alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, arilo o heterócicloalquilo . En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, R12 es ciano, amino, ácido carboxilico o amido. En álgunas modalidades del compuesto de Fórmula I, R12 es un heteroarilo mohociclico. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, R12 es un heteroarilo biciclico. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, el compuesto tiene la estructura de Fórmula V: Fórmula V En ¦ algunas modalidades de Fórmula I, X-Y es N (CH2CH3) CH2- o N(CH3)CH2-. En algunas de las modalidades de Fórmula I, el compuesto tiene la estructura de Fórmula VI: En algunas de las modalidades de Fórmula -CH3, -Cl o -F. En algunas de las modalidades de Fórmula y R8 son hidrógeno. En algunas de las modalidades de Fórmula porción de Fórmula II; Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4. En otro aspecto de la invención, un compuesto y sus sales aceptables farmacéuticamente que tiene la estructura de Fórmula I es provisto, en donde: B es una porción de Fórmula II; en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; X está ausente o es -(CH(R9))Z-, y z es µ? número entero de 1; Y está ausente, o es -N(R9)-; cuando Y está ausente, Wd es o cuando Y está presente, Wd es R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano o nitro; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloaiquilo, . arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amino, halo, ciano, hidroxi o nitro; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloaiquilo, alcoxi, amido, amino, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; cada instancia, de R9 es independientemente hidrógeno, Ci-Cio alquilo, cicloalquilo o heterocicloaiquilo; y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloaiquilo o cicloalquilo. En otro aspecto de la invención un compuesto y sus sales aceptables farmacéuticamente que tienen la estructura de Formula I es provisto, en donde: B es alquilo, amino, heteroalquilo o una porción de Formula II; en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo " o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; X. está ausente o es -(CH(R9))Z- y z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4; · Y está ausente, es -N(R9)- o -N (R9) -CH (R9) -; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro o fosfato; R3. es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, arilo o heteroarilo; cada instancia dé R9 es independientemente hidrógeno, C1-C1.0 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo o C2-Ci0 heteroalquilo; y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, amino, ácido carboxílico, alcoxicarbonilo o amido. En algunas modalidades, R3 es -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -Cl o -F. En otras modalidades, R3 es -CH3, -Cl, o -F. En algunas modalidades, B es una porción de Fórmula II, en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, B es heterocicloalquilo. En algunas modalidades, B es un heteroarilo mónocíclico. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido. En algunas modalidades, B es alquilo sustituido. En algunas modalidades, B es - (CH2) 2-NRaRa, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o -NRaRa son combinados conjuntamente para formar un porción cíclica. En algunas modalidades, R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, . -OCH3,- nitro o fosfato. En algunas modalidades, R1 es fosfato. En algunas modalidades, R2 es halo, hidroxi, ciano o nitro, y q es 1. En algunas modalidades, R2 es fosfato y q es 1. En algunas modalidades, R2 es alquilo o halo y q es .1 ó 2. En algunas modalidades, .X es -CH2-,' -CH(CH2CH3), o -CH(CH3)-.' En algunas modalidades, X-Y es -CH2-N(CH3), -CH2-N(CH2CH3), -CH (CH2CH3) -NH- o -CH (CH3) -NH-. En algunas modalidades es N (CH2CH3) CH2- o N(CH3)CH2-. En algunas modalidades, R12 es un heteroarilo monociclico. En algunas modalidades, R12 es un heteroarilo biciclico. En algunas modalidades, R12 es un heterocicloalquilo . ' En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula IV-A: En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula V-A: Fórmula V-A En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula IV-A o Fórmula V-A. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura. de Fórmula V-B: Fórmula V-B En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de Fórmula VI-A: Fórmula VI-A En otro aspecto de la invención, se provee una composición que comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y uno o más compuestos de Fórmula I, Fórmula IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI y VI-A. En algunas modalidades, la composición es una forma liquida, sólida, semi-sólida, gel o una forma de aerosol. En otro aspecto de la invención, se provee un método para inhibir una fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) , que comprende: poner en contacto la PI3 cinasa con una cantidad efectiva de uno o más compuestos revelados en la presente. Por ejemplo, la etapa de poner en contacto involucra el uso de uno o más compuestos de Fórmula I, Fórmula IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI, y VI-A. En algunas modalidades, la etapa de poner en contacto comprende poner en contacto una célula que contiene dicha cinasa de PI3. En algunas modalidades del método, la inhibición toma lugar en un sujeto que sufre de una alteración asociada con el mal funcionamiento de uno o más tipos de cinasa de PI3. Algunas enfermedades ejemplares que involucran mal funcionamiento de uno o más tipos de cinasas de PI3 son seleccionadas del grupo que consiste de enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, enfermedad respiratoria, reacciones alérgicas, y varios tipos de cánceres. En donde se desee, el compuesto usado en el método tiene la estructura de Fórmula IV, en donde R11 es amino y R12 es fertilo sustituido. En algunas modalidades del método, la inhibición toma lugar en un sujeto que sufre de artritis reumatoide o una enfermedad respiratoria, y en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula IV, y en donde R11 es amino y R12 es heteroarilo biciclico. En algunas modalidades, el método comprende administrar un segundo agente terapéutico al sujeto. En todavía otro aspecto, la presente invención provee un método de tratamiento una enfermedad que manifiesta una respuesta inmune indeseable. El método comprende la etapa de administrar a un sujeto en necesidad del mismo, uno o más compuestos revelados en la presente en los que se incluyen compuestos de Fórmula I, Fórmula IV, IV-A, V, V-A, V-B, VI y/o VI-A, en una cantidad que es efectiva para mejorar dicha respuesta inmune indeseable. En algunas modalidades, el uno o más compuestos inhiben la activación de célula B independiente de célula T como se evidencia por una reducción en la producción de IgG3 anti-TNP por al menos aproximadamente cinco veces cuando es administrado en una cantidad menor de aproximadamente 30 mg/kg de dosis de BID a un animal de prueba. En algunas modalidades, la enfermedad tratada está asociada con hinchamiento o dolor de una articulación de un sujeto. El método puede ser efectivo para mejorar uno o más síntomas de artritis reumatoide tal como se hace evidente por la reducción en diámetro de articulación promedio por al menos aproximadamente- 10% después de 17 días y/o reducción en el diámetro del tobillo por al menos 5-10% o más después de varios días a semanas de tratamiento, en los que se incluyen por ejemplo reducción en el diámetro del tobillo por al menos 5% después de 7 días de tratamiento. En otra modalidad, la respuesta inmune indeseable es evidenciada por la producción mejorada de anticuerpos de anti-colágeno tipo II, y el uso de uno o más compuestos presentes reduce el nivel de anti-colágeno tipo II a una ED50 de menos de aproximadamente 10 mg/kg.

INCORPORACIÓN POR REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación son incorporadas en la presente por referencia a la misma extensión como si cada publicación, patente o solicitud de patente individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporada por referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los nuevos elementos de la invención son resumidos con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Un mejor entendimiento de los elementos, y ventajas de la presente invención será obtenido por referencia a - la siguiente descripción detallada que ilustra modalidades ilustrativas, en las cuales se utilizan los principios de la invención, y las figuras adjuntas en las cuales: La Figura 1 ilustra un protocolo ejemplar para medir la producción independiente de célula T de anticuerpos TNP específicos in vivo. La Figura 2 ilustra las veces de reducción en respuestas de IgG3 TNP específica a antígenos provistos por los compuestos 7 y 53 dé fórmula IV en comparación con un testigo de vehículo, cuando es administrado oralmente. La Figura 3 ilustra el efecto dependiente de la dosis de la administración oral dos veces al día del compuesto 53 de fórmula IV para reducir el incremento en diámetro de tobillo con el paso del tiempo en un modelo de artritis en desarrollo inducido por colágeno en ratas. También se ilustran los resultados de ratas testigo no artríticas, ratas testigo artríticas administradas con un vehículo de testigo negativo, y ratas testigo artríticas tratadas dos veces al día con metotrexato. La Figura 4 ilustra el efecto dependiente de la dosis de compuestos 7 y 53 de fórmula IV para mejorar la histopatología de tobillo cuando, es administrado en un modelo de artritis en desarrollo inducido por colágeno en ratas. También se ilustran los resultados de ratas testigo artríticas administradas con un vehículo de testigo negativo o metotrexato. La Figura 5 ilustra el efecto dependiente de la dosis de compuestos 7 y 53 de- fórmula IV para mejorar la histopatología de rodilla cuando es administrado en un modelo de artritis en desarrollo inducido por colágeno en ratas. También se ilustran los resultados de ratas testigo artríticas administradas con un vehículo testigo negativo o metotrexato testigo positivo. , La Figura 6 ilustra el efecto dependiente de la dosis de los compuestos, 7 y 53 de fórmula IV. para reducir el nivel de anticuerpos de colágeno anti-tipo II in vivo cuando es administrado a un modelo de rata de artritis en desarrollo inducido por colágeno. También se ilustran los resultados de ratas artríticas administradas con un vehículo de control negativo o metotrexato. La Figura 7 ilustra el efecto dependiente de la dosis del compuesto 7 de fórmula IV para mejorar la histopatología de tobillo cuando es administrado en un modeló de artritis en desarrollo inducido por colágeno en ratas. También se ilustran los. resultados de ratas de control de vehículo artríticas .y ratas artríticas tratadas con metotrexato. La Figura 8 ilustra el efecto dependiente de la. dosis •del compuesto 53 de fórmula IV administrado diariamente sobre la histopatología de tobillo, en un modelo de artritis establecida inducida por colágeno en ratas. También se ilustran los resultados de ratas de control de vehículo artríticas y ratas artríticas tratadas con Enbrel. La Figura 9 ilustra el efecto dependiente de la dosis del compuesto 53 de fórmula IV administrado dos veces al día sobre la histopatología de tobillo en un modelo de artritis establecido inducido por colágeno en ratas. También se ilustran los resultados de ratas de control de vehículo artríticas y ratas artríticas tratadas con Enbrel. La Figura 10 ilustra el efecto dependiente de la dosis del compuesto 53 de fórmula IV sobre el incremento en el volumen de pata promedio en un modelo de artritis inducido por adyuvante . La Figura 11 ilustra el efecto del compuesto 53 de fórmula - IV sobre el peso promedio con el paso del tiempo de ratas en un modelo de artritis inducido por adyuvante en ratas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En tanto que modalidades preferidas de la presente invención han sido mostradas y descritas en la presente, será obvio para aquellos experimentados en el arte que tales modalidades son provistas a manera de ejemplo solamente. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se les presentarán ahora a aquellos experimentados en el arte sin desviarse de la invención. Se debe entender que varias alternativas a las modalidades de la invención descritas en la presente pueden ser empleadas para llevar a la práctica la invención. Se pretende que las reivindicaciones . adjuntas definan el alcance de la invención y que los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y .sus equivalentes a ser cubiertos por la mismas. A no ser que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como es entendido comúnmente por aquel de habilidad en el arte con el cual la invención es concerniente. Todas las patentes y publicaciones a los que se hace referencia en la presente son incorporadas por referencia. · Como se usa en la especificación y reivindicaciones, la forma singular "un", "uno" y "el" incluye referencias plurales a no ser que el contexto lo determine claramente de otra manera. Como se usa en la presente, "agente" o "agente biológicamente activo" se refiere a un compuesto biológico, farmacéutico o químico u otra porción. Ejemplos no limitantes incluyen una molécula orgánica o inorgánica simple o compleja, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, fragmento de anticuerpo, un derivado de vitamina, un carbohidrato, una toxina o un compuesto quimioterapéutico . Varios compuestos pueden ser sintetizados, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (por ejemplo, oligopéptidos y oligonucleótidos) , y compuestos orgánicos sintéticos en base a varias estructuras de núcleo. Además, varias' fuentes naturales pueden proveer compuestos para selección, tales como extractos de plantas o animales y los semejantes. El técnico experimentado puede reconocer fácilmente que no hay ningún limite en cuanto a la naturaleza estructural de los agentes de la presente invención. El término "agonista" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que tiene la habilidad para iniciar o mejorar una función biológica de una proteina objetivo, ya sea al inhibir la actividad o expresión de la proteina objetivo. Asi, el término "agonista" es definido en el contexto del papel biológico del polipéptido objetivo. En tanto que agonistas preferidos en la presente interactúan específicamente con (por ejemplo, es enlazan a) el objetivo, compuestos que inicia o mejoran una actividad biológica del polipéptido objetivo al interactuar con otros elementos de la ruta de transducción de señal de la cual el polipéptido objetivo es un miembro son también incluidos específicamente en esta definición. Los términos "antagonista" e "inhibidor" son usados intercambiablemente, y se refieren a un compuesto que tiene la habilidad para inhibir una función biológica de una proteína objetivo, ya sea al inhibir la actividad o expresión de la proteína objetivo. Así, los términos "antagonista" e "inhibidores" son definidos en el contexto del papel biológico de la proteína objetivo. En tanto que los antagonistas preferidos en la presente interactúan específicamente con (por ejemplo, se enlazan al) el objetivo, los compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína objetivo al interactuar con otros elementos de la ruta de transducción de señal de la cual la proteína objetivo es un miembro están también incluidos específicamente en esta definición. Una actividad biológica preferida inhibida por un antagonista está asociada con el desarrollo, crecimiento o esparcimiento de un tumor, o una respuesta inmune indeseable tal como se manifiesta en enfermedad . Un "agente anti-cáncer", "agente anti-tumor" o "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de una condición neoplásica. Una clase de agentes anti-cáncer comprende agentes quimioterapéuticos. "Quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agentes a un paciente de cáncer mediante varios métodos, en los que se incluyen 'intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutánea, transdérmica, bucal o inhalación o en forma de un supositorio. El término "proliferación celular" se refiere a un fenómeno mediante · el cual el número células ha cambiado como resultado de división. Este término también abarca el crecimiento celular mediante el cual la morfología de la célula ha cambiado (por ejemplo, incrementado en tamaño) consistente con una señal proliferativa . El término "co-administración", "administrado en combinación con", y sus equivalentes gramaticales, como se usa en la presente, abarca la administración de dos o más agentes a un animal, de tal manera que ambos agentes y/o sus metabolitos están presentes en el animal al mismo tiempo. La coadministración incluye administración simultánea en composiciones separadas, administración en tiempos diferentes en composiciones separadas o administración en una composición en la cual ambos agentes están presentes. El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se' refiere a aquella cantidad de un compuesto descrito en la presente que es' suficiente para efectuar la aplicación propuesta en los que se incluyen pero no limitados a tratamiento de enfermedad, como se 'define posteriormente en la presente. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la aplicación propuesta { in vitro o in vivo), o el sujeto y condición de enfermedad que es tratada, por ejemplo, el peso y edad del sujeto, la severidad de . la condición de enfermedad, la manera de administración y los semejantes, que pueden ser determinadas fácilmente por aquel de habilidad ordinaria en el arte. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en células objetivo, por ejemplo reducción de adhesión de plaquetas y/o migración celular. La dosis especifica variará dependiendo de los compuestos particulares escogidos, el régimen de dosificación a ser seguido, si es administrado en combinación con otros compuestos, sincronización de administración, el tejido al cual es administrado, y el sistema de administración físico en el cual se lleva a cabo. Como se usan en la presente, "tratamiento" o "tratar" o "aliviar" o "mejorar" son usados intercambiablemente en la-presente. Estos términos se refieren a un procedimiento para obtener resultados benéficos o deseados, en los que se incluyen, pero no limitados a beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Beneficio terapéutico significa erradicación o mejora de la alteración fundamental que es tratada. También, un beneficio terapéutico es obtenido con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con la alteración fundamental, de tal manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente puede todavía estar afligido con la alteración fundamental. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden ser administradas a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que reporta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque una diagnosis de esta enfermedad puede no haber sido realizado. Un "efecto terapéutico", como aquel término 'es usado en la presente, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico- como se describe en la presente. Un efecto profiláctico incluye retardar o eliminar la aparición de una enfermedad o condición, retardar o eliminar el inicio de síntomas de una enfermedad o condición, frenar, detener o invertir el avance de una enfermedad o condición, o cualquier combinación de los mismos. El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a sales derivadas de una variedad, de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte.. Sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente pueden ser formadas con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los semejantes. Los ácidos orgánicos de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, . ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, , ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y los semejantes. Sales de adición de base aceptables farmacéuticamente pueden ser formadas con bases inorgánicas y orgánicas. Bases inorgánicas de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, ' amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y los semejantes. Bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas en las que se incluyen aminas sustituidas que se presentan de manera estable en la naturaleza, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y los semejantes, específicamente tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, y etanolamina. En algunas modalidades, la sal de adición base aceptable farmacéuticamente es escogida de sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. "Portador aceptable farmacéuticamente" o "excipiente aceptable farmacéuticamente" incluye cualesquier y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifungales, agentes isotónicos y agentes de retardo de absorción y los semejantes. El uso de tales medios y agentes por sustancia farmacéuticamente activas es bien conocido en el arte. Excepto que ya que cualesquier medios o agentes convencionales es incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas de la invención es contemplado. Ingredientes activos complementarios pueden también ser incorporados a las composiciones. "Transducción de señal" es un proceso durante el cual señales estimuladoras o inhibidoras son transmitidas a y dentro de una célula para producir una respuesta intracelular . Un modulador de una ruta de transducción de señal se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas a la misma ruta de transducción de señal específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización. El término "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" como es aplicado a un agente biológicamente activo se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de señalización objetivo en comparación con la actividad de señalización lejos del objetivo, vía interacción directa o indirecta con el objetivo. El término "B-ALL" como se usa en la presente se refiere a leucemia linfoblástica aguda de célula B. "Sujeto" se refiere a un animal, tal como un-mamífero, por ejemplo un humano. Los métodos descritos en la presente pueden ser útiles tanto en aplicaciones terapéuticas humanas como veterinarias. En algunas modalidades, el paciente es un mamífero y en algunas. modalidades, el paciente es humano. "Terapia de radiación" significa exponer a un paciente, utilizando métodos y composiciones de rutina conocidos para el técnico experimentado, a emisores de radiación tales como radionúclidos que emiten partículas alfa (por ejemplo, radionúclidos de actinio y torio), emisores de radiación de transferencia de energía lineal baja (LET) (esto es, emisores beta) , emisores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDT P, o radiación de alta energía, en los que se incluyen sin limitación rayos X, rayos gamma y- neutrones. "Profármaco" se propone indicar un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones fisiológicas o mediante solvólisis a un compuesto biológicamente activo descrito en la presente. Asi, . el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es aceptable farmacéuticamente. Un profármaco puede ser inactivo cuando es administrado a un sujeto, pero es convertido in vivo a un compuesto activo, por ejemplo, mediante hidrólisis. El compuesto de profármaco frecuentemente ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejido o liberación retardada en un organismo mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) . Una discusión de profármacos es provista en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Vol . 14, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales son incorporadas plenamente por referencia en la presente. El término "profármaco" también se propone incluir ' cualesquier portadores enlazados covalentemente, que liberan el compuesto activo in vivo cuando tal profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto activo, como se describen en la presente, pueden ser preparados al modificar grupos funcionales presentes en el compuesto activo, de tal manera que las modificaciones son escindidas, ya sea en manipulación de rutina o in vivo, al compuesto activo original.

Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto está enlazado a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo es administrado a un sujeto mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, un grupo amino libre, o grupo mercapto libre, respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no están limitados a, derivados de acetato, formiato y benzoato de un alcohol o acetamida, derivados de formamida -y benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo y los semejantes. El término "in vivo" se refiere a un evento que toma lugar en el cuerpo del sujeto. El término " in vitro" se refiere a un evento que toma lugar al exterior del cuerpo del sujeto. Por ejemplo, un análisis in vitro abarca cualquier análisis que se lleva a cabo. al exterior de un análisis del sujeto. Los análisis in vitro abarcan análisis a base de células en las cuales las células vivas o muertas son empleadas. Los análisis in vitro también abarcan un análisis libre de células en el cual no se emplean células intactas. A no ser que se afirme de otra manera, las estructuras ilustradas en la presente también se proponen incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de- carbono . por carbono 13C- o 1C-enriquecido están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de átomos que constituyen tales compuestos. 'Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivas o no, son abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Cuando se usan intervalos en la presente para propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que todas las combinaciones y sub-combinaciones de intervalos y modalidades específicas en las mismas estén incluidas. El término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico) , y así el número o intervalo numérico puede variar de, por ejemplo, entre 1% y 15% del número o intervalo numérico afirmado. El término "que comprende" (y términos relacionados como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") incluye aquellas modalidades, por ejemplo, una modalidad de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o los semejantes, que "consiste de o "consiste esencialmente de" los elementos descritos. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados de principio a fin PI3-K = Fosfoinositida 3-cinasa; PI = fosfatidilinositol PDK = Cinasa Fosfoinositida Dependiente; DNA-PK " = Cinasa de proteina dependiente de ácido desoxirribosa nucleico; PTEN = homólogo de fosfatasa y tensina cancelado en el cromosoma Diez; PIKK = Cinasa semejante a cinasa de fosfoinositida; SIDA = Síndrome de Inmuno'deficiencia - Adquirida; HIV = Virus de Inmunodeficiencia Humana; Mel = Yoduro de metilo; POCI3 = Oxicloruro de fósforo; KCNS = Isotiocianato de potasio; TLC = Cromatografía de capa delgada; MeOH = Metanol y CHC13 = Cloroformo. Las abreviaturas usadas en la presente tienen su significado convencional en las artes químicas y biológicas. "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo recta o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono (por ejemplo, C1-C10 alquilo) .· Siempre que aparece en la presente, un intervalo -numérico tal como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la presencia del término "alquilo" en donde no se designa ningún intervalo numérico. En algunas modalidades, es un grupo C1-C alquilo. Grupos alquilo típicos incluyen pero no están limitados de ninguna manera a metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y los. semejantes. El alquilo está anexado al resto de la molécula por un solo enlace, por ejemplo, metilo (Me) , etilo (Et) , n-propilo, 1-metiletilo ( iso-propilo) , n-butilo, n-pentilo, 1 , 1-dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y los semejantes. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido. por uno o más de los sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C (0)Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) t a2 (en donde t es l.o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, . alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo . "Alquilarilo" se refiere a un radical - (alquil ) arilo, en donde arilo y alquilo son como se refieren en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para arilo y alquilo respectivamente . "Alquilhetarilo" se refiere a un radical (alquil) hetarilo, en donde hetaril y alquilo son como se refieren en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para arilo y alquilo respectivamente. "Alquilheterocicloalquilo" se refiere a ¦ un radical - (alquil) heterociclilo, en donde alquilo y heterocicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heterocicloalquilo y alquilo respectivamente . Una porción "alqueno" se refiere a un grupo que consiste de por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un doble enlace carbono-carbono y una porción "alquino" se refiere a un grupo, que consiste de por lo menos dos átomos de carbono y por lo menos un triple enlace carbono-carbono. La porción alquino, ya sea saturada o insaturada puede ser ramificada, ser de cadena recta o cíclica. "Aquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburos recta o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un doble enlace y que tiene por lo menos de dos a diez átomos de carbono (esto es, C2-.C10 alquenilo) . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono., etc.. , hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquenilo comprende 2 a 8 átomos de carbono. En otras modalidades, un alquenilo comprende 2 a 5 átomos de carbono (por ejemplo, C2-C5 alquenilo) . El alquenilo está anexado a restos de la molécula por un solo enlace, por ejemplo, etenilo (esto es, vinilo) , prop-l-enilo (esto es, alilo) , but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1, -dienilo y los semejantes. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyéntes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa2, . (en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Alquenil-cicloalquilo" se refiere a un radical (alquenil ) cicloalquilo en donde alquenilo y cicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentés descritos como sustituyentes apropiados para alquenilo y cicloalquilo respectivamente. "Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburos recta o ramificada que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene por lo menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono (esto es, C2-Cio alquinilo) . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por . ejemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquinilo comprende dos a ocho átomos de carbono. En otras modaliades, un alquinilo tiene dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C2-C5 alquinilo) . El alquinilo está anexado al resto de la molécula por un solo enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y los semejantes. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que . son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (O) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en •donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, . fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Alquinil-cicloalquilo" se refiere a un radical (alquinil ) cicloalquilo, en donde alquinilo y cicloalquilo son como se refiere en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para alquinilo y cicloalquilo, respectivamente . "Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=0) .

"Carboxilo" se refiere a un radical -(C=0)OH. "Ciano" se refiere a un radical -CN. "Cicloalquilo" se refiere a un radical monociclico o policiclico que contiene solamente carbono e hidrógeno y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen . grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo (esto es, C2-Cio cicloalquilo) . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como 3 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; por ejemplo, "3 a .10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir de 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En algunas modalidades, es un radical C3-C8 cicloalquilo. En algunas modalidades, es un radical C3-C5 cicloalquilo. Ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen péro no están limitados a las siguientes porciones: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo y los semejantes. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, .arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente .hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterpcicloalquilalquilo, heteroárilo o heteroarilalquilo . "Cicloalquil-alquenilo" se refiere a un radical (cicloalquil) alquenilo, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente. "Cicloalquil-heterocicloalquilo" se refiere a un radical -( cicloalquil ) heterociclilo, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente sustituidos como uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, repectivamente . "Cicloalquil-heteroarilo" se refiere a un radical - (cicloalquil) heteroárilo, en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se revela en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente. El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en los que se incluyen de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración recta, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas anexadas a la estructura original por medio de un oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y los semejantes. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, C1-C4 alquilo es un grupo alquilo que abarca tanto alquilos de cadena recta como alquilos de cadena ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxi sustituido" se refiere al alcoxi en donde el constituyente de alquilo está sustituido (esto es, -O- (alquilo sustituido)). A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, la porción alquilo de un grupo alcoxi está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloaiquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroa'ri.lalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) z, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tRa2, "(en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo', heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de fórmula (alcoxi) (C=0)- anexado por medio del carbono de carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Asi, un grupo C1-C6 alcoxicarbonilo es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono anexado por medio de su oxigeno a un enlazador de carbonilo. "Alcoxicarbonilo . inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde el grupo alcoxi es un grupo alcoxi inferior. En algunas modalidades, C1-C4 alcoxi es un grupo alcoxi que abarca tanto grupos alcoxi de cadena recta como grupos alcoxi de cadena ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido) -O-C (O) - en donde el grupo está anexado a la estructura original por medio de la funcionalidad carbonilo. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, la porción alquilo de un grupo alcoxicarbonilo está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilb, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, '. arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra) C (O) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N(Ra) S (0)tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en. donde cada Ra es independientemente hidrógeno,- alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arrio, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo . "Acilo" se refiere a los grupos (alquil) -C (0) -, (aril) -C (0) -, (heteroaril) -C (0) -, (heteroalquil ) -C (0) - y (heterocicloalquil ) -C (0) -, en donde el grupo está anexado a la estructura original por medio de la funcionalidad carbonilo. En algunas modalidades, es un radical Ci-C10 acilo, que se refiere al número total de átomos en la cadena o en el anillo de la porción de alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el átomo de carbono del carbonilo del acilo, esto es, tres de otros átomos del anillo o la cadena más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, el heteroátomo o átomo de la cadena o del anillo contribuyen al número total de los átomos o la cadena del anillo. A no ser que se- afirme de otra manera específicamente en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (0)N(Ra)2, -C (0) N (Ra) 2, N(Ra)C(0)0Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0)tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, 'alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Aciloxi" se refiere a un radical R(C=0)0-, en donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, que son como se describe en la presente. En algunas modalidades, es un radical C1-C4 aciloxi que se refiere al número total" de átomos en la cadena o átomos en el anillo de la porción de alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el átomo dé carbono del carbonilo de acilo, esto es, los otros tres átomos del anillo o de la cadena más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo ? heterocicloalquilo, el heteroátomo o átomos de carbono en el anillo o en la cadena contribuyen al número total de los átomos de la cadena o del anillo. ? no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son ' independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra) C (0) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa2 , (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo., heteroarilo o heteroarilalquilo. "Amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -N(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación. Cuando un grupo -N(Ra)2 tiene dos Ra diferentes a hidrógeno pueden ser combinados con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -N(Ra)2 se propone incluir, pero no está limitado a 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . ? no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquiló, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, ¦ nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0')Ra, -N(Ra)2, ' -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) . o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente. El término "amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRd y NRdRd cada uno como se describe anteriormente, los N-óxidos pueden ser preparados mediante el tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. La persona experimentada en el arte está familiarizada con condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación. "Amida" o "amido" se refiere a una porción química con fórmula -C(0)N(R)2 o -NHC(0)R, en donde R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroaliciclico (enlazado por medio de un carbono del anillo) , cada una de tales porciones puede por si misma estar opcionalmente sustituida. En algunas modalidades, es un C1-C4 amido o radical amida, que incluye el amida carbonilo en el número total de átomos de carbono en el radical. El R2 de -N(R)2 de la amida' puede opcionalmente ser tomado jun o con el nitrógeno al cual está unido para formar un anillo de 4, 5, 6 0 7 miembros. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo amido está opcionalmente sustituido independientemente por uno o más de los sustituyentes descritos en la presente por alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo . Una amida puede ser un aminoácido o molécula de péptido anexada a un compuesto de Fórmula (I), formando mediante esto un profármaco. Cualquier amina, hidroxi o cadena lateral carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente pueden ser amidificados . Los procedimientos y grupos específicos para elaborar tales amidas son conocidos para aquellos de habilidad en el arte y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley y Sons, Nueva York, N. Y., 1999, que es incorporada en. la presente por referencia en su totalidad. "Aromático" o "arilo" se refiere a un radical aromático con seis a diez átomos en el anillo (por ejemplo, C6- Cío aromático o C6-C10 arilo) que tiene por lo menos un anillo que tiene un sistema de electrones que es carbociclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo) . Los radicales bivalentes formados a partir de derivados ¦ de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos en el anillo son nombrados como radicales fenileno sustituidos. Los radicales' bivalentes derivados de radicales hidrocarburo policiclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la remoción de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre son llamados al agregar "-ileno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de anexión es llamado naftilideno. Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como M6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "6 a 10 átomos en el anillo" significa que el grupo arilo puede consistir de 6 átomos en el anillo, 7 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos en el anillo. El término incluye grupos monociclicos o grupos policiclicos anillo-fusionados (esto es, anillos que comparten pares adyacentes de átomos en el anillo) . A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la ' especificación, una porción arilo está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteróarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa, -N(Ra) C(0)Ra, -N (Ra) C(O) N (Ra) 2, -N ( Ra) C (NRa) N (Ra) 2 , -N (Ra) S (O) t a2 (en donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2.en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo,, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteróarilalquilo. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical (aril ) alquilo-, en donde arilo y alquilo son como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para arilo y alquilo respectivamente. "Ester" se refiere a un radical químico de fórmula -COOR, en donde R es seleccionado del grupo que. consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroalicíclico (enlazado por medio de un carbono del anillo) . Cualquier amina, hidroxi o cadena lateral carboxilo sobre los compuestos descritos en la presente pueden ser esterificados . Los procedimientos y grupos específicos para elaborar tales ásteres son conocidos para aquellos de habilidad en el arte y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, S.sup.rd Ed.,- John iley y Sons, Nueva York, N. Y., 1999, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, un grupo 1 éster está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi , nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)R\ - C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) 0Ra, -N (Ra) C (O) Ra, - N(Ra)C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N (Ra) S (O) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Fluoroalquilo" se refiere a. un radical alquilo, que , está sustituido por uno o más radicales flúor, como se define anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, l-fluorometil-2-fluoroetilo y los semej antes . · La parte de alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se define anteriormente por un grupo alquilo.

"Halo", haluro" o alternativamente "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los cuales el halo es flúor. "Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y que tienen uno o' más átomos de la cadena esqueletal seleccionados de un átomo diferente al carbono, por ejemplo, oxigeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Un intervalo numérico puede ser dado, por ejemplo, C1-C4 heteroalquilo que se refiere a la longitud de cadena en total, que en este ejemplo es de 4 átomos de largo. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina un "C4" heteroalquilo, que incluye el heteroátomo central en la descripción de la longitud de cadena de átomos. La conexión al resto de la molécula puede ser ya sea por medio de un heteroátomo o un átomo de carbono en la cadena de heteroalquilo. Un grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, ' heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, N(Ra)C(0)ORa,. -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N(Ra)S(0)tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Heteroarilarilo" se refiere a un radical (heteroalquil) arilo, en donde heteroalquilo y arilo son como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes . descritos como sustituyentes apropiados para heteroalquilo y arilo respectivamente. "Heteroalquilheteroarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil ) heteroarilo, en donde heteroalquilo y heteroarilo son como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heteroalquilo y heteroarilo, respectivamente. "Heteroalquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical - (heteroalquil ) heterocicloalquilo, en donde heteroalquilo y heteroarilo son como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heteroalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente. . "Heteroalquilcicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil ) cicloalquilo, en donde heteroalquilo y cicloalquilo son .como se revelan en la presente y que están opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes apropiados para heteroalquilo y cicloalquilo, respectivamente. "Heteroarilo" o alternativamente "heteroaromático" se refiere a un radical aromático de 5 a 18 miembros (por ejemplo, C5-C13 heteroarilo) que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre y que puede ser un sistema de anillo monociclico, biciclico, triciclico o tetraciclico . Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado, por ejemplo, "5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir de 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en -ilo" por la remoción de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre son nombrados al agregar "-ileno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de anexión es un piridilideno. Una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual por lo menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policiclico puede estar fusionado o sin fusionar. El (los) heteroátomo (s) en el radical heteroarilo está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, son opcionalmente cuaternarios. El heteroarilo está anexado al resto de la molécula por medio de cualquier átomo del (los) anillo(s). Ejemplos de heteroarilos incluyen pero no están limitados a acepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[£>][l, 4]dioxepinilo, benzo[b][l, 4- ]oxazinilo, 1, 4-benzodioxanilo, benzonaftofuraniio, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo,. benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo) , benzotieno[3, 2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4 , 6]imidazo[l, 2-a]piridiriilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[4 , 5]-tieno[2 , 3-d]pirimidinilo, 5,-6-dihidr'obenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinnolinilo, 6, 7-dihidro-5H-benzo[6, 7]ciclo-hepta[l , 2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, · furanonilo, furo[3, 2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9, 10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5, 6, 7, 8, 9, 10-hexahidro- cicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5, 8-metano-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1 , 6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoacepinilo, oxazolilo, oxiranilo, , 6, 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-lH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo,' pirazolilo, pirazolo[3 , 4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3, 2-d]pirimidinilo, pirido[3, 4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5, 6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, , 6, 7, 8-tetrahidrobenzo[4 , 5]tieno[2, 3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4 , 5]tieno[2, 3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4 , 5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3, 2-d]pirimidinilo, tieno[2, 3-c]piridinilo y tiofenilo (esto es, tienilo) . A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, una porción heteroarilo está ópcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -OC(0)Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)ORa, -N (Ra) C (0) Ra, -N (Ra) S (0) tRa2, (en donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2) o P03(Ra)2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo . Heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-0-) , tales como N-óxidos de piridinilo. "Heteroarilalquilo" se refiere a una porción que tiene una porción arilo, como se describe en la presente, unida a una porción alquileno, como se describe en la presente, en donde' la unión al resto de la molécula es por medio del grupo alquileno. "Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático de 3 a 18 miembros estable que comprende dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. Siempre que aparece en la presente, un intervalo numérico tal como "3 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "3 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heterocicloalquilo puede consistir de 3 átomos en el anillo, 4 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. En algunas modalidades, es un C5-C10 heterocicloalquilo . En algunas modalidades, es un C4-C10 heterocicloalquilo. En algunas modalidades, es un ?3-?10 heterocicloalquilo. A no ser que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico ó tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillo fusionados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, son opcionalmente cuaternarios. El radical heterocicloalquilo está parcial o plenamente saturado. El heterocicloalquilo puede estar anexado a resto de la molécula por medio de cualquier átomo del (los) anillo(s) . Ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no están limitados á, dioxolanilo, tienil [ 1 , 3 ] ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo . A no ser .que se afirme de otra manera específicamente en la especificación, una porción de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -0Ra, -SRa, -0C (0) -Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)0Ra, -N (R8) C (0) Ra, -N (Ra) S (0) tRa (en donde t es 1 ó 2), -S(0)t0Ra (en donde t es 1 ó 2), -S(0),N(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), o P03(Ra)2, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo. "Heterocicloalquilo" también incluye sistemas de anillo biciclicos en donde uno anillo no aromático, usualmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene por lo menos 2 átomos de carbono además de los 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, azufre y nitrógeno, también como combinaciones que comprenden por lo menos uno de los heteroátomos anteriores; y el otro anillo, usualmente con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, azufre y nitrógeno y no es aromático. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma formal molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la manera en que los átomos están dispuestos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes ' reflej adas en. superponibles entre si. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(·±·)" es usado para designar una mezcla racémica en donde sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros q e tienen por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes reflejadas entre si. La estereoquímica absoluta es especificada de acuerdo con el sistema R-S de Cahn-Ingold-Prelog . Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono general puede ser especificada ya sea R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden ser designados (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levo-giratoria) que hacen girar la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea D del sodio. Ciertos de los compuestos descritos en la presente contienen uno más centros, asimétricos y pueden así dar surgimiento a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden ser definidas en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. ' Las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos se proponen incluir todos de tales isómeros posibles, en los que se incluyen mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros (R) - y (S)- ópticamente activos pueden ser preparados utilizando sintones quirales o reactivos quirales o resueltos utilizando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefinicos u. otro centros de asimetría · geométrica, y a no ser que se especifique de otra manera, se propone · que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. "Porción" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las porciones químicas son frecuentemente entidades químicas reconocidos incrustadas en o anexadas a una molécula. "Nitro" se refiere al radical -N02 · "Oxa" se refiere al radical -O-.. "Oxo" se refiere al radical =0. Los "tautómeros" son isómeros estructuralmente distintos que se interconvierten mediante tautomerización . "Tautomerización" es una forma de isomerización e incluye tautomerización prototrópica o tautomerización de desplazamiento de protones, que se considera un subconjunto de química de ácido-base. La "tautomerización prototrópica" ¦ o "tautomerización de desplazamiento de protón" involucra la migración de un protón acompañado por cambios en orden de enlace, frecuentemente el intercambio de un solo enlace con un doble enlace adyacente. En donde la tautomerización es posible (por ejemplo, en solución), se puede obtener un equilibrio químico de tautómeros. Un ejemplo de tautomerización es tautomerización de ceto-enol . Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión de los tautomeros de pentan-2 , -diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona . Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo especifico de la tautomerización fenol-ceto es la interconversión de tautomeros de piridin-4-ol y piridin-4 ( 1H) - ona . Los compuestos de la presente invención pueden también contener proporciones no naturales de isótopos atómicos • en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden' ser radiomarcados con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio (3H) , yodo-125 (125I) o carbono-14 (1 C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivos o no, son abarcados en el alcance de la presente invención. Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo o átomo que se escindirá, bajo las condiciones de reacción, del material de partida, promoviendo asi reacción en un sitio especificado. Ejemplos apropiados de tales grupos, a no ser que se especifique de otra manera son átomos ^de halógeno, grupos mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi y tosiloxi. "Grupo protector" tiene el significado asociado convencionalmente con el mismo en síntesis orgánica, esto es, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional, de tal manera que una reacción química se puede llevar a cabo selectivamente sobre otro sitio reactivo sin proteger y de tal manera que el grupo puede ser removido fácilmente después que la reacción selectiva está completa. Una variedad de grupos protectores son revelados, por ejemplo, en T.H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, New York (1999) . Por ejemplo, una forma de hidroxi protegido es en donde por lo menos uno de los grupos hidroxi presentes en un compuesto está protegido con un grupo protector hidroxi. Asimismo, aminas y otros grupos reactivos pueden similarmente ser protegidos. "Solvato" se refiere a un compuesto (por ejemplo, un compuesto seleccionado de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo) en asociación física con una o más moléculas de un solvente aceptable farmacéuticamente. Se comprenderá que "un compuesto de Fórmula I" abarca el compuesto de Fórmula I y solvatos del compuesto, también como mezclas de los mismos. "Sustituido" significa que el grupo al que se1 hace referencia puede estar sustituido con uno o más grupo (s) adicional (es) seleccionados individual e independientemente de acilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, carbohidrato, carbonato, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, haló, carbonilo, éster, tiocarboni.lo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, y amino,' en los que se incluyen grupos amino mono- y di-sustituido, y los derivados protegidos de los mismos. Los grupos amino di-sustituidos abarcan aquellos que forman un anillo junto con el nitrógeno del grupo amino, tal como por ejemplo, morfolino. Los sustituyentes por si mismos pueden estar sustituidos, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos del anillo y los semejantes. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos para aquellos de habilidad en el arte y se pueden encontrar en referencias tales como Greene y Wuts, anterior. "Sulfanilo" se refiere a. los grupos: -S- (alquilo opcionalmenfe sustituido), -S-(arilo opcionalmente sustituido), -S- (heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) . "Sulfinilo" se refiere a los grupos: -S(0)-H, -S(0)- (alquilo opcionalmente sustituido), -S (O) -(amino opcionalmente sustituido), -S(0)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(0)- (heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S(0)- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) . "Sulfonilo" se refiere a los grupos: -S(02)-H, -S(02)- (alquilo opcionalmente sustituido), -S (02) - (amino opcionalmente sustituido), -S (O2) - (arilo. opcionalmente sustituido), -S(02)-(heteroarilo opcionalmente sustituido), y -S(02)- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) . "Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere, a un radical -S(=0)2-NRR, en donde cada R ' es seleccionado independientemente del grupo que consiste 'de- hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroaliciclico (e'nlazado por medio de un carbono del anillo) . Los grupos R en -NRR del radical -S(=0)2-NRR pueden ser tomados junto con el nitrógeno al cual están anexados para formar un anillo de 4 , 5, 6, o 7 miembros. En algunas modalidades, es un C1-C10 sulfonamido, en donde cada R en sulfonamido contiene 1 átomo de- carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono en total. Un grupo sulfonamido está opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente "Sulfoxilo" se refiere a un radical -S(=0)2OH. "Sulfonato" se refiere a un radical -S(=0)2-OR, en donde R- es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (enlazado por medio de un carbono del anillo) y heteroaliciclico (enlazado por medio de un carbono del anillo) . Un grupo sulfonato está opcionalmente sustituido sobre R por uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente. En donde los grupos sustituyentes son especificados por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de- izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de la escritura' de la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-. Los compuestos de la presente invención también incluyen formas cristalinas y amorfas de estos compuestos, en los que se incluyen por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos , solvatos, hidratos, polimorfos sin solvatar (en los que se incluyen anhidratos) , polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, también como mezclas de los mismos. "Forma cristalina", "polimorfo" y "forma nueva" pueden ser usados intercambiablemente en la presente, y se propone incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, en los que se incluyen por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos sin solvatar (en los que se incluyen anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, también como mezclas de los mismos, a no ser que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa en particular. Las entidades químicas incluyen, pero no están limitadas a compuestos de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, y XIV y todas las formas aceptables farmacéuticamente de los mismos. Las formas aceptables ¦ farmacéuticamente de los compuestos citados en la presente incluyen sales, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, y mezclas aceptables farmacéuticamente de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos descritos en la presente están en forma de sales aceptables farmacéuticamente. De aquí, los términos "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales, quelatos, complejos no covalentes, profármacos, y mezclas aceptables farmacéuticamente. Además, si el compuesto de Fórmula I, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, o XIV es obtenido como una sal de adición de ácido, la base libre puede ser obtenida al basifica una solución . de la · sal de ácido. Inversamente, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición aceptable farmacéuticamente, puede ser producida al disolver la base libre en un solvente orgánico apropiado y tratar la solución con un ácido, de aceptable con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Aquellos experimentados en el arte reconocerán varias metodologías de síntesis que pueden ser usadas para preparar sales de adición aceptables farmacéuticamente no tóxicas. En un aspecto, la presente invención provee un compuesto de fórmula I : Fórmula I o su sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en donde : Wd es heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo; B es alquilo, amino, heteroalquilo, o una porción de Fórmula II; Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo-o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; X está ausente o es -(CH(R9))Z- y z és un número entero de 1, 2, 3 ó 4; Y está ausente, es -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R9)-, -C(=0)-(CHR9)z-, -C{=0)-, -N(R9)-C(=0)-, o -N (R9) -C(=0)NH-, -N(R9)C(R9)2-, o -C (=0) - (CHR9) z- ; " R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, .amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamida, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea o carbonato; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, arilo o heteroarilo; R5, R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, C1-C4 alquilo, C2-C5 alquenilo, C2-C5 alquinilo, C3-C5 cicloalquilo, C1-C4 heteroalquilo, C1-C4 alcoxi, C1-C4 amido, , amino, acilo, Ci-C4 aciloxi, C1-C4 sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; y cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, C1-C10 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, heterocicloalquilo o C2-Cio heteroalquilo. En algunas modalidades, B es alquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a -{CH2)2-NRaRa, en . donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquil'o, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o NRaRa son combinados conjuntamente para formar una porción cíclica, que incluye pero no está limitada a piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. En algunas modalidades, B es amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, B es heteroalquilo sin sustituir o sustituido.

Fórmula II En algunas modalidades, B es una porción de Fórmula II y en donde Wc es un miembro seleccionado del grupo que consiste de arilo sin sustituir o sustituido, fenilo sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a piridin-2-ilo, pi'ridin-3-ilo,' piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, o pirazin-2-ilo, heteroarilo monocíclico sin sustituir o sustituido, heteroarilo bicíclico sin sustituir o sustituido, un heteroarilo que comprende dos heteroátomos como átomos del anillo, heteroarilo sin sustituir o sustituido que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo, heteroarilo que comprende dos átomos de nitrógeno en el anillo, heteroarilo que comprende nitrógeno y azufre como átomos del anillo, heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo y piperidinilo, cicloalquilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a ciclopentilo y' ciclohexilo. En algunas modalidades, B es una de las siguientes porciones : En algunas modalidades, B es sustituido por uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcóxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, mido, amino, acilo, aciloxi, o sulfonamido, puede estar por si mismo sustituido. En algunas modalidades, R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido, alquinilo sin sustituir o sustituido, ¦ cicloalquilo sin sustituir o sustituido, o heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R1 es arilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilalquilo, sin sustituir 1 o sustituido. En algunas modalidades, R1 es alcoxi sin- sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R1 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, alcóxicarbonilo sin sustituir o sustituido, o sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R1 es halo que incluye -Cl, -F, -I, y -Br. En algunas modalidades, R1 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi, nitro, fosfato sin sustituir o sustituido, urea sin sustituir o sustituido y carbonato. En algunas modalidades, cuando R1 es alquilo, R1 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. En algunas modalidades, cuando R1 es alquilo', heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, ' arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido o hidroxi, R1 está sustituido por fosfato o urea sin sustituir o urea sustituida, o ácido carbónico o. carbonato. En algunas modalidades, cuándo R1 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R1 está sustituido por uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido. En algunas modalidades, R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de alquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir, o sustituido, alquinilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R2 es arilo sin sustituir o sustituido, arilalquilo sin sustituir o sustituido1, heteroarilo sin sustituir o sustituido, o heteroarilalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R2 es alcoxi sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido-, amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R2 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, o sulfonamido sin sustituir sustituido. En algunas modalidades, R2 es halo, el cual es —I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R2 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi, nitro un ácido carbónico y un carbonato. En algunas modalidades, R2 es fosfato sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R2 es urea sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, cuando R2 es alquilo, R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. En algunas modalidades, cuando R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido o hidroxi, está sustituido por fosfato, sustituido por urea o sustituido por carbonato. En algunas modalidades, cuando R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, está sustituido por uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino,' acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido. En algunas modalidades, q es un número entero de 0. En algunas modalidades, q es un número entero de 1. En algunas modalidades, q es un número entero de 2. En algunas modalidades, q es un número entero de 3. En algunas modalidades, q es un número entero de 4. En algunas modalidades, R3 es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido y alquinilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R3 es arilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, ' o heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R3 es alcoxi sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido, amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R3 es acilo sin sustituir, o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, o sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R3 es halo, el cual es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R3 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi y nitro. En algunas modalidades, cuando R3 es alquilo, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. En algunas modalidades, R3 es -CF3. En algunas modalidades, cuando · R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, · alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido . En algunas modalidades, R5 es hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido (en los que se incluyen, pero no limitados' a C1-C4 alquilo sin sustituir o sustituido) . En algunas modalidades, R5 es alquenilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es alquinilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluye pero no limitados a C2-C5 alquinilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C3-:C5 cicloalquilo. sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 heteroalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es alcoxi sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es amido sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 amido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, C1-C4 aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, sulfonamido sin sustituir o sustituido, o C1-C4 sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R5 es halo, que es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R5 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi, y nitro. En algunas otras modalidades, R5 es -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 o -CF3. En algunas modalidades, cuando R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R5 está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido,' amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales .'alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido pueden en si mismo estar sustituidos. En algunas modalidades, R6 es hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido (en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 alquilo sin sustituir o sustituido)". En algunas modalidades, R6 es alquenilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es alquinilo sin sustituir o sustituido, én los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquinilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C3-C5 cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C heteroalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es alcoxi sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es amido sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 amido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, C^-CÍ aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, sulfonamido sin sustituir o sustituido, o C1-C4 sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R6 es halo, el cual es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R6 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi y nitro. En algunas otras modalidades, R6 es -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 ó -CF3.

En algunas modalidades, cuando R6 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R6 está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituidos . En algunas modalidades, R7 es hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido (en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 alquilo sin sustituir o sustituido) . En algunas modalidades, R7 es alquenilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es alquinilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquinilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C3-C5 cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 heteroalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es alcoxi sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados · a C1-C4 alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es amido sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 amido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, Ci-C4 aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, sulfonamido sin sustituir o sustituido, o C1-C sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R7 es halo, que es -I, -F, -Cl o -Br . En algunas modalidades, R7 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi y nitro. En algunas otras modalidades, R7 es -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 ó -CF3. En algunas modalidades, cuando R7 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R7 está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo,' alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido,' amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido . En algunas modalidades, R8 es hidrógeno, alquilo sin sustituir o sustituido (en los que se incluyen pero · no limitados a C1-C4 alquilo sin sustituir o sustituido) . En algunas modalidades, R8 es alquenilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es alquinilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C2-C5 alquinilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que sé incluyen pero no limitados a C3-C5 cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 heteroalquilo sin -sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es alcoxi sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es amido sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitados a C1-C4 amido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es amino sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R- es acilo sin sustituir o sustituido, aciloxi sin sustituir o sustituido, C1-C4 aciloxi sin sustituir o sustituido, alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido, sulfonamido sin sustituir o sustituido, o C1-C4 sulfonamido sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R8 es halo, el cual es -I, -F, -Cl o -Br. En algunas modalidades, R8 es seleccionado del grupo que consiste de ciano, hidroxi y nitro. En algunas otras modalidades, R8 es -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 ó -CF3. En algunas modalidades, cuando R8 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, . heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, R8 está opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en sí mismo estar sustituido. En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula I, R5, R6, R7 y R8 son H. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, X está ausente. En algunas modalidades, X. es -(CH(R9))Z, y z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, R9 es alquilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a Ci-Cio alquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R9 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados a C3-C7 cicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R9 es metilo o hidrógeno. En algunas modalidades, R9 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitados . a C2-Cio heteroalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R9 es heteroalquilo sin sustituir o sustituido en los que se incluyen pero no limitado a C2-Ci0 heteroalquilo sin sustituir o sustituido. Cuando R9 es cualquiera de los anteriores, en algunas modalidades, X es -CH2- -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,' -CH(CH3)-, o -CH(CH2CH3)-. En algunas modalidades, cuando X es -CH(CH3)-, -CH(CH3)- está en una configuración estereoquímica (S) o (R) . En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, 1 Y está ausente. En algunas modalidades, Y es -0-, -S-, - S(=0)-, -S(0)2-, -C(=0)-, -N (R9) (C=0) -, -N (R9) (C=0)NH-, -N (R9) C (R9) 2-(tal como -N(R9)CH2-, específicamente -N(CH3)CH2-, N(CH(CH3)2)CH2- o N(CH2CH3)CH2-) , -N (R9) - , -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, o -N (CH (CH3) 2) - . En algunas modalidades, Y es -C (=0) - (CHR9) z- y z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, X-Y es -CH2-, -CH2-N(CH3), - CH(CH3)-NH-, (S) -CH (CH3) -NH- o (R) -CH (CH3) -NH- . En algunas modalidades, X-Y es -N (CH3) .CH2-, N(CH2CH3) CH2-, N(CH(CH3)2)CH2-, o -NHCH2- . En- algunas modalidades de los compuestos de Fórmula I, Wd es un miembro seleccionado del grupo que consiste de heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, arilo sin sustituir o sustituido, y heteroarilo sin sustituir : o sustituido. En algunas modalidades, Wd es heteroarilo monociclico sin sustituir o sustituido, o heteroarilo biciclico sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que tiene por lo menos un heteroátomo, por ejemplo, un heteroarilo biciclico que tiene por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo. En algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que ' tiene por lo menos dos heteroátomos, por ejemplo, un heteroarilo biciclico que tiene por lo menos dos átomos de nitrógeno en el anillo. En algunas modalidades, d es un heteroarilo biciclico que tiene dos heteroátomos en el anillo que está unido a XY. En algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo en el cual XY está unido. En algunas modalidades, Wd es un heteroarilo biciclico que tiene cuatro heteroátomos, por ejemplo un heteroarilo biciclico que tiene cuatro átomos de nitrógeno en el anillo. En algunas modalidades, Wd es 4-amino-lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-l-ilo sin sustituir o sustituido, 7-amino-2-metil-2H-pirazolo [ 4 , 3- d] pirimidin-3-ilo sin sustituir o sustituido, 6-metilenil-9H-purin-6-ilo sin sustituir o sustituido, o 6-amino-9H-purin-9-ilo sin sustituir o sustituido. es: en donde Ra es hidrógeno, halo, fosfato, urea, carbonato, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo; R11 es Hr alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y. R12 es H, alquilo, ciano, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo o amido. En algunas modalidades, Wd es: En algunas modalidades, Wd es: En algunas modalidades, Wd es: En algunas modalidades, Wd es: En algunas modalidades de Wd; Ra es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halo, fosfato, urea, un carbonato, alquilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido, alquinilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo sin sustituir o sustituido, heteroalquilo sin sustituir o sustituido, y heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades de d, cuando Ra es alquilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, está sustituido por fosfato, urea o carbonato. En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, R11 es un miembro del grupo que consiste de hidrógeno, alquiló sin sustituir o sustituido y halo, que incluye -I, -F, -Cl, o -Br. En 'algunas modalidades, R11 es amino sin sustituir o sustituido, amido sin sustituir o sustituido, hidroxi o alcoxi sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R11 es fosfato, urea sin sustituir o sustituido, o carbonato. En algunas modalidades, cuando R11 es alquilo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, está sustituido por fosfato, urea o carbonato . En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, -X-Y-Wd es una de las siguientes porciones: En algunas modalidades del compuesto de Fórmula I, R es un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, ciano, halo, alquilo sin sustituir o sustituido, y alquinilo sin sustituir o sustituido, alquenilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R12 es arilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, R12 es heteroarilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero limitados a heteroarilo que tiene un anillo de 5 miembros, heteroarilo que tiene un anillo de seis miembros, heteroarilo con por lo men'os un átomo de nitrógeno en el anillo, heteroarilo con dos átomos de nitrógeno en el anillo, heteroarilo monocilico, y heteroarilo biciclico. En algunas modalidades, R12 es heterocicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluye pero no limitados a heterocicloalquilo con un átomo de nitrógeno en el anillo, heterocicloalquilo con un átomo de oxígeno en el anillo, R es heterocicloalquilo con un átomo de azufre en el anillo, heterocicloalquilo de 5 miembros, heterocicloalquilo de 6 miembros, heterocicloalquilo saturado, heterocicloalquilo insaturado, heterocicloalquilo que tiene una porción insaturada unida al anillo de heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido por oxo, y heterocicloalquilo sustituido por dos oxo. En algunas modalidades, R12 es cicloalquilo sin sustituir o sustituido, en los que se incluyen pero no limitadosa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquilo sustituido por uno oxo, cicloalquilo que tiene una porción insaturada unida al anillo de cicloalquilo. En algunas modalidades, R12 es amido sin sustituir o sustituido, ácido carboxílico, aciloxi sin sustituir o sustituido, o alcoxicarbonilo sin sustituir o sustituido. En algunas modalidades, cuando R12 es alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, está sustituido con fosfato. En algunas modalidades, cuando R12 es alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, está sustituido con urea. En algunas modalidades, cuando ' R12 es alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, está sustituido con carbonato. En algunas modalidades, cuando R12 es alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, amido o aciloxi, está sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro, cada uno de tales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede en si mismo estar sustituido. En algunas modalidades, R 12 de Wd es una de las siguientes porciones: , -Br, -Cl, -I, -H, -Me, -Et, -i-Pr, En algunas modalidades, d es una pirazolopirimidina Fórmula III : Fórmula III en donde R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y R es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo . En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es alquilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es heteroarilo monociclico. En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es heteroarilo biciclico. En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es ciano, amino, ácido carbbxilico, aciloxi, alcoxicarbonilo o amido. En algunas modalidades de la invención, el compuesto de Fórmula I es un compuesto que tiene la estructura de Fórmula IV: Fónmila IV En algunas modalidades del compuesto de Fórmula IV, R11 es H, alquilo, halo, amino, amido, hidroxi o alcoxi, y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo . En otra modalidad, R11 es amino y R12 es alquilo, alquenilo, heteroarilo, ' arilo o heterocicloalquilo. En algunas modalidades, R11 es amino y R12 es ciano, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo o amido. En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula IV es un compuesto de fórmula IV-A: Fórmula IV-A La invención también provee compuestos de Fórmula I que tienen la estructura de cualquiera de las Fórmulas V, V-A, V-B, VI o VI-A: Fórmula V Fórmula V-A Fórmula V-B Fórmula VI Fórmula VI—A Cualquiera de los elementos revelados y sus sustituyentes pará los compuestos de Fórmula I pueden ser usados en cualquier combinación. En un aspecto, R3 es H, CH3, CF3, Cl, o F; B es una porción de Fórmula II; Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -0CH3, · nitro o. fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano o nitro; q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; R5, R6, R7 y R8 son H; X está ausente o es (CH2)Z; z es 1; Y está ausente o es -N(R9)-; R9 es hidrógeno, C1-C10 alquilo, C3~C7 cicloalquilo o C2-C10 heteroalquilo; y Wd es pirazolopirimidina o purina. En otro aspecto, R3 es H, CH3, CF3, Cl o F; B es una porción de Fórmula ' II que es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano o nitro; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X está ausente o es (CH2)Z; z es 1; Y está ausente o es -N(R9)-; R9 es hidrógeno, metilo, o etilo; Wd es: R es amino; y R es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. En otro aspecto, R3 es H, CH3, CF3, Cl o F; B es una porción de Fórmula II, que es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, R1 es H, -F, .-Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano o nitro; q es 0, 1 ó 2; X es (CH2)Z; z es 1; R5, R6, R7 y R8 son H; Y está ausente y Wd es: R11 es amino; y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo . En otro aspecto, R3 es H, CH3, CF3, Cl o F; B es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano o nitro; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X es (CH2)Z; z es 1 ; Y es -N(R9)-; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; y W¿ es R es amino; ' y R es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo . En otro aspecto, R3 es arilo, heteroarilo, H, CH3, CF3, Cl o F; B es alquilo o una porción de Fórmula II; Fórmula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3 ó 4; R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3f isopropilo, -CF3, -OCH3/ nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X está ausente o es (CH(R9))Z; z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4; Y está ausente, es -N(R9)- o -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heteroalquilo; y Wd es pirazolopirimidina o purina. En otro aspecto, R3 es arilo, heteroarilo, H, CH3, CF3, Cl o F; B es alquilo o una porción de Fórmula II que es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X está ausente o es (CH(R9))Z; z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4; Y está ausente, es -N(R9)-, o -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; Wd es : R11 es amino; y R es H, alquilo, alquinilo, lquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, icloalquilo, ciano, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo amido.

En otro aspecto, R3 es H, CH3, CF3, Cl o F; B es alquilo o una porción de Fórmula II que es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, ' -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X es (CH(R9))Z; z es un número entero de 1 ; Y está ausente, o es -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; Wd es: R11 es amino; y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo, o amido. En otro aspecto, R3 es arilo, heteroarilo, H, CH3, CF3, Cl o F; B es una porción de Fórmula II que es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X está ausente o (CH(R9))2; z es un número entero de 1, 2, 3 ó 4; Y está ausente, -N(R9)-, o -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; y Wd es En otro aspecto, R3 es arilo, heteroarilo, H, CH3, CF3, Cl o F; B es una porción de Fórmula II que es arilo, heteroarilo, héterocicloalquilo o cicloalquilo, R1 es H, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato; R2 es halo, hidroxi, ciano, nitro o fosfato; q es 0, 1 ó 2; R5, R6, R7 y R8 son H; X está ausente; Y es -N (R9) CH (R9) -; R9 es hidrógeno, metilo o etilo; y Wd es.: Compuestos ejemplares adicionales de la presente invención son revelados que tienen la sub-estructura de Fórmula Algunos compuestos ilustrativos de la presente invención que tienen estructura de Fórmula IV-A incluyen aquellos en los cuales R3 es -H, -Cl, -F, o -CH3 en combinación con cualquier porción B descrita en la Tabla 1, y cualquier R12 como se describe en la Tabla 2. Un compuesto de Fórmula IV-A incluye cualquier combinación de R3, B, y R12. Compuestos ejemplares adicionales de Fórmula IV-A son ilustrados en la Tabla 4. Tabla 1. Porciones B ilustrativas de los compuestos de fórmula ?? Otros compuestos ilustrativos de la presente invención tienen la estructura de Fórmula V-A, en la cual B es una porción descrita en la Tabla 2, en combinación con R3, que es -H, -Cl, -F o CH3, y R9, que es -H, -CH3 o -CH2CH3.

Fórmula V-A Otros compuestos ilustrativos de la presente invención tienen la estructura de Fórmula V-B, en la cual B es una porción descrita en la Tabla 2, en combinación con R3, que es -H, -Cl, -F o o -CH2CH3.

Fórmula VI-B Otros compuestos ilustrativos de la presente invención tienen la estructura de Fórmula VI-A, en la cual B es una porción descrita en la Tabla 2, en combinación con R3, que es -H, -Cl, -F -CH3 o -CH2CH3.

Fórmula VI-A Compuestos ejemplares adicionales de la presente invención incluyen pero no están limitados a los siguientes: ?? Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser sintetizadas de acuerdo con uno o más esquemas ilustrativos de la presente y/o técnicas bien conocidas en el arte . A no ser que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente toman lugar a presión atmosférica, en general, en un intervalo de temperatura de -10° C a.200° C. Además, excepto como se especifique de otra manera, se pretende que los tiempos y condiciones de reacción sean aproximados, esto es, toman lugar a aproximadamente la presión atmosférica en un intervalo de temperatura de aproximadamente -10° C a aproximadamente 110° C durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; las reacciones se dejan correr durante toda la noche en promedio durante un periodo de aproximadamente 16 horas. Cada uno de los términos "solvente", "solvente orgánico" o "solvente inerte" significan un solvente inerte bajo las condiciones de reacción que son descritas en conjunción con la presente, en los que se incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF") , dimetilformamida - ("DMF") , cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano) , éter dietilico, metanol, N-metilpirrolidona ("NMP"), piridina y los semejantes. A no ser que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones descritas en la presente son solventes orgánicos inertes. A no ser que se especifique lo contrario, por cada gramo de reactivo limitante, un ce (o mi) de solvente constituye un equivalente en volumen. El aislamiento y purificación de las entidades químicas e intermediarios descritos en la presente pueden ser efectuadas, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación apropiado, tal como por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada o cromatografía de capa gruesa o una combinación de estos procedimientos. Ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento apropiados se pueden tener por referencia a los ejemplos posteriormente en la presente. Sin embargo, otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes pueden también ser usados. Cuando se desee, los isómeros (R) e isómeros (S) de la presente invención, si están presentes, pueden ser resueltos mediante métodos conocidos para aquellos experimentados en el arte, por ejemplo, mediante formación de sales de diastereoisoméricas o complejos que pueden ser separados por ejemplo, mediante cristalización; vía formación de derivados diestereoisoméricos que pueden ser separados por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía gas-líquido o cromatografía líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo enantiómero-específico, por ejemplo, oxidación o reducción enzimática, seguida por separación de los enantiómeros modificados y sin modificar o cromatografía de gas-líquido o cromatografía líquida en un medio ambiente quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral, tal como sílice con un ligando quiral enlazado o en presencia de un solvente quiral. Alternativamente, un enantiómero específico puede ser sintetizado mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes o al convertir un enantiómero al otro mediante transformación asimétrica . Los compuestos descritos en' la presente pueden opcionalmente ser puestos en contacto con . un ácido aceptable farmacéuticamente para formar las sales de adición de ácidos correspondientes. Muchos de los compuestos de partida opcionalmente sustituidos y otros reactivos están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) o pueden ser preparados fácilmente por aquellos experimentados en I el arte utilizando metodología de síntesis empleada comúnmente. Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados en general mediante una combinación apropiada de métodos de síntesis en general bien conocidos. Técnicas útiles para sintetizar estas entidades químicas son ambos fácilmente evidentes y accesibles para aquellos de habilidad "en el arte relevante, en base a la presente revelación. Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados mediante una combinación apropiada de métodos de síntesis apropiados conocidos en el arte. La discusión a continuación es ofrecida para ilustrar ciertos de los diversos métodos disponibles para uso en la elaboración de los compuestos de la invención y no pretenden limitar el- alcance de reacciones o secuencias de reacción que pueden ser usadas en la preparación de los compuestos de la presente invención.

Esquema de Reacción I Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 1, un compuesto de fórmula 101, en donde X es N o CR7, es convertido a un compuesto de fórmula 103, por ejemplo, vía un proceso de dos etapas de acoplamiento de Heck con un compuesto de fórmula 102, seguido por ciclización catalizada por ácido en metanol . El producto, un compuesto de fórmula 103, es aislado. Refiriéndose al Esquema 1, Etapa 2, el compuesto de fórmula 103 es convertido al compuesto de Fórmula 404, por ejemplo, vía reacción con una anilina sustituida apropiadamente. El producto, el compuesto de Fórmula 104, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 104 es convertido al compuesto de Fórmula 105, por ejemplo, por medio de reducción con hidruro de litio aluminio. El producto, el compuesto de Fórmula 105, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 105 es convertido al compuesto de Fórmula 106, por ejemplo, vía reacción con cloruro de tionilo. El producto, el compuesto de fórmula 106, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 5, el compuesto de Fórmula 106 es convertido al compuesto de Fórmula 107, por ejemplo, vía alquilación con pirrazolopirimidina utilizando una base tal como carbonáto de potasio. El producto, el compuesto de Fórmula 107, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, Etapa 6, el compuesto de Fórmula 107 es convertido al compuesto de Fórmula 108, por ejemplo, vía una reacción de Suzuki. El producto, el compuesto de Fórmula 108, es aislado y opcionalmente purificado.

Esquema de Reacción 2 : COCICOCI RS-W Etapa 1 Etapa 2 201 202 203 207 Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 1, el compuesto de Fórmula 201, en donde X es N o CR7, es convertido al compuesto de Fórmula 202, por ejemplo, con un reactivo apropiado para la introducción de un cloruro de ácido, por ejemplo, cloruro, dé oxalilo. El producto, el compuesto de Fórmula 202, es opcionalmente aislado. Refiriéndose- al Esquema de Reacción 2, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 202 es convertido al compuesto de Fórmula 503 por ejemplo, mediante reacción con una rail amina. El producto, el compuesto 'de Fórmula 203, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 203 es convertido al compuesto de Fórmula 204, por ejemplo, vía un acoplamiento de St'ille utilizando un vinil-estanano apropiado. El producto, el compuesto de Fórmula 204, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 204 es convertido a una amida terciaria, el compuesto de Fórmula 205, vía reacción con acetato de cloroetilo y base de hidruro de sodio. El compuesto de Fórmula 205 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 5, el compuesto de Fórmula 205 es oxidado a un aldehido, utilizando, por ejemplo, tetraóxido de osmio y peryodinato de sodio. El producto, el compuesto de Fórmula 206, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 6, el compuesto de Fórmula 206 es convertido al compuesto de Fórmula 104, por ejemplo, por medio de reacción de aldol en etanol con una base, tal como carbonato de cesio. El producto, el compuesto de Fórmula 104, es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 7, el compuesto de Fórmula 104 es reducido a un alcohol primario vía reducción con, por ejemplo, hidruro de litio aluminio, para producir el compuesto de Fórmula 105, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, Etapa 8, el compuesto de Fórmula 105 es convertido al compuesto de Fórmula 207 vía reacción con- tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina . El compuesto de Fórmula 207 es aislado. Este compuesto puede ser un intermediario central en la síntesis de los compuestos de la invención.

Esquema de Reacción 3 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 3, Etapa 9, el compuesto de Fórmula 207, en donde X es N o CR7, es sintetizado como se describe en el Esquema de Reacción 2 y es convertido a un compuesto de Fórmula 107 vía acoplamiento con el compuesto de Fórmula 208 en presencia de base, por ejemplo, t-butóxido de potasio. El compuesto de Fórmula 107 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 3, Etapa 10, el compuesto de Fórmula 107 es convertido al compuesto de Fórmula 108 vía acoplamiento con, por ejemplo, un ácido aril borónico, en presencia de catalizadores de acoplamiento y base, por ejemplo, acetato de paladio, trifenilfosfina y carbonato de sodio, por ejemplo. El compuesto de Fórmula 108 es aislado. Esquema de Reacción 4 Refiriéndose al Esquema de Reacción de Reacción 4, Etapa 1, el yodo éster 401, se hace reaccionar con un alquino en presencia de un catalizador de paladio, yoduro de cobre y trietilamina , (TEA) para acoplar el alquino al núcleo de arilo del compuesto 401 para producir el compuesto de Fórmula 402. El compuesto de Fórmula 402 es opcionalmente aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 4,· Etapa 2, el compuesto de Fórmula 402 es tratado con base de hidróxido de potasio para obtener el ácido carboxilico, un compuesto de Fórmula 403, si el producto de reacción es acidificado o su sal. El compuesto de Fórmula 403 es opcionalmente aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 403 es tratado con bis (acetonitrilo) dicloropaladio (II) y TEA para efectuar el cierre de anillo intramolecular para producir un compuesto de Fórmula 404. El compuesto de Fórmula 404 es aislado. Refiriéndose al Esquema de' Reacción 4, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 404 se hace reaccionar con una amina primaria para producir el compuesto de Fórmula 405. El compuesto de Fórmula 405 es opcionalmente aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, Etapa 5, el compuesto de Fórmula 405 es tratado con ácido clorhídrico, removiendo el grupo protector sobre nitrógeno, y para obtener un compuesto de Fórmula 406. El compuesto de Fórmula 406 es opcionalmente aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 4, Etapa 6, el compuesto de Fórmula 406 se hace reaccionar con un compuesto de Fórmula 407, para producir el compuesto de Fórmula 408. El compuesto de Fórmula 408 es aislado.

Esquema de Reacción 5 : 504 505 Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 1, el yodo éster 401 se hace reaccionar con el alquino 501 en presencia del catalizador de acoplamiento de paladio, yoduro de cobre y TEA, para obtener el compuesto de Fórmula 502. El compuesto de Fórmula 502 es opcionalmente aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 502 es tratado con base de hidróxido de potasio para obtener el carboxilato o ácido libre del compuesto' de Fórmula 503. Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 503 es tratado con bis (acetonitriló) dicloropaladio (II) y TEA para efectuar . el cierre de anillo intramolecular para producir el compuesto de Fórmula 504. El compuesto de Fórmula 504 es opcionalmente aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 5, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 504 es tratado con una amina primaria para producir el compuesto de Fórmula 505. El compuesto de Fórmula 505 es aislado.

Esquema de Reacción 6 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 6, Etapa 1, el yodo éster 401 se hace reaccionar con alquino 601 en presencia del catalizador de acoplamiento de paladio, yoduro de cobre y TEA, para obtener un compuesto de Fórmula 602. El compuesto de Fórmula 6.02 es opcionalmente aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 6, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 602 es tratado con base de hidróxido de potasio para obtener el carboxilato o ácido libre del compuesto de Fórmula 603. Refiriéndose al Esquema de. Reacción 6, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 603 es tratado con bis (acetonitrilo) dicloropaladio (II) y TEA para efectuar el cierre de anillo intramolecular para producir el compuesto de Fórmula 604. El compuesto de Fórmula 604 es opcionalmente aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 6, Etapa 4, el compuesto de Fórmula 604 es tratado con una amina primaria para producir el compuesto de Fórmula 605. El compuesto de Fórmula 605 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 6, Etapa 5, el compuesto de Fórmula 605 es tratado con ácido para remover el grupo protector THP para obtener el compuesto ' de Fórmula 606. El compuesto de Fórmula 606 es aislado .

Esquema de Reacción 7 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 1 el compuesto de Fórmula 701 es sintetizado mediante una variedad de rutas de síntesis, en las que se incluyen variaciones de los Esquemas de Reacción 1 ó 2, en donde, por ejemplo, una bencil amina es usada en la etapa de convertir el compuesto de Fórmula 103 al compuesto de Fórmula 104. El grupo protector bencilo de la amina puede ser removido mediante química de desprotección estándar para producir el compuesto de 701. Otro ejemplo de conversión del compuesto de Fórmula 103 al compuesto de Fórmula 701, tratamiento del compuesto de Fórmula 103 con amoníaco •produce el compuesto de Fórmula 701. El compuesto de Fórmúla 701 es convertido al compuesto de Fórmula 702 mediante alquilación del nitrógeno de la amida con un número de sintones que contienen 2 carbonos que pueden ser desprotegidos, oxidados y reproducidos al cetal respectivo, el compuesto de Fórmula 702. Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 2-1, el compuesto de Fórmula 702 es transformado por ejemplo, mediante aminación reductora de la porción de éster para introducir la porción de purinilo del compuesto de Fórmula 703 o alternativamente, es alquilado para introducir una porción de purinilo y obtener el compuesto de Fórmula 703. Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 3-1, el compuesto de Fórmula 703 es tratado con ácido para remover el grupo protector cetal para producir el compuesto de Fórmula 704. El compuesto de Fórmula 704 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 4-1, el compuesto de Fórmula 704 es aminado reductivamente con una amina para producir el compuesto de Fórmula 705. El compuesto de Fórmula 705 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 2-2, el compuesto de Fórmula 702 es transformado por las etapas 7 y 8 del Esquema de Reacción 2 y la etapa 9 del Esquema de Reacción 3 para introducir la porción de pirazolopirimidina del compuesto de Fórmula 706. El compuesto de Fórmula 706 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 3-2, el compuesto de Fórmula 706 es tratado con ácido para remover el grupo protector cetal para producir el compuesto de Fórmula 707. El compuesto de Fórmula 707 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 7, Etapa 4-2, el compuesto de Fórmula 707 es aminado reductivamente con una amina para producir el compuesto de Fórmula 708. El compuesto de Fórmula 708 es' aislado.

Esquema de Reacción 8 Refiriéndose al Esquema de Reacción 8, Etapa compuesto de Fórmula 701 es sintetizado como se describe en el Esquema de Reacción 7 o cualquier otra química conocida en general. El compuesto de Fórmula 701 es transformado mediante alquilación del nitrógeno de la amida con un número de sintones que contiene 2 átomos de carbono que pueden ser desprotegidos y convertidos a la especie protegida alcoxi como se muestra en el compuesto de Fórmula 801, que puede ser aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 8, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 801 es convertido vía química descrita en la Etapa 2-1 del Esquema Reacción 7 para introducir una porción de purinilo y aquel compuesto resultante es transformado mediante desprotección, activación y aminación con una amina para producir el compuesto de Fórmula 802, que es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 8, Etapa compuesto de Fórmula 801 es convertido vía química descrita en la Etapa 2-2 del Esquema de Reacción 7 para introducir una porción de pirazolopirimidina y aquel compuesto resultante es transformado mediante desprotección, activación y aminación con una amina para producir el compuesto de Fórmula 803, que es aislado.

Esquema de Reacción 9 : 901 902 903 904 905 906 Etapa 3 Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 1, el compuesto de Fórmula 901 es tratado con una amina para producir el compuesto de Fórmula 902. El compuesto de Fórmula 902 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 902 es tratado con oxicloruro de fósforo para generar el compuesto de Fórmula 903. El compuesto de Fórmula 903 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 3, el compuesto de Fórmula 903 se hace reaccionar con una amino purina de Fórmula 904 para obtener el 'compuesto de Fórmula 905. El compuesto de Fórmula 905 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 9, Etapa 4, el compuesto dé Fórmula 905 es tratado con ácido clorhídrico para remover el grupo protector en el nitrógeno sobre la porción de purina para producir el compuesto de Fórmula 906. El compuesto de .906 es aislado.

Esquema de Reacción 10: 1001 1003 1004 Refiriéndose al ' Esquema de Reacción 10, Etapa 1, el compuesto de Fórmula 1001 es tratado con éster vinilogo 1002 utilizando, por ejemplo una reacción de Heck con ciclización subsecuente, para producir el compuesto de Fórmula 1003. El compuesto de Fórmula 1003 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, Etapa 2, el compuesto de Fórmula 1003 se hace reaccionar con 4-amino N-Boc piperidina para producir el compuesto de Fórmula 1004. El compuesto de Fórmula 1004 es aislado. El compuesto de Fórmula 1004 puede ser usado como intermediario en la síntesis de los compuestos de la invención.

Esquema de Reacción 11: 1101 1102 1103 Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 1, el compuesto de Fórmula 1101 es tratado con un alquinil alcohol, por ejemplo, de Fórmula 1102, en presencia de yoduro de cobre y catalizador de paladio sobre carbono, para producir el compuesto de Fórmula 1103. El compuesto de Fórmula 1103 es aislado. Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, Etapa 1, el compuesto de Fórmula 1102 se hace reaccionar con 4-amino N-Boc piperidina para producir el compuesto de Fórmula 1103. El compuesto de Fórmula 1103 es aislado. El compuesto de Fórmula 1103 puede ser usado como intermediario en la síntesis de los compuestos de la invención. Los compuestos de Fórmula I pueden ser sintetizados utilizando los esquemas de reacción como se revela en la presente o variantes.de estos procesos. Las entidades químicas pueden ser sintetizadas mediante una combinación apropiada de métodos de síntesis en general bien conocidos. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención exhiben una o más características funcionales reveladas en la presente. Por ejemplo, uno o más compuestos presentes se enlazan específicamente a una PI3 cinasa. En algunas modalidades, la IC50 de un sujeto compuesto para pllOa, ????ß, ?????, o ????d es menor de aproximadamente 1 uM, menor de aproximadamente 100 nM, menor de aproximadamente 50 nM, menor de aproximadamente 10 nM, menor de aproximadamente 1 nM, menor de aproximadamente 0.5 nM, menor de aproximadamente 100 pM, o menor de aproximadamente 50 pM. En algunas modalidades, uno o más de los compuestos presentes pueden inhibir selectivamente uno o más miembros de las fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3-cinasas) tipo I o clase I con un valor de IC50 de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM o 1 pM, o menor tal como se mide en . un análisis de cinasa in vitro. En algunas modalidades, uno o más de los compuestos presentes pueden inhibir selectivamente uno o dos miembros de fosfatidilinositol 3-cinasas (PI3-cinasa) tipo I o clase I que consisten de una Pl3-cinasa OÍ, PI3-cinasa ß, PI3-cinasa ?, y PI3-cinasa d. En algunos aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la PI3-cinasa d en comparación con todas las otras cinasas PI3 tipo I. En otros aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la Pl3-cinasa d y PI3-cinasa ? en comparación con el resto de las PI3-cinasas tipo I. En todavía otros aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la PI3-cinasa 1 y PI3-cinasa ß en comparación con el resto de las PI3-cinasas tipo I. En todavía algunos otros aspectos, algunos de Los compuestos presente inhiben selectivamente la PI3-cinasa d y Pl3-cinasa en comparación con el resto de las PI3-cinasas' tipo I. En todavía algunos, otros aspectos, algunos de los compuestos presentes inhiben selectivamente la PI3-cinasa d y Pl3-cinasa ß en comparación con el resto de las PI3-cinasas tipo I, o inhiben selectivamente la Pl3-cinasa d y PI3-cinasa a en comparación con el resto de - las PI3-cinasas tipo I, o inhiben selectivamente la' PI3-cinasa a y PI3-cinasa ? en comparación con el resto de las PI3-cinasas tipo I, o inhiben selectivamente la PI3-cinasa ? y Pl3-cinasa ß en comparación ¦ con el resto de las Pl3-cinasas tipo I. En todavía . otro aspecto, un inhibidor que inhibe selectivamente uno o más miembros de las PI3-cinasas tipo I, o un inhibidor que inhibe selectivamente uno o más rutas de señalización moderadas por PI3-cinasa tipo I, alternativamente se puede entender que se refieren a un compuesto que exhibe una concentración inhibidora al 50% (IC50) con respecto a una PI3-cina'sa tipo I dada, que es de por lo menos 10 veces, por lo menos 20 veces, por lo menos 50 veces, por lo menos 100 veces, por lo menos 1000 veces, por lo menos 10,100 veces, o menor, que la IC50 del inhibidor con respecto al resto de las otras Pl3-cinasas tipo I.

Composiciones Farmacéuticas La invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención. En algunas modalidades, la · invención provee composiciones farmacéuticas para tratamiento de enfermedades o condciones relacionadas con una respuesta inmune sobre activa, peligrosa o perjudicial . indeseable en un mamífero. Tal respuesta inmune indeseable puede estar asociada con o dar como resultado por ejemplo, asma, enfisema, bronquitis, psoriásis, alergias, anafiláxis, . enfermedades auto-inmunes, artritis reumatoide, enfermedad de injerto contra huésped y lupus heritematoso . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser usadas para tratar otras enfermedades respiratorias en las que se incluyen pero no limitadas a enfermedades que afectan los lóbulos del pulmón, cavidad pleural, tubos bronquiales, tráquea, sistema respiratorio superior o los nervios y músculos para respiración. En algunas modalidades, la invención provee composiciones farmacéuticas para el tratamiento de alteraciones tales como alteración hiperproliferativa en las que se incluyen pero no limitados a cáncer tal como leucemia mieloide aguda, timo, cerebro, pulmón, ¦ célula escamosa, pie, ojo, retinoblastoma, melanoma infraocular, cavidad oral y orofaringeo, vejiga, gástrico, estómago, pancréatico, vejiga, pecho, cervical, cabeza, cuello, renal, riñon, hígado, ovario, próstata, colorectal, esofagal, testicular, ginecológico, tiroides, CNS, PNS, cáncer SIDA relacionado o SIDA-relacionadó (por ejemplo linfoma o sarcoma de Kaposi) o cáncer viral-inducido. En algunas modalidades, dicha composición farmacéutica es para tratamiento de una alteración hiperproliferativa no cancerosa tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo psoriásis) , restenósis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH) ) . La invención también provee composiciones para el tratamiento de enfermedades del hígado (incluyendo diabetes), pancreatitis o enfermedad del riñon (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un mamífero. La invención provee además una composición para la prevención de implante de blastocito en un mamífero. La invención también es concerniente con una composición para el tratamiento de una enfermedad relacionada con vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero que se puede manifestar como angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, arteroesclerosis, enfermedades de la piel tales como psoriásis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanóma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, próstata, colón y epidermoide. Las composiciones farmacéuticas presentes son formuladas comúnmente para proveer una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención como el ingrediente activo o una sal aceptable farmacéuticamente, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado del mismo. En donde se desee, las composiciones farmacéuticas contienen una sal aceptable farmacéuticamente y/o complejo de coordinación de la misma y uno o más excipientes, portadores aceptables farmacéuticamente en los que se incluyen diluyentes y rellenos sólidos inertes, diluyentes, en los que se incluyen solución acuosa estéril y varios solventes orgánicos, mejoradores de permeación, solubilizadores . y adyuvantes. Las composiciones farmacéuticas presentes pueden ser administradas solas o en combinación con uno o más de otros agentes, que también son administrados comúnmente en forma de composiciones' farmacéuticas. En donde se desee, los compuestos presentes y otro(s) agente (s) pueden ser mezclados a una preparación o ambos componentes pueden ser formulados en preparaciones separadas para usarlas en combinación separadamente o al mismo tiempo. En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos provistos en las composiciones farmacéuticas de la presente invención es menor de 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002% o 0.001% en · peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen. En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos de la presente invención es mayor del 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25%, 19%, 18.75% , 18.50%, 18.25%, 18%, 17.75%, 17. 50%, 17.25%, 17% 16.75% , 16.50%, 16.25%, 16%, 15.75%, 15. 50%, 15.25%, 15% 14.75% , 14.50%, 1 .25%, 14%, 13.75%, 13. 50%, 13.25%, 13% 12.75% , 12.50%, 12.25%, 12%, 11.75%, 11. 50%, 11.25%, 11% .75% , 10.50%, 10.25%, 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25%, 9%, 8. 75% 8.50%, 8.25%, 8%, 7.75%, 7.50%, V . 5 ¾ / 7% 6 .75%, 6.50%, 6. 25% ' 6%, 5. 75%, 5.50% 5 « 25 *6 r Jo, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3. 75% 3.50%, 3.25%/ 3%^ .75% 2.50%, 2.25 "6 ^ 2 "6 / 1 • 75 "6 / 1.50%, 1. 25% 1%, 0. 5%, 0.4%, 0.3%, 0. 2%, 0 .1%, 0.09%, 0. .08%, 0.07%, 0. 06% 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002% o 0.0001% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen. En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos de la presente invénción está en el intervalo de aproximadamente 0.0001% ' a aproximadamente 50%, aproximadamente 0.001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0.02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0.03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0.04% a aproximadamente '27%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0.06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0.07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0.08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0.09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0.1% a' aproximadamente 21%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0.3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0.5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0.6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0.7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0.8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0.9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen. En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos de la presente invención está en el intervalo de aproximadamente 0.001% . a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5%', aproximadamente 0.02% a aproximadamente 4.5%, aproximadamente 0.03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0.04% a aproximadamente 3.5%, aproximadamente 0.05% a aproximadamente 3%v aproximadamente 0.06% a aproximadamente 2.5%, aproximadamente 0.07% a aproximadamente 2%', aproximadamente 0.08% a aproximadamente 1.5%, aproximadamente 0.09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.9% peso/peso, peso/volumen o volumen/volumen. En algunas modalidades, la cantidad del uno o más compuestos de la presente invención es menor o igual a lOg, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, ?.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.0?4 g, 0.003 g, 0.002 g,' 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g o 0.0001 g. En algunas modalidades, la cantidad de uno o más de los compuestos de la presente invención es más de 0.0001 g , 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003- g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0,7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5 g, 3g, 3.5 g, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g o 10 g. En algunas modalidades la cantidad de uno o más de los compuestos de la presente invención está en el intervalo de 0.0001-10 g, .0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g o 1-3 g. Los compuestos de acuerdo con la invención son efectivos en un intervalo de dosificación amplio. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, se pueden usar dosificaciones de 0.01 a 1000 mg, de 0.5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por dia, son ejemplos de dosificaciones que pueden ser usadas. Una dosificación ejemplar es de 10 a 30 mg por dia. La dosificación exacta dependerá de la ruta de administración, la forma en la cual el compuesto es administrado, el sujeto a ser tratado, el peso corporal del sujeto a ser tratado y la preferencia y experiencia del médico que atiende. A continuación se describen composiciones farmacéuticas ejemplares no limitantes y métodos para preparación de los mismos .

Composiciones farmacéuticas para administración oral. En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para . administración oral que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico apropiado para administración' oral . En algunas modalidades, la invención provee un composición farmacéutica sólida para administración oral que contiene (i) una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de un segundo agente y (iii) un excipiente farmacéutico apropiado para administración oral. En algunas modalidades, la composición contiene además: (iv) una cantidad efectiva de un tercer agente. En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica liquida apropiada para consumo oral. Composiciones farmacéuticas de la invención apropiadas para administración oral pueden ser presentadas como formas de dosificación discretas, tales como cápsulas, sacos o tabletas o líquidos o atomizaciones en aerosol que contienen cada una, una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. Tales formas de dosificación pueden ser preparadas mediante cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de traer el ingrediente activo en asociación con el portador, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones son preparadas al mezclar uniforme e íntimamente el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, formar el producto a la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta puede ser preparada mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o- más ingredientes accesorios. Tabletas comprimidas pueden ser preparadas al comprimir en una máquina apropiada el ingrediente activo en una forma que fluye libremente tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como pero no limitado a un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o' un agente tensioactivo o dispersante. Tabletas moldeadas pueden ser fabricadas mediante m'oldeo en una máquina apropiada de una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente líquido inerte. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, puesto que el agua puede facilitar . la desagregación de algunos compuestos. Por ejemplo, se puede agregar agua (por ejemplo, 5%) en las artes farmacéuticas como medio para simular almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como vida en almacenamiento o la estabilidad de formulaciones con el paso del tiempo. Composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención pueden ser preparadas utilizando ingredientes anhidros o ingredientes que contienen baja humedad y condiciones de baja humedad o baja humectación. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención que contienen lactosa se pueden , hacer anhidras si se espera contacto sustancial con humectación y/o humedad durante la manufactura, empaque y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede ser fabricada y almacenada, de tal manera que se mantiene su naturaleza anhidra. Así, las composiciones anhidras pueden ser empacadas utilizando materiales conocidos para impedir la exposición al agua de tal manera que pueden ser incluidas en kits de formulación apropiados. Ejemplos de empaque apropiado incluyen pero no están limitados a hojas metálicas selladas herméticamente, plástico o los semejantes, recipientes de dosis unitaria, paquetes vesiculares y paquetes de bandas. Un ingrediente activo puede ser combinado en mezcla íntima con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. En la preparación de la composiciones para una forma de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden ser empleados como portadores, tal como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores, agentes colorantes y los semejantes en el caso de preparaciones liquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa nitro-cristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes puden ser usados en el caso de preparaciones sólidas orales, en algunas modalidades sin el uso de lactosa. Por ejemplo, portadores apropiados incluyen- polvos, cápsulas y tabletas, con las preparaciones orales sólidas. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Aglutinantes apropiados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen pero no están limitados a almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma gúar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa calcio, carboximetil celulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Ejemplos de rellenos apropiados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación reveladas en la presente incluyen pero no están limitadas a talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) celulosa-microcristalina, ' celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado y mezclas de los mismos. Los desintegrantes pueden ser usados en las composiciones de la invención para proveer tabletas que se desintegran cuando son expuestas a un medio ambiente acuoso. Demasiado desintegrante puede producir tabletas que se pueden desintegrar en la botella. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se presente la desintegración y puede así alterar la velocidad y extensión de liberación del (los) ingrediente (s ) activo (s) de la forma de dosificación. Así, una cantidad suficiente de desintegrante que no es demasiado poca ni demasiado para alterar perjudicialmente la liberación del (los) ingrediente ( s) activo (s) puede ser usada para formar las formas de dosificación de los compuestos revelados en la presente. La cantidad de desintegrante usado puede variar en base al tipo de formulación y modo de administración y puede ser fácilmente discernible para aquéllos de habilidad ordinaria en el arte. Aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso de desintegrante o aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de desintegrante, puede ser usado en la composición farmacéutica. Los desintegrantes que pueden ser usados para formar composiciones farmacéuticas y formas, de dosificación de la invención incluyen pero no están limitados a agar-agar, "ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodio, crospovidona, polacrilín potasio, glicolato almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcilla, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos. Lubricantes que pueden ser usados para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen pero no están limitados a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros 'glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, etil laureato, agar o mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética o mezclas de los mismos. Un lubricante' puede opcionalmente ser agregado, en una cantidad de menos de aproximadamente 1% en peso de la composición farmacéutica. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, el ingrediente activo esencial en el mismo puede ser combinado con varios agentes endulzantes o saborizantes, materia colorante o tintes y si se desea, agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos. Las tabletas pueden estar sin recubrir o pueden ser recubiertas mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el sistema gastrointestinal y proveer mediante esto una acción sostenida en un periodo más largo. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo puede ser usado. Formulaciones para uso oral pueden también ser presentadas como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo es mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Un surfactante que puede ser usado para formar composiciones farmacéuticas y formas de" dosificación de la invención incluye pero . no está limitado a surfactantes hidrofílieos , surfactantes lipofílicos y mezclas de los mismos. Esto es, se puede emplear una mezcla de surfactantes hidrofílicos, una mezcla de surfactantes lipofílicos o una mezcla de por lo menos un surfactante hidrofílico y por lo menos un surfactante lipofilico. Un surfactante hidrofílico apropiado puede en general tener un valor de HLB de por lo menos 10, mientras que surfactantes lipofílicos apropiados pueden en general tener un valor de HLB menor de aproximadamente 10. Un parámetro empírico usado para caracterizar la hidrofilicidad e hidrofobicidad relativa de compuestos anfifílicos no iónicos es el equilibrio hidrofílico-lipofílico (valor de "HLB") . Los surfactantes con valores de HLB más bajos son más lipofílicos o hidrofóbicos : y tienen mayor solubilidad en aceite, mientras que los surfactantes con valores de HLB más altos son más hidrofílieos y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas. Los surfactantes hidrofílicos son en general considerados aquéllos compuestos que tienen un valor de HLB mayor de aproximadamente 10, también como compuestos aniónicos, catiónicos o switeriónicos para los cuales la escala de HLB no es en general aplicable. Similarmente, los surfactantes lipofílicos (esto es, hidrofóbicos) son compuestos que tienen un valor de HLB menor' o igual a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de HLB de un surfactante es solamente una guía aproximada usada en general para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas. Los surfactantes hidrofílicos pueden ser ya sea iónicos o no iónicos. Surfactantes iónicos apropiados incluyen pero no están limitados a sales de alquilamoni; sales de ácido fusídico; derivados de ácido graso de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos ; derivados de glicerina de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolipidos y derivados de los mismos; lisofosfolipidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfato; sales de ácido graso; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y di- acetilados de mono- y di- gliceridos; mono- y di- glicéridbs suxinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y di- glicéridos y mezclas de los mismos. En el grupo mencionado anteriormente, los surfactantes iónicos incluyen a manera de ejemplo: lecitinas, lisolecitinas, fosfolípidos, liso osfolipidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfato; sales de ácido graso; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilados de mono- y di- gliceridos; mono- y di- glicéridos suxinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y di- glicéridos y mezclas de los mismos. Los surfactantes iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcol na, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol , ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatidico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactilicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoilo, monoglicéridos suxinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linplenato, estearato, lauril sulfato, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas y sales y mezclas de los mismos. Surfactantes no iónicos hidrofilicos pueden- incluir pero no están limitados a alquilglucósidos ; alquilmaltósidos ; alquiltioglucósidos, lauril macrogolglicéridos ; polioxialquilen alquil éteres tales como polietilen glicol alquil éteres; polioxialquilen alquilfenoles tales como polietilen glicol alquilfenoles ; · ésteres de ácido graso de polioxialquilen alquilfenol tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilen glicol y diésteres de ácidos grasos de polietilen glicol; ésteres de ácido graso de polietilen glicol glicerol; ésteres de ácido graso de poliglicerol ; ésteres de ácido graso de polioxialquilen sorbitan tales como ésteres de ácido graso de ácido graso de polietilen glicol sorbitan; productos de transesterificación hidrofílicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; polioxietilen esteróles, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolimeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno y mezclas de los mismos; ésteres de ácido graso de polietilen glicol sorbitan y productos de transesterificación hidrofilicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de triglicéridos , aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilen glicol, polietilen glicol, sorbitol, propilen glicol, pentaeritritol o un sacárido. Otros surfactantes no iónicos hidrofilicos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato dé PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de' PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100,. dilaurato ¦ de PEG-20, gliceril trioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, gliceril laurato de PEG-20, gliceril laurato de PEG-30, gliceril estearato de PEG-20, gliceril oleato de PEG-20, gliceril oleato de PEG-30, gliceril laurato de PEG-30', gliceril laurato de PEG-40, aceite de kernel de palma PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, aceite de maíz PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-8, laurato de " poligliceril-10, colesterol PEG-30, fi'to esterol PEG-25, esterol de soya PEG-30, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitan de PEG-40, laurato de sorbitan de PEG-80, polisorbate 20, polisorbate 80, lauril éter de POE-9, lauril éter de POE 23, oleil éter de POE-10, oleil éter de POE-20, estearil éter de POE-20, tocoferil suxinato de PEG-100, colesterol de PEG-24, oleato de poligliceril-10, tween-40, tween-60, monoesterato de sacarosa, monolaureato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, nonil fenol serie PEG-10-10, octil fenol serie PEG-15-100 y poloxámeros . Surfactantes lipofilicos apropiados incluyen, a manera de ejemplo solamente: alcoholes grasos; .ésteres de ácido graso de glicerol; ésteres de ácido graso de glicerol acetilados; ésteres de ácidos grasos de alcohol inferior; ésteres de ácido graso de propilen glicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitan, ésteres de ácido graso de polietilen glicol sorbitan; esteróles y derivados de esterol; esteróles polioxietilados . y derivados de esterol; alquil éteres 'de polietilen glicol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono- y di- glicéridos-; productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; vitaminas/derivados de vitaminas solubles en aceite y mezclas de los mismos. En este grupo, los surfactantes lipofilicos preferidos incluyen ésteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de propilen glicol y mezclas de los mismos o son productos de transesterificación hidrofóbicos de un poliol con por lo menos un miembro del grupo que consiste de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos . En una modalidad, la composición puede incluir un solubilizador para asegurar buena solubilización y/o disolución del compuesto de la presente invención y para minimizar la precipitación del compuesto de la presente invención. Esto puede ser especialmente importante para composiciones para uso no oral, por ejemplo composiciones para inyección. Ün solubilizador puede también ser agregado para incrementar la solubilidad del' fármaco hidrofilico y/u otros componentes, tales como surfactantes o para mantener la composición como una solución o dispersión estable u homogénea. Ejemplos de solubilizadores apropiados incluyen pero no están limitados a los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilen glicol, propilen glicol, butandioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol , sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbato, polietilen glicol, polipropilen glicol, polivinilalcohol, hidroxipropil metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados1 de ciclodextrinas ; éteres de polietilen glicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 5000, tales como PEG éter de tetrahidrofurfuril alcohol (glucofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, . epsilon . -caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ásteres tal como propionato de etilo, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilen glicol, diacetato de propilen glicol, e-caprolactona e isómeros de los mismos, d-valerolactona e isómeros de la misma, ß-butirolactbna e isómeros de la misma y otros solubilizadores conocidos en el arte, tales como dimetil acetamida, dimetil isosorbato, N-metil pirrolidonas , monooctanoina, monoetil éter de dietilen glicol y agua. Mezclas de solubilizadores pueden también ser usadas. Ejemplos incluyen pero no están limitados a triacetina, trietilcitrato, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietilen glicol 200-100, glucofurol, transcutol, propilen glicol y dimetil isosorbato. Solubilizadores particularmente preferidos incluyen sorbitol, glic.erol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glucofurol y propilen glicol. La cantidad de solubilizador que puede ser incluida no está limitada en particular. La cantidad de un. solubilizador dado puede estar limitada a una cantidad bioaceptable, que puede ser determinada fácilmente por aquel de habilidad en el arte. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizadores bastante en exceso de cantidades bioaceptables , por ejemplo para maximizar la concentración del fármaco, con el solubilizador en exceso removido antes de proveer, la composición a un paciente utilizando técnicas convencionales tales como destilación o evaporación. Así, si está presente, el solubilizador puede estar en una proporción en peso de 10%, 25%, 50%, 100% o hasta aproximadamente 200% en peso, en base al peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, cantidades muy pequeñas de solubilizador pueden también ser usadas, tales como 5%, 2%, 1% o aún menos. Comúnmente, el solubilizador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100%, más comúnmente alrededor de 5% a aproximadamente 25% en peso. La composición puede incluir además uno o más aditivos y excipientes aceptables farmacéuticamente. Tales aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, agentes des,-adherentes, agentes anti-espumantes , agentes reguladores del pH, políimeros, antioxidantes, conservadores, agentes quelantes, viscomoduladores, tonicificadpres , saborizantes , colorantes, odorificantes, opacificantes , agentes de suspensión, aglutinantes, rellenos, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos. Además, un ácido o una base pueden ser incorporados a la composición para facilitar el procesamiento, para mejorar la estabilidad o por otras razones. Ejemplos de bases aceptables farmacéuticamente incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato hidrógeno de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio •aluminio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de magnesio aluminio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris (hidroximetil) aminometano (TRIS) y los semejantes. También apropiadas son bases que son sales, de un ácido aceptable farmacéuticamente, tal como ácido acético, ácido acr lico, ácido adipico, . ácido algínico, ácido alcansulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido suxinico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y los semejantes. Sales de ácidos polipróticos , tales como fosfato de sodio, fosfato hidrógeno de disodio y fosfato de dihidrógeno de sodio pueden también ser usados. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y aceptable farmacéuticamente, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y los semejantes. Ejemplos pueden incluir pero no están limitados a sodio, potasio, litio, magnesio, calcio, y amonio. Los ácidos apropiados son ácidos orgánicos o inorgánicos aceptables farmacéuticamente. Ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídricp, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y los semejantes. Ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcansulfónicos , aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico,, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido , hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metalsulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido suxinico, ácido' tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y los semejantes. Composiciones Farmacéuticas para inyección. En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para inyección que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico apropiado para inyección. Componentes y cantidades de agentes en las composiciones son como se describen en la presente. Las formas en las cuales las nuevas composiciones de la presente invención pueden ser incorporadas para administración mediante inyección incluyen suspensiones acuosas o de aceite o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuate, también como elíxires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina son también convenientemente usadas para inyección. También se pueden emplear etanol, gli.cerol, propilen glicol, polietilen glicol líquido y los semejantes (y mezclas apropiadas de los mismos) , derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede ser mantenida, por ejemplo mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso . de dispersión y mediante el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos se puede efecutuar mediante varios agentes antibacterianos y antifungales, por ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal. y los semejantes. Soluciones inyectables estériles son preparadas al incorporar el compuesto de la presente invención en la cantidad requerida en el solvente apropiado con varios' otrós ingredientes como se enumera anteriormente, como se requiera, seguido por esterilización. filtrada. En general, . las dispersiones son preparadas al incorporar los varios ingredientes activos esterilizados a un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de aquéllos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos deseables de preparación son técnicas de secado al vacío y congelación-secado que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente filtrada estéril de la misma. Composiciones farmacéuticas para administración tópica (por ejemplo, transdérmica) . En algunas modalidades, la invención provee una composición farmacéutica para administración transdérmica que contiene un compuesto de la presente invención y un excipiente farmacéutico apropiado para administración transdérmica. Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en preparaciones en formas sólida,- semisólida o liquida apropiadas para administración local o tópica, tales como geles, gelatinas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, pastas aguadas, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, atomizaciones,' emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO) . En general, portadores con densidades más altas son aptos de proveer un área con una exposición prolongada a los , ingredientes activos. En contraste, una formulación en solución puede proveer una exposición más inmediata del ingrediente activo al área escogida. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes sólidos o en fase de gel apropiados, que son compuestos que permiten penetración incrementada de o · ayudan en ' la administración de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad stratum corneum de la piel. Hay muchas de estas moléculas que mejoran la penetración conocidas para aquéllos experimentados en ,el arte de formulación tópica. Ejemplos de tales portadores y excipientes incluyen pero no están limitados a humectantes (por ejemplo, urea) , glicoles (por ejemplo, propilen glicol) , alcoholes (por ejemplo, etanol), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico) , surfactantes (por ejemplo, miristato de isopropilo y lauril sulfato de sodio) , pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol) , aminas, amidas, alcanos, alcandés, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilen glicoles. Otra formulación ejemplar para uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches") . Tales parches transdérmicos pueden ser usados para proveer infusión continua o' discontinua de un compuesto de la presente invención en cantidades controladas, ya sea con o sin otro agente. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en el arte. Véase, por ejemplo Patentes Estadounidenses Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Tales parches pueden ser construidos para administración continua, pulsátil o sobre demanda de agentes farmacéuticos. Composiciones farmacéu icas para inhalación .

Composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos aceptables farmacéuticamente o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes aceptables farmacéuticamente apropiados como se describe supra . Preferiblemente, las composiciones son administradas por la ruta oral o ruta nasal respiratoria para efecto local o sistémico. Composiciones en de preferencia solventes aceptables farmacéuticamente pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede ser anexado a una tienda o tapón de máscara facial o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden ser administradas, de preferencia oral o nasalmente, de dispositivos que proporcionan la formulación de manera apropiada. Otras composiciones farmacéuticas . Las composiciones farmacéuticas pueden también ser preparadas a partir de composiciones descritas en la presente y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente apropiados para administración sublingual, bucal, 'rectal, intraósea, intraocular, intranasal, epidural o intraespinal . Preparaciones para tales composiciones farmacéuticas son bien conocidas en el arte. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E . ; Troutman, William G, eds . , Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, cGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principies of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw. Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopeoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London 1999) ; todas las cuales son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. La administración de los compuestos o composición farmacéutica de la presente invención puede ser efectuada mediante rutas intraduodenales , inyección parenteral (en las que se incluyen intravenosa, intraarterial , subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión) , tópica (por ejemplo, aplicación transdérmica) , administración rectal, vía administración local mediante catéter o stent o por medio de inhalación. Los compuestos pueden también ser administrados intraadiposalmente o intratecalmente . La cantidad del compuesto administrado será dependiente del mamífero que es tratado, la severidad de la alteración o condición, la velocidad de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que atiende. Sin embargo, una dosificación efectiva está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente alrededor de 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o dosis divididas. Para un humano de 70 kg, esta cantidad sería aproximadamente 0.05 a 7 g/día, de preferencia aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. En algunas instancias, niveles de dosificación menores que el límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que apropiados, en tanto ,que en otros casos dosis todavía más grandes pueden ser empleadas sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, al dividir tales dosis más grandes en varias dosis pequeñas para administración en todo el dia . · En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado en una sola dosis. Comúnmente, tal administración será mediante inyección, por ejemplo inyección intravenosa, con el fin de introducir el agente rápidamente.. Sin embargo, otras rutas pueden ser usadas como sea apropiado. Una sola dosis de un compuesto de la invención puede también ser usada para tratamiento de una condición aguda. En algunas modalidades, un compuesto de la invención es administrado en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces al dia. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez un dia si y un dia no. En otra modalidad, un compuesto de la invención y otro agente son administrados conjuntamente alrededor de una vez al dia aproximadamente seis veces al dia. En otra modalidad, la administración del compuesto de la invención y el agente continúa por menos de aproximadamente 7 días. En todavía otra modalidad, la administración continúa por . más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, la dosificación continua es obtenida y mantenida por tanto tiempo como sea necesario. La administración de los agentes de la invención puede proseguir por tanto tiempo como sea necesario. En algunas modalidades, un agente de la invención es administrado por más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunas modalidades, un agente de la invención es administrado por menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 día. En algunas modalidades, un agente de la ' invención es administrado crónicamente en una base en marcha, por ejemplo para el tratamiento de efectos crónicos. Una cantidad efectiva de un compuesto de la invención puede ser administrada ya sea en una sola dosis o múltiples dosis mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, en los que se incluyen rutas rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intra-arterial, intravenosa, intraperitoneal , parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópicamente o como un inhalante. Las composiciones de la invención pueden también ser administradas vía un dispositivo impregnado o recubierto tal como un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico arteria-insertado. Tal método de administración puede por ejemplo ayudar en la prevención o mejora de restenósis enseguida de procedimientos tales como angioplastía de globo. Sin e'star limitados por la teoría, los compuestos de la invención pueden frenar o inhibir la migración y proliferación de. células de músculo liso en la pared arterial que contribuye a la restenósis. Un compuesto de la invención puede ser administrado, por ejemplo mediante administración local de los montantes de un stent, de un injerto de stent, de injertos o de la cubierta o envolvente de un stent. En algunas modalidades, un compuesto de la invención es mezclado con una matriz. Tal matriz puede ser una matriz, polimérica y puede servir para pegar el compuesto al stent. Matrices poliméricas apropiadas para uso incluyen por ejemplo poliésteres o copoliésteres a base de lactona tales como polilactato, policaprolactonglicolato, poliortoésteres , polianhídridos, poliaminoácidos, polisacáridos, polifosfácenos, copolimeros de poli (éter-éster ) (por ejemplo PEO-PLLA) ; polidimetilsiloxano, poli (etileno-acetato de inilo) , polímeros o copolimeros a base de acrilato (por ejemplo, polihidroxietil metilmetacrilato, polivinil pirrolidinona ) , polímeros fluorados tales como politetrafluoroetileno y ésteres de celulosa. Las mátrices apropiadas pueden ser no degradantes o se pueden degradar con el paso del tiempo, liberando los compuesto o el compuesto. Los compuestos de la invención pueden ser aplicados a la superficie del stent mediante varios métodos tales como recubrimiento por inmersión/centrifugación, recubrimiento por atomización, recubrimiento por inversión y/o recubrimiento con brocha. Los compuestos pueden ser aplicados en un solvente y se puede permitir que el solvente se evapore, formando así una capa del compuesto sobre el stent. Alternativamente, el compuesto puede estar ubicado en el cuerpo del stent o injerto, por ejemplo en microcanales o microporos. Cuando está implantado, el compuesto se difunde fuera del cuerpo del stent para ponerse en contacto con la pared arterial. Tales stents pueden ser preparados al sumergir un stent manufacturado para contener tales microporos o microcanales a una solución del compuesto de la invención en un solvente apropiado, seguido por evaporación del solvente. El fármaco en exceso sobre la superficie del stent puede ser removido vía un breve lavado de solvente adicional. En todavía otras modalidades, los compuestos de la invención pueden ser enlazados covalentemente a un stent o injerto. Un enlazador covalente puede ser usado que se degrada in vivo, conduciendo a la liberación del compuesto de la invención. Cualquier enlace bio-labil puede ser usado para tal propósito, tal como enlaces de éster, amida o anhídrido. Los compuestos de la invención pueden adicionalmente ser administrados intravascularmente de un globo usado durante la angioplastia . La administración extravascular de los compuestos vía el pericardio o vía aplicación adventicia de formulaciones de la invención puede también ser efectuada para disminuir la restenósis. Una variedad de dispositivos de stent que pueden ser usados como se describe, son revelados por ej.emplo en las siguientes referencias, todas las cuales son incorporadas en la presente por referencia: Patente Estadounidense No. 5451233; Patente Estadounidense No. 5040548; Patente Estadounidense No. 5061273; Patente Estadounidense No. 5496346; Patente Estadounidense No. 5292331; Patente Estadounidense No. 5674278; Patente Estadounidense No. 3657744; Patente Estadounidense No. 4739762; Patente Estadounidense No. 5195984; Patente Estadounidense No. 5292331; Patente Estadounidense No. 5674278; Patente Estadounidense No. 5879382; Patente Estadounidense No. 6344053. Los compuestos de la invención pueden ser administrados en dosificaciones. Es conocido en el arte que debido a la variabilidad inter-sujeto en farmacocinética del compuesto, la individualización del régimen de dosificación es necesaria para una terapia óptima. La dosificación para un compuesto de la invención se puede encontrar mediante experimentación de rutina a la luz de la presente revelación. Cuando un compuesto de la invención es administrado en una composición que comprende uno o más agentes y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto de la invención, las formas, de dosificación unitaria del agente y el compuesto de la invención pueden ser ajustadas de conformidad. La composición farmacéutica presente puede por ejemplo estar en una forma apropiada para administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias apropiadas para una sola administración de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador, o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, portadores, adyuvantes medicinales o farmacéuticos, etc. Formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones del compuesto activo en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones de propilen glicol o dextrosa acuosas. Tales formas de dosificación pueden ser apropiadamente reguladas en el pH, si se desea. La actividad de los compuestos de la presente invención puede ser determinada mediante el siguiente procedimiento, también como el procedimiento descrito en los ejemplos posteriormente en la presente. La actividad de la cinasa es determinada al medir la incorporación de ?-33?-fosfato de ?-33?-??? sobre el sustrato His marcado N-terminal, que es expresado en E. coli y es purificado mediante métodos convencionales, en presencia de la cinasa. El análisis se lleva a cabo en una placa de polipropileno de 96 cavidades. La mezcla de incubación (100 ]iL) comprende Hepes 25 mM, pH 7.4, MgCl2 10 p??, ß-glicerolfosfato 5 mM, Na-ortovanadato 100 µ?, DTT 5 mM, cinasa 5 nM y sustrato 1 µ?. Los inhibidores son suspendidos en DMSO y todas las reacciones, en los que se incluyen los testigos se llevan a cabo a una concentración final de DMSO al 1%. Las reacciones son iniciadas mediante la adición de ATP 10 µ? (con 0.5 µ?? Y-33P-ATP/cavidad) e incubadas a temperatura ambiente durante -45 minutos. Se agrega un volumen igual de TCA al 25% para detener la reacción y precipitar las proteínas. Las proteínas precipitadas son atrapadas sobre placas de filtro de fibra de vidrio B y el ATP marcado en exceso lavado utilizando un dispositivo cosechador Tomtec MACH III. Se permite que las placas se sequen en aire antes de agregar 30 µL/cavidad de Packard Microscint 20 y las placas son contadas utilizando un dispositivo Packard TopCount.. La invención también provee kits. Los kits incluyen un compuesto o compuestos de la presente invención como se describe' en la presente en un empaque apropiado y material escrito que puede incluir instrucciones para uso, discusión de estudios clínicos, listado de efectos secundarios y los semejantes. Tales kits pueden también incluir información, tales como referencias de literatura científica, materiales de inserto de empaque, resultados de pruebas clínicas y/o resúmenes de estos y los semejantes, que indican o establecen las actividades y/o ventajas de la composición y/o que describen la dosificación, administración, efectos secundarios, interacciones de fármaco u otra información útil al proveedor del cuidado de la salud. Tal información puede estar basada en los resultados de varios estudios, por ejemplo estudios utilizando animales experimentales que involucran modelos in vivo y estudios a base de pruebas clínicas humanas. El kit puede contener además otro agente. En algunas modalidades, el compuesto de la presente invención y el agente son provistos como composiciones separadas en recipientes separados en el kit. En algunas modalidades, el compuesto dé la presente invención y el agente son provistos como una sola composición dentro de un recipiente en el kit. Empaque apropiado y artículos adicionales para uso (por ejemplo, copa de medición para preparaciones líquidas, envoltura de hoja metálica para mnimizar la exposición al aire y los semejantes) son conocidos en el arte y pueden estar incluidos en el kit. ' Los kits descritos en la presente pueden ser provistos, comercializados y/o promovidos · a los proveedores de la salud, en los que se incluyen médicos, enfermeras, farmacéuticos, oficiales de formulários y los semejantes. Los kits pueden también >en algunas modalidades ser comercializados directamente ¡al consumidor.

MÉTODOS La invención también provee métodos para usar los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para tratar condiciones de enfermedad, en las que se incluyen pero no limitadas a enfermedades asociadas con el mal funcionamiento de uno o más tipos, de PI3 cinasa. Una descripción detallada de condiciones y alteraciones moderadas por la actividad de cinasa ????d es resumida en Sadu et al., WO 01/81346, que es incorporada en la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos. Los métodos de tratamiento provistos en la presente comprenden administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. En una modalidad, la presente invención provee un método para el tratamiento de una alteración de inflamación, en las que se incluyen enfermedades autoinmunes en un mamífero. El método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. Ejemplos de enfermedades autoinmunes incluyen pero no están limitadas a encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de. Addison, síndrome de anticuerpo antifosfolípido (APS) , _ anemia aplásica, ' hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, Diabetes mellitus (tipo I) , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de opsoclonus mioclonus (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriásis, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, ateritis temporal (también conocida como "arteritis de célula gigante"), anemia hemolítica autoinmune caliente, granulomatosis de Wegéner, alopecia universalis, enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonía, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa, vitiligio y vulvodinia. Otras alteraciones incluyen alteraciones de resorción de hueso y trombosis. En algunas modalidades, el método para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o autoinmunes comprende administrar al sujeto (por ejemplo, un mamífero) una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente PI3K-5 y/o ??3?-? en comparación con todas las otras cinasas de PI3 tipo I. Tal inhibición selectiva de PI3K-5 y/o ??3?-? puede ser ventajosa para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente. Por ejemplo, la inhibición selectiva de PI3K-5 puede inhibir respuestas inflamatorias asociadas con enfermedades inflamatorias, enfermedad -autoinmune o enfermedades relacionadas 'con una respuesta inmune indeseable en las- que se incluyen pero no limitadas a asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, psoriásis, lupus eritematoso o enfermedad de injerto contra huésped. La inhibición selectiva de PI3K-5 puede proveer además una reducción en la respuesta inmune inflamatoria o indeseable sin una reducción concomitante en la habilidad para reducir infección bacteriana, viral o fungal. La inhibición selectiva tanto de PI3K-5 y ??3?-? puede -ser ventajosa para inhibir la respuesta inflamatoria en el sujeto a un grado mayor que el que seria provisto por inhibidores que inhiben selectivamente PI3K-5 o ??3?-? solo. En un aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para reducir la producción de anticuerpo especifica de antigeno in vivo por aproximadamente 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7.5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces o aproximadamente 1000 veces o más. En otro aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para reducir la producción de IgG3 y/o IgGM especificas de antigeno in vivo, por aproximadamente2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7.5 veces, 10 veces, .25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces o aproximadamente 1000 veces o más. En un aspecto, uno o más de los métodos presentes son efectivos para mejorar síntomas asociados con artritis reumatoide en .los que se incluyen pero no limitados a una reducción en el hinchamiento de articulaciones, una reducción ¦ en los niveles de anti-colágeno en el suero y una reducción .en patología de articulaciones tales como resorción del hueso, daño de cartílago, panus y/o inflamación. En otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir la inflamación del tobillo por al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 50%, 60% o aproximadamente 75% a 90%. En otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir la inflamación de rodilla por al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 50%, 60% o aproximadamente 75% a 90%. En todavía otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir los niveles de colágeno anti-tipo II en el suero- por al menos aproximadamente 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87% o aproximadamente 90% o más. En otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir puntuaciones de histopatología de tobillo por aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% 'o más. En todavía otro aspecto, los métodos presentes son efectivos para reducir puntuaciones de histopatología de rodilla por aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% o más. En otras modalidades, la presente invención provee métodos para usar los compuestos, o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades respiratorias en las que se incluyen pero no limitadas a enfermedades que afectan los lóbulos del pulmón, cavidad pleural, tubos bronquiales, tráquea, sistema respiratorio superior o los nervios y músculos para respiración. Por ejemplo, se proveen métodos para tratar enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un término de paraguas para un grupo de enfermedades del sistema respiratorio que están caracterizadas por- la obstrucción o limitación del flujo de aire. Las condiciones incluidas en este término de paraguas son: bronquitis crónica, enfisema y bronquioécta,sis . En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente son usados para el tratamiento de asma. También, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de endotoxemia y sepsis. En una modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente son usados para el tratamiento de artritis reumatoide (RA) . En todavía ot'ra modalidad, los compuestos o ' composiciones farmacéuticas descritos en la presente son usados para el tratamiento de dermatitis de contacto o dermatitis atópica. La dermatitis de contacto incluye dermatitis irritante, dermatitis fototóxica, dermatitis alérgica, dermatitis fotoalérgica, urticaria de contacto, dermatitis tipo contacto sistémica y los semejantes. La' dermatitis irritante puede ocurrir cuando se usa demasiado de una sustancia sobre la piel o cuando la piel es sensible a cierta sustancia. La dermatitis atópica, algunas veces llamada eccema, es una clase de dermatitis, una enfermedad de la piel atópica. La invención también es concerniente con un método para el tratamiento una alteración hiperproliferativa en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En algunas modalidades, dicho método es concerniente con el tratamiento de cáncer tal como leucemia mieloide aguda, timo, cerebro, pulmón, célula escamosa, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma infraocular, cavidad oral y orofaríngeo, vejiga, gástrico, estómago, pancreático, vejiga, pecho, cervical, cabeza, cuello, renal, riñon, hígado, ovario, próstata, colorectal, esofagal, testicular, ginecológica, tiroides, CNS, PNS, SIDA relacionado (por ejemplo, Linfoma y sarcoma de Kaposi) o cáncer viral-inducido. En algunas modalidades, dicho método es concerniente con el tratamiento de una alteración hiperproliferativa no cancerosa tal como hiperplasia benigna de la piel (por ' ej emplo, psoriasis) , restenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia, prostática benigna (BPH) ) . La invención también es concerniente con un método para el tratamiento enfermedades relacionadas con vasculogenesis o angiogénesis en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, ést r, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En algunas modalidades, dicho método es para el tratamiento una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedades de la piel tales como psoriasis, eccema y escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia de premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, pecho, pulmón, pancreático, próstata, colon : y epidermoide. Los pacientes que pueden ser tratados con compuestos de la presente invención o sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente de dichos compuestos, de acuerdo con los métodos de la presente invención, incluyen por ejemplo, pacientes que han sido diagnosticados por tener psoriasis; restenosis; aterosclerosis; •BPH; cáncer de pecho tal como carcinoma ductal en tejido de ducto en una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cáncer de pecho inflamatorio; cáncer de ovario, en los que se incluyen tumores de ovario epiteliales tales como adenocarcinoma en el ovario · y un adenocarcinoma que ha migrado del ovario a la cavidad abdominal; cáncer uterino; cáncer cervical tal como adenocarcinoma en la cervix epitelial en los que se incluyen carcinoma de célula escamosa y adenocarcinomas ; cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata seleccionado de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarinoma que ha migrado al hueso; cáncer pancreático tal como carcinoma epitelioide en el tejido de ducto pancreático y un adenocarcinoma en el conducto pancreático; cáncer de vejiga tal como un carcinoma de célula transicional en vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinoma de célula transicional) , tumores en las células uroteliales que revisten la vejiga, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinomas, y cánceres de célula pequeña; leucemia tal como leucemia mieloide aguda (A L) , leucemia linfocitica aguda, leucemia linfocitica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de célula vellosa, mielodisplasia, alteraciones mieloproliferativas , leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML) , mastocitosis , leucemia linfocitica crónica (CLL) , mieloma múltiple ( M) , y síndrome mielodisplásico (MDS) ; cáncer de hueso; cáncer de pulmón tal como cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) , que está dividido en carcinoma de célula escamosa, adenocarcinomas, y carcinomas sin diferenciar de célula grande, y cáncer de pulmón de célula pequeña; cáncer de piel tal como carcinoma de célula basal, melanoma, carcinoma de célula escamosa y queratosis actínica, que es una condición de la piel que algunas veces se desarrolla a carcinoma de célula escamosa; retinoblastoma del ojo; melanoma cutáneo o intraocular (ojo) ; cáncer de hígado primario (cáncer que empieza en el hígado) ; cáncer de riñon; cáncer tiroide tal como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma SIDA-relacionado tal como linfoma de célula B grande difuso, linfoma inmunoblástico de célula B y linfoma de célula no escindida pequeño; sarcoma de aposi; cánceres viral-inducido en los que se incluyen virus de hepatitis B (HBV) , virus de hepatitis C (HCV) , y carcinoma hepatocelular; cáncer tipo virus infotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) y leucemia de célula T adulta/y cáncer de virus de papiloma humano (HPV) y cáncer cervical; cánceres del sistema nervioso central (CNS) tal como tumor de cerebro primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, ependymoma, meningioma, linfoma, schwannoma, y meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (PNS) tales como neuromas acústicos y tumor de envolvente de nervio periférico maligno (MPNST) en los que se incluyen neurofibromas . y schwannomas, citoma fibroso maligno, histocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor Müleriano mezclado maligno; cáncer de la cavidad oral y orofaringeo tal como cáncer hipofaríngeo, cáncer laringeal, cáncer nasofaringeal y cáncer orofaringeo; cánceres de estómago tales como linfomas, tumores estromales gástricos, y tumores carcinoides; cáncer testicular tal como tumores de célula germinal (GCT) , que incluyen seminomas y no seminomas, y tumores estromales gonadales, que incluyen tumores de célula de Leydig y tumores de célula de Sertoli; cáncer de timo tal como timomas, carcinomas tímicos, enfermedad de Hodgkin, carcinoides de linfornas no de Hodgkin o tumores carcinoides cáncer rectal; y cáncer de colon. La invención también es concerniente con un método para el tratamiento de diabetes en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. Además, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para tratar acné. Además, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de arteriosclerosis, en los que se incluyen aterosclerosis . La arteriosclerosis es un término general que describe ¦ cualquier endurecimiento de arterias medias o grandes. La aterosclerosis es el endurecimiento de una arteria específicamente debido a una placa ateromatosa. Además los compuestos descritos en la presente pueden ser usados- para el tratamiento de glomerulonefritis . Glomerulonefritis es una enfermedad renal autoinmune primaria o secundaria caracterizada por la inflamación de los glomérulos. Puede ser asintomática o presentarse con hematuria y/o • proteinuria. Hay muchos tipos reconocidos, divididos en glomerulonefritis aguda, subagudo o crónica. Las causas son infecciosas (bacterianas, virales o patógenos parásitos), autoinmunes o paraneoplásicas . Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente pueden ser usados para el tratamiento de bursitis, lupus, encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpo antifosfolípido (APS), anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1) , síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (GBS) , enfermedad de Hashimoto, enfermedad de intestino inflamatorio, lupus eritematoso, miastenia gravis, síndrome de opsoclonus myoclonus (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, osteoartritis , uveoretinitis, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune caliente, granulomatosis de Wegener, alopecia universalis, enfermedad de Chagas, síndrome ' de fatiga crónica, disautonomía, endometriosis , hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonia, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerativa, vitíligo, vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis , bronquitis, cérvicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis, colitis, con untivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis , enteritis, enterocolitis, epicondilitis , epididimitis , fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis, ileítis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, neumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonsilitis, uveítis, vaginitis, vasculitis o vulvitis. La invención también es "concerniente con un método para, el tratamiento una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende, administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. Ejemplos de condiciones cardiovasculares incluyen, pero no están limitados a, aterosclerosis , restenosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva carótida. En otro aspecto, la presente invención provee métodos de disrupción de la función de un leucocito o disrupción de una función de un' osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad que disrumpe la función de un compuesto de la invención. En otro aspecto de la presente invención, se proveen métodos para el tratamiento enfermedad oftálmica al administrar uno o más de los compuestos presentes o composiciones farmacéuticas al ojo de un sujeto.

Se proveen además métodos para administrar los compuestos de la presente invención vía colirio, inyección intraocular, inyección intravitrea, tópicamente o por medio del uso de un dispositivo de elución de fármaco, microcápsula, implante o dispositivo de microfluido. En algunos casos, los compuestos de la presente .invención son administrados con un portador o excipiente que incrementa la penetración intraocular del compuesto, tal como una emulsión aceite y agua con partículas coloides que tienen un núcleo aceitoso rodeado por una película interfacial. En algunos casos, las partículas de coloide incluyen por lo menos un agente catiónico y por lo menos un surfactante no iónico tal como un poloxámero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino de polioxietileno, un éster de sorbitan o un estearato de polioxilo. En algunos casos, el agente catiónico es una alquilamina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lipito catiónico, un amino alcohol, una sal de biguanidina, un compuesto catiónico o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es una sal de biguanidina tal como clorhexidina, poliaminopropil biguanidina, fenformina, alquilbiguanidina o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el compuesto de amonio' cuaternario es un haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, ' haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconib, bromuro de benzododecinio, cloruro de bencentonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, la fase de aceite es aceite mineral y aceite mineral ligero, triglicéridos de .cadena media (MCT) , aceite de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soya hidrogenado; derivados de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno que comprenden aceite de ricino hidrogenado polioxil-40, hidrogenado aceite de ricino hidrogenado de polioxil-60 o aceite de ricino hidrogenado de polioxil-100. La invención provee además métodos para modular la actividad de cinasa al poner en contacto una cinasa con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para modular la actividad de la cinasa. Modular puede ser inhibir o activar la actividad de cinasa. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa al poner en contacto una cinasa con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en una solución al poner en contacto la solución con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicha solución. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en una célula al poner en contacto la célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicha célula. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un tejido al poner en contacto dicho tejido con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho tejido. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir actividad de cinasa en un organismo al poner en contacto dicho organismo con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho organismo. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un animal al poner en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho animal. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un mamífero al poner en contacto dicho mamífero con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para (inhibir la actividad de la cinasa en dicho mamífero. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa en un humano al poner en contacto dicho humano con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa en dicho humano. En algunas modalidades, el % de actividad de cinasa después poner en contacto una cinasa con un compuesto de la invención es menos de 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 ó 99% de la actividad de cinasa en ausencia de dicha etapa de contacto. En algunas modalidades, la cinasa es una cinasa de lípido o una cinasa de proteí a. En algunas modalidades, la cinasa es seleccionada del grupo que consiste de una cinasa de PI3 que incluye diferentes isoformas tales como cinasa PI3 OÍ , cinasa PI3 ß, cinasa PI3 ?, cinasa PI3 d; ADN-PK; mTor; Abl, VEGFR, receptor de Efriña B4 (EphB4 ) ; cinasa de . tirosina receptora de TEK (TIE2); cinasa 3 de tirosina FMS-relacionada (FLT-3) ; receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) ; RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src;- receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ; KIT; receptor de inulsina (IR) e IGFR. La invención provee además métodos para modular actividad de cinasa de PI3 al poner en contacto una cinasa de PI3 con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para modular la actividad de la cinasa de PI3. Modular puede ser inhibir o activar la actividad de cinasa de PI3. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de la cinasa de PI3 al poner en contacto una cinasa de PI3 con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad <de la cinasa de PI3. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa de PI3. Tal inhibición puede tomar lugar en solución, en una célula que expresa una o más cinasas de PI3, en un tejido que comprende una célula que expresa . una o más cinasas de PI3 o en un organismo que expresa una o más cinasas de PI3. En algunas modalidades, la invención provee métodos para inhibir la actividad de cinasa de PI3 en un animal (en los que se incluyen mamífero tales como humanos) al poner en contacto dicho animal con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la actividad de la cinasa de PI3 en dicho animal.

TRATAMIENTO COMBINADO La presente invención también provee métodos para terapias de combinación en las cuales un agente que se sabe que modula otras rutas u otros componentes de la misma ruta o aún que se superponen con conjuntos de enzimas objetivo son usados en combinación con un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo. En un aspecto, tal terapia incluye pero no está limitada a la combinación del compuesto presente con agentes quimi terapéuticos, anticuerpos terapéuticos y tratamiento de radiación, para proveer un efecto terapéutico sinergistico o aditivo. En un aspecto, los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentar eficacia sinergistica o aditiva cuando son administrados en combinación con agentes que inhiben la producción o actividad de IgE. Tal combinación puede reducir el efecto indeseable de alto nivel de IgE asociado con el uso de uno o más inhibidores de PI 3K5 , si tal efecto ocurre. Esto puede ser particularmente útil en el tratamiento' de alteraciones autoinmunes e inflamatorias (AIID) tal como artritis reumatoide. Adicionalmente, la administración de inhibidores de PI 3K5 o ??3?d/? de la presente invención en combinación con inhibidores de mTOR puede también exhibir sinergia por medio de la inhibición mejorada de la ruta de PI3K. En un aspecto separado pero relacionado, la presente invención provee un tratamiento de combinación de una enfermedad asociada con PI3K5 que comprende administrar a un inhibidor de PI3K5 y un agente que inhibe la produce o actividad de IgE. Otros inhibidores de PI3K6 ejemplares, son aplicables para esta combinación y son descritos, por ejemplo, en la patente estadounidense No. 6,800,620. Tal tratamiento de combinación es particularmente útil para el tratamiento 'de enfermedades autoinmunes e inflamatorias (AIID) en los que se incluyen pero no limitados a artritis reumatoide. Agentes que inhiben la producción de IgE son conocidos en el arte e incluyen pero no están limitados a uno o más de TEI-9874, ácido 2- ( 4- ( 6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi ) fenilacetamida) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (esto es, rapálogos) , inhibidores de TORCI, inhibidores de 0RC2 y cualesquier otros compuestos que inhiben mTORCl y mT0RC2. Agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE tales como por ejemplo Omalizumab y ???-901.· Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, los compuesto o composiciones farmacéuticas presentes pueden ser usados en combinación con los fármacos prescritos comúnmente en los que se incluyen pero no - limitados a Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex®, y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos o composiciones farmacéuticas presentes pueden ser administrados en combinación con fármacos prescritos comúnmente en los que se incluyen pero no limitados a Xolair®, Advair®, Singulair®, y Spiriva®. Los compuestos de la invención pueden ser formulados o administrados en conjunción con otros agentes que actúan para aliviar los síntomas de condiciones inflamatorias tales como encefalomielitis, asma y otras enfermedades descritas en la presente. Estos agentes incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) , por ejemplo ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina; nabumetona; tolmetina; etc. Los corticosteroides son usados para reducir la inflamación y suprimir la actividad del sistema inmune. El fármaco más comúnmente prescrito de este tipo es Prednisona. Cloroquina (Aralen) o hidroxicloroquina (Plaquenil) pueden también ser muy útiles en algunos individuos con lupus. Son más frecuentemente . prescritos para síntomas de la piel y articulaciones de lupus. La Azatioprina (Imuran) y ciclofosfamida (Cytoxan) suprimen la inflamación y tienden a suprimir el sistema inmune. Otros agentes, por ejemplo metotrexato y ciclosporina son usados para controlar los síntomas de lupus. Los anticoagulantes son usados para impedir que la sangre se coagule rápidamente. Fluctúan desde aspirina a una dosis muy baja que impide que las plaquetas se peguen a heparina/coumadina . En otro aspecto, la invención también es concerniente con una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento de célula anormal en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación con una cantidad de un agente anti-cáncer (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) . Muchos quimioterapéuticos son actualmente conocidos en el arte y pueden ser usados en combinación con los compuestos de la invención. En algunas modalidades, el quimioterapéutico es seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factor de crecimiento, inhibidores de ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta ' biológica, antihormonas, inhibidores de angiogénesis y anti-andrógenos . Ejemplos no limitantes son agentes quimioterapéuticos, agentes citostáticos y moléculas, pequeñas sin péptido tales · como Gleevec (mesilato de Imatinib) , Velcade (bortezomib) , Casodex (bicalutamida) , Iressa (gefitinib) y Adriamicina también como un huésped de agentes quimioterapéuticos. Ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN™) ; alquil sulfonatos tales como busulfana, improsulfana y piposulfana; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas en las que se incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; mostazas de nitrógeno tales . como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalana, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, calicheamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-met'abolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabin'a, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos tales como calusterona, propionato " ,de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti--adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tal como ácido frolinico; aceglatona; aldofosfamida glicósido; ácido aminolevulinico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea ; lentinana; lonidamina ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilinico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ' ácido - tenuazónico; triaziquona; 2 , 2 ' , 2 " -triclorotrietilamina; uretana; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromana; gacitosina; arabinoside ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology Princeton, N.J.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) ; ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y sales, ácidos o derivados aceptables farmacéuticamente de cualquiera de los anteriores. . También incluidos como acondicionadores de célula quimioterapéutica apropiados se encuentran agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción de hormona sobre tumores tales ' como anti-estrógenos en los que se incluyen por ejemplo tamoxifeno (Nolvadex™) , raloxifeno, 4 ( 5 ) -imidazoles que inhiben aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston) ; y anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolato y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tiogua'nina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; platino; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; ' vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11) ; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) . En donde se desee, los compuestos o composición farmacéutica de la presente invención pueden ser usados en combinación con fármacos anti-cáncer prescritos comúnmente tales como Herceptina®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere® y Velcade®. La presente invención es concerniente además con un método para usar los compuestos o composición farmacéutica en combinación con terapia de radiación para inhibir el crecimiento de célula o tratar la alteración hiperproliferativa en el mamífero. Técnicas para administrar terapia de radiación son conocidas en el arte, y estas técnicas pueden ser usadas en la terapia de combinación descrita en la presente. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede ser determinada como se describe en la presente. La terapia de radiación ' puede ser administrada por medio de uno o varios métodos o una combinación de métodos, en los que se incluyen sin limitación terapia de haz externa, terapia de radiación interna, radiación de implante, radiocirugía etereotáctica, terapia de radiación sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", como se usa en la presente, se refiere a terapia de radiación administrada a un material radioactivo confinado espacialmente insertado al cuerpo o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad de tejido proliferativo . El término pretende incluir sin limitación exposición a isótopos radioactivos (por ejemplo, A-211, 1-131, U-125, Y-90, Re-18.6, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radioactivos dé Lu) . Fuentes de radiación apropiadas para uso como acondicionador celular de la presente invención incluyen tanto sólidos como líquidos. Como ejemplo no limitante, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, 1-125 como una fuente sólida, u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radioactivo puede también ser un fluido elaborado a partir de cualquier solución de radionúclido ( s) , por ej.emplo, una solución de 1-125 ó 1-131 o un fluido radioactivo puede ser producido utilizando- una suspensión de un fluido apropiado que contiene partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, tal como Au-198, Y-90. Además, el (los) radionúclido (s) pueden ser implementados en un gel o microesferas radioactivas. Sin estar limitados por alguna teoría, los compuestos de la presente invención pueden volver a las células anormales más sensibles al tratamiento con radiación por propósitos de asesinar y/o inhibir el crecimiento de tales células. Así, la invención es concerniente además con un método para sensibilizar células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de la presente invención o -sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo, tal cantidad es efectiva para sensibilizar las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este método puede ser determinada de acuerdo con los medios para determinar cantidades efectivas de tales compuestos descritos en la presente. Los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser usados en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes anti-angiogénesis , inhibidores de transducción de señal y agentes anti-proliferativos . Agentes anti-angiogénésis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) , e inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11) , pueden ser usados en conjunción con un compuesto de la presente invención y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib) , valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles son descritos en WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicada ¦ 7 de marzo de 1996), solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de patente europea No. 99308617.2· (presentada el 29 de octubre de 1999), O 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), solicitud internacional de PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente del Reino Unido de' la Gran Bretaña No. 9912961.1 (presentada el -3 de junio de 1999) , solicitud provisional estadounidense No. 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente estadounidense 5,863,949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente estadounidense 5,861,510 (expedida el 19 de enero de 1999), y publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales son incorporadas en la presente en su totalidad por referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferidos, son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 en relación con otras metaloproteinasas de matriz (esto es, MAP-1,1 MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-1 L, MMP-12, y MMP-13) . Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555< y RS 13-0830. . La invención también es concerniente con un método de y con una composición farmacéutica para el tratamiento una enfermedad cardiovascular en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invención o una sal, éster, profármaco, solvato, hidrato o derivado aceptable farmacéuticamente del mismo o un derivado marcado isotópicamente del mismo y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . Ejemplos para uso en aplicaciones de enfermedad cardiovascular son agentes anti-trombóticos , por ejemplo, prostaciclina y salicilatos, agentes trombolíticos, por ejemplo, estreptocinasa , urocinasa, activador de plasminógeno de tejido (TPA) y complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa anisoilado (APSAC) , agentes anti-plaquetas, por ejemplo, ácido acetil-salicílico (ASA) y clopidrogel, agentes vasodilatores , por ejemplo, nitratos, fármacos que bloquean el canal de calcio, agentes anti-proliferativos, por ejemplo, colchicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, factores moduladores del crecimiento tales como interleucinas , factor-beta de crecimiento de transformación y congéneres de factor de crecimiento derivado de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra factores de crecimiento, agentes anti-inflamatorios , tanto esteroidales como no esteroidales, y otros agentes que pueden modular el tono de vasos, función, arteriosclerosis, y la respuesta de cicatrización a- lesión de vaso u órgano post-intervención . Antibióticos pueden también ser incluidos en combinaciones o recubrimientos comprendidos por la invención. Además, un recubrimiento puede ser usado para, efectuar la administración terapéutica focalmente dentro de la pared del vaso. Mediante la incorporación del agente activo en un polímero hinchable, el agente activo será liberado en el hinchamiento del polímero. Los compuestos descritos en. la presente pueden ser formulados o administrados en conjunción con barreras de tejido líquido o sólidas también conocidas como lubricantes. Ejemplos de barreras de tejido incluyen, pero no están limitados a, polisacáridos, poliglicanas, seprapelícula, interceed y ácido hialurónico. Medicamentos que pueden ser administrados én conjunción con los compuestos descritos en la presente incluyen cualesquier. fármacos apropiados administrados útilmente mediante inhalación, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo codeina, dihidrómorfina, ergotamina, fentanil o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato, quetotifeno o nedocromil; antiinfecciosos, por- ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicinas, sulfonamidas, tetraciclinas o pentamidina; antihistaminicos, por ejemplo metapirileno; anti-inflamatorids , por ejemplo beclometasona, flunisoláto, budesonatp, tipredano, acetonato de triamcinolona o fluticasona; anti-tusivos , por ejemplo noscapina; broncodilatores , por ejemplo efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o ( - ) -4-amino-3, 5-dicloro-oí- [ [ [6- [2- (2-piridinil ) etoxi]hexil] -amino] metil] -bencenmetanol ; diuréticos, por ejemplo amilorato; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas por ejemplo aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina o glucagón. Será claro para una persona experimentada en el arte que, en donde sea apropiado, los medicamentos pueden ser usados en forma de sales (por ejemplo, sales de metal alcalino o sales de amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento. Otros agentes terapéuticos ejemplares útiles para una terapia de combinación incluyen pero no están limitados a agentes como se describen anteriormente, terapias de radiación, antagonistas de hormona, hormonas y sus factores de liberación, fármacos de tiroide y antitiroide, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica, esferoides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acciones de hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglicémicos orales y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan la calcificación y consumo del hueso: calcio, fosfato, hormona paratiroides, vitamina D, calcitonina, vitaminas .tales como vitaminas solubles en agua, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solubles en grasa, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citoquinas, quimiosinas, agonistas y antagonistas del receptor muscarínico; agentes anticolinesterasa; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o ganglios autonómicos; catecolaminas, fármacos sinpatomiméticos y agonistas o antagonistas del receptor adrenérgico y agonistas y antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina ( 5-HT, serotonina) . Los agentes terapéuticos pueden también incluir agentes para el dolor e inflamación tales como histamina y antagonistas de histamina, bradiquinina y antagonistas de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina) , sustancias lipidas que son generadas mediante biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolipidos de membrana, ecosanoides, prostaglandinas , tromboxanos, leucotrienos, aspirinas, agentes anti-inflamatorios no esteroidales, agentes analgésicos-antipiréticos , agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 inducible, autacoides, hormonas parácrinos, somatostatina, gastrina, citoquinas que moderan interacciones involucradas en respuestas inmunes, humorales y celulares, autocoides lípido-derivados , eicosanoides, agonistas ß-adrenérgicos , ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueadores de canal de sodio, agonistas del receptor opioide, bloqueadores de canal de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrieno . Agentes terapéuticos adicionales contemplados en la presente incluyen diuréticos, vasopresina, agentés que afectan la conservación renal de agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de isquemia miocardial, agentes anti-hipertensores , inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, antagonistas del receptor ß-adrenérgico, agentes para el tratamiento de hipercolesterolemia y agentes para el tratamiento de dislipidemia . Otros agentes terapéuticos contemplados incluyen fármacos usados para el control de acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofagal , agentes procinéticos, antieméticos, agentes usados en síndrome de intestino irritable, agentes usados para diarrea, agentes usados para constipación, agentes usados para enfermedad de intestino inflamatorio, agentes usados para enfermedad biliar, agentes usados para enfermedad pancreática. Agentes terapéuticos usados para tratar infecciones protozoarias, fármacos usados para tratar malaria, amibiásis, giardiásis, tricomoniásis , tripanosomiásis y/o leismaniásis y/o fármacos usados en la quimioterapia de helmintiásis . Otros agentes terapéuticos incluyen agentes microbianos, sulfonamidas, quinolonas de trimetropin-sulfametoxasol y agentes para infecciones del sistema urinario, penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos de ß-lactama, un agente que comprende un aminoglicósido, inhibidores de síntesis de proteína, fármacos usados en la quimioterapia de tuberculosis, enfermedad de complejo de avium micobacterium y lepra, agentes antifungales, agentes antivirales en los que se incluyen agentes no retrovirales y agentes antiretrovirales. Ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden ser combinados con un compuesto presente incluyen pero no están limitados a anticuerpos de cinasa de tirosina anti-receptor (cetuximab, panitumumab, trastuzumab) , anticuerpos anti CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab. Además, agentes terapéuticos usados para inmunomodulación, tales como inmunomoduladorés, agentes inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes son contemplados por los métodos de la presente. Además, agentes terapéuticos que actúan sobre . la sangre y lqs órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, fármacos anticoagulantes, tromboliticos y antiplaquetas. Agentes terapéuticos adicionales que pueden ser combinados con un compuesto presente se pueden encontrar en Goodman and Gilman' s "The Pharmacological Basis of Therapéutics" Tenth Edition edited by Hardman, Limbird and Gilman o el' Physician' s Desk Reference, ambos de los cuales son incorporados en la presente por referencia en su totalidad. Los compuestos descritos en la presente pueden ser usados en combinación con los agentes revelados en la presente u otros agentes apropiados, dependiendo de la condición que es tratada. De aqui, en algunas modalidades, los compuestos de la invención serán co-administrados con otros agentes como se describe anteriormente. Cuando son usados en terapia de combinación, los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados con el segundo agente simultánea o separadamente. Esta administración en combinación puede incluir administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, administración simultánea en forma de dosificación separada y administración separada. Esto es, un compuesto descrito en la presente y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser formulados conjuntamente en la misma forma de dosificación y administrados simultáneamente. Alternativamente, un compuesto de la presente invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser administrados simultáneamente/ en donde ambos de los agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto de la presente invención puede ser administrado justo seguido por y cualquiera de los agentes descritos anteriormente o viceversa. En el protocolo de administración separada, un compuesto de la presente invención y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden ser administrados unos pocos minutos aparte o unas pocas horas aparte o unos pocos días aparte. Los ejemplos y preparaciones provistos a continuación ilustran y ejemplifican además los compuestos de la presente invención y métodos de preparación de tales compuestos . Se comprenderá que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos moléculas con un solo centro quiral, a no ser que se indique de otra manera, existen como una mezcla racémica. Aquéllas moléculas con dos o más centros quirales, a no ser que se indique de otra manera, existen como una mezcla racemica de diastereómeros . En antiómeros individuales/diasteréomeros pueden ser obtenidos mediante métodos conocidos para aquéllos experimentados en el arte.

EJEMPLOS . Ejemplo 1: Síntesis de la 3- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (Compuesto 1613) (método A) . Esquema de Reacción 12. Síntesis de la 3- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -lH-pirazolo [3, -d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-metil-2-O tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 1613). 1607 108 Pd(OAc)2 1612 Una solución del ácido 2-amino-6-metilbenzoico (1601) (106.5 g, 705 mmoles) en H20 (200 mi) fue enfriada a 0-5°C, se agregó lentamente HC1 conc. (250 mi) . La solución fue agitada durante 15 minutos a 0-5°C. Se agregó gota a gota una solución de nitrito de sodio (58.4 g, 6.85 mol) en H20 (120 mi) a 0-5°C, y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos. Luego, la solución anterior fue agregada a una solución de KI (351 g, 2.11 mol) en H20 (200 mi), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. La solución fue vertida en agua helada (2000 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con NaOH acuosa (15%, 3 x 200 mi) . La capa acuosa fue acidificada a PH = 1, y extraída con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proporcionar el producto deseado, ácido 2-yodo-6-metilbenzoico (1602) (145 g, rendimiento del 79%) como un sólido amarillo. A una mezcla agitada del ácido 2-yodo-6-metilbenzoico (1602) (105 g, 400 mmoles), Pd(OAc)2 (27 g, 120 inmoles) y PPh3 (63 g 240 mol) en THF (1000 mi) a temperatura ambiente, se agregó tributil (vinil) estaño (152 g, 480 mmoles) . La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante toda la noche. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g), y luego concentrada in vacuo. El residuo fue vertido en agua helada (1000 mi), y extraído con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con NaOH acuosa (15%, 5 x 200 mi) . La capa acuosa combinada fue acidificada a PH = 1, extraída con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deséado, ácido 2-metil-6-vinilbenzoico (1603) (61 g, rendimiento de 95%) como un sólido amarillo. Una mezcla del ácido 2-metil-6-vinilbenzoico (1603) (56 g, 350 mmoles) y cloruro de tionilo (208 g, 1750 mmoles) en tolueno (400 mi) fue agitada a reflujo durante 2 horas. ,La mezcla fue concentrada in vacuo para proveer el producto deseado, cloruro de 2-metil-6-vinilbenzoilo (1604) (63 g, rendimiento de 95%) como un aceite amarillo. El producto obtenido fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación. Una mezcla de o-toluidina (45 g, 420 mmoles) y trietilamina (71 g, 70 mmoles) en CH2C12 (300 mi) fue agitada durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla, se agregó cloruro de 2-metil-6-venilbenzoilo (1604) (63 g, 35 mmoles) , y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución fue vertida en agua (300 mi) y extraída con CH2CI2 (3 x 200 mi), secada sobre Na2§04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto crudo. El producto crudo fue suspendido en IPE (isopropil éter) (300 mi), agitado a reflujo durante 30 minutos y luego enfriado a 0-5 °C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamida (1605) (81 g, rendimiento de 80%) como un sólido amarillo. A una solución de 2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamida (1605) (80 g, 320 mmoles) en DMF (250 mi) a temperatura ambiente, se agregó lentamente NaH (60% en aceite mineral, 25.6 g, 640 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla, se agregó cloroacetato de etilo (78 g, 640 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución fue vertida en agua (500 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 200 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en MeOH (160 mi), agitado a reflujo durante 10 minutos, y luego enfriado a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer leí producto deseado, 2- (2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamido) acetato de etilo (1606) (67 g, rendimiento de 62%) como un sólido blanco. A una mezcla agitada del 2- ( 2-metil-N-o-tolil-6-vinilbenzamido) acetato de etilo (1606) (67 g, 200 mmoles) en 1,4-dioxano (300 mi) y H20 (100 mi) a temperatura ambiente, se agregó tetroxido de osmio (20 mg) y fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla, se agregó peryódato de sodio (86 g, 400 mmoles) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de gel de sílice (10 g) , el filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (100 mi), secada sobre Na2S0 y filtradas. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2- (2-formil-6-metil-N-o-tolilbenzamido) acetato de etilo (1607) (38 g, rendimiento de 57%) como un sólido amarillo. A una solución agitada del 2- ( 2-formil-6-metil-N-o-tolilbenzamido) acetato de etilo (1607) (38 g, 112 mmoles) en EtOH (200 mi) y acetato de etilo (100 mi) a temperatura ambiente, se agregó carbonato de cesio (22 g, 112 mmoles) . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a 50°C durante 5 horas. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, es filtrada' a través de gel de sílice (10 g) , y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo fue' vertido en H2O (200 mi) , extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en IPE (120 mi), calentado a reflujo, durante 10 minutos y luego enfriado a 0-5°C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-1, 2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (1608) (28 g, rendimiento de 77%) como un sólido blanco. A una solución agitada de hidruro de litio aluminio (8.28 g, 218 mol) en THF anhidro (500 mi) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente el 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l, 2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (1608) (28 g, 87 mmoles) durante un período de tiempo de 10 minutos. Se permite que la mezcla de reacción se caliente a -30°C, es agitada durante 30 minutos y la cromatografía de capa delgada mostró la consumación de la reacción. Luego, la mezcla fue enfriada a -78°C, y es agregó lentamente agua (50 mi). Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g) , y el filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue vertido en H20 (200 mi) y extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi) , ' secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en acetato de etilo (30 mi) y agitado durante 10 minutos. El sólido fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 3- (hidroximetil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (1609) (22 g, rendimiento de 92%) como un sólido blanco. Se agregó lentamente PBr3 (25.6 g, 95 mmol) a una solución agitada de DMF (11.5 g, 158 mol) en acetonitrilo (200 mi ) a 0o C y la mezcla resultante fue agitada a 0o C durante 30 min. Se agregó lentamente 3- (Hidroximetil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1- (2H) -ona (1609) (22 g, 78.8 mmol). Luego, se permite que la mezcla de reacción se caliente a temperatura ambientey es agitada durante .30 min. Se agregó lentamente una solución acuosa saturada de NaHCC>3 (50 mi) y fue extraída con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en IPE (50 mi) y luego agitado durante 10 min. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 3- (bromometil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona · (1610) (21 g, rendimiento" del 80%) como un sólido blanco. La 3-Yodo-lH-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidin-4-amina (108) (10.8 g, 41.4 mmol) y ter-butóxido de potasio (4.4 g, 40 mmol) fueron disueltos en DMF anhidro (150 mi) y agitados a temperatura ambientedurante 30 min. Se agregó 3- (Bromometil) -8- metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1610) (13.7 g, 40 mmol). • La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambientedurante 30 'min, vertida en agua helada (300 mi) y luego extraída con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 ¦mi), secada sobre Na2SC>4 y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 100 mi in vacuo, el precipitado fue recolectado mediante filtración para proveer el primer lote del producto deseado, 3- ( ( 4-amino-3-yodo-lH- pirazolo [ 3 , 4'-d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-metil-2-o- tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (1611) (12 g, rendimiento del 60%) como un sólido blanco. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el segundo lote del producto deseado, 3- ( ( 4-amino-3-yodo-lH- pirazolo[3,4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-meti1-2-o tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (1611) (6 g, rendimiento del 30%) como un sólido blanco. La 3- ( ( 4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1611) (13 g, 24.9 mmol) y 3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol (1612) (6.6 g, 30 mmol) fueron disueltos ¦ en DMF-EtOH-H20 (120 ml, 40 ml, 40 ml) . Se agregaron secuencialmente Pd(0Ac)2 (1.684 g, 7.5 mmol) , PPh3 (3.935 g 15 mmol) y Na2C03 (13.25 g 125 mmol) . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a 100 °C por 1 h. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto (1613) (9 g, rendimiento del 76%) como un sólido amarillo ligero. Luego el producto anterior fue suspendido en EtOH (100. ml) y calentado a reflujo durante 30 min. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambientey el sólido fue recolectado mediante filtración. Luego el sólido fue suspendido en EA (100 ml) y agitado durante toda la noche. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 3- ( (4-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -??-pirazólo [3,4-d]pirimidin-l-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1613) (8.4 g, rendimiento del 69%) como un sólido blanco.

Ejemplo 2: Síntesis de 3- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo [3 , 4-d]pirimi di n-l-il) metil) -8-metil-2-o-tolilisoquino-lin-1 (2H) -ona (Compuesto 1613) (método B) . Esquema de reacción 13. Se describe la Síntesis de la 3-((4-amino-3- (3-hidroxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -pna (Compuesto 1613) via el método B. 1610 1701 1702 1613 La 3- (3-Metoxifenil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4-amina (1701.). (964 mg, 4 mmol) y ter-butóxido. de potasio (0.44 g, 4 mmol) fueron disueltos en DMF anhidro (150 mi) y agitados a temperatura ambientedurante 30 min. Se agregó 3- (Bromómetil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1610) (1.37 g, 4.0 mmol) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambientedurante 30 min, vertida en agua helada. (30 mi) y luego extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), secada sobre Na2 S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto deseado, 3- ( (4-amino-3- (3-Metoxifenil) -lH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-l-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1702) ( 1.4 g rendimiento del, 70%) como un sólido blanco. A una solución de la 3- ( (4-amino-3- (3-Metoxifenil) -lH-pirazólo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) metil ) -8-meti1-2-o-tolilisoquinolin- l(2H)-ona ( 1702 ) ( 100, mg, 0.2 mmol) en CH2C12 (20 mi) a -78° C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó BBr3 (1 mi) y la mezcla resultante fue agitada a -78° C por 3 h. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, es vertida en agua helada (200 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (20 mi), secada sobre Na2SC y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (10-50% MeOH/CH2Cl2) para proveer el producto deseado, 3-((4-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ) metil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1613) (87 mg, rendimiento del 91%) como un sólido blanco.

Ejemplo 3: Síntesis de la (R) -3- ( (4-amino-3- (3-hidroxibut-l-inil) -lH-pirazolo [3 , 4-d]pirimidin-1-il)metil) -8- metil-2-?-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (Compuesto 1802). Esquema de reacción 14. Se describe la Síntesis de (R)-3-((4-amino-3- ( 3-hidroxibut-l-inil ) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1-il)metil)-8- metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 1802) Pd[P(Ph)3]2Cl2 1611 1802 La 3- ( ( 4-amino-3-yodo-??-pirazólo [ 3 , 4-d] pirimidin-1-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1611) (522 mg, 1 mmol) y (R) -but-3-in-2-ol (84 mg, 1.2 mmol) fueron disueltos en THF anhidro (40 mi) . La mezcla fue desgasificada y vuelta a llenar con nitrógeno tres veces. Se agregaron secuencialmente Pd(PPh3)2Cl2 (12 mg, 0.1 mmol), Cul (47 mg 0.25 mmol) y (i-Pr)2NH (505 mg, 5 mmol). La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a reflujo- durante 4 h. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto, .3 (R)-3-((4-amino-3- (3-hidroxibut-l-inil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-1- · il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1802) (324 mg, rendimiento del 70%) como un sólido ligeramente amarillo.

Ejemplo 4: Síntesis de la 3- ( (6-amino-9H-purin-9-il)metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 1902). Esquema de reacción 15. Se describe la Síntesis de la 3-((6-amino-9H-purin-9-il) metil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l ( 2H) -ona (Compuesto 1902) .

La 9H-Purin-6-amina (1901) (540 mg, 4.0 mmol) fue disuelta en DMF anhidro (20 mi). Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 160 mg, 4.0 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregó 3- (Bromómetil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (1610) (1.37 g, 4.0 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min, vertida en agua helada (30 mi) y luego extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), secada sobre a2SC y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto deseado, 3- ( ( 6-amino-9H-purin-9-il) metil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (1902) (1.1 g, rendimiento del 70%) como un sólido blanco.

Ejemplo 5: Síntesis de la 3- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil) -1H-pirazolo [3 , -d]pirimidin-l-il) metil) -2- isopropil-8-metiliso-quinolin-1 (2H) -ona (Compuesto 2013). Esquema de reacción 16. Se describe la Síntesis de la 3-((4-amino-3- ( 3-hidroxifenil ) -??-pirazólo [3,.4-d] pirimidin-1-il ) metil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-l ( 2H) -ona (Compuesto 2010) CICH2COOEt tolueno HN H2N reflujo, 2 h COOEt 2001 2002 TEA Os04 áCOCI + HhA DCM . NalQ4 ¾OOEt TA, 0.5 h 1,4-dioxano / H2O 1604 2002 TA, toda la noche 2003 A una mezcla agitada del ácido 2-Yodo-6-metilbenzoico (1602) (105 g, 400 mmol), Pd(OAc)2 (27 g, 120 mmol) y PPh3 (63 g 240 mol) en THF (1000 mi) a temperatura ambiente, se agregó tributil (vinil ) estaño (152 g, 480 mmol). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante toda la noche. Se permite que la mezcla se enfrie a ¦ temperatura ambiente, es filtrada ; a través de gel de sílice (10 g) , y luego concentrada in vacuo. El residuo fue vertido en agua helada (1000 mi) y extraído con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con NaOH acuosa (15%, 5 x 200 mi) . La capa acuosa combinada fue acidificada a PH = 1, extraída con acetato de etilo (3 x 1000 mi) . La capa orgánica combinada fue secada sobre a2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, ácido 2^metil-6-vinilbenzoico (1603) (61 g, rendimiento del 95%) como un sólido amarillo.

Una mezcla del ácido 2-metil-6-vinilbenzoico (1603) (56 'g, 350 mmol) y cloruro de tionilo (208 g, 1750 mmol) en tolueno (400 mi) fue agitada a reflujo durante 2 h. La mezcla fue concentrada in vacuo para' proveer el producto deseado, cloruro de 2-metil-6-vinilbenzoilo (1604) (63 g, rendimiento del 95%) como un aceite amarillo. El producto obtenido fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación. La Propan-2-amina (2001) (59 g, 1.0 mol) ; y cloroacetato de etilo (122 g, 1.0 mol) fueron disueltos en tolueno (200 mi) y la mezcla fue agitada a reflujo durante 2 h. Se permite que la mezcla de reacción se enfrie a temperatura ambiente, es vertida en agua helada (500 mi) y extraída con acetato de etilo (3 * 250 mi)..La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El. filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (10-50% EA /PE) para proveer el producto, ,2-(isopropilamino) acetato de etilo (2002) (70 g, rendimiento del 51%) como un aceite. El 2- (isopropilamino) acetato de etilo (2002) (14.5 100 mmol) y trietilamina (200 g, 200 mmol) fueron disueltos en CH2CI2 (30OmL) y la mezcla fue agitada durante 10 min. a temperatura ambiente. Se agregó cloruro de 2-Metil-16-vinilbenzoílo (1604) (18 g, 100 mmol), y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción fue vertida en agua (300 mi) y extraída con CH2C12 (3 ¦ x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre Na2S04 y. filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto crudo. El producto crudo fue suspendido en IPE (isopropil éter) (300 mi), agitado a reflujo durante 30 min, y luego enfriado a 0-5° C. El precipitado fue recolectado mediante filtración " y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2-(N- isopropil-2-metil-6-vinilbenzamido) acetato de etilo (2003) (14.5 g, rendimiento del 50%) como un sólido amarillo. A una solución agitada del 2- (N-isopropil-2-metil-6- vinilbenzamido) acetato de etilo (2003) (14.0 g, 48.0 mmol) en 1,4-dioxano (100 mi) y H20 (30 mi), Se agregó tetróxido de osmio (20 mg) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. A esta mezcla, se agregó peryodato de sodio (22 g, 100 mmol) y luego fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de gel de sílice (10 g) , el filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2- (2- formil-N-isopropil-6-metilbenzamido) acetato de etilo (2004) (8.33 g, rendimiento del 57%) como un sólido amarillo. A una solución agitada del 2- (2-formil-N-isopropil-6- metilbenzamido) acetato de etilo (2004) (8.3 g, 28.0 mmol) en EtOH (100 mi) y. acetato de etilo (50 mi) a temperatura ambiente, Se agregó carbonato de cesio (5.9 g, 30 mmol) . La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a 5o C durante 5. h. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g) , y el filtrado fue concentrado in vacuo. El residuo fue vertido en H2O (200 mi)/ extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (50 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en EPE (120 mi), agitado a reflujo durante 10 min,, y luego enfriado a 0-5 C. El precipitado fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 2-isopropil-8-metil-l-oxo-l, 2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (2005) (5.35 g, rendimiento del 70%) como un sólido blanco. A una solución agitada de hidruro de litio aluminio (2.88 g, 76 mol) en THF anhidro (200 mi) a -78° C bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente 2-isopropil-8-metil-l-oxo-1 , 2-dihidroisoquinolin-3-carboxilato de etilo (2005) (5.2 g, 19 mmol) durante un periodo de tiempo de 10 min. Se permite que la mezcla resultante se caliente a -30° C, fue agitada durante 30 min. y la cromatografía de capa delgada demostró la consumación de la reacción. Luego, la mezcla fue enfriada a -78° C, y se agregó lentamente agua (50 mi) . Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g), y el filtrado fué concentrado in vacuo. El producto crudo fue vertido en H20 (200 mi) extraído con acetato de etilo (3 x 200 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada, con salmuera (50 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El producto crudo fue suspendido en acetato de etilo (30 mi) i y agitado durante 10 min. El sólido fue recolectado mediante filtración y secado adicionalmente in vacuo para proveer el producto deseado, 3- (Hidroximetil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-1 (2H) -ona (2006) (3.51 g, rendimiento del 80%) como un sólido blanco. A una solución de 3- (Hidroximetil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-1 (2H) -ona (2006) (1.61 g, 7.0 mmol) en CH2C12, Se agregó PPh3 (3.67 g, 14.0 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla fue enfriada a 0 C, y se agregó CBr4 (4.64 g, 14.0 mmol) en porciones. La mezcla resultante fue agitada de 0o C a temperatura, ambiente durante 30 min. y luego concentrada in vacuo. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (30-50% EA/PE) para proveer el producto deseado, 3- (bromometil) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-l (2H) -ona (2007) (1.65· g, rendimiento del 80%) como un sólido blanco. Una mezcla de 3-Yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-4- amina (10.8) (1.3 g, 5 mmol) y ter-butóxido de potasio (0.55 g, 5 mmol) en DMF anhidro (20 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se agregó 3-''(bromómetil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-l (2H) -ona (2007) (1.47 g, 5 mmol). La mezcla, resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min, vertida en agua helada (30 mi) y luego extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (25 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto deseado, 3-( (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il) metil ) -2-isopropil-8-metilisoquinolin-l (2H) -ona (2008) (1.66 g, rendimiento del 70%) como un sólido blanco. A una mezcla agitada de 3- ( ( 4-Amino-3-yodo-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) metil ) -2-isopropil-8- metiliso-quinolin-1 (2H) -ona (2008) (95 mg, 0.2 mmol) y 3-(4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenol (66 mg, 0.3 mmol) en DMF-EtOH-H20 (3:1: 1, 20 mi), Se agregaron secuencialmente Pd(OAc)2 (16 mg, 0.075 mmol), PPh3 (39:3 mg 0.15 mmol) y Na2C03 (132 mg, 1.25 mmol). La mezcla resultante fue desgasificada y vuelta a llenar con argón tres veces y luego agitada a 100° C por 1 h. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, es filtrada a través de gel de sílice (10 g) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto, 3- ( (4-amino-3- (3-hidroxifenil ) -??-pirazólo [3, 4-d] pirimidin-l-il) metil)-2- iso-propil-8-metilisoquinolin-l (2H) -ona (2009) (53 mg, rendimiento del 61%) como un sólido ligeramente amarillo.

Ejemplo 6: Síntesis de 8-metil-3- ( (metil (9H-purin-6-il) amino)metil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona. Esquema de reacción 17. Se describe la Síntesis de la 8-metil-3- ( (metil (9H-purin-6-il) amino)metil) -2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona (Compuesto 4004) 4004 La 3- (Bromometil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) - ona (342 mg, 1.0 mmol) 1610 fue disuelta en una solución de metilamina (100 mi) y agitada durante 2 h. La mezcla fue vertida en agua helada (200 mi) y fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (20 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, 8-metil-3- ( (metilamino) metil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (4001) (250 mg, 86% rendimiento del) como un sólido amarillo.. El producto obtenido fue usado directamente en la siguiente etapa sin purificación. La 8-Metil-3- ( (metilamino) metil) -2-o-tolilisoquino-lin'-l (2H) -ona (233 mg, 0.8 mmol) (4001) y 6-cloro- 9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purina (4002) (238 mg, 1.0 mmol) fueron disueltos en EtOH (50 mi) .y la mezcla resultante fue agitada a reflujo durante 2 h. Se permite que la mezcla se enfríe a temperatura ambiente, y es concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (2-20% MeOH/DCM) para proveer el producto, 8-Metil-3- ( (metil (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-il) amino)metil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (4003) (200 mg, rendimiento del 51%) como un sólido amarillo ligero. La 8-Metil-3- ( (metil (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-il) amino) metil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona ( 003) (180 mg 0.36mmol) fue disuelta en eOH (HC1) (50 mi) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó una solución acuosa de NaHC03 a la mezcla de reacción y el valor del pH fue ajustado a 9. La mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo para proveer el producto deseado, 8-metil-3- ( (metil (9H-purin-6-il) amino) metil) -2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona (4004) (80 mg, rendimiento del 54%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 7: Síntesis de la 3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8 metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona. Esquema de reacción 18. Se describe la Síntesis de la 3-(l-(9H purin-6-ilamino) etil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona (Compuesto 4106) 4104 4105 4106 A una solución agitada de la 3- (Hidroximetil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona 1609 (2.79 g, 10 mmol) en CH2CI2 (200 mi) , Se agregó ???2 (5 g) y la mezcla resultante fue agitada á reflujo durante 3 h. Se permite que la mezcla se enfrie a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (10-50% EA/PE) para proveer el producto, 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l, 2-dihidroisoquinolin-3-carbaldehído 4101 (2.5 g, rendimiento del 90%) como un sólido blanco. El 8-Metil-l-oxo-2-o-tolil-l, 2-dihidroisoquinolin-3-carbaldehído 4101 (2.4 g, 8.6 mmol) fue disuelto en THF anhidro (280 mi) y es enfriado a -78° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó lentamente Metil MgBr (2 M, 5 mi, 10 mmol), y la mezcla resultante fue agitada a -78° C por 2 h. Se agregó H20 (5 mi) y luego la solución fue vertida en agua helada (200 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo, y el producto de residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (10-50% EA/PE) para proveer el producto, 3- ( 1-hidroxietil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona 4102 (1.8 g, rendimiento del 71%) como ¦ un sólido blanco. A una solución de 3- ( 1-hidroxietil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-1 (2H) -ona 4102 (1.6 g, 5.5 mmol) 'en CH2C12, se agregó PPh3 (2.88g, 11.0 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, se agregó CBr4 (3.64 g, 11.0 mmol) en porciones a la mezcla a 0° C. Se permite que la mezcla resultante se caliente a temperatura ambiente, es agitada durante 30 min, y concentrada in vacuo. ?1 producto crudo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (30-50% EA/PE) para proveer el producto deseado, 3- (1-bromoetil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l(2H)-ona 4103 (1.8 g, rendimiento del 91%) como un sólido blanco. A una solución agitada de la 9- (tetrahidro-2H-piran- 2-il) -9H-purin-6-amina 4103 (436 mg 2mmol) en DMF anhidro (10 mi), se agregó NaH (60% en aceite mineral, 77 mg, 2 mmol) y la mezcla fue agitada durante 30 min. Se agregó 3- ( 1-Bromoetil ) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona 4104 (700 mg, 2 mmol). La mezcla fue agitada durante 2 h, vertida en agua helada (200 mi) y extraída con acetato de etilo (3 * 50 mi) . La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (20 mi), secada sobre Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (10-50% MeOH/DCM) para proveer el producto, 8-metil-3- (1- (9- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -9H-purin-6-ilamino) etil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona 4105 (500 mg, rendimiento del 51%) como un sólido blanco. La 8-Metil-3- (1- (9- ( tetrahidro-2H-piran-2-il ) -9H-purin-6-ilamino) etil) -2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona 4105 (180 mg, 0.36mmol) fue disuelta en MeOH (HC1) (50 mi) y agitada durante 2 h. Se agregó una solución acuosa de NaHCC>3 a la mezcla de reacción y el valor del pH fue ajustado a 9. Luego, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacüo para proveer el producto deseado, 3- (1- (9H-purin-6-ilamino) etil) -8-metil-2-o-tolilisoquinolin-l (2H) -ona 4106 (80 mg, rendimiento del 54%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 8: Síntesis del dihidrógeno fosfato de 3- (4-amino-l- ( (8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l,2-dihidroisoquinolin-3-il) metil) -lH-pirazolo[3 , 4-d]pirimidin-3-il) -5-fluoroenilo . Esquema de reacción 19. Se describe la Síntesis del dihidrógeno fosfato de ¦ 3- (4-amino-l- ( ( 8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l , 2-dihidroisoquinolin-3-il ) metil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il ) -5-fluoroenilo (Compuesto 4303) 4301 4302 4303 La 3- ( ( -Amino-3- ( 3-fluoro-5-hidroxifenil ) -lH-pira-zolo [3, 4-d]pirimidin-l-il)metil) -8-metil-2-o- tolilisoquinolin-1 (2H) -ona. 4301 (250 mg, 0.5 mmol) fue disuelta en THF anhidro (15 mi) en un matraz de fondo redondo en la oscuridad (cubierto por hoja de aluminio) y enfriado a 0o C bajo una atmósfera de argón. Se agregó CBr4 (498 mg, 1.5 mmol) seguido por dietilf osf ito (129 )i~L, 1.0 mmol) y trietilamina (417 µ?,, 1.5 mmol) . La mezcla resultante fue agitada en la oscuridad de 0o C a temperatura ambiente durante 16 h. Luego, la mezcla fue repartida entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre a2S04, filtrada y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol y diclorometano para proveer el producto deseado, dietil fosfato de 3-(4-amino-1- ( (8-metil-l-oxo-2-o-tolil-l, 2-dihidroisoquinolin-3-il ) metil ) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il) -5-f luoroenilo 4302 (200 mg, rendimiento del 62%) como un sólido blanco decolorado. El dietil fosfato de 3-(4-Amino- 1- ( (8-metil-l-oxo-2-o-tolil- 1, 2-dihidroisoquinolin-3-il) metil) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-3-il) -5-fluoroenilo 4302 (170 mg, 0.26 mmol) fue disuelto en CH3CN anhidro (5 mi) y enfriado a 0° C bajo una atmósfera de argón. Se agregó lentamente TMSBr (0.34 mi, 2.64 mmol) via una jeringa y la mezcla resultante fue agitada de 0°C a temperatura ambiente durante 16 h. La LC-MS demostró una pequeña cantidad de material de partida dejado, una cantidad adicional de TMSBr (0.1 mi) fue agregada y agitada a temperatura ambiente durante 5 h. La LC-MS demostró la conversión completa. La mezcla fue concentrada in vacuo, y el residuo fue disuelto en Et20 (10 mi) y H20 (0.5 mi) y agitada durante 30 min. La mezcla fue concentrada in vacuo para proveer el producto deseado, dihidrógeno fosfato de 3- (4-amino-l- ( (8-metil-l-oxo-2-o-tolil-1, 2-dihidroisoquinolin-3-il)metil) -lH-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-il)-5-fluoroenilo 4303 (140 mg, rendimiento del 91%) Ejemplo 9: Valores de IC50 para compuestos seleccionados Tabla 3. Datos de IC50 in vitro para compuestos seleccionados ??3?? Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. 1,4, 5, 18, 38,43, 17, 34, 35, 37, 38, 2, 8, 9,10,11, 14, 3, 6, 7, 12, 13, 16, 60, 69, 169, 172, 40, 42, 57, 61, 65, 15, 20,22,27,28, 19,21,23,24,25, 192, 193, 194 91,92,94, 105,107, 39,41,46,47,49, 26,29, 30,31,33, 164, 170, 175,179, 51,55,58,66, 70, 36,44, 45,48, 50, 181, 183, 184, 186, 71,73,76, 78, 80, 52, 53, 54, 56, 59, , 187, 189 93, 98, 99, 100, 103, 62, 63, 64, 67, 68, 104, 106, 108, 109, 72, 74, 75, 77, 79. 161, 162, 163, 165, 81,82,83,84,86, 166, 180, 188 87,88,89,90,95, 96,97, 101, 102, 142, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 160, 167, 168, 171, 173, 174, 176, 177.178.182, 185, 190, 191 ??3?a Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. 6, 8,9, 10,11, 12, 13, 3, 7, 63, 66, 84, 86, 53,95, 101,102, 142, 148, 150, 153, 14, 15, 16, 17, 18, 89,90,97, 108, 113, 145, 147, 149, 151, 154, 155, 156, 157, 1 19,20, 21,22,23, 115, 152, 168, 171, 177 158, 159, 176 24, 25, 26, 27, 28, 173, 185, 190 29,30,31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40,41,42,43, 44, 45, 46, 47, 8, 49, 50,51,52,54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 64,65,67, 68, 69, 70, 71, 72, 73,74,79,80,81, 82, 83, 85, 87, 88, 91,93,96, 98,99, 100, 103, 104, 105, 106, 107, 109, 110, 111, 112, 114, 146, 160, 161, 162.163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 172, 174, 175, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 187,188, 189, 191, 192, 193, 194 ??3?ß Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. 8, 9, 10, 11, 14,21, 3, 12, 13,23,25, 53, 7, 62, 66, 82, 89, 101, 142, 155, 156, 22, 24, 26, 27, 28, 55, 58, 61,63, 65, 90, 95, 97, 100, 102, 157 29, 34, 35, 36, 37, 67, 71, 72, 74, 75, 150, 153, 159, 176, 38,39,40,41,42, 77, 81, 82, 83, 84, 185 43, 44, 46, 52, 54, 85,86,96,99, 106, 56, 57, 59, 60, 64, 108,110,111,113, 68, 69, 70, 73, 76, 114, 115, 145, 147, 78, 79, 80, 87, 88, 149, 151, 154, 158, 91,93, 98, 103, 104. 160, 161, 167, 168, 105,107, 109, 112, 171, 173, 174, 177, 146, 152, 162, 163, 178, 190, 191 164, 165, 166, 169, 170, 172, 175, 179, 180, 181, 182, 183. 184, 186, 187,188, 189, 192, 193, 194 Proliferación de Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. Compuesto No. célula B 38, 162 1,2,5, 22, 26, 27, 4,8,9, 10, 11, 14, 3, 6, 7, 12, 13, 16, ECwínM) 39,40,43,49,57, 15, 18, 19, 20,21, 17, 23,33, 37.44, 71,87,112 24, 25, 28, 29, 30, 48, 53, 54, 55, 62, 31,32, 34, 35, 36, 63, 66, 67, 68, 72, 41,42, 45,46, 47, 73, 74, 75. 81, 82. 50, 51,61,69,70, 83,84, 88,89,90, 76, 77, 78, 79, 80, 93, 95, 96, 97, 99, 85, 86,91,98,100, 101, 102, 108, 109, 103, 104, 105, 106, 113, 115, 123, 125, 107, 110, 111, 114, 126, 128, 134, 136, 119, 124,133,135, 137, 138, 139, 141, 145, 152, 161, 162, 142, 144, 146, 147, 163, 169 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158.159, 160, 166.167.168.170. 171, 173, 174, 176, 177, 178, 180, 187, 185, 188, 190, 191 - Tabla 4. Estructuras de los compuestos para los resultados de ICSO descritos en la tabla 3.

Ejemplo 10: Análisis de expresión e inhibición de pll0ct/p85oc, ?110ß/?85a, ?110d/?85a y ?????: Las PI3-K Clase I pueden ya sea ser compradas (?110a/?85 , ?110ß/?85a, ?110d/?85a de Upstate y ????? de Sigma) o expresados como se describe previamente (Knight et al., 2004). Los valores de IC50 son medidos utilizando ya sea un análisis de TLC (cromatografía de capa delgada) estándar en cuanto a actividad de cinasa de lípido (descrita posteriormente en la presente) o un análisis de captura de membrana de alto rendimiento. Las reacciones de cinasa son efectuadas al preparar una mezcla de reacción que contiene cinasa, inhibidor (concentración final de DMSO 2%), solución reguladora del pH (HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM) y fosfatidilinositol recién sonificado ( 100 pg/ml) . Las reacciones son iniciadas por la adición de ATP que contiene 10 Ci de ?-32?-??? a una concentración final de 10 o 100 µ? y se permite qué proceda durante 5 minutos a temperatura ambiente. Para el análisis de cromatografía de capa delgada, las reacciones son luego terminadas mediante la adición de 105 µ? de HCl 1 N seguido por 160 µ? de CHC13 : MeOH ( 1 : 1 ) . La mezcla bifásica es sometida, a vórtice, centrifugada brevemente y la fase orgánica es transferida a un nuevo tubo utilizando una punta de pipeta de carga de gel prerecubierta con CHC13. Este extracto es depositado sobre placas de TLC (cromatografía de capa delgada) y revelado durante' 3-4 horas en una solución 65:35 de n-propanol : ácido acético 1 M. Luego, las placas de cromatografía de capa delgada son secadas, expuestas a una pantalla del dispositivo fósforoimager (Storm, Amersham) y cuantificadas . Para cada compuesto, la actividad de cinasa es medida a 10-12 concentraciones de inhibidor que representan diluciones dos veces de la concentración más alta probada (comúnmente 200 µ?) . Para compuestos que muestran actividad significativa, las determinaciones de IC50 son repetidas de dos a cuatro veces y el valor reportado es el promedio de estas mediciones independientes.

Otros kits o sistemas comerciales para analizar las actividades de PI3-K están disponibles. Los kits o sistemas disponibles comercialmente pueden ser usados para seleccionar inhibidores y/o agonistas de PI3-K, en los que se incluyen pero no limitados a PI 3-cinasa , ß, d y ?. Un sistema ejemplar es el análisis de PI 3-cinasa (humano) HTRF™ de Upstate. El análisis 'se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos sugeridos por el fabricante. Brevemente, el análisis es un análisis de FRET resuelto en el tiempo que mi'de indirectamente el producto de PIP3 formado por la actividad de una PI3-K. La reacción de cinasa es efectuada en una placa de microtítulo (por ejemplo, una placa de microtítulo de 384 cavidades). El volumen de reacción total es de aproximadamente 20 µ? por cavidad. En la primera etapa, cada cavidad recibe 2 µ? del compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de DMSO al 2%. Enseguida, aproximadamente 14.5 µ? de una mezcla de cinasa/PIP2 (diluida en solución reguladora del pH de reacción IX) son agregados por cavidad para una concentración final de 0.25-0.3 µg/ml de cinasa y PIP2 10 µ?. La placa es sellada e incubada durante 15 minutos a temperatura ambiente. Para iniciar la reacción, se agregan 3.5 µ? de ATP (diluido en solución reguladora del pH de reacción IX). por cavidad para una concentración final de ATP de 10 µ . La placa es sellada e incubada por una hora a temperatura ambiente. La reacción es detenida al agregar 5 mi de solución de retención por cavidad, y luego se agregan 5 µ? de mezcla de detección por cavidad. La placa es sellada, inclubada por 1 hora a temperatura ambiente y luego leída en un lector de placas apropiado. Los datos spn analizados y se generan las IC50 utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.

Ejem lo 11 : Análisis de expresión e inhibición de Abl - La actividad cruzada o carencia ¦ de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra Abl cinasa puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el. arte o métodos revelados a continuación. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra Abl de plena longitud recombinante o Abl(T3151) (Upstáte) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. ?1 sustrato de péptido Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas al depositar sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo formación de imagen.

Ejemplo 12 : Análisis de expresión e inhibición de Hck La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa Hck puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra Hck de plena longitud recombinante en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato de péptido de cinasa de la familia de Ser optimizado EIYGEFKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas al depositar sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fosfo formación de imagen.

Ejemplo 13: Análisis de expresión e inhibición del receptor de inulsina (IR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa del receptor de IR puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra el dominio de cinasa del receptor de insulina recombinante (Upstate) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, MnC12 mM, ATP 200 µ? (2.5 µ?? de ?-32?-???) y 0.5 mg/ml de BSA. Poly E-Y (Sigma; 2 mg/ml) es usado como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fosfo formación de imagen.

Ejemplo 14: Análisis de expresión e inhibición de Src La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de Src puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser analizados por triplicado contra Src de plena longitud recombinante o Src(T3381) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, ATP 200 µ? (2.5 uCi de ?-32?-???)! y 0.5 mg/ml de BSA. El sustrato de péptido de cinasa de ,1a familia de Src optimizado EIYGEFKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son layadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas fueron secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fosfo formación de imagen.

E emplo 15 : Análisis de expresión e inhibición de ADN-PK (DNAK) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de DNAK puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte. ADN-PK puede ser comprando de Promega y analizado utilizando el sistema de análisis de DNA-PK (Promega) .1. de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Ejemplo 16: Análisis de expresión e inhibición de mTOR La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra mTor puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos ten el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra mTor recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 50 mM, pH 7.5, EGTA 1 mM, gC12 10 mM, Tween al 0.01%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) y.3 ug/ml de BSA. PHAS-1/4EBP1 recombinante de rata (Calbiochem; 2 mg/ml) es usada como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la . radioactividad transferida cuantificada mediante fosfo formación de imagen. Otros kits o sistemas para ' analizar la actividad de mTOR están disponibles comercialmene . Por. ejemplo, se puede usar el análisis de cinasa de LanthaScreen™ de Invitrogen para probar los inhibidores de mTOR revelados en la presente. Este análisis es una plataforma de FRET resuelta en el tiempo que mide la fosforilación de. 4EBP1 marcado con GFP mediante la cinasa de mTOR. La reacción de cinasa es efectuada en una placa de microtítulo de 384 cavidades blanca. El volumen de reacción total es de 20 µ? por cavidad y la composición reguladora del pH 'de reacción es HEPES 50 mM, pH 7.5, polisorbate 20 al 0.01%, EGTA 1 mM, MnC12 10 mM y DTT 2 mM. En la primera etapa, cada cavidad recibe 2 µ? de compuesto de prueba en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de DMSO del 2%. Enseguida, se agregan 8 µ? de mTOR diluido en solución reguladora del pH de reacción por cavidad para una concentración final de 60 mg/ml. Para iniciar la reacción, se agregan 10 µ? de una mezcla de ATP/GFP- EBP1 (diluida en la solución reguladora del pH de reacción) por cavidad para una concentración final de ATP 10 µ? y GFP-4EBP1 0.5 mM. La placa es sellada e incubada por 1 hora a temperatura ambiente. La reacción es detenida al agregar 10 µ? por cavidad de una mezcla de anticuerpo 4EBP1 Tb-anti-pT 6/EDTA (diluida en solución reguladora del pH TR-FRET) para una concentración final de anticuerpo 1.3 nM y EDTA 6.7 mM. La placa es sellada, incubada por 1 hora a temperatura ambiente y luego leída sobre un lector de placas montado para un dispositivo de TR-FRET LanthaScreen™. Los datos son analizados y las IC50 son generadas utilizando los ¦ elementos de programación GraphPad Prism 5.

Ejemplo 17 : Análisis de expresión e inhibición del receptor de crecimiento endotelial vascular La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra el receptor de VEGF puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados .contra el dominio de cinasa del receptor de KDR recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 m , B E al 0.1%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32P-ATP) y 3 µ?/p?? de BSA. Poli E-Y (Sigma: 2 mg/ml) es usado como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo formación de imagen;.

Ejemplo 18: Análisis de Expresión e Inhibición de Receptor de Efrina B (EphB4) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra EphB4 puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de receptor de Efrina B4 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, BME al 0.1%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) , y 3 µg/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada uno) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 19: Análisis de Expresión e Inhibición del Receptor del Factor de crecimiento epidérmico (EGFR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos · de la presente invención contra cinasa de EGFR puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor de EGF recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, BME al 0.1%, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32P-ATP) , y 3 µ?/ta? de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como un sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una). Las hojas son secadas y la radioactividad» transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 20: Análisis de Expresión e Inhibición del Análisis de KIT La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de KIT puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la ¦ presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de KIT recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 1 mM, MnC12 10 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ- 32P-ATP) , y 3 ug/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con ' NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 21 : Análisis de Expresión e Inhibición de RET La actividad cruzada o carencia- de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de RET puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente, pueden ser probados contra el dominio de' cinasa de RET recomb'inante (Invitrogen) en un análisis que ' contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) , y 3 yg/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl optimizado EAIYÁAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.;5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 22 : Análisis de Expresión e Inhibición del Receptor de Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas (PDGFR) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente' invención contra la cinasa de PDGFR puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa del receptor' de PDG recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) , y 3 µg/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una) . Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen'.

Ejemplo 23 : Análisis de Expresión e Inhibición de Cinasa de Tirosina FMS-relacionada 3 (FLT-3) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno, o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de FLT-3 puede ser medida de acuerdo con cua'lesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de FLT-3 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 10 mM, DTT 2.5 mM, ATP 10 ·µ? (2.5 µ?? de µ-32?-???) , y 3 µg/ml de BSA. El sustrato de péptido de Abl optimizado EAIYAAPFAKKK es usado como fosfoaceptor (200 µ?) . Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre hojas de fosfocelulosa, que son lavadas con ácido fosfórico ,al 0.5% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una). Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen.

Ejemplo 24: Análisis de Expresión e Inhibición de la cinasa de tirosina de receptor de TEK (TIE2) La actividad cruzada o carencia de la misma de uno o más compuestos de la presente invención contra la cinasa de TIE2 puede ser medida de acuerdo con cualesquier procedimientos conocidos en el arte o métodos revelados posteriormente en la presente. Los compuestos descritos en la presente pueden ser probados contra el dominio de cinasa de TIE2 recombinante (Invitrogen) en un análisis que contiene HEPES 25 mM, pH 7.4, MgC12 .10 mM, DTT 2 mM, MnC12 10 mM, ATP 10 µ? (2.5 µ?? de µ-32P-ATP) , y 3 ug/ml de BSA. Se usa poli E-Y (Sigma; 2 mg/ml) como sustrato. Las reacciones son terminadas mediante deposición sobre nitrocelulosa, que es lavada con NaCl 1 M/ácido fosfórico al 1% (aproximadamente 6 veces, 5-10 minutos cada una). Las hojas son secadas y la radioactividad transferida cuantificada mediante fósforo-formación de imagen*.

Ejemplo 25: Análisis de Activación y Proliferación de Célula B La habilidad de uno o más compuestos presente para inhibir la activación y proliferación de célula B es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo,- un análisis de proliferación celular in vitro está establecido que mide la actividad metabólica de células vivas. El análisis es efectuado en una placa de microtitulo de 96 cavidades utilizando reducción de azul de Alamar. Células B esplénicas de Balb/c son purificadas sobre un gradiente de Ficoll-Paque™ PLUS seguido por separación de celda magnética utilizando un kit de aislamiento cloruro MACS B (Miletenyi) . Las células son depositadas en 90 ul a 50,000 células/cavidad en medio de célula B (RPMI + 10%FBS + Penn/Strep + 50 uM bME + 5 m HEPES) . Un compuesto revelado en la presente es diluido en el medio de célula B y agregado en un volumen de 10 ul . Las placas son incubadas por 30 minutos a 37°C y C02 al 5% (concentración final de DMSO al 0.2%). Luego, se agregan 50 ul de cóctel de estimulación de célula B que contiene ya sea 10 ug/ml de LPS o 5 ug/ml de IgM anti-ratón de burro F(ab')2 más 2 ng/ml de IL4 de ratón recombinante en el medio de célula B. Las placas son incubadas por 72 horas a 37 °C y CO2 al 5%. Se agrega un volumen de 15 uL de reactivo de azul de Alamar a cada cavidad y las placas son incubadas por 5 horas a 37°C y CO2 al 5%. La fluorescencia de azul de Alamar es leída a 560Ex/590Em, y los valores de IC50 o EC50 son calculados utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.

Ejemplo 36: Análisis de Proliferación de Linea de Célula de Tumor La habilidad de uno o más compuestos presentes para inhibir la proliferación de línea de célula de tumor es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, un análisis de proliferación celular in vitro puede ser efectuado para medir la actividad metabólica de células vivas. El análisis es efectuado en una placa de microtitulo de 96 cavidades utilizando agente de reducción de azul de Alamar. Las lineas de células de tumor humanas son obtenidas de ATCC (por ejemplo, MCF7 , U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3), cultivadas a confluencia en matraces T75, tripsinizadas con tripsina al 0.25%, lavadas una vez con medio de célula de tumor (DMEM + 10%FBS), y depositadas en 90 ul a 5,000 células/cavidad en el medio de célula de tumor. Un compuesto revelado en la presente es diluido en el' medio de célula de tumor y agregado en un volumen de 10 ul. Las placas son incubadas durante 72 horas a 37 °C y CO2 al 5%. Se agrega un volumen de 10 uL de reactivo de azul de Alamar a cada cavidad y las placas son incubadas por 3 horas a 37°C y C02 al 5%. La fluorescencia de azul de Alamar es leída a 560Ex/590Em, y los valores de IC50 son calculados utilizando los elementos de programación GraphPad Prism 5.

Ejemplo 27: Actividad Antitumor In Vivo Los compuestos descritos en la presente pueden ser ' evaluados en un panel de modelos de tumor humano y murino.

Modelos de Tumor refractarios a Paclitaxel 1. Modelo de carcinoma ovario derivado clínicamente. Este modelo de tumor está establecido de una biopsia de tumor de un paciente con cáncer de ovarios. La biopsia de tumor es tomada del paciente. Los compuestos descritos en la presente son administrados a ratones descubiertos portadores que llevan tumores escalonados utilizando un horario de cada 2 días x 5. : 2. Xenoinjerto de Carcinoma de Ovario Humano A278OTax (Tubulina Matada) . A2780Tax es un modelo de carcinoma de ovario humano resistente a paclitaxel. Es derivado de la linea A2780 padre sensible mediante co-incubación de células con paclitaxel y verapamil, un agente de inversión de MDR. Se ha demostrado que su mecanismo de resistencia es no relacionado con MDR y 'es atribuido a una mutación en el gen que codifica la proteina de beta-tubulina . Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones que llevan tumores escalonados en un horario de cada 2 días x 5. ' 3. Xenoinjerto de Carcinoma de Colon Humano HCT116/VM46 (Resistente a Multi-Fármaco) . HCT116/VM46 es un carcinoma de colon resistente a MDR desarrollado de la linea 'padre HCT116 sensible. In vivo, cultivados en ratones descubiertos, HCT116/VM46 ha demostrado consistentemente alta resistencia a paclitaxel.

Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones que llevan tumores escalonados en un horario de cada 2 días x 5.

. Modelo de Sarcoma Marino M5076 M5076 es un fibrosarcoma de ratón que es inherentemente refractario a paclitaxel in vivo. 1 Los compuestos descritos en la presente pueden ser administrados a ratones que llevan tumores escalonados en un horario de cada 2 días por 5. Uno o más compuestos de la invención pueden ser usados en combinación otros agentes terapéuticos in..vivo en los xenoinjertos de carcinoma de colon humano resistentes a multifármaco HCT/V 46 o cualquier otro modelo conocido en el arte en los que se incluyen aquellos descritos en la presente.

Ejemplo 28 : Análisis de Estabilidad de Microsoma La estabilidad de uno o más compuestos presentes es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Por ejemplo, la estabilidad de uno o más compuestos presentes es establecida mediante un análisis in vitro. En particular, un análisis de estabilidad de microsoma in vitro está establecido que mide la estabilidad de uno o más compuestos presentes cuando reaccionan con microsomas de ratón, rata o humanos del hígado. La reacción de microsoma con compuestos es efectuada en un tubo de Eppendorf de 1.5 mi. Cada tubo contiene 0.1 L de NADPH 10.0 mg/ml; 75 pL de microsoma de hígado de ratón, rata o humano; 0.4 ul de solución reguladora del pH de fosfato 0.2 M, y 425 L de ddH20. El tubo de control negativo o tubo testigo negativo (sin NADPH) contiene 75 yL de 20.0 mg/ml de microsoma de hígado de ratón, rata o humano; 0.4 iL de solución reguladora del pH de fosfato 0.2 M, y 525 µ?. de ddH20. La reacción es iniciada al agregar 1.0 pL del compuesto probado a una concentración de 10.0 mM. Los tubos de reacción son incubados a 37 °C. 100 L de muestra son recolectados en un nuevo tubo de Eppendorf que contiene 300 yiL de metanol frío a 0, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos de reacción. Las muestras son centrifugadas a 15,000 rpm para remover la proteína. El sobrenadante de la muestra centrifugada es transferido al nuevo tubo. La concentración del compuesto estable después de la reacción con microsoma en el sobrenadante es medida mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC-MS) .

Ejemplo 29: Análisis de Estabilidad de Plasma La estabilidad de uno o más compuestos presentes en el plasma es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en , el arte. Véase, por ejemplo, Rapid Commun. Mass Spectrom. , 10: 1019-1026. El siguiente procedimiento es un análisis de HPLC-MS/MS utilizando plasma humano; otras especies en las que se incluyen mono, perro, rata y ratón también están disponibles. El plasma humano congelado, heparinizado, es deshelado en un baño de agua fría y centrifugado durante 10 minutos a 2000 rpm a 4°C antes del uso. Un compuesto presente es agregado de una solución concentrada de 400 µ? a una alícuota de plasma pre-calentado para dar un volumen de análisis final de 400 µ?. (u 800 · para la determinación de ,1a vida media) , que contiene el compuesto de prueba a una concentración de 5 µ? y DMSO al 0.5%. Las reacciones son incubadas, con agitación, durante 0 minutos y 60 minutos a 37 °C o por 0, 15, 30, 45 y 60 minutos a 37°C para la determinación de la vida media. Las reacciones son detenidas al transferir 50 µL de la mezcla de incubación a 200 µL de acetonitrilo helado y mezclado por agitación durante 5 minutos. Las muestras son centrifugadas a 6000 x g durante 15 minutos a 4°C y 120 µL del sobrenadante removidos a tubos limpios. Luego, las muestras son evaporadas para sequedad y presentadas para análisis mediante HPLC-MS/MS. En donde se desee, uno o más compuestos testigo o de referencia (5 µ?) son probadas simultáneamente con los compuestos de prueba: un compuesto, propoxicaína, con baja estabilidad en el plasma y otro compuesto, propantelina, con estabilidad en el plasma intermedia. Las muestras son reconstituidas en acetonitrilo/metanol/agua (1/1/2, v/v/v) y analizadas vía (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitoreo de reacción seleccionada (SR ) . Las condiciones de HPLC consisten de una bomba de LC binaria con un dispositivo de toma de muestras automático, una columna de C12, de 2 x 20. mm de modo mezclado y un programa de gradiente. Las áreas pico correspondientes a los analitos son registradas mediante HPLC-MS/MS . La proporción del compuesto original remanente después de 60 minutos en relación con la cantidad remanente a tiempo cero, expresado como por ciento, es reportada como estabilidad en el plasma. En el caso, de la determinación de la vida media, la vida media es estimada a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto remanente (%) vs . el tiempo, suponiendo cinética de primer orden.

Ejemplo 30: Estabilidad Química La estabilidad química de uno o más compuestos presentes es determinada de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en el arte. Lo siguiente detalla un procedimiento ejemplar para indagar la estabilidad química de un compuesto presente. La solución reguladora del pH predeterminada usada para el análisis de estabilidad química es una solución salina de pH regulado de fosfato (PBS) a pH 7.4; otras soluciones reguladoras del pH apropiadas pueden ser usadas. Un compuesto presente es agregado de una solución concentrada de 100 µ? a una alícuota de PBS (por duplicado) para dar un volumen de análisis final de '400 \i , que contiene el compuesto de prueba a una concentración de 5 µ? y DMSO al 1% (para la determinación de la vida media, se prepara un volumen de muestra total de 700 \iL) . Las reacciones son incubadas, con agitación durante 0 minutos y 24 horas a 37 °C; para la determinación de la vida media las muestras son incubadas por 0, 2, 4, 6, y 24 horas. Las reacciones son detenidas al agregar inmediatamente 100 L de la muestra de incubación a 100 \ih de acetonitrilo y vórtice durante .5 minutos. Luego las muestras son almacenadas a -20 °C hasta el análisis mediante HPLC-MS/MS. En donde se desee, un compuesto testigo o compuesto de referencia tal como clorambucilo (5 µ?) es probado simultáneamente con un compuesto presente de interés, ya que este compuesto es extensamente hidrolizado en el curso de 24 horas. Las muestras son analizadas vía (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitoreo de reacción seleccionada (SRM) . Las condiciones de HPLC consisten de una bomba de LC binaria con dispositivo de toma de muestras automático, una columna de C12 de 2 x 20 mm de modo mezclado y un programa de gradiente. Las áreas, pico correspondiente a los analitos son registradas mediante HPLC-MS/MS. La proporción del compuesto original remanente después de 24 horas en relación con la cantidad remanente . a tiempo cero, expresada como por ciento, es reportada como estabilidad química. En el caso de la determinación de la vida media, la vida media es estimada a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto restante (%) vs . el tiempo, suponiendo cinética de primer orden.

Ejemplo 31: Análisis de Cinasa Akt Las células que comprenden componentes de la ruta Akt/mTOR, en las que se incluyen pero no limitadas a mioblastos de L6, células B-ALL, células B, células T, células de leucemia, células de médula ósea, células pl90 tranducida,s, células positivas de cromosoma de filadelfia (Ph+), y fibroblastos embriónicos de ratón, son cultivados comúnmente en medio de cultivo cloruro tal como DMEM complementado con suero bovino fetal y/o antibióticos y cultivadas a confluencia. Con el fin de . comparar el efecto de uno o más compuestos revelados en la presente sobre la activación de Akt, dichas células son desprovistas de suero durante toda la noche e incubadas con uno o más compuestos revelados en la presente o aproximadamente DMSO al 0.1% por aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora antes de a estimulación con insulina i (por ejemplo, 100 nM) ' por aproximadamente 1 minuto : a aproximadamente 1 hora. Las células son sometidas a lisis mediante raspado sobre solución reguladora del pH de lisis helada que contiene detergentes tales como dodecil sulfato de sodio e inhibidores de proteasa (por ejemplo, PMSF) . Después del contacto de las células con la solución reguladora de lisis, la solución es brevemente sonificada, despejada mediante centrifugación, resuelta mediante SDS-PAGE, transferida a nitrocelulosa o PVDF e inmunoabsorbida utilizando anticuerpos a fosfo-Akt S473, fosfo-Akt T308, Akt, y ß-actina (Cell Signaling Technologies) . : Los resultados demuestran que uno o más compuestos de la presente revelación inhiben la fosforilación estimulada por insulina de Akt en S473. Alternativamente, algunos compuestos revelados en la presente inhiben adicionalmente la fosforilación estimulada por insulina de Akt en T308. Tal clase de compuestos pueden inhibir Akt más efectivamente. que rapamicina y pueden ser indicadores de inhibidores de mTORC2, o inhibidores de cinasas corriente arriba tales como PI3K o Akt.

Ejemplo 32 : Señalización de Cinasa en Sangre La señalización de SPl3K/Akt/mTor es medida en células d sangre utilizando el método de fosflujo (Methods Enzymol. 2007;434:131-54). La ventaja de este método es que' por su naturaleza un solo análisis celular de tal manera que la heterogeneidad puede ser detectada en lugar de promedios de población. Esto permite la distinción concurrente de estados '¡de señalización en diferentes poblaciones definidas por otros marcadores. Fosflujo es también altamente cuantitativo. Para probar los efectos de uno o más compuestos revelados en la presente, esplenocitos sin fraccionar o células mononucleares de sangre periférica son estimulados con anti-CD3 para iniciar la señalización del receptor- de célula T. Luego las células se fijan y son teñidas por marcadores de superficie y fosfoproteinas intracelulares . Se espera que los inhibidores revelados en la presente inhiban la fosforilación moderada por anti-CD3 de Akt - S473 y S6, mientras que rapamicina inhibe la fosforilación de S6 y mejora la fosforilación de Akt bajo las condiciones probadas. Similarmente, alícuotas de sangre entera son incubadas por 15 minutos con vehículo (por ejemplo, DMSO a 0.1%) o inhibidores de cinasa a varias concentraciones, antes de la adición de estímulos para reticular el receptor de célula T (TCR) ' (anti-CD3 con anticuerpo secundario) o el receptor de célula B (BCR) utilizando el anticuerpo de cadena ligera anti-kappa (fragmento Fab'2). Después de aproximadamente 5 y 15 minutos, las muestras se fijan (por ejemplo, con paraformaldehído al 4% frío) y son usadas para el fosflujo. El teñido superficial es usado para distinguir células T y célula B utilizando anticuerpos dirigidos a marcadores de superficie celular que son conocidos en el arte. El nivel de fosforilación de sustratos de cinasa tales, como Akt y S6 son luego medidos al incubar las células fijas con anticuerpos marcados específicos a las isoformas fosforiladas de estas proteínas. La población de células es luego analizada mediante citometría de flujo.

E emplo 33 : Análisis de Formación de Colonias Células de médula ósea murinas ' recién transformadas con un retrovirus pl90 BCR-Abl (de aquí en adelante en la presente denominadas como células pl90 transducidas ) son depositadas en presencia de varias combinaciones de fármaco en un medio de metilcelulosa M3630 por aproximadamente 7 días con IL-7 humana recombinante en aproximadamente 0 a 30% y el número de colonias formadas es contado mediante examen visual bajo microscopio. Alternativamente, células mononucleares de sangre periférica humana son obtenidas de pacientes positivos de cromosoma de filadelfia (Ph+) y negativo (Ph-) después de la diagnosis inicial o recaída. Las células vivas son aisladas y enriquecidas en cuanto a progenitores de célula B CD19+ CD34+. Después del cultivo líquido durante toda la noche, las células son depositadas en methocult GF+ H4435, Stem Cell Tehcnologies ) complementadas con citocinas (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, ligando Flt3 y eritropoyetina) y varias concentraciones de agentes quimioterapéuticos conocidos en combinación ya sea con compuestos de la presente revelación. Las colonias son contadas por microscopio 12-14 días más tarde. Este método puede ser usado para probar la evidencia de ' actividad aditiva o sinergística .

Ejemplo 3 : Efecto In Vivo de Inhibidores de Cinasa sobre Células de Leucemia Ratones receptores hembra son irradiados mortalmente de una fuente y en dos dosis aproximadamente 4 horas separadas, con aproximadamente 5Gy cada una. Aproximadamente 1 hora después de la segunda dosis de irradiación, los ratones son inyectados i.v. con aproximadamente lxlO6 células leucémicas (por ejemplo, células humanas Ph+ o' murinas o células de médula ósea pl90 transducidas ) . Estas células son administradas junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl066 células de médula ósea normales de ratones donadores de 3-5 semanas de edad. Se le da a los receptores antibióticos en el agua y son monitoreados diariamente. Los ratones que se enferman después de aproximadamente 14 días son sometidos a eutanasia y los órganos linfoides son cosechados para el análisis. El tratamiento de, inhibidor de cinasa comienza aproximadamente 10 días después de la inyección de célula leucémica y continúan diariamente hasta que el ratón se enferma o un máximo de aproximadamente 35 días post-trasplante . Los inhibidores son dados mediante lavado oral. Las células de sangre periférica son recolectadas aproximadamente en el día 10 (pre-tratamiento) y después de la eutanización (post-tratamiento) , puestas en contacto con anticuerpos anti-hCD4 marcados y contadas mediante citometria de flujo. Este método puede ser usado para demostrar que el efecto sinergistico de uno o más compuestos revelados en la presente en combinación con agentes quimioterapéuticos conocidos reduce significativamente los conteos de células de sangre leucémicas en comparación con tratamiento con agentes quimioterapéuticos conocidos (por ejemplo, Gleevec) solos bajo las condiciones probadas.

E emplo 35 : Tratamiento de Ratones Modelo de Enfermedad de Lupus Ratones que carecen del receptor inhibidor FcYRIIb que ' se opone a la señalización de PI3K en células B desarrollan lupus con alta, penetración. Ratones bloqueados FcYRIIb (R2KO, Jackson Labs) son considerados un modelo válido de la enfermedad humana ' ya que algunos pacientes de lupus muestran expresión disminuida o función disminuida de FcyRIIb (S. Bolland and J. V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285). Los ratones R2KO desarrollan enfermedad semejante a lupus con anticuerpos anti-nucleares, glomerulonefritis [ y proteinurea en aproximadamente 4-6 meses de edad. Para estos experimentos, el análogo de rapamicina RADOOl (disponible de LC Laboratories) es usado como compuesto de referencia y es administrado oralmente. Se ha demostrado que este compuesto mejora los síntomas de lupus en el modelo B6. Slelz . Sle3z (T. Wu et al. J. Clin Invest. 117:2186-2196). Ratones modelo de enfermedad de lupus tales como R2KO, BXSB o LR/lpr son tratados a aproximadamente 2 meses de edad, aproximadamente por alrededor de dos meses. Se le da a los ratones dosis de: vehículo, RADOOl a aproximadamente 10 mg/kg o compuestos revelados en la presente a aproximadamente ¦ 1 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. Se obtienen muestras de sangre y orina en aproximadamente todo el periodo de prueba y son probados en cuanto a anticuerpos antinucleares (en diluciones de suero) o concentración de proteina (en la orina) . El suero es también probado en cuanto a anticuerpos anti-ssADN y anti-dsADN mediante ELISA. Los animales son sometidos a eutanasia en el día 60 y los tejidos cosechados para medir el peso del bazo y la enfermedad de riñon. La glomerulonefritis es determinada en secciones de riñon teñidas con H y E. Otros animales son estudiados por aproximadamente dos meses después del cese del tratamiento, utilizando los mismos puntos finales. Este modelo establecido en el arte puede ser empleado para demostrar que los inhibidores de cinasa revelados en la presente pueden suprimir o retardar el inicio de síntomas de lupus en ratones modelo de enfermedad de lupus.

Ejemplo 36: Análisis de Trasplante de Médula Ósea Murina Ratones receptores hembra son irradiados mortalmente de una fuente de rayos ?. Aproximadamente 1 hora después de la dosis de radiación, los ratones son inyectados con aproximadamente lxlO6 células leucémicas de cultivos pl90 trasducidos de pasaje anterior (por ejemplo, como se describe en Cáncer Genet Cytogenet. 2005 Aug; 161 (1) : 51-6) . Estas células son administradas junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl06 células de médula ósea de ratones donadores de 3-5 semanas de edad. Se le da a los receptores antibióticos en el agua y son monitoreados diariamente. Los ratones que se enferman después de aproximadamente 14 días son sometidos a eutanasia y los órganos linfoides cosechado para citometria de flujo y/o enriquecimiento magnético. El tratamiento comienza en aproximadamente el día 10 y continúa diariamente hasta que los ratones se enferman o después de un máximo de aproximadamente 35 días post-trasplante. Los fármacos son dados mediante alimentación con . sonda oral (p.o.). En un experimento piloto una dosis de quimioterapéutico que no es curativo sino que retarda el inicio de leucemia por aproximadamente una semana o menos es identificado; los testigos con tratados con vehículo o tratados con agente quimioterapéutico, previamente demostrado que retardan pero no curan la leucomogénesis en este modelo (por ejemplo, imatinib a aproximadamente 70 mg/kg dos veces al día) . Para la primera fase, células pl90 que expresan eGFP son usadas, y el análisis post-mortem es limitado a la enumeración del porcentaje de células leucémicas en médula ósea, bazo y nodo linfático (LN) mediante citometria de flujo. En la segunda fase, células pl90 que expresan una forma - sin cola de CD4 humano son usados y el análisis post-mortem incluye clasificación magnética de células hCD4+ del bazo seguido por análisis de inmunoabsorción de puntos finales de señalización clave: p Akt -T308 y S473; pS5 y p4EBP-l. Como testigos para detección de inmunoabsorción, las células clasificadas son incubadas en presencia o ausencia de inhibidores de cinasa de los inhibidores de la presente revelación antes de la lisis. Opcionalmente, se usa "fosflujo" para detectar p Akt-S473 y pS6-S235/236 en células hCD4-recortadas sin clasificación previa. Estos estudios de señalización son particularmente útiles si, por ejemplo, los ratones tratados con' fármaco no han desarrollado leucemia clínica en el punto en el tiempo de 35 días. Gráficas de Kaplan- eier de sobrevivencia son generadas y el análisis estadístico realizado de acuerdo con los métodos conocidos en el arte. Los resultados de' las células pl90 son analizados separados también como acumulativamente. Muestras de sangre periférica (100-200 µ?) son obtenidas semanalmente de todos ratones, iniciando en el día 10 inmediatamente antes de comenzar el tratamiento. El plasma es usado para medir concentraciones del fármaco y las células son analizadas en cuanto a marcadores de leucemia (eGFP o hCD4 ) y biomarcadores de señalización como se describe en la presente. Este análisis general conocido en el arte puede ser usado para demostrar que dosis terapéuticas efectivas de los compuestos revelados en la presente pueden ser usadas para inhibir la proliferación de células de leucemia.

Ejemplo 37 : Análisis de activación de célula B independiente de célula T de TNP-Ficoll Para probar los efectos de los compuestos de la presente invención para suprimir la producción de anticuerpo independiente de célula T, el análisis de activación de célula B de TNP-Ficoll fue usado como se describe en la presente. Los compuestos de la presente invención fueron disueltos en un vehículo apropiado (por ejemplo, 5% de l-metil-2-pirrolidinona, 85% de polietilen glicol 400, '10% de solutor) . Los compuestos fueron administrados oralmente por alrededor de 1 hora antes del tratamiento de TNP-Ficoll . a ratones de 4-10 semanas de edad. Para estudiar los efectos de los compuestos sobre la activación de célula B, un conjunto de ratones fueron agrupadas de acuerdo con la siguiente tabla: Inyección de antígeno Administración del compuesto ratones/ Compuesto en el día 1 del dia 1 al dia 7 Grupo # grupo tratado Grupo TNP-F Ruta (mg kg) Ruta Régimen 1 4 Vehículo solo antigeno 0 2 8 - solo antigeno 0 compuesto 3 8 referencia 30 #7 BID por 200 uL 7 días 4 8 1 (0.5 3 Po 5 8 mg ml) ip antigeno + compuesto compuesto 10 6 8 #53 30 7 8 8 8 60 Cuatro animales en el grupo I y ocho animales en los grupos 2 a 7 fueron sometidos a eutanasia en C02 2 horas después de la última administración del compuesto en el dia 7. La sangre fue recolectada inmediatamente mediante cardio-función y mantenida a 37°C por 1 hora para coagulación seguido por incubación durante toda la noche a 4°C para permitir que el coágulo se contraiga. El siguiente dia, el suero fue recolectado mediante decantación y centrifugación a 3000 rpm por 10 minutos. El suero recolectado fue luego congelado a -80°C para análisis futuro. Las muestras del suero fueron analizadas en cuanto a títulos de anticuerpo anti-TNP mediante ELISA como se describe en la presente. TNP-BSA fue recubierto sobre una placa de microtítulo Nunc Maxisorb con 100 L/cavidad a una concentración de 10 pg/ml en solución salina de pH regulado de fosfato (PBS) . La placa de Maxisorb fue incubada durante 1.5 horas a temperatura ambiente y la solución fue removida. Se agregaron 200 µL/cavidad de solución reguladora de pH de bloqueo (por ejemplo, BSA al 1% en PBS) a cada cavidad incubada 1 hora a temperatura ambiente. La placa fue lavada una vez con 200 µL/cavidad de PBS T een-20 al 0.05% (solución reguladora del pH de lavado) . Una dilución 1:2 de suero de cada ratón en solución reguladora del pH de bloqueo fue agregada a cada cavidad en la primera columna (1) de la placa de microtítulo. El suero en cada cavidad de la columna 1 fue luego diluido 3 veces en solución reguladora del pH de bloqueo y agregada a la columna 2. El suero en cada cavidad de la columna 2 fue diluido 3 veces en solución reguladora del pH de bloqueo y agregada a la columna 3. El procedimiento fue repetido a través de las 12 columnas de la placa de microtitulo. La placa de microtitulo fue incubada 1 hora a temperatura ambiente. El suero fue removido de la placa y la placa fue lavada 3 veces con solución reguladora del pH de lavado. 100 µ?/cavidad de IgG3-HRP antiratón de cabra diluido 1:250 en solución reguladora del pH de bloqueo fueron agregados a cada cavidad e incubados 1 hora; a temperatura ambiente. El IgG3-HRP anti-ratón fue removido de la placa de microtitulo y la placa fue lavada 6 veces con solución reguladora del pH de lavado. Se agregó sustrato de HRP (200 µ? de solución de ABTS + H202 al 30% + 10 mi de solución reguladora del pH de citrato) a cada cavidad a 100 µ?/cavidad, incubados 2-20 minutos en la oscuridad y la cantidad de IgG3 anti-TNP fue determinada espectrofotométricamente a 405 nm. Similarmente, la IgM anti-TNP y Ab anti-TNP total fueron determinados utilizando el IgM-HRP anti-ratón y Ig-HRP anti-ratón, respectivamente. Los. resultados como se muestra en la Figura 2 muestran además que bajo las condiciones de los compuestos probados #7 y #53 exhiben reducciones de 3.4 y 6.5 veces respectivamente en niveles de IgG3 en relación con los ratones testigo de vehículo a un nivel de dosis de 30 mg/kg. La Figura 2 muestra además que el compuesto #53 exhibe una reducción de 29.9 veces en niveles de IgG3 en relación con ratones testigo de vehículo a un nivel de dosis de 60 mg/kg bajo las condiciones probadas.

Ejemplo 38: Análisis de artritis inducida por colágeno II que se desarrolla en ratas Con el fin de estudiar los efectos de los compuestos de la presente invención sobre la enfermedad autoinmune artritis, se usó un modelo de artritis que se desarrolla inducido por colágeno. Se les administró a ratas Lewis hembra inyecciones de colágeno en el día 0. El colágeno tipo II bovino fue preparado como una solución de 4 mg/ml ¦ en ácido acético 0.01 N. Volúmenes iguales de colágeno y adyuvante incompleto de Freund fueron emulsificados mediante ¦ mezclado a mano hasta que una perla del material emulsionado mantiene su forma en agua. Cada roedor recibió una inyección de 300 µ? de la mezcla en cada tiempo de inyección dispersado sobre 3 sitios subcutáneos ' sobre la espalda. La administración oral del compuesto comenzó en el día 0 y prosiguió hasta el día 16 con vehículo (5% de NMP, 85% de PEG 400, 10% de solutol) o compuesto de la presente invención en vehículo o testigo (por ejemplo me.totrexato) a intervalos de 12 horas diariamente. Las ratas fueron pesadas en los días 0, 3, 6, 9-17 y las mediciones de calibre de los tobillos tomadas en los días 9-17. Se tomaron los - pesos corporales finales y luego los animales fueron sometidos a eutanasia en el día 17. Después de la eutanasia se extrajo la sangre y los cuartos traseros y rodillas , fueron removidos. La sangre fue procesada adicionalmente para experimentos farmacocinéticos también como un análisis -de ELISA de anticuerpo de colágeno anti-tipo II. Los cuartos traseros fueron pesados y luego con las rodillas conservadas en formalina al 10%. Las patas y rodillas fueron procesados subsecuentemente para microscopía. Los hígados, bazo y timo fueron también pesados. Los nervios ciáticos fueron preparados para histopatología . Las articulaciones de rodilla y tobillo se fijaron por 1-2 días y se descalcificaron por 4-5 días. Las articulaciones del tobillo fueron cortadas a la mitad longitudinalmente, las rodillas, fueron cortadas a la mitad a lo largo del plano frontal, luego las articulaciones fueron procesadas, embebidas, seccionadas y teñidas con azul >de toluídina. La puntuación de las articulaciones se hizo de acuerdo con los . siguientes criterios: Inflamación de rodilla y tobillo 0=Normal l=Infiltración mínima de células' inflamatorias en sinovium/te ido periarticular 2=Infiltración suave 3=Infiltración moderada con edema moderado 4=Infiltración marcada con edema marcado 5=Infiltración severa con edema severo 6=Pannus de tobillo 0=Normal l=Infiltración mínima de pannus en cartílago y hueso subcondral 2=Infiltración suave (<l/4 de tibia o tarsales en zonas marginales) 3=Infiltración moderada (1/4 a 1/3 de tibia o áreas tarsales afectadas en zonas marginales 4=Infiltración marcada (1/2-3/4 de tibia o tarsales afectados en zonas marginales 5=Infiltración severa (>3/4 de tibia o tarsales afectados en zonas marginales, distorsión severa de arquitectura global) ¦Pannus de Rodilla 0=Normal l=Infiltración mínima de pannus en cartílago y hueso subcondral 2=Infiltración suave (se ' extiende hasta ¾ de la superficie o área subcondral de tibia o fémur) 3=Infiltración moderada (se extiende sobre >l/4 pero <l/2 de la superficie o área subcondral de tibia o fémur) 4=Infiltración marcada (se extiende sobre ½ a ¾ de * superficie tibial o femoral 5=Infiltración severa (cubre > ¾ de la superficie) · Daño de cartílago (Tobillo, énfasis sobre tarsales pequeños ) 0=Normal l=Mínimo=pérdida mínima a suave de teñido de azul de toluidina sin ninguna pérdida de condrosito obvia o disrupción de colágeno 2=Suave=pérdida suave de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito suave focal (superficial) y/o disrupción de colágeno 3=Moderado=pérdida moderada de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito moderada multifocal (zona profunda a media) y/o disrupción de colágena, tarsales más pequeños afectados a 1/2-3/4 de profundidad 4=Marcado=pérdida marcada de teñido de azul 'de toluidina con pérdida de · condrosito marcada multifocal (profundidad a zona profunda) y/o disrupción de colágeno, uno o más tarsales pequeños tienen plena pérdida de expresión de cartílago 5=Severo=pérdida difusa severa de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito severa multifocal (profundidad a marca de marea) y/o disrupción de colágeno Daños de cartílago (rodilla, énfasis sobre cóndilos femorales 0=Normal l=Mínimo=pérdida mínima á suave de teñido de azul de toluidina sin ninguna pérdida de condrosito obvia o disrupción de colágeno 2=Suave=pérdida suave de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito suave focal (superficial) y/o disrupción de colágeno 3=Moderado=pérdida moderada de teñido de azul de ¦ toluidina con pérdida de condrosito moderada multifocal a difusa (profundidad a zona media) y/o disrupción de colágeno 4=Marcado=pérdida marcada de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito multifocal a marcada difusa (profundidad a zona profunda) y/o disrupción de colágeno o una sola superficie femoral con pérdida total o casi total 5=Severo=pérdida difusa severa de teñido de azul de toluidina con pérdida de condrosito severa multifocal (profundidad a marca de marea) y/o disrupción de colágeno sobre ambos fémures y/o tibias Resorción de hueso (tobillo) 0=Normal l=Mínima=áreas pequeñas de resorción, no fácilmente evidentes en baja amplificación, osteoclastos raros 2=Media=áreas de resorción más numerosas, no fácilmente evidentes en baja amplificación, osteoclastos más numerosos, <l/4 de tibia o tarsales en zonas marginales resorbidos 3=Moderada=resorción obvia de hueso trabecular medular y cortical sin defectos de espesor . plenos en corteza, pérdida de algunos trábéculos medulares, lesión evidente n baja amplificación, osteoclastos más numerosos, 1/4 a 1/3 de tibia o tarsales afectados en zonas marginales 4=Marcada=defectos dé espesor plenos en hueso cortical, frecuentemente con distorsión de perfil de superficie cortical remanente, pérdida marcada de hueso medular, numerosos osteoclastos, 1/2 - 3/4 de -tibia o tarsales afectados en zonas marginales 5=Severa=defectos de espesor plenos en hueso cortical, frecuentemente con distorsión de perfil de superficie cortical remanente, pérdida marcada de hueso medular, numerosos osteoclastos, >3/4 de tibia o tarsales afectados en zonas marginales, distorsión severa de arquitectura global Disorción de hueso (rodilla) 0=Normal l=Minima=áreas pequeñas de resorción, no fácilmente evidentes en baja amplificación, osteoclastos raros 2=Suave=áreas de resorción más numerosas, pérdida definida de hueso subcondral que involucra 1/4 de superficie tibial o femoral (media o lateral) 3=Moderada=resorción obvia de hueso subcondral que ' involucra>l/4 pero <l/2 de superficie tibial o femoral (media o lateral) 4=Marcada=resorción obvia de hueso subcondral que involucra =l/2 pero =3/4 de superficie tibial o femoral (media o lateral) 5=Severa=distorsión de .toda- la articulación debido a destrucción que involucra =3/4 de superficie tibial o femoral (media o lateral) El análisis estadístico de pesos corporales/pata, parámetros de AUC de pata y parámetros histopatológicos fueron evaluados utilizando una prueba t de Student u otra apropiada (ANOVA con post-prueba) con significado ajustado al nivel de significado de 5%. El porciento de inhibición de peso de pata y AUC fue calculado utilizando la siguiente fórmula: % de inhibición=A-B/A X 100 A=Control de enfermedad media-Normal media B=Media tratada-Media normal Los resultados como se muestra en la Figura-' 3, demuestran, el efecto del compuesto #53 a dosificaciones de 10, 30 y 60 mg/kg a' intervalos de 12 horas sobre el diámetro promedio 1 del tobillo con el paso del tiempo en una rata que desarrolla un modelo de artritis inducido por colágeno tipo II bajo las condiciones probadas. En relación con el vehículo solo el testigo o con el testigo de metotrexato, los compuestos de la presente invención exhibieron una reducción significativa en incremento de diámetro del tobillo inducido por artritis con el paso del tiempo. Los resultados como se muestran en la Figura 4, demuestran el efecto de los compuestos #7 y #53 sobre la histopatologia de tobillo en las categorías de inflamación, pannus, daños a cartílago y resorción de hueso como se describen previamente bajo las condiciones probadas. Los resultados muestran una reducción significativa en una o mas categorías por uno de los compuestos de la presente invención (esto es, compuesto #53) bajo las condiciones probadas. La Figura 4 muestra además que a 60 mg/kg, hay una reducción estadísticamente significativa' en todas las categorías de histopatologia de tobillo para uno de los compuestos de la presente invención (esto es, compuesto #53) bajo las condiciones probadas. Esto sugiere que uno o más de los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y reducción de síntomas de enfermedad de artritis:. Los resultados, como se muestran en la Figura ;5, demuestran el efecto de los compuestos #7 y #53 sobre la histopatologia de rodilla bajo las condiciones probadas. Los resultados demuestran una reducción dependiente de la dosis ,en histopatologia de" rodilla. Esto sugiere que uno o más compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y reducción de síntomas de enfermedad de artritis'. Los resultados, como se muestran en la Figura 6, demuestran el efecto de los compuestos #7 y #53 sobre los niveles de anti-colágeno tipo II en el suero bajo las condiciones probadas. Los resultados demuestran además una reducción significativa a niveles de dosificación de 10, 20 y 60 mg/kg de niveles de colágeno anti-tipo II en' el suero para el compuesto #53, sugiriendo que uno o más compuestos de la presente invención pueden no solamente ser útiles para el tratamiento y reducción de síntomas de enfermedad de artritis, sino que pueden también ser útiles para la inhibición de la reacción autoinmune misma. Los resultados como se muestran en la Figura 7, demuestran el efecto del compuesto #7 a dosificaciones de 10, 30 y 60 mg/kg a intervalos de 12 horas sobre el diámetro de tobillo promedio con el paso del tiempo bajo las condiciones probadas. En relación con el testigo de vehículo solo o con el testigo de metotrexato, el compuesto exhibió una reducción en el incremento del diámetro del tobillo inducido por artritis con el paso del tiempo bajo las condiciones probadas.

Ejemplo 39: Análisis de artritis inducida por colágeno tipo II establecido en rata Con el fin de examinar la eficacia de sensibilidad de dosis de los compuestos de la presente invención para inhibir la inflamación, destrucción de cartílagos y resorción de hueso de la artritis inducida por colágeno tipo II establecida de 10 días en ratas, los compuestos fueron administrados de manera oral diariamente o dos veces al día por 6 días. Ratas de Lewis hembra fueron anestesiadas y se les administraron inyecciones de colágeno preparadas y administradas como se describe previamente en el día 0. En el dia 6, los animales fueron anestesiados y se les dio una segunda inyección de colágeno. Las mediciones con calibrador de las articulaciones de tobillo izquierda y derecha normales (pre-enfermedad) fueron efectuadas en el dia 9. En los días 10-11, la artritis comúnmente se presentó y las ratas fueron aleatorizadas en grupos de tratamiento. La aleatorización fue efectuada después que el hinchamiento de la articulación del tobillo estaba obviamente establecida y hubo buena evidencia de enfermedad bilateral. Después que un animal ' fue seleccionado para reclutamiento en el estudio, el tratamiento fue iniciado por la ruta oral. Se les dio a los animales el vehículo, testigo o control (Enbrel) o dosis de compuesto, dos veces al día o una vez al día (BID o QD respectivamente) . La dosificación fue administrada en los días 1-6 utilizando un volumen de 2.5 ml/kg (BID) o 5 ml/kg (QD) para soluciones orales. Las ratas fueron pesadas en los días 1-7 enseguida del establecimiento de la artritis y mediciones de calibrador de los tobillos tomadas cada día. Los pesos corporales finales fueron tomados en el día 7 y los animales fueron sometidos a eutanasia. Los resultados como se - muestran en la Figura 8 muestran una reducción significativa en el incremento del diámetro del tobillo promedio con el paso del tiempo para el compuesto #53 con una dosificación de una vez al día bajo las condiciones probadas. Los resultados de la Figura 9 demuestran además una reducción significativa en el incremento del diámetro del tobillo promedio con el paso de tiempo para el compuesto #53 con una dosificación de dos veces al día bajo las condiciones probadas. Esto sugiere que los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis.

Ejemplo 40 : Análisis de artritis inducida por adyuvante Cateterización intratecal de ratas Ratas de .Lewis isoflurano-anestesiadas (200-250 g) · fueron implantadas con un catéter intratecal (IT) . Después de un periodo de recuperación de 6 días, todos los animales excepto aquéllos que parecieron tener anormalidades sensoriales o motrices (menos del 5% del número total) fueron usados para los experimentos. Para la administración IT,- 10 µ? de fármaco o solución salina seguidos por 10 µ? de solución salina isotónica fueron inyectados a través del catéter.

Artritis de adyuvante y tratamiento de fármaco Ratas de Lewis fueron inmunizadas en la base de la cola con 0.1 mi de adyuvante de Freund completo (CFA) en el día O varios días después del implante del catéter (n=6/grupo) . El tratamiento del fármaco (por ejemplo, uno o más compuestos de la presente invención o vehículo) fue en general iniciado en el día 8 y proseguido diariamente hasta el día 20. Los signos clínicos ' de artritis comienzan en general en el día 10 y el hinchamiento de la pata fue determinado cada segundo día mediante pletismometría de desplazamiento de agua. Los resultados, como se ilustran en la Figura 10, por el cambio promedio en volumen de pata bajo los regímenes de dosificación indicaron que bajo las condiciones probadas, el compuesto #53 muestra una reducción dependiente de la dosis en el incremento del volumen de pata promedio tal como es medido en este sistema de modelo de artritis inducido por adyuvante. Estos resultados sugieren que uno o más compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento de una o más de las enfermedades o condiciones descritas en la presente. Los resultados, como se muestran en la Figura 11 muestran que el compuesto #53 . no exhibe toxicidad u otra reacción adversa bajo las condiciones probadas, tal como se mide por la carencia de pérdida de peso.

Ejemplo 41 : Análisis farmacocinético de roedor Con el fin de estudiar la farmacocinética de los' compuestos de la presente invención, un conjunto de ratones de 4-10 semanas de edad son agrupados de acuerdo con la siguiente Los compuestos de la presente invención son disueltos en un vehículo apropiado (por ejemplo 5% de l-metil-2-pirrolidinona, 85% de polietilen glicol 400, 10% de solutor) y administrados oralmente a intervalos de 12 horas diariamente. Todos los animales son sometidos a eutanasia en C02 2 horas después que el compuesto final es admnistrado. La sangre es recolectada inmediatamente y mantenida sobre hielo para aislamiento del plasma. El plasma es aislado mediante centrifugación a 5000 rpm durante 10 minutos. El plasma cosechado es congelado para detección farmacocinética . Se espera que los resultados demuestren los parámetros farmacocinéticos tales como absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad para los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 42 : Análisis de Basoprueba El análisis de baseoprueba es efectuado utilizando un kit de reactivo de Basoprueba de Orpegen Pharma. Sangre entera heparinizada es pre-incubada con el compuesto de prueba o solvente a 37 °C durante 20 minutos. Luego la sangre es incubada con solución reguladora del pH de estimulación de kit de análisis (para cebar las células para respuesta) seguido por alérgeno (extracto de garrapata o extracto de césped) durante 20 minutos. El proceso de granulación es detenido mediante incubación de las muestras de sangre sobre hielo. Las células son luego marcadas con anti-IgE-PE para detectar granulocitos basofilicos y anti-gp53-FITC para detectar gp53 (una glicoproteina expresada sobre basófilos activados) . Después del teñido, los glóbulos rojos sanguíneos son sometidos a lisis mediante adición de solución de Lisis. Las células son lavadas y analizadas mediante citometría de flujo. Los compuestos 7 y 53 cuando son probados en este análisis inhiben la activación inducida por alérgeno de granulocitos basofilicos a intervalos ' sub-micromolar . \ Ejemplo 43 : Uso combinado de inhibidores de FI3K5 y agentes que inhiben la producción o actividad de IgE Los compuestos de la presente invención pueden presentar eficacia sinergística o aditiva cuando son administrados en combinación con agentes que inhiben la producción o actividad de IgE. Agentes que 'inhiben la producción de IgE incluyen, por ejemplo uno o más de TEI-9874, ácido 2- (4- ( 6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi ) fenilacetamida ) -benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (esto . es, rapálogos) , inhibidores de TORCI, inhibidores de T0RC2 y cualesquier otros compuestos que inhiben mTORCl y mT0RC2. Agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo anticuerpos anti-IgE tales como Omalizumab y TNX-901. Uno o más de los compuestos presentes aptos de inhibir PI3K5 son eficaces en el tratamiento de alteraciones autoinmunes e inflamatorias (AIID) por ejemplo artritis reumatoide. Si cualquiera de los compuestos provoca un nivel indeseable de producción de IgE, se puede escoger administrarlo en combinación con un agente que inhibe la producción de IgE o actividad de IgE. Adicionalmente, la administración de inhibidores de PI3K5 o ??3?d/? de la presente invención en combinación con inhibidores de mTOR puede también exhibir sinergia por medio de la inhibición mejorada de la ruta de PI3K. Varios modelos in vivo e in vitro pueden ser usados para establecer el efecto de tal tratamiento combinado sobre AIID, en los que se incluyen pero no limitados a (a) análisis de producción de anticuerpo de célula B in vitro, (b) análisis de TNP in vivo, o (c) modelo de artritis inducido por colágeno de roedor . (a) Análisis de célula B Los ratones sometidos a( eutanasia, y los bazos son removidos y dispersados a través de una malla de nylon para generar una suspensión celular. Los esplenocitos son lavados (enseguida de la remoción de eritrocitos mediante choque osmótico) e incubados con anti-CD43 y microperlas anticuerpo anti-Mac-1 conjugadas (Miltenyi Biotec) . Las células perla-enlazadas son separadas de las células sin enlazar utilizando un clasificador celular magnético. La columna magnetizada retiene las células indeseables y las células B restantes son recolectadas en el flujo pasante. Las células B purificadas son estimuladas con lipopolisacárido o un anticuerpo anti-CD40 e interleucina 4. Las células B estimuladas son tratadas con vehículo solo o con inhibidores de PI3K5 de la presente invención, tal como el compuesto 53 con y sin inhibidores de mTOR tales como rapamicina, rapálogos o inhibidores de mTORCl/C2. Se espera que los resultados demuestren que, en presencia de inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina) solos, haya poco o ningún efecto sustancial sobre la respuesta de IgG y respuesta de IgE. Sin embargo, en presencia de inhibidores de PI3K5 y mTOR, se espera que las células B exhiban una respuesta de IgG disminuida en comparación con las células B tratadas con vehículo solo, y se espera que las células B exhiban una respuesta' de IgE disminuida en comparación con la respuesta de células B tratadas con inhibidores de.Pl3K5 solos. (b) Análisis de TNP Los ratones son inmunizados con TNP-Ficoll o TNP-KHL y tratados con: vehículo, un inhibidor de PI3K5, por ejemplo, compuesto 53 de la presente invención, un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina o un inhibidor de PI3K5 en combinación con un inhibidor de mTOR tal como rapamicina. La IgE de suero antígeno-específica es medida mediante ELISA utilizando placas recubiertas con TNP-BSA y anticuerpos marcados específicos de isotipo. Se espera que los ratones tratados con un inhibidor de mTOR solo exhiban poco o ningún efecto sustancial sobre la respuesta de IgG3 específica de antígeno y ninguna elevación estadísticamente significativa en respuesta de IgE en comparación con el control de vehículo. También, se espera que los ratones tratados tanto con inhibidor de PI3K5 e inhibidor de mTOR exhiban una reducción en la respuesta . de IgG3 específica de antígeno en comparación con los ratones tratados con vehículo solo. Adicionalmente, los ratones tratados tanto con inhibidor de PI3K5 como con inhibidor de mTOR exhiben una disminución en respuesta de IgE en comparación con los ratones tratados con inhibidor de PI3K5 solo. (c) Modelo de Artritis Inducida por Colágeno en Rata Ratas de Lewis hembra son anestesiadas y se les administran inyecciones de colágeno preparadas y administradas como se describe previamente en el día 0. En el día 6, los animales son anestesiados y se les da. una segunda inyección de colágeno. Las mediciones con calibrador de las articulaciones de tobillo izquierdo y derecho normal (pre-enfermedad) son efectuadas en el dia 9. En los días 10-11, la artritis se presenta comúnmente y las ratas son aleatorizadas en grupos de tratamiento. La aleatorización es efectuada después que el hinchamiento de la articulación dé tobillo está obviamente establecida y hay buena, evidencia de enfermedad bilateral. Después que un animal es seleccionado para inclusión en el estudio, el tratamiento es iniciado. Se les da a los animales vehículo,, inhibidor de PI3K5 o inhibidor de PI3K5 en combinación con rapamicina. La dosificación es administrada en los días 1-6. Las ratas son pesadas en los días 1-7 enseguida del establecimiento de artritis y mediciones con calibrador de los tobillos tomadas cada día. Los pesos corporales finales son tomados en el día 7 y los animales son sometidos a eutanasia.: Se espera que el tratamiento combinado utilizando inhibidor de PI3K5 y rapamicina proporcione eficacia mayor que el tratamiento con inhibidor de PI3K6 solo. En tanto que modalidades preferidas de la presente invención han sido mostradas y descritas en la presente, será obvio para aquellos experimentados en el arte que tales modalidades son provistas a manera de ejemplo solamente.

Numerosas variaciones, cambios y sustituciones se les presentarán ahora a aquellos experimentados en el arte sin desviarse de la invención. Se debe entender que varias alternativas a las modalidades de la invención descritas en la presente pueden ser empleadas para llevar a la práctica la invención. Se pretende que las . siguientes reivindicaciones definan el alcance de la invención y que métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes sean cubiertas por las mismas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I:
Formula I o la sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque: ; B es una porción de Fórmula II; ,
Formula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, o cicloalquilo y q es un número entero de 0, 1, 2, 3, o 4; X está ausente o es - - (CH (R9) ) z-, y z es un número entero de 1; Y está ausente o es -N(R9)-; cuando Y está ausente, Wd es o cuando Y está presente, Wd es : R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, o nitro; R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amino, halo, ciano, hidroxi o nitro; R3 . es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, alcoxicarbonilo sulfonamido, halo, ciano, hidroxi o nitro; cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, o heterocicloalquilo y. R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo. 2. Un compuesto de Fórmula I: o la sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque:
B es alquilo, amino, heteroalquilo, o una porción de Fórmula II;
Formula II en donde Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo, y q es un número entero de 0, 1, 2, 3, o 4; X está ausente o es — (CH(R9))Z_ y z es un número entero de 1, 2, 3, o 4; Y está ausente, es -N(R9)-, o -N (R9) TCH (R9) - ; d es: '
R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, · arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroárilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, acilooxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, fosfato, urea, o carbonato; R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, acilooxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, o fosfato; R3 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, acilooxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxi, nitro, arilo o heteroarilo; cada instancia de R9 es independientemente hidrógeno, Ci-Cioalquilo, C3-C7CÍcloalquilo, heterocicloalquilo, o C2- Cioheteroalquilo y R12 es H, alquilo, alquinilo, alquenilo, halo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, ciano, amino, ácido carboxilico, alcoxicarbonilo o amido. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 caracterizado porque R3 es -H, -CH3, - CH2CH3, -CF3, -Cl o -F. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 caracterizado porque R3 es -CH3, -Cl, o -F. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque B es una porción de Fórmula II;
Formula II caracterizado porque Wc es arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo y q es un número entero de 0, 1, 2, 3, o 4. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque B es heterocicloalquilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque B es un heteroarilo monociclico.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque B es fenilo sustituido.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque B es alquilo sustituido.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque B es— (CH2)2~NRaRa , en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o -NRaRa son combinados conjuntamente para formar una porción cíclica.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R1 es ?, -F, -Cl, -CN, -CH3, isopropilo, -CF3, -OCH3, nitro o fosfato.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque R1 es fosfato.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R2 es halo, hidroxi, ciano, o nitro y q es 1.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque R2 es fosfato y q es 1.
15. El compuesto de conformidad con la .reivindicación 1 o 2 caracterizado porque" R2 es alquilo o halo y q es 1 o 2.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque X es -CH2-, -CH(CH2CH3), o -CH(CH3) .
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque X-Y es -CH2-N(CH3), -CH2-N (CH2CH3) , -CH ( CH2CH3 ) -NH-
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 caracterizado porque Y es N ( CH2CH3 ) CH2- o N(CH3)CH2-.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R12 es un heteroarilo monociclico.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R12 es un heteroarilo biciclico.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado porque R12 es un heterocicloalquilo .
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de Fórmula IV-A : .
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura de Fórmula V-A: Formula V-A
2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la estructura de Fórmula IV-A: Formula IV-A
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la estructura de Fórmula V-A
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la estructura de Fórmula VI-A: Formula VI-A
27. Una composición caracterizada porque comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y " el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 27 caracterizado porque la composición es un liquido, sólido, semi-sólido, gel, o una forma de aerosol.
29. Una composición caracterizada porque comprende un excipiente aceptable farmacéuticamente y y el compuesto de conformidad con la reivindicación 2.
30. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la composición es un liquido, sólido, semi-sólido, gel, o una forma de aerosol.
31. Un método para inhibir una fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) , caracterizado porque comprende: poner en contacto la PI3 cinasa con una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2.
32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la etapa de poner en contacto comprende poner en contacto una célula que contiene dicha PI3 cinasa.
33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la inhibición toma lugar en un sujeto ¦ que sufre de una enfermedad respiratoria y en donde ¡el compuesto tiene la estructura de Fórmula IV-A: Formula IV-A en donde R12 es fehilo sustituido. 3 . El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la inhibición toma lugar en un sujeto que sufre de artritis reumatoide y una enfermedad respiratoria y en donde el compuesto tiene la estructura de Fórmula IV-A: . Formula IV-A en donde R es heteroarilo bicíclico. 35. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque comprende administrar un segundo agente terapéutico al sujeto. 36. Un método para tratamiento de una enfermedad que manifiesta una respuesta inmune indeseable, caracterizada porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en una cantidad que es efectiva para mejorar dicha respuesta inmune indeseable. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el uno o más compuestos inhiben la activación de célula B independiente de célula T tal como se evidencia por la reducción en producción de IgG3 anti-TNP ,por al menos aproximadamente cinco veces cuando es administrado en una cantidad menor de aproximadamente 30mg/kg de dosis de BID a un animal de prueba. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad está asociada con hinchamiento o dolor de una articulación del sujeto. 39. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la administración es efectiva para mejorar uno o más síntomas de artritis reumatoide tal como se hace evidente por la reducción en el diámetro de articulación promedio por al menos aproximadamente 10% después de 17 días y/o reducción en el diámetro del tobillo por al menos 5% después de 7 días de tratamiento. 40. El método de .conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la respuesta inmune indeseable es evidenciada por la producción mejorada de anticuerpos anticolágeno tipo II. 41. El método de. conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el uno o más compuestos reducen el nivel de anti-colágeno tipo II en el suero con un valor de ED50 menor de aproximadamente 10 mg/kg. 42. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad inflamatoria autoinmune. 43. El método de conformidad con la reivindicación 36 caracterizado porque comprende administrar al sujeto un agente que inhibe la producción de IgE.