AEC DOC012 AECDMDMDIV AVIS PROMOTEURS V02 20170613 1-Avis
AEC DOC012 AECDMDMDIV AVIS PROMOTEURS V02 20170613 1-Avis
AEC DOC012 AECDMDMDIV AVIS PROMOTEURS V02 20170613 1-Avis
D E RE C HE RC HE S IM P LI Q U AN T L A P E RS O N NE
H UM AI N E M E NT I O NN E E S AU 1 ° D E L’ AR T I CL E
L . 1 1 2 1 - 1 DU CO DE DE L A S AN T E P U B LI Q U E
P O R T AN T S U R DE S DI S P O S I TI FS M E DI C AU X
O U S U R D E S DI S P O S I TI FS M E D I C AU X DE
D I AG N O S TI C I N V I TR O
-
Tome I
INTRODUCTION......................................................................................................................................................... 8
RAPPEL DU DISPOSITIF LEGISLATIF ET REGLEMENTAIRE ............................................................................................... 8
PORTEE ET OBJET DE CET AVIS AUX PROMOTEURS .............................................................................................................. 9
DEMANDE D’INFORMATIONS .............................................................................................................................................. 10
MISES A JOUR DE L’AVIS AUX PROMOTEURS ................................................................................................................... 10
I. DEMANDE D’AUTORISATION DE RECHERCHE AUPRES DE L’ANSM ....................................................................... 11
PREAMBULE .................................................................................................................................................................... 11
1.1. Numéro d’enregistrement national (N°IDRCB) ........................................................................................... 11
1.2. Demande d’autorisation de recherche à l’ANSM ........................................................................................ 11
1.2.1. Principes généraux ............................................................................................................................................... 11
1.2.1.1. Langue ............................................................................................................................................................. 11
1.2.1.2. Justification de la non transmission d’informations ........................................................................................ 11
1.2.1.3. Cohérence des informations versées dans les documents transmis ............................................................... 12
1.2.2. Modalités de soumission du dossier de demande d’autorisation de recherche .................................................. 12
1.2.2.1. Qui dépose le dossier ? .................................................................................................................................... 12
1.2.2.2. Quand déposer le dossier ? ............................................................................................................................. 12
1.2.2.3. Comment déposer le dossier ? ........................................................................................................................ 12
1.2.3. Contenu du dossier de demande d’autorisation .................................................................................................. 12
1.2.3.1. Pièces non requises ......................................................................................................................................... 12
1.2.3.2. Pièces requises................................................................................................................................................. 13
1.3. Instruction du dossier par l'ANSM............................................................................................................... 23
1.3.1. Recevabilité de la demande / accusé de réception .............................................................................................. 23
1.3.1.1. Critères de recevabilité .................................................................................................................................... 23
1.3.1.2. Délai d’évaluation de la recevabilité ................................................................................................................ 23
1.3.1.3. Notification de la recevabilité du dossier / accusé de réception ..................................................................... 23
1.3.2. Evaluation par l’ANSM.......................................................................................................................................... 24
1.3.2.1. Objet de l’évaluation ....................................................................................................................................... 24
1.3.2.2. Délais d’évaluation........................................................................................................................................... 25
1.3.2.3. Durée de l’évaluation ........................................................................................................................................... 25
1.3.3. Communication entre l’ANSM et le demandeur au cours de l’instruction du dossier de demande d'autorisation
de recherche .......................................................................................................................................................................... 25
1.3.3.1. Demandes formulées par l’ANSM [courrier intermédiaire/objection (CI)] ........................................................... 25
1.3.3.2. Réponse du demandeur au CI ............................................................................................................................... 26
1.3.3.3. Retrait de la demande d'autorisation par le demandeur................................................................................. 26
1.3.3.4. Nouvelle soumission d'une demande préalablement retirée (Re-soumission) ............................................... 27
1.3.3.5. Modifications apportées par le demandeur avant le commencement de la recherche .................................. 27
1.3.4. Décision de l'ANSM ...................................................................................................................................................... 28
1.3.4.1. Autorisation de recherche ............................................................................................................................... 28
1.3.4.2. Validité de l'autorisation de recherche ................................................................................................................. 29
1.3.4.3. Portée de l’autorisation ........................................................................................................................................ 30
1.4. Echanges d'informations entre l'ANSM et le CPP concernant la demande d'autorisation ou d'avis
concernant la recherche ......................................................................................................................................... 32
1.4.1. Au cours de la période d'évaluation de la demande ............................................................................................ 32
1.4.2. A l'issue de la période d'évaluation de la demande ............................................................................................. 32
1.5. Procédures particulières de facilitation proposée par l’ANSM.................................................................... 32
1.5.1. Pré-soumission d’un dossier de demande d’autorisation de recherche .............................................................. 32
1.5.2. Accompagnement de l’innovation ....................................................................................................................... 32
Annexe 2 Définitions
Annexe 3 Modalités d’envoi à l’ANSM des dossiers de recherche portant sur des
DM ou DMDIV
DM Dispositif médical
MS Modification substantielle
UE Union européenne
- - demandes de pré-soumission ;
NB :
- Les boîtes e-mail nominatives (c’est-à-dire les boîtes e-mail des personnels de l’ANSM) ne doivent pas
être utilisées pour soumettre des dossiers de recherche, sauf si l’ANSM en fait la demande.
ANSM
Adresse DMFR – PGF 520 NB : Veuillez apposer le code 520 sur les plis
postale 143/147, boulevard Anatole France (enveloppe et lettre).
93285 SAINT-DENIS Cedex
Equipe DMCARD
DM cardiovasculaires
Equipe DMCHIR Tél. : + 33 (1) 55 87 36 87
DM orthopédie & autres chirurgies
Equipe DMCOSM
DM grand public & cosmétiques
Tél. : + 33 (1) 55 87 36 58
Direction des affaires juridiques et réglementaires
E-mail : dajr@ansm.sante.fr
3 I N FO RM ATI O NS DI S PO NI B LE S SU R L E SI TE I N TE R N E T D E L’ AN S M
UTILES POUR LES RECHERCHES SUR DES DM ET DMDIV
Accompagnement de l’innovation
Activités>Soutenir l’innovation> Accompagnement de l’innovation
La loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (dite loi Jardé,
appelée dans cet avis aux promoteurs, loi RIPH), telle que modifiée par l’ordonnance n° 2016-800 du 16 juin
2016 et le décret n° 2016-1537 du 16 novembre 2016 d’application de cette loi sont entrés en vigueur le 18
novembre 2016.
Ce nouveau dispositif se substitue à celui issu de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 relative à la politique de
santé publique et de son décret d'application n° 2006-477 du 26 avril 2006 sur les recherches biomédicales.
Les nouvelles dispositions sont codifiées au titre II du livre Ier de la première partie du code de la santé
publique. Des arrêtés du ministre chargé de la santé et des décisions du Directeur général de l’ANSM
complètent ce dispositif.
Ainsi, la loi RIPH modifiée encadre la mise en œuvre des recherches impliquant la personne humaine,
entendues selon la définition mentionnée au L.1121-1 et R. 1121-1 du CSP comme les recherches
organisées et pratiquées sur l’être humain en vue de développer les connaissances biologiques ou
médicales. Ces recherches qui concernent notamment l’évaluation de l’efficacité ou la sécurité de l’utilisation
de produits de santé tels que les dispositifs médicaux (DM) et les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro
(DMDIV) dans un but de diagnostic, traitement ou prévention d’états pathologiques, sont réparties en 3
catégories :
Ainsi, pour être mise en œuvre en France, toute recherche impliquant la personne humaine (qu’elle soit
interventionnelle ou non), doit obtenir au préalable :
- un avis favorable d’un comité de protection des personnes (CPP) ;
- et, lorsqu’il s’agit d’une recherche mentionnée au 1° de l’article L. 1121-1 du CSP uniquement, une
autorisation de l’ANSM.
En l’absence d’avis favorable d’un CPP ou, le cas échéant, d’autorisation de l’ANSM, la recherche ne peut
être réalisée.
L’ANSM délivre une autorisation de recherche au regard de la sécurité des personnes qui se prêtent à la
recherche et, lorsqu’il s’agit d’une recherche portant sur un produit de santé, également au regard de sa
pertinence, alors que le CPP rend un avis sur les conditions de validité de cette recherche, notamment au
regard de la protection des personnes qui s’y prêtent.
Par ailleurs, l’ANSM est l’autorité compétente en charge non seulement d’autoriser mais aussi de surveiller
et inspecter les recherches mentionnées au 1° de l’article L. 1121-1 du CSP. A ce titre, elle dispose dans le
cadre des recherches conduites sur son territoire, d’un pouvoir de police sanitaire, notamment en cas de
risque pour la santé publique lorsque la sécurité des personnes incluses ou susceptibles d’être incluses dans
les recherches n’est pas garantie.
Cet avis aux promoteurs vise uniquement les recherches portant sur des DM ou DMDIV soumises à
autorisation de l’ANSM, c’est-à-dire les recherches impliquant la personne humaine mentionnées au 1° de
l’article L. 1121-1 du CSP portant :
- sur des DM ou DMDIV non marqués CE ;
- sur des DM ou DMDIV marqués CE et utilisés dans la recherche dans une destination non prévue par
leur marquage ;
- sur des DM ou DMDIV marqués CE, utilisés dans la recherche conformément à leur notice d’utilisation/
instruction et dont le protocole prévoit des interventions présentant des risques et contraintes qui ne
peuvent être considérés comme minimes considérant la liste des recherches impliquant la personne
humaine mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique fixée par arrêté.
Cet avis aux promoteurs concerne également les recherches portant sur les DM/DMDIV qui
ont obtenu une autorisation de l’ANSM et/ou l’avis favorable d’un CPP avant la date d’entrée
en vigueur de la loi RIPH, le 18 novembre 2016 (recherches biomédicales soumises selon le
NB régime de la loi n° 2004-806 du 9 août 2004 précédemment en vigueur).
En effet, les dispositions de la loi RIPH modifiée et de son décret d’application relatives au
début, aux modifications et à la fin des recherches mentionnées au 1° de l’article L. 1121-1 du
CSP s’appliquent aussi aux recherches biomédicales portant sur des DM/DMDIV en cours.
Ce document s’adresse aux promoteurs (Cf. Annexe 2 « Définitions »), aux demandeurs d’autorisation
(notamment les sociétés prestataires de service mandatées par ces promoteurs), ainsi qu’à toutes personnes
ou organismes susceptibles d’être concernés par la conduite d’investigations cliniques portant sur des DM
ou DMDIV.
Il a pour objectif de faciliter la lecture du dispositif législatif et réglementaire applicable à ces recherches en
France et de préciser, sur un plan pratique, les attentes de l’ANSM dans ce contexte.
DEMANDE D’INFORMATIONS
1. Pour toute demande d’informations concernant cet avis aux promoteurs ou la réglementation
applicable aux investigations cliniques de DM et DMDIV, y compris sur la qualification du point de
vue juridique de la recherche
Il est possible de contacter la Direction des affaires juridiques et réglementaires de l’ANSM, de préférence
par courrier électronique (Cf. « Adresses - contacts utiles » au début de cet avis aux promoteurs).
A cet égard, pour toute question sur la qualification des recherches au regard du régime juridique applicable
[s’agit-il d’une recherche observationnelle ou d’une recherche interventionnelle portant sur un DM ou DMDIV?
mentionnée au 1° ou au 2° de l’article L. 1121-1 du CSP...], le promoteur est invité à solliciter l’avis de l’ANSM,
si possible avant le dépôt à l’ANSM de la demande d’autorisation de recherche.
2. Pour toute question relative au suivi d’un dossier soumis à l’ANSM relatif à une recherche portant
sur un DM ou un DMDIV:
Il est possible de contacter les Directions en charge de l’autorisation de ces recherches à l’ANSM, de
préférence par courrier électronique (cf. « Adresses - contacts utiles » au début de cet avis aux promoteurs).
Afin d'être tenu informé des mises à jour de cet avis aux promoteurs, il est possible de s'inscrire à la liste de
diffusion de l'ANSM. L'inscription à cette liste se fait à partir du site Internet de l'ANSM à l'adresse suivante :
www.ansm.sante.fr (Accueil > Abonnement).
Cette liste de diffusion donne accès à toutes les nouvelles informations diffusées par l’ANSM, incluant celles
relatives aux recherches impliquant la personne humaine.
Ainsi, à l'occasion de la mise en ligne de toute nouvelle information sur le site Internet de l'ANSM, un e-mail
indiquant la nature du nouveau document mis en ligne, ainsi qu'un lien hypertexte vers ce dernier, est adressé
à la personne inscrite à la liste de diffusion.
Les personnes inscrites à cette liste peuvent annuler leur inscription à tout moment.
PREAMBULE
Préalablement à la mise en place d’une investigation clinique portant sur un DM ou DMDIV, le demandeur
doit :
- obtenir le numéro d’enregistrement de la recherche auprès de l’ANSM,
- transmettre un dossier de demande d’autorisation à l’ANSM et un dossier de demande d’avis à un
CPP.
L’enregistrement de la recherche avec obtention d’un N°IDRCB via le site internet de l’ANSM ne
constitue pas la seule démarche à effectuer auprès de l’ANSM. Il appartient au demandeur de
NB
soumettre également à l’ANSM une demande d’autorisation de recherche établie conformément
à cet avis aux promoteurs.
Le contenu du dossier de demande d’autorisation de recherche adressé à l'ANSM ainsi que les modalités
relatives à sa soumission et à son instruction, jusqu’à l'étape de décision d'autorisation ou de refus
d'autorisation de la recherche, sont détaillés ci-après.
1.2.1.1. Langue
Les éléments constitutifs du dossier de demande d'autorisation de recherche adressé à l'ANSM peuvent être
rédigés en français ou en anglais uniquement, à l’exception du résumé du protocole qui doit être en français
comme prévu pour la demande d’avis auprès du CPP concerné.
Le non respect de ces consignes constitue un motif de non recevabilité.
Lorsqu’un document ou une information requis(e) n’est pas fourni(e) ou est remplacé(e) par un autre
document ou n’est pas fourni(e) dans la section du dossier dans laquelle il est demandé de le (la) verser, il
appartient au demandeur de justifier la non transmission du document ou de l’information requis(e) ou son
remplacement et préciser où le document / l’information a été versé(e) dans le dossier de demande, le cas
échéant.
Il est important de veiller à la cohérence des informations versées d’un document à l’autre.
A titre d’exemple, le titre de la recherche mentionné au niveau du protocole, ainsi que celui mentionné au
niveau du synopsis de la recherche et celui mentionné au niveau du formulaire de demande d’autorisation
de recherche doivent correspondre à la même recherche.
Le dossier de demande d'autorisation de recherche est adressé à l'ANSM par le demandeur qui peut être :
- le promoteur,
- ou le représentant légal du promoteur,
- ou la personne ou organisme délégué par le promoteur ou son représentant légal pour soumettre la
demande.
Concernant la chronologie de dépôt des dossiers à l’ANSM et au CPP, le demandeur a la liberté de déposer
le dossier à l’ANSM : avant la demande d’avis au CPP, en même temps que la demande d’avis au CPP, ou
après avoir déposé la demande d’avis ou obtenu l’avis du CPP.
Les dossiers sont déposés à l’ANSM les jours ouvrés. Il est recommandé, dans la mesure du possible, de
privilégier les dépôts en dehors des périodes de fin d’année et estivales
Le dossier de demande doit être transmis à l’ANSM, sous forme électronique, selon les modalités décrites à
l’Annexe 3 « Modalités d’envoi à l’ANSM des dossiers d’investigations cliniques portant sur des DM ou
DMDIV» de cet avis aux promoteurs.
S’il n’est pas prévu que le promoteur joigne au dossier de demande d’autorisation de recherche une
NB
copie des autorisations requises pour la mise en place de la recherche ou pour l’utilisation du
DM/DMDIV (telle que l’autorisation de lieu de recherche par exemple), le promoteur doit veiller à se
conformer à l’ensemble des exigences législatives et réglementaires liées à la mise en place
d’investigations cliniques portant sur un DM/DMDIV. Il relève donc de sa responsabilité de veiller à
ce que ces autorisations soient obtenues préalablement au commencement de la recherche.
Par ailleurs il est rappelé que les éléments suivants ne sont pas à joindre au dossier de demande
d’autorisation de recherche adressé à l’ANSM mais uniquement au CPP (liste non exhaustive) :
- la note d’information destinée aux personnes qui se prêtent à la recherche et le formulaire de recueil
du consentement ;
- les curriculum vitae des investigateurs ;
- les supports susceptibles d’être utilisés en vue du recrutement des personnes qui se prêtent à la
recherche.
Les pièces constitutives du dossier de demande d’autorisation de recherche sont récapitulées à l’Annexe 4
de cet avis aux promoteurs. Sont détaillées ci-après chacune des pièces constitutives du dossier.
I.1 Le courrier de demande d’autorisation de recherche clinique (pièce requise dans tous les cas)
L’ANSM met à disposition des promoteurs, sur son site Internet, un modèle de courrier de demande
d’autorisation de recherche (cf. « Adresses – contacts utiles » au début de cet avis aux promoteurs). Il est
impératif d’utiliser la dernière version du courrier publiée par l’ANSM.
La soumission de tout autre modèle, ou d’un modèle modifié, n’est pas acceptable et constitue un motif de
non recevabilité du dossier. En effet, grâce aux informations versées dans ce courrier, l’ANSM dispose d’un
aperçu concis des éléments clefs du dossier, lui permettant notamment d’instruire la recevabilité de la
demande d’autorisation de recherche plus rapidement.
Le courrier de demande proposé par l’ANSM sert également d’avis de non recevabilité de la
demande et sera retourné au demandeur une fois complété par l’ANSM. C’est la raison pour
NB
laquelle il est demandé d’adresser non seulement une version PDF (signée) mais aussi une
version au format WORD qui pourra être complétée par l’ANSM.
I.2 Le formulaire de demande d’autorisation de recherche (pièce requise dans tous les cas)
Ce formulaire étant aussi une pièce du dossier de demande d’avis au CPP pour les recherches mentionnées
au 1° de l’article L. 1121-1 et au 2° de l’article L. 1121-1 du CSP.
Il est impératif d’utiliser le modèle de formulaire publié sur le site Internet de l’ANSM (cf. « Adresses – contacts
utiles » au début de cet avis aux promoteurs), correspondant à la dernière version publiée.
La soumission de tout autre modèle, ou d’un modèle modifié, n’est pas acceptable et constitue un motif de
non recevabilité du dossier.
ANSM – Avis aux promoteurs d’investigations cliniques de DM et de DMDIV
AEC_DOC012 v02
13/70
Le formulaire de demande d’autorisation doit être daté et signé par le promoteur.
Arrêté protocole
Par ailleurs, les informations suivantes sont jointes dans un document annexé au protocole, si elles n’y
figurent pas déjà :
- L'indication des motifs justifiant la constitution ou non d'un comité de surveillance indépendant ;
- La définition de la fin de la recherche et la justification de celle-ci, si elle ne correspond pas à la date
de la dernière visite de la dernière personne qui se prête à la recherche ;
- Les modalités de la prise en charge médicale des personnes prévues en fin de recherche, si elle est
nécessaire, ainsi qu'en cas d'arrêt prématuré du traitement et en cas d'exclusion de la recherche ;
- Le cas échéant, mention de modalités particulières de déclaration à l’ANSM des évènements et effets
indésirables, en particulier l’information que la procédure proposée par l’ANSM inspirée du guide
européen MEDDEV 2.7.3. s’applique pour la recherche concernée.
Si le protocole prévoit une exploration médicale ionisante menée pour les seuls besoins de la
recherche, le promoteur soumet dans le protocole ou dans un document séparé joint à la demande
NB d’autorisation de recherche les données précisées à l’Annexe 5 de cet avis aux promoteurs
permettant à l’ANSM de juger du bien-fondé de la réalisation de ces examens dans le cadre de la
recherche.
Le protocole doit être accompagné d’un résumé du protocole rédigé en français tel que requis pour la
soumission de la demande d’avis auprès du CPP concerné.
Le résumé du protocole doit comprendre au moins les informations suivantes : titre de la recherche, nom
du/des DM ou DMDIV étudié(s) ainsi qu’utilisés comme comparateur(s), rationnel de la recherche, objectifs,
critères d’évaluation, critères de sélection des patients ou sujets, type d’étude (randomisée ou non par
exemple), nombre de sujets à inclure, déroulement de la recherche.
- Arrêté BI
Dans l’attente de la parution de ce texte, il convient de se référer à l’arrêté en date du 16 août 2006
NB relatif au contenu et aux modalités de présentation de la brochure pour l’investigateur d’une
recherche biomédicale portant sur un DM ou DMDIV disponible sur le site internet de Legifrance.
La BI décrit l'ensemble des données pertinentes concernant le DM ou DMDIV sur lequel porte la recherche.
Elle fournit aux investigateurs et à tout autre intervenant dans la recherche des informations leur permettant
de comprendre et de se conformer aux informations fournies dans le protocole, telles que, par exemple, les
modalités d’utilisation du DM ou DMDIV faisant l’objet de la recherche et les modalités de surveillance
prévues au cours de la recherche.
Les informations figurant dans la BI sont présentées sous une forme concise, simple, objective, et non
promotionnelle, de telle sorte qu'un médecin ou un investigateur éventuel puisse les comprendre et effectuer
sa propre évaluation impartiale du bien-fondé de la recherche proposée en se basant sur le rapport des
bénéfices et des risques de celle-ci. Ceci s'applique également pour toute mise à jour de la BI.
La BI contient également des informations permettant de faciliter la prise en charge médicale des personnes
qui se prêtent à la recherche.
Le promoteur valide et actualise la BI au moins une fois par an, ainsi que lorsque survient un fait nouveau
tel que mentionné à l'article L. 1123-10 du CSP.
Lorsque le DM ou DMDIV faisant l’objet de la recherche est pourvu du marquage CE, le promoteur soumet
au titre de la BI :
- la notice d’instruction/d’utilisation du DM/DMDIV conforme à la réglementation ainsi que, le cas échéant,
la notice technique chirurgicale,
- accompagnée par la synthèse des données justifiant l'utilisation et la sécurité d'utilisation du DM ou
DMDIV dans le cadre de cette recherche, lorsque le DM ou DMDIV est utilisé dans une destination autre
que celle figurant sur la notice d’instruction du DM ou d’utilisation du DMDIV.
Le document de référence qui contient les informations permettant de déterminer le caractère attendu ou
inattendu d’un effet indésirable grave d’un DM ou DMDIV faisant l’objet d’une investigation clinique et d’un
évènement indésirable grave (attendu et inattendu) pouvant être lié au geste de mise en œuvre du DM
(appelées aussi informations de référence sur la sécurité) est constitué :
- soit de la notice d'instruction/d’utilisation du DM/DMDIV en vigueur, complétée de la liste des effets
indésirables attendus accompagnée de la justification du caractère attendu de ces effets, lorsque le
DM/DMDIV fait l'objet d'un marquage CE ;
- soit du protocole ou de la BI, lorsqu’il ne fait pas l’objet d’un tel marquage. Dans ce cas, le protocole ou
la BI doit contenir une section clairement définie à cet effet incluant notamment des informations sur la
nature et la fréquence des effets indésirables du DM/DMDIV et des événements pouvant être liés au
geste de mise en œuvre du DM.
NB : Le document de référence choisi doit être précisé dans le courrier de demande d’autorisation de
recherche.
Partie III : Dossier technique (pièce requise dans tous les cas)
Ce dossier présente les données relatives aux produits utilisés dans le cadre de la recherche.
Il doit être versé pour :
• chaque DM/DMDIV sur lequel porte la recherche,
• ainsi que, le cas échéant, pour tout autre produit utilisé dans le cadre de la recherche tel que, par
exemple, un médicament.
Ce dossier technique peut être complet ou simplifié selon notamment que le DM ou DMDIV dispose d’un
marquage CE ou non et selon la classe à laquelle le DM appartient, telle que prévue à l’article R. 5211-7 du
CSP.
Le promoteur peut faire référence aux données non cliniques et cliniques présentées dans la BI, lorsque
celles-ci sont suffisamment détaillées pour permettre une appréciation précise du rapport bénéfices/risques
de l’emploi du DM/DMDIV sur lequel porte la recherche.
Un dossier technique complet sur le DM/DMDIV étudié est attendu lorsque la recherche porte :
1) sur un DM sur mesure (tel que défini à l’article R. 5211-6 du CSP)
2) sur un DM ou DMDIV non marqué CE
3) Sur un DM ou un DMDIV marqué CE et utilisé dans une destination différente de celle figurant sur la
notice d’instruction/utilisation en vigueur (sauf s’il s’agit d’un DM de classe I ou IIa non invasif à long
terme : dans cas un dossier technique simplifié est à soumettre).
Il s’agit de la déclaration établie par le fabricant du DM/DMDIV selon laquelle le dispositif concerné est
conforme aux exigences essentielles mentionnées dans les directives applicables aux DM/DMDIV, à la seule
exception des aspects qui doivent faire l'objet de l'investigation pour lesquels le fabricant certifie que toutes
les précautions ont été prises pour protéger la santé et la sécurité des personnes qui se prêtent à la
recherche.
L’ANSM met à disposition du promoteur un modèle de déclaration à faire compléter par le fabricant du
DM/DMDIV non marqué CE (ou son mandataire) et à soumettre dans le dossier de demande d’autorisation
de recherche (cf. Annexe 6 de cet avis aux promoteurs).
Cette déclaration est accompagnée par les résultats de l’analyse des risques et la liste des référentiels
appliqués tels que détaillés ci-après.
L’analyse des risques doit être menée préférentiellement conformément à la norme NF EN ISO 14971.
L'utilisation d'un autre référentiel équivalent à la norme NF EN ISO 14971 devra être dument justifiée lors de
la demande d’autorisation de recherche.
Le promoteur doit soumettre dans la demande d’autorisation de recherche les résultats de l'analyse des
risques. Ceux-ci comprennent :
- la méthode utilisée et les mesures principales de gestion des risques ;
- les risques associés à la fabrication (incluant le choix des matériaux, logiciel, ...) et à l'utilisation du
DM/DMDIV dans l'indication prévue dans la recherche soumise, ainsi que les risques liés à une
mauvaise utilisation raisonnablement prévisible et, pour les recherches portant sur un DMDIV, les
risques liés aux prélèvements effectués chez les personnes participant à la recherche ;
- les moyens et actions mises en œuvre pour minimiser ou éliminer les risques
identifiés ;
- les risques résiduels identifiés ;
- la conclusion estimant le rapport entre les bénéfices attendus et les risques résiduels liés au
DM/DMDIV et à son utilisation envisagée dans la recherche.
L'analyse de risques doit être utilisée comme base d'identification des effets indésirables
NB attendus du DM/DMDIV, caractérisés par leur nature, leur incidence, leur gravité et leurs
conséquences.
Le promoteur n’est pas tenu de transmettre l’analyse complète des risques dans le dossier de demande
d’autorisation de recherche mais seulement les résultats. Toutefois, cette analyse complète pourra être
demandée ultérieurement si l’ANSM l’estime nécessaire.
Il convient d’indiquer la liste des référentiels (ou normes) appliqués et, le cas échéant, la liste des références
appliquées partiellement, en précisant les parties appliquées.
La liste des normes harmonisées faisant présomption de conformité et visées à l’article R. 5211-18 du CSP
est disponible sur le site internet de la Commission européenne.
e) Le cas échéant, les données relatives à la sécurité virale du DM au regard de la transmission de virus
conventionnels ou d’agents transmissibles non conventionnels (ATNC ou prions) responsables
d’encéphalopathies spongiformes ; lorsqu’il s’agit d’un DM non marqué CE, invasif, destiné à entrer en
contact avec une peau lésée ou avec des produits susceptibles d’être administrés à l’homme et qui :
- soit incorpore directement un tissu ou un dérivé d’origine animale (DMOA)
- soit n’incorpore pas de tissu ou de dérivé d’originale animale mais dont le procédé de fabrication implique
l’utilisation d’un tel tissu ou dérivé.
Les données à soumettre sont précisées dans la décision Autorisation de recherche et présentées à l’Annexe
7 de cet avis aux promoteurs.
Si le DM/DMDIV contient une ou plusieurs source(s) radioactive(s), il est demandé de préciser leurs
caractéristiques (notamment nature, activité des radionucléides et éléments de blindage et de sécurité
assurant la radioprotection du patient et de l'opérateur, assurance de reprise des sources à péremption...).
g) Le cas échéant, les éléments spécifiques liés au type de DM/DMDIV étudié (par exemple, pour les
DM utilisés en dermatologie : les résultats des contrôles physico-chimiques et microbiologiques, le certificat
de validation de la méthode de stérilisation et les résultats de stérilisation…).
Il s’agit des résumés des données non-cliniques de performance et de sécurité du DM ou DMDIV étudié.
Pour les recherches portant sur un DMDIV, ou un biomarqueur, y compris les tests compagnons (c’est-à-dire
DMDIV ou biomarqueur associé à un médicament et qui permet d’évaluer l’efficacité ou la sécurité de ce
médicament), le promoteur doit préciser dans le dossier technique du DMDIV étudié :
concernant le biomarqueur :
- le nom du (des) biomarqueur(s) faisant l’objet de la recherche,
- si l’indication médicale du biomarqueur dans le protocole est connue, si c'est un nouveau
biomarqueur pour l’indication ou si c’est une nouvelle indication pour le biomarqueur. Préciser les
indications connues et validées du biomarqueur.
concernant le DMDIV :
- le nom du kit et du fabricant le cas échéant,
- s'il existe des kits marqués CE (au sens de la directive 98/79/CE), dans cette indication et/ou dans
d’autres indications (préciser les indications ayant le marquage CE) ;
Pour les recherches portant sur un DM, le promoteur doit fournir dans le dossier technique du DM étudié les
éléments suivants :
- Les rapports des études d’implantation chez l’animal sont à présenter dans leur intégralité, avec un
numéro de version et être datés et signés. Ils doivent intégrer notamment les éléments de caractérisation
de l’élément d’essai (nom, référence, lot, description qualitative et quantitative, taille et nombre de
dispositifs implantés avec identification précise du dispositif implanté chez l’animal, stérilité, stabilité du
produit testé …), la description du protocole, ainsi que tous les résultats pour chacun des temps
d’implantation choisis pour répondre d’une part aux normes et / ou référentiels en vigueur et d’autre part
aux modalités d’utilisation du dispositif à étudier. Une justification de la durée du test d’implantation est
attendue dans le dossier versé ;
- Pour chacun des autres tests de biocompatibilité, les résultats sont présentés sous forme d’un résumé
complet par étude, avec numéro de version, date et signature, reprenant les parties suivantes du rapport
complet :
▪ les dates de début et fin de test,
▪ la méthodologie utilisée (normes, guidelines, …), avec les espèces étudiées ou types cellulaires, le
nombre et le sexe des animaux dans chaque groupe ;
▪ les éléments de caractérisation de l’élément d’essai (nom, référence, lot, description qualitative et
quantitative, taille et nombre de dispositifs testés, stérilité, …).
Si l’élément d’essai est différent du dispositif à étudier dans la recherche, les différences doivent
êtres décrites, qualitativement et quantitativement, et une justification scientifique doit être apportée
pour que ces dispositifs puissent être considérés comme identiques.
Si l’élément d’essai est un extrait, le type d’extrait sera décrit (solvant) ;
▪ les modalités d’utilisation du dispositif dans le cadre de l’essai en question (faire un parallèle avec
les modalités d’utilisation dans le cadre de l’investigation clinique) ;
▪ la durée d’utilisation ;
▪ toutes les observations faites : à titre d’exemple, la présence de particules dans un extrait, le décès
d’animaux (imputable au dispositif étudié ou non), … ;
▪ les résultats, comprenant notamment la nature, l’intensité, le délai d’apparition, la durée de tous les
effets observés (imputables au dispositif à étudier ou non), leur réversibilité, le taux de mortalité total,
et celui imputable au dispositif à étudier ;
▪ la ou les conclusion(s) ;
▪ le cas échéant, les rapports complets pourront être demandés par l’ANSM.
▪ Il convient d’apporter, de façon différenciée, l’analyse critique de tous les résultats des études de
biocompatibilité.
▪ L’absence de tests de biocompatibilité selon les recommandations des normes EN NF ISO 10993,
est à justifier. La stratégie des choix de tests de biocompatibilité est également à justifier au regard
des dangers et risques identifiés par rapport à la composition et à l’utilisation du dispositif à étudier.
concernant les autres études pré-cliniques (tests de sécurité autres que biocompatibilité, performances,
banc d’essai …) :
▪ Les résultats sont présentés sous forme d’un résumé complet par étude.
▪ Une analyse critique sur la pertinence des conclusions par rapport aux performances et aux
éventuels effets indésirables du dispositif à étudier chez l’homme est demandée.
▪ A noter que les conditions de réalisation des études pré-cliniques doivent être représentatives des
conditions d’utilisation du dispositif à étudier chez l’homme.
▪ L’absence d’études pré-cliniques est à justifier.
j) Une analyse critique, au regard de l'évaluation des bénéfices et des risques de la recherche, des
données non cliniques et, le cas échéant, cliniques relatives au DM ou DMDIV faisant l'objet de la
recherche.
k) Le cas échéant, lorsque la recherche implique l’utilisation d’un DM qui incorpore comme partie
intégrante une substance active qui, si elle est utilisée séparément, est susceptible d’être considérée
comme un médicament, le dossier technique sur le DM est complété par les données suivantes :
- L’avis Qualité Sécurité Utilité (QSU) rendue par une autorité compétente de l’UE, s’il est disponible ;
- Lorsque l’avis QSU n’est pas disponible, les informations relatives à cette substance active détaillées
ci-après :
o La justification scientifique de l'ajout de la substance active au DM, tant au plan qualitatif que
quantitatif;
o Si la substance active est contenue dans un médicament disposant d'une autorisation de mise
sur le marché (AMM) en France ou dans un Etat membre de l’Union européenne (UE) :
l'attestation délivrée par le fabricant de la substance active spécifiant que celle-ci est
en tout point identique à celle utilisée pour la préparation du médicament disposant
d'une AMM ;
o Si la substance active n'est pas contenue dans un médicament disposant d'une AMM en France
ou dans un Etat membre de l’UE :
1°Lorsque le DM ou DMDIV bénéficie du marquage CE et est utilisé dans la recherche envisagée dans
la même destination que celle figurant sur sa notice d’instruction/d’utilisation :
Lorsqu’il s’agit d’une recherche à finalité non commerciale telle que définie à l’article L. 1121-
16-1 du CSP (Cf. Annexe 2 définitions de cet avis aux promoteurs) et que le promoteur n’est
pas le fabricant du DM ou DMDIV faisant l’objet de la recherche, il n’est pas requis de
NB
transmettre le certificat de marquage CE ni la déclaration de conformité aux exigences
essentielles, si le numéro de l’organisme notifié qui a délivré le marquage CE figure sur la notice
d’instruction du DM ou d’utilisation du DMDIV.
2°Le DM de classe I ou de classe IIa (à l'exclusion des DM de classe IIa invasifs à long terme) ou le
DMDIV faisant l’objet de la recherche est pourvu d’un marquage CE et il est utilisé dans la recherche
envisagée dans une autre destination que celle figurant sur la notice d’instruction/utilisation prévue
par son marquage CE :
3°Lorsque le dossier technique du DM ou DMDIV a été transmis à l’ANSM lors d'une précédente
demande d’autorisation de recherche portant sur le même DM ou DMDIV, le promoteur peut se référer
aux données du dossier technique précédemment soumises et transmet :
- si la recherche précédemment soumise a été menée par un autre promoteur que celui de la présente
demande : l’autorisation du tiers à qui appartient le dossier technique permettant à l’ANSM de consulter
ce document dans le cadre de cette demande d’autorisation de recherche ;
- le cas échéant, toutes nouvelles données non cliniques et cliniques disponibles depuis cette
précédente demande, notamment, si le DM ou DMDIV est utilisé dans une autre destination que celle
visée lors de la précédente recherche : toutes nouvelles données permettant d'apprécier les
performances et la sécurité du DM ou DMDIV dans cette nouvelle destination.
Si l’investigation clinique portant sur un DM ou DMDIV implique l’utilisation pour les besoins de la recherche
de produits autres que le DM ou DMDIV étudié (par exemple utilisation d’un médicament ou d’un autre DM),
le demandeur transmet à l’ANSM un dossier relatif à ces autres produits permettant de garantir leur qualité
et sécurité d’emploi dans le cadre de la recherche.
Lorsque ce médicament dispose d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France ou dans
un autre Etat membre de l’UE ou d’une autorisation équivalente délivrée par une autorité compétente
aux Etats-Unis ou au Japon, le promoteur transmet :
o le résumé des caractéristiques du produit (RCP) tel que prévu dans cette AMM,
o le cas échéant, toutes données (non cliniques et/ou cliniques) justifiant une utilisation dans
la recherche en dehors des conditions fixées par l’AMM.
Si ce médicament ne dispose d’aucune AMM, le dossier à soumettre correspond à celui exigé pour
un médicament expérimental appelé « dossier du médicament expérimental » dont le contenu est
précisé dans l’avis aux promoteurs d’essais cliniques de médicaments disponible sur le site internet
de l’ANSM.
Il appartient au promoteur de fournir la documentation adaptée définie dans la décision fixant le contenu,
le format et les modalités de présentation à l’ANSM du dossier de demande d’autorisation de recherche
portant sur un DM ou DMDIV.
Lorsque ce DM ou DMDIV dispose d’un marquage CE et qu’il est utilisé dans la destination prévue par
son marquage, le promoteur transmet :
la notice d’instruction/utilisation du DM ou DMDIV,
le certificat de marquage CE valide du DM/DMDIV,
la déclaration CE de conformité aux exigences essentielles.
Le promoteur transmet le dossier technique relatif au produit cosmétique défini dans la décision fixant
le contenu, le format et les modalités de présentation à l’ANSM du dossier de demande d’autorisation
de recherche portant sur un produit cosmétique.
d) Dossier à soumettre pour un produit autre qu’un produit de santé mentionné à l’article L. 5311-
1 du CSP
Le promoteur transmet le dossier technique relatif à ce produit, défini dans la décision fixant le
contenu, le format et les modalités de présentation à l’ANSM du dossier de demande d’autorisation
de recherche ne portant pas sur un produit mentionné à l’article L. 5311-1 du CSP.
L’avis final du CPP doit être joint au dossier, si cet avis est disponible lors du dépôt de la demande
d’autorisation de recherche ou transmis après dépôt de la demande d’autorisation de recherche dès que le
CPP aura rendu son avis final.
Toutefois, si seul un courrier intermédiaire du CPP est disponible au moment du dépôt du dossier de
demande d'autorisation de recherche, il est fortement recommandé d’en transmettre une copie à l'ANSM.
Les pièces à joindre au dossier de demande d'autorisation de recherche qui sont détaillées ci-après ne sont
pas des éléments nécessaires à sa recevabilité.
1. Lorsque la recherche portant sur un DM ou DMDIV prévoit d'utiliser ou d'étudier un médicament et que
le promoteur souhaite importer ce médicament une fois la recherche autorisée par l’ANSM, il transmet
avec le dossier de demande d’autorisation de recherche, les informations détaillées ci-après :
- si le médicament n’est pas fabriqué dans un Etat membre de l’UE ou partie à l’accord sur
l’espace économique européen et s’il ne bénéficie pas d’une AMM dans un Etat membre de
l’UE :
- la copie de l’autorisation d’ouverture de l’établissement importateur du médicament
indiquant les opérations, les types de médicaments et les formes pharmaceutiques
auxquels cette autorisation s’applique,
- une attestation établie par la personne qualifiée de l’établissement importateur établissant
que le médicament a été fabriqué selon des normes au moins équivalentes aux bonnes
pratiques de fabrication mentionnées à l’article L. 5121-5 du code de la santé publique.
2. Le cas échéant, l’autorisation du tiers à qui appartiennent les données soumises lorsqu’il ne s’agit pas
du promoteur (BI ou dossier technique par exemple).
Le délai d'examen de la recevabilité est inclus dans le délai d'évaluation imparti à l'ANSM.
Si le dossier est complet, l’ANSM adresse par voie électronique un e-mail confirmant que la demande est
recevable et précise la date de réception de la demande (J0), et la date à laquelle, à défaut d'une réponse
de l'ANSM formalisée par un courrier, la recherche est réputée autorisée ou refusée selon le régime
d’autorisation applicable à la recherche (cf. § 1.3.4.1.1. et 1.3.4.1.2. de cet avis aux promoteurs).
Si le dossier initial est incomplet, l’ANSM adresse par télécopie un accusé de réception précisant que la
demande est non recevable ainsi que les éléments manquants du dossier qui sont à transmettre dans un
délai de 30 jours.
Le promoteur qui ne fournit pas les éléments demandés dans les délais impartis est réputé avoir renoncé à
sa demande.
L’instruction du dossier ne pourra commencer qu’à partir de la réception de l’ensemble des pièces
demandées.
Il est demandé au promoteur de veiller à transmettre exactement les pièces demandées et lors d’un seul
envoi, ce afin d’éviter à l’ANSM de prononcer des avis de non recevabilité répétitifs.
Aussi, un seul courrier regroupant l’ensemble des motifs de non recevabilité sera adressé au demandeur
pour l’informer de la non recevabilité de son dossier.
Dans le cas où le dossier serait toujours non recevable après réception des pièces transmises, le promoteur
sera informé de la non instruction de sa demande. S’il souhaite mettre en place la recherche il devra
redéposer la demande d’autorisation de recherche (resoumission).
Pour autoriser une investigation clinique portant sur un DM ou DMDIV, l’ANSM évalue la sécurité des
personnes qui se prête à la recherche, en considérant :
- la sécurité et la qualité des produits utilisés au cours de la recherche, conformément le cas échéant aux
référentiels en vigueur,
- leurs conditions d’utilisation, et la sécurité des personnes au regard des actes pratiqués et des méthodes
utilisées,
- les modalités prévues pour le suivi de ces personnes,
- la pertinence de la recherche,
- le caractère satisfaisant de l’évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien fondé des
conclusions de cette évaluation.
Les modalités de l’évaluation menée par l’ANSM dépendent de la classe et de la nature du DM ou DMDIV
faisant l’objet de la recherche mais également de son degré d’innovation. Elle est focalisée sur l’investigation
clinique concernée et, dans ce cadre, sur les points de sécurité au regard du bénéfice potentiel escompté.
L’évaluation par l’ANSM prend en compte également les informations issues de l’évaluation d’investigations
cliniques similaires ou portant sur des DM ou DMDIV de même dénomination commune par exemple.
Le délai d’évaluation imparti à l’ANSM (cf. ci-dessous) débute à réception du dossier si ce dernier est
considéré comme recevable. Il couvre la période d’évaluation de la recevabilité du dossier ainsi que celle de
son évaluation.
Attention : Le décompte des jours se fait en jours calendaires, et inclut donc aussi bien les jours ouvrés que
les jours chômés (samedi, dimanche et jours fériés).
Investigation clinique portant sur un DM autre qu’un DM composé en tout ou partie d’OGM ou
sur un DMDIV
L’ANSM dispose d’un délai ne pouvant excéder 60 jours pour se prononcer sur la demande (période de
recevabilité technico-réglementaire incluse) à compter de la date de réception d’un dossier complet (J0).
Cependant, l’ANSM a toute latitude pour notifier au demandeur sa décision avant l’expiration de ce délai de
60 jours.
L’ANSM dispose d’un délai de 90 jours pour se prononcer sur la demande (période de recevabilité
incluse), suivant la date de réception d’un dossier complet (J0).
Si l’ANSM estime que des informations complémentaires, consultations ou études particulières sont
nécessaires pour lui permettre de se prononcer sur la demande, elle peut prolonger ce délai de 90
jours d’un délai supplémentaire de 90 jours, ce qui porte à un délai d’évaluation de la demande par
l’ANSM en 180 jours au total. Dans ce cas, le promoteur sera informé de la prolongation du délai au
cours de l’instruction de la demande.
Il est important de noter qu'en cas de demande d’informations complémentaires de l'ANSM, le délai
NB imparti au demandeur pour fournir ces informations court à compter de la date de réception de la
demande par le demandeur.
Les modalités de soumission des réponses du demandeur sont décrites à l’Annexe 3 de cet avis aux
promoteurs.
- Si à la fois le CPP et l’ANSM ont demandé d’apporter des modifications au dossier qui leur a été
soumis en parallèle, il est recommandé :
o de préférence, que le promoteur adresse à l’ANSM uniquement les modifications apportées
en réponse à la demande de l’ANSM et pas celles concernant le CPP ;
o ou bien, à défaut, qu’il transmette une version du document faisant apparaitre distinctement
les modifications apportées en réponse à la demande de l’ANSM de celles du CPP.
En effet, c’est seulement après obtention de l’autorisation de recherche et de l’avis favorable du CPP que la
version définitive de la pièce du dossier concernée pourra être établie, prenant en compte les modifications
validées par l’ANSM et le CPP.
Le protocole et/ou la BI ainsi transmis doivent comporter un nouveau numéro et une nouvelle date de version
et être signés.
Au cours de l'évaluation de son dossier de demande d'autorisation de recherche par l'ANSM, le demandeur
a la faculté de retirer sa demande lorsque, notamment, il se trouve dans l’impossibilité de produire les
éléments demandés dans le délai imparti par l’ANSM.
ANSM – Avis aux promoteurs d’investigations cliniques de DM et de DMDIV
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Il en informe alors l'ANSM dès que possible par voie électronique à l’adresse EC.DM-COS@ansm.sante.fr
en précisant, le cas échéant, les motifs de ce retrait.
A noter que le retrait d’une demande d’autorisation auprès de l’ANSM n’implique pas le retrait de la demande
d’avis déposée auprès d’un CPP.
Suite à un retrait de demande d'autorisation de recherche, le demandeur peut soumettre à nouveau celle-ci
ultérieurement. Dans ce cas, il s’agit d’une demande d’autorisation de recherche pour laquelle l’ANSM
dispose du même délai réglementaire et applique la même procédure d’instruction de la demande que ce qui
est prévu pour la soumission de la demande d’autorisation de recherche initiale.
L’ensemble du dossier d’autorisation de recherche ne doit pas être resoumis à l’ANSM mais seulement
certaines pièces détaillées ci-après.
Le demandeur doit conserver le numéro IDRCB utilisé pour la première demande d’autorisation de
recherche.
Cependant :
- L’item du formulaire de demande d’autorisation de recherche concernant la re-soumission devra être
renseigné en cochant « Oui » à la question «s’agit-il d’une re-soumission ?
- Des re-soumissions itératives sont possibles. Il faut alors les identifier par une lettre : A pour la
première re-soumission ; B pour la seconde re-soumission, etc.
c) Le cas échéant, les éléments de réponse aux questions formulées par l’ANSM et/ou les données
demandées par l’ANSM lors de son évaluation de la demande d’autorisation déposée
précédemment.
d) Le cas échéant, si des modifications ayant un impact significatif sur la sécurité des personnes ont
été apportées par rapport au dossier précédemment soumis (notamment la BI ou le protocole), les
modifications doivent être soumises dans le dossier de re-soumission. Dans ce cas, il est demandé
de soumettre la version des documents révisée présentée en mode « suivi des modifications », une
version intégrant les modifications et un tableau comparatif (avant/après modifications).
Il découle de ce qui précède qu’avant le début de la recherche, et notamment pendant la période d’instruction
de la demande d’autorisation de recherche, aucune demande d’autorisation de modification substantielle ne
peut être déposée.
Cependant, plusieurs situations particulières nécessitent d’être envisagées dans la mesure où des demandes
de modifications apportées au dossier initial (prises à l'initiative du demandeur), peuvent être pertinentes
pour l'évaluation des bénéfices et des risques de la recherche et porter sur des éléments « substantiels » en
terme de sécurité. Ces modifications peuvent faire suite notamment à la survenue de faits nouveaux
(résultats d’études précliniques, …) ou d’effets indésirables graves avec le DM hors la recherche en France.
Bien qu'il ne soit donc pas dans l'esprit des textes que des modifications puissent intervenir en cours
d'instruction d'une demande d’autorisation de recherche, l’ANSM peut être amenée à accepter d’instruire de
telles demandes de modifications substantielles si elles sont pertinentes en termes de sécurité et justifiées
par le demandeur.
Dans ce cas, la soumission des modifications constitue une nouvelle demande et un nouveau
NB délai d’instruction commence à compter de la date de réception de ces modifications
(nouveau J0).
Ces modifications sont soumises à l’ANSM par e-mail sur la boite EC.DM-COS@ansm.sante.fr.
Bien qu'il ne soit donc pas dans l'esprit des textes que des modifications puissent intervenir après obtention
de l'autorisation de recherche et avant le début effectif de la recherche, l’ANSM accepte d’instruire de telles
demandes de modifications substantielles si elles sont pertinentes en terme de sécurité et justifiées par le
demandeur.
Ces demandes sont instruites par l’ANSM conformément aux modalités décrites dans le chapitre III de cet
avis aux promoteurs.
Les investigations cliniques soumises à un régime d’autorisation expresse, c’est-à-dire devant obtenir une
décision écrite du Directeur général de l'ANSM pour être mis en œuvre sont :
- les recherches portant sur un DM incorporant des produits d’origine humaine ou animale, ou dans la
fabrication duquel interviennent de tels composants,
- les recherches portant sur un DM composé en tout ou partie d’OGM.
Pour de telles recherches, à l'expiration du délai d'évaluation imparti à l'ANSM, le silence gardé par celle-ci
vaut refus d'autorisation de la recherche.
Dans le cas de refus implicite d’autorisation de recherche, le demandeur peut solliciter auprès de l'ANSM,
dans le délai du recours contentieux (2 mois ou 4 mois si le promoteur est établi à l’étranger), la
communication des motifs de ce refus.
Pour ces recherches, à l’expiration du délai d’évaluation imparti à l’ANSM (60 jours), le silence gardé par
celle-ci vaut autorisation.
ANSM – Avis aux promoteurs d’investigations cliniques de DM et de DMDIV
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Lorsque l’ANSM requiert des informations complémentaires, et si le demandeur les lui transmet dans le délai
qui lui est imparti, la recherche est autorisée de manière implicite si l’ANSM n’a pas répondu au demandeur
à l’expiration du délai d’évaluation.
Dans le cas où l’ANSM n’aurait pas notifié au promoteur sa décision avant l’expiration du délai de 60 jours
selon le cas, le promoteur peut solliciter auprès de l’ANSM, la délivrance d’une attestation confirmant que la
recherche visée par la demande a été autorisée par l’ANSM.
L'autorisation de recherche délivrée par l'ANSM vaut pour toute la durée de la recherche.
Ceci s'applique sous réserve que la recherche ait débuté dans un délai de 2 ans après la délivrance de
l'autorisation de recherche et sous réserve qu’aucune modification substantielle et qu’aucun fait nouveau,
survenant une fois la recherche autorisée, ne viennent remettre en cause l’autorisation de recherche
initialement délivrée par l’ANSM.
Ainsi, en l'absence de déclaration à l'ANSM de la date effective de début de la recherche dans le délai de 2
ans, l’autorisation devient caduque et la recherche n’est donc plus considérée comme autorisée.
Pour les recherches régies par la réglementation applicable avant la date d’application de la loi
RIPH modifiée, le délai de caducité de l’autorisation reste fixé à 1 an. Par exemple, si l’ANSM a
NB
délivré une autorisation de recherche le 16 novembre 2016, l’autorisation deviendra caduque le
17 novembre 2017 en l’absence d’inclusion pendant l’année écoulée.
Avant l'expiration du délai de caducité de l’autorisation de recherche, le demandeur peut solliciter auprès de
l'ANSM la prorogation de la durée de validité de l'autorisation de recherche, sur présentation d'une
justification lors de la demande de prorogation précisant les motifs d’absence d’inclusion et qu’il n’y a pas eu
d’élément nouveau susceptible d’avoir un impact sur la sécurité de la recherche.
La demande de prorogation (format libre) est transmise à l’ANSM par courriel (Cf. section « Adresses –
contacts utiles » au début de cet avis aux promoteurs). L’ANSM dispose d’un délai de 2 mois à compter de
la réception de la demande pour transmettre sa décision (autorisation ou refus de prorogation) ou toute
demande d’informations complémentaires. Aussi convient-il d’adresser cette demande de prorogation, par
courriel à l’ANSM, dans un délai d’au moins 2 mois avant la date de caducité de l'autorisation de recherche.
Le délai de prorogation est laissé à l’appréciation de l’ANSM.
Si la demande de prorogation est transmise dans un délai inférieur à 2 mois avant la date de caducité, il est
demandé au promoteur de se rapprocher de l’ANSM (cf « Adresses - Contacts utiles » au début de cet avis
aux promoteurs) afin de savoir si la demande pourra être instruite avant la date de caducité ou si le délai
étant trop court, un nouveau dépôt de la demande devra être transmise.
L'ANSM peut à tout moment après la délivrance de l'autorisation de recherche solliciter auprès du demandeur
des informations complémentaires sur la recherche.
ANSM – Avis aux promoteurs d’investigations cliniques de DM et de DMDIV
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L’ANSM peut aussi :
- en cas de risque pour la santé publique
- ou en cas d'absence de réponse du demandeur
- ou si l'ANSM estime que les conditions dans lesquelles la recherche est mise en œuvre ne
correspondent plus aux conditions indiquées dans la demande d'autorisation de recherche ou ne respectent
pas les dispositions législatives et réglementaires :
o demander que des modifications soient apportées aux modalités de réalisation de la recherche, ou
à tout document relatif à la recherche,
o suspendre ou interdire cette recherche.
Sauf en cas de risque imminent, une modification du protocole à la demande de l'ANSM ou une décision de
suspension ou d'interdiction ne peut intervenir qu'après que le promoteur a été mis à même de présenter ses
observations dans un délai d’une semaine à compter, soit de la réception de la demande de modification,
soit de la décision de suspension ou d’interdiction.
L’autorisation délivrée autorise la mise en place de la recherche, sous réserve qu’un avis favorable ait été
délivré par un CPP.
Pour rappel, le lieu de recherche doit être autorisé lorsque les recherches sont réalisées :
- en dehors des lieux de soins,
- dans des services hospitaliers ou dans tout autre lieu d’exercice des professionnels de santé, lorsque
ces recherches :
o nécessitent des actes autres que ceux qu’ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur
activité,
o ou lorsque ces recherches sont réalisées sur des personnes présentant une condition clinique
distincte de celle pour laquelle le service a compétence.
Cette autorisation est délivrée par l’Agence régionale de santé territorialement compétente ou par le ministre
de la défense, si le lieu relève de son autorité.
On entend par médicament radiopharmaceutique tout médicament qui, lorsqu’il est prêt à l’emploi, contient
un ou plusieurs isotopes radioactifs, dénommés radionucléides, incorporés à des fins médicales.
Pour les recherches soumises à un régime d'autorisation implicite (cf. § 1.3.4.1.2. de cet avis aux
promoteurs) : la décision de refus d'autorisation doit faire l'objet d'un courrier motivé de l'ANSM précisant les
objections à la mise en œuvre de la recherche. Ce courrier est adressé au demandeur dans le délai
d'évaluation imparti à l'ANSM.
Pour les recherches soumises à un régime d'autorisation expresse (cf. § 1.3.4.1.1. de cet avis aux
promoteurs) : le refus d’autorisation peut résulter :
- d’un courrier motivé de l’ANSM précisant les objections à la mise en œuvre de la recherche, adressé au
demandeur avant l'expiration du délai d’évaluation imparti ;
- du silence gardé par l'ANSM à l’issue du délai qui lui est imparti.
Le demandeur a la possibilité d’exercer un recours gracieux auprès du Directeur général de l’ANSM, et/ou
un recours contentieux (juridictionnel) auprès du juge administratif.
Les modalités de mise en œuvre de ces recours (gracieux et contentieux), ainsi que leur articulation, l’un par
rapport à l’autre, sont décrites ci-après.
En cas de refus d'autorisation de la recherche, le demandeur peut exercer un recours gracieux auprès du
Directeur général de l'ANSM. L’introduction du recours gracieux, dans le délai imparti pour l’introduction d’un
recours contentieux (à savoir 2 mois suivant la notification de la décision de refus, portés à 4 mois si le
promoteur est établi à l’étranger), interrompt le délai de recours contentieux.
Aussi, un recours gracieux auprès du Directeur général de l'ANSM formé après l’expiration du délai de
recours contentieux ne permet pas au promoteur de former un recours contentieux recevable contre ladite
décision.
Le silence de l’ANSM pendant 2 mois à compter de la réception du recours gracieux vaut rejet de ce recours.
Si le demandeur souhaite contester le refus de la demande d'autorisation, un recours contentieux peut être
engagé devant le juge administratif dans un délai de 2 mois à compter de la date de notification de la décision
au demandeur (4 mois si le promoteur est établi à l’étranger), ou à compter de la date de notification de la
décision provoquée par le recours gracieux, le cas échéant.
Pour les recherches portant sur des DM ou DMDIV soumises à autorisation expresse (cf. § 1.3.4.1.1.
de cet avis aux promoteurs), il est à noter qu'en cas de refus implicite d'autorisation, le demandeur
peut solliciter auprès de l’ANSM, dans les délais du recours contentieux mentionnés ci-dessus, la
communication des motifs de ce refus.
NB
L’ANSM dispose alors d’un délai d'un mois pour communiquer au demandeur ses motifs.
Dans ce cas, le délai de recours contentieux contre la décision implicite de refus d'autorisation est
prorogé jusqu'à l'expiration d’un délai de 2 mois suivant le jour où les motifs auront été communiqués
au demandeur (cf. article L. 232-4 du code des relations entre le public et l’administration).
Dès que le demandeur dispose de l'autorisation de l'ANSM et de l'avis du CPP, il transmet à l'un et
à l'autre, pour information, la version définitive du protocole de la recherche et de la brochure pour
NB l'investigateur, lorsque des modifications ont été apportées à ces documents à la demande de l'un
ou de l'autre. Ainsi, à l'issue des périodes d'évaluation de l'ANSM et du CPP, chacune de ces deux
instances disposera de la même version des documents.
L'ANSM transmet pour information sa décision sur la demande d’autorisation de recherche au CPP concerné.
De même, le CPP communique pour information à l'ANSM tout avis qu'il rend.
Il est possible pour les promoteurs qui le souhaitent de solliciter une évaluation de leur investigation clinique
préalablement au dépôt officiel du dossier de demande d’autorisation de recherche dans le cadre d’une
procédure de pré-soumission.
Cette procédure peut s’avérer utile pour les recherches complexes, lorsque le promoteur souhaite avoir la
position de l’ANSM sur certains points techniques du dossier de demande.
Cette procédure s’adresse à des dossiers quasi finalisés, c'est-à-dire pour lesquels un dépôt de demande
d’autorisation de recherche est proche.
Si nécessaire, le promoteur peut se rapprocher du service concerné de l’ANSM préalablement au dépôt d’un
dossier de pré-soumission (cf. « Adresses - contacts utiles » au début de cet avis aux promoteurs).
Les informations pratiques relatives à cette procédure sont disponibles à l’Annexe 8 de cet avis aux
promoteurs.
Un guichet innovation a été mis en place à l’ANSM permettant d’organiser des rencontres avec les porteurs
de projets engagés dans le développement de produits innovants répondant à des besoins de santé publique,
ce très en amont, avant toute demande de pré-soumission ou d’évaluation dans le cadre des procédures
réglementaires que doivent suivre les dossiers de nouveaux produits de santé (cf. rubrique « Guichet
innovation » du site internet de l’ANSM).
L'objectif de ces rencontres est de répondre à des questions prospectives spécifiques identifiées par le
demandeur sur la base des données disponibles et des connaissances scientifiques, afin de s’assurer, et ce
avant la mise en place des actions proposées par le demandeur, de l’adéquation potentielle de cette stratégie
avec les attentes de l’ANSM.
PREAMBULE
Le promoteur doit soumettre pour avis au CPP et/ou pour autorisation à l’ANSM les modifications
substantielles apportées aux éléments du dossier initialement soumis auprès de chaque instance.
Ce chapitre décrit les modalités de soumission à l’ANSM des MS et MNS ainsi que d'autres types de
modifications de la recherche.
Il relève de la responsabilité du promoteur, au vu des éléments dont lui seul dispose, de qualifier
une modification de substantielle ou non. Toutefois, l’ANSM se tient à la disposition du promoteur
qui s’interroge sur le caractère substantiel ou non substantiel d’une modification.
NB
Le promoteur doit également évaluer si la combinaison de plusieurs modifications substantielles
conduit à des changements de l’investigation clinique dans des proportions telles qu’il doit être
considéré comme une recherche complètement nouvelle, qui serait donc soumise à une nouvelle
procédure d’autorisation.
Des exemples de modifications substantielles et non substantielles pour l’ANSM sont présentés à l’Annexe 9
"Exemples de modifications substantielles" de cet avis aux promoteurs.
3.1.1. Définition
Les modifications substantielles (MS) s’entendent comme toute modification d’une investigation portant sur
un DM ou DMDIV, introduite à l’initiative de son promoteur, après le commencement de la recherche, et qui
ont un impact significatif sur tout aspect de la recherche, notamment sur les critères suivants :
- la protection des personnes, y compris à l'égard de leur sécurité,
- les conditions de validité de la recherche,
- le cas échéant, la qualité et la sécurité des produits expérimentés (DM ou DMDIV faisant l’objet de la
recherche et éventuels autres produits utilisés dans le cadre de la recherche),
- l'interprétation des documents scientifiques qui viennent appuyer le déroulement de la recherche
(notamment le protocole, la brochure pour l'investigateur ou le formulaire de demande d'autorisation
de recherche),
- les modalités de conduite de la recherche.
Les MS peuvent ainsi porter sur des aspects de la recherche sur lesquels se prononce(nt) :
Le dossier de demande d'AMS est adressé à l'ANSM par le demandeur qui peut être :
• le promoteur,
• ou le représentant légal du promoteur,
• ou la personne ou organisme délégué(e) par le promoteur ou son représentant légal pour soumettre
la demande.
Le demandeur qui dépose une demande d'AMS peut être le même que celui qui a déposé le dossier de
demande d'autorisation de recherche.
Il n’existe pas de jour imposé pour le dépôt des dossiers de demande d’AMS auprès de l’ANSM.
Le dossier de demande d'AMS est transmis à l’ANSM par voie électronique, selon les modalités décrites à
l’Annexe 3 "Modalités d'envoi des dossiers" de cet avis aux promoteurs.
3.1.2.2.1. Langue
Les documents constitutifs du dossier de demande d'AMS adressé à l'ANSM peuvent être rédigés en français
ou en anglais, hormis, le cas échéant, ceux qui doivent être impérativement rédigés en français comme le
résumé du protocole (cf. § 1.2.1.1. de cet avis aux promoteurs).
La soumission de documents dans une langue autre que le français ou l’anglais n’est pas acceptée
NB
et constitue un motif de non recevabilité des dossiers.
3.1.2.2.2. Pièces constitutives du dossier de demande d’AMS
Ces informations incluent notamment, le cas échéant, un résumé des nouvelles données, une
évaluation actualisée des bénéfices et des risques de la recherche et les conséquences éventuelles
pour les personnes déjà incluses ainsi que pour l’évaluation des résultats de la recherche.
Il est demandé de faire apparaître explicitement dans le texte les MS apportées aux éléments du
dossier initialement soumis, y compris le Formulaire de demande d’autorisation de la recherche [par
exemple, grâce à la fonction « suivi des modifications » (« track changes ») disponible notamment
sous Word] et de mentionner la date et le numéro de la nouvelle version de ces documents.
Il met en évidence les MS apportées par rapport à la version précédemment soumise ainsi que leurs
justifications.
A cet égard, des exemples de tableaux mettant en évidence les MS apportées à un document par
rapport à la version précédemment soumise sont présentés à l’Annexe 10 de cet avis aux
promoteurs).
Ce tableau doit également inclure les MNS et MSI apportées depuis la précédente soumission à
l’ANSM.
Dans ce tableau le promoteur indique les dates de modification et le contenu synthétique de chacune
des MS et MNS survenues depuis la précédente soumission à l’ANSM.
Seules les modifications de la BI considérées par le promoteur comme étant substantielles doivent être
transmises à l’ANSM dans le cadre d’un dossier de demande d’AMS.
Pour les aspects relevant de la compétence de l’ANSM, les modifications de la BI sont considérées comme
substantielles lorsqu’elles ont un impact :
- sur la sécurité des patients,
- et/ou sur le protocole de la recherche,
- et/ou sur la détermination du caractère attendu ou inattendu d’une suspicion d’effet indésirable grave ou
d’un événement indésirable grave lié à la procédure de mise en œuvre du DM (lorsque la BI est le document
de référence).
Lors de la transmission à l’ANSM d’un dossier de demande d’AMS portant sur les données non
cliniques ou cliniques de la BI, il appartient au promoteur :
- de préciser, sous forme de tableau comparatif (avant/après), les modifications qui ont un impact
sur la sécurité des personnes, et/ou sur le protocole, et/ou sur la détermination du caractère attendu
NB
ou inattendu des effets indésirables / évènements indésirables graves liés à la procédure de mise
en œuvre du DM,
- de justifier, pour les modifications ayant un impact sur la sécurité des personnes mais pas sur
le protocole, le cas échéant, cette absence d’impact sur le protocole.
Si les modifications de la BI ne sont pas jugées substantielles par le promoteur, elles ne doivent ni faire l’objet
d’une demande d'autorisation, ni faire l’objet d’une transmission pour information à l’ANSM.
Aussi, la mise à jour annuelle de la BI ne doit-elle pas être transmise systématiquement à l’ANSM, mais
uniquement dans le cas où cette mise à jour constitue une modification substantielle.
Conformément à la réglementation, le promoteur doit transmettre pour information à l’ANSM les MS portant
sur des aspects du dossier relevant uniquement de la compétence du CPP. Il s’agit des MSI (cf paragraphe
3.1.1 de cet avis aux promoteurs).
Les MSI ne sont pas à transmettre à l’ANSM dès obtention de l’avis du CPP sur ces modifications mais
ultérieurement, à l’occasion d’une demande de MSA.
A cette fin, le promoteur indique dans le tableau récapitulatif de l’ensemble des modifications apportées
depuis la précédente soumission à l’ANSM (tableau mentionné au paragraphe 3.1.2.2.2. de cet avis aux
promoteurs), les dates de modification et le contenu synthétique des MSI survenues pendant cette période.
Il est possible d'obtenir des informations concernant le suivi des dossiers de demande d'AMS déposés (cf.
"Adresses - contacts utiles » au début de cet avis aux promoteurs).
L'évaluation de la recevabilité des dossiers de demande d'AMS, les critères de recevabilité, le délai
d'évaluation de la recevabilité et la notification de la recevabilité du dossier sont identiques à ceux décrits
pour le dossier de demande d'autorisation de recherche (cf. §.1.3. de cet avis aux promoteurs).
L'ANSM se prononce sur les MS portant sur des aspects relevant de sa compétence.
Le début de l'évaluation d'un dossier de demande d'AMS est défini comme pour le dossier de demande
d'autorisation de recherche (cf. § 1.3.2.2. de cet avis aux promoteurs).
L’ANSM dispose d’un délai égal à 35 jours pour se prononcer sur la demande (période de recevabilité incluse)
à compter de la date de réception d'un dossier complet (J0). Cependant ce délai peut être prolongé.
En effet, si l’ANSM considère que des informations complémentaires sont nécessaires, elle peut prolonger
le délai d’évaluation de la MSA :
- d’un délai non fixé par la réglementation et donc laissé à l’appréciation de l’ANSM, s’il s’agit de MSA
concernant des investigations cliniques portant sur un DM composé en tout ou partie d’OGM,
- d’un délai d’une durée maximale de 10 jours, portant le délai d’évaluation à 45 jours au maximum,
pour toutes les autres investigations portant sur des DM ainsi que pour ceux portant sur des DMDIV.
En cas de prolongation du délai d’évaluation de la MSA, le promoteur en est informé au cours de l’instruction
de la demande (dans le courrier de recevabilité ou le cas échéant dans le courrier intermédiaire) et un délai
lui est fixé pour fournir les éventuelles informations demandées.
L'ANSM peut :
• requérir auprès du demandeur toute information complémentaire qu'elle estime nécessaire pour se
prononcer sur la demande d'AMS,
• requérir que des modifications soient apportées, notamment aux éléments versés dans le cadre de la
demande d'AMS,
• notifier au demandeur ses objections motivées à la mise en œuvre de la modification substantielle.
L'ANSM fixe alors un délai au demandeur pour lui adresser, selon les cas, les informations complémentaires
demandées, son projet modifié ou son argumentaire. Ce délai ne suspend pas celui dont dispose l'ANSM
pour se prononcer sur la demande d’AMS.
Il n’est pas prévu de calendrier de dépôt des réponses. Celles-ci sont examinées sans délai, dès leur
réception.
Si le demandeur ne produit pas les éléments demandés dans le délai imparti par l'ANSM, il est réputé avoir
renoncé à sa demande d'AMS.
Si le demandeur estime qu’il ne sera pas en mesure de transmettre les éléments requis dans le délai fixé par
l’ANSM, alors il a la faculté de retirer sa demande et de la soumettre à nouveau lorsque ces éléments seront
disponibles.
Arrêté MS
3.1.4.5.1. Retrait
Au cours de l'évaluation de son dossier de demande d'AMS par l'ANSM, le demandeur a la possibilité de
retirer sa demande lorsque, à titre d’exemple :
- il se trouve dans l’impossibilité de produire les éléments demandés dans le délai imparti par l’ANSM ;
- le promoteur décide de ne pas mettre en œuvre la modification de la recherche en France alors que la
demande d’AMS est encore en cours d’instruction.
Le demandeur qui souhaite procéder à un retrait de la demande d’AMS en informe au plus vite l’ANSM, par
courriel adressé à la boite e-mail dédiée en précisant brièvement les motifs de ce retrait ainsi que le numéro
IDRCB et la référence ANSM de la modification.
Les processus de demande d’AMS auprès de l’ANSM et de demande d‘avis auprès du CPP restent
NB indépendants. Aussi le retrait d’une demande d’AMS auprès de l’ANSM n’implique-t-il pas
nécessairement le retrait de la demande d’avis éventuellement déposée auprès d’un CPP.
Suite à un retrait de demande d'AMS, le demandeur peut soumettre à nouveau celle-ci ultérieurement.
Il est alors recommandé au demandeur d’identifier qu’il s’agit d’une resoumission dans le courrier de
demande d’AMS et de préciser la référence de la demande d’AMS.
Les modalités de décisions de l'ANSM relatives aux demandes d'AMS dépendent du régime d'autorisation
auquel est soumis la recherche, à savoir régime d'autorisation implicite ou d'autorisation expresse (cf.
§1.3.4.1.1 et suivant de cet avis aux promoteurs).
Pour les recherches soumises à autorisation implicite, le silence gardé par l'ANSM au terme du délai
d'évaluation qui lui est imparti (cf. délai au § 3.1.4.3.2) vaut autorisation de la MSA soumise.
Si l'ANSM estime que la demande de modification ne peut être acceptée, elle en informe le demandeur et lui
fixe un délai pour présenter ses observations.
Lorsque l'ANSM requiert des informations complémentaires, et si le demandeur les lui transmet dans le délai
qui lui est imparti, la modification est autorisée de manière implicite si l'ANSM n'a pas répondu au demandeur
à l'expiration du délai d'évaluation.
Le demandeur peut solliciter auprès de l'ANSM la délivrance d'une attestation précisant la date à laquelle la
modification a été autorisée de manière implicite.
Les MS des recherches soumises à autorisation expresse doivent être autorisées par une décision écrite du
Directeur général de l'ANSM.
En cas de demande d'AMS d'une recherche portant sur un DM mentionné ci-dessus, le silence gardé par
l'ANSM, au terme du délai d’évaluation qui lui est imparti (cf. délai au § 3.1.4.3.2) vaut refus d'autorisation de
la MSA soumise.
Les modalités de refus d'autorisation par l'ANSM et de recours par le demandeur sont identiques à celles
décrites pour la demande d'autorisation de recherche (cf. § 1.3.4.4. de cet avis aux promoteurs).
Lorsqu'un effet indésirable grave et inattendu ou un fait nouveau intéressant la recherche ou le DM ou DMDIV
faisant l’objet de la recherche est susceptible de porter atteinte à la sécurité des personnes qui s'y prêtent,
le promoteur et l'investigateur mettent en place des mesures urgentes de sécurité afin de protéger les
participants contre un danger immédiat.
Ces mesures urgentes de sécurité (MUS) peuvent conduire le promoteur à envisager des modifications
substantielles de la recherche comme par exemple l’arrêt temporaire de la recherche ou la prise de mesures
de surveillance supplémentaires.
Dans ce cas, le promoteur dispose d’un délai de 15 jours suivant l’introduction des mesures urgentes de
sécurité pour soumettre une demande d’AMS auprès de l’ANSM ainsi qu’une demande d’avis
complémentaire auprès du CPP concerné.
Il est demandé d’indiquer dans l’objet de l’e-mail transmettant à l’ANSM cette demande de MSA particulière
les informations suivantes : N°IDRCB / MSA suite MUS
L’arrêt temporaire de la recherche est un arrêt de la recherche à l’initiative du promoteur, non prévu par le
protocole de la recherche autorisée, mais avec intention pour le promoteur de reprendre la recherche
ultérieurement.
En dehors d’un contexte d’urgence (MUS par exemple), le promoteur peut avoir l’intention d’arrêter
temporairement la recherche.
Dans ce cas, le promoteur doit soumettre au préalable une demande de MS pour autorisation à l’ANSM et
l’avis au CPP, qui évaluent si les conditions dans lesquelles cet arrêt est prévu sont acceptables pour la
sécurité des sujets (surveillance et information des participants, modalités d’arrêt de l’utilisation du DM ou
DMDIV par exemple).
Les raisons et l’objet de l’arrêt temporaire doivent être expliqués de façon précise dans le dossier de demande
d’AMS soumis.
L’arrêt temporaire de la recherche ne sera effectif qu’après autorisation de l’ANSM et avis favorable du CPP
sur la demande de MS soumise.
Pour rappel, si la décision d’arrêter temporairement la recherche fait suite à la mise en place de MUS, le
promoteur dispose d’un délai de 15 jours suivant leur mise en place pour soumettre une demande d’AMS
auprès de l’ANSM, ainsi qu’une demande d’avis complémentaire auprès du CPP concerné.
A cet effet, le promoteur soumet à l’ANSM et au CPP concerné un dossier de demande d’AMS. Il lui appartient
de prouver que la recherche peut reprendre sans risque supplémentaire.
Les modifications non substantielles (MNS) sont celles apportées à la recherche à l’initiative du promoteur et
qui n’ont pas d’impact significatif sur quelque aspect de la recherche que ce soit.
Conformément à la réglementation, le promoteur doit informer l’ANSM et le CPP des MNS apportées aux
éléments du dossier qui leur a été initialement soumis.
L’ANSM est informée des MNS à l’occasion d’une demande de MSA de la façon suivante : le promoteur
indique dans le tableau récapitulatif de l’ensemble des modifications apportées à la recherche (tableau
mentionné au paragraphe 3.1.2.2.2. de cet avis aux promoteurs), les dates de modification et le contenu
synthétique des MNS survenues depuis la précédente soumission à l’ANSM.
Des exemples de MNS pour l’ANSM sont fournis dans l’Annexe 9 de cet avis aux promoteurs.
Cette liste d’exemples, non exhaustive, a été établie en prenant notamment en compte l’expérience pratique
de l’ANSM pour l’instruction des demandes de modifications substantielles
Il est rappelé que les MNS doivent être documentées. En effet, en cas d’inspection, elles doivent être tenues
à la disposition de l’ANSM, à sa demande, auprès du promoteur et/ou sur les lieux de recherche (pour les
modifications qui les concernent).
Les modalités d’envoi et de gestion de ces demandes sont précisées au § 1.3.3.5.1 de cet avis aux
promoteurs.
Les modifications apportées par le promoteur au projet de recherche suite aux demandes formulées par
l’ANSM ou par le CPP ne doivent pas être considérées comme des MS au sens de l’article L. 1123-9 du
CSP.
- Si, dans le cadre de l’évaluation du dossier de demande d’autorisation de recherche ou d’AMS, l’ANSM
demande au promoteur d’apporter des modifications au protocole de la recherche ou à la BI
- ou si, dans le cadre de l’évaluation du dossier de demande d’avis sur une investigation clinique, le CPP
demande au promoteur d’apporter des modifications au protocole de la recherche,
il appartiendra au promoteur d’intégrer ces modifications dans la version finale du protocole ou de la BI après
obtention de l’autorisation de l’ANSM et de l’avis favorable du CPP.
Si le promoteur décide de mettre définitivement fin à une investigation clinique suite à une décision
NB de suspension de l’ANSM, les règles de déclaration de fin de la recherche s’appliquent (cf. chapitre
4 de cet avis aux promoteurs)
Lorsque l’ANSM a des raisons objectives de considérer que le promoteur ou l’investigateur ou tout autre
intervenant dans la recherche ne répond plus aux obligations qui lui incombent, elle l’en informe
immédiatement et lui expose le plan d’action avec les mesures correctives qu’il doit prendre.
Une copie de la mise en demeure est transmise immédiatement par le promoteur au CPP concerné.
Le plan d’action établi par l’ANSM doit comporter un calendrier de mise en œuvre et une date à laquelle le
promoteur doit lui rendre compte des progrès et de l’achèvement de sa mise en œuvre.
Le promoteur doit garantir que le plan d’action ainsi défini par l’ANSM est mis en œuvre immédiatement et
lui rendre compte de l’état d’avancement de sa mise en œuvre conformément au calendrier établi.
La fin de la recherche est déclarée à l’ANSM, selon les modalités détaillées ci-après, par :
- le promoteur,
- ou le représentant légal du promoteur,
- ou la personne ou organisme chargé par le promoteur ou son représentant légal pour soumettre la
demande d’autorisation de recherche.
Ce chapitre ne traite que des fins de recherches définitives et non des interruptions temporaires dont la
déclaration à l’ANSM est assujettie à des modalités définies dans le chapitre 3 de cet avis aux promoteurs.
En général, la fin de la recherche correspond à la date de la dernière visite de la dernière personne qui s'y
prête.
Toute autre définition de la fin de la recherche attribuée par le promoteur doit être précisée dans le protocole
de la recherche.
En cours de la recherche, toute modification de cette définition doit faire l'objet d'une demande d’AMS, selon
les modalités précisées dans le chapitre 2 de cet avis aux promoteurs.
Ainsi, pour une même recherche menée dans plusieurs pays, le promoteur peut donc être amené à adresser
à l’ANSM deux déclarations de fin de recherche, si la recherche ne prend pas fin simultanément en France
et dans tous les autres pays concernés.
Le promoteur établit une déclaration de fin de la recherche dans un délai de 90 jours suivant la fin de la
recherche
- en France,
- et le cas échéant dans l'ensemble des pays où elle est menée.
Si la recherche est arrêtée (définitivement) de façon anticipée en France pour des motifs de sécurité, le
promoteur déclare cet arrêt dans un délai de 15 jours et indique les raisons qui le motivent.
A titre d’exemples sont considérées comme des arrêts anticipés de la recherche les situations suivantes :
recherche non débutée malgré l'obtention de l'autorisation de l'ANSM et de l'avis favorable d’un CPP
pour des raisons de sécurité ;
absence de reprise de la recherche :
- après son interruption temporaire pour des raisons de sécurité ;
- après sa suspension par l’ANSM.
Le promoteur doit compléter le formulaire de déclaration de fin de la recherche disponible sur le site
internet de l’ANSM dédiée aux investigations cliniques de DM et DMDIV.
Le dossier doit être transmis à l'ANSM selon les modalités décrites à l’Annexe 3.
Cas particulier : arrêt d’une recherche débutée dans un pays autre que la France et dont la
demande d’autorisation de recherche est en cours d’instruction auprès de l’ANSM
Une recherche internationale peut avoir débuté dans un autre Etat membre de l’UE que la France
ou dans un pays tiers alors que la demande d’autorisation de cette recherche est en cours
d’instruction auprès de l’ANSM.
NB
Si, quelle qu’en soit la raison, la recherche menée dans cet autre pays est arrêtée prématurément,
son promoteur est invité à :
- - ne pas adresser de déclaration de fin de la recherche,
- - mais, s’il ne souhaite pas mener la recherche en France, préciser à l’ANSM qu’il retire sa demande
d’autorisation de recherche conformément aux modalités de retrait d’une telle demande détaillées
au § 1.3.3.3. de cet avis aux promoteurs.
Le promoteur doit établir à l’issue de la recherche un rapport final de la recherche ainsi qu’un résumé de ce
rapport final.
Le promoteur doit établir un rapport final dans un délai d'un an suivant la fin de la recherche dans l’ensemble
des pays où la recherche a été menée (fin prévue ou anticipée).
Le rapport final ne doit pas être adressé de façon systématique à l'ANSM mais il est tenu à sa disposition en
cas de demande de sa part.
Le promoteur doit transmettre à l’ANSM et au CPP concerné les résultats de la recherche sous forme d'un
résumé du rapport final dans un délai d'un an après la fin de la recherche.
Les informations figurant dans le résumé du rapport final sont celles qui concernent l'ensemble de la
recherche, et non uniquement celles se rapportant à la France.
Le résumé du rapport final est adressé à l’ANSM par e-mail à l’adresse EC.DM-COS@ansm.sante.fr.
Dans le présent avis aux promoteurs, les articles auxquels il est fait référence sont ceux du code de la santé
publique, et les textes législatifs et réglementaires sont cités par leur titre abrégé (cf. ci-dessous) s’il existe.
Les recherches impliquant la personne humaine sont définies comme « les recherches organisées et
pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales ».
Sont des recherches impliquant la personne humaine, les recherches organisées et pratiquées sur des
personnes volontaires saines ou malades, en vue du développement des connaissances biologiques ou
médicales qui visent à évaluer :
1° Les mécanismes de fonctionnement de l'organisme humain, normal ou pathologique ;
2° L'efficacité et la sécurité de la réalisation d'actes ou de l'utilisation ou de l'administration de produits dans
un but de diagnostic, de traitement ou de prévention d'états pathologiques.
Les recherches impliquant la personne humaine portant sur un DM sont entendues comme toute investigation
clinique d’un ou plusieurs dispositifs médicaux visant à déterminer ou à confirmer leurs performances ou à
mettre en évidence leurs effets indésirables et à évaluer si ceux-ci constituent des risques au regard des
performances assignées au dispositif.
Ce sont les recherches au cours desquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière
habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance. Ce sont
des recherches pour lesquelles la stratégie médicale destinée à une personne qui se prête à la recherche
n’est pas fixée à l’avance par un protocole et relève de la pratique courante.
Toute recherche dans le cadre de laquelle les DM ou DMDIV sont utilisés de manière habituelle sans
procédure inhabituelle de diagnostic, de traitement ou de surveillance et qui se conforment à l’utilisation
prévue dans le cadre du marquage CE telle que mentionnée notamment lorsqu’elle existe dans la notice
d’instruction pour les DM ou la notice d’utilisation pour les DMDIV ou à défaut sur l’étiquetage.
2. LE PROMOTEUR
Définition générale
Le promoteur est la personne physique ou la personne morale qui prend l'initiative d'une recherche impliquant
la personne humaine, qui en assure la gestion et qui vérifie que son financement est prévu.
Lorsque plusieurs personnes prennent l’initiative d’une même recherche, elles désignent une personne
physique ou morale qui aura la qualité de promoteur et assumera les obligations correspondantes.
Le promoteur ou son représentant légal doit être établi dans l’Union européenne.
Le promoteur ou son représentant légal doit être établi dans l’Union européenne.
Si le promoteur est établi en dehors de l’Union européenne, il doit désigner un représentant légal établi
dans l’Union européenne et doit respecter toutes les dispositions législatives et réglementaires françaises
pour ce qui concerne l’investigation clinique réalisée sur le territoire français.
Tout comme le promoteur, le représentant légal peut être une personne physique ou morale.
Il peut lui-même déléguer certaines fonctions liées à la recherche, telles que par exemple la transmission du
dossier de demande d'autorisation de recherche, à une autre personne ou à un autre organisme qu'il aura
désigné, tout en conservant les responsabilités y afférant (ex : société prestataire).
Si un promoteur, établi en dehors du territoire de l’Union européenne, est amené à conduire plusieurs
recherches sur le territoire de l’Union européenne, ce promoteur, s'il le souhaite, peut désigner un
représentant légal différent pour chacune des investigations cliniques dont il assume la promotion.
Si le promoteur est établi en dehors de la France mais au sein de l’Union européenne, il doit respecter
toutes les dispositions législatives et réglementaires françaises pour ce qui concerne l’investigation clinique
réalisée sur le territoire français. Il ne peut pas désigner de représentant légal mais peut toutefois déléguer
certaines de ses fonctions à une autre personne ou à un autre organisme (ex : société prestataire).
4. LE DEMANDEUR
On entend ici par demandeur la personne ou l’organisme qui est notamment chargé du dépôt de la demande
d'autorisation de recherche auprès de l'ANSM.
Il peut s'agir :
- du promoteur,
- ou du représentant légal du promoteur,
- ou de la personne ou organisme délégué par le promoteur ou par son représentant légal pour soumettre
la demande (ex : société prestataire).
Adresse d’envoi
Quel que soit le type de dossier (demande d’autorisation, début de la recherche, modifications de la
recherche, fin de la recherche, vigilance de la recherche), une seule adresse électronique doit être utilisée :
EC.DM-COS@ansm.sante.fr.
En cas d’utilisation du mode d’envoi sécurisé des e-mails Eudralink, il est recommandé :
o de fixer une date d’expiration du message de 90 jours et de ne pas sélectionner un envoi avec
NB mot de passe
o d’attacher un dossier compressé comprenant l’ensemble des documents (dossier zip ou dossier
7z) sans mot de passe.
Lors de la soumission électronique du dossier ou de tout autre document, il est important de veiller
à ce que ceux-ci soient exploitables par l’ANSM (l’ANSM doit être en mesure d’ouvrir les fichiers
joints).
A défaut, ces dossiers et documents seront considérés non recevables.
Les documents versés électroniquement doivent être au format Word ou PDF (PDF 1.4).
Utiliser uniquement le format PDF (format « texte ») qui permet à l’ANSM de réaliser des opérations
de « copier / coller ») et non le format « image ».
Chaque pièce du dossier de demande d’autorisation de recherche ou AMS doit faire l’objet d’un
fichier distinct.
Aussi, un dossier de demande d’autorisation de recherche ou AMS ne doit-il pas être constitué d’un
unique fichier PDF.
Pour les dossiers de plus de 5 mégaoctets, seul l’envoi par CD Rom ou clé USB est possible.
Les Formats acceptés sont : Word et/ou Excel et/ou PDF.
Il est possible de scanner des documents mais ils doivent être enregistrés au format PDF.
▲ Protocole
Protocole de la recherche clinique ▲ Résumé du protocole
Fr
● Certificat de marquage CE
● Déclaration de conformité aux exigences essentielles
● Notice d’instruction du DM ou d’utilisation du DMDIV
● Résultats de l’analyse des risques
● Liste des référentiels appliqués
Données relatives à la sécurité virale du DM
● Données relatives aux radioéléments
● Eléments spécifiques liés au type de DM/MDIV étudié
Résumés des données précliniques relatives au DM ou
●
DMDIV étudié.
Dossier technique sur le DM ou DMDIV faisant Résumés des données cliniques issues des investigations
l’objet de la recherche cliniques antérieures
NB : Le promoteur peut faire référence aux données
● précliniques et cliniques présentées dans la BI, lorsque
celles-ci sont suffisamment détaillées pour permettre une
appréciation précise du rapport bénéfices/risques de
l’emploi du DM/DMDIV sur lequel porte la recherche.
Analyse critique des données non cliniques et cliniques
● relatives au DM ou DMDIV étudié au regard de l’évaluation
des bénéfices et des risques de la recherche
Dossier relatif à la substance active si le DM incorpore
● comme partie intégrante une substance susceptible d’être
considérée comme un médicament
Nouvelles données non cliniques et cliniques par rapport à
●
une recherche précédemment soumise
Les explorations médicales ionisantes prévues dans les recherches impliquant la personne humaine portant
sur les DM et DMDIV font l’objet d’une attention toute particulière de l’ANSM dans le cadre de l’évaluation de
la sécurité des personnes se prêtant à une recherche menée lors de la demande d’autorisation en France.
Les explorations médicales ionisantes en question sont celles menées à visée diagnostic de radiologie,
scannographie ou médecine nucléaire, à l’exclusion des actes à visée thérapeutique.
Il est nécessaire de distinguer les explorations liées au suivi des pathologies dont sont atteintes les
personnes participant à la recherche, des explorations menées pour les seuls besoins de la recherche.
La connaissance des explorations à mener par pathologie est issue du « Guide du bon usage des
examens d’imagerie médical » (2ème Edition de 2012 révisant celle de 2005) issu du travail conjoint de la
Société Française de Radiologie, de la société de Biophysique et de médecine nucléaire et établi en
collaboration avec de nombreux partenaires.
Lorsque, dans le protocole de la recherche, il y a pleine adéquation pour le suivi médical des patients
prévu dans le protocole entre le recours aux explorations ionisantes prévu dans ce dernier et celui préconisé
dans la pratique médicale habituelle, ceci ne suscite en général aucune remarque de l’ANSM.
En revanche, dans les cas où l’évolution de la connaissance scientifique nécessite de faire pratiquer des
explorations médicales ionisantes aux personnes participant à une recherche sans que les personnes en
aient un avantage personnel, il est important de respecter la réglementation notamment en matière de
protection des personnes.
Aussi, pour les dossiers de demande d’autorisation de recherche pour lesquels le protocole prévoit une
(des) exploration(s) médicales ionisante(s) pour les seuls besoins de la recherche, l’ANSM demande de
prendre en compte les éléments décrits ci-dessous avant la soumission du dossier
1. Rappel de la réglementation
Ce même article précise que l’intérêt des personnes qui se prêtent à une recherche prime toujours les
seuls intérêts de la science et de la société.
La radioprotection des patients fait partie des obligations légales depuis l'ordonnance n° 2001-270
du 28 mars 2001 qui a transposé en droit français la directive 97/43/EURATOM du Conseil du 30 juin 1997
relative à la protection sanitaire des personnes contre les dangers des rayonnements ionisants lors
d'expositions à des fins médicales.
Le décret d'application n° 2003-270 du 24 mars 2003 a modifié le code de la santé publique en introduisant
à la partie I Livre III Titre III Chapitre III une section relative à la protection des personnes exposées à des
rayonnements ionisants à des fins médicales ou médico-légales
Ce texte rend obligatoire pour les médecins demandant ou réalisant des examens d'imagerie utilisant les
rayonnements ionisants l'application des principes fondamentaux de justification et d'optimisation.
La justification des actes est le premier principe de la radioprotection : c'est l'opération établissant le bénéfice
net d'un examen par rapport au préjudice potentiel lié à l'exposition aux rayonnements ionisants.
L'optimisation des pratiques est le deuxième principe de la radioprotection. Lorsqu'un examen utilisant les
rayonnements ionisants est nécessaire (justifié), il doit être optimisé : c'est l'opération permettant d'obtenir
l'information diagnostique recherchée au moyen de la dose d'exposition la plus faible possible.
2. Eléments attendus par l’ANSM concernant l’exploration médicale ionisante menée pour les
seuls besoins de la recherche
Pour ces recherches, il est demandé que le protocole soumis dans le dossier de demande d’autorisation de
recherche comporte les informations détaillées ci-après.
o une information détaillée sur l’apport attendu des résultats de cet examen pour l’évolution de la
connaissance scientifique,
o une information sur les explorations de substitution, notamment sur une exploration médicale non
ionisante qui pourrait remplacer l’exploration médicale ionisante en question, accompagnée d’un tableau
comparatif apportant un avis sur les avantages et inconvénients de chacune de ces explorations
(ionisante et non ionisante).
l’optimisation de la dose ;
o le niveau d’exposition induit par l’examen d’imagerie pratiqué pour les seuls besoins de la
recherche, exprimé en termes de dose efficace en mSv. Cette dose efficace est calculée en prenant en
compte de façon spécifique l’exposition de chaque organe et sa radiosensibilité ;
o la dose cumulée par patient, relative à toutes les explorations ionisantes menées pour les seuls
besoins de la recherche auxquelles il faudra avoir recours pendant toute la durée de l’investigation clinique ;
o la quantification globale de la dose cumulée d’irradiation pendant la recherche et par patient sera
de plus exprimée pour la recherche dans sa globalité, c'est-à-dire en intégrant toutes les explorations
ionisantes menées pour les besoins de la recherche et les explorations nécessaires pour le suivi de la
pathologie des patients inclus ;
o toutes les doses seront également fournies en les rapportant par année d’exposition ;
o la classe de risque en lien avec l’intervalle de dose efficace en s’appuyant sur le Guide du bon
usage des examens d’imagerie médicale.
de la société) certifie que le dispositif (Nom du dispositif) utilisé dans l’étude (Titre de la recherche) est
conforme aux exigences essentielles définies à l’annexe I de [à compléter le cas échant par l’une des
directives applicable au dispositif concerné (Directive 93/42/CEE relative aux dispositifs médicaux, Directive
90/385/CEE relative aux dispositifs médicaux implantables actifs, Directive 98/79/CE relative aux dispositifs
médicaux de diagnostic in vitro ], à l’exception des aspects devant faire l’objet de l’investigation sus-
mentionnée, pour lesquels je certifie que toutes les précautions ont été prises pour protéger la santé et la
Date,
Signature
Le dossier de sécurité virale relatif aux risques liés à la transmission d’agents conventionnels (virus) ou
d'agents transmissibles non conventionnels (ATNC ou prions) responsables d'encéphalopathies
spongiformes transmissibles concerne des dispositifs médicaux (DM) non marqués CE, invasifs, destinés à
entrer en contact avec une peau lésée ou destinés à entrer en contact avec des produits susceptibles d'être
administrés à l'homme.
Il s'agit soit :
- de DM incorporant directement un tissu ou un dérivé d'origine humaine ou animale ;
- de DM n'incorporant pas de tissu ou de dérivé d'origine humaine ou animale mais dont le procédé de
fabrication implique l'utilisation d'un tel tissu ou dérivé.
Un produit d'origine animale est entendu comme les tissus d'origine humaine ou animale et leurs dérivés
rendus non viables. Un dérivé étant un matériau ou une substance obtenu(e) à partir d'un tissu humain ou
animal par un procédé de fabrication.
Le promoteur doit lister les produits d'origine animale entrant dans la composition du DM fini ou utilisés au
cours de sa fabrication, en indiquant les données suivantes :
Le promoteur fournit un dossier de sécurité virale relatif aux agents conventionnels (virus) et aux agents
transmissibles non conventionnels responsables d'encéphalopathies spongiformes regroupant les
informations relatives à chaque produit d'origine humaine ou animale.
Les éléments à fournir s'inspirent des principes et approches de contrôle, entre autres, de la contamination
éventuelle des tissus animaux et de leurs dérivés spécifiées décrits dans la Chapitre général Sécurité virale
(5.1.7) de la Pharmacopée européenne.
Toutefois, lorsque le produit d'origine humaine ou animale est déjà utilisé dans la fabrication d'un médicament
possédant une autorisation de mise sur le marché, le dossier de sécurité virale comprend les éléments
suivants :
1. Concernant les informations relatives à la qualité de chaque produit d'origine biologique (humaine
ou animale) utilisé au cours de la fabrication du DM faisant l'objet de la recherche et listé comme demandé
ci-dessus, doivent être précisés :
- leur espèce ;
- leur âge ;
- leur pays d'origine, et plus précisément :
- leur lieu de naissance et d'élevage ;
- la description du système de surveillance des maladies infectieuses et des encéphalopathies
subaiguës spongiformes transmissibles pour les produits d’origine ruminant existant dans leur pays
d'origine indiquant la date de notification obligatoire et le test de dépistage ;
- le cas échéant, l'importation des animaux originaires de pays présentant une incidence élevée
maladies infectieuses ou d'encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles ;
- leurs conditions d'élevage ;
- l'état sanitaire des animaux concernés comprenant :
- les certificats vétérinaires d'inspection vétérinaire ante et post-mortem établissant que les animaux
- la description des méthodes de recherche de virus et éventuellement des agents transmissibles non
conventionnels responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles chez les animaux
concernés et, en particulier:
- une description des méthodes de contrôle ;
- une présentation des résultats de recherche de virus et les agents transmissibles non conventionnels
responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles détectés et non détectés ;
- le lieu d'abattage et une attestation selon laquelle il s'agit d'établissements agréés ;
1.1.1.2. Une description de la nature du tissu animal utilisé dans la fabrication du dispositif médical faisant
l'objet de la recherche ;
1.1.1.3. Une description du mode de collecte et de conservation des tissus d'origine animale utilisés au cours
de la fabrication du dispositif médical, et en particulier :
1.1.1.4. Une présentation de la taille des pools d'organes et de tissus précisant le nombre d'animaux, le poids
de tissus et la quantité de produit d'origine animale utilisé ;
1.1.1.5. Une description de la méthode de contrôle de recherche d'agents infectieux sur des pools d'organes,
et de tissus ainsi que sur chaque organe, et sur chaque tissu ainsi qu'une présentation des résultats obtenus ;
1.1.1.6. Une description du système permettant de retracer, à travers toutes les étapes de la production, de
la transformation et de la distribution, le cheminement du tissu d'origine animale utilisé au cours de la
fabrication du DM ;
- méthodes de prélèvements ;
- volume des pools et méthodes de contrôle de recherche d’agents infectieux sur des pools ;
1.1.3. Des données relatives aux substances produites par culture cellulaire :
- sa composition ;
1.1.3.3. Une description des contrôles virologiques des banques cellulaires et, en particulier :
Pour les produits d'origine animale issus de ruminants (tels que les espèces bovines, ovines ou caprines) en
complément des données concernant la sécurité virale au regard du risque de transmission des agents
conventionnels :
Lorsque le certificat de conformité précédemment cité est fourni, seuls les éléments vis-à-vis du risque lié
aux virus conventionnels sont versés en sus dans le dossier de sécurité virale ;
1.2.1.2. Une description précise de chaque étape indiquant les paramètres critiques, comme notamment la
durée des étapes de la préparation, le pH, la température et la molarité des réactifs utilisés et un ordre de
grandeur des masses mises en jeu ;
1.2.1.3. Le numéro des étapes de préparation considérées comme significatives en matière d'élimination,
d'inactivation de virus et les agents transmissibles non conventionnels responsables des encéphalopathies
spongiformes transmissibles ;
1.2.1.4. Le rendement du procédé et son équivalent en dose de matière animale injectée chez l'homme ;
1.2.2. Une présentation de l'efficacité du processus d'élimination, d'inactivation de chacune des étapes du
procédé de préparation comprenant :
1.2.2.1. Lorsque les étapes qui ont fait l'objet d'étude de validation virale : les rapports d'étude de validation
de la capacité du procédé de fabrication à inactiver ou à éliminer les agents infectieux ;
1.2.2.2. Lorsque les étapes n'ont pas fait l'objet d'études de validation virale : les précisions suivantes :
1.2.3. Une description des contrôles virologiques effectués sur le ou les produits intermédiaires et le produit
fini, comprenant :
1.2.3.2. Les résultats des contrôles virologiques effectués sur le ou les produits intermédiaires et le produit
fini.
2.1. La description du procédé de fabrication du DM précisant et détaillant les étapes estimées par le
promoteur comme efficaces en matière d'élimination, d'inactivation de virus et les agents transmissibles non
conventionnels responsables des encéphalopathies spongiformes transmissibles ;
Pour certaines investigations cliniques de dispositifs médicaux (DM) et de dispositifs médicaux de diagnostic
in vitro (DMDIV), l’ANSM propose une procédure spécifique de dépôt de dossier en amont du dépôt officiel
de la demande d’autorisation de recherche sur une base volontaire de la part des promoteurs.
Cette procédure prévoit, pour les investigations cliniques portant sur des DM ou sur des DMDIV
correspondant aux critères définis ci-dessous, que le promoteur ait la possibilité de demander à l’ANSM de
procéder à une évaluation préalable au dépôt officiel.
Cette procédure d’évaluation préalable s’applique également aux investigations cliniques portant sur des
dispositifs ayant été retenus par l’ANSM pour un accompagnement de l’innovation dont elle constitue la
dernière étape.
Elle permet aux promoteurs de solliciter l’avis de l’ANSM lors de la préparation de leurs investigations
cliniques, et donc de soumettre des dossiers de demande d’autorisation de recherche répondant au mieux
aux attentes de l’ANSM dans la mesure où ceux-ci intégreront les réponses aux demandes éventuellement
formulées par l’Agence dans le cadre de cette pré-soumission.
Le bénéfice d’une telle procédure se traduira également lors du dépôt formel de la demande d’autorisation
de recherche, dans la mesure où l’ANSM devrait pouvoir alors délivrer une autorisation de recherche dans
des délais possiblement inférieurs à ceux fixés réglementairement. Toutefois, la procédure de pré-soumission
ne préjuge pas de la décision de l’ANSM quant à la demande d’autorisation de recherche soumise
ultérieurement.
Il est donc proposé aux promoteurs de telles investigations cliniques de transmettre un dossier de pré-
soumission à l’ANSM selon les modalités définies ci-après.
Dans tous les cas, seuls des dossiers « quasi finalisés », c'est-à-dire pour lesquels un dépôt de demande
d’autorisation de recherche est proche, seront acceptés. Les dossiers de demande d’autorisation qui ne
seraient qu’à un stade préliminaire de conception ne devront pas faire l’objet d’une demande d’avis dans le
cadre de cette procédure. Ces derniers pourront prétendre à un accompagnement de l’innovation
Il s’agit principalement des investigations cliniques portant sur des DM et DMDIV non marqués CE, soit
innovants par rapport aux technologies existantes, soit n’appartenant pas à une catégorie connue de DM ou
DMDIV.
Exceptionnellement, les promoteurs peuvent soumettre selon cette procédure des investigations cliniques
« à risque », notamment ceux portant sur des DM et DMDIV qu’ils considéreraient comme atypiques, ou sur
des DM ou DMDIV ayant des particularités en terme de développement préclinique.
Il appartient aux promoteurs alors d’argumenter le positionnement « à risque » de leur recherche.
Enfin, les promoteurs ont la possibilité de déposer, dans le cadre d’une pré-soumission en amont du dépôt
de demande d’autorisation de recherche, uniquement le dossier de sécurité virale. Pour mémoire, les DM
utilisés dans les investigations cliniques qui doivent faire l’objet d’une évaluation de sécurité virale sont ceux
contenant un produit d’origine biologique (principe actif ou excipient), étant entendu que les « produits
d’origine biologique » sont ceux :
- incorporant un produit d’origine animale,
- ou pour lesquels un produit d’origine biologique intervient dans le procédé de fabrication (adjuvant
de fabrication).
Le promoteur apporte la justification, sur la base des éléments figurant au paragraphe 1 que sa demande
entre dans le champ d’application de cette procédure.
Dans le cas où le promoteur a classé son dossier comme répondant aux critères qui permettent de bénéficier
de cette procédure, il lui appartient alors de déposer un dossier de pré-soumission :
- par courrier électronique à l’adresse : EC.DM-COS@ansm.sante.fr (préciser alors dans l’objet du mail :
« pré-soumission / titre de la recherche / dénomination du DM / nom du promoteur »
L’ANSM indiquera au promoteur, dans un délai de 15 jours calendaires à compter de la date de réception
du dossier, si celui-ci est recevable ou non recevable. Le dossier sera considéré non recevable s’il s’avère
être incomplet (cf. infra § 2.4 Contenu du dossier de pré-soumission) ou si l’ANSM considère, au vu de
l’argumentaire versé par le promoteur dans la lettre de pré-soumission, que la recherche ne répond pas
aux critères d’éligibilité (cf. supra §1).
Le délai d’obtention de l’avis de l’ANSM par rapport à la date de réception du dossier recevable sera au
maximum de 60 jours . L’avis pourra intégrer notamment des remarques, questions, demandes de
modifications.
Il est tout à fait possible de verser un dossier conforme à la décision du 12 décembre 2016 fixant le contenu,
le format et les modalités de présentation à l’ANSM du dossier de demande d’autorisation de recherche
mentionnée au 1° de l’article L. 1121-1 du code de la santé publique portant sur un dispositif médical ou
sur un dispositif médical de diagnostic in vitro.
Si le promoteur dépose une demande d’autorisation de recherche, il devra alors préciser les points
éventuellement modifiés par rapport aux éléments versés dans le dossier de pré-soumission.
Le promoteur devra transmettre un tableau comparatif :
- précisant les modifications apportées (situation avant modifications / situation après modifications)
La décision de l’ANSM, faisant suite au dépôt de la demande d’autorisation de recherche, lui sera transmise
dans des délais optimisés, si les conditions suivantes sont satisfaites :
a) les données du dossier de demande d’autorisation de recherche, non fournies dans le dossier de pré-
soumission, sont conformes à la réglementation ;
b) le promoteur a apporté l’ensemble des modifications éventuellement demandées par l’ANSM dans le
cadre de la pré-soumission et/ ou a répondu de façon satisfaisante, du point de vue de l’ANSM, aux
questions / objections également formulées dans ce cadre ;
c) le protocole et la brochure investigateur, en dehors de ce qui est mentionné au b), n’ont pas été modifiés ;
d) aucun fait nouveau, susceptible de remettre en cause la sécurité des participants à inclure dans la
recherche concernée, n’a été porté à la connaissance de l’ANSM entre le moment où celle-ci a rendu son
avis sur le dossier pré-soumis et le moment du dépôt de la demande d’autorisation de recherche.
e) l’évaluation par l’ANSM des pièces du dossier de demande d’autorisation qui n’ont pas été déposées dans
le dossier de pré-soumission n’appelle pas de commentaires ou objections.
Cette annexe aborde uniquement les attentes de l’ANSM et n’a pas trait aux attentes des comités de protection
des personnes (CPP).
Cette annexe a pour objectif de présenter une liste d‘exemples de modifications considérées en règle
générale par l’ANSM comme substantielles, ainsi que des exemples de modifications considérées en règle
générale par l’ANSM comme non substantielles.
Cette liste d’exemples, non exhaustive, a été établie en prenant en compte l’expérience pratique de
l’ANSM en matière de modifications apportées à des investigations cliniques
TYPE
NATURE (pour COMMENTAIRES
l’ANSM)
Ex : changement de l’associé de
Changement dans l’organisation interne du recherche clinique en charge du
promoteur MNS
contrôle des données au niveau
du centre investigateur.
1.3 Identification du demandeur
Changement du rapport
Modification du protocole suite à un fait nouveau
MSA bénéfice / risque de
non clinique
l’investigation clinique.
Ex. : ajout/suppression
Modification de la surveillance MSA d'examens cliniques,
biologiques, de visites
Toutefois, il relève de la
responsabilité du promoteur de
vérifier si la mise à jour est liée à
des modifications qu’il convient
Mise à jour annuelle de la brochure pour de considérer comme
MNS substantielles.
l’investigateur
Dans ce cas, les règles de
notification des modifications
substantielles s’appliquent à ces
modifications.
En cas de modifications
Modifications apportées aux données non substantielles des données non
cliniques ou cliniques versées dans la brochure cliniques ou cliniques de la
pour l’investigateur ayant un impact sur : brochure pour l’investigateur, il
appartient au promoteur de
- la sécurité des patients, MSA vérifier si de telles modifications
- le protocole de la recherche, ont un impact sur le protocole de
- les informations de référence sur la sécurité la recherche et si cette dernière
doit être modifiée ou non afin de
(IRS).
garantir la sécurité des
participants de la recherche.
Nouvelles données non cliniques ou cliniques ou
nouvelle interprétation de ces données MSA
pertinentes pour l’investigateur
Le rapport annuel de sécurité ne doit pas être soumis à l’ANSM dans le cadre d’un dossier de
demande de modification substantielle.
Les IRS peuvent changer au cours d’une investigation clinique. Il s’agit généralement d’une MSA.
Deux exemples de tableaux comparatifs mettant en évidence les modifications substantielles apportées, le
cas échéant, aux documents précédemment versés à l’ANSM ainsi que leur justification, sont donnés ci-
après.
Dans tous les cas, il est vivement conseillé de faire figurer, en sus des tableaux présentés, un résumé des
principales modifications apportées.
Justification de la modification
Texte initial [1] Texte modifié ou ajouté [2]
substantielle
Chapitre/section concerné(e) : Chapitre/section concerné(e) :
5.2.1 Critères d’inclusion 5.2.1 Critères d’inclusion [à compléter ici, si cette
justification n’apparaît pas
(Critère d’inclusion N°2) (Critère d’inclusion N°2) ailleurs] [3]
Sujets masculins ou féminins Sujets masculins ou féminins
d’âge compris entre 18 et 70 ans d’âge compris entre 18 et 70
lors de la visite de screening inférieur à 75 ans lors de la visite
de screening
(Ajout du critère d’inclusion
N°8)
HgbA1c >9
Sujets masculins ou féminins d’âge compris entre 18 et 70 ans lors de la visite de screening
Sujets masculins ou féminins d’âge compris entre 18 et 70 inférieur à 75 ans lors de la visite de
screening
Justification de la modification substantielle : [à compléter ici, si cette justification n’apparaît pas ailleurs] [3]
[3]
Si la justification des modifications substantielles est déjà apportée ailleurs dans les pièces versées, préciser ici à
quel endroit cette justification a été versée.