allergo-

immunologie

La maladie d’Erdheim Chester :

un diagnostic différentiel de fibrose
rétropéritonéale
Dr RAPHAËL ANDRÉ a et Pr JÖRG D. SEEBACH a

Rev Med Suisse 2017 ; 13 : 743-7

La maladie d’Erdheim-Chester, une histiocytose non langer­han­ avait également une riche population plasmocytaire IgG4+
sienne, caractérisée par une atteinte multisystémique, est rare (> 10 cellules / champ à fort grossissement).
avec environ 500 cas décrits. Les manifestations typiques sont
une fibrose rétropéritonéale et périrénale (reins chevelus), une Initialement, en raison d’une élévation marquée des IgG4 sé-
périaortite avec engainement circulaire (manchon aortique), une riques et du fort contingent plasmocytaire IgG4+ dans le tissu
ostéosclérose des membres inférieurs et parfois une exophtalmie rénal, le diagnostic de maladie associée aux IgG4 a été retenu,
ou un diabète insipide. L’histologie montre un infiltrat d’histiocytes motivant l’introduction d’une corticothérapie per os. Mal-
spumeux et parfois de cellules géantes polynucléées (cellules heureusement, une année après le début du traitement, nous
de Touton). Il n’y a pas de traitement standard et les options pouvions objectiver sur les images de la tomographie par
actuelles comprennent les corticoïdes, l’interféron alpha, la
­ émission de positons au (18  F)-fluorodésoxyglucose (PET-
chimiothérapie et la radiothérapie ; cependant, une meilleure FDG) des infiltrations osseuses humérales et fémorales asso-
compréhension des phénomènes physiopathologiques a permis ciées à un syndrome inflammatoire persistant (figure 2). Ces
l’émergence de traitements ciblés comme l’anakinra, l’imatinib lésions étaient alors confirmées par une scintigraphie osseuse
et le vémurafénib. au technétium 99 m (99mTc) (figure 3). Une biopsie fémorale
radioguidée a finalement été effectuée révélant une moelle
hypercellulaire avec une lymphoplasmocytose interstitielle et
Erdheim-Chester disease : a differential diagnosis of un infiltrat d’histiocytes spumeux. Ces derniers e­ xprimaient
retroperitoneal fibrosis également le CD68 et le CD163, mais pas le CD1a ni la pro-
Erdheim-Chester disease is a rare multisystemic non-Langerhans téine S100 à l’immunomarquage. Cette fois-ci, il existait une
histiocytosis with about 500 reported cases. Typical features i­nclude minime proportion de plasmocytes IgG4+. La r­ echerche d’anti­
retroperitoneal and perirenal fibrosis (hairy kidney), ­periaortitis corps anti-BRAF était négative et il n’y avait pas d’élément en
with a coated aorta, osteosclerosis of the lower limbs, and some- faveur d’une néoplasie.
times exophthalmia or diabetes insipidus. Histology is the corner-
stone for diagnosis showing an infiltrate with foamy histiocytes and Sur la base de ces nouveaux éléments cliniques, radiologiques
occasional multinucleated giant cells (Touton cells). There is no et anatomopathologiques, le diagnostic a été révisé et celui
standard treatment regimen, current options include cortico­ d’une maladie d’Erdheim-Chester (ECD) a finalement été
steroids, interferon alpha, systemic chemotherapy, and ­radiation ­retenu. A noter tout de même qu’un syndrome de chevauche-
therapy ; however, a better understanding of the pathophysiological ment entre une ECD et une maladie associée aux IgG4 pour-
mechanisms has allowed the emergence of novel ­targeted treat- rait être évoqué sur la base de données récentes publiées par
ments such as vemurafenib, imatinib, and anakinra. Gianfreda et coll., mais cette entité reste encore à détermi-
ner.1 Un traitement d’interféron-α (IFNα) débuté par la suite
a finalement dû être interrompu après deux injections en
DESCRIPTION DU CAS ­raison d’états pseudo-grippaux intolérables pour le patient.

En raison de douleurs gastriques chroniques chez un homme CT-scan : infiltration rétropéritonéale

de 69  ans, un scanner abdominal est réalisé, révélant une fig 1 prenant un aspect de « reins chevelus »
­infiltration périrénale d’aspect « chevelu » (figure 1). Les ana-
lyses de sang montraient un syndrome inflammatoire avec
une valeur de CRP à 60 mg / l sans leucocytose et une fonction
rénale normale. Le taux sérique d’IgG4 était augmenté à
2,3 g / l (norme de notre laboratoire < 2). Une biopsie rénale a
finalement été effectuée et a révélé un infiltrat inflammatoire
avec des lymphocytes, plasmocytes et histiocytes non spu-
meux. Il existait une fibrose « storiforme ». A l’immunomar-
quage, les histiocytes exprimaient le CD68 et le CD163, et il
n’y avait pas d’expression du CD1a ni de la protéine S100. Il y

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i­nfiltrat histiocytaire à cytoplasme spumeux et parfois de

TEP-FDG : fixation osseuse humérale
fig 2 et fémorale pathologique ­cellules géantes polynucléées, chargées de lipides (cellules de
Touton). Ces histiocytes expriment le CD68 et le CD163 mais
pas le CD1a.  L’expression de la protéine S100 et du facteur
XIIIa est variable. Il peut exister un remaniement fibreux et
l’analyse moléculaire peut permettre de retrouver la muta-
tion BRAFV600E.6

Physiopathologie
Les études immunopathologiques montrent aujourd’hui qu’il
s’agit d’une réponse inflammatoire Th1, avec la production
IFNα, d’interleukine-6 (IL-6), d’IL-12 et de monocyte chemo-
tattractant protein 1 (MCP-1) comme retrouvé par une étude
cas-témoin française portant sur une cohorte de 37 patients.7
Les taux d’IL-4 et d’IL-7 étaient par ailleurs abaissés par
­rapport au groupe contrôle et, chez les patients traités initia-
lement par IFNα, il existait une importante quantité d’IL-1
récepteur antagoniste (IL-1RA), suscitant ainsi l’enthousiasme
d’un traitement d’anakinra. Ces cytokines et chémokines
expliquent ainsi l’afflux d’histiocytes au sein des lésions.
­
Egale­ment, la présence de grandes quantités de RANK-ligand
(RANKL) pourrait jouer un rôle dans l’atteinte osseuse de la
maladie, à l’origine d’une dérégulation du remaniement os-
seux.8,9 On sait aujourd’hui qu’il existe une dérégulation de la
voie des protéines kinases (RAS-RAF-MEK-ERK) impliquée
Scintigraphie osseuse au 99mTc : fixation dans la prolifération cellulaire, induite par la mutation
fig 3 osseuse humérale et fémorale pathologique BRAFV600E. Cette mutation serait présente chez plus de la
moitié des ­malades comme l’a démontré Emile et coll.10 avec
19 prélèvements histologiques positifs sur 37 pour cette mu-
tation, ainsi que sur une série récente portant sur 18 patients
où cette m ­ utation a été retrouvée dans 100 % des cas à la
fois sur l’ensemble­des biopsies mais aussi sur les analyses
sanguines périphériques, réalisées par biologie moléculaire.11
Egalement, l’expression par les histiocytes du platelet-derived
growth factor receptor-beta-positive (PDGFr-β) a été étudiée
avec notamment l’essai d’imatinib sur 6 cas qui semble pouvoir
stabiliser la maladie dans certains situations.12 Enfin, l’activa-
tion de la voie mammalian target of rapamycin (mTOR) au sein
des histiocytes semble jouer un rôle dans la physiopathologie
de la maladie.13

Ceci laisse ainsi entrevoir les possibilités thérapeutiques b

­ asées
sur les traitements biologiques actuels (anti-IL-6 ­récepteur
Actuellement, le traitement comprend de la prednisone à (IL-6R), anti-IL-1RA) et les immunothérapies qui sont utili-
­raison de 20 mg / jour, et étant asymptomatique, le patient ne sées en oncologie, comme au cours du mélanome.
souhaite pas d’autres traitements expérimentaux.
Manifestations cliniques

DISCUSSION Il s’agit d’une atteinte multisystémique qui évolue dans le

temps. Les principales manifestations sont rapportées dans le
La maladie d’Erdheim-Chester est une maladie très rare, tableau 1.
­décrite pour la première fois en 1930 par Jakob Erdheim, élève
de William Chester, anatomopathologiste autrichien, origi- L’atteinte osseuse métaphysodiaphysaire radiologique, l’aspect­
naire de Vienne.2,3 Elle touche essentiellement les individus chevelu des reins et l’engainement aortique sont caracté­
âgés de 40 à 70  ans avec une prédominance masculine.4 Il ristiques de cette maladie bien qu’ils soient inconstants.
s’agit d’une histiocytose non langerhansienne (HNL) déri- L’atteinte­osseuse est caractérisée par une ostéosclérose
vant d’une cellule dendritique caractérisée par un immuno- ­touchant préférentiellement les membres inférieurs. Elle est
marquage spécifique et l’absence de granule de Birbeck v­ isible associée dans 50 % des cas à des douleurs.4
en microscopie électronique.5 Comme l’histiocytose X, les
HNL peuvent être systémiques et l’histologie nécessaire au La fibrose rétropéritonéale est souvent de localisation péri­
diagnostic n’est pas spécifique. Il s’agit généralement d’un rénale donnant cet aspect typique de « reins chevelus ». Elle

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crites. En l’absence d’atteinte multisystémique, il est parfois

Manifestations cliniques de
Tableau 1 la maladie d’Erdheim-Chester difficile de distinguer une ECD d’une histiocytose langerhan-
sienne, raison pour laquelle certains auteurs mettent en avant
*Selon la série de 53 cas d’Arnaud et coll.18 ; néanmoins d’autres séries rapportent
des chiffres très différents reflétant probablement une différence importante dans
la détection de la recherche de la mutation BRAF au sein de
l’exploration des patients. Cavalli et coll.,17 par exemple, ont trouvé une atteinte ces lésions, qui serait retrouvée dans 100 % des cas.16
osseuse de 26 %, rétropéritonéale de 14 % et cardiovasculaire de 6 %.
SNC : système nerveux central. Enfin, d’autres atteintes existent comme l’exophtalmie liée à
Types d’atteinte Atteinte* Manifestations Manifestations une infiltration orbitaire, un diabète insipide secondaire à une
cliniques radiologiques infiltration de l’hypophyse ou encore des infiltrations céré-
Atteinte osseuse 96 % X Douleurs osseuses  Ostéosclérose des
X brales diverses, responsables de troubles neurologiques fo-
membres inférieurs caux. L’atteinte pulmonaire est souvent asymptomatique et
(fémurs, tibias), des révélée par un scanner thoracique en coupes fines.
humérus, des genoux
Atteinte cardio- 64 % X Asymptomatique ++ X Engainement aortique La rareté de cette maladie rend difficile l’évaluation de la
vasculaire X Bloc de conduction X Péricardite ­prévalence de chaque manifestation comme en témoignent
X Insuffisance X Infiltration

cardiaque myocardique les différentes valeurs rapportées par deux études récentes.
X Valvulopathie ­Cavalli et coll.17 ont colligé 259 cas dont 10 nouveaux et 249 de
Atteinte rétropé- 68 % X Insuffisance rénale X Infiltration périrénale la littérature avec un diagnostic conforté histologiquement et
ritonéale X Hypertension (reins chevelus) ont rapporté une atteinte osseuse dans 26 % des cas, un diabète
rénovasculaire X Hydronéphrose
insipide dans 22 %, une exophtalmie dans 11 %, une atteinte
Atteinte du SNC 51 % X Exophtalmie  Infiltration
X ­rétropéritonéale dans 14 % et une atteinte cardiovasculaire
orbitaire et 25 % X Ataxie intraparenchyma- dans 6 % des cas. Arnaud et coll.18 ont quant à eux colligé
endocrinienne 23 % X Crise d’épilepsie teuse cérébrale, 53 patients d’une cohorte multicentrique avec un diagnostic
X Céphalées cérébelleuse,
X Trouble visuel du tronc cérébral également conforté histologiquement, et décrivent une
X Diabète insipide ou de la dure-mère ­atteinte osseuse dans 96 % des cas, un diabète insipide dans
X Hypothyroïdie
23 %, une exophtalmie dans 25 %, une atteinte rétropérito-
Atteinte cutanée 28 % X Xanthélasma-like néale dans 68 % et une atteinte cardiovasculaire dans 64 % des
X Lésions cas. On remarque ainsi une grande différence sur la préva-
papulonodulaires
lence des atteintes osseuse, rétropéritonéale et cardiovascu-
Atteinte 43 % X Dyspnée X Epaississement des laire. Cette différence pourrait être expliquée par l’absence de
pulmonaire X Toux septa interlobulaires
X Opacités en verre
recherche radiologique systématique chez des individus
dépoli ou centro­ asymptomatiques et surtout par le caractère rétrospectif des
lobulaires données de Cavalli et coll. Néanmoins, ceci souligne la grande
Autres X Fièvre diversité de cette maladie et les difficultés diagnostiques
X Perte pondérale ­rencontrées.
X Asthénie

Diagnostic
peut également toucher les uretères et conduire parfois à une
obstruction à l’origine d’une hydronéphrose, voire d’une Le diagnostic d’une ECD peut être posé à partir de données
­insuffisance rénale. La distinction radiologique avec une fi- cliniques, radiologiques et histologiques.
brose rétropéritonéale idiopathique (maladie d’Ormond) ou
une maladie associée aux IgG4 est parfois difficile sans une Alors que la scintigraphie osseuse au 99mTc était utilisée régu-
histologie complète.1 Le respect des uretères pelviens et de la lièrement pour la détection des lésions hyperfixantes, elle
veine cave inférieure serait un élément en faveur d’une ECD.4 semble aujourd’hui détrônée par le PET-FDG qui rentre dans
les dernières recommandations de grade C1 en première in-
L’atteinte cardiovasculaire est caractérisée par un engaine- tention.4,19 Cette technique permet à la fois de visualiser les
ment de l’aorte thoracique et / ou abdominale pouvant prendre ­lésions osseuses et extra-osseuses avec une très bonne sensi-
dans 30 % des cas un aspect circulaire (manchon aortique). bilité et de suivre l’évolution des lésions sous traitement.20,21
Les artères rénales peuvent être touchées et conduire ainsi à En revanche, afin de cibler plus précisément une biopsie
une hypertension rénovasculaire. La péricardite avec tam- ­osseuse, la scintigraphie au 99mTc reste un examen de choix au
ponnade et l’infiltration du myocarde avec notamment des préalable. Le consensus d’experts de 2014 recommande égale-
formes pseudo-tumorales de l’oreillette droite sont égale- ment de réaliser systématiquement chez tous les patients
ment bien décrites, pouvant conduire à une insuffisance car- ­atteints d’une ECD un scanner thoraco-abdomino-pelvien,
diaque, des troubles de la conduction ou une valvulopathie.14 une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et
une IRM cardiaque.
L’atteinte cutanée est présente dans 33 % des cas et se ma­
nifeste par des dépôts lipidiques à l’origine de lésions L’analyse anatomopathologique, désormais complétée par la
xanthélasma-like.15 A la différence du véritable xanthélasma recherche de la mutation BRAFV600E, reste le seul examen
palpébral, les lésions d’une ECD sont composées d’une permettant de poser le diagnostic avec certitude et d’écarter
­fibrose moins extensive, davantage de cellules de Touton et dans la mesure du possible certains diagnostics différentiels
d’une infiltration située préférentiellement dans le derme susmentionnés. Il faut noter que différentes méthodes
­réticulaire. Des lésions papulonodulaires sont également dé- existent pour rechercher la mutation BRAF, notamment par

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biologie moléculaire ou via un anticorps spécifique, et qu’en pred­nisone, avec une bonne efficacité sur les formes rétro­
fonction de ces méthodes les résultats peuvent changer ce qui péritonéale et cardiovasculaire.25
doit rendre attentif le clinicien sur la sensibilité imparfaite de
ce test.4 On ajoutera qu’il ne s’agit pas d’un test spécifique à Enfin, l’avenir tend à intégrer le vémurafénib, inhibiteur de
cette maladie et qu’on retrouve cette mutation dans certains BRAF, dans l’arsenal thérapeutique du clinicien depuis les
cancers comme le mélanome.22 ­récentes publications très encourageantes chez les malades
porteurs de la mutation.21 Les doses de vémurafénib étaient
Traitement débutées à 1920 mg / jour puis diminuer jusqu’à 920 mg / jour
en raison d’effets secondaires essentiellement cutanés.26 Une
Plusieurs traitements sont actuellement utilisés, en fonction association anakinra et vémurafénib a été rapportée avec une
de la sévérité de la maladie basée sur une atteinte cardiaque bonne efficacité.27
ou du système nerveux central (SNC). Ces traitements ont
une efficacité variable et n’assurent pas une guérison de la
maladie. En raison de la rareté de la maladie, aucune étude CONCLUSION
randomisée contrôlée n’a, à ce jour, été réalisée.
L’ECD est une maladie rare et mortelle en l’absence de traite-
La corticothérapie a un bon effet sur l’œdème inflammatoire ment. Les mécanismes physiopathologiques sont de mieux en
comme lors d’exophtalmie, mais ne permet pas à elle seule de mieux compris, permettant désormais l’émergence de théra-
contrôler la maladie, raison pour laquelle elle n’est plus pro- peutiques ciblées. Son expression clinique variable rend le
posée par les groupes d’experts.4 Cependant, chez les patients diagnostic parfois difficile et le recours aux dernières tech-
ne supportant pas les thérapies plus lourdes, une corticothé- niques d’imagerie ainsi qu’à la biopsie avec recherche de la
rapie seule peut être envisagée. Certaines chimiothérapies mutation BRAFV600E  est aujourd’hui nécessaire pour con­
comme la cladribine ou le cyclophosphamide ainsi que des forter le clinicien et garantir une prise en charge optimale des
transplantations de cellules souches autologues ont été utili- patients. Une coopération avec des centres de référence
sées mais plus dans la pratique courante. semble donc nécessaire pour inclure les malades dans des
protocoles thérapeutiques afin de mieux comprendre et guérir
L’IFNα et l’IFNα pégylé (PEG-IFNα) sont couramment utili- cette maladie.
sés en raison de l’activité anti-IL1.4 Les doses sont générale-
ment de 135 à 180 μg / semaine pour le PEG-IFNα et peuvent
parfois être supérieures en cas d’atteinte sévère, au détriment Conflit d’intérêts : Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation
avec cet article.
d’effets secondaires plus fréquents.23 Le PEG-IFNα est préfé-
ré à l’IFNα en raison de sa meilleure tolérance.

Le mésylate d’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase qui

inhibe sélectivement bcr-abl, KIT et PDGF, a été utilisé à des Implications pratiques
doses d’environ 350  mg / jour.12 L’efficacité semble à ce jour
Devant une suspicion de maladie d’Erdheim-Chester (ECD),
discutable et ce traitement ne fait pas partie des recomman-
une étude histologique doit être entreprise avec recherche de la
dations actuelles.
mutation BRAF
L’anakinra, un anti-IL-1RA recombinant, à la dose de Une imagerie systématique par un TEP-FDG, une IRM cérébrale
100 mg / jour semble efficace sur la stabilisation des lésions et et une IRM cardiaque doivent être réalisées dans un but pronos-
l’amélioration des symptômes uniquement, comme l’a mon- tique, thérapeutique et de suivi
tré une récente étude portant sur douze malades.24 En l’absence de données solides concernant les inhibiteurs du
BRAF, un traitement par PEG-IFN ou anakinra doit être essayé en
Le sirolimus, inhibiteur du mTOR, a été utilisé récemment première intention
chez dix malades à la dose de 2 mg / jour en association à la

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