HCSP 23 07 2020 Prise en Charge COVID

Rapport relatif à l’actualisation de la prise en charge
des patients atteints de Covid-19
23 juillet 2020
Haut Conseil de la santé publique 1 /291

Ce document a été validé par le bureau du Collège du HCSP le 23 juillet 2020 : 8 membres qualifiés
présents sur 9 membres qualifiés ; aucun conflit d’intérêt signalé, 8 votes pour, 0 vote contre, 0
abstention.

Sommaire
Préface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Synthèse du rapport. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Première partie : Covid-19 : données générales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1 Epidémiologie, surveillance en France et définition de cas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2 Aspects virologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.1 Description et évolution du virus ............................................................................ 15
2.2 Diagnostic virologique ........................................................................................... 16
2.3 Infection virale prolongée ...................................................................................... 24
3 Transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.1 Gouttelettes ......................................................................................................... 31
3.2 Aérosols ............................................................................................................... 31
3.3 Selles .................................................................................................................. 33
3.4 Sang et dérivés..................................................................................................... 33
3.5 Autres produits biologiques.................................................................................... 33
3.6 Surfaces .............................................................................................................. 34
4 Physiopathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.1 Données immunologiques ..................................................................................... 37
4.2 Risque thrombotique............................................................................................. 40
5 Anatomopathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
5.1 Appareil respiratoire.............................................................................................. 44
5.2 Autres localisations (rein, cœur, peau, etc.) ............................................................. 44
6 Aspects cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
6.1 Formes respiratoires ............................................................................................. 47
6.2 Formes pauci-symptomatiques, asymptomatiques ................................................... 48
6.3 Manifestations extra-respiratoires .......................................................................... 52
6.4 Formes selon le terrain.......................................................................................... 58
6.5 Complications....................................................................................................... 71
7 Eléments du pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
7.1 Facteurs de risque de forme grave de Covid-19 ....................................................... 88
7.2 Critères de gravité en médecine ............................................................................. 95
7.3 Critères de gravité en réanimation .......................................................................... 96
8 Imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
8.1 Radiographie thoracique standard........................................................................ 100
8.2 Tomodensitométrie thoracique............................................................................. 100
8.3 Indication pour le dépistage systématique............................................................. 101
8.4 Indication pour le dépistage chez les patients dont la situation clinique requiert une
hospitalisation .................................................................................................... 101
8.5 Indication pour le suivi des patients ...................................................................... 101
8.6 Echographie thoracique....................................................................................... 101
8.7 IRM cérébrale ..................................................................................................... 102
8.8 Imagerie pédiatrique ........................................................................................... 102
9 Critères de guérison . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
9.1 Détection de l’ARN viral : rappels.......................................................................... 104
9.2 Critères de guérison ............................................................................................ 104
10 Prévention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
10.1 Mesures barrières............................................................................................... 110
10.2 Critères d’admission en secteur Covid-19 ou non................................................... 114
Deuxième partie : Covid-19 : aspects thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
1 Traitement de support « standard of care » (SOC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
1.1 Oxygénothérapie ................................................................................................. 119
1.2 Antalgiques ........................................................................................................ 121
1.3 Prévention du risque thrombotique....................................................................... 122
1.4 Anti-infectieux..................................................................................................... 125
1.5 Place des macrolides et en particulier de l’azithromycine ....................................... 129
1.6 Corticoïdes en unités de médecine ....................................................................... 130
1.7 Soins de réanimation .......................................................................................... 133
1.8 Traitement palliatif .............................................................................................. 135
2 Traitement spécifique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
2.1 Les cibles du traitement ...................................................................................... 137
2.2 Etat descriptif des médicaments .......................................................................... 139
2.3 Recommandations du HCSP au 15 juillet 2020 ..................................................... 163
Troisième partie : Covid-19: Prise en charge (fiches pratiques). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
1 Quel bilan d’entrée et quelle surveillance ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
1.1 Patients hospitalisés ........................................................................................... 177
1.2 Patients ambulatoires ......................................................................................... 179
2 Quels tests virologiques pour le diagnostic ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
2.1 Indications de la RT-PCR ...................................................................................... 185
2.2 Indication de la sérologie ..................................................................................... 185
2.3 Interprétation des examens virologiques dans le cadre du contact tracing ou du dépistage
systématique...................................................................................................... 186
3 Place de l’imagerie pour le diagnostic initial ? le bilan lésionnel ? le suivi ?. . . . . . . . . . . 189
3.1 Radiographie thoracique : .................................................................................... 189
4 Quels critères de levée d’isolement ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
5 Quel suivi des patients après guérison ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
6 Quelles mesures contrôles à adopter en milieu hospitalier ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
7 Quelle prévention en population générale ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
8 Quelle prévention en milieu de soins ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Annexes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Table des matières . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

Liste des abréviations
Ac : anticorps
AINS : anti-inflammatoire non stéroïdien
AMM : autorisation de mise sur le marché
ANSM : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
ATU : autorisation temporaire d’utilisation
BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive
CIVD : coagulation intravasculaire disséminée
CNR : Centre national de référence
CPAP : Continuous Positive Airway Pressure
CRPV : centre régional de pharmacovigilance
DLCO : diffusion libre du CO
DV : décubitus ventral
ECG : électrocardiogramme
ECMO : extracorporeal membrane oxygenation (oxygénation par membrane extracorporelle)
Ehpad : établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes
EMS : établissement médico-social
ES : établissement de santé
FDR : facteur de risque
HAS : Haute Autorité de santé
HBPM : héparine de bas poids moléculaire
HCSP : Haut Conseil de la santé publique
HFNO : High-flow nasal oxygen
HTA : hypertension artérielle
GFHT : Groupe français d’étude de l’hémostase et la thrombose
GFRUP : Groupe Francophone de Réanimation et Urgences Pédiatriques
GIHP : groupe d’intérêt en hémostase péri-opératoire
HBPM : héparine de bas poids moléculaire
HCQ : hydroxychloroquine
HDM : hygiène des mains
HNF : héparine non fractionnée
HR : hazard ratio
IC : intervalle de confiance
Ig : immunoglobuline
IMC : indice de masse corporelle
LBA : lavage broncho-alvéolaire

LBM : laboratoire de biologie médicale
MTEV : maladie thromboembolique veineuse
MVE : maladie à virus Ebola
ONHD : Oxygénothérapie nasale à haut débit
RT-PCR: real time polymerase chain reaction
SARS: severe acute respiratory syndrome.
SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë
SFAR : Société française d’anesthésie et de réanimation
SFGG : Société française de gériatrie et de gérontologie
SFMU : Société française de la médecine d’urgence
SFPT : Société française de pharmacologie et de thérapeutique
SNFMI : Société nationale française de médecine interne
SPILF : Société de pathologie infectieuse de langue française
SpF : Santé publique France
SPLF : Société de pneumologie de langue française
SRLF : Société de Réanimation de Langue française
TDR : test de diagnostic rapide
TROD : test rapide d’orientation diagnostique
USPPI : Urgence de Santé Publique de Portée Internationale
VEMS : Volume expiratoire maximal par seconde

Préface
Le Haut Conseil de la santé publique a eu à se prononcer à plusieurs reprises sur la prise en charge
des patients atteints par le Covid-19, qu’il s’agisse des aspects cliniques, du diagnostic, de
l’identification des facteurs de risque de forme grave et des aspects thérapeutiques.
Le groupe de travail « coronavirus » constitué au sein du Haut Conseil de la santé publique (HCSP)
a souhaité faire la synthèse des données actuelles disponibles concernant la prise en charge des
patients atteints par le Covid-19.
Il s’agit d’un travail minutieux reposant sur les publications scientifiques validées.
L’effort de recherche a été considérable au fur et à mesure que l’épidémie se développait dans les
différents pays. De nombreux essais thérapeutiques ont été initiés, permettant de conclure à
l’absence d’efficacité de la plupart des molécules disponibles. Parallèlement, les journaux
médicaux et scientifiques ont tous mis en place des procédures de publication accélérées
permettant de disposer très rapidement des données d’efficacité ou de toxicité.
Ce rapport du HCSP prend en compte les données disponibles à la date du 15 juillet 2020. Si de
nombreuses controverses ont eu lieu durant ces dernières semaines, à cette date des résultats
préliminaires concluent à une efficacité de la dexaméthasone dans les formes graves permettant
de limiter l’évolution péjorative de certains patients.
Le HCSP mettra à jour ce rapport de façon à ce que tout médecin, scientifique, patient ou décideur
dispose de la synthèse la plus complète possible, loin des polémiques et des opinions exprimées
dans les différents médias.
Car le HCSP émet des avis, c’est-à-dire une position collégiale, dans la quasi-totalité des cas
consensuelle, construite à partir des données scientifiques disponibles et valides. Il émet aussi des
recommandations à destination des décideurs mais il ne décide pas. Enfin, la procédure utilisée
est encadrée par la charte de l’expertise scientifique. C’est pourquoi ce rapport constitue une étape
importante dans la connaissance de la prise en charge des patients. Bien entendu, il ne préjuge
en rien des évolutions de la connaissance dès lors que celles-ci auront été évaluées en respectant
les standards internationaux de la recherche clinique, seuls garants de la neutralité et de la validité
de l’expertise et du respect de l’éthique.
Franck Chauvin
Président du HCSP

Synthèse du rapport
Le 31 décembre 2019, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a été informée par les autorités
chinoises d’un épisode de cas groupés de pneumonies dont tous les cas initialement confirmés
avaient un lien avec un marché d’animaux vivants dans la ville de Wuhan (région du Hubei), en
Chine.
Le 9 janvier 2020 un nouveau virus émergent a été identifié par l’OMS comme étant responsable
de ces cas groupés de pneumopathies en Chine. Il s’agit d’un coronavirus, temporairement désigné
par l’OMS virus 2019-nCoV (novel coronavirus), puis le 11 février 2020 officiellement désigné par
l’OMS SARS-CoV-2, responsable de la maladie Covid-19 (Coronavirus disease).
Le 30 janvier 2020 au regard de l’ampleur de l’épidémie l’OMS a déclaré que cette épidémie
constituait une urgence de Santé Publique de Portée Internationale (USPPI).
Le 11 mars 2020, l’OMS déclarait la pandémie de Covid-19.
Le 17 mars 2020, le confinement de la population générale a été instauré en France, avec une
limitation des déplacements autorisés. Le 11 mai, une levée progressive et contrôlée du
confinement a été mise en œuvre. Deux autres phases de déconfinement ont été programmées
les 2 et 22 juin 2020.
Dès le signalement des premiers cas d’infection à SARS-CoV-2 sur le territoire national, le Haut
Conseil de la santé publique (HCSP) a réactivé le groupe de travail transversal : « Grippe,
coronavirus et infections respiratoires émergentes » composé d’experts du HCSP et d’experts
extérieurs afin de pouvoir apporter son expertise pendant l’épidémie.
Depuis l’émergence de ce virus, les publications et observations ont permis de renforcer les
connaissances relatives au virus SARS-CoV-2 et au Covid-19.
Ce rapport tente d’en faire la synthèse. Il est centré sur la maladie Covid-19 et n’aborde pas
l’ensemble des éléments relatifs au confinement et aux nombreuses mesures des différentes
phases du déconfinement. Il repose sur des éléments disponibles au 15 juillet 2020, en sachant
que la totalité des avis n’a pas été pris en compte. Il se présente en 3 parties composées de
chapitres indépendants. Les références figurent à la fin de chacun des chapitres.
- Une première partie traite des données générales : épidémiologie, données virologiques,
transmission, physiopathologie et anatomopathologie de l’infection à SARS-CoV-2, signes
cliniques, facteurs de risque de forme grave, imagerie médicale, critères de guérison et
prévention.
- La deuxième partie est consacrée à la thérapeutique générale et spécifique. Pour cette
partie, une analyse exhaustive de la littérature a été réalisée par un groupe de
méthodologistes.
- La troisième partie est composée de fiches pratiques.

Ce rapport a été rédigé par le groupe de travail transversal multidisciplinaire « Grippe,
coronavirus, infections respiratoires émergentes » en collégialité. Pour ce faire ce groupe
de travail a auditionné :
 la mission COREB nationale qui a élaboré à la demande de la DGS, la
recommandation d’experts portant sur la « Prise en charge en réanimation des
patients en période d’épidémie à SARS-CoV-2 », actualisée au 7 avril 20201, avec
la SRLF (Société de Réanimation de Langue française) ; la SFMU (Société
Française de la Médecine d’Urgence) ; la SFAR (Société Française d’Anesthésie
et de Réanimation) ; le GFRUP, (Groupe Francophone de Réanimation et
Urgences Pédiatriques) et la SPILF(Société de Pathologie infectieuse de langue
française) mais aussi les « Aspects éthiques et stratégiques de l’accès aux soins
de réanimation et autres soins critiques (SC) en contexte de pandémie COVID-
19 » actualisée au 24 mars 2020.
 des représentants de :
- la Société française de gériatrie et de gérontologie (SFGG) ;
- La Société nationale française de médecine interne (SNFMI) ;
- la Société de pneumologie de langue française (SPLF) ;
- la Société française de pharmacologie et de thérapeutique (SFPT).
L’attention est attirée sur le nombre important d'articles actuellement publiés. Les lecteurs sont
invités à se reporter aux avis qui seraient actualisés au-delà du 23 juillet 2020, date de validation
de ce rapport.
1 https://www.srlf.org/wp-content/uploads/2020/04/RFE-COVID_V4.pdf)

Première partie : Covid-19 :
données générales

1 Epidémiologie, surveillance en France et définition de cas
Le 31 décembre 2019, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a été informée par les
autorités chinoises d’un épisode de cas groupés de pneumonies dont tous les cas initialement
confirmés semblaient liés avec un marché d’animaux vivants dans la ville de Wuhan (région
du Hubei), en Chine.
Le 9 janvier 2020, un nouveau virus émergent a été identifié par l’OMS comme étant
responsable de ces cas groupés de pneumopathies en Chine. Il s’agit d’un coronavirus,
temporairement désigné par l’OMS virus 2019-nCoV (novel coronavirus), puis le 11 février
2020 officiellement désigné par l’OMS SARS-CoV-2, responsable de la maladie Covid-19
(Coronavirus disease).
L’importation de cas de Covid-19 depuis la Chine dans d’autres pays a été observée dès le
mois de janvier 2020. L’ensemble des continents a été progressivement touché, conduisant
l’OMS à déclarer l’état d’urgence de santé publique internationale (USPPI) le 30 janvier 2020,
puis la pandémie de Covid-19 le 11 mars 2020 [1]. Le continent américain et l’Europe ont été
particulièrement touchés et comptabilisaient à eux deux près de 80% de la totalité des cas de
Covid-19 rapportés dans le monde en date du 28 juin 2020 [2].
Au 20 juillet 2020, la France comptabilisait 176 754 cas confirmés dont 30 177 décès liés au
Covid-19 depuis le début de l’épidémie de Covid-19 ; 6 589 personnes étaient hospitalisées
dont 467 en réanimation.
Un dispositif de surveillance du Covid-19 a été mis en place dès le 10 janvier 2020 en France
par Santé publique France (SpF), avec pour objectifs de détecter précocement tout cas importé
sur le territoire national et de prévenir toute transmission secondaire [3]. Au cours du mois de
mars 2020, une surveillance en population a été mise en place à partir de plusieurs sources
de données (en médecine de ville, à l’hôpital, dans les établissements sociaux et médico-
sociaux, etc.) permettant de documenter la dynamique de l’épidémie et d’en mesurer l’impact
en termes de morbidité et de mortalité [4].
La définition de cas de Covid-19 de SpF évolue régulièrement en fonction de la situation
épidémiologique et des connaissances disponibles sur les manifestions cliniques de la
maladie. D’après celle en vigueur le 07 mai 2020 [3] :
 Un cas possible est une personne présentant des signes cliniques évocateurs de Covid-19
: infection respiratoire aiguë avec une fièvre ou une sensation de fièvre, ou toute autre
manifestation clinique suivante de survenue brutale, selon l’avis du HCSP relatif aux
signes cliniques d’orientation diagnostique du Covid-19 [5] :
- En population générale : asthénie inexpliquée ; myalgies inexpliquées ; céphalées en
dehors d’une pathologie migraineuse connue ; anosmie ou hyposmie sans rhinite
associée ; agueusie ou dysgueusie.
- Chez les personnes âgées de 80 ans ou plus : altération de l’état général ; chutes
répétées ; apparition ou aggravation de troubles cognitifs ; syndrome confusionnel ;
diarrhée ; décompensation d’une pathologie antérieure.
- Chez les enfants : tous les signes sus-cités en population générale ; altération de l’état
général ; diarrhée ; fièvre isolée chez l’enfant de moins de 3 mois.
- Chez les patients en situation d’urgence ou de réanimation : troubles du rythme
cardiaque récents ; atteintes myocardiques aigües ; évènement thromboembolique
grave.

 Un c as probable est une personne présentant des signes cliniques et des signes visibles
en tomodensitométrie thoracique évocateurs de Covid-19.
 Un c as confirmé est une personne, symptomatique ou non, avec un résultat biologique
confirmant l’infection par le SARS-CoV-2, par RT-PCR (ou par sérologie dans le cadre d’un
diagnostic de rattrapage, conformément aux recommandations de la HAS [6].
En France, les premiers cas importés de Covid-19 ont été détectés le 24 janvier 2020 [3, 7].
Au cours du mois de février 2020, différentes chaînes de transmission autochtones du SARS-
CoV-2 ont été identifiées dans plusieurs régions métropolitaines [8, 9]. Certaines d’entre elles
ont conduit à l’installation progressive d’une circulation communautaire [10]. La diffusion du
virus en France métropolitaine s’est rapidement intensifiée à la fin du mois de févr ier, pour
atteindre un pic épidémique du nombre de cas confirmés au cours de la dernière semaine de
mars (S13-2020), soit une semaine après la mise en œuvre des mesures de confinement de
la population générale, le 17 mars 2020. Un pic d’hospitalisations pour Covid-19 et d’excès
de mortalité toutes causes a été observé au cours de la première semaine d’avril (S14). A
partir de la 2e semaine d’avril (S15), les différents indicateurs épidémiologiques ont suivi une
évolution à la baisse, pour atteindre de faibles niveaux d’intensité au moment de la levée
progressive des mesures de confinement au cours de la 2e semaine de mai (S20) [11]. En
date du 9 juillet 2020, en France métropolitaine, la circulation du virus tend à progresser
comme en témoignent l’augmentation de l’incidence des cas de Covid-19, l’augmentation du
nombre de cas ainsi que le R0 effectif qui est significativement supérieur à 1. Cette tendance,
si elle est concomitante d’une augmentation du nombre de tests RT-PCR réalisés, n’en indique
pas moins une transmission qui permet au virus de se maintenir voire de progresser. Dans
certains départements, la circulation virale progresse, ainsi en Mayenne la situation
épidémiologique a rapidement évolué avec une incidence et un taux de positivité élevés en
lien avec des clusters critiques témoignant du fort potentiel évolutif qui demeure quand le
virus continue de circuler et que les conditions de transmission sont favorables [12].

R éférences bibliographiques
1. Covid-19 : chronologie de l’action de l’OMS : https://www.who.int/fr/news-room/detail/27-

04-2020-who-timeline---covid-19
2. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) Covid-19 pandemic :
https://www.ecdc.europa.eu/en/covid-19-pandemic
3. Bernard-Stoecklin et al., 2020, Eurosurveillance et renvoyer vers le site de SpF
(https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-et-infections-
respiratoires/infection-a-coronavirus/articles/infection-au-nouveau-coronavirus-sars-cov-
2-covid-19-france-et-monde
4. Site de Santé publique France : https://www.santepubliquefrance.fr/dossiers/coronavirus-
covid-19/covid-19-notre-action
5. Avis du HCSP du 20 avril 2020 relatif aux signes cliniques d’orientation diagnostique du
Covid-19.
Accessible sur :
https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/Telecharger?NomFichier=hcspa20200420_signeclinidor
iendiagnducovid.pdf
6. Haute autorité de santé. Place des tests sérologiques dans la stratégie de prise en charge
de la maladie COVID-19. Accessible sur : https://www.has-
sante.fr/upload/docs/application/pdf/2020-
05/rapport_indications_tests_serologiques_covid-19.pdf [consulté le 18/07/2020]
7. Lescure et al, 2020, Lancet Infect Dis :
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32224310/?from_term=lescure+covid-
19&from_pos=3
8. Danis et al, Clin Infect Dis, 2020 :
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32277759/?from_single_result=kostas+danis+covid -
19&expanded_search_query=kostas+danis+covid-19
9. Fontanet A et al. Cluster of COVID-19 in northern France: A retrospective closed cohort study
MedRxiv, 2020. accessible sur
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.18.20071134v1
10. Gambaro F et al. Introductions and early spread of SARS-CoV-2 in France , 2020, BioRixiv :
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.24.059576v2
11. Santé publique France, point épidémiologique du 14 mai 2020 :
https://www.santepubliquefrance.fr/maladies-et-traumatismes/maladies-et-infections-
respiratoires/infection-a-coronavirus/documents/bulletin-national/covid-19-point-
epidemiologique-du-14-mai-2020
12. Santé publique France, point épidémiologique du 9 juillet 2020 :
epidemiologique-du-9-juillet-2020

2 Aspects virologiques
2.1 Description et évolution du virus
2.1.1 Données générales sur les coronavirus
Les coronavirus appartiennent à l’ordre des Nidovirales et à la famille des Coronaviridae.

Ce sont de grands virus enveloppés à ARN simple brin, subdivisés en 4 genres Alpha-, Beta,
Gamma- et Deltacoronavirus responsables de diverses infections chez de nombreux
animaux. Une volumineuse glycoprotéine d’enveloppe (S pour Spike protein) est
responsable de l’aspect en couronne du virus en microscopie électronique. Dans l’espèce
humaine, seuls sont pathogènes certains alpha- et bêtacoronavirus ; ils sont responsables
d’infections respiratoires hautes et basses pouvant être bénignes ou sévères.
Avant 2019, deux coronavirus humains ont été à l’origine d’épidémies majeures au début
du XXIème siècle. Il s’agit du SARS-CoV (pour Severe acute respiratory syndrome-related
coronavirus) et du MERS-CoV (Middle-East respiratory syndrome-related coronavirus).
 Le SARS-CoV, un bêtacoronavirus du sous-genre Sarbecovirus, a émergé en 2002 ; il a
été responsable d’une épidémie de syndromes respiratoires centrée sur la Chine ayant
touché une trentaine de pays, avec une mortalité proche de 10%. L’épidémie a été
contrôlée mi-2003 à la suite du confinement strict des patients.
 Le MERS-CoV, un bêtacoronavirus du sous-genre Merbecovirus, a émergé en 2012 ; il
est responsable de syndromes respiratoires sévères principalement observés en Arabie
saoudite et dans quelques pays limitrophes. La transmission interhumaine est peu
efficace mais les infections respiratoires qui en résultent sont grevées d’une lourde
mortalité (plus de 30%). Ce virus circule à bas bruit avec une recrudescence saisonnière.
 Ces deux virus sont responsables de zoonoses avec pour principal réservoir des
chauves-souris. Des hôtes intermédiaires ont facilité le saut d’espèce vers l’Homme,
notamment la civette palmiste pour le SARS-CoV et le dromadaire pour le MERS-CoV.
2.1.2 Le virus SARS-CoV-2

Le SARS-CoV-2 a émergé dans l’espèce humaine au cours du dernier trimestre de 2019 à
Wuhan. Comme le SARS-CoV, le SARS-CoV-2 est un virus de chauve-souris qui s’est adapté
très récemment à l’Homme. L’existence d’un réservoir animal intermédiaire reste à ce jour
débattue [1]
Sur le plan virologique, ce virus est très proche du SARS-CoV, ce qui a conduit les
taxonomistes à le placer dans la même espèce (suivi du chiffre 2 pour le différencier du
précédent) [2] avec une homologie de séquences d’environ 80% entre des deux virus [3].
L’ARN viral, d’une longueur d’environ 30 000 nucléotides, code notamment une ARN
polymérase ARN-dépendante (RdRp) proche de celle du SARS-CoV et plusieurs protéines
structurales dont une glycoprotéine de surface S (spicule ou spike), une glycoprotéine
d’enveloppe E, une protéine de membrane M et une protéine de nucléo-capside N
(nucléoprotéine) qui entoure l’ARN viral de manière hélicoïdale. L’entrée du virus dans les
cellules hôtes implique l’attachement au récepteur cellulaire ainsi que le clivage et
l’activation de la protéine S permettant la fusion de l’enveloppe virale avec les memb ranes
de la cellule hôte. La protéine de spicule S est clivée en une sous-unité S1 qui porte le
domaine de fixation au récepteur (receptor binding domain ou RBD) et une sous-unité S2
qui assure l’ancrage de la protéine S dans l’enveloppe virale et porte le peptide de fusion.
Le récepteur utilisé pour l’attachement du virus aux cellules -hôtes est l’enzyme de
conversion de l’angiotensine de type 2 (Angiotensin Conversion Enzyme-2 ou ACE-2)
comme pour le SARS-CoV. Cependant, il est important de souligner que, pour se lier à l’ACE-

2, le RBD du SARS-CoV-2 utilise des acides aminés qui sont presque tous différents de ceux
du SARS-CoV. L’activation de la sous-unité S2 en S2’ est ensuite nécessaire pour la fusion
au niveau des endosomes. Comme pour le SARS-CoV, la protéase à sérine
transmembranaire TMPRSS2 (transmembrane protease serine protease-2) est la
protéase majeure pour l’activation de la protéine S qui pourrait également faire intervenir
la cathepsine B/L [4]. Contrairement au SARS-CoV, le SARS-CoV-2 possède un site de
clivage multibasique reconnu par la furine à la jonction entre S1 et S2 dont la présence
pourrait être en lien avec le tropisme étendu, la pathogénicité et la transmission élevée du
virus [5, 6]. La distribution tissulaire de la co-expression du récepteur ACE-2 et de la
protéase TMPRSS2 au niveau de l’épithélium de l’arbre respiratoire, notamment naso-
pharyngé ou alvéolaire (pneumocytes de type II), de l’épithélium intestinal, ou des cellules
conjonctivales superficielles rend compte de l’expression clinique et du potentiel de
transmission élevé du virus [7]. Selon la conformation de la protéine S, l’affinité du RBD du
SARS-CoV-2 pour l’ACE-2 a été trouvée similaire [5, 8] pouvant expliquer au moins en partie
la transmission interhumaine élevée du SARS-CoV-2 [9].
2.1.3 Evolution génétique au cours de la pandémie

Les coronavirus sont des virus à ARN soumis à une forte variabilité génétique du fait à la
fois de mutations et de recombinaisons [10]. Les études phylogéniques conduites à ce jour
sur les très nombreuses séquences virales disponibles dans les bases de données
montrent l’émergence de nombreux variants avec l’individualisation d’au moins 5 clades
différents à travers le monde ; cependant aucun clade ou sous-clade ne semble prendre le
pas sur les autres et chaque continent a vu l’introduction successive de multiples souches
différentes. La région 5’ du génome viral semble plus propice aux mutations que la région
3’. Les portions du génome viral les plus sujettes à varier sont la région de l’ORF1ab et les
gènes des glycoprotéines de surface S (et notamment le RBD) et E, du fait de leur exposition
aux anticorps neutralisants [11]. Cependant, dans l’état actuel des connaissances, le
SARS-CoV-2 n’a pas montré de dérive génétique majeure laissant craindre une
diversification des souches pouvant compromettre le développement d’un vaccin universel.
2.2 Diagnostic virologique

2.2.1 Techniques de biologie moléculaire
a) R T-PCR
A la suite de la publication de la séquence complète du génome du SARS-CoV-2 par les
virologues chinois dès le 12 janvier 2020 sur le web, des tests moléculaires ciblant
différentes régions du génome viral, principalement de l’ARN polymérase ARN-
dépendante (RdRp) et des protéines de structure S, E et N ont été développés afin de
permettre la détection de l’ARN viral. Ces techniques sont principalement basées sur le
principe de la RT-PCR quantitative (RT-qPCR) permettant d’apprécier la charge virale de
l’échantillon exprimée habituellement en Ct (cycle threshold) qui correspond au nombre
de cycles de PCR à partir duquel un signal fluorescent est détecté en PCR : plus le Ct est
faible, plus le signal apparait précocement et plus la charge virale est élevée.
L’interprétation clinique du résultat d’un test dépend de ses performances intrinsèques
(sensibilité, spécificité) et du contexte (prévalence de la maladie). Dans une mise au
point du Centre national de référence (CNR) des virus des infections respiratoires dont
la grippe, sur la sensibilité analytique des tests RT-PCR pour la détection du SARS-CoV-
2, celle-ci a été évaluée au minimum à 100 copies d’ARN viral par prise d’essai
(https://www.sfm-microbiologie.org/wp-content/uploads/2020/05/Mise-au-point-sur-
la-sensibilite%CC%81-des-tests-RT-PCR_CNR.pdf)). Concernant la RT-PCR pour la
détection de l’ARN du SARS-CoV-2, le seuil de détection permettant d’interpréter un
résultat positif ou négatif et pour une spécificité de 100% (absence de faux positifs) a
été quantifié à environ 103 copies/mL dans les échantillons biologiques [12].

En règle générale, la réaction de RT-PCR nécessite 3 à 4 heures à partir de l’arrivée de
l’échantillon au laboratoire, ce qui constitue pour le moment un délai de réponse
incompressible de cette technique. Il existe des techniques dites « maison » qui sont
propres à chaque laboratoire (la technique de référence en France est dérivée de celle
mise au point par le CNR des virus des infections respiratoires à l’Institut Pasteur, Paris ;
elle utilise des cibles situées dans le gène de l’ARN polymérase virale) et des techniques
commerciales développées par différentes firmes. Le test est inscrit à la Nomenclature
des Actes de Biologie Médicale de la Sécurité sociale [13].
 Nature des échantillons biologiques
Les prélèvements respiratoires utilisés pour le diagnostic d’infection Covid -19
dépendent du stade de l’infection :
- à la phase précoce, les prélèvements naso-pharyngés obtenus par écouvillonnage
profond du nez sont les plus utilisés et les plus sensibles ; ils nécessitent une
technique parfaitement maîtrisée
(https://www.preventioninfection.fr/actualites/video-tutoriel-de-techniques-de-
prelevement-de-covid-19/ ) ; le préleveur doit se protéger avec port de masque
FFP2, lunettes ou visière de protection, port de gants à usage unique, surblouse
et hygiène des mains (avant et après le geste) pour éviter les contaminations
nosocomiales ; le prélèvement peut être un peu douloureux ou pour le moins
désagréable pour le patient ;
- à cette même phase, bien que moins sensibles que les prélèvements naso-
pharyngés, les prélèvements oro-pharyngés hauts obtenus par écouvillonnage
profond de la gorge peuvent être envisagés [14] ; le recueil des secrétions des
voies respiratoires par un prélèvement réalisé après toux, en se gargarisant la
gorge et sans avoir bu et mangé depuis au moins 30 minutes peut représenter
une alternative qui mérite d’être explorée [15, 16]. Il convient toutefois de noter
que le risque d’induction d’un réflexe nauséeux (prélèvement oro-pharyngé haut)
ou d’une fausse route (gargarismes) en particulier chez les enfants et les
personnes âgées pourrait limiter l’usage de tels prélèvements à des populations
adaptées (tranche d’âge 15-65 ans par exemple) ;
- au stade de pneumonie, il est préférable d’avoir recours à des prélèvements plus
profonds : expectoration profonde obtenue par technique du crachat induit chez
les patients non intubés, aspirations trachéales ou lavage broncho-alvéolaire
(LBA) chez les patients en réanimation ; dans un certain nombre de cas, évalué à
30% environ, l’ARN viral a été détecté dans les échantillons respiratoires profonds
sans être amplifié dans les prélèvements oro- ou naso-pharyngés [17].
L’excrétion du virus a pu être mise en évidence chez certains patients après la
disparition des symptômes [18]. Ce point a fait l’objet d’un avis du HCSP [19].
 Cin étique chez les patients non traités
Le virus SARS-CoV-2 est présent dans les échantillons oro- ou naso-pharyngés, 1 à 2
jours avant le début des signes cliniques [9] et peut persister jusqu’à 8 jours dans
les formes modérées de Covid-19 [20]. Dans les formes plus sévères, l’excrétion
virale peut être prolongée de 2 à 4 semaines après le début des signes cliniques [21,
22]. La question relative à l’infection virale prolongée est abordée au chapitre 2.3.
 I n fectiosité des différents liquides biologiques
A ce stade, il est important de préciser que la RT-PCR détecte la présence de génome
viral mais ne préjuge pas de son caractère infectieux. On admet habituellement que
les charges virales élevées (Ct inférieur à 30) peuvent correspondre à du virus
infectieux mais cette notion est très relative et dépend en grande partie de la
cinétique de l’excrétion virale dans les différents prélèvements au cours du temps.

En termes de charge virale au niveau des prélèvements respiratoires, l’excrétion est
maximale au cours de la première semaine après le début des signes cliniques, pour
décroitre ensuite [9, 23, 24].
Cinq jours après le début des signes cliniques, la charge virale a été évaluée à environ
105 copies, avec un maximum de 108 copies par échantillon oro- ou naso-pharyngé.
Dans le LBA, la quantification virale a été évaluée à 10 7 copies/mL, avec un
maximum de 109 copies/mL. [9, 16, 24]
En outre, il a été montré que l’âge élevé et la gravité de la maladie Covid-19 sont
corrélés à la charge virale, avec une valeur environ 60 fois plus élevée dans les
formes graves [21].
Chez les personnes asymptomatiques ou pré-symptomatiques détectées le plus
souvent au cours de cas groupés, la charge virale dans les échantillons naso-
pharyngés est comparable à celle des personnes symptomatiques en début
d’infection [9, 25].
A noter que la capacité d’isolement du virus en culture à partir des prélèvements
respiratoires diminue à partir de la première semaine parallèlement à la mise en
place de la séroconversion [20].
En ce qui concerne le sang et les selles, le caractère infectieux du virus détecté dans
ces prélèvements n’est pas avéré, même quand les charges virales sont élevées, et
la transmission du virus SARS-CoV-2 par le sang ou les fèces n’a pas été documentée
[20, 26, 27].
b) A u tres techniques
D’autres méthodes de détection du génome viral ou des particules virales, fondées sur
d’autres principes, pouvant être plus rapides ou utilisables au lit du patient et dont la
sensibilité doit être évaluée de façon rigoureuse, sont disponibles ou en développement
[28].
Certains tests moléculaires technologiquement avancés, permettent d’obtenir un résultat
en environ une heure. Ils sont faciles à mettre en œuvre, ne nécessitent pas de personnel
spécialisé et peuvent être installés en dehors de laboratoires d e biologie médicale. Ces
tests commerciaux sont en cours de commercialisation (Easycov®) pour le diagnostic de
l’infection à SARS-CoV-2. Leur principale limite reste la difficulté à les utiliser à grande
échelle, ce qui les réserve plutôt à des situations de déploiement de proximité d’urgence.
A l’instar de ce qui existe pour d’autres virus respiratoires (virus grippaux, virus respir atoire
syncytial, …), il serait possible d’envisager l’existence de tests de diagnostic rapide (TDR)
destinés à détecter des antigènes de SARS-CoV-2 [29]. Le principal écueil de ces tests est
leur manque avéré de sensibilité par rapport aux tests moléculaires. Cependant, dans le
cadre du SARS-CoV-2, ce type de test pourrait permettre d’identifier rapidement des sujets
présentant des charges virales élevées que l’on désigne sous le terme de « super-
contaminateurs », notamment dans les services d’urgence ou parmi les personnels
soignants afin de prévenir les départs d’épidémie. A ce jour, ces tests antigéniques rapides
ne sont pas commercialisés et leur pratique n’est pas recommandée en usage clinique.
Contrairement à la plupart des virus émergents (virus Zika, virus Ebola, virus Chikungunya,
…), le SARS-CoV-2 est un virus relativement facile à cultiver en culture cellulaire. Une lignée
continue particulièrement utilisée est la lignée Vero E6 issue de reins de singe vert [30].
Compte tenu du risque biologique de ce virus (caractère transmissible, responsable
d’infections sévères chez l’homme, absence de thérapeutique efficace et de prophylaxie
de ce virus), sa culture doit impérativement se faire en laboratoire de niveau de
confinement LSB3. L’isolement en culture est réalisé essentiellement à des fins de
recherche et n’a pas sa place dans la pratique biologique de diagnostic au quotidien.

c) I ndications de la détection moléculaire de l’ARN du SARS-CoV-2 sur prescription médicale
 A visée diagnostique et thérapeutique :
- Toute personne présentant des signes cliniques évocateurs du Covid -19, quelles
que soient les modalités de prise en charge : hospitalière, en ambulatoire ou en
établissements médico-sociaux (EMS).
- Suivi de l’excrétion virale chez les patients ayant présenté une forme grave
d’emblée ou secondairement.
- Suivi de l’excrétion virale pour guider le traitement en réanimation.
 A visée diagnostique et épidémiologique
- Toute personne contact à risque d’un cas confirmé 7 jours après le dernier contact
avec le cas et si le cas et la personne contact ont été séparés durant ces 7 jours
[31].
 A visée préventive
- Donneurs d’organes, de tissus ou de cellules souches hématopoïétiques.
- Patients asymptomatiques 24 heures à 48 heures avant une hospitalisation (cf.
chapitre prévention du rapport) :
o présentant une comorbidité à risque de forme grave de Covid-19.
o soumis à des gestes invasifs (chirurgie programmée avec exposition ou
ouverture des voies respiratoires, chirurgie majeure à risque opératoire ou post-
opératoire) ou de thérapies (chimiothérapie neutropéniante) pour lesquelles la
survenue de Covid-19 pourrait avoir des conséquences graves.
o ayant été en contact avec un cas de Covid-19 avéré dans les 7 jours précédents
l’hospitalisation.
- Exploration de portage de SARS-CoV-2 au sein de collectivités fragilisées et fermées
(dont EMS, Établissements pour handicapés).
Pour tout patient hospitalisé (hospitalisation programmée), l’HAS préconise que le
dépistage par RT-PCR est souhaitable, au regard des possibilités organisationnelles [32].
La recherche de l’ARN du SARS-CoV-2 se fait dans la majorité des cas au niveau des voies
respiratoires supérieures (à partir de prélèvements naso-pharyngés), des voies aériennes
inférieures (aspiration bronchique, LBA) suivant la situation clinique.
L’interprétation de la présence d’ARN du SARS-CoV-2 dans d’autres liquides biologiques
(selles, sang), qui a été documentée lors de persistance virale prolongée, doit se faire en
fonction de l’âge du patient et de la gravité du tableau clinique.
2.2.2 Sérologie :
a) Réponse immune (IgG ; IgA ; IgM)
Comme pour toute infection, le Covid-19 active chez l’hôte les cellules responsables de
l’immunité innée avec la production de cytokines pro-inflammatoires dont IL-1ß, IL-6,
TNF et la réponse adaptative cellulaire de type T et humorale de type B responsable
de la défense de l’hôte contre l’agent infectieux. Suivant la gravité des cas cliniques, il
a été montré que le nombre de lymphocytes T CD4+, CD8+ et B impliqués dans la
réponse était moindre dans les formes graves par comparaison aux formes plus
modérées, ce qui a un impact sur la réponse anticorps [33].

La qualité de la réponse humorale en fonction des isotypes IgA, IgM, IgG a été évaluée
suivant l’évolution clinique, la détection de l’ARN du SARS-CoV-2 par RT-PCR et les
antigènes viraux ciblés dans les tests sérologiques utilisés [34].
La majorité des tests sérologiques est basée sur la détection des anticorps (Ac) vis-à-vis
de la protéine externe Spike (S) et de la protéine interne N (nucléoprotéine).
b) Cin étique de la réponse humorale (figure 1)
La cinétique de production des Ac anti SARS-CoV-2 a été essentiellement documentée
par la détection des IgG et des IgM. Il a été cependant montré dans quelques études
que la détection des IgA est contemporaine à celle des IgM, en moyenne 5 jours après
l’apparition des signes cliniques (3 à 6 jours), avec un taux de séroconversion de 90 %
à 100% de J 15 à J 21 [34, 35]. La détection des IgM et des IgG est observée entre J5
et J14 après le début des signes cliniques avec un délai médian de 5 à 12 jours pour
les IgM et 14 jours pour les IgG et les IgA [16,20, 34, 36-40].
Les Ac dirigés contre la protéine N sont détectés plus précocement que les Ac dirigés
contre la protéine S. Ces derniers sont bien corrélés avec la présence d’Ac neutralisants
[39].
La cinétique de la réponse humorale varie selon plusieurs facteurs et des titres élevés
sont généralement atteints plus rapidement dans les formes sévères de Covid -19.
Cependant un titre élevé d’Ac n’est pas toujours associé à la clairance du virus et il est
indépendamment associé à la gravité clinique lors d’analyse multivariée [20, 38].
Ainsi, la détection en parallèle de l’ARN viral et des Ac améliore la sensibilité du
diagnostic de la maladie Covid-19 au-delà de la première semaine d’évolution [38].
Chez les personnes pauci-symptomatiques prélevées dans le cadre d’investigation de
cas groupés, deux semaines environ après des signes évocateurs de Covid-19, le taux
de séropositivité était en moyenne de 32 % (27 – 37 %) selon les tests utilisés [39].
Chez des personnels hospitaliers atteints de formes mineures d'infection par le SARS-
CoV-2, des Ac neutralisants ont été détectés dans 79 %, 92 % et 98 % des échantillons
prélevés, respectivement 13-20, 21-27 et 28-41 jours après le début des symptômes
[41].
La réponse humorale semble limitée dans le temps avec la baisse du titre des Ac de
type IgG et des Ac neutralisants observés 2 à 3 mois après l’infection, ceci est observé
plus spécifiquement chez des personnes ayant présenté des formes asymptomatiques
ou pauci-symptomatiques (figure ci-dessous) [42, 43].

F i gure 1 : cinétique des marqueurs virologiques au cours de l’infection à SARS-CoV-2
Schéma adapté de Sethuraman N, Jeremiah SS, Ryo A. Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2 JAMA. 2020 May
6. Doi 10.1001/jama.2020.8259. DOI:10.1001/jama.2020. 8259
c) Caractère protecteur des anticorps détectés

Il est actuellement prématuré, compte tenu du caractère récent du Covid-19, de
déterminer le niveau de protection (durée de protection, titre des Ac neutralisants pour
assurer cette protection). Plusieurs études permettent d’indiquer que les Ac détectés
chez des personnes ayant guéri du Covid-19 sont neutralisants et apparaissant 7 à 15
jours après le début des signes cliniques [37, 39, 44]. Le titre des Ac neutralisants n’est
pas corrélé à la durée de la maladie, en revanche le titre est plus élevé chez les patients
âgés de 50 ans et plus. La réponse neutralisante varie également en fonction de la
symptomatologie avec un taux de séropositivité plus faible chez les personnes pauci-
symptomatiques dans les 15 jours après le début des symptômes mais comparable
après un mois [39, 41, 42].
d) Enquêtes séro-épidémiologiques
Des études séro-épidémiologiques ont débuté dans quelques pays d’Europe et aux États
Unis. La séroprévalence déterminée chez les donneurs de sang à partir d’échantillons
prélevés au cours de la circulation du virus (février à avril 2020) a été évaluée entre 1 à
3,5 % [39, 45-47]. En Allemagne, une enquête sérologique conduite autour de cas dans
une zone de haute densité virale, indique que le taux de positivité est de 14 %. En

France, afin de déterminer la proportion de personnes infectées, une vaste enquête
séro-épidémiologique est conduite en collaboration avec Santé publique France
(promoteur de l’étude), le CNR des virus des infections respiratoires, les laboratoires
Cerba et Eurofins Biomnis à partir de sérums recueillis avant, pendant, et après le
confinement [48]. Cette enquête va permettre de déterminer le profil sérologique en
population.
e) Modalités et performances des tests sérologiques pour la détection des anticorps anti
SA RS-CoV-2
La majorité des tests sérologiques est basée sur la détection des Ac vis-à-vis de
protéines hautement immunogènes : la protéine externe Spike (S), la fraction de celle-
ci ciblant le récepteur (RBD), la protéine interne N (nucleoprotéine). Les tests
sérologiques sont des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro et donc soumis à la
réglementation européenne et à l’obligation de marquage CE en cas de
commercialisation [49]. Les trousses sérologiques se répartissent en des tests unitaires
de type de diagnostic rapide (réponse qualitative positive ou négative), des tests
immunoenzymatiques (ELISA) automatisables, permettant de traiter un grand nombre
d’échantillons. Les tests type LIFA (Lateral Flow immunoassays), LIPS (Luciferase
Immunoprecipation assay), S-Flow assay sont utilisés en recherche clinique.
Les tests qui permettent de détecter la présence d’Ac susceptibles de neutraliser le
virus, sont soit des tests de pseudo-neutralisation évaluant l’inhibition de la transduction
de cellules exprimant le récepteur viral par des pseudo-types lentiviraux porteurs de la
protéine S du SARS-CoV-2, soit des tests évaluant la neutralisation du SARS-CoV-2 sensu
stricto par inhibition de la multiplication virale ou par réduction de la formation des
plages de lyse. Il existe une très bonne corrélation entre tests de neutralisation et tests
de pseudo-neutralisation. Ces tests qui nécessitent la culture de cellules et pour les
tests de neutralisation sensu stricto, la manipulation du SARS-CoV-2 infectieux en
laboratoire de sécurité biologique de niveau 3 sont actuellement utilisés uniquement en
pratique de recherche [39, 50].
Plus de 100 tests sérologiques ont un marquage de la Food and Drug Administration
(FDA) pour leur pratique aux États Unis et CE pour l’Europe. Les principes et l’évaluation
de ces tests : sensibilité, spécificité dont la recherche de réactions croisées avec
d’autres infections à coronavirus) sont accessibles via le lien : [51].
En France, les performances des tests sérologiques utilisables pour la pratique clinique
sont évaluées par le CNR des virus des infections respiratoires. Les critères de validation
et la liste des tests dont la commercialisation est autorisée sont accessibles sur le site
du Ministère en charge de la santé.
L’interprétation du résultat dépend de la prévalence de l’infection dans la population,
ce qui conditionne la valeur prédictive positive (VPP) [52]. Dans la mesure où la VPP de
la sérologie est dépendante de la prévalence du Covid-19 dans la population étudiée, il
n’est pas pertinent de pratiquer des tests sérologiques systématiques lorsque la
circulation virale est faible.
f) Les indications du diagnostic sérologique

La place des tests sérologiques dans la stratégie de prise en charge de la maladie Covid-
19 est en cours de développement. L’OMS recommande la pratique des tests
sérologiques dans le cadre d’enquêtes séro-épidémiologiques [53]. Aux États-Unis, les
indications sont essentiellement professionnelles (professionnels de santé, tout
professionnel selon le niveau d’exposition, en contact avec des personnes fragiles),
personne à risque de faire des formes graves, enquêtes séro-épidémiologiques [54].
En France, les indications du diagnostic sérologique permettant de détecter les IgG, les
IgM ou les Ig totales ont été définies par la HAS [55], à la date du 1er mai 2020 pour les
tests automatisables ELISA [56] et, à la date du 14 mai 2020 pour les tests sérologiques
rapides [tests diagnostiques rapides (TDR), tests rapides d’orientation diagnostique
(TROD) et autotests] [57].
Ces indications sont les suivantes :
 Enquêtes séro-épidémiologiques dans le cadre de la surveillance épidémiologique ;

 Diagnostic initial de patients symptomatiques graves hospitalisés, en cas de tableau
clinique ou scannographique évocateur et de RT-PCR négative2 ;
 Diagnostic de rattrapage de patients symptomatiques graves hospitalis és mais
n’ayant pas été en mesure de réaliser un test RT-PCR dans les sept jours suivant
l’apparition des symptômes ;
 Diagnostic initial de patients symptomatiques sans signe de gravité suivis en ville si
tableau clinique évocateur et test RT-PCR négatif ;
 Diagnostic de rattrapage chez des patients symptomatiques avec suspicion clinique
sans signes de gravité mais n’ayant pas été en mesure de réaliser un test RT -PCR
dans les sept jours suivant l’apparition des symptômes ;
 Diagnostic étiologique à distance chez des patients symptomatiques sans signes de
gravité diagnostiqué cliniquement mais n’ayant pas fait l’objet d’une RT-PCR et ce
depuis la mise en place de la phase 2 (à partir de la semaine 10 2020) ;
 Détection d’AC chez les professionnels soignants non symptomatiques lors de
dépistage et détection de personne-contact par RT-PCR selon recommandations en
vigueur après une RT-PCR négative, uniquement à titre individuel sur prescription
médicale ;
 La détection d’AC chez les personnels d’hébergement collectif non symptomatiques
lors de dépistage et détection de personne-contact par RT-PCR selon
recommandations en vigueur après une RT-PCR négative, uniquement à titre
individuel sur prescription médicale (cela concerne les établissements sociaux et
médico sociaux : EHPAD, foyers d’hébergements pour adultes et enfants en situation
de handicap, centres d’accueil de migrants, etc. ; les prisons ; les casernes militaires
et des pompiers ; les résidences universitaires ; les internats).
Dans son rapport d’évaluation, la HAS indique également que les tests sérologiq ues ne
sont indiqués que pour le suivi de la maladie Covid-19, et non pour le dépistage
systématique chez les personnes asymptomatiques avec toutefois deux cas
particuliers : chez les patients avec une chirurgie programmée à haut risque (indications
en cours de validation par les sociétés savantes concernées mais pour la SPILF et la
SFAR, il n’y a pas d’indication à la sérologie) et chez les femmes enceintes.
Le rapport d’évaluation des tests sérologiques rapides [57] reprend les mêmes
indications que pour les tests ELISA automatisables s ous réserve de performances
c liniques supérieures ou égales à c elles d éfinies par la HAS d ans son cahier des
c h arges.
En outre, la HAS rappelle que les TROD ne peuvent se substituer aux examens de
biologie médicale réalisés en laboratoires de biologie médicale (LBM) et qu’un résultat
2 Chez l’enfant, ce peut être le cas dans les tableaux secondaires hyperinflammatoires (Paediatric
Inflammatory Multisytem Syndrome)

positif devra être confirmé par un test sérologique réalisé en LBM. Enfin, la HAS
considère l’utilisation des autotests comme encore prématurée à ce jour.
La liste des tests sérologiques validés par les autorités de santé est disponible sur la
plateforme du Ministère des solidarités et de la santé [58] et les conditions de la
validation des tests sont rappelées dans le document [59].
Dans son avis du 20 mai 2020, la HAS a émis un avis favorable à l’inscription des tests
sérologiques SARS-CoV-2 sur la liste des actes remboursés par l’assurance maladie
[60].
2.3 Infection virale prolongée
Depuis la mise en place de la surveillance et du suivi des patients atteints de Covid-19, des
stratégies permettant de définir une guérison virologique associée à la guérison clinique ont
été proposées. Alors que la circulation du virus n’était pas épidémique, il était proposé de
retenir chez une personne infectée le critère de guérison clinique avec négativité de la
détection du SARS-CoV-2 sur 2 prélèvements respiratoires à 48 heures d’intervalle (avis du
5 mars 2020 du HCSP sur la prise en charge des cas confirmés [61]. Ces critères de guérison
sont désormais cliniques et non virologiques [62].
Par ailleurs, il a été observé pour certaines personnes, outre la détection de l’ARN du SARS-
CoV-2 dans les échantillons respiratoires, une détection de l’ARN du SARS-CoV-2 dans les
selles, dont la durée pouvait être plus longue que celle retrouvée dans les prélèvements
respiratoires. Enfin, il a été rapporté plusieurs cas de patients ayant présenté des infections
cliniques modérées pour lesquels une re-positivation de la RT-PCR au niveau des
prélèvements respiratoires a été observée quelques jours voire plusieurs semaines , après
négativation, parfois accompagnée de réapparition de signes cliniques respiratoires. Dans
l’étude de Young et al. [63], la détection était parfois intermittente, avec des valeurs de Ct
très élevées, suggérant une faible quantité d’ARN et une vraisemblable absence de
contagiosité [63]. Ces cas de détection intermittente pour des formes modérées sont aussi
rapportés dans une étude pour 15 des 70 patients suivis par des prélèvements naso-
pharyngés séquentiels dont un cas positif 45 jours après le début des symptômes [64].
L’interprétation des auteurs est que les résultats des tests RT-PCR négatifs sont des « faux-
négatifs ». Toutefois, les auteurs n’indiquent pas que le virus détecté était infectieux et
évoquent plutôt une « détection d’ARN prolongée ». De même, une autre étude conduite chez
56 patients guéris, a montré la détection de l’ARN du SARS-CoV-2 jusqu’à 5 semaines après
le début des signes cliniques, avec parfois alternance de détections négatives et positives
[64]. Une détection prolongée a également été retrouvée dans des clusters familiaux, avec
la persistance de la détection de l’ARN viral parfois supérieure à 35 jours, avec certains cas
de re-positivation sur des durées brèves [65]. Cette situation a été également décrite chez 4
professionnels de santé qui, après une quarantaine et une guérison clinique (12 à 35 jours),
ont été à nouveau détectés positifs (détection de l’ARN SARS-CoV-2 dans les échantillons
oro-pharyngés, sans notion de charge virale ni de valeurs de Ct) 4 à 5 jours plus tard, tout en
restant asymptomatiques [18].
Cette détection prolongée est aussi rapportée dans les selles, mais sans corrélation avec un
risque direct de contamination. L’excrétion d’ARN dans les fèces est particulièrement
présente chez les enfants [66, 67].
Deux études ont réalisé des explorations afin de déterminer si des données immunologiques
pouvaient expliquer ces mécanismes de nouvelle détection du SARS-CoV-2 après une phase
d’éclipse.
La première étude conduit sur 378 patients guéris du Covid-19 a montré que 10% d’entre
eux présentaient une détection du génome viral supérieure à 30 jours alors qu’ils étaient
asymptomatiques, et que leurs réponses en Ac IgM étaient très élevées au-delà de la 9ème
semaine post-infection [68]. L’autre étude concernant un nouveau-né chez qui la détection
du virus a persisté de manière prolongée (49 jours), a montré que l’enfant avait une
réduction du nombre des lymphocytes CD4+ and CD8+ T circulants. La sévérité de la maladie
pourrait être liée à une moindre réponse immune en lymphocytes T CD4+ and CD8+ T
circulants. [69].
L‘ensemble de ces données suggère qu’il s’agit de cas de détection prolongée du SARS-CoV-
2, à des niveaux faibles pouvant expliquer une alternance de détection positive et négative
de l’ARN du SARS-CoV-2. En effet, lorsque les valeurs de Ct sont disponibles, celles-ci sont
très élevées (faible quantité d’ARN) dans les échantillons interprétés comme positifs, c’est à
dire à la limite de la détection.
Néanmoins, des cas de « récurrence » à la fois clinique et virologique ont été décrits [70-72].
Ces épisodes suggèrent que le virus pourrait persister dans un réservoir (site sanctuaire)
comme cela est décrit pour des coronavirus animaux et a pu être évoqué pour d’autres
infections virales (Ebola par exemple). En cas de réponse immunitaire partiellement
défaillante, une reprise du processus infectieux pourrait se produire selon différents facteurs
(de l’hôte, du virus, du statut immunitaire) qui restent à documenter. Il n’y a à ce jour aucun
argument pour dire qu’il s’agit de nouvelles infections comme cela a été documenté pour les
coronavirus saisonniers [73]. L’analyse des séquences des virus retrouvés au cours de ces
deux épisodes cliniques successifs permettra de confirmer ou d’infirmer cette hypothèse.
R ésumé
L’interprétation de la détection de l’ARN du SARS-CoV-2 a été documentée dans la majorité
des cas grâce aux observations réalisées chez les personnes symptomatiques. Le virus peut
être détecté dans les voies respiratoires quelques jours avant le début des signes cliniques,
pour persister au-delà de 4 semaines, voire 8 à 9 semaines (documenté lors de forme grave
d’infections à SARS-CoV-2) et alors que les anticorps sont présents. Toutefois, à distance de
la guérison clinique, il semble que les quantités d’ARN détecté dans les échantillons
respiratoires tardifs soient trop faibles pour constituer un risque de transmission. Une
détection d’ARN viral prolongée est aussi fréquemment retrouvée dans les selles
(notamment chez les enfants), sans corrélation avec la sévérité de la maladie Covid-19, ni
de notion de transmission fécale documentée.
La détection des Ac IgA, IgM, IgG est observée dans moins de 40% des cas au cours de la
première semaine suivant l’apparition des signes pour atteindre près de 100% à J15. Les Ac
produits ont une activité neutralisante mais d’autres données sont nécessaires pour
déterminer le titre d’anticorps neutralisants conférant une protection et la durée celle-ci.

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3 Transmission
3.1 Gouttelettes
La transmission des maladies infectieuses par voie aérienne implique principalement la toux
et les éternuements qui conduisent à l’émission de gouttelettes, certaines visibles à l’œil nu,
d'autres non. On a montré par ailleurs que la parole normale produit également de grandes
quantités de particules, trop petites pour être visibles à l'œil nu, mais assez grandes pour
transporter une variété d'agents infectieux transmissibles. Le taux d'émission de particules
lors de la parole normale est positivement corrélé à l'intensité sonore (amplitude) de la
vocalisation, allant d'environ 1 à 50 particules par seconde (0,06 à 3 particules par cm 3)
pour des amplitudes faibles à élevées, quelle que soit la langue parlée (anglais, espagnol,
mandarin ou arabe) [1]. En ce qui concerne la toux, la taille des particules émises est
majoritairement inférieure à 2 μm (particules bronchiques). L’air expiré contient plus de 95%
de particules submicroniques. Cependant, en masse, ce sont les particules les plus grosses
qui sont prépondérantes [2]. L’évolution de la taille des particules émises varie selon la
température et l’hygrométrie. Ainsi, ces particules peuvent rapidement se dessiquer et
atteindre un diamètre aérodynamique moyen leur permettant de rester en suspension dans
l’air [3].
En absence de masque, les gouttelettes les plus grosses vont suivre des trajectoires
balistiques et se déposer sur les surfaces à proximité immédiate de l’émetteur tandis que
celles de diamètre plus faible se mélangent à l’air ambiant ce qui provoque l’évaporation
rapide de l’eau et laisse en suspension un résidu sec formé des éléments non volatils
présents dans la goutte initiale. La taille des résidus secs mis en suspension est donc très
dépendante de la composition initiale des mucus ou de la salive [1] et il a été mesuré un
diamètre aérodynamique géométrique moyen compris entre 0,7 µm et 1,25 µm pour les
résidus émis en respirant ou en parlant [1].
La présence de virus (coronavirus, virus de la grippe et rhinovirus) dans les exhalaisons a été
détectée par Leung et al. (2020) dans les particules collectées à la fois pour des diamètres
supérieurs et inférieurs à 5 µm et ils ont montré que le port d’un masque chirurgical diminuait
la détection de virus dans les échantillons collectés [4].
Concernant le SARS-CoV-2, la transmission du virus se fait à partir de personnes déjà
infectées, malades ou porteuses asymptomatiques du virus à partir de la transmission
directe de particules émises lors de la toux, de l’éternuement ou simplement en parlant. Une
personne infectée émet des gouttelettes qui sèchent très rapidement pour former des
résidus secs qui contiennent les protéines et les sels minéraux qui se trouvent dans la salive
ou dans le mucus trachéal et bronchique (en fonction du site d'émission) et qui contiennent
les particules virales. Les taux d'émission pour les résidus secs sont faibles (par exemple une
personne qui parle émet entre 1 et 50 particules par seconde pour des particules de
diamètre aérodynamique entre 0,5 micron et 20 microns).
3.2 Aérosols
La question est de savoir si dans l’environnement extérieur une personne infectée peut
émettre un aérosol capable de se diffuser à une distance supérieure à 1 à 2 mètres
correspondant à la distance qui fait l’objet des mesures de distanciation physique. Un
aérosol infectieux est un ensemble de particules chargées de pathogènes dans l'air. Les
particules constituant l’aérosol peuvent se déposer sur une surface, une personne ou être
inhalées par celle-ci. La transmission par aérosol est biologiquement plausible lorsque i) des
aérosols infectieux sont générés par une personne contagieuse, ii) l'agent pathogène reste
viable dans l'environnement pendant un temps suffisant et (iii) les particules porteuses de
l’agent pathogène peuvent atteindre les tissus cibles. Jones et al. [5] proposent une échelle
de niveau de preuve, pour chacune des conditions. La plausibilité biologique de la

transmission de l'aérosol est évaluée pour le coronavirus du syndrome respiratoire aigu
sévère (SARS) et d’autres virus.
La transmission par aérosols, des particules plus petites que 5 μm, peut également se
produire dans des circonstances spécifiques telles que l'intubation endo-trachéale, la
bronchoscopie, l'aspiration, la rotation du patient en position couchée ou la déconnexion du
patient du respirateur. La réanimation cardiopulmonaire est une autre procédure importante
génératrice d'aérosols [6].
Quelques travaux ont étudié la dispersion aérienne du virus générée directement par les
patients infectés par le Covid-19. Le plus souvent ces études ont recherché la présence de
l’ARN viral dans l’air. D’autres, moins nombreuses, ont cherché à isoler le virus par culture
cellulaire. Il faut rappeler que la détection de l’ARN viral n’indique pas nécessairement la
présence de virus viable en quantité suffisante pour produire l’infection. Néanmoins, cette
détection du matériel génétique viral dans des prélèvements d’air témoigne des
caractéristiques aérodynamiques de l’émission oro-pharyngée de particules virales et des
possibilités de dissémination du virus par cette voie.
Liu et al. (2020) ont prélevé 35 échantillons d’air dans 2 hôpitaux et des zones publiques à
Wuhan [7]. Dans les secteurs hospitaliers, la plus forte concentration d’ARN viral a été
trouvée dans les toilettes (19 copies/m3 d’air) et dans les zones où les équipements de
protection respiratoire sont retirés (18-42 copies/m3 d’air). Par comparaison, dans tous les
sites extérieurs, sauf 2, de regroupement de personnes, les concentrations d’ARN viral
étaient faibles, inférieures à 3 copies/m3 d’air. Les auteurs concluent qu’une source de
SARS-CoV-2 pourrait être une réémission de particules virales à partir de l’enlèvement de
l’équipement de protection respiratoire, du nettoyage des sols et des mouvements d’air
produits par le personnel. Toutefois, la remise en suspension dans l'air de particules de taille
inhalable peut être difficile [7]. Par contre, les gouttelettes contaminées, déposées sur les
surfaces, pourraient se transmettre par les mains à la bouche, le nez ou les yeux sans
requérir la voie respiratoire.
Van Doremalen et al. [8] ont évalué le comportement de 2 isolats de coronavirus provenant
d'échantillons respiratoires de 2 patients (SARS-CoV Tor2 isolé chez un patient hospitalisé à
Toronto en 2003 et SARS-CoV-2 nCoV-WA1-2020 isolé chez un patient aux États-Unis) en
conditions expérimentales, sur 4 surfaces de l'hôpital et dans des aérosols préformés (<5μm
à 65% d'humidité relative (RH%)). Les 2 coronavirus se sont comportés de la même manière
et SARS-CoV-2 est resté viable et infectieux pendant au moins 3 heures en aérosols et 8
heures sur les surfaces (jusqu'à 24 heures sur le carton, soit beaucoup plus longtemps que
SARS-CoV), confirmant le rôle potentiel de l'environnement dans leur transmission.
Cependant, leurs aérosols ont été générés en utilisant une machine de grande puissance,
ce qui ne reflète pas les conditions normales de la toux [9].
Dans une étude récente (en pré-publication) où des prélèvements d’environnement des
chambres de patients atteints de Covid-19 ont été réalisés, le SARS-CoV-2 a été retrouvé sur
de nombreuses surfaces de dispositifs médicaux et d’effets personnels et dans les
échantillons d'air [10]. Les deux tiers des prélèvements d’air (750 litres sur 15 min) réalisés
dans les chambres des patients, à des distances variables du patient, mais également des
prélèvements d’air réalisés dans les parties communes, en dehors des chambres, ont
retrouvé de l’ARN viral. Cette étude va dans le sens d’une diffusion à distance du virus, même
si elle ne démontre pas la présence de virus potentiellement infectant à distance.
Dans l’étude de Ong et al. [11] la recherche du virus SARS-CoV-2 dans les échantillons d’air
étaient négative. Cependant, on retrouvait des virus SARS-CoV-2 en de nombreux endroits
de la chambre d’un patient infecté, jusqu’à la bouche d’aération, les vitres ou la poignée de
porte. Ceci confirme ce qui avait été observé avec le SARS-CoV [12].

3.3 Selles
En France, la fréquence de survenue d’une diarrhée a été évaluée à 15% chez des patients
adultes consultant en médecine générale en ville pour un tableau d’infection respiratoire
aigüe [13] et plusieurs épidémies en Ehpad ont débuté par des cas avec diarrhée précédant
les signes respiratoires [14].
Chez les patients hospitalisés, une diarrhée est observée dans 3 % à 10% des cas, et jusqu’à
34 % dans une étude portant sur toute la période d’hospitalisation de patients ayant reçu de
multiples traitements [15].
De l'ARN de SARS-CoV-2 peut être détecté à des concentrations élevées dans les selles de
personnes atteintes de Covid-19 (jusqu’à 107 copies de génome (cg)/g) [16-17]. Cela ne
témoigne pas nécessairement d'une réplication virale dans le tube digestif, qui a néanmoins
pu être confirmée dans des observations isolées [18]. Ceci laisse supposer que le risque de
transmission du SARS-CoV-2 par les selles est plus faible que par les gouttelettes
respiratoires ou le manuportage [19]. En particulier, le risque de transmission fécale du virus
SARS- CoV-2 n’a pas été documenté [20]. L'ARN du virus a pu être mis en évidence dans les
selles de certains patients après la disparition des symptômes [21].
Aucune étude n’a, à ce jour, décrit la présence de virus infectieux dans les selles alors même
que sa culture en laboratoire semble ne pas poser problème dans les prélèvements
respiratoires. Ainsi, soit le virus infectieux qui se réplique au niveau des voies respiratoires
est complétement inactivé lors du passage intestinal (i.e. sels biliaires, pH acide) sans que
le génome ne soit dégradé, soit il n’est que partiellement inactivé et se réplique de façon
défective au niveau de l’intestin, ce qui expliquerait la difficulté à le cultiver à partir des selles.
3.4 Sang et dérivés

Bien que le risque transfusionnel ne puisse être exclu, aucun cas d'infection à SARS-CoV-2
n’a été rapporté en Chine et en Corée du Sud après administration de produits sanguins
provenant d'un petit nombre de donneurs asymptomatiques chez lesquels de l'ARN de SARS-
CoV-2 a été détecté. L’ARN de SARS-CoV-2 a été détecté à des titres très faibles (Ct très
élevé) chez 4 de 7 500 donneurs asymptomatiques (étude rétrospective pour 5 000 des
produits sanguins labiles (PSL) testés) au moment de la collecte de sang [22]. En Corée du
Sud, aucun des receveurs de produits sanguins labiles provenant de dons collectés chez 7
donneurs asymptomatiques (ayant fait l'objet d'un diagnostic de Covid-19 postérieurement
au don) n'a développé d'infection à SARS-CoV-2, avec un suivi de 19 à 29 jours post-
transfusion [23]. Dans la sélection des donneurs, la recherche d’ARN du SARS-CoV-2 dans
le sérum prélevé au moment du don était négative pour 6 d’entre eux et non documentée
pour le 7ème donneur.
3.5 Autres produits biologiques

Le risque de transmission du SARS-CoV-2 a été évalué à partir de patients présentant une
conjonctivite et chez lesquels l’ARN du SARS-CoV-2 a été détecté, dont un cas de virus
infectieux après mise en culture de l’échantillon conjonctival [24, 25]. A ce jour, aucun cas
de transmission à partir de larmes de patients présentant des tableaux de conjonctivite n’a
été rapporté chez les professionnels de santé, d’autant que le port d’une protection oculaire
(lunettes, visière) est recommandé dans l’exercice médical.
Bien que le virus ait été détecté dans les urines avec un caractère infectieux dans un très
faible nombre de cas (virus isolé en culture cellulaire), le risque de contamination à partir
des urines n’a pas été documenté [26, 27].

3.6 Surfaces
La durée de l’infectiosité du virus dépend de plusieurs paramètres comme le type de support,
l’humidité résiduelle, la température, la quantité de liquide biologique et la concentration
virale initiale [28].
La stabilité de plusieurs coronavirus [SARS-CoV, MERS-CoV, TGEV (Transmissible

gastroenteritis coronavirus), MHV (murine hepatitis virus)] a été testée en 2020 sur 13
surfaces différentes. Les résultats montrent que les coronavirus testés peuvent persister sur
ces surfaces entre 2 heures et 6 jours, moins longtemps si la température ambiante
approche des 30°C. La présence de souches viables de coronavirus a pu être détectée
jusqu’à 5 jours après pulvérisation sur de l’acier inoxydable, du verre ou de la céramique, de
2 à 6 jours sur le plastique, de quelques heures sur le latex et l’aluminium [28]. Ces
observations n’ont pas été confirmées pour le SARS-CoV-2.
La génération expérimentale d’un aérosol de particules virales de SARS-CoV et de SARS-CoV-

2, de diamètre aérodynamique inférieur à 5 µm, à une température de 21 à 23°C et 40 %
d’humidité relative, montre des durées de persistance moindres sur les surfaces [8]. Le titre
viral est fortement réduit après 72 heures sur le plastique, et après 48 heures sur l’acier
inoxydable. Les demi-vies médianes d’élimination du SARS-CoV-2 sont d’environ 5,6 heures
sur l’inox et de 6,8 heures sur le plastique. Sur le carton, aucune persistance n’a été détectée
après 24 heures, et sur le cuivre, après 4 heures. Cette même étude montre que le SARS-
CoV-2 reste viable infectieux dans les aérosols jusqu’à 3 heures, avec une demi-vie médiane
d’environ 1,1 heure dans des conditions expérimentales d’aérosolisation (réduction de son
infectiosité) [8]. Les auteurs concluent à une absence de différence de persistance
environnementale entre les deux virus testés.
Ces études permettent la comparaison de la persistance du SARS-CoV-2 sur différentes

surfaces et révèlent que le plastique et l’acier inoxydable offrent une plus grande stabilité au
virus. Toutefois, elles ne permettent pas d’apporter d’éléments sur la transmissibilité du virus
aux personnes qui rentreraient en contact avec ces surfaces contaminées ni sur le caractère
aéroporté de la transmission en situation clinique.
Dans l’étude de Santarpia et al. avec des prélèvements d’environnement dans des chambres
de patients atteints de Covid-19, du génome de SARS-CoV-2 était retrouvé sur de
nombreuses surfaces de dispositifs médicaux et d’effets personnels et dans les échantillons
d'air, y compris à distance, témoignant de la contamination potentielle de surfaces éloignées
du patient [10].
Ces études soulignent donc la présence et la persistance du virus dans l’environnement,

mais des données complémentaires seraient nécessaires pour caractériser la viabilité et le
pouvoir infectant des virus persistants compte tenu de la diminution importante de la charge
virale. On ne connait pas non plus l’extrapolation qui pourrait en être faite dans les espaces
extérieurs urbains.
Concernant l’inactivation du SARS-CoV-2, un guide du Centre européen de prévention et de

contrôle des maladies (ECDC) [29] et l’analyse de 22 études [28] rappellent que les
coronavirus humains tels que les SARS-CoV ou MERS-CoV peuvent être efficacement
inactivés par des procédures de désinfection des surfaces avec des solutions titrant 62-71 %
d’éthanol, 0,5 % de peroxyde d’hydrogène ou 0,1 % d’hypochlorite de sodium avec un temps
de contact minimum de 1 minute.

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4 Physiopathologie
4.1 Données immunologiques

La réponse physiologique à une infection virale est générée initialement au niveau cellulaire,
le virus étant à même de déclencher plusieurs signaux via l’activation des PRR cellulaires
(Pattern Recognition Receptor). La présence d’ARN viral au sein de la cellule représente
notamment un signal fort de danger qui va déclencher les voies interférons et ses molécules
cibles (IRF Interferon Regulator factors) ainsi que la voie NFkB. Ainsi les premières lignes de
défense sont l’induction des interférons (IFN) de type I et III (IFNet) et la production de
facteurs chimiotactiques à l’origine du recrutement localement de cellules inflammatoires,
conduisant ensuite à la production de cytokines proinflammatoires.
La réponse innée à l’infection par le SARS-CoV-2 présente des caractéristiques particulières.
En effet des données récentes semblent indiquer que la réponse IFN est déficiente après
infection par le SARS-CoV-2 [1] alors même que la production de chimiokines (CCL2, CCL8)
et de cytokines proinflammatoires (IL6, IL1RA) reste normale voire exagérée (cf plus loin). De
manière intéressante il a également été montré que le récepteur cellulaire du SARS-CoV2,
l’ACE2, étant lui-même une protéine de la famille des ISG (interferon-stimulated genes) et
donc inductible par l’IFN, permettant au virus de détourner la réponse cellulaire et favoriser
sa propre réplication [2].
Les formes les plus sévères du Covid-19 et notamment les formes pulmonaires semblent
associées à une « tempête cytokinique » telles qu’on les observe dans les réactions
systémiques après utilisation de CAR T cells 3 ou dans le syndrome hémophagocytaire [3].
Ainsi chez les patients atteints de Covid-19, des différences significatives dans les niveaux
plasmatiques d'IL6 et de CRP qui lui est directement liée - mais également d’autres cytokines
comme l’IL1 (et l’IL1RA) ont été observées à différents stades de la maladie avec une
expression plus élevée dans les cas graves que dans les cas bénins [4-8]. L’augmentation
du taux sanguin de polynucléaires neutrophiles, en lien avec l’inflammation, est également
chez les patients atteints de Covid-19 un facteur de mauvais pronostic [9].
De plus, dans les échantillons de biopsie à l'autopsie d'un patient ayant présenté un Covid-
19 sévère, l'examen histologique a montré des dommages alvéolaires diffus avec des
exsudats fibromyxoïdes cellulaires et des infiltrats inflammatoires mononucléaires
interstitiels suggérant une lésion immunitaire sévère [10].
L’ensemble de ces données laissent entrevoir le Covid-19 comme une maladie avec une
composante immunopathologique importante (cf. figure 1) posant un rationnel à l’utilisation
de traitement immunomodulateur soit à visée anti virale (IFN de type 1) soit à visée anti
inflammatoire (anti IL6, IL1RA, corticoïdes) dans les formes modérées à sévères. L’existence
d’une composante immunopathologique semble d’ailleurs être une des caractéristiques des
infections à coronavirus responsables de formes graves que ce soit chez l’Homme ou chez
l’animal. L’implication des différentes cytokines dans la physiopathologie de cette maladie
et l’impact des différents traitements immunomodulateurs sont synthétisés dans la figure 2
3 Les CAR-T cells (pour cellules T porteuses d’un récepteur chimérique) sont des thérapies géniques. Ces
nouveaux traitements – utilisés pour le moment en onco-hématologie – sont fabriqués à partir des
lymphocytes T du patient qui, une fois modifiés génétiquement et réinjectés, sont capables de reconnaitre
et de détruire spécifiquement les cellules cancéreuses. Ils sont administrés en une injection
unique.(référence CP HAS : https://www.has-sante.fr/jcms/c_2970845/fr/car-t-cells-des-medicaments-
prometteurs-que-la-has-reevaluera-pour-en-confirmer-le-potentiel )

Cytokines utilisées dans les maladies inflammatoires et leur rôle dans l’infection COVID-19.
a | cytokines impliquées dans la pathogénèse des maladies inflammatoires à composante immunologique montrant leur impact en
terme de risque infectieux secondaire (le rouge est égal au risque et vert est égal à aucun risque). b | Rôle des cytokines au cours du
COVID 19. AC, cellule alvéolaire; ACE2, angiotensin converting enzyme 2; AD, dermatite atopique; CD, maladie de Crohn; JAK, Janus
kinase; NK, tueur naturel; PMN, polynucléaires neutrophiles ; PsO, psoriasis; PR, polyarthrite rhumatoïde; SARS - CoV-2, coronavirus 2
du syndrome respiratoire aigu sévère; SpA, spondyloarthrite; Cellule TEFF, cellule effectrice T; Cellule Treg, cellule T régulatrice; UC,
maladie de Crohn (Scheitt G et al, Nature Rev Immunol, 2020 doi : &0.1038/s41577-020-0312-7)
Schéma adapté de Schett, G., Sticherling, M. & Neurath, M.F. COVID-19: risk for cytokine targeting in chronic
inflammatory diseases?. Nat Rev Immunol 20, 271–272 (2020). https://doi.org/10.1038/s41577-020-
0312-7
On dispose de moins de données sur la mise en place de la réponse adaptative anti SARS-
CoV-2. L’étude de cette dernière dans les autres infections à coronavirus chez l’Homme peut
toutefois apporter des résultats intéressants pour mettre en perspective les premiers
résultats obtenus dans le cadre du Covid-19.
Peu d’études ont été effectuées sur la réponse contre les coronavirus responsables
d’infections non graves chez l’Homme, souches NL63, 229E (groupe I, alphacoronavirus) et
HKU1, OC43 (groupe II, betacoronavirus). On retient que l’immunité mise en place est de
courte durée en tout cas lorsqu’elle est appréciée par la mesure du taux d’anticorps
s’échelonnant entre 5 mois [11] et 1 an [12] expliquant les cycles d’infection tous les 2 à 3
ans chez l’adulte [13].
Les résultats concernant l’infection par le SARS-CoV sont plus nombreux et sans doute plus
pertinents eu égard à la plus grande proximité phylogénique des deux virus, et à la similarité
des tableaux cliniques qu’ils induisent. On retrouve dans le cadre du SARS la mise en place
d’une réponse anticorps dès J7 [14, 15], atteignant un pic au 4ème mois après le début de la
symptomatologie pour redescendre ensuite progressivement. Le pourcentage de sujets
encore séropositifs à 6 ans est de moins de 10% [14, 15] ; des anticorps délétères favorisant
les lésions pulmonaires typiques de cette infection ont pu être retrouvés dans les modèles
vaccinaux chez le macaque [16]. De manière troublante, l’effet délétère observée in vitro
avec ces anticorps sur des macrophages en culture (conduisant à leur faire acquérir un profil
pro-inflammatoire) a également été observé avec l’utilisation de sérums provenant de
patients décédés du SARS mais pas avec du sérum de patients ayant guéri de l’infection
[16]. Enfin, le rôle de la réponse T a clairement été démontré dans le modèle d’infection
SARS chez la souris, celle-ci étant nécessaire et suffisante pour contrôler la réplication du
virus [17]. Chez l’Homme, une réponse T anti SARS-CoV a également été retrouvée et semble
persister plus longtemps que la réponse humorale, plus de 10 ans chez certains patients
[18]. La présence d’anticorps neutralisants au cours de l’infection par le SARS-CoV a conduit
à étudier l’intérêt thérapeutique de l’utilisation de sérums de convalescents. Les études
effectuées, si elles n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique majeur, ont permis de
s’assurer de la tolérance clinique de l’approche [19].
Une étude vient d’être publiée concernant la réponse T anti SARS-CoV-2 [20] et est résumée
dans la figure ci-dessous.
Schéma adapté de Grifoni et al., 2020,Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans
with COVID-19 Disease and Unexposed IndividualsCell 181, 1489–1501
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015
Il s’agit d’une étude ne concernant que 20 patients. Cependant, elle montre des résultats
intéressants avec des implications en termes de design de vaccins et d’évolution de la
pandémie dans les années à venir. Tous les patients ont eu une infection Covid-19 confirmée
par PCR, et les études ont été réalisées à distance de la phase aiguë (J20-J35), Les auteurs
ont retrouvé des réponses T CD4+ chez 100% des patients. Ces réponses couvraient la
protéine S mais de manière plus fréquente qu’au cours des autres infections à coronavirus,
et également d’autres protéines comme M, N et nsps (cf. figure). Les réponses T CD8+
semblaient un peu moins fréquentes mais présentes toutefois chez 70% des patients. Les
réponses T CD8+ étaient également dirigées vers plusieurs protéines, les réponses anti S ne
représentant que 26 % de l’ensemble. Ceci conduit à réfléchir à la diversité des antigènes à
inclure dans un vaccin, antigènes qui ne devraient pas à se limiter à ceux présents
uniquement dans la protéine S. D’autre part, et contrairement à ce qui est observé pour les
anticorps, les auteurs retrouvent une réactivité croisée notable de la réponse spécifique T
CD4+ anti SARS-CoV-2, et de manière moins importante T CD8+, avec des réponses contre
des coronavirus saisonniers (HCoV-OC43 et NL63). On ne connaît pas l’impact de cette
réactivité croisée mais, s’il s’avérait qu’elle soit efficace et confère un certain degré de
protection contre l’infection ou contre la sévérité de la maladie, alors ceci aurait un impact
notable sur le risque de résurgence de nouvelles flambées épidémiques [21]. Une étude
récente, publiée dans la revue Science, démontre, au moins dans le modèle macaque et à
tout le moins à court terme, que l’infection induite par le SARS-CoV-2 semble protectrice.
Dans cette étude, qui a inclus 9 animaux, ceux-ci ont tous présenté, après infection par le
SARS-CoV-2, une pathologie, avec cependant des signes cliniques modérés. La charge virale
a été retrouvée élevée dans le tractus respiratoire et une réponse adaptative B et T a été
mise en évidence. A noter que chez 4 animaux supplémentaires une étude
anatomopathologique a mis en évidence des images de pneumopathie interstitielle
inflammatoire. De manière intéressante les 9 animaux initiaux ont été réinfectés à J35. Cette
réinfection s’est accompagnée chez tous les animaux d’une augmentation très rapide de la
réponse anamnestique et d’un contrôle très rapide de la réplication virale avec très peu de
signes cliniques, permettant de conclure à l’effet protecteur de la réponse induite après
infection [22].
4.2 Risque thrombotique

Plusieurs études montrent une augmentation du risque thrombotique au cours des infections
à SARS-CoV-2 et surtout un risque accru de de maladie thromboembolique veineuse (MTEV)
[23-28]. Cet excès de risque est particulièrement important à appréhender car tout
phénomène embolique pulmonaire peut aggraver la situation respiratoire. La prévention du
risque thromboembolique est donc importante à prendre en considération dans ce contexte
pandémique pour améliorer le pronostic des patients et alléger la pression sur le système
hospitalier.
Cette augmentation du risque de MTEV en cas d’infection à SARS-CoV-2 est particulièrement
marquée en cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Cela pourrait être en
partie spécifique du Covid-19 car cette incidence semble plus marquée que dans des SDRA
liés à d’autres infections et notamment par d’autres virus comme le virus A(H1N1)pdm09
[26].
4.2.1 Un risque thrombotique particulier d’origine multifactorielle associant :
 Des facteurs de risque habituels de MTEV avec l’obésité particulièrement fréquente
dans les formes graves au cours de cette pandémie [29] ainsi que l’âge avancé, la
présence d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou de
pathologie cardiovasculaire [30].
 Une stase sanguine en rapport avec une réduction de la mobilité voire une
immobilisation totale. D’autres phénomènes de stase et de lésions vasculaires sont
en partie liés à la nécessité de maintenir des abords vasculaires notamment dans
des vaisseaux proximaux (voie veineuse centrale, épuration extra-rénale, circuit
d’oxygénation extracorporel (ECMO)).
 Un syndrome inflammatoire marqué avec notamment une production importante de
cytokines qui sont connues pour entrainer des dysfonctions de l’endothélium
vasculaire et pour interagir fortement avec l’hémostase [31].
 Un état d’hypercoagulabilité résultant des phénomènes décrits ci-dessus et
possiblement en lien avec le SARS-CoV-2. Une élévation marquée et constamment
retrouvée des D-dimères plasmatiques en est la traduction biologique la plus
évidente. Cet état d’hypercoagulabilité pourrait résulter tout à la fois :
- d’une activation de l’hémostase primaire (augmentation du facteur von
Willebrand) ;
- d’une activation de la coagulation avec une élévation du Facteur Tissulaire, une
réduction d’activité du système de la protéine C avec une génération de thrombine
accrue [32] ;
- d’une réduction de l’activité du système de la fibrinolyse en partie due à une
production élevée de PAI1, inhibiteur de l’activation du plasminogène ;
- l’hypercoagulabilité et le syndrome inflammatoire associés au SARS-CoV-2
semblent fréquemment aboutir à une coagulopathie de consommation, CIVD
aggravant le pronostic des patients [25] ;
- enfin l’atteinte pulmonaire du SARS-CoV-2 semble associer une atteinte alvéolaire
non spécifique et une microangiopathie thrombotique [33].
En dehors du risque de MTEV, cet état d’hypercoagulabilité nécessite que les pathologies
athérothrombotiques (coronaropathies, accidents vasculaires cérébraux, artériopathie
oblitérante des membres inférieurs) et thromboemboliques (valvulopathies cardiaques,
fibrillation atriale, ...) soient prises en charge de façon optimale sans rupture des parcours
de soins habituellement mis en place.
4.2.2 La prise en charge de cette augmentation du risque thrombotique associée au

SARS-CoV-2 nécessite de :
 Poursuivre les traitements anti-thrombotiques habituellement prescrits chez ces
patients qui présentent fréquemment des antécédents cardiovasculaires.
 Prescrire une thromboprophylaxie de la MTEV pour les patients présentant des
facteurs de risque de MTEV et une réduction de mobilité en dehors de toute
hospitalisation et quelle que soit la sévérité de l’infection à SARS-CoV-2.
 Prescrire systématiquement une thromboprophylaxie de la MTEV chez tous les
patients adultes hospitalisés et ce, quelles que soient leurs comorbidités.
 D’appliquer les stratégies diagnostiques habituellement recommandées en cas de
suspicion de MTEV chez les patients ambulatoires (scores cliniques de Wells ou de
Genève modifié, D-Dimères, ...). Compte tenu de l’incidence élevée de MTEV chez les
patients hospitalisés pour symptômes respiratoires, d’éliminer systématiquement
tout processus embolique pulmonaire lors de des examens tomodensitométriques
réalisés dans ce contexte de Covid-19.

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5 Anatomopathologie
5.1 Appareil respiratoire
La description des lésions s’est attachée aux lésions pulmonaires. Les données histo-
pathologiques disponibles, se résumant à quelques observations obtenues à des temps
variables, rapportent, à des degrés divers :
 des dommages alvéolaires (diffus en cas de SDRA), à type d’œdème exsudatif et
cellulaire, d’épaississement des parois alvéolaires avec hyperplasie des
pneumocytes de type 2 et infiltrat fibroblastique, de membranes hyalines, d’infiltrat
inflammatoire volontiers monocytaire, parfois multi-nucléé, et lymphocytaire ;
 des inclusions virales peu fréquentes ;
 des lésions de pneumonie organisée plus ou moins fibrineuse aiguë ;
 de la congestion vasculaire ;
 des lésions endothéliales d’intensité variable [1-3].
5.2 Autres localisations (rein, cœur, peau, etc.)

L’atteinte rénale associée au Covid-19 apparait fréquente et probablement multifactorielle.
En termes de présentation, elle peut associer à la fois l’insuffisance rénale aiguë (IRA) et une
protéinurie abondante, voire un syndrome néphrotique. Ainsi dans l’étude prospective de
Cheng et al, parmi 701 patients d’un âge médian de 63 ans, 43,9 % avaient une protéinurie
significative, 26,7 % une hématurie et 5,1 % une IRA au cours de l’évolution. L’atteinte rénale
était associée à un pronostic vital péjoratif [4]. Ces données ont été confirmées dans une
autre série chinoise retrouvant 75,4 % d’anomalies du sédiment urinaire ou d’IRA parmi 333
patients [5]. De façon intéressante, une réversibilité de la protéinurie et de l’IRA était
observée dans une majorité de cas (respectivement 68,5% et 47,5 %), alors que la mortalité
était de 11,2 % dans le groupe avec atteinte rénale et de 1,2 % dans le groupe sans atteinte
rénale [5].
Malgré ces données concernant la prévalence de l’atteinte rénale et son rôle pronostique
délétère, peu d’études anatomopathologiques ont précisé les lésions rénales sous-jacentes.
Soulignons que l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), récepteur du SARS-CoV-
2, est exprimé de façon large, notamment dans le tubule rénal, et les podocytes (cellules
épithéliales spécialisées du glomérule responsable de la filtration glomérulaire) [6]. Parmi
les rares analyses histologiques rapportées (essentiellement post-mortem), prédominent les
lésions de nécrose tubulaire aiguë [6], et de glomérulopathie de type hyalinose segmentaire
et focale (dans des formes classiques ou collapsantes) [7]. Cette dernière semble plus
fréquente dans la population occidentale qu’asiatiques, suggérant une susceptibilité
génétique potentielle chez les patients atteints (polymorphismes de l’apolipoprotéine L1),
susceptibilité retrouvée dans d’autres atteintes glomérulaires similaires [7-10]. Les lésions
rénales pourraient être en rapport avec une atteinte directe du virus, des inclusions virales
pouvant être retrouvées dans les cellules tubulaires et les podocytes, même si ces données
sont discutées (en absence de positivité des marquages en hybridation in situ) [7-10]. Une
atteinte rénale indirecte liée aux troubles de perfusion ou au syndrome inflammatoire
systémique associé [9] pourrait également expliquer les lésions tubulaires et glomérulaires.
Enfin, les lésions endothéliales microvasculaires sont fréquemment décrites comme
associées au tableau de nécrose tubulaire ou de podocytopathie [7, 11]. Ces lésions peuvent
correspondre à une endothélite inflammatoire ou à des lésions de microangiopathie
thrombotique [7, 11]. Ces lésions endothéliales sont également retrouvées dans d’autres
organes (notamment le poumon), et pourraient être favorisées par l’hypercoagulabilité
systémique ou la réponse inflammatoire exacerbée, impliquant notamment le système du

complément, dont l’inhibition est en cours d’évaluation de façon prospective
(NCT04346797, 8).
La prise en charge immédiate des anomalies rénales reste essentiellement symptomatique
et peu spécifique du Covid-19. Elle associe l’arrêt des néphrotoxiques et le maintien d’une
hémodynamique correcte. L’interaction entre le virus et l’ACE2 a rapidement fait poser la
question d’un effet délétère ou bénéfique des bloqueurs du système rénine angiotensine
aldostérone (inhibiteurs de l’enzyme de conversion et bloqueurs d e récepteur à
l’angiotensine). A ce jour, les études observationnelles publiées suggèrent plutôt l’absence
d’effet délétère [12] voire un effet protecteur de ces traitements sur l’évolution du Covid-19
[13]. Des essais randomisés contrôlés portant sur l’utilisation du losartan (antihypertenseur
de la famille des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) notamment sont en cours
(NCT04312009). Ainsi, les sociétés savantes européennes et nord-américaines
recommandent de ne pas arrêter systématiquement ces traitements chez les patients à
risque de Covid-19 ou atteints de Covid-19. La biopsie rénale se discute en cas d’anomalies
rénales persistantes, et d’incertitude diagnostique, notamment en présence de protéinurie
significative. Toutefois, ce geste peut être complexe dans le contexte d’atteinte respiratoire
et d’anticoagulation. Le syndrome néphrotique pourra justifier une anticoagulation efficace
selon le taux d’albumine plasmatique, et un traitement par diurétiques, selon la
symptomatologie associée. Malgré le pronostic potentiellement favorable, avec récupération
ad integrum et disparition de la protéinurie [5], un suivi spécifique à distance est nécessaire
pour documenter formellement l’évolution de l’atteinte rénale liée au Covid -19.

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6 Aspects cliniques
6.1 Formes respiratoires
Deux phases peuvent être schématiquement distinguées, la réalité étant sans doute plus
complexe, la persistance et l’effet pathogène du virus pouvant s’exprimer également au
cours de la phase dite inflammatoire.
6.1.1 Maladie virale
Pendant la période d’incubation, le virus SARS-CoV-2 se multiplie dans l’appareil
respiratoire en se liant à sa cible par le récepteur de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine 2 [1]. Ces récepteurs sont abondamment présents dans l’appareil
respiratoire mais également dans l'épithélium de l'intestin grêle et dans l'endothélium
vasculaire. Il peut en résulter l’apparition de symptômes légers et souvent non spécifiques,
tels que des malaises, de la fièvre et une toux sèche.
Le diagnostic à ce stade se fait par RT-PCR à partir d’échantillons respiratoires. La
numération formule sanguine peut révéler une lymphopénie et une éosinopénie sans
autres anomalies significatives. La radiographie pulmonaire est le plus souvent normale.
A un stade plus avancé de la maladie virale, il existe une multiplication du virus et une
inflammation localisée au niveau du tractus respiratoire. Au cours de cette étape, les
patients développent une pneumonie avec toux, fièvre et éventuellement hypoxie. La
radiographie thoracique peut révéler un syndrome interstitiel ; la tomodensitométrie (TDM)
peut révéler classiquement des opacités de verre dépoli, ces dernières pouvant exister chez
des patients asymptomatiques. Les tests sanguins montrent une aggravation de la
lymphopénie, ainsi qu'une élévation des transaminases. Les marqueurs de l'inflammation
systémique peuvent être élevés mais modérément.
6.1.2 Maladie inflammatoire
Au cours de la deuxième semaine de la maladie Covid-19, une inflammation systémique
peut se manifester.
Il existe à cette phase une diminution du nombre de lymphocytes T auxiliaires,
suppresseurs et régulateurs [2] avec la libération de cytokines inflammatoires tels qu’IL-2,
IL-6, IL-7, GCSF, MCP-1, TNFα. Les biomarqueurs tels que la protéine C-réactive, la
procalcitonine et la ferritine sont significativement élevés [3]. La troponine et les D-dimères
peuvent également être élevés. C’est cette phase très inflammatoire qui es t appelée
« orage cytokinique » ou « syndrome de relargage cytokinique » pouvant s’apparenter à
certains critères du syndrome d’activation macrophagique [4]. À ce stade, la composante
respiratoire est plutôt alvéolaire et il peut exister une détresse respiratoire aiguë, un choc,
une vasoplégie et une myocardite. C’est pendant cette phase qu’on observe des accidents
thromboemboliques [5] en lien avec des phénomènes inflammatoires et endothéliaux [6].
.

F igure : différents stades de la maladie Covid-19
D’après Hasan K. et al. The Journal of Heart and Lung Transplantation, Vol 39, No 5, May 2020
6.2 Formes pauci-symptomatiques, asymptomatiques
La recherche de la proportion de porteurs de SARS-CoV-2 asymptomatiques a fait l’objet

de plusieurs publications :
Du 14 janvier 2020 au 12 février 2020, la surveillance clinique des premiers cas et de
leurs 1286 proches contacts par le CDC de Shenzhen (Chine) a permis d’identifier 17
cas asymptomatiques (20 %) au moment du recueil de données, parmi les 87 contacts
positifs pour le SARS-CoV-2 [7].
Dans une étude sur le suivi d’une cohorte de 114 allemands rapatriés de la province de
Hubei, considérés comme asymptomatiques, et ayant eu une recherche de SARS-CoV-2
par RT-PCR sur écouvillonnage de gorge, 2 (1,8 %) étaient positifs [8].
En Lombardie (Italie), au cours de l’investigation des cas incidents et de leurs contacts,
il a été possible de recueillir, dans une courte période, les données cliniques des cas
symptomatiques et de leurs contacts symptomatiques ou asymptomatiques. Dans la
seule journée du 21 février 2020 parmi les 380 personnes infectées par le SARS-CoV-
2, 17 (4,5 % étaient asymptomatiques, 295 (77,6 %) étaient symptomatiques et pour
les 68 autres (17,8 %) il n’y avait pas d’indication précise sur la présence de symptômes.
Les auteurs précisent que les valeurs des charges virales étaient similaires chez les
personnes asymptomatiques et les personnes symptomatiques [9].
Dans une étude rétrospective de séroprévalence réalisée dans un lycée à Crépy -en-
Valois (Oise, France), tous les élèves, les personnels enseignants et non enseignants,
au moins un des parents des élèves et les autres enfants de plus de 5 ans du foyer de
participants, ainsi que des donneurs de sang ont été prélevés fin mars 2020. La
prévalence des personnes asymptomatiques était de 17 % [10].

Con tagiosité des patients pré-symptomatiques et asymptomatiques
Plusieurs études portant sur des clusters familiaux ont retrouvé des cas asymptomatiques
ou pauci-symptomatiques à l’origine de contaminations de l’entourage [11-14].
En mars 2020, la surveillance des cas de Covid-19 survenus à Singapour a permis
d’identifier 7 clusters avec acquisition locale du SARS-CoV-2 chez 157 personnes. Parmi ces
cas, 10 (6,4 %) ont pu être attribués à une transmission provenant de personnes pré-
symptomatiques [15].
L’analyse précise de 24 personnes asymptomatiques ayant eu un Covid-19 et dépistées fin
janvier 2020 parmi les contacts de cas à Nanjing (Chine), a montré que seulement 7 d’entre
elles (29,2 %) sont restées asymptomatiques. La durée médiane de positivité de la RT-PCR
était de 9,5 jours (EIQ, 3,5–13,0 extrêmes [1-21 jours]) [16].
Enseignements tirés d’études de clusters

Pan et al. rapportent l’analyse rétrospective de 26 patients infectés par le SARS-CoV-2
asymptomatiques de manière persistante. Parmi eux, 22 (84,6 %) étaient explorés dans le
cadre d’un cluster.
La durée médiane entre le contact avec le patient source et le diagnostic ou le dernier
prélèvement positif était de 19 jours [8-24] et 21,5 jours [10-36] respectivement.
Chez ces patients asymptomatiques, le délai médian entre le diagnostic et la négativation de
la RT-PCR était différent (P = 0,01) entre les 16 patients (61,5 %) ayant une
tomodensitométrie (TDM) thoracique normale ou atypique (7,5 jours [2-20]) et les 10
patients (38,5 %) avec images typiques en verre dépoli ou opacités diffuses (12,5 jours [8-
22]). Au total, les infections asymptomatiques peuvent survenir à tout âge et être associées
à des clusters locaux [17].
Bai et al. rapportent en janvier 2020 l’étude d’un cluster familial comportant 5 patients
hospitalisés et une personne symptomatique non hospitalisée. Tous ont bénéficié d’une RT-
PCR réalisée sur prélèvements rhinopharyngés et d’une TDM thoracique (anormale chez les
5 patients symptomatiques). Le cas index (femme de 20 ans, résidant à Wuhan) a été en
contact avec les autres cas (lesquels n’ont pas eu de contacts avec d es personnes
présentant un Covid-19) a positivé transitoirement sa RT-PCR à SARS-CoV-2, et n’a pas
présenté de symptômes [18].
Rothe et al. rapportent la transmission de SARS-CoV-2 à partir d’une personne pauci-
symptomatique ayant participé à des réunions de travail les 20 et 21 janvier 2020 à Munich,
et ayant développé des signes cliniques d’infection confirmée le 26 janvier 2020 après être
retournée en Chine. Le signalement a conduit à une enquête auprès des contacts en
Allemagne ayant permis le diagnostic d’infection chez 2 personnes ayant assisté aux
réunions, et chez 2 autres contacts secondaires. Ces observations sont en faveur d’une
transmission à partir de personnes pauci-symptomatiques, et d’une transmission
interhumaine [19].
Hu et al. ont identifié, 24 personnes infectées et asymptomatiques lors d’une enquête
réalisée chez les contacts proches de patients hospitalisés à Nanjing, province de Jiangsu,
Chine. Aucun de ces cas n’a développé ultérieurement de pneumonie grave, et 5 ont
présenté des signes typiques. Ces porteurs asymptomatiques ont été responsables d’une
transmission de personne à personne et source de diffusion de l’infection [16].
Wei et al. ont exploré les données cliniques et épidémiologiques de 243 cas de Covid-19
confirmés à Singapour du 23 janvier au 16 mars 2020. Les auteurs ont exploré en particulier
les clusters, à la recherche de possibles contaminations à partir de personnes
asymptomatiques. Au total, 7 clusters ont été identifiés, pour lesquels une transmission à
partir d’une personne asymptomatique est l’explication la plus vraisemblable. L’investigation
de ces clusters n’a pas identifié d’autre source possible. Pour 4 de ces clusters, l’exposition
a pu se faire entre 1 jour et 3 jours avant l’apparition des symptômes chez les per sonnes
sources. Pour 3 clusters, les délais n’ont pu être précisés [15].
Qian et al. rapportent à Zhejiang, Chine, un cluster familial de 9 personnes (8 cas confirmés
au laboratoire, 1 enfant âgé de 6 ans sans signe d’infection). Parmi les 8 patients, un adulte
et un enfant âgé de 13 ans étaient asymptomatiques, 1 adulte a présenté une pneumonie
grave. Un des cas index, testé positif pour le SARS-CoV-2 est demeuré asymptomatique. Le
délai d’apparition des signes cliniques ou de la positivation de la RT-PCR était variable,
compris entre 10 et 16 jours [20].
Enseignements tirés des études en maison de retraite, centres de long séjour

Au cours de l’investigation d’une épidémie de Covid-19 dans une résidence médicalisée pour
personnes âgées de l’état de Washington, la réalisation de RT-PCR chez 76 résidents (âge
moyen >70 ans) a révélé une RT-PCR SARS-CoV-2 positive chez 48 (63 %) résidents, 27
(56 %) étant asymptomatiques. Parmi ces résidents, 24 pré-symptomatiques ont développé
secondairement des symptômes (médiane de 4 jours) portant à 3/48 (6,25 %) le taux de
personnes restant asymptomatiques. Sur 17 prélèvements effectués chez les pré-
symptomatiques, 24 (71 %) étaient positifs en culture 1 à 6 jours avant l’apparition des
symptômes. Ces résultats indiquent que les personnes asymptomatiques jouent un rôle
majeur dans la transmission du SARS-CoV-2, et qu’un repérage basé sur les symptômes
uniquement est insuffisant pour repérer les cas et contrôler la transmission [21].
Kimball et al. rapportent les résultats de l’investigation réalisée dans un centre de long séjour
(King County, Washington, États-Unis), après le diagnostic d’infection à SARS-CoV-2 chez un
soignant. Chez 23 (30 %) des résidents testés positifs, 13 (57 %) étaient asymptomatiques
7 jours plus tard, 10/13 des patients asymptomatiques ont développé des symptômes et
ont été catégorisés pré-symptomatiques au moment du test initial. Les RT-PCR ont montré
des charges virales élevées chez les patients asymptomatiques, pré-symptomatiques et
symptomatiques suggérant un risque de transmission indépendamment des symptômes. Au
total, la moitié des résidents testés et positifs, n’avaient pas de symptômes suggérant que
la transmission à partir des résidents asymptomatiques et pré-symptomatiques, non
diagnostiqués et non isolés, peut contribuer à la diffusion de l’infection à SARS-CoV-2 [22].
Enseignement tiré de l’épidémie sur le bateau de croisière Diamond Princess
Début février 2020, une période de quarantaine de 2 semaines à quai (Yokohama, Japon) a
été appliquée à 3 711 passagers et membres d’équipage du bateau de croisière Diamond
Princess après qu’un premier cas de Covid-19 grave a été déclaré à Hong Kong après
débarquement. Des données virologiques (PCR positives et négatives) et cliniques
(symptomatique vs asymptomatique) étaient recueillies quotidiennement. Au total, 634
infections ont été détectées par RT-PCR (3 063 tests réalisés), dont 306 symptomatiques et
328 asymptomatiques (comportant de véritables asymptomatiques et des pré-
symptomatiques pouvant développer des symptômes ultérieurement). Le taux de patients
infectés réellement asymptomatiques évalué par modélisation, dans ce cadre particulier,
était de 17,9 % (IC 95 %: 15,5–20,2 %) [23].
L’investigation exhaustive (avec RT-PCR) de 565 passagers évacués par vol charter, dont 63
(11,3 %) étaient symptomatiques à l’arrivée, a permis à une autre équipe japonaise d’estimer
le pourcentage d’asymptomatiques à 30,8 % IC (95 % 7,7–53,8 %) [24].

Enseignements tirés des études virologiques sur l’excrétion v irale
He et al. rapportent les différentes évolutions temporelles du portage du SARS-CoV-2 chez
94 patients infectés, et modélisent les profils d’infectiosité à partir de prélèvements chez 77
paires de personnes sources d’infection/personnes infectées. Les charges virales les plus
élevées sont observées au moment du début des symptômes. Les auteurs déduisent de la
modélisation que l’infectiosité culmine au moment ou avant le début des symptômes. Ils
estiment que 44 % (IC 95% ; 25-69) des cas secondaires ont été infectés lors de la période
pré-symptomatique des cas index, dans un contexte de cluster. Les analyses suggèrent un
portage viral 2,3 jours (IC 95 %; 0,8–3) avant l’apparition des premiers symptômes [25].
Heymann et al. décrivent une transmission du SARS-CoV-2 pendant la phase prodromique
pendant laquelle les personnes infectées ont des symptômes mineurs, poursuivent leurs
activités normales, contribuant ainsi à la diffusion de l’infection [26].
Wölfel et al. ont analysé l’excrétion virale chez 9 patients hospitalisés pour Covid-19, prélevés
de manière quotidienne. Les auteurs décrivent un niveau d’excrétion élevé au niveau
pharyngé pendant la première semaine des symptômes, la valeur moyenne étant de 6,76 x
105 copies jusqu’à J5, avec un pic à 7,11 x 108 copies ARN à J4, et une valeur moyenne de
3,4 x 105 copies au-delà de J5, et avec un taux de détection après J5 de 39,9 %. De plus,
alors que les cultures virales étaient positives durant la première semaine (16,7 % des
prélèvements naso-pharyngés et 83,3 % des expectorations), aucune culture n’était positive
au-delà du 8ème jour en dépit de charges virales élevées. Ces résultats suggèrent une
transmission liée à l’excrétion virale pharyngée active à un stade pauci-symptomatique
(symptômes bénins typiques d’infections des voies respiratoires hautes). Une
séroconversion a été observée pour 50% des patients après J7 et pour tous à J14 [27].
Zou et al. ont analysé les charges virales SARS-CoV-2 au niveau de prélèvements répétés
chez 17 patients (72 écouvillons nasaux et 72 écouvillons pharyngés). Des charges virales
élevées sont détectées rapidement après le début des symptômes. Les charges virales
détectées chez les patients symptomatiques étaient similaires à celles observées chez les
symptomatiques, et pauci-symptomatiques, suggérant une transmission précoce au cours
de l’infection [28].
Synthèse
L’existence de formes asymptomatiques et de formes pauci-symptomatiques a été mise en

évidence à partir des résultats observés lors d’investigations de cluster s, d’enquête autour
de cas chez un soignant en maison de retraite et centre de long séjour, d’études virologiques
sur l’excrétion virale, ou encore d’enquête lors d’épidémie sur bateau de croisière (tel le
Diamond Princess).
L’excrétion virale au niveau des voies respiratoires hautes est précoce, maximale au début
des symptômes, peut précéder la phase symptomatique de 2 jours. Elle peut, chez les
personnes asymptomatiques, être similaire à celle des patients symptomatiques, et favoriser
ainsi la transmission.
Cette possible transmission asymptomatique constitue actuellement le talon d’Achille des
stratégies de prévention [29].

6.3 Manifestations extra-respiratoires
6.3.1 Manifestations digestives

Les symptômes digestifs signalés dans la littérature sont essentiellement les nausées, les
vomissements et la diarrhée. On les retrouve plus fréquemment chez les personnes âgées
[30, 31]. Ces symptômes peuvent être les manifestations inaugurales de l’infection par le
virus SARS-CoV-2 : chez les patients hospitalisés, dans 10 à 16 % des cas [22, 32, 33]. En
France, la fréquence de survenue d’une diarrhée a été évaluée à 15 % chez des patients
adultes consultant en médecine générale en ville pour un tableau d’infection respiratoire
aigüe [31, 34] et plusieurs épidémies en Ehpad ont débuté par des cas avec diarrhée
précédant les signes respiratoires [35].
Dans une enquête déclarative sur application smartphone auprès de plus de 2,6 millions
de personnes au Royaume-Uni et aux États-Unis, la diarrhée était signalée chez 26 % au
Royaume Uni et 19 % aux États-Unis parmi les personnes ayant rapporté avoir eu une RT-
PCR SARS-CoV-2 positive (respectivement n= 6 452 et n= 726) [36].
Chez les patients hospitalisés, des nausées et des vomissements sont décrits dans 5 % à
14 % des cas [37-39], une diarrhée dans 3 % à 10 % des cas, et jusqu’à 34 % dans une
étude portant sur toute la période d’hospitalisation de patients ayant reçu de multiples
traitements [40]. Dans une méta-analyse de 15 études la fréquence des diarrhées a été
évaluée à 6,8 % (4,4 %‐9,2 %) [41]. D’autres manifestations digestives ont été signalées
mais leur fréquence n’a pas été systématiquement évaluée dans les différentes séries
publiées : douleurs abdominales, dans 2 à 6 % des cas, parfois au premier plan dans une
série chinoise [42], et signalées par 21 % des personnes ayant eu un diagnostic de Covid-
19 confirmé par RT-PCR interrogées au Royaume-Uni et aux États-Unis dans l’enquête
déclarative de Menni et al. [36].
Le mécanisme de ces manifestations digestives reste à préciser. La détection du génome
de SARS-CoV-2 dans les selles par RT-PCR a été documentée par plusieurs études, mais
l’isolement du virus à partir de ces prélèvements n’a jamais été rapporté en culture.
Des anomalies biologiques hépatiques sont rapportées dans plusieurs publications, à type
de cytolyse (observée dans 15 à 53 % [42] des cas parfois graves [43]) mais aussi
d’hyperbilirubinémie modérée, d’augmentation des gamma-GT (54 %), observées chez des
patients hospitalisés avec une forme sévère de Covid-19 [44, 45]. Les causes possibles de
cette atteinte hépatique sont multifactorielles : liée à des lésions hépatocytaires par le virus
SARS-CoV-2, et/ou immuno-induites, et/ou liée à une hépatotoxicité médicamenteuse.
Cependant, les rares études histologiques hépatiques n’ont pas mis en évidence de
particules virales [46].
6.3.2 Manifestations neurologiques
Une étude rétrospective chinoise a rapporté, sur 214 patients, des signes neurologiques
chez 78 d’entre eux (36 %) [47] en les classant en :
 signes centraux (25 % des patients) comprenant notamment céphalées (13 %),
vertiges (17 %) pour les plus fréquents, puis confusion, convulsions, ataxie, et
accidents vasculaires ;
 signes périphériques (9 %) : agueusie, anosmie, troubles de la vision et douleur
neuropathique ;
 atteinte musculaire (11 %) avec CPK > 185 UI.
Une étude de l’équipe de Strasbourg a décrit les troubles neurologiques chez 58 patients
hospitalisés avec SDRA dont 8 patients avant admission en réanimation et 39/58 après la
levée de la sédation pour ventilation mécanique. Il s’agissait d’agitation chez 40 patients
(69 %), dont 26 avec c onfusion. Trente-neuf patients (67 %) présentaient un syndrome

pyramidal, 15/45 patients (33 %) sortis de l’hôpital présentaient un syndrome apraxique.
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) chez les 13 patients ayant bénéficié de cet
examen en raison de signes cliniques d’encéphalopathie a mis en évidence un
rehaussement des espaces méningés chez 8 d’entre eux et une hypoperfusion fronto-
temporale bilatérale dans tous les cas. Cet examen a aussi révélé un petit accident
vasculaire cérébral (AVC) ischémique et un AVC subaigu chez 2 patients asymptomatiques.
Alors que les signes neurologiques peuvent apparaître précocement dans l’infection, la
survenue des accidents vasculaires cérébraux semble survenir plus tardivement dans
l’évolution et plus souvent lors du séjour en réanimation. La fréquence de ces évén ements
vasculaires varie de 2,5 % [48] à 8 % [49].
Un cas d’encéphalite nécrosante hémorragique a été rapporté [50] ainsi qu’un cas
d’encéphalite où la PCR était positive dans le liquide cérébro-spinal (LCS) [51]. Quelques
cas cliniques rapportent des tableaux d’encéphalite [52].
Plusieurs publications de s yndromes d e Guillain-Barré sont rapportées dans les suites

d’une infection à SARS-CoV-2 [53].
Enfin, pour ce qui concerne les accidents vasculaires-cérébraux (AVC) :
Plusieurs auteurs ont décrit des petites séries de patients ayant un AVC compliquant un
Covid-19. Dans celle d’Avula et al., les 4 patients âgés de 73 ans à 88 ans ont présenté un
AVC à la phase précoce de la maladie [54], les 5 cas rapportés étaient plus jeunes, âgés
de 33 ans à 49 ans, 2 d’entre eux n’avaient pas d’autres symptômes de Covid-19 et 3
d’entre eux n’avaient aucun facteur de risque connu d’AVC [55].
Dans une série rétrospective de 221 patients hospitalisés consécutivement pour Covid -19,
Li et al ont constaté 11 cas d’AVC, le patient le plus jeune étant âgé de 55 ans. L’incidence
estimée était de 4,9 % (IC 95 % [2,8-8,7]) [56].
Dans la série de Mao et al. citée plus haut, parmi les 214 patients hospitalisés pour Covid-
19 à Wuhan (Chine), 5 patients (5,7 %) ont eu un AVC (4 ischémiques et 1 hémorragique).
Les manifestations neurologiques étaient plus fréquentes chez les patients ayant une
forme sévère de la maladie [47].
Selon un panel international d’experts, il est possible que le risque d’AVC soit augmenté de
3 à 8 fois au cours des 3 premiers jours de l’infection comme pour d’autres infections
respiratoires [57].
6.3.3 Manifestations cardio-vasculaires

Comme au cours des infections à SARS-CoV et à MERS-CoV, des atteintes myocardiques
aiguës (atteintes ischémiques, arythmies, myocardites aiguës) ont été rapportées au cours
de l’infection à SARS-CoV-2 et sont associées à une mortalité plus élevée [58, 59].
La maladie coronarienne, l’insuffisance cardiaque ou l’arythmie cardiaque sont des
conditions indépendamment associées à une augmentation du risque de décès lors d’une
hospitalisation pour Covid-19, tout comme l’âge supérieur à 65 ans, la BPCO et le
tabagisme [60]. La prise d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou d’antagonistes
des récepteurs de l'angiotensine II (ARA2) n’est en revanche pas associée à un sur-risque
de décès et il n’y a pas de justification pour arrêter ces traitements en cas d’infection par
le SARS-CoV-2 [60-62].

a) A tteintes myocardiques
 Deux grandes séries chinoises apportent des données sur les atteintes
myocardiques :
Dans celle de Shi et al., parmi 416 patients hospitalisés à Wuhan (Chine) d’âge
médian 64 ans (extrêmes : 21-95), 82 (19,7 %) ont présenté une atteinte
myocardique. Ces patients étaient significativement plus âgés (74 [34-95] ans vs
60 [21-90] ans) et avaient davantage de comorbidités. Ils avaient plus
fréquemment des complications à type de SDRA, d’atteinte rénale, de perturbations
électrolytiques et de troubles de la coagulation, ainsi qu’un taux de mortalité plus
élevé (42/82 [51,2 %] vs 15/334 [4,5 %]) [63].
Dans celle de Guo et al., parmi 187 patients hospitalisés à Wuhan (Chine) avec
Covid-19 confirmé, d’âge moyen 58,5 ans (±14,7) et dont 66 (67 %) avaient des
antécédents cardiovasculaires (hypertension artérielle : HTA, coronaropathie et
cardiomyopathie), 52 (27,8 %) ont présenté une atteinte myocardique révélée par
des taux élevés de troponine. Le taux de mortalité était plus élevé dans ce sous-
groupe (59,6 % vs 8,9 %), la durée médiane de la maladie avant décès étant de
23,23 jours (IQR 8-41) [64].
 La prévalence des atteintes myocardiques aiguës au cours du Covid-19 a été
évaluée à 7 % dans le travail de synthèse de Clerkin et al. portant sur de grandes
séries descriptives chinoises du début de la pandémie. Cette prévalence est de
22 % parmi les patients avec une forme grave [65].
 Dans une revue systématique portant sur 4189 patients atteints de Covid-19 inclus
dans 28 études, Li et al. ont montré que la sévérité de l’infection est associée à des
concentrations significativement plus élevées de troponine, avec une tendance
similaire pour la CPKmb et la NT-proBNP. Une atteinte myocardique aiguë est
significativement plus fréquente en cas de Covid-19 sévère (RR 5,99, 3,04 -11,80 ;
p < 0,001) et est associée à une mortalité plus élevée (RR 3,85, 2,13- 6,96 ;
p < 0,001) [66].
 Une étude new-yorkaise portant sur 18 patients dont 15 hommes (âge médian 63
ans) ayant un Covid-19 et une élévation du segment ST à l’électrocardiogramme
(ECG), 6 (33 %) avaient une douleur thoracique associée, 8 ont eu un diagnostic
d’infarctus du myocarde et parmi les 9 ayant eu une coronarographie, 6 avaient
une obstruction coronaire [67].
 Selon la Société européenne de cardiologie (ESC), les mécanismes à l’origine des
lésions myocardiques au cours du Covid-19 - processus
ischémiques/inflammatoires, systémiques /locaux - ne sont pas encore clairement
élucidés [61].
 Une étude autopsique sur 4 patients décédés d’un SDRA, montre qu’en plus des
lésions pulmonaires, on observait une atteinte myocytaire dégénérative diffuse
mais sans l’infiltration lymphocytaire habituellement retrouvée au cours des
myocardites virales. Ces lésions pourraient résulter selon les auteurs d’une
dysfonction des cellules endothéliales capillaires [68]. L’analyse de biopsies
endomyocardiques chez un patient italien de 69 ans ayant un SDRA, une
hypotension et un choc cardiogénique, a montré la présence de particu les virales,
l’absence de nécrose et une inflammation de bas grade [69].
b) Ch ez l‘adulte, les observations b ien d ocumentées d e myocardites aiguës sont peu

n ombreuses.
 Hu et al. ont rapporté le cas d’un homme de 37 ans souffrant de douleurs
thoraciques, de dyspnée et de diarrhée depuis 3 jours. Sa pression artérielle était
à l’arrivée à 80/55 mm Hg. Le diagnostic a été confirmé par TDM et échographie
cardiaque. Les concentrations sériques de marqueurs d’atteinte myocardique
(Troponine T, CPKmb, BNP) étaient très élevées [70].
 Hua et al. ont rapporté un cas de tamponnade cardiaque compliquant une
myopéricardite à SARS-CoV-2 chez une femme de 47 ans ayant des antécédents
de myopéricardite. Elle se plaignait de douleurs thoraciques, toux, dyspnée et
sensation de fièvre. Ses signes à l’admission étaient une hypotension à 80/50
mmHg, une tachycardie à 110 battements par minute sans fièvre [71].
 Inciardi et al. ont rapporté le cas d’une femme de 53 ans ayant eu un épisode de
toux et fièvre une semaine avant l’apparition d’une grande fatigue avec
hypotension, sans dyspnée ni douleur thoracique. Le diagnostic de myocardite a
été confirmé par IRM cardiaque au gadolinium [72].
 Des auteurs français rapportent le cas d’un homme hypertendu de 69 ans,
hospitalisé en soins critiques pour une détresse respiratoire aiguë fébrile survenue
une semaine après des vomissements et une diarrhée. La TDM a montré des
images pulmonaires en verre dépoli bilatérales et l’échographie cardiaque était en
rapport avec son hypertension. Le diagnostic de myocardite a été confirmé par IRM
cardiaque au gadolinium après qu’une angiographie coronaire (normale) a été
réalisée en raison d’une élévation de la troponine et des anomalies à l’ECG [73].
c) A rythmies
Selon la synthèse de Kochi et al., les complications à type d’arythmie et de mort subite
ne sont pas rares au cours du Covid-19. Toutefois la prévalence de ces complications
reste à déterminer [74]. Pour l’European Society of Cardiology (ESC), les complications
arythmiques du Covid-19 comprennent la fibrillation auriculaire, les troubles de
conduction, la tachyarythmie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire [61]. Dans la
série décrite par Wang et al. incluant 138 patients hospitalisés à Wuhan, la fréquence
des arythmies était de 16,7 %, significativement plus élevée en soins critiques (44,4 %
vs 6,9 %; P < 0,001) [39]. Les causes d’arythmies au cours de l’infection par SARS-
CoV-2 sont multiples. Elles comprennent entre autres, les lésions de myocardite virale,
l’hypoxie, les perturbations électrolytiques, le support par catécholamines,
l’hypotension artérielle, la décompensation d’une cardiopathie pré-existante mais
aussi la toxicité médicamenteuse en particulier par allongement de l’intervalle QT [74].
6.3.4 Manifestations dermatologiques

Dans la série de Guan [75], une éruption cutanée est rapportée chez 0,2 % des patients et
une série italienne de patients hospitalisés ayant été examinés par un dermatologue [76]
rapporte des signes cutanés dans 20,4 % des cas, à type d’éruption diffuse, d’urticaire et
d’éruption à type d’éruption varicelleuse. Une autre série italienne de 22 patients adultes
[77] décrit une éruption papulo-vésiculeuse du tronc, épargnant le visage et les
muqueuses, survenant 2 à 12 jours après les signes systémiques ; une biopsie réalisée
chez 7 d’entre eux, sans recherche de SARS-CoV-2, montrait une vacuolisation
kératinocytaire.
De nombreux cas cliniques isolés comportant des lésions à type d’éruption pétéchiale,
d’engelures, de livédo ont été publiés, conduisant les sociétés savantes de dermatologie
de plusieurs pays à un appel à registre international [78], afin d’explorer le lien éventuel
entre ces signes cutanés et le Covid-19. Le premier point d’étape de l’appel à cas COVIDskin
publié par la Société française de dermatologie mi-avril 2020, concernait 113 cas
rapportés, et le deuxième, publié fin avril portait sur 245 cas [79], dont :
- d es pseudo-engelures (67 % des cas), paraissant inhabituellement fréquentes en cette
saison. Elles concernent 96 femmes et 69 hommes, âgés en moyenne de 30 ans
(extrêmes : 9-76), avec un antécédent d’engelures ou de syndrome de Raynaud chez
19 % d’entre eux et une exposition au froid dans les jours précédents chez 8 %. Une
exposition possible ou probable à un cas de Covid-19 dans les 15 jours précédents
était notée chez 9 % des patients, et des signes cliniques associés, préalables ou
concomitants, chez 52 % d’entre eux, survenus en médiane 6 jours avant. Aucun des
cas rapportés, sauf un, ne concernait une forme de Covid-19 ayant justifié une
hospitalisation, et cette manifestation cutanée n’était jamais inaugurale de Covid-19.
La présentation clinique était classique, mais la fréquence de lésions vésiculeuses ou
bulleuses est à souligner. L’évolution a été favorable, soit spontanément, soit avec
application de topiques cicatrisants ou de dermocorticoïdes dans tous les cas évalués
(y compris les formes vésiculeuses ou bulleuses). La recherche du génome de SARS-
CoV-2 par RT-PCR était négative chez les 66 patients ayant eu un prélèvement naso-
pharyngé, sauf un qui présentait des signes cliniques infectieux associés.
Ces constatations sont en accord avec d’autres publications, dont la série italienne de 63
cas rapportée par Piccolo et al. [80-83].
La c onclusion des auteurs est que ces pseudo-engelures peuvent parfois faire suite à des
s ignes compatibles avec une forme non sévère de Covid-19, et que les résultats des tests
virologiques effectués n’excluent pas une possible infection par SARS-CoV-2 antérieure,
mais ne permettent pas non plus de l’affirmer.
- D’autres manifestations sont rapportées, très variées, survenant chez des patients
plus âgés, isolées ou associées à des signes de Covid-19, chez des patients
hospitalisés y compris en réanimation. Il s’agit le plus fréquemment d’exanthèmes
maculo-papuleux, mais aussi d’urticaires, d’œdèmes du dos des mains, d’éruptions
érythémateuses du visage, d’érythème noueux, de livédo, de présentation à type de
pityriasis rosé de Gibert ou de lésions papuleuses micro-vésiculeuses du tronc avec
dans un cas une atteinte muqueuse. Le génome du SARS-CoV-2 a été mis en évidence
chez un peu moins de la moitié des patients ayant eu un prélèvement naso-pharyngé,
qui présentaient surtout un exanthème maculo-papuleux, une urticaire, un livédo dans
le contexte de Covid-19 déjà connu ou suspecté.
- Enfin, d’autres signes cutanés sont liés aux mesures barrières appliquées par les
soignants dans le contexte épidémique comme rapporté chez 97,5 % de 700
soignants chinois [84] : à l’utilisation des solutions hydro-alcooliques, au lavage très
fréquent des mains ou au port des gants (dermites d’irritation parfois graves,
dyshidroses et lésions eczématiformes) et au port de masque et des lunettes
(folliculites du visage, lésions de macération) ; elles ont conduit à la publication de
recommandations de protection [85].
6.3.5 Manifestations ORL
L’existence de signes ORL non spécifiques et peu fréquents a été rapportée dans les études
menées en Chine et chez les premiers patients européens, à type de congestion nasale, de
rhinite ou de maux de gorge.
Deux publications concernant une étude européenne, menée dans des centres hospitaliers
chez 417 puis chez 1 420 patients atteints de forme bénigne ou modérée de Covid-19
confirmé, ont rapporté une anosmie et une dysgueusie de survenue brutale dans
respectivement 70,2 % et 54,2 % des cas [86]. Les auteurs décrivent une association
significative entre ces 2 symptômes, souvent associés à d’autres symptômes de Covid-19,
mais les troubles olfactifs précédaient les autres symptômes ORL dans 11,8 % des cas ou
apparaissaient simultanément dans 22,8 % des cas. L’anosmie et l’hyposmie étaient
significativement associées à la fièvre, mais pas à l’obstruction nasale ni à la rhinorrhée
(rapportées chez 66,2 % et 13,5 %, respectivement, des patients sans ces deux
symptômes). En termes d’évolution, les auteurs concluent à la réversibilité de c es signes
cliniques dans les 10 jours suivant la résolution des autres signes de Covid -19 dans au
moins 25,5 % des cas.
Les autres symptômes les plus fréquemment associés à une anosmie ou une dysgueusie
étaient des céphalées (70,3 % des cas), une obstruction nasale (67,8 %), une toux
(63,2 %), une asthénie (63,3 %), des myalgies (62, %), une rhinorrhée (60,1 %), des maux
de gorge (52,9 %) et une fièvre (45,4 %). La durée moyenne des symptômes était de 11 ±
5 jours. La prévalence des symptômes variait selon l'âge et le sexe, avec des signes ORL
plus fréquents chez les patients jeunes, une anosmie, des céphalées, une obstruction
nasale et une asthénie plus fréquents chez les femmes.
Ces études récapitulent les données bibliographiques disponibles sur les dysfonctions
olfactives et gustatives depuis le début de l’épidémie en Chine. Leur prévalence semble
plus élevée en Europe qu’en Asie où elle a été évaluée à environ 5% dans la seule série
rapportant des données sur ces manifestations [47].
En France, une étude menée chez 259 patients dont 68 (26 %) avec Covid-19 confirmé,
rapporte une fréquence d’hypogueusie et d’hyposmie dans respectivement 24 % et 20 %
des cas, de l’association de ces deux symptômes dans 17 %, et de symptômes ORL dans
32 %. La combinaison d’hyposmie et d’hypogueusie en l’absence d’antécédent ORL avait,
dans cette étude, la meilleure performance diagnostique, avec une sensibilité de 42 % (IC
95 % 27-58) et une spécificité de 95% (IC 95 % 90-98) [87].
Dans l’étude rétrospective de séroprévalence réalisée à Crépy-en-Valois (Oise, France),
l’anosmie et l’agueusie, signalées respectivement par 50/59 personnes (84,7 %) et 52/59
personnes (88,1 %), avaient, selon les auteurs, une forte valeur prédictive positive pour le
diagnostic de Covid-19 [10].
Dans l’enquête sérologique strasbourgeoise réalisée auprès de 160 personnels
hospitaliers ayant un Covid-19 modéré, 76 (47,5 %) et 89 (55,6 %) ont signalé une anosmie
et une agueusie, respectivement [88].
Dans l’enquête déclarative sur smartphone, menée au Royaume-Uni et aux États-Unis,
parmi les personnes ayant rapporté avoir eu une RT-PCR SARS-CoV-2 positive
(respectivement n=6 452 et n=726), 65% et 67 % ont signalé une perte du goût et de
l’odorat respectivement au Royaume-Uni et aux États-Unis [36].
A noter, la difficulté d’obtenir les renseignements sur la fréquence de ces symptômes chez
les patients présentant des formes graves de Covid-19. Une enquête menée en France chez
35 patients admis en réanimation rapporte qu’un tiers a déclaré la survenue d’une anosmie
dans les 24 à 48 heures précédentes [données non publiées].
Une publication récente propose une conduite à tenir en termes d’évaluation et de prise en
charge en cas d’anosmie de survenue brutale en période épidémique, en particulier un
auto-isolement et une auto-évaluation des patients concernés et bien sûr la réalisation d’un
test PCR diagnostique de Covid-19 [89].
Le délai de survenue des anosmies et dysgueusies n’est pas en faveur d’un mécanisme
post infectieux tel qu’observé dans d’autres infections respiratoires.
6.3.6 Manifestations ophtalmologiques

Les cas rapportés de conjonctivite sont anecdotiques. Quelques cas, avec identification
conjonctivale d’ARN du SARS-CoV-2 ont été rapportés, dont un seul, avec virus infectieux
après mise en culture de l’échantillon conjonctival [90, 91]. Des auteurs français ont
rapporté le cas d’un homme de 27 ans avec une conjonctivite inaugurale, avant l’apparition
des autres signes, puis d’un SDRA [92]. D’autres auteurs nord-américains ont rapporté
celui d’une une jeune femme de 29 ans, en bonne santé, ayant une kérato-conjonctivite
mimant une infection herpétique au cours d’une forme modérée de Covid -19 avec

présence d’ARN du SARS-CoV-2 conjonctivale [93]. Dans une petite série italienne de 5
patients d’âge moyen, une conjonctivite avec photophobie était la seule manifestation d’un
Covid-19 confirmé par RT-PCR sur prélèvement naso-pharyngé, pour 4 d’entre eux [94].
Dans une méta-analyse italienne portant sur 1 167 patients hospitalisés, la fréquence
globale des conjonctivites à l’admission a été évaluée à 1,1 % et à 0,7 % parmi les patients
avec une forme non sévère. La fréquence des conjonctivites était significativement plus
élevée chez les patients avec forme sévère (OR : 3,4 ; CI 95 %:1,1-10,2; p=0,03) [95].
Ces données doivent être interprétées avec précaution car, comme le soulignent Kuo et al.
[96], la méta-analyse prend en compte la série de 1099 patients de Guan et al [75], dans
laquelle 8/12 patients avec « congestion conjonctivale » étaient sous ventilation
mécanique.
Au total, comme le résument Sun et al., la rareté des manifestations oculaires du Covid-19
et l’isolement exceptionnel du virus dans un prélèvement conjonctival (1 cas) suggèrent
que l’œil n’est ni un organe cible privilégié de l’infection, ni une porte d’en trée privilégiée
du SARS-CoV-2 [97].
6.4 Formes selon le terrain

6.4.1 Formes pédiatriques
a) Su sceptibilité des enfants à l’infection par SARS-CoV-2 :
Une méta-analyse récente, non encore publiée, a rapporté les études relatives à la
susceptibilité des enfants à l’infection par SARS-CoV-2 [98]. Les auteurs rapportent les
résultats de 9 études de suivi de contacts, 8 études de dépistage en population générale
et une revue systématique. La qualité des études est estimée faible à moyenne,
certaines sont en pre-print. Ses résultats sont les suivants. Deux études de suivi de
contacts effectuées en Chine rapportent des taux d’attaque identiques chez enfants et
les adultes contacts de cas [7, 99]. Trois autres, effectuées en Chine, montrent un risque
moindre chez les enfants : sur 155 contacts de 85 cas index à Wuhan, 20 % des enfants
contre 73 % des adultes, tous testés par PCR, étaient positifs [100], sur 392 contacts
de 105 cas index à Wuhan, 4 % des enfants (< 18 ans) contre 17,1 % des adultes étaient
positifs [101], sur 7 193 contacts de 136 cas index dans la province de Hunan, l’Odds
Ratio d’infection secondaire chez les 0-14 ans était de 0,34 (IC 95 % : 0,24-0,49, p <
0,00001) par rapport à la tranche d’âge 15-64 ans [102]. Une étude chinoise non
publiée rapporte, dans 195 clusters de cas non liés à Ghangzhou (212 cas primaires et
137 cas non primaires), que l’Odds Ratio pour une infection chez les moins de 20 ans
était de 0,27 (IC 95 % : 0,13-0,55) par rapport aux plus de 60 ans [103]. A Taïwan, parmi
2 761 contacts de 100 cas index, le taux d’attaque secondaire était de 0,8 %, inférieur
chez les moins de 20 ans (0,4 % vs 0,9 %) [104]. Au Japon, dans une étude non publiée,
parmi 2 496 contacts de 313 cas, le taux d’attaque secondaire était de 7,2 % (IC 95 % :
3-14,3) chez les garçons et 3,8 % (IC 95 % : 0,8-10,6) chez les filles de moins de 20 ans,
contre respectivement 22,2 % (IC 95 % : 16,3-29) et 21,9 % (IC 95 % : 14,4-31) chez les
50-59 ans [105]. En Australie, un traçage des contacts des cas index scolaires a été
entrepris (15 écoles primaires : 18 cas, 863 contacts scolaires, et 10 écoles
supérieures : 12 cas, 695 contacts scolaires). Seuls 2 cas secondaires ont été retrouvés
dans les écoles primaires et 1 cas secondaire dans les écoles supérieures au cours du
suivi [106].
Les données poolées de ces différentes études montrent un Odds Ratio pour une
infection en cas de contact de 0,44 (IC 95 % : 0,29-0,69) par rapport aux adultes, de
0,51 (IC 95 % : 0,31-0,83) si on ne conserve que les études de qualité moyenne, de 0,41
(IC 95 % : 0,23-0,73) pour les seuls enfants ayant un contact intra-familial.
En population générale, avec des indications larges des tests PCR, la proportion
d’enfants infectés semble également plus faible dans certaines études : 6,7 % chez les
enfants < 10 ans contre 13,7 % chez les adultes en Islande (dépistage ciblé sur
personnes symptomatiques, contact d’infectés ou ayant voyagé en pays à risque) et
même 0 % vs 0,8 % dans ce pays, avec un dépistage non ciblé [107]. Cette proposition
a été de 0 % (chez < 10 ans) ou 0,6 % (chez < 20 ans) contre 3 % (chez > 20 ans) dans
la petite ville de Vo’, en Italie avant confinement (86 % de la population testée) [108]. En
Espagne, un test de diagnostic rapide immuno-chromatographique ayant une
concordance de 97 % avec la sérologie a été proposé à un panel de plus de 100 000
personnes tirées au hasard (23 % < 19 ans). La prévalence d’un test positif augmentait
avec l’âge : 1,1 % pour les moins d’un an, 2,2 % pour les 1-4 ans, 3 % pour les 5-9 ans,
3,9 % pour les 10-14 ans, 3,8 % pour les 15-19 ans et 5,5 % après l’âge de 20 ans [109].
Aux Pays-Bas, une enquête de séroprévalence dans des communes choisies au hasard
retrouvait une séropositivité chez 1 % des 0-19 ans testés, contre 4,2 % des adultes >
20 ans [110]. Quatre autres études en revanche ne montraient pas de différence de taux
d’infection entre les enfants et les adultes. A Stockholm, en Suède, des prélèvements
naso-pharyngés auto-effectués étaient positifs chez 2,8 % (IC 95 % : 0,7-7) des < 15 ans
contre 2,6 % (IC 95 % : 1,1-5,1) des 30-59 ans [111]. Au Royaume-Uni, la même
technique retrouvait une positivité chez 0,32 % (IC 95 % : 0,11-0,72) des 2-19 ans,
contre 0,26 % (IC 95 % : 0,12-0,50) des 20-49 ans et 0,32 % (IC 95 % : 0,13-0,66) des
50-69 ans [112]. A Gangelt (Allemagne), 6 semaines après un carnaval ayant facilité la
propagation du virus, la séroprévalence dans une population volontaire pour être testée
était 9,1 % chez les 5-14 ans, contre 15,4 % chez les plus de 15 ans [113]. A Genève en
Suisse, les résultats préliminaires d’une enquête de séroprévalence affichaient 6 % de
positivité (IC 95 % : 2,3-10,2) chez les 5-19 ans, contre 8,5% (IC 95 % : 4,9-11,7) chez
les 20-49 ans [114]. Une étude nationale française effectuée dans 45 unités
hospitalières pédiatriques a également montré que sur 52 588 prélèvements naso-
pharyngés réalisés (12,3 % chez des enfants), le taux de positivité était 3,5 fois moins
élevé chez les enfants (5,9 % (IC 95 % : 5,3-6,5) vs 20,3 % (IC 95 % : 19,9-20,6) [115].
Au total, les enfants et adolescents semblent avoir une susceptibilité moindre à
l’infection par SARS-CoV-2.
b) Potentiel de transmission des enfants :

L’enfant semble un mauvais transmetteur de SARS-CoV-2, que ce soit vis-à-vis de ses
pairs ou des adultes [116]. La majeure partie des enfants infectés l’ont été dans le cadre
d’une transmission familiale, à partir des adultes. Dans le premier cluster de cas français
en Savoie (11 contaminations sur 15 à partir d’un cas index pauci-symptomatique) [117],
un enfant de 9 ans a été contaminé. Il était également positif pour la grippe H1N1 et un
picornavirus. Il a fréquenté 3 écoles alors qu’il était symptomatique. Aucun des 112
contacts de cet enfant n’a présenté de signe en lien avec Covid-19 ou n’a été testé positif
pour SARS-CoV-2. Des données comparables ont été rapportées en Australie [1O6]. Dans
15 écoles primaires ou secondaires, 18 cas étaient notés (9 élèves et 9 encadrants).
Parmi les 863 contacts dépistés, seuls deux étaient positifs et pouvaient être considérés
comme ayant été contaminés au sein des écoles.
Pourtant, la charge virale moyenne évaluée par RT-PCR semble comparable chez les
enfants et les adultes [118]. Il est possible que le nombre d’enfants ayant une charge
virale élevée soit moindre que chez les adultes, comme ceci est suggéré dans une étude
non publiée sur un petit effectif [119], ou que d’autres facteurs jouent dans la
transmission de personne à personne.
c) Présentation clinique pédiatrique :

Bien que l’infection à SARS-CoV-2 ait été décrite comme exceptionnellement
symptomatique chez les enfants dans les premières publications chinoises, plusieurs
séries récentes décrivent des manifestations cliniques observées dans cette population
[120-123].

L’ensemble des données disponibles suggèrent que les enfants présentent des formes
pauci ou asymptomatiques et que les formes graves à la phase aiguë de la maladie sont
exceptionnelles.
La fréquence réelle des formes asymptomatiques chez les enfants n’est pas encore
établie [121, 122]. Elle varie entre 15 et 28 % dans les études rapportées mais comme
aucune étude n’a été réalisée en population et qu’aucune étude n’a testé de manière
systématique une population d’enfants consultant aux urgences ou en médecine de
ville, il est difficile d’évaluer le pourcentage d’enfants asymptomatiques.
Une étude conduite auprès de 291 enfants et adolescents présentant un Covid -19
virologiquement confirmé indique que 73 % d’entre eux présentait au moins un des
signes suivants : fièvre (56 %), toux (54 %), difficultés respiratoires (13 %). En dehors
des signes respiratoires et de la fièvre, des céphalées, des maux de gorge et des
myalgies étaient observés chez un quart des enfants. Concernant la sphère digestive,
des douleurs abdominales, nausées, vomissements, et diarrhées étaient notés chez 5,8
à 13 % des enfants. Au total, 5,7 % des enfants ont été hospitalisés, mais cette
information n‘est renseignée que pour un tiers des cas, 15 ont été admis en réanimation
(dont 5 âgés de moins d’un an, et 3 sont décédés) [120].
Une autre étude concernant 171 enfants avec Covid-19 rapporte que la fièvre, la toux
sont présentes chez moins de 50 % des enfants, et les signes digestifs (diarrhée,
vomissements) chez moins de 10 % d’entre eux [124].
Dans la série de Qiu et al. portant sur 36 enfants âgés de 3 à 5 ans avec Covid-19
confirmé, 53 % avaient une forme modérée avec pneumonie, et parmi les autres, une
forme asymptomatique (28 %) ou des signes d’infection des voies aériennes
supérieures (19 %). La fièvre, notée chez 36 % de l’effectif total, était supérieure ou
égale à 38,5°C chez, et entre 37,5°C et 38,5°C chez 25 % [121].
Parmi 41 enfants avec Covid-19 confirmés en Espagne, âgés en médiane de 1 an (IQR
0,35-8,5, extrêmes 0-15), 60 % ont été hospitalisés dont 4 en réanimation pour
assistance respiratoire [125]. Parmi les présentations cliniques décrites, on distingue
15% de pneumonie virale, 12 % de bronchiolite, et 27 % de fièvre isolée.
En Italie, Parri et al. rapportent que sur 100 cas dont 79 étaient symptomatiques, 58 %
avaient une forme mineure, 19 % une forme modérée et 2 % une forme grave ou
critique. Cliniquement, ils rapportent 54 % de fièvre, 44 % de toux, 23 % de difficultés
alimentaires, 22 % de rhinorrhée, 10 % de nausées-vomissements, 9 % de diarrhée, et
9 % de fatigue. Seul 1 cas a eu besoin d’oxygène [123].
A Marseille, les données cliniques de 130 enfants atteints ont été rapportées. Parmi ces
derniers, 32,3 % étaient asymptomatiques et dépistés positifs dans le cadre d’une
enquête familiale. On retrouvait une toux dans 31,5 %, une fièvre dans 27,7 %, de la
diarrhée dans 18,5 % des cas [126].
Les signes sont souvent non spécifiques, parfois limités à une fièvre isolée [127], parfois
similaires à une infection des voies aériennes supérieures, ou à ceux rapportés dans le
Covid-19 de l’adulte, décrits précédemment dans le texte.
La survenue brutale d’une anosmie sans rhinite associée a ainsi été rapportée chez des
enfants positifs pour le SARS-CoV-2, et doit, comme chez l’adulte, faire évoquer le
diagnostic. Dans la série marseillaise, l’agueusie et l’anosmie, systématiquement
recherchées, étaient présentes dans 13,1 % et 15,4 % des cas, respectivement [126].
Le tableau de l’annexe 3 reprend les données cliniques des études réalisées chez
l’enfant.
Bien que la fréquence des formes cliniques de Covid-19 conduisant à une
hospitalisation soit beaucoup moins élevée que celle observée dans la population
adulte, les plus jeunes enfants (moins de 1 an) et ceux présentant des comorbidités
connues comme facteurs de risque de forme grave sont les plus à risqu e d’être
hospitalisés [120, 128]. Ces derniers représentant la majorité des cas admis en
réanimation, qui comptent pour 0,6 à 2 % des cas pédiatriques.
Le Groupe de pathologie infectieuse pédiatrique (GPIP) de la Société Française de
Pédiatrie rapporte que dans la cohorte de patients hospitalisés dans les services de
pédiatrie français ces dernières semaines, les moins de trois mois représentent une
proportion importante. Le tableau clinique réalisé est souvent celui d’une fièvre isolée,
sans signe respiratoire. Cette fièvre est dite parfois « mal tolérée » car ces enfants sont
souvent irritables, geignards, hypotoniques évoquant des formes neurologiques. A noter
que la C réactive protéine et la numération formule sanguine sont normales mais que
l’examen tomodensitométrique pulmonaire lorsqu’il est réalisé est souvent
pathologique [129].
Il est probable que la sur-représentation des enfants de moins de 3 mois (et plus
particulièrement les moins de 1 mois) soit liée au fait qu’ils font l’objet d’un bilan
étiologique hospitalier quasi-systématique devant la présence d’une fièvre.
Les enfants peuvent cependant faire des formes graves : 27 enfants de moins de 18 ans
ont été admis en réanimation pédiatrique de l’Hôpital Necker Enfants malades entre le
10 février et le 20 avril 2020 pour Covid-19 (RT-PCR positive 24/27, RT- PCR négative
mais TDM thoracique évocatrice 3/27) [130]. Parmi ces enfants, 70 % présentaient une
comorbidité : neurologique (7/27), respiratoire (4/27), hématologique (drépanocytose
4/27, autre 2/27), génétique (3/27) ou rénale. Ils ont présenté une dysfonction
respiratoire dans 89 % des cas, cardio-vasculaire dans 22 %. Cinq enfants sont décédés,
dont deux avec une co-infection bactérienne, deux autres avec une comorbidité lourde.
Une patiente de 16 ans sans comorbidité est décédée d’un SDRA lié au SARS-CoV-2.
Chez l’adolescent, les formes cliniques de l’adulte sont observées, y compris les formes
graves avec SDRA en cas de comorbidité, en particulier l’obésité.
d) “ Paediatric inflammatory multisystem syndrome” (PIMS) :
À partir du mois d’avril 2020, ont été rapportés des cas d’enfants présentant un nouveau
tableau clinique qui a été nommé « syndrome d’inflammation multisystémique lié au
SARS-CoV-2 associé ou non à une défaillance cardiovasculaire » ou paediatric
inflammatory multisystem syndrome (PIMS) ou Multisystem Inflammatory Syndrome in
Children (MIS-C) [131]. Plusieurs éléments suggèrent que cette entité est de nature post-
infectieuse : chronologie décalée de 2 à 4 semaines par rapport au con tage ou à
l’infection, sérologies positives en IgG et RT-PCR négatives ou faiblement positives [132].
Un grand nombre d’enfants étaient d’origine ethnique africaine ou antillaise, sans que
cela puisse être mieux précisé puisque les statistiques ethniques s ont interdites en
France.
 La présentation clinique associe à des degrés divers :
- une fièvre élevée > 39°C ;
- une altération de l’état général (asthénie franche, douleurs diffuses) ;
- des troubles digestifs fréquents : douleurs abdominales, vomissements,
diarrhées ;
- des céphalées, voire un méningisme ;
- des signes de défaillance cardiovasculaire parfois infra-cliniques : pâleur,
asthénie, dyspnée, douleur thoracique, tachycardie, hypotension artérielle,
hépatomégalie, avec parfois troubles de conscience. La dysfonction cardiaque est
globale ou ventriculaire gauche (diminution de la fraction d’éjection et de la
fraction de raccourcissement du ventricule gauche), avec souvent une vasoplégie

associée [133]. La troponine et/ou le NT-ProBNP sont élevés. Une insuffisance
rénale est parfois associée ;
- des signes retrouvés dans le syndrome de Kawasaki : érythème plus ou moins
marqué (un rash scarlatiniforme est possible), conjonctivite, chéilite,
polyadénopathies cervicales et abdominales, dilatation/hyperéchogénicité
coronarienne [134]. En revanche l’âge est inhabituel pour un syndrome de
Kawasaki puisque la majorité des enfants est âgée entre 5 et 14 ans.
- des sérites : épanchement pleural, péritonéal, péricardique.
 Sur le plan biologique, il est noté :
- Un syndrome inflammatoire biologique marqué (CRP, Procalcitonine et
fibrinogène sont souvent très élevés).
- Plus rarement des signes en faveur d’un syndrome d’activation macrophagique :
thrombopénie et lymphopénie profonde (ce qui les distingue des syndromes de
Kawasaki classiques [134], ferritinémie élevée…
- Parfois, une élévation des D-dimères.
Plusieurs enfants ont été opérés pour suspicion de péritonite car les douleurs
abdominales sont fréquentes lors de la présentation clinique initiale, avec découverte
d’une instabilité hémodynamique et d’une défaillance cardiaque en peri-opératoire.
L’European CDC a publié le 15 mai 2020 un rapport sur le nombre de cas vus en Europe
[135]. Au total, 230 cas avaient été colligés. Deux enfants étaient décédés. Trois autres
décès ont été rapportés aux États-Unis.
Les CDCs américains, en date du 14 mai 2020, rapportent 102 cas sur le territoire
américain et propose une définition de cas [136] :
 Individu < 21 ans présentant une fièvre (température ≥ 38°C depuis ≥ 24 heures
ou une sensation de fièvre depuis ≥ 24 heures), des signes biologiques
d’inflammation (une élévation de un ou plusieurs des paramètres suivants (liste non
limitative) : C-réactive protéine, vitesse de sédimentation, fibrinogène,
procalcitonine, D-dimères, ferritine, LDH, IL-6, neutrophiles… , ou baisse des
paramètres suivants (liste non limitative) : lymphocytes, albumine…) et une atteinte
de plusieurs systèmes (2 au moins) : cardiaque, rénal, respiratoire, hématologique,
gastro-intestinal, dermatologique, neurologique) ;
 ET : pas d’autre diagnostic plausible ;
 ET : RT-PCT ou sérologie ou test antigénique positif, en faveur d’une infection à
SARS-Cov-2 récente, ou exposition à un cas suspecté ou confirmé de Covid-19 dans
les 4 semaines précédant le début des symptômes ;
L’équipe de Necker-Enfants malades (Paris) rapporte 21 enfants admis dans leur hôpital
pour des signes de maladie de Kawasaki entre le 27 avril et le 11 mai 2020 [137]. Huit
d’entre eux avaient une RT-PCR SARS-CoV-2 positive et 19 une sérologie positive en IgG.
Deux enfants étaient négatifs en RT-PCR et sérologie SARS-CoV-2, dont un avait un
tableau de Kawasaki typique. On retrouvait une histoire récente ORL ou une fièvre < 48 h
chez 9 enfants, une anosmie chez 1, avec une médiane de 45 jours entre ces sign es et
le début des signes de Kawasaki. Un contact récent avec un sujet suspect de Covid-19
était noté chez 10 enfants (5 fois avec un contact fortement suspect, et une fois avec un
contact positif en RT-PCR). On notait une ascendance Africaine ou Caribéenne chez 57 %
des enfants, Asiatique chez 10 %. Dix-sept enfants ont été admis en unité de soins

intensifs, 12 ont été considérés comme ayant un choc lié à une maladie de Kawasaki,
14 ont reçu des traitements inotropes pour myocardite, 11 ont nécessité une ventilation
mécanique. Tous les enfants ont reçu des immunoglobulines par voie intraveineuse et
ils ont tous guéri.
Au 17 mai 2020, la France rapporte 108 cas de PIMS, dont 79 confirmés, 16 probables
et 13 possibles [138]. Ces cas sont survenus de façon groupés 4 à 5 semaines après le
pic épidémique. L’âge médian des enfants était de 8 ans (IQR 5-11 ans). Au total, 70 %
présentaient des signes de myocardites, 61 % de signes compatibles avec une maladie
de Kawasaki, 22 % des sérites, 23 % des signes d’activation macrophagique. Au total,
67 % ont été admis en unité de soins intensifs pédiatriques, parmi lesquels 73 % ont
nécessité un support vasopresseur et 43 % une ventilation mécanique. Un enfant est
décédé.
e) Nou veau-né et Covid-19

Dans plusieurs séries de cas publiées, si la gravité de l’infection maternelle peut avoir
des conséquences sur le devenir du nouveau-né (prématurité induite, détresse
respiratoire en lien avec la nécessité d’une césarienne, …), la transmission verticale de
la mère à l’enfant n’a été confirmée que dans un cas [139-144]. Certains nouveau-nés
ont cependant pu être trouvés infectés très précocement (30-36 heures de vie)
probablement par transmission post-natale à partir de leur mère. Leur évolution a été
favorable et la forme clinique présentée était sans gravité.

6.4.2 Formes du sujet âgé
a) Formes cliniques
Peu d’études relatives à la symptomatologie du Covid-19 dans la population âgée sont
disponibles.
Une série portant sur un cluster observé en EHPAD rapporte des malaises et des
nausées dans 17 % et 13 %, des cas confirmés respectivement [33]. Elle rapporte
aussi que les formes asymptomatiques sont aussi présentes y compris chez les
individus les plus âgés. Une première étude (in press) ne faisait toutefois pas état de
particularités chez le sujet âgé [145].
Les résultats d’une enquête concernant 353 patients de plus de 70 ans, pris en charge
dans 35 centres gériatriques en France, montre qu’à la symptomatologie classique du
Covid-19 s’ajoutent chez les personnes âgées des signes plus atypiques :
 Chez les personnes âgées de plus de 80 ans, la survenue brutale des
manifestations cliniques suivantes :
- signes digestifs : diarrhée, nausées ou vomissements ;
- altération de l’état général, isolée ou non ;
- chutes.
 Chez les patients présentant des troubles cognitifs, le syndrome confusionnel hypo
ou hyper actif paraît plus fréquent, alors que la fièvre est moins fréquente (45 %
des cas comportant des signes cognitifs avait une température inférieure à 38°C)
de même les signes respiratoires et ORL.
 L’infection peut aussi ne se manifester que par une décompensation brutale de
pathologie antérieure [31].
Enfin, une étude plus récente relatant l’expérience d’une unité de court séjour
gériatrique, a montré les mêmes tendances sur la symptomatologie [146].
Quelques études en Ehpad ont aussi montré qu’il existait des formes
asymptomatiques chez les sujets âgés même très dépendants (voir infra : épidémie en
Ehpad).
Au total, une diarrhée, une altération de l’état général, des chutes, ou un syndrome
confusionnel de survenue brutale chez une personne âgée en l’absence d’autres
maladies aiguës évidentes doivent faire évoquer le diagnostic de Covid-19 en période
épidémique.
b) Traitement de support « patients âgés »

Les risques pour le patient âgé sont de 3 ordres : (i) complications aigües liées aux
décompensations de pathologies chroniques aggravant le tableau clin ique et
impactant le pronostic à court et moyen termes (de la même façon que la grippe). (ii)
Les syndromes gériatriques (syndrome confusionnel, syndrome d’immobilisation,
chute, (iii) l’ensemble aboutit à l’augmentation du risque de dépendance nosocomiale.
La prise en charge nécessite donc une surveillance rapprochée pour diagnostiquer
rapidement ces complications et la mise en œuvre de prises en charge spécifiques
(médicales et soignantes).
Les grandes lignes de prise en charge de support (en sus des recommandations déjà
mentionnées pour l’adulte, et des recommandations de prise en charge en fin de vie)
sont :
 prévention du syndrome d’immobilisation par prévention des escarres et prévention
de la maladie thromboembolique selon recommandations nationales [147] ;
 réhabilitation précoce pour lutter contre la dépendance nosocomiale [146] ;
H a ut Conseil de la santé publique
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 diagnostic et prise en charge du syndrome confusionnel et de ses étiologies [148].
A titre d’exemple, des unités Covid dédiées avec une organisation spécifique à ces
patients permettront de limiter le recours à des contentions physiques ou
chimiques délétères qu'il convient d'éviter dans la mesure du possible (la
déambulation peut être rendue possible par une adaptation avec les équipes
d'hygiène des mesures de précautions) [149] ;
 diagnostic et prise en charge de la malnutrition protéino énergétique [150] ;
 prise en charge médicamenteuse : veiller aux interactions avec les traitements
spécifiques anti-infectieux et les autres traitements de support ; exemple : évaluer
la pertinence de la prescription des traitements habituels : éviter les sevrages en
benzodiazépines sauf contexte d'hypovigilance, évaluer la pertinence des
traitements anti HTA/diurétiques en fonction de la volémie.
c) Bilan initial chez le sujet âgé :

Le bilan initial à réaliser en cas de Covid-19 du sujet âgé ne semble pas devoir être
différent de celui de l’adulte. Aucune étude n’a ciblé cette problématique.
Cependant, compte tenu de la fréquence des comorbidités présentes parfois ignorées,
l’importance des maladies cardiovasculaires dans cette population (cardiopathie
ischémique, insuffisance cardiaque et embolie pulmonaire) et les risques particuliers
associés au Covid-19, il semble important de ne pas oublier certains marqueurs
pronostiques tels que lymphopénie, troponine qui peuvent facilement être réalisés
(avis d’expert).
d) Fac teurs pronostiques du Covid-19 chez le sujet âgé

Pour toutes les études pronostiques, l’âge est un facteur de risque y compris chez les
personnes très âgées pour l’ensemble des individus hospitalisés [151]. Les premières
estimations de mortalité dans la population chinoise de 2,3 % (1023 sur 44 672)
identifient le grand âge (>80 ans) avec 14,8 % de mortalité (208 sur 1 408) comme
un facteur pronostique majeur.
Cependant il existe des variations importantes en fonction du mode d’analyse et de la
typologie des épidémies ; aux États Unis la répartition de la mortalité est la suivante :
chez les ≥ 85 ans : de 10 % à 27 % ; pour la tranche d’âge 65–84 : de 3 % à 11 % pour
les 55-64 ans : de 1 % to 3 % ; et <1 % pour les 20–54 ans [152].
En Corée du Sud, les taux de mortalité ont varié de 0,2 % à <1 % chez les moins de 65
ans et ont été maximaux chez les plus de 80 ans (3,7 %) [153]. Les mêmes données
sont rapportées quand on s‘intéresse spécifiquement aux pneumonies confirmées
[154].
Les données de Santé publique France au 4 juin 2020 [155] montrent qu’une majeure
partie des décès (28 940) est survenue chez les individus âgés (90 % chez les plus de
65 ans, 75 % chez les plus de 75 ans) dont plus de 13 800 ont concerné des résidents
d’Ehpad hospitalisés (3 615) ou non hospitalisés (10 264) ; il faut noter que d’une part
les décès de ces patients sont présumés en lien avec le Covid-19 et que d’autre part,
des données à venir permettront de mieux connaître les réelles causes de décès dont
certaines sont potentiellement liés au confinement.
En outre, il ne s’agit que des décès déclarés et les remontées de tous les Ehpad ne
sont probablement pas comptabilisées. Comme l’atteste le site Euromomo [156], la
France ainsi que quelques autres pays européens (Italie, UK, Espagne, Pays Bas,
Belgique) présentent pendant plusieurs semaines un excès de mortalité
hebdomadaire de plusieurs milliers de décès particulièrement chez les plus de 65 ans
[156].
Haut Conseil de la santé publique
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Cependant on peut aussi constater les variabilités régionales des taux de mortalité qui
semblent confirmer l’importance des dynamiques épidémiques comme facteurs de
mortalité dans ces populations [155].
Les cofacteurs de mortalité rapportés dans la littérature sont le genre masculin, les
comorbidités (diabète, pathologies cardiovasculaires, obésité, insuffisance rénale
chronique et cancer) aussi présents dans la population âgée [157].
e) Su ivi post Covid-19 chez le sujet âgé

Le Covid-19 peut entrainer un déconditionnement physique (probablement une
sarcopénie et une perte de la force musculaire), une dénutrition, une désadaptation
cardiorespiratoire mais également des épisodes confusionnels avec un retour lent à
l'état cognitif antérieur. L'ensemble de ces altérations va nécessiter une réadaptation
voire une rééducation fonctionnelle ou/et respiratoire. Disposer d’informations
relatives à l’état antérieur permettra d’identifier au mieux le déclin induit par l'infection
et d’évaluer les objectifs d'un séjour en soins de suite réadaptation. La prise en charge
psychologique parallèle sera primordiale du fait de possible stress post-traumatique
secondaire à la violence de l'hospitalisation (physique et psychique).
Tous ces patients seront à haut risque de chute et de fracture du col du fémur, et une
attention particulière devra être portée sur la charge nutritionnelle et fonctionnelle. On
ne peut, à ce stade, que renforcer les messages sur la prévention vitamino-calcique
de l’ostéoporose (recommandation GRIO 2019)
http://www.grio.org/documents/page/COVID-19-GRIO.pdf
S’agissant de la réhabilitation respiratoire spécifique chez le sujet âgé seul un essai
randomisé est publié [158] ; il montre l’impact positif chez des sujets âgés de 70 ans
de moyenne d’âge, d’une réhabilitation respiratoire de 6 semaines sur les paramètres
respiratoires, la qualité de vie et l’anxiété.
f) Epidémies en Ehpad
Plusieurs épidémies ont été décrites dans la littérature principalement aux États-Unis
et au Royaume-Uni (159, 160).
Elles ont, pour 2 d’entre-elles, décrit de forts taux d’attaque, une transmission croisée
certaine en lien avec des visiteurs ou des professionnels, des taux de mortalité ou
d’incidence variables de 15 % à plus 40 % selon la dynamique épidémique et avec des
mesures de confinements très variables. Les comorbidités cardiovasculaires,
davantage que l’âge, étaient retrouvées comme facteur prédictif de mortalité pour ces
résidents de plus de 80 ans. Les excès de mortalité étaient variables comparativement
aux années précédentes pouvant atteindre plus 300 % [160]. Les analyses sont
cependant complexes en raison de systèmes de santé et d’adaptations à l’épidémie
de Covid-19 très différents, toutes concluent néanmoins à l’intérêt potentiel d’un
dépistage systématique rapide en cas de positivité dans l’Ehpad.
En France, plus de 5 000 déclarations d’au moins un cas en établissement médico-
social, agrégeant plus de 38 800 cas confirmés parmi les résidents et plus de 16 300
cas parmi les professionnels ont été réalisées [155]. Il semble exister une grande
variabilité de taux d’attaque, mais 3 types d‘épidémie semblent se dessiner (avis
d’expert) : (i) un à quelques cas déclarés (taux d’incidence quotidienne et taux
d’attaque très faibles), (ii) plusieurs cas croissant sur plusieurs semaines (taux
d’incidence quotidienne faibles et taux d’attaque modérés à forts), (iii) épidémies
explosives (taux d’incidence quotidienne et taux d’attaque très élevés). L’analyse des
déterminants de ces épidémies institutionnelles est essentielle pour comprendre et
agir sur les leviers majeurs limitant l’incidence et la transmission croisée probable
dans ces établissements. Devant le risque de futurs clusters en Ehpad, il semble que
comme pour les épidémies de grippe, la réactivité et la diminution de la densité de
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soin, en améliorant les pratiques des mesures barrières, soient des éléments clés pour
diminuer les transmissions au sein des Ehpad [159]. Pour atteindre ces objectifs, des
recommandations officielles gouvernementales et des avis d’experts ont été formulés
en France (présentés sur le site de la SFGG) [161] mais aussi aux États-Unis [162].
6.4.3 Femmes enceintes
a) Formes cliniques chez la femme enceinte
La revue de la littérature actuelle, bien que très limitée chez la femme enceinte, semble
montrer que les symptômes sont les mêmes que ceux de la population générale pour la
grande majorité des femmes qui donc ne ressentiraient que de légers symptômes : rhinite
ou syndrome grippal avec potentiellement de la toux, une fièvre ou une dyspnée. Toutefois,
certaines femmes peuvent également présenter des symptômes plus graves tels que la
pneumonie ou le SDRA comme les autres populations à risque [163, 164].
Il faut garder à l’esprit que les pneumopathies sont une cause importante de morbi-
mortalité chez les femmes enceintes 165, 166]. Ainsi, les patientes développant une
pneumopathie quelle qu’en soit l’étiologie devaient, dans une étude assez ancienne, dans
25 % des cas, être hospitalisées dans des unités de soins intensifs avec une assistance
ventilatoire [167]. En effet, comme pour d’autres maladies infectieuses, les changements
physiologiques maternels accompagnant la grossesse (modification de l’immunité [168,
169] et changements cardio-pulmonaires) pourraient être à l’origine de la plus grande
sensibilité et de l’augmentation de la gravité clinique de la pneumopathie [169, 170]. En
2009, les femmes enceintes représentaient 1 % des patients infectés par le virus
A(H1N1)pdm09 mais 5% de tous les décès liés au virus [171]. Les patientes avec des
pneumopathies seraient également plus à risque de rupture prématurée des membranes,
d’accouchement prématuré, de mort fœtale in utero, de retard de croissance intra utérin
et de décès néonatal [167, 172, 173].
Une revue de la littérature publiée en mai 2020 [174, 175] (118 nouveau-nés et 122
femmes enceintes) montre que les symptômes les plus fréquents sont la fièvre (57,6 %), la
toux (31,7 %) et les difficultés respiratoires (13,7 %). En France, une cohorte multicentrique
sur 4 hôpitaux de 100 patientes en cours de publication et donc non représentée dans
cette revue de la littérature, retrouve comme symptômes principaux la toux (80 %), la fièvre
(62 %), la dyspnée (30 %) et l’anosmie (17 %) [144].
Lorsque qu’on analyse ce qui avait été retrouvé pour le SARS ou le MERS, sur des très
petites séries, il y avait dans certains cas des issues obstétricales défavorables avec des
fausses couches, des accouchements prématurés et des décès maternels mais sans
comparaison à des patientes non exposées [176, 177]. D’autres études, quant à elles ne
montraient pas de relation significative entre l’infection et le risque de fausse couche ou
de perte fœtale au deuxième trimestre [178]. Parmi les 33 patientes qui ont accouché dans
la série de 100 cas de Covid-19 [144], 52 % ont accouché par voie basse. Douze
césariennes sur 16 ont été faites en raison d’une détresse respiratoire maternelle. Une
enquête nationale rapide (non inclue dans la revue sus -citée) retrouve un taux de
prématurité de 27,6 % parmi les patientes Covid-19 + (50/181). Une césarienne en lien
avec la gravité de la maladie Covid-19 a été pratiquée chez 45/181 patientes Covid-19 +
[179]. Pour de nombreuses patientes la grossesse est toujours en cours. On notera que
dans la littérature deux patientes ont eu besoin d’ECMO et la prématurité semble être
fréquente, même si on ne peut pas différencier la part de prématurité induite et spontanée.
Les données sont très limitées et par analogie avec les autres coronavirus, une attention
particulière doit être accordée aux femmes enceintes atteintes notamment de comorbidités
qui pourraient être infectées par le SARS-CoV-2 [140].
Par ailleurs, au-delà de l’éventuelle gravité de l’infection maternelle il existe des
préoccupations concernant l’effet potentiel sur l’issue fœtale et l’état néonatal via une
potentielle transmission materno-fœtale.
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b) Ch ez le fœtus et le nouveau-né
Les connaissances sont très limitées sur le sujet.
Les mécanismes de transmission possibles ont été revus par Egloff et al. [174]. La virémie
maternelle, condition nécessaire à une transmission est rare (entre 1 et 15 % des patients,
d’autant plus si l’atteinte maternelle est grave) [180, 181]. Le récepteur nécessaire à
l’intégration du virus dans les cellules (ACE2) est peu présent au niveau du placenta, même
si sa présence augmente avec le terme [182]. Aucun cas de transmission materno-fœtale
n’a été démontré avec les autres SARS. Une revue de la littérature a permis l’analyse de
179 nouveau-nés. Neuf cas (5%) avaient une suspicion d’infection (RT-PCR positive ou IgM
positives) sans qu’il soit possible de différencier avec certitude une transmission in utero
et une transmission per partum (par la filière génitale) ou post partum. Il n’y avait aucun
cas de RT-PCR positive dans le liquide amniotique ou le placenta. Depuis cette publication,
quelques articles ont mis en évidence du virus au niveau du placenta [144, 183-186]. Une
atteinte placentaire n’est pas synonymie d’atteinte fœtale. Cette atteinte semble corrélée
à la gravité de l’atteinte maternelle (144]. De très rares cas de transmission prénatale sont
prouvés [144]. Aucune malformation n’a été décrite à ce jour en lien avec le SARS-CoV-2.
Il est nécessaire de continuer à collecter des données sur les cas cliniques d'infection au
SARS-CoV-2 pendant la grossesse et d'améliorer notre compréhension de l'évolution de la
maladie tout au long de la grossesse. Une recherche de SARS-CoV-2 chez tous les nouveau-
nés de mère infectée doit être proposée.
c) Prise en charge des femmes enceintes infectées

Les femmes enceintes constituent un groupe nécessitant une attention particulière pour la
prévention, le diagnostic et la prise en charge [187, 188]. Dans ce contexte d’épidémie de
SARS-CoV-2, le groupe de travail du Collège National des Gynécologues Obstétriciens
Français (CNGOF) comme certains autres collèges internationaux [189] a rédigé un
protocole de prise en charge des cas possibles et confirmés de SARS-CoV-2 chez les
femmes enceintes [190].
La HAS estime qu’il est nécessaire, au minimum, que les patientes à risque de forme grave
de Covid-19, dont les femmes enceintes au 3e trimestre de grossesse, puissent se voir
proposer un test diagnostique par RT-PCR dans les 24 h à 48 h avant toute hospitalisation
programmée. Au mieux, la HAS préconise un dépistage systématique par RT-PCR de toutes
patientes avant une hospitalisation programmée
Points clés de la prise en charge :
 S’organiser pour un circuit spécifique aux urgences des patientes suspectes .
 Dépister les femmes enceintes en cas de signes cliniques évocateurs (fièvre, toux,
dyspnée).
 Pas d’hospitalisation systématique.
 Surveillance des femmes enceintes Covid-19 + en raison du risque respiratoire (en
ambulatoire par téléphone ou pendant hospitalisation).
 La corticothérapie de maturation fœtale est possible.
Au cours de la grossesse, la bétaméthasone (une injection de 12 mg suivie d’une autre
24 h après, soit au total 24 mg) est prescrite pour diminuer de façon très importante les
risques liés à la prématurité (accélération de la maturation fœtale). Cette thérapeutique
de première importance n’est pas contre indiquée en cas d’infection à SARS-CoV-2 chez
la femme enceinte associée à un risque de prématurité. Comme il en est l’usage, la
prescription doit toujours faire l’objet d’une évaluation de la balance bénéfice–risque et
d’une discussion multidisciplinaire, particulièrement dans ce contexte.

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 Pas de séparation mère-enfant.
 Dépistage du nouveau-né.
 Allaitement possible.
 Respect permanent des mesures barrières.
Pour ce qui est du cas particulier de la femme enceinte, il est précisé dans ce rapport
qu’aucun essai clinique dans cette population n’a été réalisé. Certains médicaments sont
fréquemment utilisés au cours de la grossesse (chloroquine, azithromycine,
lopinavir/ritonavir, oseltamivir, IFN), pour d’autres les connaissances sont très parcellaires
(remdésivir…) [191]. Les prescriptions afin de traiter le SARS-CoV-2 doivent donc respecter
les préconisations de ce rapport. Si une patiente est traitée pour une autre raison par un
de ces traitements, il doit être poursuivi après réévaluation éventuelle de son intérêt.
6.4.4 Formes des immunodéprimés
Depuis le début de l’épidémie de Covid-19, une vigilance particulière a porté sur la
population des immunodéprimés, du fait du risque théorique de gravité particulière sur ce
terrain. Les données épidémiologiques de surveillance du Covid -19 transmises par Santé
publique France indiquent que les immunodéprimés représentaient 7 % des patients admis
en réanimation et 10 % des patients décédés en réanimation (bulletin hebdomadaire du 2
Juin 2020), et que 2 % (166 sur 10 923) de l’ensemble des patients décédés étaient
immunodéprimés [192]. Dans l’importante série du Royaume-Uni portant sur 20 133
patients atteints de Covid-19, 10 % étaient cancéreux, 4 % présentaient une hémopathie
maligne, 9,8 % étaient atteints de maladie rhumatoïde, 9,3 % étaient sous
immunosuppresseurs et 0,5 % étaient infectés par le VIH. Néanmoins, aucun de ces
facteurs d’immunodépression n’était associé de manière indépendante à la mortalité
[193].
Plusieurs revues systématiques de la littérature concluent à l’absence d’impact majeur de
l’immunosuppression sur la gravité de la maladie Covid-19, en dehors de la population des
patients cancéreux qui sont plus à risque de formes graves [194-195]. Très peu d’études
ont mis en évidence des spécificités cliniques de l’infection Covid-19 chez les
immunodéprimés.
 Patients d’onco-hématologie
Plusieurs études suggèrent que ces patients sont plus à risque d’infection Covid-19 et
que la morbidité et la mortalité associées à l’infection sont plus élevées dans cette
population [196-199]. Le risque de contracter le virus était 2 fois plus important que
dans la population générale dans une étude chinoise incluant 1524 patients
cancéreux [200]. En revanche, peu de travaux détaillent les particularités cliniques de
l’infection dans cette population. Dans une étude rétrospective cas-témoin comparant
232 patients cancéreux à 519 patients non cancéreux, les patients cancéreux
présentaient plus fréquemment une dyspnée et des expectorations, et moins
fréquemment une dysphagie ou une rhinorrhée que les patients non cancéreux. La
TDM thoracique montrait plus fréquemment des opacités éparses en verre dépoli. Sur
le plan biologique, les patients cancéreux avaient des concentrations sériques de
cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL6, IL2R), de CRP et de procalcitonine également
plus élevés, et plus d’arguments biologiques témoignant de défaillances multi-
organiques. Chez les patients cancéreux l’infection était plus sévère, la durée
d’hospitalisation plus prolongée et la mortalité plus élevée. Le risque d’infection sévère
était plus élevé chez les patients cancéreux âgés, ceux ayant un score de performance
ECOG élevé et un cancer à un stade avancé, ainsi que chez ceux ayant été traités par
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thérapie ciblée ou immunothérapie [201]. Une autre étude rétrospective comparant
les caractéristiques de 105 patients cancéreux à 536 patients non cancéreux révèle
un taux plus élevé de détresses respiratoires et moins de formes fébriles dans le
groupe des patients cancéreux [199].
 Patient infecté par le VIH
La présentation clinique de l’infection par le Covid-19 ne semble pas revêtir de
caractéristiques particulières par rapport à la population générale [202], mais aucune
étude comparant des patients VIH à des patients non VIH n’a été conduite à ce jour.
 Transplanté d’organe solide
Les expériences monocentriques rapportées par différents pays ne révèlent pas de
particularités cliniques propres de l’infection Covid-19, tant en termes de présentation
clinique initiale que de complications, les comorbidités sous -jacentes constituant les
principaux facteurs pronostiques [203-205]. Seule la cohorte espagnole suggère une
présentation clinique plus bruyante, avec des taux plus élevés de pneumonies
(72,2 %), de syndromes de détresse respiratoire aiguë (38,9 %) et de passages en
réanimation (11,1 %) par rapport à l’ensemble de la population espagnole, ainsi
qu’une fréquence importante (27,8 %) de symptômes gastro-intestinaux [206].
 Patients traités par immunosuppresseurs pour une affection non cancéreuse
Les données actuelles ne suggèrent pas d’incidence d’hospitalisation plus importante
ni de gravité particulière par rapport à la population générale présentant une infection
Covid-19 [207, 208]. Dans une étude comparant les caractéristiques de l’infection
Covid-19 chez des patients présentant un rhumatisme inflammatoire chronique ou une
maladie systémique autoimmune essentiellement (n=52), dont 75 % recevaient des
immunosuppresseurs, à des patients ne présentant pas de polyarthrite rhumatoïde,
aucune différence en termes de manifestations cliniques ou biologiques n’était
observée [209]. Chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques
intestinales, des symptômes digestifs à type de diarrhée sont fréquemment observés
[210]. Une série française récente non comparative portant sur 17 patients lupiques
rapporte un taux élevé de pneumopathies interstitielles (76 %) et d’insuffisance
respiratoire (65 %), et des taux élevés de dyspnée, céphalées et diarrhée [211]. Dans
la cohorte Française de 710 patients avec maladies inflammatoires rhumatismales
chroniques (63 % de polyarthrites rhumatoïdes et spondylarthrites, 15 % de
connectivites, 9 % de vascularites systémiques) ayant fait une infection à Covid-19, la
prise de corticoïdes (≥ 10 mg/j) et la présence d’une pneumopathie interstitielle
diffuse sont associées à des formes plus sévères de l’infection, avec significativement
plus de décès quelle que soit la dose de corticoïdes. La prise de rituximab semble
constituer un sur-risque de forme sévère et de décès mais une plus large cohorte sera
nécessaire pour confirmer ou non cette donnée du fait d’un possible biais d’indication.
En revanche, la prise de méthotrexate apparaît associée à un moindre risque d e forme
sévère et de décès, avec une tendance identique pour les anti-TNF-α [212] [20]. La
prise d’anti-IL6 ne constitue pas un sur-risque de forme sévère ou de décès. Les
patients atteints de maladies systémiques autoimmunes ou auto-inflammatoires
doivent être considérés comme des patients plus fragiles avec un sur-risque de 50 %
de décès par rapport à une cohorte de référence, appariée en âge et en comorbidités,
sans maladie systémique mais ceci doit être confirmé sur une plus large cohorte. A la
lumière de l’ensemble de ces données, on se méfiera plus particulièrement des

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pathologies autoimmunes/auto-inflammatoires responsables d’atteinte viscérale,
notamment pulmonaire, rénale et cardiaque.
6.5 Complications
6.5.1 Complications respiratoires
Les données disponibles restent limitées à la sortie d’hospitalisation et au mois qui suit. Le
nombre de patients inclus est également limité. Deux études se focalisent sur la fonction
respiratoire [213, 214]. L’étude française de Frija-Masson et al. se focalise sur les données
fonctionnelles à 1 mois (présence de syndrome restrictif ou non, anomalies de la DLCO
(diffusing capacity or transfer factor of the lung for carbon monoxide) et tente de les
corréler aux données scannographiques initiales et à l’oxygénorequérance initiale). Parmi
les 50 patients ayant des données scannographiques et spirométriques, plus de la moitié
avait une anomalie de la fonction respiratoire avec syndrome restrictif et/ou diminution de
la diffusion. Aucune corrélation n’était retrouvée avec l’atteinte initiale. Les deux
principales limites étaient l’absence de SDRA inclus (non évaluable à M1) et l’absence de
données fonctionnelles initiales (néanmoins, la majorité n’avait pas d’histoire respiratoire
antérieure à l’épisode). Dans l’étude de Mox et al., la fonction respiratoire était évaluée à
la sortie d’hospitalisation (entre 20 ± 6 et 34±7 jours selon la sévérité de la pneumonie).
La DLCO était diminuée dans 47,2 % des cas, la capacité pulmonaire totale dans 25% des
cas, le volume expiré maximal seconde (VEMS) dans 13,6 % des cas, la capacité vitale
forcée dans 9,1 %. La DLCO était plus diminuée chez les patients ayant eu une forme sévèr e
(84,2 % vs 30,4 % des patients ayant une forme modérée). Liu et al. [215] ont évalué
l’évolution scannographique dans le mois suivant l’hospitalisation (scanner à la sortie ; puis
1ère semaine, 2ème semaine et 3ème semaine après la sortie d’hospitalisation). Parmi les
149 patients inclus, 31,6 % avaient une TDM thoracique normale à S1 ; 50,3 % à S2 et
53 % à S3. Enfin, Yu et al., [216] ont évalué les TDM thoraciques de 32 patients hospitalisés
pour Covid-19 en Chine entre janvier et février 2020 (minimum 2 TDM thoraciques durant
l’hospitalisation et au moins 1 dans le suivi). Les patients étaient divisés en 2 groupes selon
les données de fibrose sur la dernière TDM thoracique. Dans cette étude, 14 patients
avaient des lésions typiques de fibrose sur la dernière TDM, 18 n’en avaient pas. Aucune
différence en terme de comorbidités de type diabète, pathologie cardiaque, BPCO n’a été
retrouvée entre les 2 groupes. Il n’a pas été retrouvée de différence en terme de
corticothérapie pendant le séjour (78,6 % dans le groupe fibrose, 55,6 % dans le groupe
non fibrose, p=0,266). Le nombre de segments touchés lors du diagnostic était plus
important dans le groupe fibrose que dans le groupe non fibrose. Une étude s’est
intéressée à la réhabilitation respiratoire précoce dans le post-Covid sur la fonction
respiratoire physique et psychologique avec en particulier la prise en charge des s ujets
âgés [217]. Soixante-douze patients ont été inclus : 36 patients ont reçu une réhabilitation
respiratoire et 36 une prise en charge classique. Après 6 semaines de réhabilitation
respiratoire, la différence était significative pour le VEMS, la capacité vitale fonctionnelle,
le Tiffeneau, la DLCO et le test de marche de 6 min entre le groupe réhabilitation
respiratoire et le groupe pas de réhabilitation respiratoire. Le score SF36 était
significativement amélioré dans le groupe réhabilitation respiratoire. Il n’a pas été retrouvé
d’impact sur le score de dépression mais un impact significatif sur le score anxiété. A noter
qu’un guide (basé sur des opinions d’expert, la littérature étant très faible) a été proposé
par la Société de Pneumologie en Langue Française [218].
6.5.2 Complications rénales
Il existe une atteinte rénale lors du Covid-19 [219] avec 5 % des patients atteints de Covid-
19 qui présentent des anomalies rénales : protéinurie, hématurie, insuffisance rénale dont
le risque est plus élevé d’arriver à un décès et cela concerne 25 à 30 % des patients Covid-
19 + en réanimation. Les séquelles au long cours ne sont pas connues.

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6.5.3 Complications endocriniennes
Des atteintes endocriniennes sont possibles lors d’une infection Covid-19. Elles sont
principalement thyroïdiennes, surrénaliennes et hypothalamo-hypophysaires.
L’infection virale est possible dans ces tissus : le récepteur ACE2 y est exprimé [220]. Une
étude autopsique a montré des remaniements inflammatoires des tissus thyroïdiens et
surrénaliens [221].
Il a été identifié des séquences de génome viral SARS–CoV dans le tissu hypothalamique
simultanément à la présence d’un œdème et d’une dégénérescence neuronale [222]. Les
remaniements inflammatoires thyroïdiens ont aussi été observés lors du SARS-cov1 [223].
Chez 61 patients touchés par le SARS-CoV ont été observées la survenue d’insuffisance
corticotrope (39,7 %), thyréotrope et hypothyroïdie périphériques (6,7 %). Parmi ces
derniers, 3 % avaient été en thyrotoxicose transitoire. La survenue était tardive faisant
suspecter des mécanismes de dégénérescence ou d’autoimmunité [224].
6.5.4 Complications infectieuses

a) Co- infections virales
Une étude nord-américaine réalisée sur des prélèvements respiratoires naso-
pharyngés analysés par PCR multiplex dans un seul établissement, montre sur 115
patients positifs à SARS-CoV-2 n’ayant pas été hospitalisés, 20 % de co-infection avec
d’autres virus comme les rhinovirus/entérovirus, le virus respiratoire syncitial et
d’autres coronavirus [225]. Une étude chinoise réalisée chez 92 patients positifs pour
SARS-CoV-2, note une co-infection virale dans 3,2 % des cas [226. A New York, une
étude sur 1996 prélèvements respiratoires effectués par PCR multiplex rapporte 2,1 %
de co-infections virales [227].
b) Co- infections bactériennes
Les premières séries de patients chinois publiées, rapportent un taux faible de
complications bactériennes. Dans l’étude de Huang [181] sur 41 patients où tous
recevaient des antibiotiques prescrits empiriquement en raison de l’épidémie de
grippe concomitante (associés dans 93 % des patients à la prise d’oseltamivir), seuls
4 (10 %) patients ont développé une pneumopathie bactérienne. Dans une autre étude
chinoise sur 99 patients dont 71 % sous antibiotiques, les auteurs rapportent 4 cas
d’infections fongiques et un cas d’infection polymicrobienne survenus au cours de
l’hospitalisation [37]. Sur 191 patients décrits dans l’étude de Zhou et al. [38], 95 %
recevaient des antibiotiques alors qu’une complication bactérienne bien définie n’a
été rapportée que chez 28 (15%) patients. Enfin, parmi les patients suivis en
ambulatoire, la co-infection à Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae est
très rare, rencontrée dans moins de 1 % des cas [225].
Parmi les patients avec intubation trachéale, une pneumonie bactérienne est survenue
dans 31 % des cas. Dans une série de 52 patients hospitalisés en soins intensifs [228],
dont 95 % recevaient des antibiotiques, 4 (7,7 %) ont développé une infection
bactérienne associée aux soins : 1 bactériémie à Klebsiella pneumoniae (Kp)
résistante aux carbapénèmes, une pneumopathie à Kp BLSE, 1 cas d’infection à
pyocyanique BLSE et une infection à Serratia marcescens. Sur les 24 premiers
patients hospitalisés en réanimation dans la région de Seattle, aucun ne présentait
une co-infection bactérienne [49].

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c) Co- infections fungiques
Les publications chinoises de Chen et al. [37] et de Yang et al. [228], rapportent chez
les patients en réanimation la présence d’Aspergillus sans qu’il soit permis de
différencier la colonisation de l’infection. Dans la première série des 5 patients
diagnostiqués en France, un seul patient hospitalisé en réanimation présentait de
l’Aspergillus flavus dans les sécrétions trachéales traité spécifiquement mais sans
effet sur l’évolution mortelle du patient [229]. Une publication allemande rapporte 5
cas d’aspergilloses pulmonaires putatives diagnostiquées selon les critères AspICU
modifiés, dont 3 sont décédés malgré un traitement approprié [230]. En France, le
Centre national de référence des mycoses invasives et des antifongiques (CNRMA)
dénombre au 27 avril 2020, à partir de données issues de 25 centres participants,
111 infections fongiques chez des patients atteints de Covid-19 : 57 % d’aspergillose,
30 % de fungémies (essentiellement Candida albicans) et 12 % de pneumocystoses.
Conclusions
La littérature documente principalement des co-infections virales avec le SARS-CoV-2
pouvant atteindre 20 %. En revanche, la co-infection bactérienne semble très rare au cours
de la première semaine d’infection Covid-19 mais la recherche de ces co-infections, n’est
pas systématiquement réalisée dans les publications et dépend des techniques utilisées
(PCR multiplex, culture) [231].
En cours d’hospitalisation, l’infection bactérienne peut survenir chez 14 % des cas
hospitalisés et semble s’intégrer dans un contexte nosocomial impliquant des infections à
bactéries multirésistantes dans des séries où le pourcentage de patients sous antibiotiques
est très élevé.
La présence d’agents fongiques, notamment l’Aspergillus spp, a été rapporté chez les
patients hospitalisés en réanimation sans qu’il soit difficile d’en connaître la fréquence
(recherche fongique non systématique) même si elle paraît faible [231] et la nature
pathogène, la distinction entre colonisation et infection étant souvent difficile à établir.

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7 Eléments du pronostic
7.1 Facteurs de risque de forme grave de Covid-19

Les facteurs prédictifs de gravité du Covid-19 ont été décrits dans les avis du HCSP du
31/03/2020 puis du 20/04/2020 [1, 2].
Les données récentes de la littérature et des bases de données des systèmes de surveillance
mis en place au niveau national, européen et international permettent d’affiner la liste des
situations (caractéristiques démographiques, antécédents et situations cliniques ) à risque
de forme grave de Covid-19.
Les bases de données disponibles sont celles de Santé publique France, de l’ OpenSAFELY
platform du Royaume-Uni (rapportant le rapport de risque (hazard ratio, HR) pour un décès
hospitalier) [3] et celles des Centers for Disease Control and Prevention (CDC) aux États-Unis.
7.1.1 Données démographiques
 En France, 6 589 patients étaient hospitalisés pour Covid-19 au 20 juillet 2020, dont
467 en réanimation (le pic du nombre de personnes hospitalisées en réanimation ayant
atteint 7 148 le 8 avril 2020).
Selon le point épidémiologique hebdomadaire de Santé publique France du 9 juillet
2020 [4], parmi les 105 152 patients ayant été hospitalisés depuis le 1 er mars 2020,
l’âge médian était de 72 ans et 53 % étaient des hommes. La répartition selon les
classes d’âge confirme que celles des 65 ans et plus représentaient 75% des
hospitalisations, et 52 % des admissions en réanimation, la classe d’âge 45-64 ans
représentant 19 % des hospitalisations. Parmi les 19 457 patients décédés, 89 %
étaient âgés d’au moins 65 ans, 71 % de 75 ans et plus et 59 % étaient des hommes.
L’analyse des cas répertoriés au 9 juillet 2020 montre qu’au moins 92 % de l’ensemble
des cas de Covid-19 décédés étaient âgés de 65 ans et plus et que 53 % des personnes
admises en réanimation étaient des hommes [4].
 Aux États-Unis, les données des CDC confirment aussi qu’un âge d’au moins 65 ans est
significativement associé au risque d’hospitalisation pour Covid-19. Elles suggèrent que
les facteurs ethniques associés à ce risque, en analyse multivariée, y compris après
ajustement sur les comorbidités identifiées, pourraient être liées à l’accès aux soins
(absence de couverture sociale), à d’autres déterminants sociaux de santé, ou à
d’autres biais possibles [5].
 Au Royaume-Uni, l’analyse des données issues d’une cohorte anglaise générée à partir
de données communautaires et hospitalières constituées à partir de la plateforme
OpenSAFELY [6] montre que les caractéristiques suivantes sont associées au risque de
décès hospitalier lié au Covid-19 [3] :
- le genre masculin avec un HR de 1,99 (1,88-2,10) ;
- l’âge, avec, pour une référence entre 50 et 60 ans, un HR de 2,09 (1,84-2,38) pour
les 60-70 ans, un HR de 4,77 (4,23-5,38) pour les 70-80 ans et un HR de 12,64
(11,19-14,28) pour les 80 ans et plus, alors que pour les 40-50 ans, le HR est de
0,31 (0,25-0,39) et de 0,07 (0,05-0,10) pour les 18 -39 ans ;
- l’ethnie, avec un HR de 1,71 (1,44-2,02) pour l’origine africaine et de 1,62 (1,43-
1,82) pour l’origine asiatique ;
- des facteurs socio-économiques (niveau de revenu) avec un HR de 1,75 (1,60-1,91)
pour le quintile le plus défavorisé vs le quintile le plus favorisé.

88/291
 Une publication récente rapporte une association entre d’une part ethnie et facteurs
socio-économiques et d’autre part risque d’infection par SARS-CoV-2 : ainsi, dans une
étude, l’Odds ratio ajusté pour un résultat positif de test de détection du SARS-CoV-2 est
de 4,75 (IC 95% 2,65–8,51) pour les personnes noires (n=36 [62,1 %]) vs les personnes
caucasiennes (n=388 [15,5%]), de 4,59, (IC 95% 3,57–5,90) pour les personnes vivant
en zone urbaine (n=476/ 1 816 [26,2 %]) vs en zone rurale (n=111/1 986 [5,6 %]), et
de 2,03, (IC 95% 1,51–2,1) pour celles vivant en zone les plus défavorisées
(n=197/688 [29,5%]) vs les moins défavorisées (n=143/1 855 [7,7 %]) [7]. Une autre
étude, portant néanmoins sur un effectif plus faible, ne retrouve pas d’association entre
statut socio-économique et sévérité du Covid-19 [8].
7.1.2 Comorbidités
La liste des pathologies chroniques établie dans les avis HCSP du 31 mars 2020 et du 20
avril 2020 [1, 2] reste d’actualité, et les données actualisées au 28 juin 2020 permettent
de grader leur impact sur le risque de forme grave de Covid -19. Néanmoins, elles ne
fournissent pas de précision sur les caractéristiques évolutives de chacune des
pathologies, en particulier les plus fréquentes, permettant de déterminer des seuils à partir
desquels il existe un risque réel ou significativement plus élevé de forme grave.
Selon les données de Santé publique France :
Il a été montré que 77 % des 3 784 patients admis en réanimation du 16 mars au 17 mai
2020 avaient au moins une comorbidité, proportion probablement sous -estimée du fait de
l’inclusion tardive de l’hypertension artérielle et des pathologies hépatiques dans le recueil
systématique des comorbidités ; en ne considérant que les cas signalés à partir du 6 avril
2020, cette proportion était de 83 %, et de 36 % pour l’HTA, 1 % pour les pathologies
hépatiques. Le détail de la fréquence des comorbidités dans le recueil global est le suivant
: surpoids ou obésité (IMC ≥ 25 kg/m2) : 33 % (dont surpoids (IMC [25-30] : 10%, obésité
modérée (IMC [30-35]) : 10 %, obésité sévère (IMC [35-40]) : 5 %, obésité morbide (IMC ≥
40) : 7 % ; IMC non renseigné : 1 %) ; diabète : 25 % ; pathologie cardiaque : 19 % ;
pathologie pulmonaire : 16 % ; immunodéficience : 7 % ; pathologie rénale : 6 % ; pathologie
neuromusculaire : 3 % ; grossesse < 1 % ; autre : 10 % ; non renseigné : 2 % [9].
L’analyse des décès certifiés par voie électronique avec une mention de Covid-19 dans les
causes médicales de décès du 1er mars au 06 juillet 2020 montre que les patients avec au
moins une comorbidité représentent 66 % des cas répertoriés. Parmi les personnes ayant
une ou des comorbidité(s), celles avec pathologie cardiaque antérieure sont les plus
représentées (34 %), suivies par celles ayant une hypertension artérielle (25 %), puis un
diabète (16 %), une pathologie respiratoire chronique (13 %), une maladie rénale chronique
(13 %), une pathologie neurologique (incluant les pathologies neurovasculaires et
neuromusculaires) (9 %), une obésité (6 %) et une immunodéficience (2 %) [4].
Selon les différentes sources de données récentes : les informations apportées par
l’actualisation des données disponibles sont les suivantes :
a) Pour la fréquence globale des comorbidités

Elle est de 25% en cas d’admission en réanimation ou intubation ou décès, parmi les
1 590 patients avec Covid-19 confirmé de l’étude nationale menée en Chine par Guan
et al. ; le HR était de 1,79 (1,16-2,77) pour les patients avec au moins une comorbidité
et de 2,59 (1,61-4,17) pour les patients avec au moins deux comorbidités [10].
b) Pour chacune d es populations avec affections et situations cliniques de la liste définie
d ans l’avis du 20 avril 2020

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 Personnes avec an técédents c ardiovasculaires : HTA compliquée (avec
complications cardiaques, rénales et vasculo-cérébrales), antécédent d’accident
vasculaire cérébral, antécédent de coronaropathie, antécédent de chirurgie
cardiaque, insuffisance cardiaque stade NYHA III ou IV :
Données de Santé publique France :
- HTA : 36 % des patients admis en réanimation du 6 avril au 18 mai avaient une
HTA [9], qui représente en fréquence la deuxième (25%) des comorbidités
signalées dans les déclarations de décès certifiées par voie électronique [4].
- Antécédents cardiaques : 19 % des patients admis et 31 % de ceux décédés en
réanimation du 16 mars au 17 mai 2020 avaient une pathologie cardiaque
antérieure [9]. Une pathologie cardiaque antérieure est la première, en fréquence
(34 %), des comorbidités signalées dans les déclarations de décès certifiées par
voie électronique [4].
Données de la cohorte anglaise : en termes de risque de décès hospitalier,
- Le HR rapporté pour les maladies cardio-vasculaires chroniques, (définies comme
l’insuffisance cardiaque chronique, l’ischémie myocardique, les maladies
valvulaires ou congénitales sévères nécessitant un suivi à vie) est de de 1,27
(1,20-1,35).
- Le HR observé pour les maladies cérébro-vasculaires /démences est de 1,79
(1,67-1,93).
- L’HTA n’apparait pas comme un facteur de risque (HR 0,95 (0,89-1,01) [3].
Dans l’étude de Gan et al. portant sur 1 590 patients, l’HTA est la comorbidité la plus
fréquemment observée chez les patients admis en réanimation ou intubés ou
décédés (16 % des cas) et après ajustement sur l’âge et le statut tabagique, le HR
est de 1,58 (1,07-2,32) [10].
Petrilli et al. listent l’insuffisance cardiaque comme l’un des facteurs de risque de
forme critique de Covid-19 les plus forts observés parmi les patients new-yorkais,
avec un Odds-ratio de 1,9 (1,4-2,5) [11].
 Diabétiques, non équilibrés ou présentant des complications

Données de Santé publique France : le diabète, sans autre précision, est listé d’une
part comme présent chez 25% et 31 % des patients admis et décédés en
réanimation, respectivement [9], d’autre part comme la troisième (16 %), en
fréquence, des comorbidités signalées dans les déclarations de décès certifiées par
voie électronique [4].
Données de la cohorte anglaise : le ratio de risque est décrit comme variant en
fonction du niveau de contrôle du diabète avec un HR de 1,50 (1,40-1,60) pour le
diabète contrôlé (HbA1c < 58 mmol/mol), et de 2,36 (2,18-2,56) en cas de non-
contrôle glycémique (HbA1c > 58 mmol/mol) [3].
Dans l’étude de Guan et al., le diabète était la deuxième comorbidité, en fréquence,
chez les patients admis en réanimation ou intubés ou décédés, et après ajustement
sur l’âge et le statut tabagique le HR était de 1,59 (1,03-2,45) [10].
 Personnes ayant une pathologie chronique respiratoire susceptible de décompenser
lors d ’une infection virale (BPCO, asthme sévère, fibrose pulmonaire, syndrome
d'apnées du sommeil, mucoviscidose notamment) :

90/291
Données de Santé publique France : cette pathologie est listée comme présente chez
16 % et 22 % des patients admis et décédés en réanimation, respectivement, et
comme la troisième (16 %), en fréquence, des comorbidités signalées dans les
déclarations de décès certifiées par voie électronique [4, 9].
Données de la cohorte anglaise : le risque est rapporté et précisé pour les maladies
respiratoires chroniques autres que l’asthme (BPCO, maladies fibrosantes
pulmonaires, dilatation des bronches, mucoviscidose), avec un HR de 1,78 (1,67-
1,90), et pour l’asthme avec un HR de 1,11 pour l’asthme sans traitement corticoïde
récent, et de 1,25 (1,08-1,44) en cas de traitement corticoïde récent [3].
L’analyse multivariée de Cummings et al. menée chez 1 150 adultes avec Covid-19
confirmé, dont 22 % avec forme critique, observe un HR ajusté pour les maladies
respiratoires chroniques de 2,94 (1,48–5,84) [12] ; Bhargava et al. rapportent une
fréquence de cette pathologie plus élevée lors de formes sévères (27 % vs 18 %,
p= 0,03) [8].
 Patients ayant une insuffisance rénale chronique dialysée
Données de Santé publique France : l’existence d’une maladie rénale chronique est
répertoriée chez 6 % et 9 % des patients admis et décédés en réanimation,
respectivement, et représente 12 % des comorbidités signalées dans les
déclarations de décès certifiées par voie électronique [4, 9].
D’après les données de la cohorte anglaise le HR associé à cette comorbidité, définie
par un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de moins de 60 ml/mn/1,73
m2, est de 1,72 (1,62-1,83) [3].
Une étude portant sur 3 391 patients avec Covid-19 confirmé, dont 210 (6,2 %)
étaient porteurs d’une maladie rénale chronique rapporte que la proportion de
patients âgés était plus élevée dans ce groupe de population, et que dans une
analyse sans ajustement sur l’âge, les risques de décès et d’intubation sont plus
élevés (risque relatif [IC 95 %] 2,51 [1,82–3,47], p < 0,001 et 2,05 [1,40–3,01], p <
0,001, respectivement). En stratifiant la population de l’étude par classes d’âge, les
auteurs ont observé un risque significativement plus élevé de décès chez les patients
âgés de 60 ans à 79 ans, mais pas chez ceux de 80 ans ou plus. Ils rapportent aussi
un risque plus élevé de décès par fibrillation auriculaire, défaillance cardiaque, et
ischémie myocardique en cas de maladie rénale chronique [13].
Une autre étude, portant sur 197 patients rapporte qu’une maladie rénale pré-
existante ou aiguë est un critère prédictif indépendant d’évolution vers une forme
grave de Covid-19 [8].
 Personnes présentant une obésité (indice de masse corporelle (IMC) > 30 kgm2) :
Données de Santé publique France : 33 % et 28 % des patients admis et décédés en
réanimation, respectivement, avaient un surpoids ou une obésité. Plus précisément
ces pourcentages étaient de 10 % et 9 % pour ceux ayant un surpoids (IMC [25-30[),
10 % et 8 % pour ceux ayant une obésité modérée (IMC [30-35[), 5 % et 4 % pour
ceux ayant une obésité sévère (IMC [35-40[) et 7 % chez ceux ayant une obésité
morbide (IMC ≥ 40) [9]. L’existence d’une obésité compte pour 6 % des comorbidités
signalées dans les déclarations de décès certifiées par voie électronique [4, 9] ;
Données de la cohorte anglaise : les HR selon l’indice de masse corporelle sont les
suivants : surcharge pondérale (30-34,9 kg/m2) : HR 1,27 (1,18-1,36), obésité (35-
39,9 kg/m2) : HR 1,56 (1,41-1,73), obésité morbide (≥ 40 kg/m2) : HR 2,27 (1,99-
2,58) [3].

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Caussy et al. rapportent une association significative entre la prévalence de l’obésité
et les formes sévères de Covid-19, et concluent que l’obésité est un facteur de risque
d’évolution défavorable de Covid-19, augmentant le risque d’admission en unité de
soins intensifs, à partir de l’analyse rétrospective des dossiers de 340 patients avec
forme sévère de Covid-19 et de ceux de patients admis en unité de soins intensifs
sans Covid-19 entre 2007 et 2014 [14].
Une étude menée à New-York sur 5279 patients souligne aussi l’association entre
obésité et risque de forme critique de Covid-19 avec un HR de 1,5 (1-2,2) en cas
d’IMC supérieur à 40 [12].
 Patients atteints de cancer évolutif sous traitement (hors hormonothérapie) ;
Données de la cohorte anglaise : le HR de décès hospitalier rapporté pour les cancers
solides est de 1,56 (1,29-1,89) en cas diagnostic porté dans l’année, et de 1,19 en
cas de diagnostic fait dans les 5 ans, risque non significatif en cas de diagnostic plus
ancien [3].
Parmi 5688 patients avec Covid-19 rapportés par Miyashita, les 334 patients (6 %)
avec cancer (57, 56, 23, 18, et 16 patients avec cancer du sein, de la prostate, du
poumon, de la vessie, et du colon, respectivement) avaient, dans une analyse sans
ajustement sur les classes d’âge, un risque significativement plus élevé d’intubation,
avec un RR de 1,89 (IC 95% 1,37 2,61), mais un taux de décès non différent. Après
ajustement sur les classes d’âge, le risque d’intubation demeurait significativement
plus élevé chez les patients cancéreux âgés de 66 à 80 ans (RR 1,76 (IC 95% 1,15-
2,70), mais pas dans les autres classes d’âge. Les patients cancéreux de moins de
50 ans avaient un taux de mortalité plus élevé (RR 5,01 IC 95% 1,55-16,2) [15].
Kuderer et al. ont analysé les causes de mortalité dans les 30 jours suivant le
diagnostic de Covid-19 chez des patients atteints de cancer, par régression logistique
partiellement ajustée sur l’âge, le sexe, le statut tabagique et l’obésité, et montré que
les facteurs significativement associés étaient l’âge, le sexe masculin, le nombre de
comorbidités, le tabagisme, un statut de performance d’au moins 2, et le caractère
évolutif du cancer (Odds ratio ajusté cancer actif vs en rémission à 5,20 (2,77-9,77).
Le type de cancer et de traitement anticancéreux n’étaient pas associés à la mortalité
[16].
 Personnes avec une immunodépression congénitale ou acquise : médicamenteuse
(chimiothérapie anticancéreuse, traitement immunosuppresseur, biothérapie et/ou
corticothérapie à dose immunosuppressive) ; infection à VIH non contrôlée ou avec
des CD4 <200/mm3 ; consécutive à une greffe d'organe solide ou de cellules
souches hématopoïétiques ; liée à une hémopathie maligne en cours de traitement.
Données de Santé publique France : un déficit immunitaire est rapporté chez 7 % et
10 % des patients admis et décédés en réanimation, respectivement, et représente
2 % des comorbidités signalées dans les déclarations de décès certifiées par voie
électronique [4, 9].
Données de la cohorte anglaise : le HR de décès hospitalier est de 3,52 (2,41-5,14)
pour les hémopathies malignes actives (diagnostic dans l’année) ; il est de 4,27
(3,20-5,70) pour les transplantations d’organe et de 1,69 pour les
immunodéficiences incluant l’infection à VIH, les déficits immunitaires permanents,
les anémies aplastiques et les déficits immunitaires transitoires dans l’année
précédente. Celui du groupe de maladies lupus, polyarthrite rhumatoïde et psoriasis
est de 1,23 (1,12-1,35) [3].

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 Patients atteints de cirrhose au stade B au moins du score de Child-Pugh
Données de Santé publique France : parmi 1 855 cas admis en réanimation entre le
6 avril et le 18 mai 2020, les personnes avec pathologie hépatique pré-existante
représentaient 1 % de l’effectif, et 4 % des personnes décédées en réanimation [9].
Données de la cohorte anglaise : le HR de décès hospitalier est 1,61 (1,33-1,95) pour
les maladies hépatiques chroniques [3].
 Personnes présentant un syndrome drépanocytaire majeur ou ayant un antécédent
d e splénectomie
Données de la cohorte anglaise : le HR de décès hospitalier est 1,41 (0,93-2,12) pour
les asplénies (splénectomies, drépanocytose et autres atteintes spléniques
fonctionnelles) [3].
 Les femmes enceintes, au troisième trimestre d e la grossesse, c ompte tenu des
d onnées disponibles et considérant qu’elles sont très limitées.
Données de Santé publique France : 17 femmes enceintes ont été admises en
réanimation entre le 17 mars et le 18 mai 2020, représentant moins de 1 % des
personnes dont l’état a justifié une admission en réanimation [9].
c) D’ autres pathologies s ont rapportées comme associées au risque de décès hospitalier

lié au Covid-19 dans la base de données de Santé publique France des patients admis
en réanimation et dans la b ase de données h ospitalière OpenSAFELY platform du
Royaume-Uni :
 Pathologie neuro-musculaire : présente chez respectivement 3 % et 7 % des patients
admis et décédés en réanimation [9] ; avec un HR de décès hospitalier de 2,46 (2,19-
2,76) pour les affections suivantes, pouvant altérer la fonction respiratoire : maladies
du motoneurone, myasthénie grave, sclérose en plaques, maladie de Parkinson,
paralysie cérébrale, quadriplégie ou hémiplégie, tumeur maligne primitive cérébrale,
maladie cérébelleuse progressive [3].
d) Données récentes de l’étude de Gupta et al.

Gupta et al. [17] ont analysé une série de 2 215 patients hospitalisés en réanimation
dans 66 hôpitaux nord-américains du 4 mars au 4 avril 2020, d’âge moyen de 60,5 ans
[± 14,5], dont 1 436 (64,8 %) de sexe masculin, 1738 (78,5 %) avec au moins une
comorbidité chronique. À 28 jours de l’admission en soin s intensifs, 784 patients
(35,4 %) étaient décédés, 824 (37,2 %) étaient sortis et 607 (27,4 %) étaient toujours
hospitalisés. À la fin du suivi de l’étude (médiane, 16 jours ; IQ, 8-28), 875 patients
(39,5 %) étaient décédés, 1 203 (54,3 %) étaient sortis, et 137 (6,2 %) toujours
hospitalisés.
Les facteurs indépendamment associés au décès comprenaient l’âge (80 ans vs 40
ans : (OR, 11,15; IC 95 %, 6,19-20,06), le sexe masculin (OR, 1,50; IC 95 %, 1,19-1,90),
l’IMC (40 vs 25 : OR, 1,51; IC 95 %, 1,01-2,25), la maladie coronarienne (OR, 1,47; IC
95 %, 1,07-2,02), un cancer évolutif (OR, 2,15; IC 95 %, 1,35-3,43), et la présence
d’hypoxémie (PaO2:FIO2<100 vs >100 300 mm Hg: (OR, 2,94; IC 95 %, 2,11-4,08), une
maladie hépatique (score d’évaluation séquentielle d’insuffisance hépatique de 2 vs 0:
OR, 2,61; IC 95 %,(1,30–5,25), et une maladie rénale (score séquentiel d’insuffisance
rénale de 4 vs 0 : (OR, 2,43; IC 95 %, 1,46–4,05) à l’admission en réanimation.
Les patients admis dans des hôpitaux ayant moins de lits de soins intensifs avaient un
risque plus élevé de décès (50 vs 100 lits de soins intensifs : (OR, 3,28 ; IC à 95 %, 2,16-
4,99).
93/291
Le risque de décès ajusté selon les hôpitaux est très variable, de 6,6 % à 80,8 %, ainsi
que le pourcentage de patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine, du tocilizumab et
d’autres traitements de support.
Cette étude permet de conclure qu’il existe des facteurs individuels associés au décès,
mais également des facteurs liés au type d’hôpital et aux modalités de prise en charge,
les traitements et les résultats observés variant considérablement d’un hôpital à l’autre.
A u total, les données disponibles relatives aux facteurs de risque de forme grave de Covid -
19 :
 confirment que l’âge est un facteur de risque à partir de 65 ans et particulièrement
après 70 ans ;
 précisent que les trois comorbidités les plus à risque en France sont l’HTA, les
pathologies cardiaques et le diabète ;
 confirment le risque des affections initialement listées en raison d’un risque théorique ;
 apportent des informations sur la gradation du risque en fonction de chaque groupe de
pathologie ;
 apportent des précisions sur le risque en fonction du stade évolutif pour certaines
affections, seulement (diabète, asthme, cancer…) ;
 ne permettent pas d’évaluer le poids de l’association de comorbidités et de l’âge sur le
niveau du risque.
7.1.3 Le caractère multifactoriel d’évolution vers une forme grave de Covid-19
Le processus d’évolution vers une forme grave de Covid-19 et/ou de décès est
probablement multifactoriel, incluant l’âge, la ou les associations de comorbidités, le délai
de prise en charge et le type de prise en charge [17].
L’identification des personnes à risque de forme grave de Covid -19 en fonction de leurs
comorbidités est rendue encore plus complexe par l’existence probable de facteurs
génétiques de vulnérabilité.
Comme pour les autres coronavirus, y compris le MERS-CoV et le SARS-CoV, les variations
génétiques individuelles de l’hôte semblent jouer un rôle clé dans la sensibilité, la sévérité
et l’issue clinique de la Covid-19 suite à une infection par le SARS-CoV-2.
Depuis le début de la pandémie de Covid-19, plusieurs études ont déjà apporté des
arguments en faveur de facteurs génétiques impactant la sévérité du Covid-19, comme par
exemple le sexe masculin [18, 19] le groupe sanguin A [20] ou le fait d’avoir la peau noire
en Europe [9] ou aux États-Unis [21].
A l’échelle génique, des marqueurs de vulnérabilité génétique ont été identifiés sur le gène
ACE2 qui code le récepteur cellulaire du virus [22] et se situe sur le chromosome X (ce qui
pourrait expliquer les différences de sensibilité en fonction du sexe) [23], mais aussi sur
d’autres gènes comme celui de la sérine protéase TMPRSS2 qui module la réponse
antivirale via les interférons [24]. Certaines variations au sein des loci HLA ou encore des
polymorphismes du gène de l’IL-6 pourraient contribuer à affaiblir les mécanismes de
défense contre le virus ou faciliter l’éclosion de l’« orage cytokinique » [25]. Des variations
dans d’autres gènes comme CD47, MIF ou IFNG pourraient aussi modifier la réponse anti-
SARS-CoV-2. Au total, ces variations génétiques peuvent, indépendamment de toute
comorbidité, moduler la sensibilité individuelle à la maladie, augmenter ou réduire sa
gravité, rendre compte de la diversité des symptômes ou encore affecter en qualité et en

94/291
quantité la réponse immunitaire anti-SARS-CoV-2. Ces différents éléments sont discutés en
détails dans une revue récente sur le sujet [26].
Une publication récente (Institut Imagine, Paris) dans Science identifie une réduction de la
réponse IFN de type 1 chez les sujets présentant une forme grave de Covid -19,
s’accompagnant d’une charge virale élevée et d’une réponse inflammatoire de la voie de
signalisation NF-kB exacerbée se traduisant par une production excessive de TNF-alpha et
d’IL-6. Cette observation pourrait permettre dans l’avenir d’identifier les sujets à risque
d’évolution sévère et d’envisager des mesures thérapeutiques adaptées pour prévenir
cette évolution [27].
7.2 Critères de gravité en médecine

Une étude observationnelle conduite en Amérique du Nord, incluant 197 patients, suggère
que les formes sévères, définies comme nécessitant une ventilation mécanique, sont plus
fréquentes chez les patients ayant une maladie rénale chronique pré-existante (OR 7,4 95%
IC (2,5-22)), de l’oxygène à l’admission (OR 2,9 95 % IC (1,3-6,7)), une élévation de la
créatinine plasmatique à l’état de base (OR 2,7 95 % IC (1,3-5,6), et une concentration
initiale de CRP élevée (OR 1,006 95 % IC (1,001-1.01)) [8]. Les données standardisées
évoquant une forme sévère sont résumées ci-après :

95/291
 Température > 40°C.
 Fréquence respiratoire supérieur à 24 cycles/min.
 SpO2 < 90 % en air ambiant ou oxygénorequérance > 3L/mn*
 PaO2 < 70 mmHg sur gaz du sang artériel.
 PA systolique < 100 mmHg.
 Troubles de la vigilance.
 Lactates artériels > 2 mmol/L.
 Anomalies bilatérales à la radiographie ou au scanner thoracique.
+
 Atteinte rénale ; élévation de la créatininémie et/ou protéinurie pathologique
 LDH > 500 U/L
 Lymphocytes < 1 000 /mm3
 Neutrophiles < 1 000 /mm3
 D dimères > 1000 mg/L
 Myocardite : élévation troponine et/ou proBNP
 Syndrome inflammatoire biologique : élévation de la CRP, élévation du fibrinogène
*L’augmentation rapide des besoins en oxygène pour maintenir une saturation > 95 % est
un facteur de mauvais pronostic
7.3 Critères de gravité en réanimation

Parmi les patients admis en réanimation, l’âge est un critère de gravité important, les
patients les plus âgés étant ceux ayant la mortalité la plus élevée [28, 29]. Les scores de
gravité habituels (APACHE 2, SOFA) étaient plus élevés chez les non-survivants que chez
les survivants dans une étude ayant analysé ces patients [30]. Ils peuvent être utilisés
pour identifier les patients les plus graves. De même, d’autres critères sont prédictifs de
mortalité chez les patients hospitalisés en réanimation et peuvent être utilisés : la
nécessité de recourir à la ventilation mécanique invasive ou non, l’existence d’un SDRA
(les formes les plus graves étant associées à une mortalité supérieure), les défaillances
d’organes associées (défaillance hémodynamique, défaillance rénale nécessitant ou non
le recours à l’épuration extra-rénale, défaillance hépatique…). Dans une cohorte de 1 581
patients hospitalisés dans des réanimations de Lombardie, le critère d’âge est confirmé
comme facteur de risque de mortalité. De plus, la prévalence d’une hypertension artérielle
était plus élevée chez les non-survivants que chez les survivants [29].

96/291
R éférences
1. Avis HCSP du 31 mars 2020 relatif à la prévention et à la prise en charge des patients à risque
de formes graves de COVID-19 ainsi qu’à la priorisation des tests diagnostiques :
https://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=790
2. Avis HCSP du 20 avril 2020 relatif à l’actualisation de l’avis relatif aux personnes à risque de
forme grave de Covid-19 et aux mesures barrières spécifiques à ces publics :
3. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. OpenSAFELY: factors associated with COVID-19
death in 17 million patients [published online ahead of print, 2020 Jul 8]. Nature.
2020;10.1038/s41586-020-2521-4. doi:10.1038/s41586-020-2521-4
4. Santé publique France, point épidémiologique du 9 juillet 2020 :
epidemiologique-du-9-juillet-2020
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https://www.santepubliquefrance.fr/recherche/#search=COVID-
19%20:%20point%20%C3%A9pid%C3%A9miologique%20du%2021%20mai%202020
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99/291
8 Imagerie
8.1 Radiographie thoracique standard

La radiographie thoracique standard n’est pas indiquée pour explorer les suspicions de
pneumonie due au Covid-19 chez l’adulte car elle n’est pas suffisamment sensible pour la
détection des opacités en verre dépoli.
Dans ce contexte, la radiographie du thorax n’a d’indication que pour la recherche de
diagnostics différentiels (pneumothorax, pleurésie, …) ou pour le suivi des patients
hospitalisés en service de soins standard ou de réanimation.
8.2 Tomodensitométrie thoracique

La TDM thoracique est indiquée pour guider la prise en charge et le suivi des symptômes
pulmonaires chez un patient suspect ou atteint du Covid-19. Les anomalies observées à la
TDM semblent en effet bien corrélées avec la sévérité de l’atteinte clinique, bien que non
spécifiques. Il doit être réalisé prioritairement au sein de structures d’hospitalisation
publiques et privées, ou par des équipes radiologiques spécialisées bénéficiant d’une prise
en charge d’aval pour le diagnostic et le suivi des lésions pulmonaires.
La revue de la littérature publiée par la Radiological Society of North America [1] retrouve
des sensibilités et spécificités rapportées de la TDM thoracique variant considérablement
(respectivement 60 à 98 % et 25 % à 53 %) probablement en raison de la nature
rétrospective de la plupart des études publiées jusque-là et de disparités dans les
populations étudiées. Les valeurs prédictives positive et négative sont estimées à 92 % et
42 % (étude avec prévalence de 85 % [2]. L’expérience du CHU de Lyon (étude sur 697
patients, prévalence de 41 % (preuve virologique), soumise pour publication) qui incluait des
patients nécessitant une hospitalisation pour une pathologie liée ou non au Covid-19, a
retrouvé une sensibilité du scanner de 90,2 %, une spécificité de 88 %, une valeur prédictive
positive de 84,1 % et une valeur prédictive négative de 92,7 % (gold standard virologique).
Il est important de noter que toutes ces études utilisent le diagnostic virologique comme gold
standard. Or celui-ci peut être pris en défaut, avec un risque de faux négatif en cas de
prélèvement mal fait, ou s’il est réalisé trop tardivement par rapport au début des signes [3,
4].
Il apparait donc raisonnable de considérer comme Covid+ un patient dont la situation
clinique et le scanner sont hautement évocateurs, même si le premier prélèvement
virologique naso-pharyngé est négatif et de réitérer alors le prélèvement virologique sur les
voies aériennes supérieures ou profondes pour avoir une confirmation définitive.
S’agissant des délais d’obtention des résultats, la TDM est disponible 24 h/24, 7 j/7 avec
des temps d’attente des résultats qui se sont avérés significativement plus court que ceux
de la virologie (en période de tension et/ou dans des centres insuffisamment équipés ou
entrainés). Dans l’étude du CHU de Lyon, le délai moyen pour obtenir les résultats du
scanner était trois fois plus court que celui de la RT-PCR (187 ± 148 minutes contre 573 ±
327 minutes). Ceci est à considérer pour optimiser le flux des patients dans les services
d’accueil et des urgences afin de séparer les filières Covid-19 des autres.
La mise en place d’un compte-rendu structuré par la Société française de Radiologie a
également facilité la lecture des résultats du scanner par les médecins demandeurs [5].

100/291
8.3 Indication pour le dépistage systématique
La TDM thoracique n’est pas indiquée à des fins de dépistage chez des patients sans signe
de gravité pour le diagnostic du Covid-19 car il ne permet pas d’éliminer une infection à SARS-
CoV-2, en particulier au début des symptômes [1].
hospitalisation
La TDM thoracique, sans injection et en mode basse dose (50-100 mGy.cm), est indiquée en
phase diagnostique en cas de symptômes respiratoires avérés (dyspnée, polypnée,
désaturation) relevant d’une prise en charge hospitalière, chez un patient RT-PCR+ ou
suspect, pour évaluer le degré de sévérité de l’atteinte pulmonaire et disposer d’un examen
de référence. Il peut permettre également d’accélérer la prise en charge de ces patients en
les orientant plus rapidement vers les unités d’hospitalisation Covid + ou – afin de
désengorger les services d’urgences.
Il est intéressant de prolonger l’exploration thoracique jusqu’aux crêtes iliaques, afin de
connaitre l’état morphologique des reins chez ces patients souvent multi-défaillants.
La TDM thoracique peut également être indiquée à des fins de dépistage dans le cadre
d’interventions chirurgicales requises pour une autre pathologie, dans un délai urgent, chez
des patients de statut Covid-19 non connu afin d’évaluer le risque de complications
respiratoires dans les suites opératoires. De même, une TDM thoracique à visée de
dépistage peut être indiquée dans les situations thérapeutiques urgentes ne permettant pas
d'attendre les résultats de la PCR (AVC, situation hémorragique, etc.).
8.5 Indication pour le suivi des patients

La TDM thoracique, sans ou avec injection au moindre doute d’embolie pulmonaire associée
[6] est indiquée en phase de suivi en cas d’aggravation secondaire des symptômes ou en
réanimation (évaluation de l’extension de la pneumopathie, évolution vers un tableau de
détresse respiratoire aiguë, risque de complication thromboembolique, apparition d’un
pneumothorax sous ventilation, etc.).
Au décours de la maladie, si le patient n’est plus symptomatique :
Pour les patients ayant fait une forme légère de Covid-19 (forme ambulatoire), la TDM de
contrôle n'est pas indiquée.
Pour les patients ayant fait une forme plus grave de Covid-19 avec nécessité d'une
hospitalisation, une TDM thoracique de contrôle sans injection est utile à la recherche d'une
évolution fibrosante. Il est recommandé de la réaliser environ 3 mois après la guérison mais
ce point reste cependant encore à éclaircir, car les données sont inexistantes.
Au décours de la maladie, si le patient reste ou qui redevient symptomatique, une TDM
thoracique est recommandée, avec ou sans injection selon la clinique et la biologie.
8.6 Echographie thoracique

L’échographie thoracique n’est pas indiquée à des fins de dépistage pour le diagnostic du
Covid-19.
L’échographie thoracique peut être utile, en réanimation, chez des patients non
transportables, pour identifier des complications de la ventilation (pneumothorax) et évaluer
les épanchements pleuraux.

101/291
8.7 IRM cérébrale
L’IRM cérébrale est indiquée pour tout patient atteint ou suspect de Covid-19 présentant des
symptômes neurologiques pour le diagnostic des encéphalites et complications vasculaires
(AVC) liées au Covid-19 [7].
8.8 Imagerie pédiatrique

Les recommandations concernant la radiographie thoracique standard et la TDM rapportées
ci- dessous sont issues du document édité par la Société Francophone d’Imagerie Pédiatrique
et Prénatale le 7 avril 2020 [8].
Les actes d’imagerie utilisant les radiations ionisantes chez l’enfant doivent continuer à faire
l’objet d’une vigilance systématique. Ils doivent être justifiés médicalement et faire l’objet
d’une demande validée par un médecin radiologue sénior. Les radiologues et manipulateurs
en électroradiologie doivent continuer à veiller à l’optimisation dosimétrique des examens.
Le dépistage radiologique systématique des enfants asymptomatiques n’est pas justifié.
En présence de symptômes évocateurs et/ou notion de contage, en l’absence de signes
cliniques de gravité, l’imagerie thoracique n’est pas systématiquement indiquée.
En l’absence de symptôme évocateur et de notion de contage, la radiographie de thorax
garde ses indications habituelles (fièvre inexpliquée, foyer pulmonaire auscultatoire).
Les indications de la TDM sont :
- Au diagnostic initial : dans les formes graves pour lesquelles une prise en charge
hospitalière est envisagée (enfants oxygéno-requérants).
- Au cours du suivi d’une forme avérée : en cas d’aggravation clinique.
Cas particuliers : chez les enfants nécessitant une prise en charge médicale ou chirurgicale
urgente, en l’absence de possibilité de réalisation d’un test RT-PCR diagnostique dans un
délai adapté, l’opportunité de réaliser un scanner pulmonaire basse dose pour dépister des
signes d’atteinte pulmonaire Covid-19 est laissée à l’appréciation de l’équipe médicale en
charge du patient. Cette TDM ne doit être réalisée que si l’information radiologique a un impact
significatif direct sur la prise en charge thérapeutique, dans l’intérêt du patient et/ou des
personnels soignant en contact direct (une information des parents sur ces indications
particulières est recommandée).
Enfin, des données préliminaires semblent indiquer un nombre accru de syndrome de
Kawasaki chez les enfants atteints de Covid-19. Si cet élément se confirme, la place des
explorations cardiaques et cérébrales (IRM et/ou scanner) sera à redéfinir.

102/291
R éférences
1. Simpson S, Kay FU, Abbara S, Bhalla S, Chung JH, Chung M, et al. Radiological Society of North
America Expert Consensus Statement on Reporting Chest CT Findings Related to COVID-19.
Endorsed by the Society of Thoracic Radiology, the American College of Radiology, and RSNA.
Radiology: Cardiothoracic Imaging 2020;2:e200152.
https://doi.org/10.1148/ryct.2020200152
2. Wen Z, Chi Y, Zhang L, Liu H, Du K, Li Z, et al. Coronavirus Disease 2019: Initial Detection on
Chest CT in a Retrospective Multicenter Study of 103 Chinese Subjects. Radiology:
Cardiothoracic Imaging 2020;2:e200092. https://doi.org/10.1148/ryct.2020200092
3. Yu F, Yan L, Wang N, Yang S, Wang L, Tang Y, et al. Quantitative Detection and Viral Load Analysis
of SARS-CoV-2 in Infected Patients. Clinical Infectious Diseases 2020:ciaa345.
https://doi.org/10.1093/cid/ciaa345.
4. Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of
Clinical Specimens. JAMA 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.3786
5. Site de la Société française de radiologie : https://ebulletin.radiologie.fr/covid19
6. Grillet F, Behr J, Calame P, Aubry S, Delabrousse E. Acute Pulmonary Embolism Associated with
COVID-19 Pneumonia Detected by Pulmonary CT Angiography. Radiology 2020:201544.
https://doi.org/10.1148/radiol.2020201544
7. Helms J, Kremer S, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Kummerlen C, et al. Neurologic Features
in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020:NEJMc2008597.
https://doi.org/10.1056/NEJMc2008597
8. Infection SARS-CoV-2 / COVID-19. Recommandations pour l’Imagerie Thoracique chez l’Enfant.
Accessible sur : https://sfip-radiopediatrie.org/wp-content/uploads/2020/04/2020-04-07-
SFIPP-COVID-Recommandations-Thorax-1.pdf [consulté le 18/07/2020]

103/291
9 Critères de guérison
9.1 Détection de l’ARN viral : rappels
Voir également le chapitre 3 consacré aux aspects virologiques

Le HCSP rappelle la c inétique d e d étection d e l’ARN d u SARS-CoV-2 au n iveau des voies
respiratoires chez les patients atteints de Covid-19
L’ARN viral détecté par RT-PCR sur des échantillons respiratoires traduit la présence de matériel
génétique d’origine virale du SARS-CoV-2 dans l’organisme, mais ne permet pas d’affirmer que
ce dernier est infectieux. En effet, la technique de RT-PCR permet de manière indirecte de
quantifier l’ARN viral en fonction de la valeur du Ct : plus le Ct est faible, plus la quantité d’ARN
détectée est élevée). Il est ainsi admis qu’un Ct inférieur à 30 correspond à une charge virale
élevée et probablement à un virus infectieux et qu’un Ct plus élevé, traduisant une faible quantité
d’ARN et donc une vraisemblable absence de contagiosité [1].
Pour rappel, l’ARN viral est détecté dans les échantillons oro- ou naso-pharyngés 1 à 2 jours
avant le début des signes cliniques, et persister après, jusqu’à 8 jours, dans les formes peu
sévères, avec une excrétion prolongée de 2 à 4 semaines voire au-delà dans les formes les
plus graves [2-6].
Dans les selles, l’ARN viral a été détecté de manière prolongée, plus d’un mois après le début
des signes cliniques, particulièrement chez les enfants, sans que cette détection prolongée
soit corrélée à un risque direct de contamination [7, 8].
Enfin, chez les immunodéprimés, l’excrétion virale, pourrait se prolonger par analogie avec
d’autres infections virales.
Il est important de rappeler que la détection d’ARN viral du SARS-CoV-2 n’est pas synonyme
d e contagiosité, sauf en cas d’isolement du virus par culture cellulaire. Il n’existe pas de valeur
seuil de charge virale en deçà de laquelle l’absence de risque de transmission puisse être
affirmée.
9.2 Critères de guérison

Le HCSP rappelle l’actualisation des recommandations de l’ECDC, des critères de levée de
c onfinement des CDCs des États-Unis, de l’Allemagne (Robert Koch Institut – 17/04/2020),
et d u Royaume-Uni.
9.2.1 Selon l’ECDC
Les critères de sortie, selon l’ECDC reposent sur (i) la résolution des signes cliniques, et (ii)
la clairance virale (ARN) des voies respiratoires hautes, et sont adaptés aux capacités
d’hospitalisation et d’accès aux tests virologiques.
Cependant, afin de préserver les capacités des systèmes de soins dans un contexte
d’importante diffusion dans la communauté, et de limitation des capacités à réaliser les
tests, la priorité est donnée aux signes cliniques [9].
9.2.2 Selon les CDCs des États-Unis [10]

Les CDCs proposent une stratégie de levée de confinement basée sur des critères cliniques
ou des critères basés sur la clinique et la virologie.
a) Pour les patients Covid-19 symptomatiques

104/291
 Stratégie basée sur les symptômes :
 Résolution depuis au moins 3 jours (72 heures) de la fièvre (sans pr ise
d’antipyrétiques).
 ET amélioration des symptômes respiratoires (toux, essoufflement, …).
 ET délai d’au moins 10 jours par rapport au début des symptômes.
 Stratégie basée sur les tests virologiques :
 Résolution de la fièvre sans prise d’antipyrétiques.
 ET amélioration des symptômes respiratoires (toux, essoufflement…).
 ET négativité de la RT-PCR sur au moins deux prélèvements respiratoires
consécutifs recueillis à 24 heures d’intervalle.
 Il est rappelé la possibilité de détection prolongée d’ARN sans corrélation directe
avec la culture virale.
b) Pour les patients Covid-19 confirmés asymptomatiques

 Stratégie temporelle
 Délai de 10 jours à partir de la première RT-PCR positive.
 ET en l’absence d’apparition de tout symptôme
 Stratégie basée sur les tests
 RT-PCR négative sur au moins deux prélèvements respiratoires consécutifs
recueillis à 24 heures d’intervalle.
9.2.3 Selon Le Robert Koch Institut :

a) Pour les formes graves (formes nécessitant une hospitalisation)
 sortie à domicile en isolement.
 sortie à domicile sans isolement si absence de symptômes depuis 48 heures et 2
RT-PCR négatifs (effectués en simultané : 1 naso-pharyngé et 1 oro-pharyngé).
b) Critères de levée d’isolement à domicile
 Patient pris en charge en ambulatoire (forme légère)
 au plus tôt 14 jours après le début des symptômes.
 ET en l’absence de symptômes depuis au moins 48 h. Pas de RT-PCR
systématique.
 « Si une RT-PCR est malgré tout réalisée et que celui-ci s’avère positif, il ne faut
pas d’emblée considérer que le patient est toujours contagieux mais discuter au
cas par cas la conduite à tenir ».
 Patient rentrant à domicile après hospitalisation (forme grave)
 au plus tôt 14 jours après le retour à domicile après amélioration clinique
permettant sortie d’hospitalisation (quelle que soit la durée depuis le début des
symptômes).
 ET en l’absence de symptômes depuis au moins 48 h. Pas de test PCR
systématique.
c) Critères pour une sortie en EHPAD (après hospitalisation)

105/291
 Soit : sortie en isolement en EHPAD pour 14 jours supplémentaires après
amélioration clinique permettant la sortie d’hospitalisation.
 OU : sortie sans isolement à condition que 2 RT-PCR soient négatives (2
prélèvements effectués en simultané : 1 naso-pharyngé et 1 oro-pharyngé) ET que
le patient soit asymptomatique depuis 48 heures au moins.
d) Critères pour la levée d’isolement du personnel soignant atteint de Covid-19 [11]

 Absence de symptômes depuis au moins 48 heures
ET
 2 RT-PCR négatives sur deux prélèvements effectués en simultané (1 naso-
pharyngé et 1 oro-pharyngé)
9.2.4 Selon le NHS, Royaume Uni [12]

Critères de levée des mesures d’isolement en hospitalisation :
- Amélioration clinique, et récupération respiratoire.
- Apyrexie (t < 37,8°C) depuis 48 h.
- Absence d’immunodépression.
- Au moins 14 jours après le premier diagnostic virologique.
- Considérer la possibilité de réaliser un test virologique selon disponibilité.
En cas d’accès limité au diagnostic virologique, réserver ceux-ci aux patients sévèrement
immunodéprimés, et pour faciliter les transferts vers des lieux de longs séjours où résident
des personnes très vulnérables.
Le HCSP recommande
Préambule
Le HCSP souligne l’évolution de la situation par rapport aux avis rendus les 03 mars 2020,
16 mars 2020 et 20 avril 2020. Ces avis avaient été rédigés dans un contexte épidémique
préoccupant associé à une forte circulation du virus, un R0 de l’ordre de 2-3, avec forte
tension sur les lits d’hospitalisation, dont la réanimation.
Le contexte est actuellement différent en sortie de confinement avec, outre une meilleure
connaissance des formes graves, une moindre circulation du virus, l’observation des
mesures barrières par la population générale (distanciation physique, gestes barrières,
hygiène des mains, port du masque (obligatoire dans certaines circonstances)), une moindre
tension sur les lits d’hospitalisation, et l’accessibilité aux test virologiques (RT-PCR et
sérologie).
La doctrine est d’éviter tout nouveau cluster à partir de personnes ayant présenté un Covid-
19, qu’elles aient été pris en charge en ambulatoire ou en hospitalisation.
Ces éléments conduisent à considérer des délais de sécurité plus longs par rapport au début
des signes cliniques (à défaut de la première PCR positive), pouvant prolonger les durées
d’hospitalisation et/ou du maintien des mesures barrières strictes.
Critères de levée de confinement

Dans l’état actuel des connaissances, les critères retenus pour autoriser la levée de
confinement d’un patient cas confirmé de Covid-19 sont les suivants :

106/291
a) Sortie à domicile
 Patients avec forme amb ulatoire d e Covid-19 ou forme justifiant une
h ospitalisation hors réanimation
 A u moins 48 heures après disparition de la fièvre vérifiée par une température
rectale inférieure à 37,8°C (mesurée avec un thermomètre deux fois par jour,
et en l’absence de toute prise d’antipyrétique depuis au moins 12 heures) ET
amélioration de l’état respiratoire définie par un besoin en oxygène inférieur
ou égal à 2L/mn pour maintenir une SaO 2 au repos supérieure ou égale à 95
%.
 ET au moins au 8ème jour à partir du début des symptômes (à défaut après la
première RT-PCR positive sur prélèvement naso-pharyngé).
 ET application pendant les 7 jours suivants, soit 14 jours au total, des mesures
b arrières renforcées (celles recommandées pour la population générale +
masque chirurgical, hygiène des mains (HDM), distanciation physique) en cas
d e sortie avant ce délai de 14 jours.
 Patients avec immunodépression ou forme grave de Covid-19 ayant justifié une

h ospitalisation en réanimation
rectale inférieure à 37,8°C (mesurée avec un thermomètre deux fois par jour,
et en l’absence de toute prise d’antipyrétique depuis au moins 12 heures) ET
amélioration de l’état respiratoire définie par un besoin en oxygène inférieur
ou égal à 2 L/mn pour maintenir une SaO2 au repos supérieure ou égale à 95
%.
 ET au moins au 10 ème jour après le début des symptômes (à défaut, après la
première RT-PCR positive).
 ET application pendant les 14 jours suivant la sortie de l’unité de soins, soit 24
jours au total, des mesures barrières renforcées (masque chirurgical, HDM,
d istanciation physique) ; il est possible de s’aider des prélèvements
virologiques (RT-PCR et sérologie) pour adapter cette durée d’application des
mesures barrières post-guérison clinique.
b) Transfert de patients avec Covid-19 en soins de suite et réadaptation (SSR) ou e Ehpad

après une hospitalisation
rectale inférieure à 37,8°C (en l’absence de toute prise d’antipyrétique depuis au
moins 12 heures) ET amélioration de l’état respiratoire définie par un besoin en
oxygène inférieur ou égal à 2 L/mn pour maintenir une SaO 2 au repos supérieure
ou égale à 95 %.
 ET orientation en fonction d e la d ate du transfert par rapport au début des
s ymptômes
- Transfert entre J10 et J24 du début des symptômes (ou à défaut de la
PCR diagnostique) : En secteur Covid AVEC respect des mesures barrières
renforcées (masque chirurgical, HDM, distanciation physique).
- Transfert à plus de J24 du début des symptômes (ou à défaut de la PCR
diagnostique) : en secteur non Covid, AVEC
107/291
o Chambre individuelle ou double, ne dépendant que des
comorbidités, et notamment neuro-cognitives, du patient
o Si le patient est capable de suivre les consignes, formation à la
FHA
o Sorties de chambre possibles avec masque chirurgical si le patient
l’accepte et FHA à chaque fois qu’il entre ou sort de sa chambre
o Rééducation motrice hors chambre possible avec masque
chirurgical et FHA
o Activités et repas en groupe possibles avec distanciation physique
d’au moins 1 mètre entre chaque patient
c) Patients atteints de Covid-19 (RT-PCR positive) mais asymptomatiques

 7 jours révolus (9 jours en cas d’immunosuppression) après la première RT-PCR
positive.

108/291
R éférences
1. Sethuraman N, Jeremiah SS, Ryo A. Interpreting Diagnostic Tests for SARS-CoV-2.JAMA. 2020
2. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, Seilmaier M, Zange S, Müller MA, et al. Virological
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3. Pan X, Chen D, Xia Y, Wu X, Li T, Ou X, et al. Asymptomatic cases in a family cluster with SARS-
CoV-2 infection. The Lancet Infectious Diseases. 2020 2020/02/19/.
4. Liu Y, Yan LM, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect
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7. Wu Y, Guo C, Tang L, Hong Z, Zhou J, Dong X, Yin H, Xiao Q, Tang Y, Qu X, Kuang L, Fang X, Mishra
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https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/covid-19-guidance-discharge-
and-ending-isolation-first%20update.pdf
10. Center for disease control and prevention (CDC). Discontinuation of Transmission-Based
Precautions and Disposition of Patients with COVID-19 in Healthcare Settings (Interim Guidance)
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/disposition-hospitalized-patients.html
11. Robert Koch Institut COVID-19: Discharge criteria from isolation: Guidance for physicians
(2.7.2020)
https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/N/Neuartiges_Coronavirus/Entlassmanagement.html
12. Guidance for stepdown of infection control precautions and discharging COVID-19 patients.
https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-guidance-for-stepdown-of-infection-
control-precautions-within-hospitals-and-discharging-covid-19-patients-from-hospital-to-home-
settings/guidance-for-stepdown-of-infection-control-precautions-and-discharging-covid-19-
patients

109/291
10 Prévention
10.1 Mesures barrières

10.1.1 Population générale
La doctrine sanitaire du HCSP en matière de lutte contre la pandémie de Covid-19 en phase
de déconfinement repose sur la déclinaison de mesures non pharmaceutiques dans
l’attente de la disponibilité d’un vaccin efficace ou de traitements spécifiques [1]. Ces
règles d’hygiène et de prévention de la transmission du SARS-CoV-2 sont évolutives et
adaptatives au fur et à mesure que ce virus est mieux étudié et compris. Elles ont pour
objectifs de protéger le système de santé (possibilité de prendre en charge les patients
atteints de Covid-19 nécessitant une hospitalisation, notamment en réanimation), les
professionnels et de limiter au maximum la transmission interindividuelle dans la
population dans le cadre du déconfinement. Elles doivent être enseignées ou rappelées à
la population et aux professionnels dans la durée.
Cette doctrine sanitaire repose sur l’application rigoureuse de trois mesures principales :
a) La d istanciation sociale ou physique

Complémentaire du confinement ou déconfinement : celle-ci doit permettre à tout
individu d’être à une distance d’au moins 1 mètre de tout autre individu, sauf situation
particulière où cette distance peut être supérieure (pratique du sport, etc.).
 La distance d’au moins 1 mètre promue en France depuis des années correspond
à une distance de sécurité minimale, étroitement dépendante de caractéristiques
biologiques, climatiques et comportementales. Cette distance a été régulièrement
remise en cause pour d’autres pathologies à transmission respiratoire par le passé.
Dans le contexte de la pandémie Covid-19 et de la promotion des gestes et mesures
barrières, cette distance d’au moins 1 mètre a été intégrée par la population et
semble appliquée dans de nombreux lieux de regroupement.
 En règle générale et lorsque le site le permet, un espace libre de 4 m2 autour d’une
personne est recommandé.
b) Les gestes barrières.

Il s’agit d’un ensemble de gestes et d’attitudes individuelles permettant de réduire le
risque de transmission d’un virus à tropisme respiratoire entre deux personnes dans
la population (ne pas se serrer la main, ne pas s’embrasser, tousser dans son coude
ou dans un mouchoir jetable, etc.).
c) L’ hygiène des mains (HDM)
Elle doit être scrupuleusement respectée soit par un lavage des mains à l’eau et au
savon (dont l’accès doit être facilité accompagné par la mise à disposition de serviettes
à usage unique), soit par une friction hydro-alcoolique (FHA) [2]. L’HDM fait référence
au lavage fréquent des mains à l'eau et au savon ou à une FHA avec un produit
contenant au moins 60 % d’alcool selon la norme NF EN 14 476 + A2 (2019). L’HDM
est la mesure d’hygiène la plus efficace pour prévenir la transmission croisée des virus
comme le SARS-CoV-2. Compte tenu des modes de transmission du SARS-CoV-2
(directe par gouttelettes ou indirecte par les mains), l’HDM doit être réalisée
fréquemment dans tous les milieux communautaires (domicile, écoles, lieux de travail,
etc.).

110/291
d) Le port de masque grand public
Il complète ces 3 mesures principales. Un masque grand public est un masque ayant
démontré une efficacité de filtration d ’ au moins 70 % pour des particules de 3 microns
émises pour la personne portant le masque. Ces masques doivent répondre aux
spécifications de l’AFNOR Spec S76-001 ou normes équivalentes [1]. Seul ce type de
masque grand public fabriqué selon ces spécifications par des industriels ou à défaut
par des particuliers est recommandé par le HCSP. Ces masques sont réutilisables et à
usage multiple. Ils doivent répondre à des critères de performance de filtration, de
« respirabilité » (pendant une durée maximale de 4 h) et de forme. Ils sont disponibles
en consultant le guide publié par l’AFNOR. Ces masques devraient être largement
distribués dans la population en quantité suffisante sur la durée. En cas d’impossibilité
d’accès à des masques répondant aux spécifications de l’AFNOR, il est possible
d’utiliser des masques fabriqués de manière artisanale, dont on ignore les
performances de filtration. Des règles précises doivent être appliquées pour une
efficacité maximale :
 Les masques doivent être portés systématiquement par tous dès lors que les règles
de distanciation physique ne peuvent être garanties. Le double port du masque
(par les 2 personnes possiblement en contact) garantit en effet une protection
efficace.
 Les masques doivent être entretenus selon les indications données par le fabricant
concernant le lavage (nombre de lavages, température etc.).
 Les masques doivent être ajustés et couvrir la bouche et le nez.
 Les mains ne doivent pas toucher le masque quand il est porté.
 Le sens dans lequel il est porté doit être impérativement respecté : la bouche et le
nez ne doivent jamais être en contact avec la face externe du masque. Une HDM
est impérative après avoir retiré le masque.
 Le port du masque ne dispense pas du respect, dans la mesure du possible, de la
distanciation sociale et dans tous les cas de l’HDM.
Cette doctrine sanitaire doit être appliquée au quotidien dans la vie des citoyens même
en dehors de toute visibilité clinique d’infection et déclinée dans les différentes situations
de la vie quotidienne.
10.1.2 Personnes à risque de forme grave

Les personnes à risque de forme grave de Covid-19 ont été définis dans l’avis du HCSP
du 20 avril 2020 [3]. Ces personnes à risque doivent respecter et bénéficier des mesures
de prévention suivantes.
a) Mesures de distanciation physique
Les personnes à risque de formes graves doivent éviter au maximum le contact avec
des personnes susceptibles de les contaminer. A ce titre, les déplacements dans des
zones de forte densité de population doivent être limités ou organisés pour respecter
les mesures de distance physique. Une forme de confinement volontaire est donc
souhaitable. En cas de sortie en dehors du domicile, le HCSP recommande de
respecter une distance physique d’au moins 1 mètre entre deux personnes en milieux
extérieur et intérieur (ex. pour faire des courses dans un magasin, etc.). La protection
des personnes à risque de forme grave de Covid-19 par cette distance doit être
renforcée par le port systématique d’un masque grand public. Dans le cadre des
activités professionnelles, le télétravail à domicile sera préféré et si nécessaire le

111/291
travail alterné entre milieu professionnel et au domicile en télétravail. Si la présence
sur le lieu de travail est nécessaire, une personne à risque de forme grave de Covid-
19 doit bénéficier d’une organisation visant permettre de respecter la distance
physique d’au moins 1 mètre, dans les lieux comme les bureaux, les salles de réunion,
etc. Il est recommandé de limiter la participation à des regroupements ou lieux à risque
de transmission du virus. La mise à disposition de lingettes désinfectantes (ou de
lingettes et d’un produit en spray) pour la désinfection des surfaces de l’espace de
travail (ex. bureau, accoudoirs de chaise, ordinateur et connectiques, etc.) est
recommandée en arrivant et en quittant son poste de travail. Les visites de personnes
malades doivent être évitées.
b) Port de masque
En population générale, des masques dits « grand public » (aussi dénommés masques
alternatifs ou masques tissu) sont indiqués pour la population générale en milieu
extérieur et intérieur. Ce port de masque est complémentaire du respect et
l’application de la distance physique d’au moins un mètre et des gestes barrières. Les
personnes à risque de forme grave de Covid-19 doivent également porter un masque
grand public à domicile en présence de visiteurs et lorsqu’ils sont amenés à sortir de
chez eux pour des raisons personnelles ou professionnelles.
Lors de consultations médicales en cabinet libéral ou en milieu hospitalier, les
personnes à risque de forme grave doivent porter un masque chirurgical.
Les personnes à risque de forme grave de Covid-19 doivent suivre les règles de bon
usage du port de masque et leur réutilisation (masque grand public) conformément à
la notice du fournisseur. Les masques doivent être portés sans les toucher. Chaque
manipulation doit être suivie d’une hygiène des mains.
c) V isites à domicile
Pour les personnes présentant un risque de forme grave de Covid-19, le HCSP
recommande l’application des mesures suivantes concernant les visites au domicile
[3] :
- limiter les visites à celles strictement essentielles ;
- n’autoriser qu’un seul visiteur par visite ;
- éviter les visites de personnes symptomatiques ou d’enfants ;
- appliquer scrupuleusement les gestes barrières et la distanciation physique :
Respecter la distance d’au moins un mètre ;
- ne pas se serrer la main ou s’embrasser ;
- ne pas toucher d’objet ou surfaces ;
- la personne à risque portera un masque chirurgical ou grand public ;
- le visiteur doit réaliser une hygiène des mains par lavage à l’eau et au savon
ou par FHA en arrivant au domicile et porter un masque grand public (double
barrière) ;
- la pièce dans laquelle la personne reçoit un visiteur comportera une fenêtre et
sera ventilée par ouverture de la fenêtre pendant 10 à 15 minutes après la
visite en s’assurant de fermer la porte.
d) En milieu de soins
Les mesures barrières et de distanciation physique doivent scrupuleusement
respectées. Le patient doit réaliser une hygiène des mains et porter un masque
chirurgical dès le début de sa prise en charge quel que soit le lieu de soin, au cabinet
112/291
libéral, en hospitalisation et en structure médico-sociale. En milieu de soins ou en
établissement médico-social, la double protection assurée par le port d’un masque
chirurgical pour la personne et le soignant est idéale lorsqu’elle est réalisable. Il est
essentiel de privilégier les alternatives aux consultations en présentiel (télémédecine,
téléconsultations, renouvellement d’ordonnance par le pharmacien, ...). Il est
également important de mettre en place un circuit dédié lorsqu’un patient à risque de
forme grave est amené à se déplacer en structures de soins.
10.1.3 Professionnels de sante

a) En milieu hospitalier ou médico-social
La lutte contre l’infection constitue une partie essentielle et intégrante de la prise en
charge clinique des patients et doit être démarrée dès l’admission du patient à l’hôpital
(généralement le service des urgences). Il convient de toujours appliquer les
précautions standard de manière systématique dans tous les services des
établissements de santé. Les précautions standard sont les suivantes : l’hygiène des
mains, l’utilisation des équipements de protection individuelle (EPI) pour éviter le
contact direct avec le sang, les liquides biologiques, les secrétions (y compris les
sécrétions respiratoires) et la peau lésée des patients. Les précautions standard
comprennent également la prévention des piqures d’aiguille accidentelles ou les
blessures par objets tranchants, la gestion des déchets, le nettoyage et la désinfection
du matériel et la détergence/désinfection de l’environnement [2].
En complément des précautions standard, les précautions gouttelettes visent à
prévenir la transmission des virus respiratoires. Les professionnels de santé doivent
porter un masque chirurgical dès lors qu’ils se trouvent moins de 2 mètres d’un
patient. Pendant cette période épidémique, les précautions gouttelette sont à
appliquer pour tout patient. Les patients doivent être hospitalisés dans des chambres
individuelles, ou être regroupés selon leur diagnostic étiologique. Si le diagnostic
étiologique ne peut être établi, il est recommandé de regrouper les patients qui ont un
diagnostic clinique semblable, en fonction de leurs facteurs de risque
épidémiologiques, avec une séparation spatiale. Lorsque les soins sont prodigués en
contact étroit avec un patient présentant des symptômes respiratoires (tels que toux
ou éternuements), les professionnels de santé doivent porter une protection oculaire
(masque ou lunettes de protection) pour se protéger de la projection éventuelle de
secrétions [2, 4, 5].
Pour les patients avec Covid-19 suspecté ou avéré, et associées aux précautions
gouttelettes, les précautions contact visent à prévenir la transmission directe ou
indirecte par contact avec des surfaces ou du matériel contaminés (par exemple
contact avec des interfaces/tubulures à oxygène contaminées). Dans ce cadre,
l’hygiène des mains par lavage à l’eau et au savon ou par friction hydro-alcoolique est
une mesure primordiale à chaque contact avec le patient ou son environnement. Le
port de gants non stériles à usage unique se limite aux contacts avec les liquides
biologiques et les muqueuses. Il n’est pas systématique en entrant dans la chambre.
Le port d’un tablier est recommandé pour tous soins mouillants pour protéger la tenue
professionnelle. Une surblouse à usage unique est également recommandée pour
prendre en charge un patient avec Covid-19 suspecté ou confirmé [2, 4, 5].
Lors de la réalisation de gestes invasifs ou de manœuvres au niveau de la sphère
respiratoire ou ORL à risque de générer un aérosol (ex. intubation/extubation,
aspiration endo-trachéale, fibroscopie bronchique, aérosolthérapie, kinésithérapie
respiratoire, etc.), les professionnels de santé porteront un masque de protection
respiratoire filtrant de type FFP2. Dans ces conditions, le port d’un masque FFP2 sera
complété par le port de gants à usage unique, d’une surblouse à manches longues,
d’une protection oculaire. Dans la mesure du possible, ces gestes doivent être

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pratiqués dans des chambres individuelles convenablement ventilées, à savoir des
chambres à pression négative avec au moins 6 à 12 renouvellements d’air par heure,
ou au moins 60 litres/seconde/patient dans les installations à ventilation naturelle
(OMS, ECDC, SF2H/SPILF). Dans les unités accueillant simultanément plusieurs
patients atteints de forme grave de Covid-19, le port en permanence d’un masque
FFP2 est encouragé pour limiter les changements itératifs de masques dans le cas
d’une stratégie de prolongation du port du masque (sous conditions de tolérance et
des indications du bon port de masque pour garantir son efficacité [6].
b) En ambulatoire
Les patients présentant une forme simple ou modérée de Covid-19 sont pris en charge
en ville. Cette prise en charge ambulatoire est organisée par les professionnels de
santé habituels des patients. Les patients indemnes de Covid-19 doivent pouvoir
continuer d’être pris en charge, notamment les patients atteints de maladies
chroniques. Le respect du principe de limitation de regroupement de patients avec
Covid-19 et sans Covid-19 nécessite une organisation adaptée pour tout espace de
consultations. Cette organisation doit être mise en œuvre par les médec ins
généralistes et spécialistes comme par les professions paramédicales exerçant en
ville. Un aménagement des plages de consultation pourra être nécessaire afin de
limiter au maximum le temps d’attente des patients.
10.2 Critères d’admission en secteur Covid-19 ou non

En période de déconfinement, l’organisation des soins et du parcours des patients doit
permettre de protéger le système de santé afin qu’il reste capable de prendre en charge tous
les patients qui relèveraient d’une hospitalisation (pour Covid-19 ou non), tout
particulièrement en réanimation, de limiter la diffusion du virus en établissement de santé
(ES), EMS et cabinet médical et de protéger à la fois les professionnels de santé et les
patients.
Une réflexion globale doit être engagée pour réduire les durées de séjour, favoriser la prise
en charge en ambulatoire et la récupération rapide après chirurgie, préciser la place des
hôtels hospitaliers ou autres lieux d’accueil des patients.
Le nombre de nouveaux patients hospitalisés pour Covid-19 diminue. Le nombre de patients
guéris augmente, les secteurs Covid-19 se vident progressivement et sont prêts à accueillir
de nouveaux patients après la reprise des activités médico-chirurgicales. L’appréciation de
la capacité d’accueil effective du fait du grand nombre de chambres doubles dans les ES
doit également être en permanence évaluée et définie.
Certains patients, accompagnants et personnels peuvent être porteurs du virus sans être
symptomatiques. Ils représentent un risque de contaminer personnels, patients et
accompagnants.
Des patients guéris de Covid-19 qui sortent d’un ES sans pouvoir rentrer directement chez
eux vont être pris en charge en aval dans des structures de SSR ou dans des établissements
d’accueil. Les mesures de prise en charge (protection du personnel, port de masque et sa
durée, hospitalisation en chambre individuelle ou non) doivent être précisées tout au long de
leur parcours dans les différentes filières.
10.2.1 Critères cliniques

Afin de limiter le risque de transmission du SARS-CoV-2, l’évaluation de la présence de
signes cliniques évocateurs du Covid-19 est une étape importante à organiser en période
de déconfinement, quel que soit le mode d’entrée en milieu de soins (ex. hospitalisation
conventionnelle, HDJ, hospitalisation de semaine, consultation, cabinet libéral, etc.) [7].

114/291
La présence de symptômes permet d’orienter la prise en charge du patient et
éventuellement de l’annuler ou la reporter si possible, prenant en compte le rapport
bénéfice/risque pour le patient.
Cette recherche de symptômes peut s’effectuer par questionnaire au moment de la prise
de rendez-vous ou au moment de la consultation par exemple. Le questionnaire peut être
rempli par le patient lui-même, par une infirmière, un autre personnel de santé ou par un
médecin. Il conviendra de rappeler au patient l’importance du respect le plus strict des
mesures barrières (cf. chapitre 12).
Selon la situation, une prise de contact avec le patient 24 à 48 h avant

l’admission/consultation ou le jour de l’admission/consultation pour s’assurer de
l’absence de symptômes pourra être réalisé.
Ce délai et cette prise de contact pourront amener la prescription d’un dépistage de SARS-
CoV-2 par RT-PCR avant la prise en charge. Ce dépistage n’est pas systématique.
Selon le HCSP [7], les signes cliniques d’orientation diagnostique du Covid-19 sont :
 En population générale, la survenue brutale de : asthénie inexpliquée ; myalgies
inexpliquées ; céphalées en dehors d’une pathologie migraineuse connue ; anosmie ou
hyposmie sans rhinite associée ; agueusie ou dysgueusie.
 Chez les personnes âgées de 80 ans ou plus, la survenue brutale et inexpliquée de :
altération de l’état général ; chutes répétées ; apparition ou aggravation de troubles
cognitifs ; syndrome confusionnel ; diarrhée ; décompensation d’une pathologie
antérieure.
 Chez les enfants : tous les signes sus-cités en population générale ; altération de l’état
général ; diarrhée ; fièvre isolée chez l’enfant de moins de 3 mois.
 Chez les patients en situation d’urgence ou de réanimation : troubles du rythme
cardiaque récents ; atteintes myocardiques aiguës ; évènement thromboembolique
grave.
10.2.2 Questionnaire type

Avez-vous actuellement ou avez-vous eu dans les jours précédents un ou plusieurs des
symptômes suivants de façon inhabituelle et d’apparition brutale ?
Population générale :
 Asthénie inexpliquée oui/non
 Myalgies inexpliquées oui/non
 Céphalées (en dehors d’ATCD de migraines) oui/non
 Anosmie ou hyposmie sans rhinite associée oui/non
 Agueusie ou dysgueusie oui/non
 Fièvre oui/non

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Population > 80 ans
 Altération de l’état général oui/non
 Chutes répétées oui/non
 Apparition/aggravation de troubles cognitifs oui/non
 Syndrome confusionnel oui/non
 Diarrhée oui/non
 Décompensation d’une pathologie antérieure oui/non
Population des enfants

 Tous les signes évoqués en population général oui/non
 Altération de l’état général oui/non
 Diarrhée oui/non
 Fièvre isolée (enfant< 3 mois) oui/non
Patients en situation d’urgence ou de réanimation

 Troubles du rythme cardiaque récents oui/non
 Atteintes myocardiques aiguës oui/non
 Évènement thromboembolique grave oui/non
Avez-vous été en contact étroit (en face à face, à moins d’1 mètre et/ou pendant plus de
15 minutes, sans masque ni pour vous ni pour le contact) avec une personne atteinte de
Covid-19 de façon prouvée au cours des 15 derniers jours ?
10.2.3 Critères virologiques (voir chapitre 3)

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R éférences
1. Avis du HCSP du 24 avril 2020 relatif aux préconisations du Haut Conseil de la santé publique
relatives à l’adaptation des mesures barrières et de distanciation sociale à mettre en œuvre en
population générale, hors champs sanitaire et médico-social, pour la maîtrise de la diffusion du
SARS-CoV-2 https://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=806
2. Actualisation des précautions standard : établissements de santé établissements
médicosociaux soins de ville juin 2017 : https://sf2h.net/wp-
content/uploads/2017/06/HY_XXV_PS_versionSF2H.pdf
3. Avis du HCSP du 20 avril 2020 relatif à l’actualisation de l’avis relatif aux personnes à risque de
forme grave de Covid-19 et aux mesures barrières spécifiques à ces publics :
4. Site de l’OMS https://www.who.int/fr/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-
for-public/when-and-how-to-use-masks [consulté le 17 juin 2020]
5. ECDC : Guidance for wearing and removing personal protective equipment in healthcare settings
for the care of patients with suspected or confirmed COVID-19 :
https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/guidance-wearing-and-removing-personal-
protective-equipment-healthcare-settings
6. Avis SF2H du 14 mars 2020, relatif aux conditions de prolongation du port ou de réutilisation
des masques chirurgicaux et des appareils de protection respiratoire de type FFP2 pour les
professionnels de santé : https://www.sf2h.net/wp-content/uploads/2020/02/avis-
sf2h-utilisation-masque-14mars2020.pdf
7. Avis du HCSP du 20 avril 2020 relatif aux signes cliniques d’orientation diagnostique du Covid-
19 : https://www.hcsp.fr/explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=812

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Deuxième partie : Covid-19 :
aspects thérapeutiques

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1 Traitement de support « standard of care » (SOC)
1.1 Oxygénothérapie
L’oxygène doit être utilisé en cas de pneumopathie grave à SARS-CoV-2 probablement dès
que la SpO2 est inférieure ou égale à 92 %. Il n’existe pas d’études randomisées ou non-
randomisées sur l’utilisation de l’oxygène chez les malades atteints de SARS-CoV-2. En
extrapolant les données disponibles sur les malades en insuffisance respiratoire aigüe
hypoxémique sévère, toutes les recommandations récentes proposent une cible de
saturation entre 92 % et 96 % (et 88-92 % pour les patients BPCO) [1]. En effet, dans les
études comparant le devenir des patients selon les débits d’oxygène et les objectifs de
saturation, les stratégies sans limite de saturation supérieure sont associées à une
augmentation de la mortalité intra-hospitalière [2, 3]. Il est proposé de commencer par des
lunettes nasales. En cas de respiration buccale prédominante et/ou d’échec des lunettes
nasales et/ou d’intolérance d’un haut débit dans le nez à 6 L/min, l’utilisation du masque
pourra être proposée. Les masques avec bagues à effet Venturi sont déconseillés
(recommandations SPLF)4.
La surveillance doit être rapprochée, en sachant que (i) les patients stables au début peuvent
soudainement devenir instables ; (ii) qu’il y a une ré-aggravation possible et brutale
secondairement (iii) qu’il peut y avoir une discordance entre fréquence respiratoire et
saturation due à une atteinte neurologique qui fait que ces patients n’exprimen t pas
correctement leur insuffisance respiratoire [4]. Cette surveillance est basée sur la fréquence
respiratoire, la SpO 2 et le débit d’oxygène. Une fréquence respiratoire à 30 cycles/min ou
plus, et/ou la nécessité d’un débit d’oxygène à 6L/min pour main tenir une SpO2 à 92 %
nécessite l’appel du réanimateur et la discussion d’autres modalités d’oxygénation. Les
options possibles sont la pression positive continue, la ventilation non invasive et
l’oxygénothérapie à haut débit. Elles ne sont à proposer, qu’après avoir alerté le réanimateur
et que s’il n’y a pas d’indication urgente d’intubation ou en solution d’attente en cas de non-
disponibilité de ventilation invasive. Le risque d’aérosolisation pour le personnel ne doit pas
être oublié. Toutes les précautions doivent être prises (filtres, circuit double branche pour la
VNI et masque FFP2 pour le personnel). Un guide pratique est proposé par le GAVO2, groupe
de travail de la SPLF. La figure suivante montre l’algorithme proposé par la SPLF.
4 http://splf.fr/wp-content/uploads/2020/04/Groupe-GAVO2-Procedure-de-prise-en-charge-
pneumologique-hors-rea-des-patients-hospitalises-dans-le-cadre-de-la-pandemie-COVID19-Avril-
2020.pdf

119/291
120/291
1.2 Antalgiques
La fièvre et les myalgies sont des symptômes très fréquents lors du Covid-19.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont fait l’objet de signalement en mars 2020,
comme pouvant être responsables d’une gravité accrue chez les patients présentant une
maladie Covid-19 [5]. Ceci a fait l’objet d’une communication de la Société française
d’anesthésie et de réanimation (SFAR) [6].
Dans le cadre du plan de surveillance des effets indésirables médicamenteux en lien avec
l'infection à SARS-CoV-2 mis en place par l'ANSM le 27 mars 2020, les Centres régionaux de
pharmacovigilance (CRPV) de Tours et de Marseille ont réalisé une expertise des déclarations
de pharmacovigilance suspectant l’implication d’un AINS dans une forme plus grave
qu’attendue de Covid-19 (analyse portant sur 37 cas sur une période de 2 mois). Cette
hypothèse est étayée par des données expérimentales suggérant que l’ibuprofène augmente
l’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II, qui sert de récepteur au virus et
par des données mécanistiques, les AINS empêchant le processus inflammatoire utile à la
phase initiale de l’infection virale. Tous les cas notifiés avaient une infection à SARS-CoV-2
compliquée de pneumonie, dont certaines avec insuffisance respiratoire aiguë nécessitant
un séjour en réanimation. Parmi ces derniers, les patients ayant pris un AINS pour les
symptômes précoces de l’infection avaient des caractéristiques cliniques différentes des cas
de réanimation décrits par Santé publique France (plus jeunes, moins de comorbidités,
évolution plus fréquente vers un SDRA). En revanche, les patients ayant un traitement
chronique par AINS avaient des caractéristiques similaires, le sur-risque éventuel lié à l’AINS
étant à la marge par rapport à celui inhérent au terrain.
Ainsi, en cas de symptôme précoce évoquant une infection à SARS-CoV-2, un traitement
chronique par AINS pour une pathologie rhumatologique peut être poursuivi en raison du
bénéfice attendu. En revanche, en l’absence d’étude clinique en faveur d’un bénéfice d es
AINS sur les symptômes précoces de l’infection à SARS-CoV-2 et du risque possible
d’aggravation, la recommandation est de ne pas utiliser d’AINS pour des symptômes
précoces suspects de Covid-19 (toux fébrile, myalgies, syndrome pseudo-grippal, …).
Les nombreux effets indésirables possibles des AINS (digestifs, rénaux et majoration du
risque de surinfection bactérienne) incitent à privilégier le paracétamol comme traitement
de première intention de la fièvre et des douleurs en cas de Covid-19 [7]. Les patients traités
au long cours par AINS pour une autre pathologie ne doivent par contre pas interrompre leur
traitement en cas de Covid-19, sauf avis contraire du médecin ayant prescrit ces AINS qui
doit réévaluer leur rapport risque/bénéfice.
L’utilisation du paracétamol chez les patients atteints de Covid-19 doit tenir compte de la
possibilité d’une cytolyse hépatique, pouvant être importante, notamment dans les formes
sévères de Covid-19. La dose maximale est de 3 g par jour en 3 prises chez l’adulte (voire
4 g en 4 prises sur prescription) 60 mg/kg chez l’enfant. Cette posologie doit être diminuée
en cas de cytolyse hépatique ou de population à risque accru de toxicité hépatique (- 50 kg,
insuffisance hépatique légère à modérée, insuffisance rénale sévère, alcoolisme chronique,).
Les règles de bon usage, précisées dans le rapport de l’ANSM du 17/03/2020, doivent être
rappelées aux patients ambulatoires [8] :
 prendre la dose la plus faible possible, le moins longtemps possible ;
 respecter la dose maximale par prise, la dose maximale quotidienne, l’intervalle minimum
entre les prises et la durée maximale recommandée (3 j en cas de fièvre, 5j en cas de
douleur, en l’absence d’ordonnance) ;
 vérifier la présence de paracétamol dans les autres médicaments (utilisés pour douleurs,
fièvre, allergie, symptômes grippaux ou pseudo-grippaux).

121/291
Chez les patients hospitalisés, ces règles seront également appliquées.
Pour les patients de réanimation, l’usage du paracétamol, notamment intraveineux, sera
limité aux températures très élevées (> 40°C) ou en cas d’indication spécifique (patients
cérébrolésés par exemple) car son usage a été associé à un risque d’hypotension artérielle
importante [9] sans bénéfice par ailleurs [10].
En conclusion, le HCSP recommande chez les patients présentant une symptomatologie

évocatrice d’une infection Covid-19, ou en cas d’infection Covid-19 confirmée :
 l’usage du paracétamol pour le traitement symptomatique d’une fièvre mal supportée ou
de douleur, selon les modalités habituelles ;
 de ne pas introduire d’AINS en cas de fièvre mal supportée ;
 Pour la poursuite en cas de Covid-19, des AINS prescrits pour une autre raison dans
l’attente d’une réévaluation par le médecin prescripteur ;
 Contre l’usage du paracétamol par voie intraveineuse chez les patients de réanimation
en dehors d’une fièvre > 40°C ou d’indication spécifique (patients cérébrolésés par
exemple).
1.3 Prévention du risque thrombotique

1.3.1 Prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse associé au SARS -CoV-2
Le risque de maladie thromboembolique (MTE) est particulièrement élevé en cas
d’infection à SARS-CoV2. Il est impératif d’éliminer une embolie pulmonaire en cas de
symptômes respiratoires oxygéno-requérants ou tout autre manifestation évocatrice de
MTEV. Les patients présentant une infection à SARS-CoV2 ont des symptômes entrainant
souvent une altération de l’état général avec immobilisation même quand les patients ne
sont pas hospitalisés. Les patients altérés qui présentent au moins un facteur de risque de
MTEV (obésité, âge > 60 ans, affection cardiorespiratoire chronique, cancer, antécédent
personnel de MTEV, insuffisance veineuse ...) doivent bénéficier d’une thromboprophylaxie
médicamenteuse. Afin de faciliter l’évaluation du risque de MTEV des patients, il est
suggéré d’utiliser des scores de risque reconnus comme les scores de Padua, IMPROVE ou
de Caprini [11, 12]. En pratique, on peut déduire 4 niveaux de risque thromboembolique
(propositions du Groupe d’intérêt en hémostase péri-opératoire (GIHP) et du Groupe
français d’étude de l’hémostase et la thrombose (GFHT) [13] :
a) Risque faible :
patient non hospitalisé avec IMC < 30 kg/m2 sans facteur de risque surajouté.
b) Risque intermédiaire :
IMC < 30 kg/m2 avec ou sans facteur de risque (FDR) surajouté, sans nécessité
d’oxygénothérapie nasale à haut débit (ONHD) ni de ventilation artificielle.
c) Risque élevé :
- IMC < 30 kg/m2 avec ou sans FDR surajouté, sous ONHD ou ventilation mécanique.
- IMC > 30 kg/m2 sans FDR surajouté.
- IMC > 30 kg/m2 avec FDR surajouté, sans nécessité d’OHND ni de ventilation
mécanique.
d) Risque très élevé :
- IMC > 30 kg/m2 avec FDR surajouté, sous ONHD ou ventilation artificielle.
- ECMO (veino-veineuse ou veino-artérielle).
- Thromboses de cathéter itératives ou inhabituelles.
- Thromboses de filtre d’épuration extra-rénale.
- Syndrome inflammatoire marqué et/ou hypercoagulabilité (par ex : fibrinogène > 8
g/L ou D-Dimères > 3 μg/ml ou 3000 ng/ml).
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Les héparines de bas poids moléculaires (HBPM) et le fondaparinux, administrés par voie
sous-cutanée sont associés à une réduction significative du risque de MTE [14] et toutes
les recommandations sont en faveur de ces molécules en première intention [15] ;
enoxaparine 4000 UI x 1 / jour, daltéparine 5000 UI x 1 / jour, nadroparine 2800 U x 1 /
jour, Tinzaparine 4500 U x 1 / jour, fondaparinux 2,5 mg x 1 / jour). Les HBPM pourraient
réduire la mortalité dans les infections à SARS-CoV2 [16]. De plus, les héparines et
notamment les HBPM auraient des effets anti-inflammatoires intéressants dans le contexte
[17]. L’ensemble de ces données font des héparines et apparentés, le traitement de
référence dans cette indication.
La durée recommandée pour cette thromboprophylaxie est de 7 à 10 jours [15]. Cependant
ces posologies et cette durée si elles apparaissent suffisantes pour des formes non
sévères, pourraient être insuffisantes avec un taux d’échecs important en cas de formes
graves [18]. Ces échecs seraient d’autant plus fréquents chez les sujets obèses. C’est la
raison pour laquelle des groupes d’experts proposent une augmentation des posologies
prophylactiques [11, 12] comme proposée pour la thromboprophylaxie en chirurgie
bariatrique [19]. Les posologies ainsi proposées notamment pour l’enoxaparine sont de
4000 UI x 2 /jour au lieu d’une fois par jour voire même de 6000 UI x 2 /jour en cas de
poids corporel supérieur à 120 kg ou d’indice de masse corporel supérieur à 40 kg/m 2. En
cas d’Insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé à moins de 30
ml/mn), les données cliniques avec les HBPM sont insuffisantes pour les proposer
aujourd’hui en première intention. Aussi l’héparine non fractionnée doit être préférée dans
cette situation. Les posologies préconisées sont de 5000 UI x 2 à 3 /jour ou 200 UI/kg/jour
[11,12].
Des posologies curatives d’HBPM ou d’héparine non fractionnée (HNF) sont également
proposées en cas de formes graves notamment en cas d’augmentation significatives des
D-dimères, de thromboses itératives de cathéters ou de circuits d’épuration extra-rénale.
Cependant, le rapport bénéfice risque des majorations posologiques n’a pas été
formellement évalué notamment dans cette indication. Plusieurs essais cliniques sont en
cours de recrutement ou démarreront prochainement dont au moins 2 en France : étude
CORIMMUNO-COAG (NCT04344756) et étude COVI-DOSE (Avis favorables CPP et ANSM
obtenu NCT en attente).
Dans le cas de formes sévères et graves nécessitant une prise en charge prolongée une
extension de la thromboprophylaxie est proposée par certains experts, pendant la durée de
l’hospitalisation voire jusqu’à 4 à 6 semaines [11, 12].
Le suivi biologique des traitements hépariniques à posologie prophylactique est suggéré
par certains [12, 13]. Cependant, il n’existe pas de validation clinique des seuils proposés.
Dans cette indication, les anticoagulants oraux directs (rivaroxaban, apixaban, betrixaban)
ont été comparés aux HBPM avec des résultats mitigés, jugés insuffisants aujourd’hui pour
obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) en France [20]. De plus, ces
anticoagulants oraux peuvent voir leur effet modifié par des interactions médicamenteuses
significatives avec certaines molécules proposées dans les infections à SARS-CoV-2
(lopinavir-ritonavir-darunavir...). Ils ne peuvent donc être préconisés pour la prévention de
la MTEV.

123/291
A u total, il es t possible d e résumer d e faç on c onsensuelle les s tratégies prophylactiques
s u ivantes :
 Es timer le risque thrombotique et h émorragique d es patients en u tilisant des scores de

risque.
 Formes modérées non oxygéno-dépendant chez des patients hospitalisés ou non, avec une
réduction de mobilité et présentant des facteurs de risque de MTEV :
- Prophylaxie par HBPM ou fondaparinux selon les posologies habituelles pour une durée
de 7 à 10 jours.
 Formes sévères ou graves (oxygéno-dépendance ou ventilation mécanique)

- Prophylaxie par HBPM ou fondaparinux selon les posologies habituelles pour une durée
d e 7 à 10 jours.
- Chez des patients à haut risque thrombotique et faible risque hémorragique  prophylaxie
par HBPM à doses majorées i.e. enoxparine 4000 U x 2 / jour ou en cas de surpoids
supérieur à 120 kg ou IMC > 40 kg/m2.
- Prolongation de la thromboprophylaxie au-delà du 10ème pour une durée maximale de 6
semaines chez des patients à haut risque thrombotique et faible risque hémorragique.
 En cas d’Insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min)

- Prophylaxie par HNF selon les posologies préconisées de 5000 UI x 2 à 3 / jour par voie
sous-cutanée ou 200 UI/kg/jour par voie intra veineuxe (iv).
 En c as d e th romboses itératives d e c athéters ou d e c ircuits d ’épuration extra-rénale

as sociées à u n e au gmentation s ignificative d es D- Dimères et en l’ absence d e risque
h émorragique, envisager la prescription de dose curatives d’héparines, HBPM ou HNF si
insuffisance rénale sévère.
 La surveillance de l’hémostase dans les formes sévères hospitalisées devrait comprendre au

moins 3 fois par semaine : numération plaquettaire, temps de Quick, TCA, dosage de
fibrinogène et D-Dimères, notamment pour dépister une évolution défavorable vers une
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) fréquemment observée dans les infections à
SARS-CoV-2.
1.3.2 Anticoagulants et autres indications.
En dehors de la prévention de la MTEV, tous les patients qui reçoivent un traitement
anticoagulant pour une autre indication doivent continuer à recevoir ce type de traitement.
Cependant la prise en charge de l’infection à SARS-CoV-2 peut imposer la prescription de
molécules connues pour interagir significativement avec les anticoagulants oraux
(antivitamines K ou anticoagulants oraux directs). De plus l’administration orale peut être
impossible notamment dans le cadre des formes graves en réanimation. Dans ces cas un
relais des anticoagulants oraux doit être envisagé que ce soit par HNF ou HBPM à posologie
curative habituellement recommandée dans ces différentes indications.

124/291
Au total les recommandations sont les suivantes :
 Poursuivre les traitements anti-thrombotiques habituellement prescrits chez ces
patients qui présentent fréquemment des antécédents cardiovasculaires.
 Prescrire une thromboprophylaxie de la MTEV pour les patients présentant des
facteurs de risque de MTEV et une réduction de mobilité en dehors de toute
hospitalisation et quelle que soit la sévérité de l’infection à SARS-CoV-2.
 Prescrire systématiquement une thromboprophylaxie de la MTEV chez tous les patients
hospitalisés et ce quel que soit leurs comorbidités.
 D’appliquer les stratégies diagnostiques habituellement recommandées en cas de
suspicion de MTEV chez les patients ambulatoires (scores cliniques de Wells ou de
Genève modifié, D-Dimères, ...). Compte tenu de l’incidence élevée de MTEV chez les
patients hospitalisés pour symptômes respiratoires, d’éliminer systématiquement tout
processus embolique pulmonaire lors de des examens tomodensitométriques réalisés
dans ce contexte Covid-19.
1.4 Anti-infectieux
1.4.1 Introduction
L’avis du HCSP 18 mai 2020 relatif à l’usage des anti-infectieux dans le Covid-19 [21]
précise que le HCSP a pris en compte : (i) la nécessité de respecter les règles de bon
usage des antibiotiques en contexte d’épidémie de Covid-19, (ii) l’augmentation
importante de la prescription des antibiotiques injectables et de l’azithromycine orale en
France (données ANSM) depuis le début de l’épidémie de Covid-19, (iii) le risque
d’émergence d’antibiorésistance lié à l’administration des antibiotiques chez l’homme, et
(iv) l’épidémiologie microbienne des co-infections lors du Covid-19 en ambulatoire, en
Ehpad et en milieu hospitalier.
En ambulatoire, les données principalement Nord-Américaines font état de co-infections
principalement virales (rhinovirus/entérovirus, virus respiratoire syncitial, autres
coronavirus) et une quasi absence de co-infection bactérienne (rares cas à Chlamydia
pneumoniae ou à Mycoplasma pneumoniae).
En hospitalisation, la co-infection bactérienne semble rare au cours de la première
semaine du Covid-19 mais cette recherche n’est pas systématique et dépend des
techniques utilisées (PCR multiplex, culture). L’infection bactérienne peut survenir chez
14 % des cas hospitalisés et semble s’intégrer plus dans un cadre d’acquisition
nosocomial impliquant des infections à bactéries multirésistantes dans des séries où le
pourcentage de patients sous antibiotiques est très élevé. La présence d’agents
fongiques, notamment Aspergillus spp, chez les patients hospitalisés en réanimation ne
semble pas négligeable mais difficile encore à apprécier (recherche fongique non
systématique).
1.4.2 En médecine ambulatoire, devant un patient suspect de Covid-19

I n fections respiratoires hautes
L’infection par le SARS-CoV-2, peut se manifester initialement par un mal de gorge, une
congestion nasale, plus rarement une rhinorrhée. Les cas d’otite moyenne aiguë due au
SARS-CoV-2 sont rares. Depuis le début de la pandémie, aucun cas d’infection ou de
surinfection bactérienne documentée de la sphère ORL associée au Covid-19 n’a été
rapporté.

125/291
Dans l’attente du diagnostic virologique de Covid-19, les recommandations de bonne
pratique émises par la SPILF/SRLF/ASPASP en 2011 pour les infections respiratoires
hautes restent d’actualité [21]. On rappelle que la réalisation d’un test de diagnostic
rapide (TDR) d’angine à streptocoque du groupe A n’est pas recommandée en période
pandémique de Covid-19. En l’absence de test le médecin s’aidera pour décider, du score
de Mac Isaac chez l’adulte (cf. fiche memo HAS novembre 2016). Si toutefois le test est
réalisé, le port d’un masque FFP2, de lunettes de protection et de surblouse est
indispensable.
I n fections respiratoires basses :

Toute infection respiratoire basse impose la réalisation d’un test de recherche du SARS-
CoV-2, en période pandémique.
Les principaux signes cliniques évocateurs de pneumonie aiguë communautaire (fièvre,
accompagnée d’une toux, signes auscultatoires localisés ou diffus, fréquence respiratoire
> 20 cycles /min et fréquence cardiaque > 100 battements/min) ne permettent pas de
distinguer une pneumonie virale (incluant le SARS-CoV-2) d’une pneumonie bactérienne
(en particulier à pneumocoque) qui imposerait une prescription de b êta-lactamine sans
délai.
En faveur d’un Covid-19, on retiendra l’évolution des symptômes avec apparition d’une
dyspnée avec polypnée pouvant s’aggraver rapidement dans la deuxième semaine
d’évolution de la maladie. Le tableau clinique peut être atypique chez les patients ayant
une comorbidité pulmonaire (BPCO, bronchiectasie et autres, ...). Parmi les patients ayant
un Covid-19 confirmé, une expectoration est retrouvée dans 29-34 % des cas. Hors
période pandémique, en médecine générale, ce signe est constaté dans 50 % des cas de
pneumonie confirmée. Enfin, la présence d’expectorations purulentes classiquement
décrites au cours des pneumonies bactériennes n’est d’aucun recours pour la décision
thérapeutique.
Bien que la fréquence du pneumocoque au sein des causes de pneumonies
communautaires ait baissé dans les pays où la vaccination anti-pneumococcique a été
bien implémentée (États-Unis), en l’absence d’argument épidémiologique et clinique fort
en faveur d’un Covid-19 et dans l’attente du résultat virologique, il est prudent d’instaurer
un traitement antibiotique selon la mise au point de 2010 (SPILF/SPLF/AFSAPSS) [21].
En cas de Covid-19 confirmé
Il n’y a pas d’indication à prescrire ou poursuivre une antibiothérapie en l’absence de
foyer infectieux bactérien.
La surveillance du patient s’effectuera selon les modalités détaillées dans l’avis du HCSP
concernant le suivi ambulatoire [22].
Si une antibiothérapie a été prescrite en attendant les résultats de la recherche de SARS-
CoV-2, celle-ci devra être arrêtée sauf en cas d’infection bactérienne associée
documentée.
1.4.3 En hospitalisation en service de médecine
Patient hospitalisé pour suspicion de Covid-19 :

Il importe de réaliser rapidement les prélèvements à visée diagnostic virologique de Covid-
19. En cas de symptômes d’une infection respiratoire basse, dans ce contexte, le
diagnostic différentiel se pose avec celui d’une pneumopathie bactérienne. Il peut être
précisé par un bilan comportant :

126/291
- Une TDM thoracique : qui précisera s’il existe des images compatibles avec une
infection bactérienne.
- Un bilan infectieux : hémocultures, analyse des crachats en cas de toux productive
(examen cytobactériologique des crachats), antigénurie. D’autres types de
prélèvements microbiologiques peuvent être envisagés notamment en cas
d’immunodépression, guidés selon la clinique et les images scannographiques
En l’absence de critère de gravité ou de terrain fragile, dans l’attente des résultats
microbiologiques et radiographiques demandés, en hospitalisation conventionnelle où le
patient peut être surveillé, il n’y a pas d’indication à prescrire des antibiotiques.
En cas de comorbidité, dans l’attente des résultats, une antibiothérapie sera prescrite :
- amoxicilline-acide clavulanique 1 g x 3 /j (pristinamycine 1g x 3/j si allergie vraie aux
bêta-lactamines) ;
- S’il existe des critères de gravité, les antibiotiques recommandés sont : céfotaxime
1 g x 3/j associée à spiramycine (3 MUI x 3 /j), ou levofloxacine 500 à 1000 mg/j en
cas d’allergie vraie aux bêta-lactamines.
Patient hospitalisé avec Covid-19 confirmé :
Si les symptômes cliniques et scannographiques du patient s’intègrent dans le tableau
de Covid-19, il n’y a pas d’indication à initier ou poursuivre une antibiothérapie.
L’aggravation des signes cliniques (dégradation respiratoire, altération de l’état général,
reprise de la fièvre) vers le 7ème 10ème jour d’évolution est le plus souvent attribuée à
l’hyper-réaction inflammatoire.
Si des signes de surinfection apparaissent (reprise de la fièvre associée à une toux grasse,
des expectorations purulentes…), un bilan microbiologique et dans l’idéal une TDM
devront être réalisés.
Une antibiothérapie par amoxicilline/acide clavulanique 1 g x 3 /j (pristinamycine 1 g x 3
/j* si allergie vraie aux bêta-lactamines) ou céphalosporines de 3ème génération (C3G) en
première intention peut être débutée et doit être réévaluée avec les résultats du bilan
effectué.
* la détermination de schémas d’administration optimisés de la pristinamycine nécessite une

consolidation, des investigations sont en cours
1.4.4 En Ehpad
Patient suspect de Covid-19 en Ehpad (premiers patients de l’Ehpad) :
S’il existe des signes cliniques de pneumopathie sans critère d’hospitalisation : il est
recommandé de suivre la mise au point SPILF/AFSAPSS 2010 [21] sur les infections
respiratoires basses en attendant les résultats du diagnostic biologique de Covid-19.
Patient confirmé Covid-19 ou symptômes évocateurs dans une Ehpad où circule le virus
Il faudra mesurer l’intérêt de l’hospitalisation (hotline gériatrique) pour des raisons
individuelles ou collectives [23].
Un résident avec des critères d’hospitalisation même sans critère de réanimation et sans
limitation de soin édictée au préalable doit être hospitalisé sauf décision collégiale
(accord entre hotline et médecin coordonnateur ou traitant).
Si le patient reste en Ehpad :

127/291
S’il est positif pour le SARS-CoV-2 et que les symptômes présentés sont à rattacher à
l’infection Covid-19, il n’y a pas d’indication à prescrire une antibiothérapie. La
surveillance du patient s’effectuera selon les modalités convenues.
Si l’infection à SARS-CoV-2 est prouvée ou suspectée et si toux productive isolée : pas
d’antibiothérapie.
- Si BPCO : se référer aux critères de prescription des antibiotiques (tableau 9 de la
mise au point 2010),
- Si expectoration purulente ET augmentation dyspnée, une antibiothérapie peut être
prescrite dans le cadre strict des recommandations et mise au point sur les infections
respiratoires basses de 2010 [21].
S’il présente un Covid-19 ou s’il est suspect de Covid-19 avec des signes de gravité,
l’antibiothérapie sera amoxicilline-acide clavulanique (PO ou IV) ou ceftriaxone si
l’administration orale est impossible.
1.4.5 Antibiothérapie chez les patients atteints de Covid-19 en réanimation

Chez les patients hospitalisés en réanimation pour une forme grave suspectée ou
confirmée de Covid-19, une antibiothérapie probabiliste après réalisation de
prélèvements bactériologiques (hémocultures, si possible prélèvements respiratoires,
antigénurie légionnelle et pneumocoque) doit être discutée dans les situations suivantes :
- présence d’une symptomatologie clinique et radiologique évoquant une co-infection
bactérienne (expectorations ou aspirations trachéales purulentes, foyer
radiologique/scannographique …) ;
- détresse respiratoire aiguë nécessitant la ventilation mécanique invasive ;
- critères de choc septique (vasopresseurs et lactatémie supérieure à 2 mmol/L) avant
documentation microbiologique.
Le choix de l’antibiothérapie probabiliste dépend :
- du délai entre l’hospitalisation et l’admission en réanimation (5 jours, conformément
aux recommandations SFAR/SRLF) [24] ;
- de l’existence d’une antibiothérapie préalable (dans les 90 jours) ;
- de l’existence d’une hospitalisation dans les 90 jours précédents ;
- de l’existence d’une éventuelle colonisation préalable par une bactérie
multirésistante.
Sc héma de l’antibiothérapie
- Antibiothérapie de type « infection communautaire » associant une bêta-lactamine de
type céfotaxime ou association amoxicilline/clavulanate et un macrolide si absence
de facteur de risque pré-cités.
- Antibiothérapie de type « infection associée aux soins » associant une bêta-lactamine
à activité anti P. aeruginosa (ceftazidime, céfépime, pipéracilline/tazobactam ou
carbapeneme) associé en cas de choc à un aminoside ou une fluoroquinolone pour
une durée maximale de 3 jours si présence au moins d’un des critères précités. Les
doses sont adaptées aux PK/PD des patients de réanimation. L’utilisation d’un
carbapénème en probabiliste est réservée aux patients colonisés par une
entérobactérie porteuse de BLSE et présentant des signes de gravité selon les
recommandations de l’HAS 2019 et celles publiées par la SFAR/SRLF en 2014.
Toute antibiothérapie débutée devra être réévaluée, afin d’être adaptée ou arrêtée en
fonction :

128/291
- de l’évolution clinique :
- du résultat des prélèvements bactériologiques ;
- éventuellement de l’évolution des biomarqueurs (procalcitonine).
Durée de l’antibiothérapie
En dehors de situations nécessitant une antibiothérapie prolongée (abcès pulmonaire,
empyème pleural), la durée d’une antibiothérapie pour co-infection/surinfection
bactérienne documentée d’évolution favorable chez un patient hospitalisé en réanimation
ne doit pas dépasser 7 jours conformément aux recommandations.
La recherche d’agents fongiques est nécessaire en fonction du type de patient, de
l’évolution des signes cliniques et de l’imagerie selon la pratique routinière chez ces
patients.
En cours d’hospitalisation, la persistance de la fièvre après plusieurs jours d’évolution
n’est pas, en soi, synonyme de surinfection bactérienne, si elle est isolée.
Si ré-ascension thermique, modification des expectorations, apparition de nouvelles
images radiologiques ou instabilité hémodynamique, il faut rechercher une PAVM
(pneumopathie acquise sous ventilation mécanique) : radio pulmonaire, TDM, réalisation
d’un nouveau bilan microbiologique (hémocultures, prélèvements pulmonaires ±
antigénuries légionnelle).
A insi, le HCSP a recommandé dans son avis du 18 mai 2020 relatif à la prescription des
an ti-infectieux dans le Covid-19 :
 Qu ’aucune antibiothérapie ne soit prescrite de principe chez un patient présentant des
s ymptômes rattachés à un Covid-19 confirmé (en dehors d’un autre foyer infectieux) du
fait du caractère exceptionnel de la co-infection bactérienne.
 Que d ans l’attente de la confirmation du diagnostic virologique de Covid-19 :
- en cas de doute avec une infection bactérienne des voies respiratoires hautes, les
recommandations de prise en charge (SPILF 2011) [21] soient suivies :
o Tableau de sinusite maxillaire : amoxicilline (pristinamycine si allergie aux
bêta-lactamines).
o Tableau de sinusite frontale/ethmoïdale/sphénoïdale : amoxicilline-acide
clavulanique (levofloxacine si allergie aux bêta-lactamines).
o Tableau d’angine bactérienne : amoxicilline (macrolide si allergie).
- En cas de doute avec une infection bactérienne des voies respiratoires basses, les
recommandations de prise en charge (AFSSAPS 2010) [21] soient suivies :
o Sujet sain : amoxicilline (pristinamycine si allergie).
o Sujet avec comorbidité : amoxicilline-acide clavulanique (pristinamycine si
allergie).
o Sujet avec signe de gravité : céphalosporine de 3ème génération injectable
associée à un macrolide.
1.5 Place des macrolides et en particulier de l’azithromycine
L’augmentation des prescriptions depuis le début de l’épidémie (217 % ; données ANSM),
alors que le Covid-19 est une infection virale, serait sous-tendue par deux hypothèses : (i)
l’effet immunomodulateur de l’azithromycine et (ii) un éventuel effet antiviral non démontré
en clinique [25].
129/291
Les macrolides en C145 (érythromycine, roxythromycine, clarithromycine) et C15 6
(azithromycine) possèdent un effet immumodulateur de mécanisme complexe aboutissant à
une diminution des interleukines Il-6, Il-8 et TNF-alfa et une inhibition de la production de
protéases et de radicaux libres oxygénés par les polynucléaires neutrophiles.
Concernant le SARS-CoV-2, il n’existe pas à ce jour d’étude randomisée publiée évaluant
l’activité de l’azithromycine seule ou son association avec l’hydroxychloroquine.
Au total, les propriétés immunomodulatrices de l’azithromycine ont été objectivées dans des
essais contrôlés concernant des pathologies chroniques pulmonaires (BPCO,
bronchectasies) mais l’émergence de bactéries résistantes et la tolérance au long cours sont
des écueils à sa prescription généralisée.
Dans le contexte d’infection virale, les essais disponibles chez l’homme, ne permettent pas
d’affirmer un effet antiviral propre et/ou une activité immunomodulatrice de l’azithromycine.
Il n’existe pas d’étude avec un niveau de preuve suffisant permettant de conclure à l’effet
antiviral de l’azithromycine.
Dans la prise en charge du Covid-19, la littérature n’apporte pas d’argument pour proposer
la prescription d’azithromycine.
1.6 Corticoïdes en unités de médecine

Des études précédemment menées dans le cadre d’infection par le SARS-CoV ou le virus
grippal A/H1N1 [26] ont objectivé une augmentation de la charge virale des patients traités
précocement par corticoïdes avec notamment un sur risque de mortalité, de pneumopathie
acquise sous ventilation et une plus longue durée de ventilation mécaniq ue.
La cohorte observationnelle rétrospective chinoise multicentrique de Wu et al. [27] a évalué
l’effet des corticoïdes chez des patients atteints de formes graves et critiques de Covid -19,
nécessitant ventilation, réanimation, ou en état de choc ; la mortalité était supérieure sous
corticoïdes chez les patients avec formes graves (HR ajusté 2,83 ; IC 95 % 1,72 à 4,64) et
critiques (HR à 3,02 ; IC 95 % 1,59-5,73). Cette étude de cohorte rétrospective de niveau de
preuve faible suggère une surmortalité sous corticoïdes, mais avec des limites
méthodologiques importantes.
Dans une étude nord-américaine multicentrique quasi-expérimentale avant après réalisée
au Michigan chez 213 adultes infectés SARS-CoV-2 présentant une maladie Covid-19
modérée à sévère, un traitement court par methylprednisolone 0,5 à 1 mg/kg/jour en IV
pendant 3 jours a été évalué. Le traitement par corticostéroïdes était associé à une réduction
significative de la durée médiane d’hospitalisation (8j vs 5j, p < 0.001). L’analyse multivariée
en régression logistique montrait une réduction des évènements composites du critère de
jugement principal à J14 (réanimation ou intubation ou mort) : (ORa 0,41 [0,22 – 0,77]) [28].
Plusieurs études sont en cours en Chine, États-Unis et en France dont 4 études randomisées
(ChiCTR2000029656; NCT04244591; NCT04273321 ; ChiCTR2000029386), une étude
prospective non randomisé (ChiCTR2000030481) et une étude rétrospective
(ChiCTR2000030812).
L’adjonction de corticoïdes au cours du traitement de la pneumonie aiguë communautaire a
montré dans les deux essais cliniques randomisés les plus récents une diminution de la
durée de séjour à l’hôpital de 1 à 1,5 jour sans avoir d’impact significatif en termes de
mortalité ni d’effets indésirables graves exceptés les épisodes d’hyperglycémie [29, 30].
5 C14 : Macrolides à 14 atomes de carbone

6 C15 : Macrolides à 15 atomes de carbone

130/291
Les résultats préliminaires de l’étude RECOVERY [31], (essai randomisé, contrôlé, ouvert,
adaptatif, comparant une gamme de traitements possibles vs les soins de support chez les
patients hospitalisés pour Covid-19), de niveau de preuve élevé, a montré que l’utilisation de
la dexaméthasone à la posologie de 6 mg par jour, pour une durée maximale de 10 jours,
permettait de réduire la mortalité à J28 (critère principal d’évaluation) d’un cinquième chez
les patients hospitalisés pour Covid-19 avec pneumonie oxygéno-requérante, sans
ventilation mécanique invasive (23,3 % vs 26,2 %, RR 0,82 [IC à 95 % 0,72 à 0,94]).
1.6.1 Corticoïdes et aggravation

Les corticoïdes sont discutés à la phase inflammatoire de la maladie Covid -19, afin de
réguler « l’orage cytokinique ». Ceci correspondrait cliniquement à une situation où les
symptômes généraux persistent, les patients étant oxygéno-requérants avec un syndrome
inflammatoire biologique.
Données sur le SDRA hors Covid-19 :
Une étude randomisée récente (139 patients dans le groupe dexaméthasone, 138 patients
dans le groupe contrôle, avec un effectif d’inclusion de 88 % de l’objectif initial), pour des
pathologies non liées au Covid-19, a suggéré un effet favorable des corticoïdes dans le
SDRA [32]. Une dose de 20 milligrammes de dexaméthasone une fois par jour pendant 5
jours puis 10 milligrammes une fois par jour les 5 jours suivants permettaient de réduire
significativement le nombre de jours passés sans ventilation mécanique (différence de 4,8
jours sur 4 semaines d’évaluation) et la mortalité (21 % vs 36 %) à 60 jours sans augmenter
significativement la proportion d’effets indésirables. Toutefois, cette étude a été stoppée
prématurément du fait d’un rythme d’inclusion insuffisant, présentant ainsi d es biais
méthodologiques.
Dans une méta-analyse de 2015 regroupant 12 essais et cumulant 1974 patients, la
corticothérapie était associée à une réduction significative de la mortalité, du recours à
l’intubation/ventilation mécanique et à l’apparition d’un SDRA [33].
Dans la grippe, la dernière méta-analyse regroupant 10 essais et cumulant 6548 patients
montrait que les corticoïdes étaient associés à une surmortalité, une augmentation du
séjour en réanimation et à une augmentation des infections secondaires [34]. La dernière
revue COCHRANE confirmait cette surmortalité des corticoïdes dans la grippe même en
essayant d’analyser plus finement les questions de timing et de doses de corticoïdes [35].
Données sur le SDRA lié aux coronavirus
Dans les pneumonies à Coronavirus analysées dans une méta-analyse récente regroupant
15 études cumulant 5 270 patients, les corticoïdes étaient associés à une surmortalité,
une augmentation du séjour en réanimation et à une augmentation des infections
secondaires [36]. Il faut noter que les patients traités par corticoïdes étaient plus sévères.
Dans une étude rétrospective réalisée spécifiquement chez les patients infectés par le
MERS coronavirus, les patients recevant les corticoïdes étaient aussi les plus sévères et la
corticothérapie, après ajustement par modèle structurel marginal, était associée à une
augmentation de la clairance du virus sans être significativement associée à une
surmortalité [37].
Données sur le SDRA dans le Covid-19
Dans les pneumonies à SARS-CoV-2, il n’existe que des données rétrospectives. Dans une
première série de 46 patients chinois, 26 d’entre eux avaient reçu une corticothérapie (1 à
2 mg/kg/j de méthylprednisolone) qui était associée à une amélioration de la saturation en
oxygène et un moindre recours à la ventilation mécanique [38]. Dans une cohorte
rétrospective de 201 patients chinois, parmi les 84 patients ayant développé un SDRA,
ceux ayant reçu une corticothérapie avaient un risque de décéder moins important alors
qu’ils étaient initialement plus sévères sur le plan respiratoire [27].

131/291
Les recommandations de la « Surviving Sepsis Campaign » concernant la prise en charge
des patients sévères infectés par Covid-19 avec SDRA intubés et ventilés suggèrent la
possibilité d’administrer des corticostéroïdes systémiques avec un niveau de preuves faible
(recommandation 42 dite « faible, avec un niveau de preuves de faible qualité ») [1].
Les recommandations de l’OMS sur les traitements adjuvants dans l’infection Covid-19
sont de ne pas administrer systématiquement des corticostéroïdes pour le traitement de la
pneumonie virale en dehors des essais cliniques [39].
Chez les patients hospitalisés pour Covid-19 non oxygéno-requérants, l’IDSA se prononce
contre l’utilisation des glucocorticoïdes (recommandation conditionnelle, faible niveau de
preuve) [40].
1.6.2 Corticoïdes et fibrose

L’infection pulmonaire induite par le SARS-CoV-2 induit des lésions épithéliales et
endothéliales responsables d’altérations pulmonaires majeures responsables d’un œdème
inflammatoire, avec desquamation épithéliale plus ou moins étendue. La réparation de ces
lésions passe par une phase d’organisation de l’exsudat, puis par une phase de résorption.
En cas de réparation inefficace, une évolution vers la fibrose est possible. On ne sait pas si
certains patients ayant une infection à SARS-CoV-2 développent une fibrose à distance de
l’infection aigüe. On peut cependant en faire l’hypothèse en fonction des connaissances
acquises lors des épidémies de SARS-CoV de 2003 et de MERS-CoV.
À la suite de l'épidémie de SARS de 2003, il a été rapporté que de nombreux patients
survivants ont développé une fibrose pulmonaire résiduelle [41, 42]. Des changements à
long terme ont également été décrits chez les patients survivant à l'infection par MERS-CoV
avec des altérations de la fonction pulmonaire et des séquelles radiologiques, plus
fréquemment observées et marquées chez les patients les plus sévères [43].
Dans l'ensemble, ces données suggèrent qu'une proportion importante de patients atteints
du SARS et du MERS ont développé des séquelles pulmonaires fibrosantes, associées à
une capacité d'exercice et une qualité de vie altérées.
Les corticoïdes et les immunosuppresseurs ont été testés dans la fibrose pulmonaire
idiopathique [44]. Le consensus actuel est en défaveur de ces traitements qui sont
considérés délétères [45, 46]. En revanche, les corticoïdes et les immunosuppresseurs
sont utilisés de façon routinière dans le traitement des fibroses pulmonaires associées aux
connectivites ou dans la pneumopathie d’hypersensibilité chronique. Il s’agit de maladies
caractérisées par une inflammation pulmonaire chronique, qui joue probablement un rôle
dans le développement de la fibrose. Le bien-fondé de ces traitements repose sur des avis
d’expert, sauf dans la fibrose pulmonaire associée à la sclérodermie, dans laquelle un essai
thérapeutique randomisé contre placebo a démontré l’effet bénéfique du
cyclophosphamide administré par voie orale pendant 12 mois [47], tandis qu’un second
essai montrait une efficacité similaire et une moindre toxicité pour le mycophénolate
mofétil [48].
En revanche, les traitements anti-fibrosants ont démontré leur capacité à ralentir
l’évolution de la fibrose au cours de pathologies diverses. Il s’agit du nintédanib dans la
fibrose pulmonaire de la sclérodermie et dans les fibroses progressives non idiopathiques
[49, 50], et de la pirfenidone dans les fibroses pulmonaires inclassables [51].

132/291
L’ensemble de ces données ne sont pas en faveur de l’administration systématique de
corticoïdes chez les patients ayant des signes de fibrose pulmonaire sur les
tomodensitométries thoraciques. L’indication de la corticothérapie est posée au terme
d’une discussion multidisciplinaire comportant des experts en pathologie interstitielle
pulmonaire après une démarche diagnostique systématique telle qu’elle est recommandée
chez un patient suspect de fibrose pulmonaire idiopathique [46]. Il est notamment
indispensable de s’assurer d’un éventuel diagnostic différentiel, l’infection révélant une
maladie pré-existante méconnue, ou déclenchant une maladie autoimmune. La réalisation
d’une endoscopie bronchique avec lavage broncho-alvéolaire est indispensable.
Au cours de la même discussion multidisciplinaire, l’indication d’un traitement anti-

fibrosant sera discutée, et l’inclusion dans un essai thérapeutique évaluant les anti-
fibrosants pourra être proposée.
1.7 Soins de réanimation

a) Oxygénation/ventilation mécanique/indications de l’ECMO
L’utilisation d’une oxygénation par masque à haute concentration est souvent

insuffisante pour traiter l’hypoxémie induite par la pneumonie. Du fait du risque
d’aérosolisation virale à l’environnement et de contamination des soignants, le recours
à l’oxygénation à très haut débit par voie nasale (HFNO), à la ventilation spontan ée
avec une pression expiratoire positive (CPAP) et de la ventilation non invasive est
théoriquement contre-indiquée dans les pneumonies virales hautement contagieuses
comme le SARS-CoV ou le MERS-CoV.
Cependant l’intubation trachéale précoce des patients et la ventilation mécanique
avec pression expiratoire positive (PEP) est un tournant évolutif majeur de la maladie
et est associée à une mortalité d’environ 50 %. L’effet néfaste de la ventilation
mécanique invasive pourrait être consécutive à l’importance du volotrauma induit [52]
Sans démonstration formelle, cette constatation a conduit la plupart des réanimateurs
à modifier leurs stratégies et à utiliser l’HFNO et la CPAP afin d’éviter le recours à la
ventilation mécanique invasive. Il n’existe pas de preuves formelles du bénéfice de
cette stratégie non-invasive. Il n’existe pas de données permettant de préférer
l’oxygénation à haut débit au masque facial, l’HFNO ou la CPAP (essai randomisé
PHRC-N COVIDICUS en cours NCT04344730).
Si la ventilation mécanique invasive est nécessaire, la stratégie de ventilation suit les
recommandations usuelles [53]. Il faut cependant noter qu’en cas d’hypoxémie
sévère, définie par un rapport PaO 2/FiO2<150 mmHg, le recours au décubitus ventral
(DV) améliore l’oxygénation chez la plupart des patients. Le bénéfice du DV sur le
pronostic du SDRA chez des patients non-Covid-19 [54] suggère la nécessité de
recourir à cette technique chez les patients Covid-19 bien qu’aucune étude ne prouve
son bénéfice dans cette indication précise.
Le recours au monoxyde d’azote inhalé n’a pas fait la preuve de son efficacité dans le
SDRA mais, dans certains cas de pneumonie Covid-19, améliore le rapport PaO 2/FiO2.
Le recours à l’ECMO veino-veineuse ou veino-artérielle fait l’objet d’une
recommandation spécifique. Son bénéfice est possible dans les hypoxémies initiales
très sévères. Le recours à l’ECMO en « rescue » après échec de plusieurs jours de
ventilation mécanique invasive doit être discuté au cas par cas. Son bénéfice n’est pas
prouvé en dehors des SDRA liés au Covid-19 et n’apparait pas comme évident sur

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l’expérience récente. Le rapport coût-bénéfice étant discutable, la mise en route de
l’ECMO doit systématiquement être discutée avec un groupe d’experts ad -hoc.
b) Gestion d e th érapeutiques s pécifiques : Pharmacocinétiques/interactions

méd icamenteuses
La gestion des thérapeutiques antivirales proposées est particulièrement délicate chez
le patient de réanimation. Une prudence particulière doit être observée pour :
 Lopinavir/ritonavir : les comprimés ne peuvent pas être pilés et l’administration
par sonde gastrique nécessite une solution buvable. Les concentrations
circulantes de lopinavir/ritonavir obtenues grâce aux doses usuelles chez les
patients dont la trachée est intubée en nutrition entérale et très inflammatoire
peuvent être très élevées et la concentration résiduelle doit être monitorée. Il
n’existe cependant pas de relation prouvée entre la toxicité du lopinavir/ritonavir
et la concentration circulante. Le lopinavir/ritonavir est associé à de nombreuses
interactions médicamenteuses avec des médicaments utilisés usuellement en
réanimation (anti arythmiques, sédations, analgésiques, curares, corticoïdes)
[55]. Des troubles de la conduction cardiaque, des altérations du bilan hépatique,
des cas de pancréatite aigüe nécrosante, et de l’insuffisance rénale ont été
observées lors de son utilisation compassionnelle chez les patients de
réanimation. Des données complémentaires sont nécessaires pour évaluer le
rapport coût-efficacité de lopinavir/ritonavir chez les patients de réanimation. En
l’absence d’études randomisées en réanimation, dans une série de cas, le
lopinavir/ritonavir ne semblait pas efficace pour améliorer la clairance virale [56].
 Hydroxychloroquine : la toxicité cardiaque potentielle du produit doit entrainer une
particulière vigilance à son utilisation en réanimation. La surveillance ECG est
impérative. Il faut rappeler la contre-indication en cas d’allongement du QT ou de
nécessité de traitement anti-arythmiques prolongeant le QT. L’utilisation n’est pas
recommandée chez le malade de réanimation en dehors d’essais thérapeutiques.
c) Gestion des immunomodulateurs
Aucune étude robuste ne permet de prouver que le bénéfice apporté par les corticoïdes
ou par les immunomodulateurs soit supérieur à leur risque d’utilisation. Des essais
randomisés sont en cours pour les corticoïdes, les IL6RA, les IL1RA. Leur utilisation
doit se faire dans le cadre de la recherche clinique dans l’attente des résultats des
essais préliminaires. Une utilisation compassionnelle est à mettre en balance avec les
risques de complications en particulier infectieuses, des dérégulations glycémiques et
des neuropathies de réanimation et être réservée à des centres experts.
d) Gestion des anti-infectieux : particularités pharmacocinétiques

Les patients atteints de pneumonie-Covid-19 en réanimation sous ventilation
mécanique invasive sont à risque d’acquisition d’infections nosocomiales en
particulier bactérienne, fungique et virale.
En l’absence d’insuffisance rénale aigue, l’hyperfiltration glomérulaire est très
fréquente et conduit à des sous-dosages en antimicrobiens fréquents.
Dans une deuxième phase, il n’y a pas de particularités spécifiques d’utilisation des
anti-infectieux [57].
e) Gestion des anticoagulants :

Le risque thromboembolique est d’autant plus important que les patients sont graves
et inflammatoires. L’utilisation d’une anticoagulation prophylactique (haut risque) ou

134/291
souvent curative est recommandée selon des critères bien définis par le GIHP [13] et
d’autres sociétés internationales [12, 58].
f) Corticoïdes en réanimation
Pour les malades sans SDRA :
L’expérience tirée de l’utilisation des corticoïdes au cours des infections virales
sévères, conduit à la déconseiller dans les formes sévères de grippe [34] et son
utilisation chez les patients infectés par le MERS-CoV est associée à une surmortalité
[59]. Les recommandations de la Surviving sepsis campaign préconisent de ne pas
administrer de corticoïdes pour une forme grave de Covid-19 sans SDRA [1]. L’étude
Recovery [31] montre, chez les patients avec Covid-19 oxygéno-requérants, un
bénéfice sur la mortalité à J28 de l’utilisation de la DXM (6mg/j pour une durée
maximale de 10 jours).
Pour les malades présentant un SDRA :
Une étude rétrospective suggère que l’utilisation de la corticothérapie systémique chez
les patients présentant un SDRA secondaire à une infection à SARS-CoV-2 pourrait être
bénéfique car associée à une meilleure survie [27] mais il faut souligner qu’il s’agit
d’une association dans un sous-groupe d’une cohorte. La Surviving Sepsis Campaign
suggère l’utilisation des corticoïdes chez les malades présentant un SDRA
(recommandation de faible grade, faible niveau de preuve).
Chez les patients avec un état clinique compatible avec un diagnostic de SDRA, de
l’étude Recovery [31], il existe un bénéfice de l’utilisation de la dexaméthasone à
6mg/j pendant une durée maximale de 10 jours sur la mortalité à J 28 (réduction de
1/3). Cependant le bénéfice ainsi que les conséquences de l’utilisation de cette
molécule à long terme demeurent inconnus.
1.8 Traitement palliatif

Dans la mesure où il n’y a pas aujourd’hui de traitement spécifique ayant démontré une
franche efficacité sur le SARS-CoV-2, la place des traitements de support à visée
"symptomatique" et des soins de confort mérite d’être soulignée et renforcée, dans une
stratégie globale d’accompagnement et de soins adaptés, notamment pour les patients
atteints d’une forme grave, en phase avancée de la maladie 7. Cette stratégie doit être
conduite dans le respect des principes éthiques définis dans le cadre législatif (1999-2016).
Cette approche, souvent jugée complémentaire, devient, dans ce contexte, essentielle et
prioritaire. Son objectif est centré sur, et privilégie, autant que possible, la volon té et les
souhaits du patient (exprimés, notamment, si elles sont disponibles, dans des directives
anticipées ou sinon sur les informations fournies la personne de confiance) dans une relation
de confiance, supposant a fortiori à ce stade, le strict respect du secret médical.
Elle repose sur une évaluation attentive de tous les symptômes ressentis par le malade sans
préjugés. Elle supplée, éventuellement, par les mesures appropriées, oxygénothérapie,
réanimation, aux défaillances viscérales présentes. Elle doit toujours viser à assurer le
soulagement des gênes et inconforts ressentis par la personne malade, par tous moyens
disponibles. Ceux-ci peuvent être, certes, médicamenteux, antitussifs, antalgiques,
anxiolytiques, sédatifs…
Ils peuvent aussi, et surtout, être non médicamenteux, reposant sur la présence attentionnée
auprès et l’écoute bienveillante, de la personne malade. Avec l’équipe soignante en charge
7 https://www.coreb.infectiologie.com/UserFiles/File/procedures/rpmo-ethique-rea-covid-19-vf-24-corr26-
mar20-2.pdf

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du patient, ils font appel à des professionnels de santé appropriés, kinésithérapeute,
psychologue et autres personnes en charge de l’accompagnement, dont la famille et/ou des
bénévoles compétents dans ce domaine. Il s’agit d’une démarche collective organisée
d’accompagnement qui doit être régulièrement réévaluée autant que nécessaire, avec le
respect des règles d’hygiène.
Des soins de fin de vie attentifs empreints de compassion sont indispensables, aussi bien à
l’hôpital, en Ehpad qu’à domicile assurés par l’équipe de soin en charge du malade soutenue
et aidée par une équipe mobile de soins palliatifs, parfois en format réduit, en étroite
coopération. A cette étape, la présence d’un proche du patient doit être rendue possible,
sous réserve du strict respect des mesures de protection.
Dans tous les cas, le temps consacré à l’information du patient et de ses proches, renouvelé
autant que nécessaire, est essentiel en vue de l’adhésion à la stratégie de soins.
Cette démarche comporte la possibilité d’usage compassionnel de produits de santé encore
en cours d’évaluation dans des essais cliniques, si la présomption d’efficacité et de tolérance
le justifie, en particulier pour les patients graves auxquels il pourrait apporter une
amélioration de leur état. Une bonne traçabilité et un suivi standardisé et rigoureux en vue
d’analyse ultérieure sont, en ce cas, requis.
Dans les situations difficiles, le recours à une cellule d’aide à la décision pluriprofessionnelle
et pluridisciplinaire, en vue d’une stratégie collégiale est indispensable pour conforter les
équipes dans les décisions prises. Elle pourrait inclure des membres de l’équipe soignante
et des personnes ayant une compétence adaptée à la situation (dont gériatre, réanimateur,
médecin traitant, équipe de soins palliatifs, psychologue, médecin coordonnateur d'EHPAD,
médecin d’HAD, infirmier...) et permettant d’y apporter le recul nécessaire.
Dans tous les cas, cette démarche suppose l’élaboration d’un projet thérapeutique,
consultable à tout instant dans le dossier du patient, et son ajustement, aussi souvent que
nécessaire, à l’évolution de la situation du patient dans le cadre d’un suivi attentif.

136/291
2 Traitement spécifique
2.1 Les cibles du traitement
2.1.1 Le virus
Cibler le virus en termes thérapeutiques semble effectivement évident. La maladie étant
provoquée par un virus, il est logique de penser que de réduire la réplication virale puisse
améliorer le pronostic des patients. D’ailleurs, le niveau de gravité de la maladie semble
être corrélé au niveau d’excrétion virale. Ainsi, il a été retrouvé des charges virales plus
hautes chez des patients présentant des formes sévères de la maladie que chez des
patients à forme modérée, la vitesse de décroissance de cette charge virale étant plus
faible chez les personnes à formes graves [60, 61].
Initier le traitement le plus tôt possible semble important, car les aggravations secondaires
sur le plan respiratoire sont plus liées à la réponse inflammatoire de l’hôte qu’à l’agression
virale elle-même » (cf. chapitre 2 sur la physiopathologie). Pour autant, si un traitement
antiviral était efficace, il semblerait opportun de le prescrire dans le cadre de détresses
respiratoires, ces formes graves étant associées une excrétion virale plus prolongée.
Les évaluations de thérapeutiques orientées vers le SARS-CoV et le MERS-CoV sont
aidantes mais n’apportent malheureusement pas de réponse définitive. Aucun traitement
n’a pu faire la preuve de son efficacité lors de l’épidémie de SARS-CoV [62]. Pour le MERS-
CoV, un essai thérapeutique évaluant l’intérêt du lopinavir/ritonavir associé à l’interféron
1béta est en cours, mais ses résultats seront tardifs. Seuls les données d’essais sur le
primate non humain concernant cette association [63] ou le remdésivir [64] sont connues
et semblent prometteuses. Ces médicaments, et plusieurs autres ont montré un potentiel
intérêt contre le SARS-CoV-2 et des essais thérapeutiques sont en cours. Cela sera détaillé
dans le chapitre suivant.
L’une des questions est de savoir à qui doit être destiné un éventuel traitement spéc ifique.
Le Covid-19 se manifeste effectivement dans la très grande majorité des cas (80 à 85 %)
par une maladie bénigne, d’évolution spontanément favorable [65]. Se pose donc
légitimement la question de savoir s’il faudrait traiter tout le monde si un traitement
antiviral efficace devait être identifié ou seulement les patients à risque de développer une
forme sévère. En tout état de cause, l’évaluation du rapport risque-bénéfice d’une telle
molécule devrait être réalisée de façon précis et seuls des essais randomisés bien conduits
permettraient de répondre à cette question.
2.1.2 L’inflammation
L’aggravation respiratoire classiquement observée lors de la deuxième semaine d’évolution
de la maladie est probablement en grande partie plus liée à la réponse inflammatoire très
intense secondaire à l’agression virale plus qu’au virus lui-même [66]. Il existe donc un
rationnel très solide à tenter de moduler cette réponse afin de limiter les dommages induits
au niveau pulmonaire.
Là-encore, l’équilibre entre efficacité et tolérance n’est pas simple à trouver, car toute
intervention visant à réguler voire diminuer la réponse immunitaire exposera les patients à
un risque accru d’infection nosocomiale. De même, le choix des patients auxquels il
faudrait proposer de tels traitements n’est pas simple : faut-il réserver ces éventuelles
thérapeutiques aux patients présentant les formes les plus graves (en réanimation) ou au
contraire, les proposer à des patients oxygénorequérants pour éviter l’évolution vers une
forme plus grave et le passage en réanimation voire le recours à la ventilation mécanique ?
Plusieurs molécules présentent une activité les rendant intéressantes dans le contexte du
Covid-19. Elles seront détaillées dans le chapitre suivant. Parmi celles-ci, seuls les
137/291
corticoïdes ont été utilisés sur le SARS-CoV et le MERS-CoV sans malheureusement
qu’aucune étude randomisée comparative de grande échelle n’ait pu être conduite. Aucune
conclusion n’est possible concernant le SARS-CoV [62]. Pour le MERS-CoV, une étude
rétrospective comparative n’a pas montré de bénéfice en termes de mortalité à l’usage des
corticoïdes qui étaient associés à une clairance virale plus tardive [37]. Là aussi, il est
nécessaire que des études randomisées comparatives soient conduites pour orienter les
choix thérapeutiques.
2.1.3 Autres
Outre les antibiotiques en cas de suspicion de co-infection bactérienne (cf. chapitre 1.4) et
les soins de support pouvant aller jusqu’aux soins de réanimations, d’autres
thérapeutiques peuvent être envisagées pour la prise en charge des patients atteints de
Covid-19.
La question des anticoagulants, préventive voire curative, se pose fréquemment [66]. Ainsi,
une étude néerlandaise s’intéressant à 184 patients de réanimation hospitalisés dans trois
centres différents retrouve une thrombose veineuse profonde dans 27 % des cas, une
embolie pulmonaire dans 14 % des cas et un événement artériel chez 3,7 % des patients
alors même que tous les patients recevaient dès leur entrée en réanimation une
anticoagulation prophylactique [67]. Une étude italienne a analysé l’évolution de 388
patients, dont 16 % en réanimation. Sur ces patients, 21 % ont présenté un événement
veineux thromboembolique et 3,6 % un événement artériel (accident vasculaire cérébral
ou ischémie aiguë de membre) [68]. La question de la prescription d’une anticoagulation
dans le contexte du Covid-19 se pose donc et des recommandations concernant cette
prescription seront faites dans le chapitre 1.3 de la 2ème partie de ce rapport.
Enfin, pour pénétrer sa cellule cible, le SARS-CoV-2 utilise l’enzyme de conversion de
l’angiotensine 2 (ECA 2) comme récepteur. Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 (ARA 2) ont été
suspectés de favoriser une surexpression de l’ECA 2 à la surface des cellules épithéliales
respiratoires ce qui pourraient augmenter la susceptibilité au virus. A l’inverse, leur
utilisation pourrait inhiber les effets proinflammatoires de la stimulation de l’ECA 2, effets
proinflammatoires délétères dans le cas précis du Covid-19. Ainsi, l’impact des IEC et des
ARA 2, largement utilisés dans la population générale, sur la susceptibilité et la gravité de
la maladie n’était claire. Trois très larges études populationnelles, italienne [69] et
américaine [70] et internationale [71], s’intéressant spécifiquement à cette question,
viennent de répondre à cette question. A elles 3, elles ont inclus plus de 21 000 patients
Covid-19. Elles sont concordantes et aucune d’entre elles n’a montré que l’utilisation de
ces molécules était corrélée à un risque accru de Covid-19 ou à des formes sévères. Ces
molécules ne doivent donc pas être interrompues chez les patients chez lesquels elles sont
indiquées en cas de Covid-19.
Il est toutefois important de souligner qu’il n’a pas été démontré que ces médicaments
avaient un effet bénéfique et ne doivent donc pas être prescrites dans le but d’améliorer le
pronostic du Covid-19.

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2.2 Etat descriptif des médicaments
2.2.1 Antiviraux
a) Remdésivir
Le remdésivir est un antiviral évalué selon une administration par voie parentérale (IV).
C’est un dérivé monophosphate d’un analogue nucléosidique de l’adénine. C’est un
médicament préalablement développé dans la maladie à virus Ebola. Cet antiviral a été
identifié en janvier 2020 par l’OMS comme une option à évaluer dans le développement
clinique de la maladie Covid-19. Le remdésivir est un inhibiteur de l’ARN polymérase.
Son utilisation à titre compassionnel au niveau international (incluant la France) a
débuté sur la base d’un rationnel pharmacodynamique [par extrapolation sur une
activité sur MERS-CoV et SARS-CoV, puis sur la base de données spécifiques sur le SARS-
CoV-2 (Wang et al Cell Research February 2020) [72]. Le remdésivir fait l’objet de
plusieurs études cliniques non promues par l’industriel qui toutes évaluent le même
schéma posologique de 200/100 mg pour une durée 10 jours et deux études
industrielles évaluant également une durée plus courte de 5 jours (sauf pour les patients
avec ventilation mécanique qui sont traités 10 jours).
L’évaluation clinique du remdésivir dans le contexte du COVID-19 a fait l’objet de
plusieurs publications [73, 74, 75]. Parmi les études publiées, la plus large étude est
l’étude ACTT1 promue par le NIAID [75] qui a été à la base de l’Autorisation de mise sur
le marché (AMM) conditionnelle émise le 3 juillet 2020 par la Commission européenne
chez les patients atteints d’une maladie Covid-19 et oxygéno-requérants [76].
Pour permettre la continuité de l’accès au remdésivir sur la base d’une collégialité au
plan hospitalier une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte a été délivrée
le 2 juillet chez ces patients [77].
A ce jour on dispose de 4 publications sur les données cliniques qui ne peuvent
constituer une démonstration clinique de l’efficacité du remdésivir permettant de
proposer une recommandation de son utilisation par le HCSP.
En effet, la première rapporte des données observationnelles de l’utilisation
compassionnelle du remdésivir, ininterprétables, car non comparatives et avec une
prise en charge « standard of care » pouvant être variable entre les pays investigateurs
[73] ; une deuxième publication rapporte les données de l’essai chinois multicentrique
randomisé 2 : 1 contre placebo mené chez 237 patients avec Covid-19 forme sévère.
Le remdésivir n’a pas été associé à une amélioration clinique statis tiquement
significative à J14 et à J28. Cette étude a été interrompue en raison de l’évolution de la
situation épidémique avec en conséquence une puissance abaissée de 80 à 58 % et les
anomalies mineures sur les conditions de randomisation et la mesure du critère
principal affectent la validité de ces résultats [78].
L’essai international randomisé 1 : 1, ouvert, de Goldman et al. [74] a comparé,
l'efficacité et la sécurité du remdésivir chez 402 patients, atteints de forme grave de
Covid-19. Les analyses ajustées sur les déséquilibres du score de gravité initial
suggèrent que le score de gravité est amélioré de 2 points chez 64 % des patients du
groupe traitement 5 jours vs 54 % des patients du groupe traitement 10 jours sans
différence significative ; Odds-ratio=0,75 [0,51-1,12]. Cette étude ne permet pas de
conclure sur l’efficacité du remdésivir, d’une part car il n’y a pas de groupe témoin sans
traitement et d’autre part, car la comparaison souffre d’une accumulation d’anomalies
majeures.
La quatrième publication, essai randomisé de Beigel et al., rapporte l'effet du remdésivir
comparativement à un placebo [75] chez 1063 patients adultes hospitalisés avec Covid-
19 et infection respiratoire basse. Cet essai, analysé avant la fin du suivi, comportant
des faiblesses, dont les résultats, portés essentiellement pas la partie US, suggère une
139/291
réduction du délai de récupération clinique à J15, 4 jours plus court dans un des sous-
groupes de patients traités par remdésivir. La réduction du délai d’amélioration clinique
(réduction de la durée d’hospitalisation) chez les personnes traitées plus tôt nécessite
un e c onfirmation par l’analyse finale d e cet essai et par des études sur de larges
effectifs. Aucune donnée virologique n’est disponible dans cet essai.
b) Lopinavir/ritonavir
L’association fixe lopinavir/ritonavir (spécialités disponibles avec différentes
présentations orales, dont une solution buvable) est validée depuis plus de 20 ans dans
le cadre de multi-thérapies antirétrovirales dans le traitement de l’infection à VIH-1, chez
l’adulte et plus récemment chez le jeune enfant (à partir de 14 jours).
Des données in vitro et in vivo ainsi que des données cliniques chez l’Homme dans le
cadre d’infections à coronavirus SARS-CoV et MERS-CoV ont montré que l’association
lopinavir/ritonavir avait une activité contre ces virus. Sur cette base l’OMS a
recommandé en janvier 2020 son évaluation dans la maladie Covid -19. Des données
non publiées in vitro sur le SARS-CoV-2 ont montré une activité bien moindre que celle
sur le VIH1. Cette association fixe fait l’objet d’une évaluation clinique dans le Covid -19
a la même dose que dans l’infection à VIH, soit 400/100 mg par jour. Cette association
fixe faisait notamment l’objet d’une évaluation dans deux essais multi-bras, l’essai
Solidarity promu par l’OMS et l’essai Solidarity fille, l’essai Discovery promu par l’Inserm
ainsi que l’essai Recovery en Angleterre. Dans ces essais les bras lopinavir/ritonavir seul
ou en association à l’interféron bêta ont été interrompus en raison d’inefficacité.
Les résultats d’un essai mené en Chine sans insu randomisé 1 :1 par blocs de 4, stratifié
sur le type de ventilation à l'entrée, ouvert, comparant lopinavir/ritonavir à la dose de
400 mg/100 mg 2 fois par jour pendant 14 jours vs le traitement standard chez 199
patients ont fait l’objet d’une publication [79]. Cette étude ne permet pas de démontrer
l'efficacité de lopinavir/ritonavir chez les patients traités au stade d‘atteinte respiratoire
grave de Covid-19. Cependant, dans son avis du 23 mars 2020 [80], le HCSP a souligné
qu’en raison de l'hétérogénéité des cas évalués (tant en termes de gravité qu'en termes
de durée d'évolution de la maladie au moment de l'inclusion dans l'étude), du critère de
jugement choisi et de la faible puissance de l'étude, il n'est pas exclu que l’association
lopinavir/ritonavir puisse avoir une efficacité si le traitement est entrepris tôt dans
l'évolution de la maladie. En effet, dans une analyse post-hoc, non ajustée pour le
nombre d’hypothèses testées, la guérison clinique était obtenue plus rapidement (16
jours vs.17 jours) et la mortalité était plus faible (19,0 % vs. 27,1 %) dans le sous -groupe
des patients ayant été traités moins de 12 jours après le début des symptômes. Les
résultats sont compatibles avec l’absence d’effet.
L’essai randomisé de Li et al. [81] a été mené en aveugle pour les 49 patients éligibles
mais pas pour les recruteurs. Les traitements par lopinavir/ritonavir ou par umifénovir
ne montrent pas d’efficacité sur le délai de négativation de la PCR-SARS-CoV-2 dans les
échantillons respiratoires, ni améliorer les symptômes cliniques de Covid -19, ni
améliorer les lésions pulmonaires tomodensitométriques. Mais l’étude manque de
puissance (arrêt de l’épidémie) et le protocole n’a pas été respecté. Des effets
indésirables mineurs ont été notés avec l’association lopinavir/ritonavir.
L’étude observationnelle prospective monocentrique hospitalière de Yan et al. [82] est
compatible avec une diminution de la durée de portage viral chez les patients
hospitalisés traités par l’association lopinavir/ritonavir. L’âge (OR 1,03, IC 95 % 1,00-
1,05, p=0,03) et l’absence de traitement par lopinavir/ritonavir (OR 2,42, 95 % IC 1,10-
5,36, p=0,029) étaient des facteurs associés indépendants à une durée prolongée de
détection du virus SARS-CoV-2 sur les prélèvements respiratoires. Mais ces résultats
sont limités par l’absence d’ajustement avec un score de propension et la durée limitée
du suivi.

140/291
Au total, plusieurs essais ont été interrompus en raison de l’inefficacité de l’association
lopinavir/ritonavir sur le Covid-19 et aucune des études menées à terme, essais ou
étude observationnelle n’ont montré d’efficacité
c) Os eltamivir
L'oseltamivir est un inhibiteur de la neuraminidase utilisé par voie orale dans le
traitement de la grippe. Il a été utilisé de façon empirique dans le traitement du MERS,
sans argument convaincant en faveur d'une efficacité clinique [83]. Il semble avoir été
assez largement utilisé dans le Covid-19 pendant la période épidémique en Chine [84]
sans argument convaincant en faveur d'une activité antivirale in vitro sur SARS-CoV-2. Il
n'existe pas d'étude publiée de haut niveau de preuve ayant évalué l'efficacité de ce
produit dans le Covid-19.
d) Umifénovir
L'umifénovir (Arbidol®) n'est pas commercialisé en France. Cet antiviral est utilisé par
voie orale dans le traitement de la grippe en Chine et en Russie. Il a été repositionné
comme médicament potentiel dans le Covid-19 pendant la période épidémique en
Chine, sans argument convaincant en faveur d'une activité antivirale in vitro sur SARS-
CoV-2. Il n'existe pas d'étude publiée de haut niveau de preuve ayant évalué l'efficacité
de ce produit dans le Covid-19. Des études observationnelles rétrospectives sur des
petits nombres de patients n'apportent pas d'argument en faveur de son efficacité [85
86].
L’essai de Li et al. (décrit dans le paragraphe b) ci-dessus) [81] n’a pas montré
d’efficacité.
A l’inverse, l’étude observationnelle rétrospective de Deng et al [85] sur un très petit
effectif doit être confirmée par un essai randomisé.
e) Favipiravir
Le favipiravir est un antiviral par voie orale bénéficiant depuis 2014 d’une AMM au
Japon dans le traitement de la grippe à la dose de 1600 mg BID à J1, puis 600 mg BID.
Il a fait l’objet d’un développement clinique dans la maladie à virus Ebola (MVE) (essai
JIKI) à la dose de 2400 mg TID à J1, puis 1200 mg BID. Des données d’activité
pharmacodynamiques sur cellules VeroE6 sont disponibles sur le SARS-CoV-2 avec une
activité similaire à celle testée sur le virus Ebola. Il agit sur le virus SARS-CoV-2 par
inhibition de l’ARN polymérase.
Dans la publication [72], l’activité in vitro du favipiravir a été évaluée sur cellules Vero
E6 (EC50 = 61,88 μM, CC50 > 400 μM, SI > 6.46), cette activité étant proche de celle
obtenue avec le virus Ebola (EC50 à 67 µM). De plus, dans l’étude de Choy et al [87] le
favipiravir n’a pas montré d’activité inhibitrice in vitro sur cellules Vero E6 infectées à
des concentrations en dessous de 100 µM.
Plusieurs essais cliniques sont en cours afin d’évaluer le favipiravir dans la maladie
Covid-19. Différents schémas posologiques sont testés incluant celui utilisé dans la
grippe et d’autres schémas avec des doses supérieures plus proches de celles évaluées
dans la MVE. Des études ont fait l’objet de publications sans apporter de démonstration
valide. L’étude de Chen et al. [88] sur environ 240 patients vs umifénovir) présentait
des limites méthodologiques.

141/291
2.2.2 Immunothérapie
a) Plasma de convalescents
Dans son avis du 27 avril 2020 [89], le HCSP recommandait de privilégier, chaque fois
que possible, l'utilisation thérapeutique de plasma de convalescents dans le cadre des
essais thérapeutiques menés en France et d’autoriser l'utilisation thérapeutique de
plasma de convalescents en dehors d'un essai thérapeutique lorsque l'inclusion d'un
patient dans un essai thérapeutique n'est pas possible, en particulier pour des raisons
d'éloignement géographique, en retenant les mêmes indications que celles définies par
les critères d'inclusion dans les essais thérapeutiques en cours en France. L'utilisation
thérapeutique de plasma de convalescents hors essai clinique doit se faire dans le cadre
du protocole d'utilisation thérapeutique (PUT) fixé par décision publiée sur le site de
l’ANSM.
Il n'y a pas lieu de modifier ces recommandations, notamment en considérant les
éléments suivants :
- L'utilisation thérapeutique de plasma de convalescents a été évaluée récemment
dans deux essais de haut niveau de preuve (essai randomisé en double aveugle
contre placebo) dans d'autres situations de maladies infectieuses émergentes
graves pour lesquelles on ne dispose pas d'agents anti-infectieux efficaces (maladie
virus Ebola et grippe grave). La démonstration de l'efficacité du plasma de
convalescents n'a pu être apportée dans aucun de ces 2 essais [90, 91].
Dans le Covid-19, un premier essai multicentrique, en ouvert, de [92], randomisé
1:1, informatisé, stratifié sur gravité et bloc de 4, a évalué l'efficacité et la sécurité
du plasma de convalescent, ajouté aux soins courants, comparativement aux soins
courants seuls, chez 103 patients Covid-19 graves ou avec défaillances majeures
(mais espérance de vie supérieure à 24 h), dont 52 plasma et 51 soins courants.
Les résultats de cette étude, de niveau de preuve intermédiaire, ne s ont pas en
faveur d'un effet du plasma. L’analyse en sous-groupe montre un impact chez les
patients graves (HR : 2,15 (1,07 à 4,32)) qui n’est pas retrouvé en cas de menace
vitale (HR : 0,88 (0,30 à 2,63)). L’interprétation doit rester prudente du fait du
manque de puissance (arrêt prématuré de l’étude).
- Il est maintenant bien établi que le Covid-19 est associée à une majoration
significative du risque de complications thromboemboliques [93-95]. Il n'est pas
exclu que l'activité procoagulante du plasma frais congelé puisse contribuer à
majorer ce risque.
b) I mmunoglobulines polyvalentes
Une étude a évalué l'utilisation d'immunoglobulines intraveineuses polyvalentes à forte
dose (0,3–0,5 mg/kg/jour pendant 5 jours) chez 3 patients jeunes (34, 35 et 56 ans),
atteints de formes graves de Covid-19, s'aggravant après plusieurs jours de prise en
charge hospitalière [96]. Une amélioration clinique a été observée chez les 3 patients
dès la fin de la période d'administration des immunoglobulines. Il est difficile de tirer
des conclusions pour la pratique clinique sur la base de cette série de cas de petite taille
(exclue de l’analyse bibliographique).
Dans une analyse rétrospective portant sur 58 patients ayant reçu des doses faibles
d'immunoglobulines intraveineuses (20 g par jour) en raison d'une lymphopénie (< 0,5
G/L), les auteurs ont observé une réduction de la mortalité à 28 jours chez les patients
ayant reçu la première administration d'immunoglobulines intraveineuses dans les 48
heures de leur admission à l'hôpital [97]. Il s'agit d'une lettre à la rédaction dont il est
impossible de tirer des conclusions pour la pratique clinique (exclue de l’analyse
bibliographique).

142/291
c) I mmunomodulateurs
 A n ti IL-6
- Tocilizumab
Les formes les plus sévères d’infection sont accompagnées d’une « tempête
cytokinique » avec en particulier des concentrations sériques élevées
d’interleukine 6 [98]. Le tocilizumab est indiqué dans le traitement des syndromes
sévères de libération de cytokines induits par les lymphocytes CAR -T et pourrait
dans ce contexte présenter une alternative thérapeutique intéressante aux
antiviraux classiques. L’étude parisienne CORIMUNO-19 (EudraCT 2020-001246-
18), randomisée, contrôlée, avec un effectif prédit de 1 000 patients, intègre
plusieurs molécules anti-IL6 dont le tocilizumab (Corimuno). Aucun résultat n’a fait
l’objet de publication.
La première étude comparative observationnelle de Campochiaro et al. au design
peu adapté sur un effectif limité de patients atteint de Covid-19 [99] a étudié l’effet
du tocilizumab ajouté ou non au traitement standard sur la mortalité ou
l’amélioration clinique, sans permettre aucune conclusion.
- Sarilumab
Absence de donnée disponible.
 A n ti IL-1
- Anakinra
Dans le contexte pro-inflammatoire lié au Covid-19 dans sa forme sévère, un
traitement par anti-IL1 (Anakinra) a été envisagé comme option thérapeutique [98].
Un essai clinique de phase 3 randomisé contrôlé, réalisé dans le sepsis compliqué
de syndrome d’activation macrophagique, a montré une amélioration significative
de la survie dans le sous-groupe des patients présentant une coagulation
intravasculaire disséminée avec dysfonction hépatique ayant reçu Anakinra (faible
effectif de 43 patients) [100].
Une cohorte rétrospective unicentrique [101] a comparé l’efficacité clinique de
l’anakinra à faible ou forte dose chez 29 patients hospitalisés pour Covid -19
modérés à graves, avec SDRA et hyper-inflammation à une cohorte historique de
patients recevant uniquement les soins courants faisant appel à
l’hydroxychloroquine, lopinavir /ritonavir et azithromycine ou céfixime. Cette étude,
de faible niveau de preuve, montre l’impact du traitement par anakinra à forte dose
sur le taux de protéine C et sur la survie à 21 jours, mais ne montre pas d’effet sur
le sevrage en oxygène. Mais le faible nombre de patients inclus, la comparaison
avec une cohorte historique, traités par les soins courants et l’analyse descriptive,
non ajustée, limitent la portée de ces résultats. A partir de cette première étude
publiée, il est impossible de conclure à une quelconque efficacité. L’anakinra a été
bien toléré, mais le traitement a été arrêté chez 24 % des patients,
Dans une autre étude unicentrique [102] l’efficacité de l’anakinra a été évaluée
dans une cohorte prospective de 52 patients hospitalisés pour une forme sévère
de Covid-19 et comparée à une cohorte historique rétrospective de 44 patients
ayant reçu des soins courants (hydroxychloroquine, azithromycine, et ceftriaxone ou
amoxicilline et pour certains patients, un bolus de méthylprednisolone). L'évolution
(critère composite combinant la nécessité d'une ventilation mécanique ou le décès)
était meilleure chez les patients ayant reçu anakinra. Les effets indésirables ont été
plus fréquents chez les patients traités par anakinra. Cette étude comparative non
randomisée, de niveau de preuve faible, suggère l’intérêt du traitement par

143/291
anakinra chez des patients atteints de Covid-19 grave avec atteinte pulmonaire
bilatérale et syndrome inflammatoire.
A partir des études réalisées pour évaluer l’efficacité de l’anakinra, aucune étude
ne permet à l’heure actuelle de montrer l’intérêt de son utilisation dans le Covid-
19.
 I n terféron (et ribavirine)

La triple association interféron bêta-1b, lopinavir/ritonavir, ribavirine dans l’essai
de phase II, multicentrique, ouvert, prospectif, randomisé de Hung et al. [103] a
montré des résultats en intention de traiter significativement meilleurs dans le
groupe traité par ribavirine et interféron (en plus de lopinavir/ritonavir), comparé à
lopinavir/ritonavir seul, en particulier le délai médian de négativation de la RT-PCR
SARS-CoV-2 par rapport au début de l’étude, plus court dans le groupe traitement,
mais également l’amélioration clinique et biologique. Les patients inclus étaient
malades depuis 14 jours au maximum et avaient au moins une forme modérée
(score 2 de NEWS). Cette étude en ouvert et en l’absence de comparaison avec un
placebo a nécessité des analyses complexes, bien menées en raison de
l’administration pendant des durées différentes de l’interféron.
L’essai randomisé monocentrique, 1/1/1, par blocs de 9, centralisée, en ouvert de
Chen et al. [104] a comparé 3 groupes de patients traités par (i) ribavirine et
interféron alpha inhalé (33 patients) ; (ii) lopinavir/ritonavir et IFN alpha inhalé (36
patients) ; (iii) triple association (32 patients), chez 101 patients, avec Covid-19 de
gravité mineure à modérée, suivis 4 semaines. Cette étude n’a pas montré de
différence entre les groupes, que ce soit sur le délai de négativation de la RT-PCR
SARS-CoV-2 entre les 3 groupes ou sur l’évolution clinique. L’absence de groupe
témoin, le groupe ribavirine étant la référence, les imprécisions de la méthode (pas
d’hypothèse spécifiée ni de placebo) diminuent la validité de ces résultats. Cinq
patients avec aggravation clinique ont été retirés de l’étude ; 20 changements de
traitement ont été réalisés du fait d’événements indésirables. Les diarrhées et
vomissements étaient significativement plus fréquents dans le groupe triple
traitement. Aucun décès n’a été noté.
Au total, ces 2 études ne permettent pas de conclure sur l’intérêt de l’IFN alpha ou
beta dans les formes mineures à modérées.
Il n’existe, en outre, aucune donnée dans la littérature relative à son utilisation en
réanimation.
 Corticoïdes
Dans le cadre d’une étude multicentrique randomisée, non liée au Covid-19, menée
en Espagne de 2013 à 2018 par Villar J et al [32], 277 patients hospitalisés en
réanimation pour SDRA, dont 139 traités par dexaméthasone et 138 dans le groupe
témoin (soins intensifs seuls) ont été comparés. Les résultats de l’analyse en
intention de traiter montrent un effet favorable de la dexaméthasone en termes de
survie et de réduction de la durée de ventilation en jours, plus important qu’attendu
par les auteurs (par rapport à une méta-analyse d’études antérieures) mais limités
aux sujets sans comorbidité initiale.
La cohorte observationnelle rétrospective chinoise multicentrique de Wu et al. [105]
a évalué l’effet des corticoïdes chez 531 patients parmi 1 763 patients atteints de
formes graves et critiques de Covid-19. Cette étude de cohorte rétrospective de

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niveau de preuve faible suggère une surmortalité sous corticoïdes, mais avec des
limites méthodologiques importantes.
La cohorte rétrospective unicentrique de Fernandez Cruz et al., de faible niveau de
preuve [106], a évalué si les corticoïdes, peuvent améliorer la mortalité hospitalière
des 463 patients avec pneumonie Covid-19 comparativement à ceux sans
corticoïdes. L’impact des corticoïdes sur la mortalité doit être confirmé par des essais
randomisés. Le jour du début du traitement, à distance des premiers symptômes, ici
en moyenne à 10,8 jours et la dose appropriée doivent également être étudiés.
L’essai ouvert, contrôlé, randomisé 2.1, informatisé, non stratifié, de Horby et al
(Recovery). [31] a proposé une gamme de traitements possibles avec les soins
habituels afin de comparer la mortalité de 2 104 patients ayant reçu de la
dexaméthasone à 4 321 patients avec soins courants. Dans cet essai pragmatique,
de fort niveau de preuve chez les patients hospitalisés avec Covid-19, la
dexaméthasone a réduit la mortalité à 28 jours chez ceux qui recevaient une
ventilation mécanique invasive (29,3 % vs 41,4 %) ou de l'oxygène (23,3% vs 26,2
%) au moment de la randomisation, mais pas chez les patients ne recevant pas
d'assistance respiratoire (17,8 % vs 14,0 %).
Chez les sujets les plus âgés, de plus de 80 ans, 40,1 % des patients ayant reçu de
la dexaméthasone sont décédés, vs 42,9 % des patients avec soins courants (RR non
significatif = 0,89 [0,75-1,05]).
Pour information, il existe des différences de potentiel de diagnostic et de prise en
charge selon les pays ainsi que des périodes. La mortalité hospitalière dans cette
population anglaise est élevée mais reste proche des données françaises du dernier
point épidémiologique hebdomadaire de Santé publique France du 9 juillet 2020
(30,0 % chez les plus de 75 ans et 17,5 % chez les 65-74 ans).
L’impact des corticoïdes doit être confirmé par des essais randomisés. La période
d’initiation du traitement, à distance des premiers symptômes, et la dose appropriée
doivent être étudiées afin de préciser l’intérêt et les risque des corticoïdes dans le
Covid-19.
2.2.3 Autres médicaments dits « en repositionnement »

a) Ch loroquine et hydroxychloroquine (associées ou non à l’azithromycine)
L’activité antivirale in vitro et in vivo sur modèle animal murin de cette molécule
antipaludique (et son dérivé hydroxylé) a été montrée pour divers virus incluant le
coronavirus OC43 [107], l’entérovirus EV-A71 [108], Zika virus [109] et le virus de la
grippe A/H5N1 [110]. Aucune amélioration clinique n’a cependant pu être mise en
évidence au cours d’essais cliniques randomisés contrôlés dans la prévention de la
grippe [111], du traitement de la dengue [112] ou du chikungunya [113].
Plus de 40 essais cliniques ont été menés, ou sont en cours dans le cadre du Covid-
19, ou ont été interrompus, pour cette molécule dont l’action augmente le pH
endolysosomal nécessaire au processus de fusion virale, de modifications post-
traductionnelles des glycoprotéines de l’enveloppe et exerce un effet
immunomodulateur [72, 114]. Les effets indésirables sont bien connus
(rétinopathies maculaires, cardiaques) [115].
Alors que les inclusions de ces essais cliniques ont été initiées dès le 03/02/2020,
on observe l’annulation de 7 essais cliniques (ChiCTR2000030417,
ChiCTR2000030031, ChiCTR2000029826, ChiCTR2000029837,
ChiCTR2000029762, ChiCTR2000029761, ChiCTR2000029760) et peu de
résultats sont actuellement disponibles.

145/291
Le profil des effets indésirables et la modélisation pharmacocinétique plaident pour
l’utilisation préférentielle de l’hydroxychloroquine (HCQ) vs la chloroquine [116, 117].
Parmi toutes les études publiées, la plupart sont exclues de l’analyse bibliographique
en raison de leur défaut majeur de méthodologie (voir liste des publications exclues).
Sont retenus pour cette synthèse, 6 études observationnelles (dont 6 de niveau de
preuve faible et une de niveau intermédiaire) et 4 essais randomisés de niveau de
preuve faible.
L’étude multicentrique observationnelle rétrospective de Arshad et al. [118] a évalué
l’effet de la prise d’HCQ seule ou avec azithromycine comparée à l’absence de
traitement (HCQ ou AZI), sur la mortalité hospitalière chez 2 541 patients. Avec un
ajustement qui semble incomplet au regard de l’exclusion des sujets avec risque
vasculaire pour les traitements par hydroxychloroquine, la diminution du risque de
mortalité à 28 jours décrite dans cette publication, de niveau de preuve faible, est à
interpréter avec précaution car on ne sait rien de la charge virale, de l’évolution de la
gravité. De plus la durée de séjour est assez courte et on ne dispose pas de données
sur la quantité de suivi, ni sur les délais entre bilan initial et début des traitements
ou sur la durée des traitements. L’absence d’analyse en fonction des stades initiaux
ou d’indication sur des recherches d’interaction dans le modèle multivarié et le grand
nombre de données manquantes diminuent la fiabilité de ces résultats. Une analyse
complémentaire a été faite sur 190 patients traités par HCQ appariés sur le score de
propension à 190 patients non traités par HCQ. Cet appariement est inadapté pour
la prise en compte de l’âge car il s’appuie sur une dichotomie avant ou après 65 ans,
alors que l’âge est le déterminant majeur de la mortalité. Ceci diminue la confiance
apportée aux résultats d’autant plus que les sujets sont très sélectionnés et que
l’effectif apparié est très réduit. De nombreuses limites méthodologiques viennent
diminuer la confiance que l’on peut avoir dans cette étude qui montrent une
diminution de la mortalité à 28 jours chez les patients traités par hydroxy-chloroquine
seule ou associée à l’azithromycine : données manquantes, prise en compte
inadéquate de l’âge, pas de recherche d’interaction selon les stades de la maladie,
exclusion des sujets avec risque vasculaire, absence d’analyse en fonction des
stades initiaux et absence de donnée sur l’ancienneté des symptômes. Les résultats
ne sont pas interprétables.
Selon les résultats de l’étude observationnelle comparative rétrospective de 63
patients hospitalisés de Barbosa et al. [119], l’HCQ pourrait augmenter la nécessité
d’assistance ventilatoire. En l’absence de randomisation, avec des groupes non
comparables pour le besoin en assistance respiratoire dès l’inclusion et sans prise
en compte statistique de ces différences, cette étude n'apporte pas d’éléments
robustes.
Dans l’étude observationnelle rétrospective de Magagnoli et al. [120], la
comparaison de l’évolution clinique sous traitement (HCQ vs HCQ + AZI) de 3 groupes
d’hommes hospitalisés pour Covid-19, inclus dans la base de données médicales des
anciens combattants américains, a montré une mortalité plus élevée dans le groupe
de patients traités uniquement par HCQ par rapport à ceux n’ayant pas reçu ce
médicament, après prise en compte des différences initiales entre les groupes par
l’utilisation d’un score de propension. Cet excès de mortalité n’existait pas dans le
groupe traité par HCQ + azithromycine. Le risque de passage en ventilation
mécanique était similaire dans les 3 groupes.
L’étude observationnelle de Mahevas et al. (limitée sur le plan méthodologique),
comparant les dossiers médicaux de 181 patients hospitalisés (84 patients ayant été
traités par HCQ, 89 patients n’en ayant pas reçu, sans plus de précisions) suggère à
J7 l’absence d’effet bénéfique de l’HCQ sur les critères de mortalité ou transfert en
réanimation chez les 84 patients traités par cette molécule. En l’absence

146/291
d’information sur les traitements concomitants et de précision sur le suivi des
patients, cette étude présente des limites sérieuses [121].
L’étude rétrospective observationnelle de Rosenberg et al. [122] a porté sur une base
de données de 1 438 patients hospitalisés, traités par HCQ ou azithromycine. Après
ajustements sur le stade clinique et les comorbidités, aucune association n’était
significative. Cette étude observationnelle bien décrite et analysée sur tous les
stades de l’infection ne permet pas de montrer un effet favorable de la prescription
d’HCQ ou de l'azithromycine, séparément ou associées, comparé à l’absence de
traitement.
L’étude observationnelle rétrospective de Yu et al. [123] chez des patients
hospitalisés à un stade critique, a comparé le traitement par HCQ chez 48 patients
traités aux soins courants de 520 patients. Cette étude rétrospective sur des patients
recevant de nombreux traitements dans un cadre de soins courants est fondée sur
des hypothèses mal définies et, malgré les ajustements, il est difficile d’estimer
l’efficacité du traitement HCQ.
A partir de ces 6 études observationnelles, aucune conclusion en faveur d’un effet
bénéfique de l’HCQ ne peut être tirée quel que soit le stade de la maladie. Rien ne
vient conforter les résultats de l’étude de Gautret et al. [124] (exclue de cette analyse
car observationnelle non-comparative).
L’essai de phase IIb randomisé de Borba Silva et al. [125] (randomisation par bloc
de 110, indépendante et en insu), chez 81 adultes hospitalisés pour syndrome
respiratoire grave, suggère des effets indésirables potentiellement graves sous
traitement par chloroquine à dose élevée. Cette étude manque de puissance pour
montrer des éléments d’efficacité du fait de l’arrêt précoce suite aux effets
indésirables et d’un suivi des patients insuffisamment décrit.
L’essai randomisé en groupes parallèles monocentrique de Chen et al. [126], a
évalué l'efficacité de l’HCQ pour le traitement de 62 patients jeunes vus à l’hôpital
ou en isolement. Sur une série de très faible taille, cet essai suggère un possible effet
faible sur certaines manifestations cliniques, mais la qualité de l’étude est médiocre.
Rapportée par Huang et al. [127], l’essai randomisé de deux groupes de patients
traités par HCQ ou lopinavir/ritonavir chez 22 patients hospitalisés ne permet pas de
conclure à un effet notable de l’HCQ sur la négativation de la RT-PCR-SARS-CoV-2, ni
sur l'amélioration des lésions pulmonaires. Le manque d’information sur les critères
d’éligibilité, la randomisation, l’aveugle et le faible nombre de patients limitent
grandement l’intérêt de cette étude.
L’analyse intermédiaire, rapportée par Tang et al. [128] de l’essai randomisé contrôlé
en ouvert du sulfate d’HCQ, associé aux soins courants comparativement à des soins
courants seuls chez des patients pris en charge dans des centres de traitement ou
hospitalisés n’a pas montré d’effet de l’HCQ sur la négativation virale et sur les signes
cliniques. Le délai moyen de randomisation par rapport au début des signes cliniques
est de 16,6 jours, soit après la période critique J7-11 d’aggravation décrite dans
d’autres travaux ; cette temporalité diminue encore le niveau de confiance en ces
résultats.
Chez des patients hospitalisés, et avec des doses proches de l'étude de Gautret et
al., (exclue de cette analyse car observationnelle non-comparative), aucun des 3
premiers essais randomisés de niveau de preuve faible [126-128] ne permet de
conclure à un effet bénéfique de l'HCQ associée ou non à l'azithromycine [voir annexe
4].

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Une nouvelle étude observationnelle de Lagier et al. [129], incluant les patients de
Gautret et al., porte à la fois sur les patients hospitalisés en hôpital de jour avec un
plus grand nombre de patients, n’apporte pas de données comparatives valides.
Trois nouveaux essais randomisés sur l’HCQ8, 9, 10 permettent de conclure que le
traitement par hydroxychloroquine ne modifie pas l’évolution de la charge virale à 3
et 7 jours chez des formes mineures de Covid-19 chez des patients relativement
jeunes suivis à domicile8, et n’a pas montré d’efficacité sur l’évolution clinique de
l’HCQ chez des patients en ambulatoire recrutés moins de 4 jours après le début des
symptômes 9. Chez des patients hospitalisés avec des formes modérées à graves 10
(Horby Recovery), avec des doses assez élevées d’HCQ, aucun effet de l’HCQ n’a été
mis en évidence sur la mortalité à 28 jours. Et la durée d'hospitalisation est plus
longue chez les personnes traitées par HCQ.
Les effets indésirables à hautes doses sont essentiellement cardiotoxiques,
arythmogènes [130]. La co-administration de médicaments prolongeant l’intervalle
QT (en particulier les macrolides dont l’azithromycine) expose les patients à un risque
majeur d’arythmie (voir le détail des études en annexe 4).
A u total :
L’hydroxychloroquine, associée ou non à l’azithromycine a fait l’objet de nombreuses
études et publications. Malheureusement, aucune de ces études n'avait une
méthodologie suffisamment robuste pour permettre de statuer sur l’intérêt de ce
médicament, que ce soit en curatif ou en prophylaxie.
b) I vermectine
Plusieurs publications font état d’une activité antivirale de l’ivermectine in vitro, mais
peu sont consacrées au SARS-CoV-2.
Antiparasitaire avec une activité antivirale in vitro rapportée pour des virus à ARN tels
que VIH, DENV, West Nile, elle agirait en inhibant spécifiquement le système
Importine α/β1 d’import nucléaire des protéines virales [131-133].
Caly et al. [134] rapportent sur modèle de culture cellulaire vero-hSLAM que
l’addition au milieu de culture deux heures après l’infection par SARS-CoV-2, réduit à
48 h la présence d’ARN viral d’un facteur 5 000. Cependant, cette activité in vitro est
observée à des concentrations bien plus élevées (IC50 de l’ordre du µM : 2,2 à 2,8)
que les très faibles concentrations (nanomolaires) actives sur les nématodes
obtenues en clinique après une dose de 200µg/kg et plus élevée que le pic
plasmatique (40 nM) obtenu en clinique dans le traitement de l’onchocercose à la
posologie de 150 µg/kg (APUD) et même plus élevé qu’avec une posologie très
élevée (600 µg/kg) avec Cmax de 105-119 ng/mL obtenue par modélisation PK/PD.
Cependant, atteindre des doses plasmatiques, a fortiori pulmonaires suffisantes se
révèle difficile [135].
Un essai clinique randomisé de l’ivermectine vs Placebo comme adjuvant d’un
traitement par Hydroxychloroquine et Azithromycine (NCT04343092) est
8Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild
Covid-19: A Randomized-Controlled Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. Clin Infect Dis.
2020;ciaa1009. doi:10.1093/cid/ciaa1009
9Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-
19: A Randomized Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. Ann Intern Med. 2020;10.7326/M20-
4207. doi:10.7326/M20-4207 RECOVERY,
10Horby P, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary results from
a multi-centre, randomized, controlled trial. Medrxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852

148/291
actuellement en cours de recrutement, et plusieurs essais thérapeutiques
(NCT04373824, NCT04360356, NCT04351347, NCT04374279) ou
prophylactiques (EudraCT 2020-001994-66, EudraCT 2020-001474-29) ont été
déposés en attente de recrutement. L’IC50 sur cellules Vero/hSLAM infectées par
SARS-CoV-2 a été mesurée de l’ordre du μM (2,2 à 2,8) [134]. Cependant, atteindre
des doses plasmatiques, a fortiori pulmonaires suffisantes se révèle
difficile [https://doi.org/10.1101/2020.04.21.20073262].
L’utilisation de cette molécule est non envisageable sans étude de phase I. Les
données disponibles de la littérature ne permettent pas à l’heure actuelle de
proposer cette molécule en dehors d’essais cliniques.
c) Diltiazem :
Dans une stratégie de repositionnement, cet inhibiteur calcique a été identifié
comme candidat antiviral lors d’un screening in silico d’une chimiothèque de
molécules pré-existantes, et validé sur des modèles in vitro et in vivo de grippe
A(H1N1).
Un essai clinique de phase IV évaluant l’action de plusieurs inhibiteurs calciques
dans le Covid-19 est actuellement en cours de recrutement (NCT04330300) en
Irlande.
L’ajout de 11,5 μM de diltiazem au remdésivir sur modèle expérimental in
vitro d’infection de cellules VeroE6 par SARSCoV2 a montré une potentialisation de
l’effet antiviral du remdésivir, se traduisant par une réduction significative de l’IC50
à 48 h (de 0,98 à 0,32 μM) et 72H (de 0,72 à 0,35 μM) post-infection.
L’association remdésivir-diltiazem a montré une action antivirale au cours d’une
infection expérimentale in vitro par SARS-CoV2 sur modèle d’épithélia humains
reconstitués des voies aériennes [137], significative sur le modèle nasal, non
significative sur le modèle bronchique.
d) Baricitinib
Le baricitinib, un inhibiteur de la janus kinase (anti-JAK) utilisé dans la polyarthrite
rhumatoïde a été utilisée 4mg/j ; 2 semaines), en association au
lopinavir/ritonavir, chez 12 patients consécutifs hospitalisés pour forme modérée
de Covid-19. Les patients traités par lopinavir/ritonavir et hydroxychloroquine
avant cet essai pilote ont servi de contrôle. Tous les patients traités par baricitinib
ont été amélioré à la semaine 1 et à la semaine 2 par rapport à leur état
d’admission. Il n’a pas été observé d’amélioration dans le groupe contrôle.
Aucune conclusion ne peut être tirée de cette étude pilote en raison du manque
de méthodologie. Le niveau de preuve est très faible [138].
Parmi les mises en garde de l’utilisation de ce produit, il est souligné dans le contexte
du Covid-19, le risque de thromboembolies veineuses
Le HCSP a également relevé que d'autres molécules (colchicine, acide alpha lipoïque, anti
CD 147 : meplazumab, famotidine, teicoplanine) ont fait l'objet d e publications sans
tou tefois, à ce stade de preuve de leur efficacité sur le Covid-19 [voir annexe 4].
Le n arratif détaillé et l’analyse critique des études se trouve en annexe 4

149/291
Le HCSP a pris connaissance
1. Des différentes recommandations nationales et internationales

a) Des recommandations actualisées de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA)
[40] (accès le 16/07/2020)
 Ch loroquine et hydroxychloroquine (HCQ)
La chloroquine et l’HCQ, doivent être prescrits uniquement dans le cadre d’essais
cliniques.
L’IDSA se positionne contre l’hydroxychloroquine/chloroquine plus l’azithromycine en

dehors du cadre d’essais cliniques. (Recommandation conditionnelle, très faible niveau
de preuve).
En cas d’accès impossible à un essai thérapeutique, l’IDSA encourage fortement à

évaluer l’efficacité et la sécurité d’utilisation à l’aide d’un registre.
L’IDSA précise qu’en raison de l’incertitude quant à ses risques et avantages, l’utilisation
de l’HCQ doit se faire dans le cadre d’un essai clinique. En raison du risque de toxicité,
l’IDSA recommande que la combinaison l’HCQ + azithromycine ne soit utilisée que dans
le cadre d’essais cliniques.
 Remdésivir
Chez les patients hospitalisés atteints de forme grave de Covid-19, l’IDSA suggère, dans
son avis du 22 juin 2020, l’utilisation de remdesivir (recommandation conditionnelle,
niveau de preuve modéré).
En situation d'accès limité au remdésivir, l’IDSA indique que le remdesivir semble
démontrer le plus grand avantage chez les personnes atteintes de forme grave de Covid-
19 (supplémentation en oxygène), plutôt que chez les personnes sous ventilation
mécanique ou ECMO.
Chez les patients sous ventilation mécanique ou ECMO, la durée du traitement est de
10 jours. Chez les patients nécessitant une supplémentation en O 2, mais non ventilé ni
sous ECMO, l’IDSA suggère une durée de traitement de 5 jours au lieu de 10
(recommandation conditionnelle, faible niveau de preuve).
 A ssociation fixe lopinavir/ritonavir
L’IDSA recommande l’utilisation du lopinavir/ritonavir uniquement dans le cadre
d’essais cliniques chez les patients hospitalisés.
 I mmunothérapie
Le tocilizumab doit être prescrit dans le contexte d’essais cliniques.
 Plasma de convalescent
Le plasma de convalescent dot être prescrit dans le cadre d’essais cliniques.

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b) Des recommandations du National Institutes of Health (NIH) (accédé le 16 juillet 2020)11
[139]
 Ch loroquine et hydroxychloroquine
Le NIH rappelle l’existence de dysrythmies graves chez les patients atteints de Covid-19
traités par chloroquine ou HCQ, souvent en association avec l’azithromycine ou d’autres
médicaments qui prolongent l’intervalle QTc à l’ECG. La Food and Drug Administration
(FDA) met en garde contre l’utilisation de chloroquine ou de l’HCQ pour le traitement du
Covid-19 à l’extérieur de l’hôpital ou hors essai clinique. En cas d’utilisation de ces
médicaments, une surveillance des effets indésirables en particulier cardiaques
(allongement de l’intervalle QTc) (AIII).
Le NIH se prononce contre l’utilisation de la chloroquine ou de l’HCQ pour le traitement
du Covid-19, sauf dans le cadre d’un essai clinique (AII).
Le NIH se prononce contre l’utilisation de l’HCQ à la posologie élevée de 600 mg x 2
pendant 10 jours (niveau de recommandation AI) et contre une utilisation en
ambulatoire.
Le NIH se prononce, contre l’utilisation de l’association l’HCQ + azithromycine, sauf dans
le cadre d’un essai clinique (AIII).
 Remdésivir
Priorisation des doses de remdésivir : en cas d’approvisionnement limité en remdesivir,
le NIH recommande que le remdesivir soit prioritairement utilisé chez les patients
hospitalisés pour Covid-19, oxygéno-requérant, mais ne nécessitant pas
d’oxygénothérapie à haut débit (high-flow), ni ventilation (non invasive ou mécanique, ni
ECMO (BI).
Patients atteints de Covid-19 de gravité légère à modérée : Les données sont
insuffisantes pour une recommandation pour ou contre l’utilisation du remdesivir.
Patients avec de Covid-19 oxygéno-requérant, sans nécessité d’oxygénothérapie à haut
débit (high-flow), sans ventilation (non invasive ou invasive) ni ECMO : recommandation
d’utilisation du remdesivir pendant 5 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital (AI). En cas
d’aggravation sous traitement nécessitant le recours à une oxygénothérapie à haut débit
(high-flow), une ventilation (non invasive ou invasive) ou une ECMO : recommandation
de poursuivre le remdésivir.
Patients avec Covid-19 nécessitant une oxygénothérapie à haut débit (high-flow), une
ventilation non invasive ou mécanique ou une ECMO : en raison de l'incertitude quant
au bénéfice clinique attendu, le NIH ne peut émettre de recommandation pour ou contre
l'utilisation du remdesivir. (Dans un essai clinique randomisé, aucune différence n'a été
observée entre le groupe remdesivir et le groupe placebo en temps de rétablissement
ou en taux de mortalité dans ces sous-groupes).
Patients avec Covid-19 sans amélioration clinique après 5 jours de thérapie : les
données sur la durée optimale sont insuffisantes. Certains experts prolongent la durée
totale du traitement par le remdésivir jusqu'à 10 jours (CIII).
11 Gradation des recommandations : A = forte; B = modéré; C = optionnelle Niveau de preuve : I = un ou

plusieurs essais randomisés avec des résultats cliniques et/ou des critères d’évaluation biologiques validés
; II = un ou plusieurs essais non randomisés de qualité ou études de cohorte observationnelle ; III = avis
d’expert

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 A ssociation fixe lopinavir/ritonavir et autres inhibiteurs de la protéase
Le NIH se prononce contre l’utilisation du lopinavir/ritonavir (AI) et des autres inhibiteurs
de la protéase (AIII) en dehors des essais cliniques.
Les propriétés PK/PD des inhibiteurs de la protéase du VIH soulèvent la question des
niveaux de concentrations adéquats pour inhiber la protéase du SARS-CoV-2 par voie
orale.
 I mmunothérapie
Le NIH considère les données insuffisantes pour recommander ou non l’utilisation de
plasma de convalescents ou d’immunoglobulines anti SARS-CoV-2 (AIII) ; La FDA a
approuvé un plan de mise à disposition via un programme d’accès en urgence.
[https://ccpp19.org/about/index.html]
Le NIH se prononce contre l’utilisation d’immunoglobulines non spécifiques anti-SARS-
CoV-2 (IVIG) en dehors d’essais clinique (AIII) ;
Le NIH considère les données insuffisantes pour recommander ou non l’utilisation d’anti
IL-1 (anakinra) et d’anti IL-6 (sarilumab, siltuximab, tocilizumab (AIII) ;
Le NIH se prononce contre l’utilisation des autres immunomodulateurs en dehors des
essais cliniques, comme les interférons (AIII) en raison du manque d’efficacité au cours
du SARS et du MERS-CoV et de leur toxicité, et comme les inhibiteurs de la Janus kinase
(baricitinib) (AIII) en raison de leur effet immunosuppresseur.
c) Des recommandations de l’OMS [140]
L’OMS recommande de ne pas utiliser les molécules suivantes, en curatif ou en
prophylaxie, en dehors des essais cliniques : la chloroquine et l’HCQ, isolément ou en
association à l’azithromycine, les antiviraux tels que la combinaison fixe
lopinavir/ritonavir, le remdésivir, l’umifénovir, le favipiravir, les immunomodulateurs tels
que le tocilizumab, l’Interféron-β-1a, et le plasma thérapeutique en raison de l’absence
d’un niveau de preuve suffisant en faveur de leur utilisation (littérature principalement
de nature observationnelle) et l’importance des effets indésirables observés
respectivement pour :
- la chloroquine et l’HCQ, isolément ou en association à l’azithromycine, à type
d’allongement de l’intervalle QTc à l’ECG et du risque de majoration de la toxicité
cardiaque en cas d’association ;
- le lopinavir/ritonavir, à type d’effets indésirables (EI) gastro-intestinaux ;
- le remdésivir, à type d’élévation des enzymes hépatiques, de complications gastro
intestinales, de rash, d’insuffisance rénale, d’hypotension artérielle ;
- l’umifénovir, à type de diarrhées et de nausées ;
- le favipiravir, à type de prolongement de l’intervalle QT à l’ECG ;
- l’interféron, à type de fièvre et de rhabdomyolyse ;
- le tocilizumab, à type d’infections des voies respiratoires hautes, de naso-
pharyngites, de céphalées, d’hypotension, d’élévation des ALT, de réactions au site
d’injection.
L’OMS précise les critères requis pour une prescription hors essai
(https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/off-label-use-of-medicines-for-
Covid-19).

152/291
d) Des recommandations du National Health Service (NHS) du Royaume-Uni [141]
 En l’absence de preuves claires et définitives sur la sécurité d’utilisation et de l’efficacité
de la chloroquine et de l’HCQ, ces médicaments ne doivent être utilisés pour le Covid-
19 que dans le cadre d’essais cliniques.
 Remdésivir
Le remdésivir pourrait être disponible pour certains malades hospitalisés, sans autre
précision.
e) Des recommandations de l’Institut national d’excellence en santé et en services sociaux
(I NESSS) Québec
 Ch loroquine et hydroxychloroquine [142]
- Prophylaxie : l’incertitude entourant la plausibilité biologique ainsi que l’efficacité et
l’innocuité de la chloroquine et de l’HCQ en prévention de l’infection par le SARS-CoV-
2 ne permettent pas de recommander leur usage en prophylaxie en dehors d’un
protocole de recherche.
- Traitement curatif :
Covid-19 confirmé chez des patients non hospitalisés :
Aucune donnée ne permet de recommander l’usage de la chloroquine ou de l’HCQ
en dehors d’un protocole de recherche chez les patients ayant un diagnostic confirmé
de Covid-19 dont la condition clinique n’exige pas une hospitalisation.
Covid-19 confirmé chez des patients hospitalisés dans un état grave ou critique :
Les données empreintes d’incertitude documentant l’efficacité de ces médicaments
ne permettent pas de recommander l’usage de la chloroquine ou de l’HCQ, en
association ou non avec l’azithromycine, en dehors d’un protocole de recherche chez
les patients ayant un diagnostic confirmé de Covid-19 dont l’état clinique nécessite
une hospitalisation (patients hospitalisés dans un état grave ou critique).
 Remdésivir [143]
- Prophylaxie : l’absence de données d’efficacité concernant l’utilisation du remdésivir
en prophylaxie pré- ou post- exposition de l’infection par le SARS-CoV-2 ne permet
pas de recommander son usage dans ce contexte en dehors d’un protocole de
recherche.
Aucune donnée ne permet de recommander l’usage du remdésivir en dehors d’un
protocole de recherche chez les patients ayant un diagnostic confirmé de Covid -19
dont la condition clinique n’exige pas une hospitalisation.
Les données empreintes d’incertitude documentant l’efficacité de ce médicament ne
permettent pas de recommander l’usage du remdésivir en dehors d’un protocole de
recherche chez les patients ayant un diagnostic confirmé de Covid -19 dont l’état
clinique nécessite une hospitalisation.
 A ssociation fixe lopinavir/ritonavir [144]

- Prophylaxie : l’absence de données d’efficacité concernant l’utilisation de
l’association lopinavir-ritonavir en prophylaxie post-exposition de l’infection par le

153/291
SARS-CoV-2 ne permet pas de recommander son usage dans ce contexte en dehors
d’un protocole de recherche.
Aucune donnée ne permet de recommander l’usage de l’association lopinavir-
ritonavir en dehors d’un protocole de recherche chez les patients ayant un
diagnostic confirmé de Covid-19 dont la condition clinique n’exige pas une
hospitalisation.
Les données empreintes d’incertitude documentant l’efficacité de ces
médicaments ne permettent pas de recommander l’usage de l’association
lopinavir-ritonavir, seule ou en association avec d’autres antiviraux, en dehors d’un
protocole de recherche chez les patients ayant un diagnostic confirmé de Covid-19
dont l’état clinique nécessite une hospitalisation.
 I mmunothérapie [145].
- Prophylaxie : les thérapies dirigées contre l’interleukine-6 (siltuximab) ou son
récepteur (tocilizumab, sarilumab) ne peuvent pas être envisagées en prévention ni
comme traitement prophylactique chez les personnes exposées au virus.
Les thérapies dirigées contre l’interleukine-6 (siltuximab) ou son récepteur
(tocilizumab, sarilumab) ne peuvent pas être envisagées chez des patients atteints
de Covid-19 confirmé dont l’état clinique ne justifie pas une hospitalisation.
L’incertitude des données documentant l’efficacité des thérapies dirigées contre
l’interleukine-6 (siltuximab) ou son récepteur (tocilizumab, sarilumab) ne
permettent pas de recommander l’usage de ces traitements en dehors d’un
protocole de recherche chez les patients ayant un diagnostic confirmé de Covid-19
dont l’état clinique nécessite une hospitalisation avec une élévation des marqueurs
inflammatoires ou une évolution compatible avec un syndrome de libération des
cytokines.
f) Des recommandations canadiennes [146]
Les recommandations du Gouvernement du Canada se limitent au traitement de s upport
ou standard of care (SOC) et ne mentionnent aucun traitement spécifique pour la prise en
charge des patients atteints de Covid-19.
Elles précisent qu’il n’existe aucune donnée probante qui permettrait de recommander un
traitement spécifique contre le Covid-19 aux patients chez qui la maladie est confirmée. De
nombreux essais cliniques sont en cours. Tant que des traitements spécifiques ne sont pas
disponibles, tout médicament devrait être administré dans le cadre d’un essai contrôlé
randomisé.
L’utilisation de thérapies expérimentales contre le Covid-19 devrait se faire dans le cadre
d’essais contrôlés randomisés dont l’éthique a été approuvée.
g) Des recommandations de l’institut des maladies infectieuses L. Spallanzani, Rome [147]
 Patients atteints de Covid-19 asymptomatique ou de gravité légère :
- Traitement symptomatique ;

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- Pas de traitement à effet antiviral attendu.
 Patients atteints de Covid-19, stable présentant des symptômes respiratoires et/ou
systémiques (par exemple score de détérioration clinique MEWS (Modified Early
Warning Score) <3)) :
- Traitement de support : SOC.
- Antiviraux :
o lopinavir/ritonavir et HCQ phosphate ou chloroquine,
o (darunavir si lopinavir indisponible).
 Patients atteints de Covid-19 avec forme respiratoire, cliniquement instable, mais en
situation non critique (score de détérioration clinique MEWS 3-4)
- SOC ;
- Antiviraux :
o Remdésivir (GS-5734),
o Si non disponible : lopinavir/ritonavir et HCQ ou chloroquine et tocilizumab,
o (darunavir si lopinavir indisponible),
o Recours au tocilizumab si présence d'au moins un des critères suivants : (i)
rapport PaO2/Fi02 < 300 mmHg ; (ii) aggravation rapide des conditions
respiratoires avec ou sans possibilité de ventilation non invasive ou invasive,
(iii) taux d'IL-6 > 40 pg/ml (si non disponible, taux de D-dimères > 1000
ng/ml).
 Patients atteints de forme critique de Covid-19 (par exemple score de détérioration
clinique MEWS > 4)
- SOC ;
- Antiviraux :
o Remdésivir (GS-5734),
o Si non disponible : lopinavir/ritonavir et HCQ ou chloroquine et tocilizumab,
o (darunavir si lopinavir indisponible),
o Recours au tocilizumab si présence d'au moins un des critères suivants : (i)
rapport PaO2/Fi02 < 300 mmHg ; (ii) aggravation rapide des conditions
respiratoires avec ou sans possibilité de ventilation mécanique non invasive
ou invasive ; (iii) taux d'IL-6> 40 pg/ml (si non disponible, taux de D-dimères
> 1000 ng/ml).
h) Des recommandations du CDC chinois [148]
Le CDC chinois recommande le recours à l’interféron alpha, le lopinavir/ritonavir, la
ribavirine en association au lopinavir/ritonavir, le phosphate de chloroquine (l’HCQ n’est
pas mentionnée), l’umifénovir, avec mise en garde contre les effets indésirables en général,
et cardiaques pour la chloroquine, et les interactions médicamenteuses.
i) Des recommandations de l’hôpital Zhongnan, Wuhan, Chine [149]
Il n’existe aucune preuve découlant d’essais randomisés contrôlés permettant de
recommander un traitement spécifique contre le SARS-CoV-2 dans les cas suspects ou
confirmés.
L’inhalation d’interféron en aérosol peut être envisagée, de même que le recours au
lopinavir/ritonavir (recommandation de niveau faible).
j) Des recommandations d’experts portant sur la prise en charge en réanimation des patients
en période d’épidémie à SARS-CoV-2. SRLF-SFAR-SFMU-GFRUP-SPILF-SPLF12 , mises en
œu vre avec la mission COREB nationale (annexe 6).
12 SRLF : Société de Réanimation de Langue française

155/291
Aucun traitement antiviral spécifique n’a démontré son efficacité : ni le remdésivir, ni
l’association lopinavir/ritonavir, ni l’HCQ. Cela renforce l’importance à accorder aux
traitements symptomatiques et aux soins de support.
La priorité doit être donnée à la réalisation d’études de haut niveau de preuve, absolument
nécessaires. Il est hautement souhaitable qu’une attention particulière soit portée aux
molécules dont les données précliniques sont suffisamment avancées et prometteuses
pour ne pas manquer leur passage en essai clinique accéléré
Pour les patients en état grave et/ou en réanimation ne pouvant participer à un essai,
l’usage compassionnel de plasma de convalescent peut être envisagé.
Dans tous les cas, compte–tenu de l’absence de traitement spécifique établi, les
traitements de support à visée "symptomatique" et les soins de confort doivent être
renforcés. Ils doivent administrés selon les règles de l’art. L’accompagnement des patients
en phase avancée doit être attentif et approprié à leur état. Le temps consacré à
l’information du patient et de ses proches, renouvelé autant que nécessaire, est essentiel
en vue de l’adhésion à la stratégie envisagée
k) Des recommandations des Hôpitaux Universitaires de Genève
 Ch loroquine et hydroxychloroquine [150]
La preuve de l'efficacité clinique de l’HCQ et de la chloroquine dans le traitement des
patients atteints de Covid-19 n’a pas été établie. Les grands essais randomisés
contrôlés (Recovery, Solidarity, Discovery) ont dorénavant tous arrêté le recrutement en
absence de bénéfice thérapeutique (données pas encore publiées).
L’hydroxychloroquine et la chloroquine ont été associées seules ou en association à

l’azithromycine à une augmentation des effets indésirables notamment cardiaques.
La prescription d’hydroxychloroquine doit désormais être exclusivement réservée au

cadre strict d’un essai clinique, avec un monitoring cardiaque par ECG et en vérifiant
l’absence de co-médications allongeant l’intervalle QT (antiémétiques, macrolides,
quinolones, anti-arythmiques, antidépresseurs, antipsychotiques) avant toute
prescription (site www.crediblemeds.org).
SFAR : Société Française d’Anesthésie et de Réanimation

SFMU : Société Française de la Médecine d’Urgence
GFRUP : Groupe Francophone de Réanimation et Urgences Pédiatriques
SPILF : Société de Pathologie infectieuse de langue française
SPLF : Société de pneumologie de langue française
COREB : Coordination Opérationnelle Risque Epidémique et Biologique

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 A ssociation fixe lopinavir/ritonavir [151]
Aucune étude n’a montré d’effet délétère dans le devenir des patients recevant ce
traitement. Sa prescription doit tenir compte de la balance entre les effets indésirables
graves, les interactions médicamenteuses et le bénéfice escompté.
 A n ti-IL6 [152]
De petites études observationnelles rétrospectives pourraient parler pour une efficacité
du tocilizumab (niveau d’évidence faible à très faible) majoritairement chez les patients
atteints d’un Covid-19 sévère (soins intermédiaires ou soins intensifs).
La preuve de l'efficacité clinique et de l’innocuité du tocilizumab chez les patients

atteints de Covid-19 n’a toutefois pas été établie dans des études randomisées
contrôlées.
Concernant le sarilumab, un groupe pharmaceutique a communiqué des données

préliminaires non publiées concernant une étude de phase 3 aux Etats-Unis montrant
l’absence de bénéfice du sarilumab à 400 mg vs placebo chez des patients Covid-19
nécessitant une ventilation mécanique.
L’utilisation du tocilizumab (et autres anti-IL6R) est off-label et le rapport

bénéfice/risque doit être discuté avec le patient. Leur utilisation devrait ainsi être
privilégiée dans le cadre d’essais cliniques.
 I mmunomodulateurs (anakinra, emapalumab, JAK inhibiteurs)

Absence de recommandations [153].
2. Des données de pharmacovigilance des centres régionaux de pharmaco vigilance (CRPV)

pour les médicaments utilisés dans le contexte du Covid-19 [détails annexe 4]
a) Données des CRPV de Dijon et Nice
En collaboration avec le réseau national des CRPV, l’ANSM a mis en place une
surveillance continue des effets indésirables liés à l’utilisation des médicaments chez
les patients atteints du Covid-19, en particulier lorsqu’ils sont utilisés en dehors des
essais cliniques. Plusieurs molécules sont suivies dont l’HCQ et le lopinavir/ritonavir. Un
suivi de pharmacovigilance a pour objectif une analyse qualitative des cas d’effets
indésirables médicamenteux déclarés spontanément par les professionnels de santé ou
les patients avec un médicament ou une classe de médicaments survenant en dehors
des essais cliniques. Ces déclarations sont recueillies, analysées et enregistrées dans
la base nationale de pharmacovigilance par le réseau des 31 CRPV. Cette analyse prend
en compte les données cliniques, chronologiques, sémiologiques et pharmacologiques.
Ce suivi n’a pas vocation à rendre compte de l’exhaustivité du nombre de cas réellement
survenus, et ce notamment en raison de la très forte sous-notification, mais permet
d’émettre des signaux de sécurité en vue de prendre des mesures de réduction du
risque pertinentes.
Le CRPV de Dijon est chargé depuis le 27 mars 2020 d’une enquête générale qui
recense l’ensemble des effets indésirables déclarés dans la base nationale de
pharmacovigilance en lien avec des médicaments utilisés chez des patients pris en
charge pour une infection à Covid-19. Le CRPV de Nice réalise une enquête
complémentaire portant spécifiquement sur les effets cardiovasculaires de ces
traitements.
Des bilans sont mis en ligne de façon régulière sur le site de l'ANSM [154].
Le détail des analyses figure en annexe 4.
157/291
Le principal signal de sécurité de l’enquête de pharmacovigilance du CRPV de Dijon est
la toxicité cardiaque (44 % des 398 cas d’effets indésirables imputés aux médicaments
utilisés dans le traitement du Covid-19) surtout pour l’HCQ (66 % des effets indésirables
rapportés) mais également pour l’association lopinavir/ritonavir (14 % des effets
indésirables rapportés). Par ailleurs, les effets indésirables rénaux et hépatiques
rapportés avec l’association lopinavir/ritonavir sont également préoccupants,
notamment au regard de quelques cas présentant des éléments de sévérité pouvant
impacter négativement la prise en charge des patients. Enfin, des effets indésirables
graves liés à un mésusage en ambulatoire de l’HCQ ont été rapportés.
Depuis le 27 mars 2020 et jusqu’au 4 juin 2020, le CRPV de Nice a analysé 186 effets
indésirables cardiaques dont 167 notifiés graves, déclinés en 4 morts soudaines ou
inexpliquées, 6 arrêts cardiaques dont 4 ayant bénéficié d’un ch oc électrique externe
(CEE), 18 troubles du rythme ventriculaire (8 cas de tachycardie ventriculaire, 9 cas
d’extrasystoles ventriculaires préoccupantes, 1 cas de bigéminisme), 25 cas troubles de
la conduction (3 blocs auriculo-ventriculaires ou blocs de branche, 22 bradycardies),
120 prolongations de l’intervalle QTc à l’ECG ou d’allongement anormal [dont 64 QTc >
500 ms (53%) et 15 prolongations > 60 ms (11 %) par rapport à l’ECG de base, ceci
étant préoccupant) et 13 troubles cardiaques autres (6 troubles du rythme
supraventriculaire, 2 insuffisances cardiaques et 5 autres effets cardiaques n’entrant
pas dans ces catégories (douleur thoracique, sensation de malaise, tachycardie
sinusale)] .
La grande majorité des cas est associée à l’HCQ (85 %) avec (48 %) ou sans
azithromycine.
A u total, au vu de ces éléments et de l’absence de bénéfice démontré de façon robuste dans

le traitement du Covid-19, les CRPV considèrent que la balance bénéfice / risque de l’HCQ
s eule et en association à l’azithromycine et du lopinavir/ritonavir est défavorable en dehors
d e l’encadrement des essais cliniques.
b) Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Dans le cadre du plan de surveillance des effets indésirables médicamenteux en lien
avec l'infection à SARS-CoV-2 mis en place par l'ANSM le 27 mars 2020, les CRPV de
Tours et de Marseille ont réalisé une expertise des déclarations de ph armacovigilance
suspectant l’implication d’un AINS dans une forme plus grave qu’attendue de Covid-19
(analyse portant sur 37 cas sur une période de 2 mois).
Cette hypothèse est étayée par des données expérimentales suggérant que l’ibuprofène
augmente l’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II, qui sert de
récepteur au virus et par des données mécanistiques, les AINS empêchant le processus
inflammatoire utile à la phase initiale de l’infection virale.
Tous les cas notifiés avaient une infection à SARS-CoV-2 compliquée de pneumonie,
dont certaines avec insuffisance respiratoire aiguë nécessitant un séjour en
réanimation. Parmi ces derniers, les patients ayant pris un AINS pour les symptômes
précoces de l’infection avaient des caractéristiques cliniques différentes des cas de
réanimation décrits par Santé publique France (patients plus jeunes, moins de
comorbidités, évolution plus fréquente vers un SDRA.
En revanche, les patients ayant un traitement chronique par AINS avaient des
caractéristiques similaires ; le sur-risque éventuel lié à l’AINS étant à la marge par
rapport à celui inhérent au terrain.

158/291
A insi, en cas d e symptôme précoce évoquant une infection à SARS-CoV-2, un traitement
c hronique par AINS pour une pathologie rhumatologique p eut être poursuivi en raison du
b énéfice attendu. En revanche, en l’absence d’étude clinique en faveur d’un bénéfice des
A I NS s ur les s ymptômes précoces d e l’ infection à SARS-CoV-2 et d u risque possible
d ’ aggravation, la recommandation es t d e n e pas u tiliser d ’AINS pour d es symptômes
précoces évocateurs de Covid-19 (toux fébrile, myalgies, syndrome pseudo-grippal…).
3. De la recherche bibliographique avec analyse critique des articles relatifs à l’utilisation de

th érapeutiques ciblées, arrêtée au 24 mai 2020, (cf. Annexe 4)
L’analyse bibliographique détaillée se trouve en Annexe 4.
Aucune étude publiée au 24 mai 2020 n’a apporté la preuve, quel que soit son niveau,
qu’un traitement pouvait être sûr et efficace pour lutter spécifiquement contre le Covid -19.
Il n'existe pas de données suffisantes pour recommander, en particulier, l'utilisation d’un
traitement spécifique par HCQ en association ou non avec l’azithromycine, remdésivir,
lopinavir/ritonavir ni par immunomodulateurs (anti-IL1, anti IL-6, inhibiteurs de la janus
kinase) ni de plasma de convalescents chez les patients atteints de Covid -19 que ce soit
pour les formes légères, modérées, graves ou critiques. « Primus non nocerai ».
Chaque effet indésirable relevé doit par ailleurs faire l’objet d’une attention particulière.
4. Des éléments relatifs à l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le Covid-19

a) De la rétractation par le Lancet de l’étude publiée d e Mehra et al., en raison de
l’ impossibilité d’accéder à la base de données pour une nouvelle analyse par un
c omité indépendant [155].
b) De la recommandation temporaire du groupe exécutif de l’essai Solidarity concernant
l’ essai européen DisCoVery, le 23/05/2020.
Rappel : Tenant compte des études non randomisées observationnelles publiées sur
l'efficacité et la tolérance de l'HCQ pour les patients hospitalisés pour Covid-19 et du
débat qui était survenu dans la communauté médicale et scientifique, le comité
exécutif de Solidarity avait décidé d'un commun accord, le 23/05/2020 de suspendre
temporairement, l'allocation des patients dans le bras HCQ.
c) Des dispositions prises pour l’essai RECOVERY (UK) [156]

Rappel : Après un examen urgent des données non aveuglées pour la comparaison
HCQ vs SOC dans l’essai randomisé RECOVERY par le président du Data Monitoring
Commette (DMC) indépendant, et de discussions avec la Medicine & Healthcare
Product.
Régulateur Agency (MHRA), le comité indépendant de suivi des données avait

poursuivi les inclusions dans RECOVERY sans interruption.
Depuis, un communiqué le 5 juin 2020 de résultats préliminaires, indique une

absence d’efficacité de l'HCQ dans le cadre de cet essai clinique avec une décision
d'arrêt des inclusions dans le bras de cet essai multi-bras. En effet, parmi les 1 542
patients (randomisés) traités par HCQ comparés aux 3132 patients traités par SOC
seul, il n’a pas été constaté de différence significative entre les 2 bras de l’essai pour
le critère de jugement principal qui était la mortalité à 28 jours : 25,7 % dans le bras
HCQ vs 23,5 % dans le bras SOC, HR 1,11 [IC 95 % ; 0,98-1,26]; p =-0,10]. Il n’a pas
été constaté de bénéfice sur la durée du séjour à l’hôpital ni sur les autres critères de

159/291
jugement résultats. Les inclusions du bras HCQ ont depuis été arrêtées en raison de
l’absence de différence significative sur la mortalité à J28.
Il est prématuré d’en tirer des conclusions, ces éléments non publiés devant être
vérifiés, ce d’autant que la mortalité dans les deux bras comparés est élevée.
d) Des dispositions prises par l’OMS concernant l’hydroxychloroquine [157]

Après avoir décidé le 23 mai 2020 d’une interruption temporaire des inclusions dans
les bras de traitement HCQ dans les essais cliniques, en raison de doutes sur la
sécurité d’utilisation, l’OMS a convenu, en accord avec le groupe exécutif des essais
Solidarity, de la reprise des essais en date du 03 juin 2020, mais finalement, les
grands essais randomisés contrôlés (Recoder, Solidarity, DisCoVery) ont dorénavant
tous arrêtés le recrutement en l’absence de bénéfice thérapeutique (données non
encore publiées).
5. De l’ extension d u c adre c ompassionnel d u remdésivir par l’ Agence eu ropéenne du

méd icament (EMA) [76]
En Europe, l’EMA a recommandé le 11 mai 2020 une extension du cadre compassionnel
du remdésivir aux patients atteints de formes sévères de Covid-19 autres que celles ayant
justifié une prise en charge en réanimation avec ventilation mécanique : patients oxygéno-
requérants, sous ventilation non invasive, sous optiflow ou ECMO. Ceci a été complété par
l’octroi d’une AMM conditionnelle et d’une ATU de cohorte.
6. Plasma de convalescents
Dans l’avis relatif à l’utilisation thérapeutique de plasma de convalescents chez les
malades atteints de Covid-19 du 27 avril 2020 [89], le HCSP recommandait :
- De privilégier, chaque fois que possible, l'utilisation thérapeutique de plasma de
convalescents dans le cadre des essais thérapeutiques menés en France ;
- d’autoriser l'utilisation thérapeutique de plasma de convalescents en dehors d'un essai
thérapeutique lorsque l'inclusion d'un patient dans un essai thérapeutique n'est pas
possible, en particulier pour des raisons d'éloignement géographique, en retenant les
mêmes indications que celles définies par les critères d'inclusion dans les essais
thérapeutiques en cours en France ;
- de laisser ouverte la possibilité d’utilisation thérapeutique de plasma de convalescents
dans un nombre limité de situations particulières qui devront faire l’objet d’une décision
médicale collégiale au niveau de l'unité de soins où le patient est pris en charge.
On dispose depuis le 3 juin 2020 des résultats d'un essai randomisé multicentrique conduit
en Chine entre le 14 février et le 1er avril 2020 [92], auquel 103 patients atteints de formes
graves Covid-19 ont participé. Il était prévu d'inclure 200 patients mais l'essai a été arrêté
faute de recrutement en raison de la fin de l'épidémie.
Dans le bras intervention, le plasma de convalescents avait un titre d'anticorps anti-S-RBD
au moins égal à 640 et a été administré à raison d'une poche de 200 à 300 ml, soit 4 à 13
ml/kg de poids. Dans le bras témoin, les patients bénéficiaient d’une prise en charge
thérapeutique standard. Le délai médian entre les premiers symptômes de Covid -19 et la
randomisation était de 27 jours et de 30 jours dans les bras intervention et témoins,
respectivement.
Le critère de jugement principal était l'amélioration clinique à J28, définie par la sortie du
patient vivant de l'hôpital ou l'amélioration de 2 points sur une échelle de gravité qui en
compte 6 (1 = sortie, 6 = décès).

160/291
Cette issue a été observée chez 51,9 % des 52 patients du bras intervention contre 43,1 %
des 51 patients du bras témoin (différence 8,8 % [IC 95 % −10,4 %-28.0 %]; (hazard ratio)
(HR), 1.40 [IC 95 %, 0,79-2,49]; p = 0,26).
Dans une analyse en sous-groupes, l'évolution était plus favorable chez les patients ayant
reçu du plasma de convalescents lorsqu'ils étaient atteints d'une forme grave n'engageant
pas le pronostic vital, alors qu'aucun bénéfice n'était enregistré dans le sous -groupe des
patients ayant une forme engageant le pronostic vital.
Il n'a pas été observé de différence sur la mortalité à 28 jours entre les 2 groupes (15,7 %
vs 24,0 %; OR, 0,65 [IC 95 %, 0,29-1,46]; p = 0,30). Deux patients ont présenté des effets
indésirables dans les heures consécutives à la transfusion de plasma, frissons et éruption
cutanée dans les 2 heures suivant la transfusion pour l'un, aggravation de dyspnée et
cyanose dans les 6 heures suivant la transfusion pour l'autre. Dans les 2 cas, les effets se
sont améliorés après administration de dexaméthasone.
Une étude observationnelle a étudié la sécurité de la transfusion de plasma de
convalescents ABO-compatible à 5000 adultes hospitalisés aux États-Unis pour une forme
grave de Covid-19 ou engageant le pronostic vital, dans le cadre du programme d'accès
compassionnel mis en œuvre par la FDA [158].
L'incidence des effets indésirables graves (EIG) survenus dans les premières heures post-
transfusion a été inférieure à 1 % et la mortalité de 0,3%. Sur les 36 EIG enregistrés, 25
ont été classés comme possiblement attribuables à la transfusion de plasma [4 décès, 7
TACO (transfusion associated circulatory overload), 11 TRALI (transfusion-related acute
lung injury), 3 réactions allergiques].
Ces données semblent apporter des arguments en faveur de la sécurité de la transfusion
de plasma de convalescents à des malades atteints de formes graves de Covid -19.
Toutefois, cette étude est non comparative.
Des résultats d’études robustes sont attendus pour étayer l’efficacité.
7. Corticoïdes
a) Recommandations actualisées de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) [40]
Chez les patients hospitalisés atteints de forme grave de Covid-19 (SpO2 ≤94 % en air
ambient, nécessité d’oxygénation supplémentaire, de ventilation mécanique ou d’ECMO),
l’IDSA suggère l’utilisation de glucocorticoïdes (recommandation conditionnelle, niveau
de preuve modérée) : dexaméthasone 6 mg IV ou PO pendant 10 jours ou une dose de
glucocorticoïde équivalente si la dexaméthasone n’est pas disponible.
Chez les patients hospitalisés pour Covid-19 non oxygénorequérants, l’IDSA se prononce
contre l’utilisation des glucocorticoïdes (recommandation conditionnelle, faible niveau de
preuve)

161/291
b) Recommandations du National Institutes of Health (NIH) (accédé le 17 juillet 2020)13
[139]
Le NIH recommande la prescription de dexaméthasone (à la posologie de 6 mg par jour
pendant un jour pouvant aller jusqu’à 10 jours) chez les patients atteints de Covid-19
sous ventilation mécanique (AI) et chez les oxygéno-requérant non ventilés
mécaniquement (BI).
Le NIH ne recommande pas l’utilisation de dexaméthasone chez les patients atteints de
Covid-19 non oxygéno-requérant (AI).
c) Étude RECOVERY [31]
L’essai RECOVERY (essai randomisé, contrôlé, ouvert, adaptatif, comparant une gamme
de traitements possibles vs les soins de support chez les patients hospitalisés pour
Covid-19) a permis de rapporter les résultats préliminaires de la comparaison de
l’utilisation de dexaméthasone 6 mg/j (de 1 à 10 jours) vs les soins de support usuels
seuls. Le critère principal d’évaluation étant la mortalité à 28 jours.
2104 patients traités par dexaméthasone ont été comparés à 4321 patients recevant
les soins habituels. Parmi ceux-ci, 482 (22,9 %) traités par dexaméthasone et 1110
(25,7 %) patients recevant les soins usuels sont décédés dans les 28 jours ([RR] 0,83;
intervalle de confiance de 95 % [IC] 0,75 à 0,93; P<0,001).
Selon les résultats préliminaires, la dexaméthasone a réduit le nombre de décès d’un
tiers chez les patients recevant une ventilation mécanique invasive (29,3 % vs 41,4 %,
RR 0,64 [IC à 95 % 0,51 à 0,82]; p<0,001), et d’un cinquième chez les patients recevant
de l’oxygène sans ventilation mécanique invasive (23,3 % vs 26,2 %, RR 0,82 [IC à 95
% 0,72 à 0,94]), mais n’a pas réduit la mortalité chez les patients ne recevant pas de
soutien respiratoire (17,8 % vs. 14,0 %, RR 1,19 [IC à 95 % 0,91 à 1,55]).
Au total, les auteurs concluent à une réduction de la mortalité à 28 jours chez les
patients hospitalisés pour Covid-19, sous ventilation mécanique invasive ou sous
oxygénothérapie, mais pas chez patients sans soutien respiratoire. Cependant, la
mortalité observée dans les différents groupes paraît anormalement élevée, et
s’agissant de résultats préliminaires, la prudence est de mise dans l’attente de résultats
détaillés, consolidés. La mortalité hospitalière dans cette population anglaise est élevée
mais reste proche des données françaises du dernier point épidémiologique
hebdomadaire de Santé publique France du 9 juillet 2020 (30,0 % chez les plus de 75
ans et 17,5 % chez les 65-74 ans).
d) Recommandations des Hôpitaux Universitaires de Genève [160]
Bien que les corticostéroïdes systémiques doivent être évités en routine pour le
traitement de la pneumonie virale, de nouvelles données notamment de l’étude
RECOVERY (en pré-print) suggèrent que dans le SDRA lié au SARS-CoV-2,
l’administration de dexaméthasone à faible dose pourrait réduire la mortalité des
patients les plus sévères, avec un effet plus net chez des patients nécessitant une
assistance respiratoire (ventilation mécanique ou oxygénothérapie).
13 Gradation des recommandations : A = forte; B = modéré; C = optionnelle Niveau de preuve : I = un ou

plusieurs essais randomisés avec des résultats cliniques et/ou des critères d’évaluation biologiques validés ;
II = un ou plusieurs essais non randomisés de qualité ou études de cohorte observationnelle ; III = avis
d’expert

162/291
Le timing de l’administration de dexaméthasone reste à définir en fonction des
nouvelles données et les décisions cliniques sont à discuter au cas par cas.
L’introduction d’un traitement par corticostéroïd es à un patient atteint de SARS-CoV-2
et de septicémie doit se mesurer par rapport à la balance bénéfice/risque entre la faible
réduction potentielle de la mortalité et l'inconvénient potentiel d'une excrétion prolongée
du coronavirus dans les voies respiratoires.
L’utilisation des corticostéroïd es reste possible s’ils sont indiqués pour d’autres raisons,
telles que l'exacerbation d'asthme bronchique ou de BPCO, le choc septique ou le SDRA,
s’associant alors à une analyse risques/bénéfices au cas par cas.
La dexaméthasone pourrait réduire la mortalité dans les cas de SDRA modérés à
sévères liés à d’autres causes fréquentes hors SARS-CoV-2.
La dexaméthasone reste par ailleurs indiquée dans la prévention et soulagement de la
douleur ou d'autres souffrances physiques, aiguës ou chroniques liées au Covid-19 en
soins palliatifs, seule ou en association avec d’autres mesures pharmacologiques et non
pharmacologiques.
e) Recommandations de l’OMS [140]
Étant donné le manque d'efficacité et les risques possibles, l’OMS indique ainsi que les
corticostéroïd es systémiques devraient être évités en routine pour le traitement de la
pneumonie virale, y compris à SARS- CoV-2 à moins qu'ils ne soient indiqués pour une
autre raison. Parmi les autres raisons, on peut citer l'exacerbation de l'asthme ou de la
bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), le choc septique ou le SDRA,
s’associant alors à une analyse risques/bénéfices au cas par cas pour chaque patient.
2.3 Recommandations du HCSP au 15 juillet 2020
A u total, le HCSP considère :

Que les données actuelles disponibles, issues de la littérature, n’apportent pas la preuve d’un
bénéfice sur l’évolution du Covid-19 des traitements à effet antiviral supposé, des
immunomodulateurs ou du plasma de convalescents.
Le HCSP constate, plus de 5 mois après le début de l’épidémie, qu’il n’existe aucune donnée
robuste provenant d’essais prospectifs randomisés et comparatifs vs le traitement de support
standard dit « standard of care » permettant de documenter une efficacité basée sur des critères
cliniques et virologiques. Certaines études observationnelles ont pu d ocumenter la sécurité
d’emploi.
Le HCSP regrette l’absence de coordination des essais entrepris au niveau national ; en effet, en
l’absence d’axe directeur et de questions prioritaires clairement posées, il existe de multiples
essais concurrentiels n’ayant pu chacun atteindre l’effectif cible pour permettre une conclusion.
Le HCSP regrette l’absence d’étude chez l’enfant et la femme enceinte.
Le HCSP rappelle ses recommandations antérieures :
- Que tout praticien soit fortement incité à inclure tous les patients atteints de Covid-19 dans
les essais cliniques prospectifs comparatifs contrôlés randomisés (en privilégiant les essais
académiques) et que les moyens humains nécessaires y soient affectés. Ceci est
indispensable pour avancer sur la connaissance de la maladie, pour déterminer l’efficacité et
la sécurité d’emploi des médicaments testés ; ces connaissances sont indispensables à la
prise en charge des patients à la fin de la première vague épidémique mais aussi des
163/291
suivantes. Les orientations qui suivent ne concernent donc que les patients qui ne pourraient
être inclus dans un essai clinique ;
- Que tout prescripteur prenne en compte l’état très limité des connaissances actuelles et soit
conscient de l’engagement de sa responsabilité lors de la prescription de médicaments hors
des indications de l’AMM, et en dehors du cadre d’essais cliniques et des recommandations
déclinées ci-dessous ;
- Que tout médecin sache expliquer à un malade atteint de Covid-19, à défaut à sa famille ou
ses proches, qu’il n’existe pas à ce jour de traitement spécifique validé et que le traitement de
support est à adapter à l’état du malade constitue l’essentiel de la prise en charge. Tous les
patients atteints de Covid-19, ou à défaut leurs proches, doivent bénéficier d’une information
claire, loyale et appropriée (article R 4121-35 du code de la santé publique et article 35 du
code de déontologie) sur l’absence de données robustes justifiant les traitements listés dans
cet avis, ainsi que d’une information sur les risques d’effets indés irables ;
Dans l’attente des données robustes issues d’études cliniques sur le Covid -19, et en raison du
manque de robustesse et de puissance des essais disponibles et/ou de leurs faiblesses
méthodologiques, ce qui suit représente davantage des orientation s basées sur la collégialité
d’avis d’experts et des expériences cliniques de terrain que des recommandations basées sur
des preuves.
En dehors de l’inclusion dans un essai clinique prospectif, comparatif, contrôlé, randomisé, le
recours aux médicaments cités devra être fondé sur une décision collégiale, et le patient devra
être suivi dans une étude de cohorte [cohorte Isaric ou (french cohort study)] ou un registre
officiel, ou une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) le cas échéant.
Compte tenu du fait que les données actuelles disponibles issues de la littérature n’apportent
pas la preuve d’un bénéfice sur l’évolution du Covid-19 des traitements à effet antiviral supposé,
d es immunomodulateurs, du plasma de convalescents, le HCSP ne recommande pas leur usage
en dehors des essais cliniques.
Le HCSP recommande :
 Pour les patients atteints de Covid-19 pris en charge en ambulatoire :
- La mise en place d’un traitement symptomatique ;
- L’abstention de prescription d’un traitement spécifique, sauf dans le cadre d’un essai
thérapeutique tel que défini ci-dessus.
 Pour les patients atteints de Covid-19 hospitalisés en médecine (avec pneumonie

oxygéno-requérante) ou en réanimation :
- La mise en place d’un traitement symptomatique de support dit « Standard of Care »
(SOC) adapté à l’état du patient, qui constitue la référence ;
- L’inclusion prioritaire dans un essai thérapeutique tel que défini ci-dessus pour les
traitements spécifiques.
- Pour les patients non éligibles à l’inclusion dans un essai thérapeutiqu e, le SOC est la
référence.

164/291
- La prescription de tout médicament spécifique (décrits dans la liste ci–dessus), est
laissée à l’appréciation du prescripteur, après l’évaluation du rapport bénéfice/risque
et sur décision collégiale (usage compassionnel 14).
- Corticothérapie : la dexaméthasone à la dose de 6 mg/j pour une durée maximale de
10 jours peut être proposée, après évaluation du rapport bénéfice/risque individuel
(recommandation provisoire dans l’attente de résultats complets de l’étude Recovery
voire d’autres études) chez les patients de moins de 70 ans oxygéno-requérants de
médecine et de réanimation.
Pour toute données complémentaire sur les médicaments, consulter la base de données
publique des médicament : http://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/
14Un usage compassionnel correspond à la mise à disposition d’un médicament pour traiter une maladie
invalidante ou pouvant mettre en jeu le pronostic vital de patients ne pouvant pas être traités par un
médicament autorisé (ANSM).

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175/291
Troisième partie : Covid-19:
Prise en charge (fiches
pratiques)

176/291
1 Quel bilan d’entrée et quelle surveillance ?
1.1 Patients hospitalisés

1.1.1 Bilan d’entrée
a) Clinique
Ce bilan est focalisé sur les éléments spécifiques au Covid-19, le bon sens clinique
habituel devant prévaloir dans la prise en charge des patients.
A namnèse :
- Recherche des antécédents, avec, en particulier la recherche exhaustive des
facteurs de risque de forme grave (cf Avis).
- Analyse des conditions de vie, avec évaluation des éléments concern ant la
possibilité ou non d’un confinement à domicile.
- Recherche d’une exposition éventuelle : zone géographique, contact avec cas
confirmés de Covid-19, exposition à risque.
- Date de début des symptômes (signes fonctionnels à J1).
Examen clinique
- Exhaustif systématique, compte tenu de la physiopathologie complexe et
rapidement très systémique et microvasculaire du Covid-19 et son spectre clinique
très large.
- L’indice de masse corporelle est un élément pronostic clé.
- L’évaluation clinique de l’hématose nécessite de mesurer, parmi les paramètres
vitaux, la fréquence respiratoire et la saturation en oxygène (SpO 2) en air ambiant,
quelle que soit la fréquence respiratoire.
b) Bilan biologique d’entrée :

A visée diagnostique de SARS-CoV-2
- PCR SARS-CoV-2 sur écouvillon naso-pharyngée initiale, avec quantification de la
charge virale (nombre de ct).
- En cas de RT-PCR naso-pharyngée négative et contexte clinique très évocateur :
- Réaliser un prélèvement profond (aspiration trachéale).
- Indication de tomodensitométrie thoracique
A visée pronostique et de surveillance :

- NFS, plaquettes ;
- ionogramme sanguin, urée, créatinine, bandelette urinaire,
- calcémie, phosphorémie,
- bilan hépatique, CPK, LDH, albumine, TP, TCA,
- troponine
- CRP, fibrinogène, D. dimères
- gazométrie artérielle systématique si fréquence respiratoire >24 ou SpO 2 < 95 %
- béta HCG si femme jeune
- sérologies VIH, VHB et VHC de dépistage
- hémocultures si fièvre
- PCR multiplex naso-pharyngée et antigénurie légionelle et pneumocoque pour
recherche de co-infections si pneumonie hypoxémiante

177/291
A visée de recherche :
- prélèvement sanguin en fonction de l’inclusion à des études de type cohorte et/ou
essai clinique randomisé.
- En respectant les textes réglementaires.
c) A u tres explorations complémentaires :
- ECG systématique,
- TDM thoracique d’entrée systématique,
- en cas de signes neurologiques centraux : tomodensitométrie cérébrale.
1.1.2 Projet thérapeutique

 Rapidement déterminer le projet thérapeutique de chaque patient.
 Pour anticiper la conduite à tenir en cas d’aggravation :
- soit appel du réanimateur ?
- soit limitation avec soins maximum en salle (jusqu’à oxygénothérapie à haut débit)
ou soins de confort.
 L’avis collégial doit être notifié dans le dossier, avec le nom des différents médecins ayant
participé à la prise de décision (réanimateur, médecin habituel du patient, médecin de
soins palliatifs…).
1.1.3 Suivi clinique et paraclinique systématique au cours des premières semaines de

l’infection :
Outre le suivi clinique QUOTIDIEN du patient hospitalisé, seront réalisés les examens
complémentaires suivants.
a) En tre le 7ème et le 9ème jour

- Clinique (idem bilan initial) ;
- biologie NFS, plaquettes ;
- ionogramme sanguin, urée, créatinine,
- troponine
- CRP, fibrinogène, D. dimères
- gazométrie artérielle systématique si fréquence respiratoire >24 ou SpO 2 < 95%
- TDM thoracique si TDM initiale réalisée à moins de 4 jours des signes fonctionnels .
b) En tre le 14ème et le 15ème jour

- clinique (idem bilan initial) ;
- Biologie biologie NFS, plaquettes ;
- ionogramme sanguin, urée, créatinine,
- troponine
- CRP, fibrinogène, D dimères
- gazométrie artérielle systématique si fréquence respiratoire >24 ou SpO 2 < 95% ;
- PCR SARS-CoV2 sur écouvillon naso-pharyngée (nombre de CT) uniquement si elle
conditionne la sortie, en prévenant la virologie ;
- TDM thoracique si place disponible (non prioritaire).
-
178/291
c) V ers le 35ème jour
- clinique (idem bilan initial) ;
- biologie en fonction de la clinique.
d) Prise en charge en cas d’aggravation respiratoire au cours du suivi :

- ECBC (culture mais pas d’examen direct) sur expectoration ou aspiration bronchique ;
- possibilité de réaliser une PCR respiratoire multiplex semi-quantitative ;
- possibilité de contrôler la RT-PCR NP SARS-CoV-2.
1.1.4 Suivi clinique et paraclinique systématique au décours de l’infection à distance M3

et M6 :
Savoir rester vigilant à la possibilité, même au-delà de 30 jours d’évolution, de rebond
clinique en lien avec le SARS-CoV-2 et/ou manifestations dysimmunitaires et
microvasculaires.
- bilan clinique (idem bilan initial) ;
- bilan biologique (en fonction de la présentation clinique) ;
- nouvelle RT-PCR SARS-CoV-2 sur prélèvement nasopharyngé
- tomodensitométrie thoracique non injectée low-dose ;
- exploration fonctionnelle respiratoire.
1.2 Patients ambulatoires
1.2.1 Régulation téléphonique et téléconsultation
Lors de l’échange par téléphone ou en vidéo on recherchera :
- Les antécédents, avec, en particulier la recherche exhaustive des facteurs de risque
de forme grave (cf Avis HCSP).
- Analyse des conditions de vie, avec évaluation des éléments concernant la
possibilité ou non d’un confinement à domicile.
- Recherche d’une exposition éventuelle : zone géographique, contact avec cas
confirmés de Covid-19, exposition à risque.
- Date de début des symptômes (signes fonctionnels à J1).
- Recherche d’une tachypnée perceptible lors de la conversation
- Aspect général du patients, coloration de la peau, sueurs, vigilance (vidéo)
L’existence de solutions numériques permettant une téléconsultation ne doit pas faire

différer l’examen clinique du patient lorsque le médecin l’estime nécessaire.
1.2.2 Signes d’alerte de gravité

a) Signes d’alerte : indications d’hospitalisation car en faveur d’une possible aggravation
d ’ évolution très rapide
Critère majeur
- Saturation en oxygène mesurée avec une oxymétrie de pouls (Sp02) < 95% en air
ambiant (en l’absence d’une affection respiratoire chronique) ;
Autres critères
- polypnée (fréquence respiratoire > 24 cycles /minute au repos) ;

179/291
- pression artérielle systolique < 100 mm Hg (en l’absence de prise
d’antihypertenseurs).
- altération brutale de l’état général ou de la vigilance chez le sujet âgé ;
b) Signes de gravité : indications d’appel au SAMU-Centre 15

- Sp02 < 90 % en air ambiant ;
- polypnée (fréquence respiratoire) > 30 cycles /min ;
- pression artérielle systolique < 90 mm HG ;
- altération de la conscience, confusion, somnolence.
1.2.3 Au terme de l’évaluation par téléphone ou par tout autre mode de téléconsultation
trois éventualités sont possibles :
1) le tableau clinique permet de proposer des conseils (mesures barrières, traitement
symptomatique) et de mettre en place une solution de surveillance régulière (cf. infra) ;
2) une évaluation clinique ambulatoire (avec mesures de protections adéquates pour le
soignant) est nécessaire pour effectuer un examen clinique
3) une hospitalisation en urgence est indiquée, nécessitant un appel au Samu – centre 15
dans les situations où on retrouve un des signes d’alerte. La tachypnée perceptible lors
de la conversation téléphonique est un élément d’alerte supplémentaire.
1.2.4 L’examen clinique :

- R echerche des signes d’infection respiratoire basse :
Fièvre, toux, signes auscultatoires (localisés ou diffus) bien qu’inconstants, fréquence
respiratoire > 20 cycles /minute et fréquence cardiaque > 100 /mn ;
- Mesure la SpO2 ;
- Mesure la PA ;
- Recherche une confusion ;
- Examine l’aspect de la peau : pâleur, cyanose, sueurs ;
- Recherche une altération de l’état général ;
- Calcule l’indice de masse corporelle ;
- Recueille d’autres signes fonctionnels et cliniques à la recherche d’un diagnostic alternatif
(pyélonephrite …)
1.2.5 Le bilan biologique est limité en ambulatoire:
a) PCR SARS-CoV2 sur écouvillon naso-pharyngée :

- diagnostic de certitude. La sensibilité de ce test varie selon la qualité du prélèvement
et la période dans l’histoire naturelle de l’infection. La quantification de la charge virale
(nombre de ct) n’est pas réalisée dans les laboratoires de ville ;
- en cas de RT-PCR naso-pharyngée négative et contexte clinique très évocateur il est
indiqué d’effectuer un second prélèvement pour un nouveau test ;
- l’isolement du patient est débuté en attente du résultat.

180/291
b) Sérologie : indications
- diagnostic initial de patients symptomatiques sans signes de gravité suivis en ville si
- diagnostic de rattrapage chez des patients symptomatiques avec suspicion clinique
sans signes de gravité mais n’ayant pas été en mesure de réaliser un test RT-PCR dans
les sept jours suivant l’apparition des symptômes.
c) A u tres examens biologiques : indications
- dans le cadre d’un bilan de décompensation d’une pathologie pré-existante ((diabète,

insuffisance rénale…) ;
- dans le cadre d’un bilan de gravité. Sont associées de façon significative aux formes
graves de Covid-19 : une lymphopénie < 800/mm3, une thrombopénie <
150 000/mL, une hyperleucocytose à polynucléose, et une augmentation des D-
dimères. Toutefois, ces examens ne sont pas recommandés en routine dans les
formes modérées de Covid-19. Leur indication et leur liste doivent être discutés en
fonction de la clinique et du contexte de prise en charge.
1.2.6 Prise en charge thérapeutique

Aucun traitement antiviral spécifique n’est actuellement recommandé en ambulatoire en
dehors d’essais cliniques.
a) Patient atteint de Covid-19 sans signe de gravité et sans pneumonie
- suivi clinique par le spécialiste en médecine générale. Réévaluation entre J6 et J12.
Port de masque anti projection pendant 14 jours et appel du centre 15 en cas
d’apparition de symptômes de gravité ;
- restriction de tout contact avec des patients à risque de forme grave de Covid-19
- surveillance renforcée pour les patients à risque de forme grave avec la possibilité
d’une aide au suivi via différentes applications numériques
- traitements médicamenteux symptomatiques (paracétamol en cas de fièvre ou de
douleurs en évitant un surdosage par prise ou par jour) ;
- éviter les lavages des cavités nasales ;
- AINS à proscrire ainsi que les corticoïdes (les patients sous corticothérapie au long
cours doivent la continuer)
b) Patient atteint d e Covid-19 avec pneumonie, sans s igne d e gravité, avec ou sans
fac teurs de risque de forme grave,
- suivi clinique par le spécialiste en médecine générale. Réévaluation à 48 H puis
entre J6 et J12. Port du masque anti projection pendant 14 jours. Appel du centre
15 en cas d’apparition de symptômes de gravité ;
- éviter tout contact avec des patients à risque de forme grave de Covid-19
- traitement médicamenteux symptomatique (paracétamol en cas de fièvre ou de
douleurs en évitant un surdosage journalier ou par prise) ;
- éviter les lavages des cavités nasales ;
- les AINS doivent être proscrits ainsi que corticoïdes (les patients sous
corticothérapie au long cours doivent la continuer) ;

181/291
- En cas de Covid-19 confirmé, il n’y a pas d’indication à prescrire ou poursuivre une
antibiothérapie en l’absence de foyer infectieux bactérien. Si une antibiothérapie a
été prescrite en attendant les résultats de la recherche de SARS-CoV-2, celle-ci
devra être arrêtée sauf en cas d’infection bactérienne associée documentée.
c) I ndication d’une oxygénothérapie (à domicile avec ou sans HAD ou en EHPAD)

- dans le cadre de soins de support ;
- dans le cadre de soins palliatif chez un patient non hospitalisé, après discussion
collégiale et avec le patient ou son représentant (si des directives anticipées ont
été émises) en raison de son état clinique ;
- à la sortie d’hospitalisation d’un patient dont l’état est stable. Un sevrage progressif
de l’oxygénothérapie peut être réalisé en ambulatoire, en EHPAD voire en HAD selon
les ressources en personnels disponibles sur le territoire.
d) Traitements associés pour les personnes âgées ou alitées à domicile ou en EHPAD

- prévention du risque thromboembolique de type HBPM (héparine de bas poids
moléculaire), selon les recommandations actuelles (adaptation au débit de filtration
glomérulaire) ;
- éviter tout arrêt d’anticoagulant ou d’antiagrégant plaquettaire dans le contexte
infectieux car risque important d'évènements cardiovasculaires ;
- assurer une hydratation correcte avec perfusion sous cutanée ou intraveineuse dès
lors que le patient est polypnéique et/ou fébrile et/ou hors d'état de s'hydrater seul.
Réévaluer quotidiennement l'état d'hydratation ;
- assurer, si possible, une mobilisation précoce même si une oxygénothérapie est en
cours avec intervention du kinésithérapeute dès le 3ème jour d’alitement
(mobilisation active au lit puis marche) ;
- lutter contre les troubles de déglutition fréquents en cas de pneumonie ;
hydratation et soins de bouche ;
- adapter les traitements antihypertenseurs à l'état hémodynamique des patients.
Arrêt des antihypertenseurs dès que la pression artérielle systolique est inférieure
à 140 mm Hg ;
- contrôler quotidiennement la diurèse, le transit intestinal et les douleurs, et adapter
les traitements en cours ;
- prévenir le syndrome d’immobilisation et évaluer le risque d’escarres ;
- contrôler les facteurs aggravant le syndrome confusionnel.
1.2.7 Mesures visant à diminuer la transmission du virus
a) Prescription d’un arrêt de travail

Les patients infectés par le SARS-CoV-2 doivent être mis en arrêt de travail de droit
commun (maladie professionnelle pour les professionnels de santé) pour une durée
recouvrant au moins la durée recommandée avant la levée de confinement (durée
minimale d’éviction).

182/291
- Au moins 7 jours après le début des signes cliniques et 2 jours sans fièvre ni
dyspnée (ou retour à l’état respiratoire antérieur au Covid-19) en l’absence de
facteurs de risque de Covid-19 grave ;
- Au moins 9 jours et après le début des signes cliniques et 2 jours sans fièvre ni
dyspnée (ou retour à l’état respiratoire antérieur au Covid-19) chez les
personnes immunodéprimées ;
- En pratique, en cas de Covid-19 confirmé ou suspecté, la durée de l’arrêt de
travail est laissée à l’appréciation du praticien en fonction du tableau clinique et
d e la situation du patient ;
- En c as d e reprise d e l’activité professionnelle, les mesures barrières et de
d istanciation physique doivent être respectées.
b) Signalement du cas via l’application « Contact COVID » d’amelipro (CPAM ameli.fr)

- Après consentement du patient
- En vue du « contact-tracing » : le patient sera contacté par des professionnels de
santé en charge de la recherche de cas-contacts et de l’évaluation des
conditions d’isolement.
- En attendant le médecin en charge du patient doit l’informer des modalités
d’isolement (y compris dans l’attente des résultats du test) et du respect strict
des mesures barrières destinées à prévenir une éventuelle transmission du virus
au sein de la famille
- Il peut lui même initier sans délai la réalisation de tests RT-PCR dans l’entourage
du cas dont il a connaissance, en particulier pour les personnes contacts à
risque de forme grave.
1.2.8 Modalités de surveillance

- La fréquence de la surveillance est à l’appréciation du spécialiste en médecine
générale selon l’évaluation clinique, l’existence de facteurs de risque de Covid—19
grave et la situation du patient (compréhension des conseils, environnement
familial et social, capacité à utiliser un outil numérique).
- Cette surveillance doit être renforcée notamment lors de la 2e semaine d’évolution,
entre J6 et J12 du début des symptômes. Il est possible de recourir à des
applications numériques lorsque l’état du patient l’autorise (COVIDOM…).
- L’examen de choix dans la surveillance est la mesure de la saturation en oxygène
pour évaluer une aggravation éventuelle. Pour rappel il est signalé des situations
d’hypoxie sans dyspnée ressentie.
- Les autres paramètres importants sont :
 La fréquence respiratoire ;
 La pression artérielle ;
 La fréquence cardiaque ;
 L’état général du patient et sa vigilance.
- Cette surveillance peut être réalisée :
 soit par le médecin équipé d’un oxymètre de pouls
 soit par un(e) infirmier(e) de ville équipé(e) oxymètre de pouls

183/291
soit selon l’organisation territoriale des soins et les ressources en
professionnels de santé
- Personnes à surveiller
 Tous les patients doivent être surveillés à la 2e semaine d’évolution (J6-
J12) mais il est nécessaire d’apporter une attention particulière aux :
 patients avec facteurs de risque de formes graves de Covid-19 ;
 patients avec des pathologies chroniques non listées, à ce jour, comme à
risque de forme grave de Covid-19 ;
 patients précaires ou isolés ;
 patients ayant une symptomatologie bruyante, sans signe d’alerte de
gravité (asthénie intense, fièvre élevée, fréquents épisodes de toux,
diarrhée profuse etc..)

184/291
2 Quels tests virologiques pour le diagnostic ?
2.1 Indications de la RT-PCR

 A visée diagnostique et thérapeutique :
- Toute personne présentant des signes cliniques évocateurs du Covid-19, quelles que
soient les modalités de prise en charge : hospitalière, en ambulatoire ou en
établissements médico-sociaux (EMS).
- Suivi de l’excrétion virale chez les patients ayant présenté une forme grave d’emblée
ou secondairement.
- Suivi de l’excrétion virale pour guider le traitement en réanimation.
 A visée diagnostique et épidémiologique
- Toute personne contact à risque d’un cas confirmé 7 jours après le dernier contact
avec le cas et si le cas et la personne contact ont été séparées durant ces 7 jours ([31]
stratégie du contact-tracing : réf SpF : CAT devant un cas possible d’infection SARS-
CoV-2, mise à jour 07/05/2020).
 A visée préventive
- Donneurs d’organes, de tissus ou de cellules souches hématopoiétiques .
- Patients asymptomatiques 24 heures à 48 heures avant une hospitalisation (cf.
chapitre prévention du rapport) :
o présentant une comorbidité à risque de forme grave de Covid-19 ;
o bénéficiant de gestes invasifs (chirurgie programmée avec exposition ou ouverture
des voies respiratoires, chirurgie majeure à risque opératoire ou post-opératoire) ou
de thérapies (chimiothérapie neutropéniante) pour lesquelles la survenue de Covid-
19 pourrait avoir des conséquences graves ;
o ayant été en contact avec un cas de Covid-19 avéré dans les 7 jours précédents
l’hospitalisation.
- Exploration de portage de SARS-CoV-2 au sein de collectivités fragilisées et fermées
(dont EMS, Établissements pour handicapés),
- avant le départ en voyage vers certains pays.
2.2 Indication de la sérologie
 Enquêtes séro-épidémiologiques dans le cadre de la surveillance épidémiologique ;
 Diagnostic initial de patients symptomatiques graves hospitalisés, en cas de tableau
clinique ou scanographique évocateur et de RT-PCR négative ;
 Diagnostic de rattrapage de patients symptomatiques graves hospitalisés mais n’ayant
pas été en mesure de réaliser un test RT-PCR dans les sept jours suivant l’apparition des
symptômes ;
 Diagnostic initial de patients symptomatiques sans signes de gravité suivis en ville si
 Diagnostic de rattrapage chez des patients symptomatiques avec suspicion clinique sans
signes de gravité mais n’ayant pas été en mesure de réaliser un test RT-PCR dans les sept
jours suivant l’apparition des symptômes ;

185/291
 Diagnostic étiologique à distance chez des patients symptomatiques sans signes de
gravité diagnostiqué cliniquement mais n’ayant pas fait l’objet d’une RT-PCR et ce depuis
la mise en place de la phase 2 (à partir de la semaine 10 2020) ;
 Détection d’AC chez les professionnels soignants non symptomatiques lors de dépistage
et détection de personne-contact par RT-PCR selon recommandations en vigueur après
une RT-PCR négative, uniquement à titre individuel sur prescription médicale ;
 La détection d’AC chez les personnels d’hébergement collectif non symptomatiques lors
de dépistage et détection de personne-contact par RT-PCR selon recommandations en
vigueur après une RT-PCR négative, uniquement à titre individuel sur prescription
médicale (les établissements sociaux et médico sociaux : EHPAD, foyers d’hébergements
pour adultes et enfants en situation de handicap, centres d’accueil de migrants, etc. ; les
prisons ; les casernes militaires et des pompiers ; les résidences universitaires ; les
internats.
2.3 Interprétation des examens virologiques dans le cadre du contact tracing ou d u

dépistage systématique
2.3.1 Chez une personne sans antécédents de Covid-19 : voir fiche technique 1
2.3.2 Chez une personne ayant des antécédents de symptômes évocateurs de Covid-19
documentés : voir fiche technique 2
2.3.3 Chez une personne ayant des antécédents de symptômes évocateurs de Covid-19
non documentés par la recherche de l’ARN SARS-CoV-2 par RT-PCR (test
moléculaire non réalisé au moment de l’épisode initial) :
 Réaliser un diagnostic sérologique de rattrapage de détection des IgG ou des Ig totales anti-
SARS-CoV-2 par des techniques immuno-enzymatiques.
→ Si le résultat est positif
La détection des Ac par ce type de technique témoigne d’un contact avec le SARS-
CoV-2 mais le caractère protecteur de ces Ac ne peut être déterminé..
• Ne pas placer la personne en quatorzaine
• Lui recommander de respecter les mesures barrières (gestes barrières, distance
physique, hygiène des mains, port de masque).
→ Si le résultat est négatif
L’absence d’Ac ne permet pas d’affirmer que la personne n’a pas été en contact avec
le virus SARS-CoV-2 (défaut de sensibilité de la trousse sérologique utilisée). On ne
peut donc pas conclure. Le contact est considéré comme à risque. Par précaution, il
est recommandé de placer la personne contact en quatorzaine.
2.3.4 Chez une personne (dépistage systématique) ou contact à risque avec des
antécédents personnels d’infection documentée à SARS-CoV-2, la conduite à tenir
lorsque cet antécédent remonte à un délai de plusieurs mo is (mais à ce jour
indéterminé) ne peut-être documentée en l’absence de donnée scientifique
disponible.
Pour la conduite à tenir vis-à-vis des contact d’un cas de Covid-19, consulter le site du ministère :
https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/fiche_personne_contact.pdf

186/291
Fiche technique 1 : Dans le cadre de d épistage systématique ou d e contact-tracing (personne
a symptomatique) sans ATCD d’infection documentée à SARS-CoV-2
Profil virologique de la Probabilité Mise en œuvre du Isolement de la Quatorzaine du Commentaires

personne (dépistage ou de Contact-tracing personne (identifiée contact à
contact-tracing) contagiosité dans le cadre d’un risque (identifié
dépistage dans le cadre
ARN SARS Ac anti SARS systématique) du contact-
CoV-2 par CoV-2 Ig G tracing)
ou Ac
RT-PCR Totaux*
+ + Faible mais Oui recherche des Non dès lors que on Non dès lors Délai de 10 jours
possible contacts en est au-delà de que on est à dans la mise en
dans les 10 remontant jusqu’à œuvre du contact
7 jours révolus après 7 jours révolus
jours 10 jours précédant tracing tient
le prélèvement naso- après le
précédents le(s) compte de:
pharyngé, prélèvement
la date de prélèvement(s)
naso-pharyngé, - durée de
réalisation virologique(s) 9 jours révolus en
des tests contagiosité,
cas 9 jours révolus
d’immunosuppression en cas - faisabilité
d’immunosuppr
-intérêt de
ession
documenter les cas
groupés
+ - Possible Oui recherche des oui : Oui : Délai de 10 jours

contacts en dans la mise en
remontant jusqu’à 7 jours révolus après 7 jours révolus œuvre du contact
le prélèvement naso- après le
10 jours précédant tracing tient
pharyngé, prélèvement
le(s) compte de:
naso-pharyngé,
prélèvement(s) 9 jours révolus en
virologiques - durée de
cas 9 jours révolus
contagiosité,
d’immunosuppression en cas
d’immunosuppr - faisabilité
ession
-intérêt de
documenter les cas
groupés
- + négligeable non non non
- - non non non oui : pendant 7

à 14 jours
suivant la date
de réalisation
de RT-PCR par
rapport à la
date
d’exposition

187/291
Fiche technique 2. Dans le cadre de d épistage systématique ou d e contact tracing chez une
p ersonne asymptomatique avec des ATCD d’infection à SARS-CoV-2 (documenté par RT-PCR ou
d étection des Ac IgG anti–SARS-CoV-2) et considérée comme guérie.
ARN Ac anti Probabilité Mise en œuvre du Isolement de la Quatorzaine du Commentaires

SARS SARS de Contact-tracing personne (identifiée contact à risque
CoV- CoV2 Ig contagiosité dans le cadre d’un (identifié dans le
2 par G ou Ac dépistage cadre du contact-
Totaux* systématique) tracing
RT-
PCR
+ + négligeable non non Non Excrétion intermittente

ou prolongée d’ARN ?
Faux positif ?
+ - difficile à Non Non dès lors qu’on est Non dès lors qu’on est Situation probablement
évaluer au-delà de la durée au-delà de la durée rare et complexe
à réévaluer en
d’isolement de d’isolement de
fonction A interpréter au cas par
l’épisode initial : l’épisode initial :
d’investigations cas (délais depuis la
complémentaires de 7 jours de 7 jours guérison antérieure,
profil immunitaire,
ou 9 jours en cas ou 9 jours en cas
l’absence de détection
d’immunosuppression d’immunosuppression des Ac ne signifie pas
Non en attendant les l’absence d’immunité
résultats (rôle de l’immunité
d’investigations cellulaire)
complémentaires ou Excrétion intermittente
du contexte
ou prolongée d’ARN ?
Retester le même
échantillon et des
échantillons ultérieurs
prélevés entre J3 et J10
pour la RT-PCR et à partir
de J15 pour la sérologie
- + négligeable non non non
- - non non Non non Situation probablement

rare et complexe
A interpréter au cas par
cas (délais depuis la
guérison antérieure,
profil immunitaire,
l’absence de détection
des Ac ne signifie pas
l’absence d’immunité
(rôle de l’immunité
cellulaire)

188/291
3 Place de l’imagerie pour le diagnostic initial ? le bilan lésionnel ?
le suivi ?
Indications des examens d’imagerie médicale dans le Covid-19
3.1 Radiographie thoracique :
Non indiquée dans le cadre du dépistage
3.2 Tomodensitométrie thoracique
Le scanner thoracique est indiqué pour guider la prise en charge et le suivi des symptômes
pulmonaires chez un patient suspect ou atteint du Covid-19 :
 dépistage chez les patients dont la situation clinique requiert une hospitalisation
 au moindre doute d’embolie pulmonaire associée ;
 suivi en cas d’aggravation secondaire des symptômes ou en réanimation (évaluation
de l’extension de la pneumopathie, évolution vers un tableau de détresse respiratoire
aiguë, risque de complication thromboembolique, apparition d’un pneumothorax sous
ventilation, etc.) ;
 pour les patients ayant une forme plus importante de Covid-19 avec nécessité d'une
hospitalisation, un scanner thoracique de contrôle sans injection est utile pour
rechercher une évolution fibrosante ;
 au décours de la maladie, si le patient reste ou redevient symptomatique, un scanner
thoracique est recommandé, avec ou sans injection selon la clinique et la biologie.
En revanche cet examen ne présente pas d’intérêt :
 à des fins de dépistage chez des patients sans signes de gravité pour le diagnostic du
Covid-19 ;
 Pour les patients ayant fait une forme légère ou modérée de Covid-19.

189/291
4 Quels critères de levée d’isolement ?
Synthèse :
Les patients ambulatoires pauci-symptomatiques peuvent avoir des charges virales aussi
élevées que les patients symptomatiques, et leur réponse humorale peut être différée en
comparaison aux patients hospitalisés avec forme grave.
Il n’existe pas de valeur seuil de charge virale en deçà de laquelle l’absence de transmission
puisse être affirmée.
I l est important d e rappeler que la d étection d’ARN viral du SARS-CoV-2 ne signifie pas
in fectiosité, sauf en cas d’isolement de virus cultivable à partir des échantillons.
Le HCSP a pris c onnaissance d e l’actualisation des recommandations de l’ECDC, des

c ritères de levée d e confinement d es CDCs des États-Unis, de l’Allemagne (Robert Koch
I nstitut – 17/04/2020), et du Royaume-Uni.
Le HCSP recommande :
Critères de levée d’isolement

Dans l’état actuel des connaissances, les critères retenus pour autoriser la levée de
confinement d’un patient cas confirmé de Covid-19 sont les suivants :
1. Sortie à domicile
 Patients avec forme ambulatoire de Covid-19 ou forme justifiant une hospitalisation
h ors réanimation
 au moins 48 heures après disparition de la fièvre vérifiée par une température
rectale inférieure à 37,8°C en l’absence de toute prise d’antipyrétique depuis
au moins 12 heures) et nette amélioration de l’état respiratoire définie par un
besoin en oxygène inférieur ou égal à 2 L/mn pour maintenir une SaO 2 au repos
supérieure ou égale à 95 % ;
 ET au moins au 8 ème jour après le d ébut d es s ymptômes (à défaut après la
première RT-PCR positive) ;
 ET application pendant les 7 jours suivants soit 14 jours au total des mesures
barrières renforcées (celles recommandées pour la population générale +
masque chirurgical, HDM, distanciation physique renforcée) en cas de sortie
avant ce délai de 14 jours.
 Patients avec immunodépression ou forme grave d e Covid-19 ayant justifié une

h ospitalisation en réanimation
au moins 12 heures) ET nette amélioration de l’état respiratoire définie par un
 ET au moins au 10ème jour après le début des symptômes (à défaut, après la
première RT-PCR positive) ;
190/291
 ET application pendant les 14 jours suivants, des mesures barrières renforcées
(masque chirurgical, HDM, distanciation physique).
2. Transfert d e patients avec Covid-19 en s ecteur d e s oins d e s uite et réadaptation

gériatrique
au moins 12 heures) ET nette amélioration de l’état respiratoire définie par un
 En respectant un délai total par rapport au début des symptômes (à défaut de
la première RT-PCR positive) pour l’application des mesures barrières variable
selon le type de secteur.
- secteur Covid+ pour des patients dont le transfert dans ces secteurs se situe
entre J10 et J24 du début des symptômes (ou à défaut de la PCR
diagnostique),
- secteur Covid guéri pour des patients dont le transfert dans ces secteurs se
situe à plus d e J24 du début des symptômes (ou à défaut de la PCR
diagnostique).
o chambre individuelle ou double, ne dépendant que des comorbidités, et
notamment neuro-cognitives, du patient,
o si le patient est capable de suivre les consignes, une formation à la FHA
lui est donnée,
o sorties de chambre possibles avec masque chirurgical pour le patient s’il
l’accepte et FHA à chaque fois qu’il entre ou sort de sa chambre,
o rééducation motrice hors chambre possible avec masque chirurgical et
FHA,
o activités et repas en groupe possibles avec distanciation sociale d’au
moins un mètre entre chaque patient).
3. Patients atteints de Covid-19 (RT-PCR positive) mais asymptomatiques (voir également

le c hapitre 2 de cette 3ème partie)
7 jours révolus (9 jours en cas d’immunosuppression) après la première RT-PCR
positive.

191/291
5 Quel suivi des patients après guérison ?
Le suivi est motivé par les possibles complications et séquelles (voir partie 1, chapitre 6)
I l semble important de pouvoir proposer :
1) Un e réévaluation respiratoire à court terme clinique et fonctionnelle et, selon le bilan une
imagerie, et discuter d’un suivi à moyen et long terme. Ce suivi pourrait se faire selon les
propositions de la société de pneumologie en langue française.
a) Patient ayant eu une infection possible ou prouvée pris en charge en ville

Un premier bilan peut être réalisé chez le médecin généraliste, en particulier chez le
patient dyspnéique.
Ce bilan est basé sur :
• l’évaluation de la dyspnée (limitation des activités par la dyspnée (ou sa
modification), par exemple par l'échelle mMRC) ;
• mesurer la SpO2 au repos. Le patient est à adresser au pneumologue si la SpO2
est <96 % ;
• Eventuellement, sur la recherche d’une désaturation à l'effort, par exemple par
un test de lever de chaise de 1 minute. Le patient sera à adresser au spécialiste
en cas de désaturation à l’effort.
Selon les résultats de ce bilan, le patient sera adressé à un pneumologue pour un
bilan clinique, fonctionnel (au minimum pléthysmographie, dans l’idéal par
l’évaluation des échanges gazeux pulmonaires : DLCO et recherche de désaturation
au cours d'un test d'exercice (TM6)), avec selon ce bilan, une gazométrie artérielle en
air ambiant. Une imagerie sera proposée en fonction du bilan clinique et fonctionnel,
id éalement comparée à l’imagerie précedente lorsqu'il en a été réalisé une.
b) Patient ayant été hospitalisé
Un bilan systématique à 3 mois paraît justifié pour l’ensemble des patients atteints de
pn eumopathie à SARS-CoV-2 sévère à très sévère (donc hospitalisé compte tenu d’une
h ypoxémie en unité conventionnelle ou en réanimation, comportant au minimum :
• une évaluation de la dyspnée ;
• un s canner thoracique haute résolution, idéalement comparé au scanner initial
lorsqu'il en a été réalisé un ;
• des épreuves fonctionnelles respiratoires incluant une pléthysmographie et, si
possible, une mesure de la diffusion du CO ;
• un test de marche de 6 minutes avec oxymétrie ;
• En cas de dyspnée ou de désaturation, au repos ou à l’effort, ou pour les patients
les plus s évères (oxygène à haut débit, ventilation non invasive, ventilation
invasive), le bilan systématique à 3 mois pourra être complété par :
- une gazométrie artérielle au repos,
- une éc hocardiographie avec recherche d’HTAP ,
- une s cintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion,
- une évaluation de la force des muscles respiratoires,
- une épreuve d’effort de type EFX avec mesure de la VO2 max,
- une exploration du sommeil, en cas de symptômes évocateurs de syndrome
d’apnée du sommeil ou d’hypoxémie inexpliquée,

192/291
- un examen ORL pour les patients trachéotomisés ou ayant eu une intubation
oro-trachéale compliquée.
2) Un e évaluation de l’existence ou non d’évènements thromboemboliques pendant ou post-

in fection d e manière à discuter la poursuite ou non de l’anticoagulation prophylactique ou
c urative qui aura pu être mise en place pendant l’hospitalisation.
3) Une évaluation de l’état ps ychologique (anxiété, stress post traumatique notamment) et

de la qualité de vie, pouvant s’appuyer sur l’utilisation de questionnaires dédiés selon les
propositions des fiches pratiques de la HAS.
4) Une évaluation de la fonction thyroïdienne/thyréotrope et surrénalienne.

193/291
6 Quelles mesures contrôles à adopter en milieu hospitalier ?
FI CHE TECHNIQUE PRISE EN CHARGE
Qu els critères de contrôle à l’admission des patients en milieu hospitalier ?
C ritères d’admission En cette période de déconfinement, l’organisation des soins et du parcours des
en z one de basse patients doit permettre de protéger le système de santé afin qu’il reste capable
densité virale SARS- de prendre en charge tous les patients qui relèveraient d’une hospitalisation
C oV-2 (pour Covid-19 ou non), tout particulièrement en réanimation, de limiter la
diffusion du virus en ES, EMS et cabinet médical et de protéger à la fois les
professionnels de santé et les patients.
Une réflexion globale doit être engagée pour réduire les durées de séjour,
favoriser la prise en charge en ambulatoire et la récupération rapide après
chirurgie, préciser la place des hôtels hospitaliers ou autres lieux d’accueil des
patients.
Le nombre de nouveaux patients hospitalisés pour Covid-19 diminue. Le nombre

de patients guéris augmente, les secteurs Covid-19 se vident progressivement
et sont prêts à accueillir de nouveaux patients après la reprise des activités
médico-chirurgicales. L’appréciation de la capacité d’accueil effective du fait du
grand nombre de chambres doubles dans les ES doit également être en
permanence évaluée et définie.
Certains patients, accompagnants et personnels peuvent être porteurs du virus

sans être symptomatiques. Ils représentent un risque de contaminer personnels,
patients et accompagnants.
C ritères cliniques Afin de limiter le risque de transmission du SARS-CoV-2, l’évaluation de la

présence de signes cliniques évocateurs du Covid-19 est une étape importante
à organiser en cette période de déconfinement partiel, quel que soit le mode
d’entrée en milieu de soins (ex. hospitalisation conventionnelle, HDJ,
consultation, cabinet libéral, etc.) (Réf. Avis du HCSP du 01 mai 2020).
La présence de symptômes permet d’orienter la prise en charge du patient et

éventuellement de l’annuler ou la reporter si possible, en prenant en compte le
rapport bénéfice/risque pour le patient.
Cette recherche de symptômes peut s’effectuer par questionnaire au moment

de la prise de rdv ou au moment de la consultation par ex. Le questionnaire peut
être rempli par le patient lui-même, par une infirmière ou par un médecin. Il
conviendra de rappeler au patient l’importance du respect le plus strict des
mesures barrières.
Selon la situation, une prise de contact avec le patient 24 à 48 h avant

l’admission ou le jour de l’admission pour s’assurer de l’absence d’apparition de
symptômes pourra être réalisé.
Ce délai et cette prise de contact pourront amener la prescription d’un dépistage

par RT-PCR avant la prise en charge. Ce dépistage n’est pas systématique. Selon
le HCSP, les signes cliniques d’orientation diagnostique du Covid-19 sont :
 En population générale : asthénie inexpliquée ; myalgies inexpliquées ;
céphalées en dehors d’une pathologie migraineuse connue ; anosmie
ou hyposmie sans rhinite associée ; agueusie ou dysgueusie.
 Chez les personnes âgées de 80 ans ou plus : altération de l’état général
; chutes répétées ; apparition ou aggravation de troubles cognitifs ;

194/291
syndrome confusionnel ; diarrhée ; décompensation d’une pathologie
antérieure.
 Chez les enfants : tous les signes sus-cités en population générale ;
altération de l’état général ; diarrhée ; fièvre isolée chez l’enfant de
moins de 3 mois.
 Chez les patients en situation d’urgence ou de réanimation : troubles du
rythme cardiaque récents ; atteintes myocardiques aiguës ; évènement
thromboembolique grave.
Questionnaire type Avez-vous actuellement ou avez-vous eu dans les jours précédents un ou

plusieurs des symptômes suivants de façon inhabituelle ?
Population générale :
2. Asthénie inexpliquée oui/non
3. Myalgies inexpliquées oui/non
4. Céphalées (en dehors d’ATCD de migraines) oui/non
5. Anosmie ou hyposmie sans rhinite associée oui/non
6. Agueusie ou dysgeusie oui/non
Population > 80 ans

7. Altération de l’état général oui/non
8. Chutes répétées oui/non
9. Apparition/aggravation de troubles cognitifs oui/non
10. Syndrome confusionnel oui/non
11. Diarrhée oui/non
12. Décompensation d’une pathologie antérieure oui/non
Population des enfants

13. Tous les signes évoqués en population général oui/non
14. Altération de l’état général oui/non
15. Diarrhée oui/non
16. Fièvre isolée (enfant< 3 mois) oui/non
Patients en situation d’urgence ou de réanimation

17. Troubles du rythme cardiaque récents oui/non
18. Atteintes myocardiques aiguës oui/non
19. Évènement thromboembolique grave oui/non
Avez-vous été en contact étroit (en face à face, à moins d’1 mètre et/ou pendant
plus de 15 minutes, sans masque ni pour vous ni pour le contact) avec une
personne atteinte de Covid-19 de façon prouvée au cours des 15 derniers jours
?
C ritères virologiques Le diagnostic du Covid-19 est posé par différents examens complémentaires à
l'évaluation clinique, et notamment le test virologique par RT-PCR. Les tests RT-
PCR sur prélèvement naso-pharyngé sont aujourd’hui considérés comme la
technique de référence pour les virus respiratoires. Elle dépasse en sensibilité
et souvent aussi en spécificité l’ensemble des autres tests conventionnels pour
la détection des pathogènes (tests antigéniques, culture des virus), quelle que
soit la technique de prélèvement.
Le résultat de la PCR est dépendant de plusieurs facteurs, notamment de la

localisation du virus au moment du prélèvement naso-pharyngé et/ou du stade
de développement de la maladie. Ainsi, une PCR négative ne signifie pas
nécessairement une absence d'infection au SARS-CoV-2. Dans le contexte
d'épidémie de Covid-19, il reste donc nécessaire d'appliquer strictement les
gestes barrières, en particulier au contact des patients quel que soit le résultat
de leur PCR.

195/291
La prescription d'une RT-PCR vise à diagnostiquer les patients symptomatiques
et également à prévenir au mieux la circulation du virus au sein de
l'établissement en tenant compte des limites du test décrites ci-dessus. Cela
amène à cibler les prescriptions de PCR selon des indications à définir, et non
pas à organiser à ce stade un dépistage large et systématique de tous les
professionnels et patients d’un établissement de santé.
Le dépistage du SARS-CoV-2 par RT-PCR est donc aujourd’hui discuté ou proposé
dans les 24/48 h avant l’admission en cas de prise de RDV ou lors de
l’hospitalisation dans les unités de soins chez des patients asymptomatiques
s’ils sont admis dans l’ES pour des gestes ou thérapies où un cas de Covid -19
pourrait avoir des conséquences graves (chirurgie lourde, etc.), ou s’ils ont été
en contact avec un patient Covid-19 avéré dans les 7 derniers jours.
La RT-PCR sur échantillon naso-pharyngé a une sensibilité qui peut varier selon
la temporalité du prélèvement. Il n’y a pas de justification, chez un patient
asymptomatique, à coupler une TDM thoracique à la recherche du SARS-CoV-2
par RT-PCR sur échantillon naso-pharyngé.
Recommandations  Organiser l’accueil et les circuits des patients en ES, EMS et cabinet libéral.
 Mettre en place une information et signalétiques des mesures barrières
(Gestes barrières, distance physique, hygiène des mains et port de masque).
 Demander au patient, par questionnaire, lors de la prise de rendez -vous et
avant l’hospitalisation ou la consultation, de renseigner la présence
éventuelle de symptômes compatibles avec une infection par le SARS-CoV-2
avant sa venue pour permettre de décaler le RDV ou d’adapter la prise en
charge.
 Tout patient admis en ES, EMS ou cabinet libéral est accueilli à son arrivée
par un personnel dédié :
- Si le patient/résident ne porte pas de masque, le personnel l’invite à
réaliser une FHA et lui remet un masque chirurgical à porter de manière
adéquate (correctement ajusté sur les ailes du nez et sous le menton) ;
- Les patients/résidents portant un masque grand public et si celui est a)
correctement porté, b) conforme à la norme Afnor ou équivalent et c)
propre (lavé le jour même), peuvent le garder et réalisent une FHA ;
- Si le masque grand public ne respecte pas les critères ci-dessus, le
patient/résident le retire, réalise une FHA et positionne le masque
chirurgical qui lui est remis par le personnel comme indiqué ci-dessus ;
- En ES et EMS, le port du masque n’est plus nécessaire une fois le
patient/résident dans sa chambre, mais le redevient lors des
déplacements hors de sa chambre (ex. en cas d’examens, d’activités
collectives ou toute situation où la distanciation d’au moins 1 mètre est
plus complexe à respecter).
- Il est recommandé que les patients à risque de forme grave de Covid-
19 portent systématiquement un masque chirurgical dès l’entrée en
milieu de soins (Guide du HCSP du 24 avril 2020)
- Ces recommandations de port de masque à l’admission pourront être
adaptées en fonction du milieu de soins (ES, EMS ou cabinet libéral) et
de prise en charge (Consultation externe, etc.).
 Les visites sont limitées en cette période de déconfinement. Celles des
visiteurs ayant des symptômes évocateurs de Covid -19 ne sont pas
autorisées. Les visiteurs ou accompagnants portent un masque grand public
selon les modalités précisées ci-dessus en respectant la distance physique
d’au moins 1 mètre et réalisent une FHA à l’arrivée et au départ.
 Mettre en place la distanciation physique et spatiale pour respecter la
distance d’au moins un mètre dans tous les lieux (salle attente, consultation,
etc.).
 Ne pas dépister systématiquement tous les patients hospitalisés en ES,
admis en EMS ou pris en charge en cabinet libéral.

196/291
 Dépister tout patient qui présente des symptômes évocateurs de Covid-19
par RT-PCR sur prélèvement naso-pharyngé, soit en ambulatoire avant
l’hospitalisation, soit dans l’unité d’hospitalisation avec une prise en charge
avec des précautions complémentaires de types contact et gouttelettes
selon la procédure Covid -19 de l’établissement.
 Dépister les patients asymptomatiques dans les 24/48 h avant
l’hospitalisation ou à l’admission en ES dans certaines conditions :
- Patients ayant été en contact avec un patient Covid -19 avéré dans les
7 derniers jours,
- Patients présentant une comorbidité à risque de forme grave de
Covid -19,
- Patients bénéficiant de gestes invasifs ou thérapies pour lesquelles la
survenue d’un Covid -19 pourrait avoir des conséquences graves
(chirurgie majeure, transplantation d’organe, chimiothérapie
neutropéniante, etc.).

197/291
7 Quelle prévention en population générale ?
Qu elle prévention dans la population générale ?
Doctrine en La doctrine sanitaire du HCSP en matière de lutte contre la pandémie de Covid-

population générale 19 en phase de déconfinement repose sur la déclinaison de mesures non
pharmaceutiques dans l’attente de la disponibilité d’un vaccin efficace ou de
traitements spécifiques (Réf. Guide du HCSP 24 avril 2020). Ces règles
d’hygiène et de prévention de la transmission du SARS-CoV-2 sont évolutives et
adaptatives au fur et à mesure que ce virus est mieux étudié et compris. Elles
ont pour objectif de protéger le système de santé (possibilité de prendre en
charge les patients Covid -19 nécessitant une hospitalisation, notamment en
réanimation), les professionnels et de limiter au maximum la transmission
interindividuelle dans la population dans le cadre du déconfinement. Elles
doivent être enseignées ou rappelées à la population et aux professionnels dans
la durée.
Distanciation sociale La distanciation sociale ou physique (complémentaire du confinement ou

déconfinement) : celle-ci doit permettre à tout individu d’être à une distance d’au
moins 1 mètre de tout autre individu, sauf situation particulière où cette distance
peut être supérieure (pratique du sport, etc.). La distance d’au moins 1 mètre
promue en France depuis des années correspond à une distance de sécurité
minimale, étroitement dépendante de caractéristiques biologiques, climatiques
et comportementales. Cette distance a été régulièrement remise en cause pour
d’autres pathologies à transmission respiratoire par le passé. Dans le contexte
de la pandémie de Covid -19 et de la promotion des gestes et mesures barrières,
cette distance d’au moins 1 mètre a été intégrée par la population et semble
appliquée dans de nombreux lieux de regroupement. En règle générale et
lorsque le site le permet, un espace libre de 4m 2 autour d’une personne est
recommandé.
Geste barrières Les gestes barrières. Ils sont un ensemble de gestes et d’attitudes individuelles
permettant de réduire le risque de transmission d’un virus à tropisme
respiratoire entre deux personnes dans la population (ne pas se serrer la main,
ne pas s’embrasser, tousser dans son coude ou dans un mouchoir jetable, etc.).
Hygiène des mains L’hygiène des mains, HDM, (et les gestes barrière) doit être scrupuleusement
respectée soit par un lavage des mains à l’eau et au savon pendant au moins
30 secondes (dont l’accès doit être facilité avec mise à disposition de serviettes
à usage unique), soit par une friction hydro-alcoolique (FHA) (Réf. Guide SF2H
2017). L’HDM fait référence au lavage fréquent des mains à l’eau et au savon
ou à une FHA avec un produit contenant au moins 60 % d’alcool selon la norme
NF EN 14 476 + A2 (2019). L’HDM est la mesure d’hygiène la plus efficace pour
prévenir la transmission croisée des virus comme le SARS-CoV-2 ; Compte tenu
des modes de transmission du SARS-CoV-2 (directe par gouttelettes ou indirecte
par les mains), l’HDM doit être réalisée fréquemment dans tous les milieux
communautaires (domicile, écoles, lieux de travail, etc.).
Port d’un masque Le port de masque grand public complète des trois mesures principales. Un
grand public masque grand public est un masque ayant démontré une efficacité de filtration
d’au moins 70 % pour des particules de 3 microns émises pour la personne
portant le masque. Ces masques doivent répondre aux spécifications de l’AFNOR
Spec S76-001 ou normes équivalentes (Réf. Guide du HCSP 24 avril 2020). Seul
ce type de masque grand public fabriqué selon ces spécifications par des
industriels ou à défaut par des particuliers est recommandé par le HCSP. Ces
masques sont réutilisables et à usage multiple. Ces masques grand public
doivent répondre à des critères de performance de filtration, de « respirabilité »
(pendant une durée maximale de 4 h) et de forme. Ils sont disponibles en
198/291
consultant le guide publié par l’AFNOR. Ces masques devraient être largement
distribués dans la population en quantité suffisante sur la durée. En cas
d’impossibilité d’accès à des masques répondant aux spécifications de l’AFNOR,
il est possible d’utiliser des masques fabriqués de manière artisanale, qui n’ont
pas les mêmes performances de filtration. Des règles précises doivent être
appliquées pour une efficacité maximale.
Le port du masque chirurgical est recommandé pour les personnes à risque de

forme grave de Covid-19.
Recommandations Pour la distance physique

 Respecter une distance physique d’au moins 1 mètre entre deux personnes
en milieux extérieur et intérieur (ex. pour faire des courses dans un magasin,
en milieu professionnel, etc.) ; le port du masque est désormais obligatoire
dans les lieux publics clos indépendamment de la distance. Selon les
possibilités spatiales et organisationnelles, cette distance peut être
augmentée.
Pour les gestes barrières

Geste 1 : Se laver régulièrement les mains à l'eau et au savon ou réaliser une
friction avec un produit hydro-alcoolique (FHA)
Geste 2 : Se couvrir systématiquement le nez et la bouche quand on tousse ou
éternue
Geste 3 : Se moucher dans un mouchoir à usage unique à éliminer
immédiatement dans une poubelle
Geste 4 : Éviter de se toucher le visage, en particulier le nez, la bouche et les
yeux
Geste 5 : Porter un masque grand public dans certaines situations
Et dès la présence de signes d’une possible infection Covid-19 (toux,

essoufflements, fièvre, etc.) :
Geste 6 : Rester chez soi ou dans son lieu de confinement, éviter les sorties et
les contacts avec des personnes fragiles, contacter le médecin si besoin
Geste 7 : Limiter les contacts directs et indirects (via les objets) ;
Geste 8 : Porter impérativement un masque grand public dès lors que les
règles de distanciation physique ne peuvent être garanties (rappel : le port du
masque est obligatoire dans les lieux publics clos indépendamment de la
distance).
Pour l’hygiène des mains

• Réaliser une HDM après toute manipulation d’un masque (tout type de
masque).
• Réaliser une HDM avant de préparer les repas, de les servir et de manger et
avant de sortir de chez soi.
• Réaliser une HDM après s’être mouché, avoir toussé ou éternué, avoir rendu
visite à une personne malade, chaque sortie à l’extérieur, avoir pris les
transports en commun (ou partagés), être allé aux toilettes, avoir touché les
surfaces des parties communes d’un immeuble.
• Se laver les mains à l’eau et au savon pendant 30 secondes puis de les
sécher avec une serviette propre ou à l’air libre. Pour la FHA, il est
recommandé d’avoir les mains visuellement propres et de respecter les 6
étapes (paume contre paume/dos des mains/entre les doigts/les dos des
doigts/les pouces/le bout des doigts et des ongles).
Pour le port de masque grand public

 Quel que soit l’établissement recevant du public, le port d’un masque grand
public est obligatoire.
 Par ailleurs, le port de masque grand public est une mesure complémentaire
des mesures classiques de distanciation physique, des autres gestes

199/291
barrières, d’hygiène des mains, d’aération des locaux et de nettoyage-
désinfection des surfaces.
 Le port de masque grand public par les porteurs asymptomatiques, lorsqu’il
est bien utilisé et bien porté, réduit fortement la transmission du virus en
protégeant essentiellement l’environnement de celui qui le porte. Mais ce
type de masque peut ne pas éviter à une personne saine d’être contaminée
si elle ne respecte pas les précautions barrières et si elle est en contact
rapproché avec une personne présentant des symptômes respiratoires ne
portant pas de masque elle-même.
 Un masque grand public est efficace s’il est correctement porté et entretenu
comme suit :
- Les masques doivent être entretenus selon les indications données par
le fabricant concernant le lavage (nombre de lavages, température, etc.)
- Les masques doivent être ajustés et couvrir la bouche et le nez
- Les mains ne doivent pas toucher le masque quand il est porté
- Le sens dans lequel il est porté doit être impérativement respecté : la
bouche et le nez ne doivent jamais être en contact avec la face externe
du masque. Une HDM des mains est impérative après avoir retiré le
masque
- Le port du masque ne dispense pas du respect dans la mesure du
possible de la distanciation sociale et dans tous les cas de l’hygiène des
mains.
 Dans le contexte du confinement et de déconfinement, le port d’un masque
grand public (cf. supra) trouve une justification en population générale pour
limiter les émissions particulaires lorsque les personnes doivent se déplacer
dans des espaces clos, notamment mal aérés ou insuffisamment ventilés
(ex. magasins, grandes surfaces, transports en commun, lieux de travail, etc.)
ou en milieu extérieur si la distance physique d’au moins 1 mètre ne peut
être respectée ou garantie.
 Le port de masque grand public de performance supérieure trouve son
indication parmi les opérateurs d’importance vitale aux contacts fréquents
et rapprochés avec la population.
 Le port de tels masques grand public peut trouver aussi une justification pour
les personnes en milieu extérieur, ne pouvant respecter une distanciation
physique.
 En population, le port de visière en complément d’un masque grand public
n’a pas d’indication.
 Le port du masque chirurgical est recommandé pour les personnes à risque

de forme grave de Covid-19.

200/291
8 Quelle prévention en milieu de soins ?
Qu elle prévention en milieu de soins ?
Doctrine de la En cette période de confinement et dans les semaines à venir, l’organisation des
prévention (Réf. SF2H soins et du parcours des patients doit permettre de protéger le système de santé
2 020) afin qu’il reste capable de prendre en charge tous les patients qui relèveraient
d’une hospitalisation ( Covid -19 ou non), tout particulièrement en réanimation et
de limiter la diffusion du virus en ES et EMS et de protéger à la fois les
professionnels de santé et les patients.
Une réflexion globale doit être engagée pour réduire les durées de séjour,
favoriser la prise en charge en ambulatoire et la récupération rapide après
chirurgie, préciser la place des hôtels hospitaliers ou autres lieux d’accueil des
patients.
Le nombre de nouveaux patients hospitalisés pour Covid -19 diminue. Le nombre

de patients guéris augmente, les secteurs Covid -19 se vident progressivement
et sont prêts à accueillir de nouveaux patients après la reprise des activités
médico-chirurgicales. La difficulté d’apprécier la capacité d’accueil effective du
fait du grand nombre de chambres doubles dans les ES. Certains patients,
accompagnants et personnels peuvent être porteurs du virus sans être
symptomatiques. Ils représentent un risque de contaminer personnels, patients
et accompagnants.
Des patients Covid -19+ guéris qui sortent d’un ES sans pouvoir rentrer
directement chez eux vont être pris en charge en aval dans des structures de
SSR ou dans des établissements d’accueil. Les résidents hospitalisés en ES
peuvent regagner leur EHPAD ou autre EMS. Les mesures de prise en charge
(protection du personnel, port de masque et sa durée, hospitalisation en
chambre seule ou non) doivent être précisées tout au long de leur parcours dans
les différentes filières.
Enfin, les procédures de nettoyage/désinfection des sols et surfaces des unités

ayant accueilli des patients Covid -19+ et vidées doivent être décrites ainsi que
celles recommandées pour la prise en charge d’un patient diagnostiqué Covid-
19+ et hospitalisé dans une unité non Covid-19+ ou dans une autre structure.
Ces recommandations seront adaptées en fonction de l’évolution de la situation

épidémiologique, notamment depuis le déconfinement. Elles ont pour objectif de
guider les EOH dans l’accompagnement des établissements de santé (ES) et
médico-sociaux (EMS) et les professionnels en cabinet libéral dans la prise en
charge des patients Covid-19 confirmés ou avec un statut infectieux inconnu,
quelle que soit l’organisation choisie (unité dédiée ou non) dans le cadre de la
reprise des activités médico-chirurgicales.
Tout patient admis en ES, EMS ou cabinet libéral est accueilli à son arrivée par
un personnel dédié :
- Si le patient/résident ne porte pas de masque, le personnel l’invite à
réaliser une FHA et lui remet un masque chirurgical à porter de manière
adéquate (correctement ajusté sur les ailes du nez et sous le menton) ;
- Les patients/résidents portant un masque grand public et si celui est a)
correctement porté, b) conforme à la norme Afnor ou équivalent et c)
propre (lavé le jour même), peuvent le garder et réalisent une FHA ;
- Si le masque grand public ne respecte pas les critères ci-dessus, le
patient/résident le retire, réalise une FHA et positionne le masque
chirurgical qui lui est remis par le personnel comme indiqué ci-dessus ;

201/291
- En ES et EMS, le port du masque n’est plus nécessaire une fois le
patient/résident dans sa chambre, mais le redevient lors des
déplacements hors de sa chambre (ex. en cas d’examens, d’activités
collectives.
- Il est recommandé que les patients à risque de forme grave de Covid-
19 portent systématiquement un masque chirurgical dès l’entrée en
milieu de soins (Guide du HCSP du 24 avril 2020)
- Ces recommandations de port de masque à l’admission pourront être
adaptées en fonction du milieu de soins (ES, EMS ou cabinet libéral) et
de prise en charge (Consultation externe, etc.).
 Les visites sont limitées en cette période de déconfinement. Celles des
visiteurs ayant des symptômes évocateurs de Covid-19 ne sont pas
autorisées. Les visiteurs ou accompagnants portent un masque grand public
selon les modalités précisées ci-dessus en respectant la distance physique
d’au moins 1 mètre et réalisent une FHA à l’arrivée et au départ.
Mesures organisationnelles
 Maintenir des unités dédiée Covid-19 pour accueillir les patients Covid-19 +
 Préparer et organiser des unités non Covid-19 pour l’accueil de patients non
Covid-19.
 Former les personnels des unités non Covid à la prise en charge d’un patient
Covid-19 en cas de découverte fortuite d’une contamination.
 Hospitaliser dans une chambre seule les patients admis pour une pathologie
autre que Covid-19.
 Mettre en place les recommandations de la SF2H et du HCSP relatives :
- Au nettoyage/désinfection de l’environnement dans toutes les filières
de soins,
- A la gestion du linge,
- A la ventilation des locaux,
- Au tri des déchets.
Pour tout le personnel • Respect strict des précautions standard qui demeurent le socle de la
prévention de la transmission croisée (Réf. Guide SF2H 2017).
 La distanciation physique est à respecter scrupuleusement en ES, EMS et
cabinet libéral (ex. staff, pauses, repas, etc.) et à l’extérieur : se placer et
rester à au moins 1 mètre de distance les uns des autres dans les moments
où le port du masque n’est pas possible.
 Désinfection des mains par FHA, avant et après chaque contact avec un
patient ou son environnement.
 Éviter de se toucher le visage (masque, lunettes), notamment pendant la
prise en charge d’un patient.
 Tenue à changer tous les jours (idéalement pyjama en tissu ou à UU, ou à
défaut blouse à manches courtes).
 Port systématique et continu d’un masque chirurgical par les professionnels,
bénévoles et autres intervenants dès l’entrée dans le bâtiment, dans tous
les lieux communs, dans les unités de soins, mais également lors des pauses
en commun en dehors des bâtiments.
Pour le personnel en  Port d’un masque chirurgical systématique.

charge de patients  Port d’un masque FFP2 lors de la réalisation de gestes invasifs ou des
suspects ou confirmés manœuvres au niveau de la sphère respiratoire ou ORL à risque de générer
C ovid-19 des aérosols, quel que soit le statut Covid-19 du patient (Ref. Avis SF2H du
04 mars 2020).
 Le port prolongé d’un masque chirurgical ou FFP2 pour plusieurs patients est
possible pour limiter les changements itératifs de masques dans le cas d’une
stratégie de prolongation du port du masque (sous conditions de tolérance
et des indications du bon port de masque pour garantir son efficacité) (Ref.
Avis SF2H du 14 mars 2020).

202/291
 Port de lunettes de protection ou d’une visière pour les personnels en
contact avec les patients, dans les situations à risque d’exposition aux
liquides biologiques (sécrétions respiratoires (lors de la toux ou crachats,
selles, urines, sang, etc.), en complément du port de masque (Avis HCSP du
11 mai 2020).
• Une paire de lunettes de protection (ou une visière) est attribuée à chaque
personnel, il en assure la désinfection.
• Surblouse ou tablier à usage unique si contact direct avec le patient, selon
les soins à pratiquer (Réf. Avis révisé SF2H du 05 avril 2020).
• Les précautions standard sont à appliquer systématiquement quel que soit
le soin, en particulier le port de gants, limité aux contacts avec les liquides
biologiques, muqueuses et les plaies ou si le professionnel présente des
lésions cutanées au niveau de ses mains (Réf. Guide SF2H 2017).
Pour les locaux • Procéder aux opérations adaptées d’entretien et de purge du réseau d’eau
fermés pendant la froide afin d’évacuer le volume qui a stagné dans les canalisations
phase de confinement intérieures pendant la durée de la fermeture ;
• Mettre en œuvre les mesures prévues dans l’arrêté du 1er février 2010 relatif
à la surveillance des légionnelles dans les installations de production, de
stockage et de distribution d’eau chaude sanitaire, lorsqu’un ERP a fermé
ses portes pendant plusieurs semaines.
• Ces mesures s’appliquent à l’instar des recommandations pour l’ouverture
ou la réouverture d’un secteur en ES quel qu’en ait été le motif de fermeture.
Les procédures de nettoyage/désinfection des sols et surfaces des unités ayant

accueilli des patients Covid-19+ et vidées doivent être décrites ainsi que celles
recommandées pour la prise en charge d’un patient diagnostiqué Covid-19+ et
hospitalisé dans une unité non Covid+ ou dans une autre structure. Dans les
unités non-Covid, le bionettoyage correspond à celui réalisé en routine selon les
procédures habituelles de l’ES, EMS ou cabinet médical.
Pour les unités Covid- • Regrouper dans un secteur Covid-19 les patients qui nécessitent une
19 hospitalisation pour une infection Covid-19.
• Éliminer les EPI dans la filière DASRI selon le protocole habituel.
• Réaliser un bionettoyage de l’ensemble du secteur Covid-19, une fois tout le
secteur libéré et avant d’admettre des patients non Covid-19
Pour les unités non  Surveiller l’apparition de signes évocateurs de Covid-19 chez les patients et
C ovid-19 les personnels.
 Hospitaliser tout patient admis en chambre individuelle avec sanitaires
individuels, dans la mesure du possible. Cette solution doit être privilégiée.
 Hospitaliser en chambre seule prioritairement les patients présentant une
pathologie chronique à risque de forme grave du Covid-19 (Réf. Avis du HCSP
du 03 mai 2020).
 Regrouper en priorité en chambre double les patients atteints de Covid-19
confirmé.
 Regrouper en priorité en chambre double les patients guéris du Covid -19,
en s’assurant qu’ils ne soient pas porteurs d’autres agents infectieux
transmissibles.
 Ne pas utiliser, en l’état actuel des connaissances, la sérologie pour
déterminer des patients supposés immunisés contre le Covid-19 qui
pourraient être hospitalisés en chambre double.
 Ne pas hospitaliser dans la même chambre un patient atteint de Covid-19,
ou présentant le moindre signe évocateur, avec un patient qui n’est pas
atteint de Covid-19.
 Éliminer les EPI non souillés dans la filière des ordures ménagères selon la
procédure institutionnelle.

203/291
 Réaliser un nettoyage/désinfection selon la procédure habituelle de
l’établissement.
Pour les consultations • Encourager la téléconsultation en limitant les consultations présentielles

dans la mesure du possible.
• Aménager des plages de consultation afin de limiter au maximum le temps
d’attente des patients. De plus une programmation décalée des
consultations doit faire en sorte que les patients de différents consultants ne
se croisent pas en zone d’attente.
• Respecter la distanciation physique d’au moins 1 mètre, que ce soit dans les
salles d’attente ou les salles d’HDJ (éloignement des fauteuils). Des
modifications organisationnelles devront être adoptées en ce sens pour
organiser les files d’attente en particulier.
• Afficher les recommandations relatives aux mesures barrières (gestes
barrière, distance physique, hygiène des mains et port du masque).
• Mettre à disposition des distributeurs de produits hydro-alcooliques à
l’entrée ou dans les espaces d’attente. De supprimer les journaux et autres
objets (y compris les jouets pour les enfants) dans les salles d’attente.
• Mettre en place éventuellement des écrans de protection (ex. plexiglas, etc.)
au niveau des bureaux d’accueil (à nettoyer et désinfecter avec un produit
détergent/désinfectant en spray ou à l’aide d’une lingette pré-imprégnée).
• Envisager la mise en place d’un site de consultation dédié indépendant des
secteurs d’hospitalisation en fonction des spécificités architecturales des
sites.
• Accueillir les patients à l’entrée dans un lieu spécifique, de respecter une
distance physique d’au moins 1 mètre, de réaliser une friction hydro-
alcoolique des mains et de porter un masque (cf. modalités de port de
masque à l’admission en milieux de soins).
• Que les professionnels de santé au contact des patients réalisent une
hygiène des mains par FHA avant et après chaque contact avec le patient et
son environnement.
• Que les professionnels de santé portent systématiquement un masque
chirurgical.
• Que les professionnels de santé portent un masque de protection de type
FFP2 et des lunettes de protection en cas de réalisation d’actes invasifs ou
de manœuvres au niveau de la sphère respiratoire ou ORL à risque de
générer des aérosols.
• Que le patient et l’accompagnant portent un masque dès l’entrée dans l’ES
ou le cabinet médical (cf. ci-dessus).
Pour l’organisation • Demander au patient, par questionnaire lors de la prise de rendez -vous, de
des interventions renseigner la présence éventuelle de symptômes compatibles avec une
chirurgicales et actes infection par le SARS-CoV-2 avant sa venue pour permettre de décaler le RDV
interventionnels ou d’adapter la prise en charge (ex. questionnaire SFAR).
(endoscopie, • Rappeler le patient la veille de l’hospitalisation pour vérifier l’absence de
radiologie symptôme évoquant une Covid-19.
interventionnelle...) • Ne pas dépister systématiquement les patients à prendre en charge.
• Prescrire un dépistage par RT-PCR en préopératoire en suivant les
algorithmes proposés par la SFAR.
• Prise en charge des patients en salle d’intervention :
 Intubation/extubation,
 Usage de filtre sur les circuits des respirateurs,
 Intervention porte de la salle fermée,
 Limitation du nombre de personnes.
• Gestion technique des salles d’intervention :
 De ne pas modifier des régimes de ventilation,
 Pas de requalification systématique d’une salle fermée et inutilisée
pendant la période d’arrêt de toute activité élective.

204/291
Pour l’organisation  Demander au patient, par questionnaire lors de la prise de rendez -vous, de
des examens renseigner la présence éventuelle de symptômes compatibles avec une
radiologiques, infection par le SARS-CoV-2 avant sa venue pour permettre de décaler le RDV
plateaux ou d’adapter la prise en charge.
m édicotechniques ou  Accueillir le patient qui porte un masque (cf. modalités de port de masque à
cabines d’examen l’accueil en milieux de soins) et lui demander de réaliser une FHA.
(EFR, audio, etc.)  Respecter la distanciation physique d’au moins 1 mètre, que ce soit dans les
salles d’attente ou les salles d’HDJ (éloignement des fauteuils). Des
modifications organisationnelles devront être adoptées en ce sens.
 Mettre à disposition des distributeurs de produits hydro-alcooliques dans les
espaces d’attente.
 Aménager des plages de consultation afin de limiter au maximum le temps
d’attente des patients.
 Privilégier le transfert des documents du dossier patient par voie
informatique si possible.
 Que les professionnels de santé réalisent une FHA avant et après tout
contact avec le patient.
 Un nettoyage/désinfection de l’environnement (surfaces touchées par le
patient et les professionnels de santé) est réalisé entre chaque patient selon
un protocole habituel en utilisant prioritairement un produit
détergent/désinfectant virucide ou tout autre stratégie efficace sur les virus
enveloppés. Le temps d’attente avant d’accueillir un autre patient
correspond au temps de séchage des produits. Toute autre stratégie efficace
sur les virus enveloppés est possible.
Plateaux de rééducation :
- Activité à un risque élevé de transmission respiratoire du virus
(ventilation soutenue, pratique rapprochée, émissions de gouttelettes,
équipements partagés…) ;
- Reprise possible uniquement pour les prises en charge individuelles,
bionettoyage des équipements après chaque patient, hygiène des
mains du patient port de masque patient/professionnel.
Activités sportives :
- Activité à un risque élevé de transmission respiratoire du virus
(ventilation soutenue, pratique rapprochée, émissions de gouttelettes,
manuportage, etc.) ;
- Activités sportives individuelles intérieures possibles selon capacité de
ventilation de la pièce, respect d’une distance physique d’un rayon de
4m2 et hygiène des mains ;
- Activités sportives individuelles extérieures possibles selon capacité à
respecter des distances de sécurité suffisante et hygiène des mains ;
- Pas de reprise des activités sportives collectives à ce stade ;
- Bionettoyage régulier des vestiaires et organisation évitant le
croisement des patients.
Ateliers thérapeutiques : reprise uniquement en nombre de participants

restreints, locaux adaptés, port de masque, hygiène des mains dès l’accueil et à
la sortie, pas de partage de matériel.
Pour la protection du • Appliquer les précautions standard systématiquement quel que soit le soin,
personnel en particulier limiter le port de gants aux contacts avec les liquides
biologiques, muqueuses et les plaies ou si le professionnel présente des
lésions cutanées au niveau de ses mains (Réf. Guide SF2H 2017).
• Port d’un masque chirurgical systématique.
• Port d’un masque FFP2 lors de la réalisation de gestes invasifs ou des
manœuvres au niveau de la sphère respiratoire ou ORL à risque de générer

205/291
des aérosols, quel que soit le statut Covid-19 du patient (Réf. Avis SF2H du
04 mars 2020).
• Le port prolongé d’un masque chirurgical ou FFP2 pour plusieurs patients est
possible pour limiter les changements itératifs de masques dans le cas d’une
stratégie de prolongation du port du masque (sous conditions de tolérance
et des indications du bon port de masque pour garantir son efficacité) (Réf.
Avis SF2H du 14 mars 2020).
• Port de lunettes de protection ou d’une visière pour les personnels en
contact avec les patients, dans les situations à risque d’exposition aux
liquides biologiques (sécrétions respiratoires (lors de la toux ou crachats,
selles, urines, sang, etc.).
• Protéger sa tenue par une surblouse ou un tablier à usage unique en cas de
contact direct avec le patient, selon les soins à pratiquer.
Pour le cabinet Les patients Covid-19 présentant une forme simple ou modérée sont pris en
m édical charge en ville. Cette prise en charge ambulatoire est organisée par les
professionnels de santé habituels des patients. Les patients non-Covid doivent
pouvoir continuer d’être pris en charge, notamment les patients atteints de
maladies chroniques. Le respect du principe de limitation de regroupement de
patients Covid-19 et non Covid-19 nécessite une organisation adaptée pour tout
espace de consultations. Cette organisation doit être mise en œuvre par les
médecins généralistes et spécialistes comme par les professions paramédicales
exerçant en ville. Un aménagement des plages de consultation pourra être
nécessaire afin de limiter au maximum le temps d’attente des patients.
L’organisation des espaces de consultation pour permettre de réduire le risque

de diffusion du virus selon les critères suivants :
• Mettre à disposition dans la salle d’attente une signalétique informative
(affichage des mesures barrières : gestes barrière, distance physique,
hygiène des mains et port du masque).
• Mettre à disposition dans la salle d’attente des mouchoirs à usage unique,
des poubelles munies de sacs et d’un couvercle, un produit hydro alcoolique
et un lavabo avec du savon liquide et des serviettes à usage unique pour le
lavage des mains (dans les toilettes). A défaut faire réaliser la FHA à l’accueil
du patient par le professionnel.
• Ne pas laisser dans la salle d’attente des meubles inutiles, journaux, jouets.
• Mettre en place une organisation spatiale afin de respecter la distanciation
physique d’au moins 1 mètre, que ce soit dans les salles d’attente
(éloignement des fauteuils) ou la salle d’examen.
• Demander au patient d’arriver avec un masque grand public, répondant si
possible aux spécifications de l’AFNOR et propre (lavé avant de venir).
• De mettre éventuellement en place des écrans de protection au niveau des
bureaux d’accueil (à nettoyer et désinfecter avec un produit
détergent/désinfectant en spray à l’aide d’une lingette).
Le respect des mesures barrières suivantes :

• Les professionnels de santé au contact des patients réalisent une hygiène
des mains par FHA avant et après chaque contact avec le patient et son
environnement.
• Les professionnels de santé portent un masque chirurgical ou un masque de
protection de type FFP2 et des lunettes de protection en cas de réalisation
d’actes invasifs ou de manœuvres au niveau de la sphère respiratoire ou
ORL à risque de générer des aérosols.
Le respect d’autres mesures nécessaires :

• Entretenir les surfaces et de les nettoyer au moins deux fois par jour.
• Désinfecter les surfaces avec les produits détergents désinfectants
habituels selon les indications du fabricant (cf. chapitre

206/291
Nettoyage/désinfection) ou avec une autre stratégie de nettoyage ou
désinfection efficace sur les virus enveloppés.
• De porter une attention particulière aux surfaces en contact direct avec le
malade (poignées de porte, meubles, chasse d’eau, lavabo, etc.).
• Aérer largement et régulièrement les locaux pendant 10 à 15 min.
• Éliminer les déchets et EPI selon une filière des ordures ménagères.
Organisation des consultations, plusieurs ajustements de l’exercice sont
possibles :
• Mettre en place des plages horaires spécifiques pour les patients Covid-19
et asymptomatiques, afin de limiter leur regroupement.
• Limiter les délais d’attente des patients.
• Sectoriser la salle d’attente.
• Prendre en charge les patients en téléconsultation afin de limiter les
consultations présentielles dans la mesure du possible.

207/291
Annexes
Annexe 1 – Composition du groupe de travail
Annexe 2 – Liste des personnes/structures auditionnées
Annexe 3 – Tableau signes cliniques du Covid-19 en pédiatrie
Annexe 4 –recherche bibliographique traitement
Annexe 5 – données de pharmacovigilance
Annexe 6 – fiche COREB traitement spécifique en réanimation

208/291
Annexe 1 : composition du groupe de travail
Claire ANDREJAK, CHU Amiens, SPLF

Sibylle Bernard-Stoecklin, SpF
Daniel CAMUS, HCSP, Cs MIME
Céline CAZORLA, HCSP, Cs MIME
Christian CHIDIAC, HCSP, Cs MIME
Emmanuel DEBOST, HCSP, Cs MIME
Jean François GEHANNO, HCSP, Cs MIME
Bruno HOEN, HCSP, Cs MIME
Didier LEPELLETIER, HCSP, Cs 3SP
Catherine LEPORT, COREB
Bruno Lina, CNR des Virus des infections respiratoires (dont la grippe)
Charles-Edouard LUYT, APHP, La Pitié Salpêtrière
Sophie MATHERON, HCSP, Cs MIME
Philippe MINODIER, HCSP, Cs MIME
Nathalie MORGENSZTEJN, ANSM
Elisabeth NICAND, HCSP, Cs MIME
Henri PARTOUCHE, HCSP, Cs MIME
Bruno P0ZZETTO, HCSP, Cs MIME
Christian RABAUD, HCSP, Cs MIME
Christophe RAPP, HCSP, Cs MIME
Nadia SAIDANI, CH Cornouaille, groupe SPILF Emergence
Michel SETBON, HCSP, CsRE
Sylvie VAN DER WERF, CNR des Virus des infections respiratoires (dont la grippe)
SG-HCSP
Sylvie FLOREANI

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Annexe 2 : personnes auditionnées ou contributrices
- Claudine BERR, INSERM

- Agathe BILLETTE DE VILLEMEUR, HCSP, Cs maladies chroniques
- Alban DHANANI, ANSM
- Gaetan GAVAZZI, SFGG
- Eric HACHULLA, Coordonnateur du centre de référence des maladies autoimmunes et
systémiques rares de Lille
- Etienne JAVOUHEY, Hospices civils de Lyon (HCL)
- Agnès LEFORT, SFMI
- Marc LEONE, SFAR
- Denis MALVY, CHU Bordeaux
- Patrick MISMETTI : SFPT
- Jean-Daniel LELIEVRE, Immunologie, APHP, CHU Henri Mondor
- Xavier LESCURE, COREB
- Olivier PICONE, AP-HP, Hôpital Louis Mourier, CNGOF, Président de la Fédération Française des
Centres de diagnostic Prénatal, Président du groupe de recherche sur les infections pendant
la grossesse.
- Matthieu REVEST, SPILF
- Isabelle SAINTE MARIE, ANSM
- Louis Rachid SALMI, Institut de santé publique, d'épidémiologie et de développement (ISPED),
Bordeaux
- Jean-François TIMSIT, APHP, Bichat
- Contribution CRPV Nice et Dijon : Aurélie GRANDVUILLEMIN, Milou-Daniel DRICI
- Contribution radiologie : Loic BOUSSEL : HCL, Jean-Michel BARTOLI : Hôpital de la Timone,
Marseille, Collège National des Enseignants en Radiologie de France (CERF) ; Jean-François
MEDER : Hôpital Sainte-Anne, Paris, Société française de radiologie (SFR), Anne COTTEN :
Hôpital Salengro, Lille, SFR, Louis BOYER : Hôpital Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand :
Conseil National Professionnel de Radiologie

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Annexe 3 : signes cliniques en pédiatrie
Marseille, France Wuhan, Chine Madrid, Espagne Etats-Unis Zhejiang, Chine I talie
[Morand et al.] [Lu et al.] [Taggaro et al] [CDC] [Qiu et al] [Parri et al]
Population 130 171 41 291 36 100
Toux 41 (31.5%) 84 (48.5%) - 158 (54.3%) 7 (19.4%) 44 (44.0%)
Fièvre 36 (27.7%) 71 (41.5%) 11 (26.8%) 163 (56.0%) 4 (11.1%) 54 (100%)
Rhinorrhée 34 (26.2%) 13 (7.6%) - 21 (7.2%) - 22 (22.0%)
Asthénie 30 (23.1%) 13 (7.6%) - - - 9 (9.0%)
Diarrhée 24 (18.5%) 15 (8.8%) - 37 (12.7%) 2 (5.6%) 9 (9.0%)
Myalgies 12 (9.2%) - - 66 (22.7%) - -
Pharyngite 10 (7.7%) 79 (46.2%) - - 1 (2.7%) -
Mal à la gorge 10 (7.7%) - - 71 (24.4%) - 4 (4.0%)
Douleur thoracique 9 (6.9%) - - - - -
Douleurs
6 (4.6%) - - 17 (5.8%) - 4 (4.0%)
abdominales
Gêne respiratoire 6 (4.6%) - - 39 (13.4%) - 11 (11.0%)
Vomissements 5 (3.8%) 11 (6.4%) 2 (4.9%) 31 (10.7%) - 10 (10.0%)
Signes cutanés ou
5 (3.8%) 3 (3.0%)
muqueux
211/291
Annexe 4 : traitement spécifique recherche bibliographique
Méthodes de recherche et d’évaluation critique des études thérapeutiques sur le Covid ‐19
Le Groupe de travail s’est appuyé, à partir du 4 avril 2020, sur l’avis de méthodologistes
pour l’analyse critique des études thérapeutiques. Ce sous ‐groupe s’est lui-même
appuyé sur la bibliothécaire de l’Institut de Santé Publique, d’Epidémiologie et de Santé
Publique (ISPED, Université de Bordeaux) pour formaliser les méthodes de recherche
bibliographique permettant d’identifier les publications pertinentes.
R echerche bibliographique
La recherche systématique est fondée sur l’analyse des bases de donn ées
PubMed/Medline, Embase à travers l’interface Scopus et sur une recherche ciblée sur
les sites institutionnels, notamment celui des Centers for Disease Control and
Prevention (CDC), qui inclut la National Library of Medicine, les bases de données de
l’OMS, www.clinical.trials.gov, la Cochrane Database et les sites de prépublication avant
soumission et lecture par les pairs (medRxiv, chemRxiv et bioRxiv) et diverses autres
sources de documents ; la recherche a aussi suivi de manière moins formalisée les sites
Inserm‐Reacting et expertise collective, EU Clinical Trial Register, Australian New
Zealand Clinical Trials REgistry ou de groupes informels (COVID19lst.org, ReDo Project,
Quiverquant, COVID‐19 Trials Tracker, WCG, Artis Venture).
La recherche a porté dans un premier temps sur la période allant de novembre 2019
jusqu’au 8 mai 2020 inclus. Une première mise à jour a été menée à partir de la base
de données des CDC jusqu’au 22 mai 2020 inclus ; l’analyse critique présentée dans
ce rapport inclut également une mise à jour à partir de la base Scopus, jusqu’au 4 juillet
202015. Aucune restriction n’a été faite a priori sur la langue, mais les articles en
langues non latines ont été exclus en l’absence de traduction disponible. L’analyse
critique n’a porté que sur les rapports d’études originales portant sur les traitements
médicamenteux, en excluant les lettres à la rédaction, les éditoriaux, notes ou autres
opinions et les revues de la littérature.
A n alyse critique
Le groupe méthodologique a effectué une lecture critique fondée sur les critères
d’évaluations des essais thérapeutiques inclus dans un formulaire (Annexe), intégrant
les critères clés retrouvés dans les standards CONSORT, SIGN, dans le livre de Rachid
Salmi et dans l’outil de risque de biais utilisé par la collaboration Cochrane.
Ont été recueillis dans le formulaire, dans une première partie les caractéristiques
générales de l’essai, les traitements comparés, le type de schéma d’étude, le stade de
la maladie auquel les patients sont inclus, les critères de jugement et l’existence de
procédures d’insu et les résultats principaux. Une deuxième partie permet de juger si
les principaux critères de qualité d’un essai sont plus ou moins respectés (en trois
niveaux correspondant aux recommandations de la collaboration Cochrane) ou si
l’information est manquante. Une troisième partie permet de résumer les forces et
faiblesses de l’étude et de grader le niveau de confiance, en trois niveaux selon les
15il est ajouté l’analyse de quelques publications et pré-print postérieures à cette recherche systématique
en raison de leur importance

212/291
recommandations de la Haute Autorité de Santé, auquel est rajouté la possibilité de
rejeter l’article comme n’apportant aucun élément scientifique valide (étude non
comparative notamment). Lorsqu’une étude était d’un niveau de qualité insuffisant pour
apporter des éléments informatifs sur l’efficacité ou l’absence d’efficacité d’un
traitement, mais que cette étude apportait des éléments en matière de sécurité ou
d’effets indésirables, ces éléments ont été décrits afin d’attirer l’attention des
prescripteurs et du suivi en pharmacovigilance.
Les listes de références ont été vérifiées chaque semaine pour identifier les études qui
évaluent l’efficacité d’un ou plusieurs traitements. Un premier tri a été fait de manière
indépendante par les méthodologistes pour éliminer les études ne portant pas sur un
traitement ou fondées sur un schéma d’étude non comparatif ; les études comparatives
ont alors été réparties entre méthodologistes. Ce tri a été validé lors de réunions
régulières. Chaque étude considérée comme potentiellement pertinente peut avoir fait
l’objet d’une double lecture critique indépendante ; les formulaires de lecture critique
ont été discutés lors de réunions régulières, afin d’arriver à un consensus sur les forces,
faiblesses et conclusions à rapporter au Groupe de travail. Chaque lecture a finalement
permis de rédiger un résumé structuré qui apparait dans ce rapport uniquement pour
les études dont les résultats ont été considérés comme valides et pertinents.
Th érapeutique
A n alyse bibliographique
Parmi les 41 844 documents identifiés par les CDC au 22 mai 2020 par la recherche non
ciblée, 936 portaient sur le traitement et n’étaient pas des protocoles (cf. Diagramme de
flux). Parmi les 17 846 documents identifiés sur Scopus, 15 211 ont été rejetés
automatiquement car n’étant pas des études originales ou ayant été publiés avant la
dernière mise à jour sur la base des CDC. Après un premier tri, et après avoir retiré les
doublons, nous avons identifié 402 documents uniques potentiellement pertinents, dont
360 ont été rejetés et 101 articles dont l’analyse approfondie a abouti à un rejet
(Diagramme de flux et Tableau ci-après).
L’analyse présentée ici, finalisée le 20 juillet 2020, a porté sur 42 articles dont, pour une
part, des manuscrits en prépublication avant revue par les pairs. La liste des études
rejetées est présentée dans le tableau ci-après et comporte les raisons principales
d’exclusion.
Aucune étude n’a permis de documenter une quelconque efficacité avec un niveau de
confiance élevé. Au 7 juin, une étude de niveau fort apporte des éléments de
pharmacovigilance [1] (Lane J. et al.). Six études ont un niveau de confiance intermédiaire,
dont trois essais randomisés [2-4] et trois cohortes comparatives [5-7]. Quinze études ont
apporté des résultats avec un niveau de confiance faible, dont neuf essais randomisés [8-
16] et six cohortes comparatives [17-22]. Par ailleurs, deux études comparatives apportent
des éléments de sécurité [23, 24]. Au 14 juillet, 14 études ont été analysées dont 5 essais
randomisés.
Aucune publication d’essai randomisé ou d’étude comparative bien menée n’est disponible
pour évaluer l’efficacité et la sécurité des anti-interleukines.
Alors qu’aucune étude n’avait été recensée dans une précédente analyse [25] permettant
d’évaluer l’efficacité de l’utilisation de plasma de convalescents dans un schéma
comparatif avec un effectif suffisant de patients, certaines études commencent à être
publiées.

213/291
A u total, aucune étude, quelle que s oit son n iveau d e preuve, n ’a apporté de données
probantes qu’un traitement pouvait être sûr et efficace pour lutter spécifiquement contre
le Covid-19. I l n 'y a pas d e d onnées s uffisantes pour recommander l'utilisation d’un
traitement ou d’une combinaison d e traitements, tant pour les traitements antiviraux que
pour l’immunothérapie chez les patients atteints de Covid-19 que ce soit pour les formes
légères, modérées, graves ou critiques. « Primum non nocere ». Chaque effet indésirable
relevé doit par ailleurs faire l’objet d’une attention particulière.
1) Hydroxychloroquine (HCQ) associée ou non à azithromycine (AZI)

Efficacité :
Dans l’étude observationnelle rétrospective de Magagnoli et al. [6], la comparaison de
l’évolution clinique sous traitement (HCQ vs HCQ + AZI) de trois groupes d’hommes
hospitalisés inclus dans la base de données médicales des anciens combattants
américains, avec diagnostic de Covid-19 confirmé par RT-PCR sur prélèvement naso-
pharyngé, a montré une mortalité plus élevée dans le groupe de patients traités
uniquement par HCQ par rapport à ceux n’ayant pas reçu ce médicament, après prise en
compte des différences initiales entre les groupes par l’utilisation d’un score de propension
(HRa, 2,61 ; [IC 95 % 1,10 à 6,17]; p=0,03). Cet excès de mortalité n’existait pas dans le
groupe traité par HCQ + azithromycine (HRa, 1,14 ; [0,56 à 2,32]; p=0,72). Le risque de
passage en ventilation mécanique était similaire dans les trois groupes.
Selon les résultats de l’étude observationnelle comparative rétrospective de patients
hospitalisés de Barbosa et al. [17], l’HCQ (800 mg/j X 2j puis 200 à 400 mg/j X 3-4 j),
pourrait augmenter la nécessité d’assistance respiratoire chez les 63 patients porteurs ou
non de facteurs de risque de formes graves de Covid-19. L’HCQ était associée à une
nécessité d’escalade d’assistance respiratoire (HR 7,18 [IC 95 % : 1,50-34,51]), (p=0,013),
une tendance non significative à l’aggravation du rapport neutrophiles/lymphocytes (+9,59
contre +1,58, p=0,051) et un risque plus élevé d’intubation (p=0,051), après ajustement
sur les comorbidités suivantes : asthme, diabète, BPCO, cardiopathie, hémopathie maligne
ou immunosuppression. L’âge était associé à l’escalade des supports d’assistance
respiratoire (OR= 1,05 [1,01 – 1,10], p=0,026). Chez les 38 patients sans facteur de risque
de Covid-19 grave, dont 17 traités avec HCQ, l’HCQ était associée à l’es calade des
d’assistance respiratoire (p=0,041). Cette association était non significative pour
l’intubation (p=0,051) et le rapport neutrophiles/lymphocytes (p=0,053). En l’absence de
randomisation, avec des groupes non comparables pour le besoin en assistance
respiratoire dès l’inclusion et sans prise en compte statistique de ces différences, cette
étude n'apporte pas d’éléments robustes.
Dans la cohorte extraite de bases médico-administratives de quatre hôpitaux français,
analysée par Mahévas et al. [19], les données observationnelles suggèrent l’absence
d’efficacité de l’HCQ (600 mg/j) jugée sur la probabilité d'être transféré en réanimation ou
de décès dans les 7 jours chez 181 patients identifiés, dont 84 sous HCQ (RR = 0,93 [0,48-
1,81]). En l’absence d’information sur les traitements concomitants et de précision sur le
suivi des patients, cette étude présente des limites sérieuses.
L’essai randomisé en groupes parallèles monocentrique de Chen Z et al. [16] a évalué
l'efficacité de l'HCQ (400 mg/jour) pour le traitement de 62 patients jeunes (31 traités par
HCQ/31 non traités par HCQ) vus à l’hôpital ou en isolement avec suivi médical, et ayant
une forme modérée de Covid-19, avec un critère de suivi clinique et radiologique pendant
5 à 6 jours. Le nombre de rémissions était plus important et le temps de rémission plus
court dans le groupe de traitement HCQ que dans le groupe témoin : 17 patients du groupe
témoin et 22 patients HCQ avaient de de la fièvre au jour 0. La rémission pour la
température survenait plus tôt dans le groupe HCQ [2,2 (0,4) jours] par rapport au groupe
214/291
témoin [3,2 (1,3) jours] (p=0,0008). Pour la toux, 15 patients du groupe témoin et 22
patients du groupe HCQ avaient une toux à J0. Le temps de rémission de la toux était
significativement réduit dans le groupe de traitement HCQ (3,1 vs 2 jours p=0,0016). Sur
une série de très faible taille, cet essai suggère un possible effet faible sur certaines
manifestations cliniques, mais la qualité de l’étude est médiocre : absence d’information
sur la randomisation, sur l’utilisation d’un placebo chez les patients non traités; la
description est insuffisante pour comprendre le recrutement et les critères cliniques sont
subjectifs.
L’analyse intermédiaire, rapportée par Tang W et al. [12], de l’essai randomisé contrôlé en
ouvert du sulfate d’HCQ (1200 mg/j x 3 j, puis 800 mg/j pendant 2 à 3 semaines), associé
aux soins courants comparativement à des soins courants seuls chez des patients pris en
charge dans des centres de traitement ou hospitalisés n’a pas montré d’effet de l’HCQ sur
la négativation de la RT-PCR SARS-CoV-2 au niveau naso-pharyngé et sur les signes
cliniques. Les auteurs ont noté une baisse de la CRP et une amélioration de la lymphopénie
dans un sous-groupe traité par HCQ, excluant les patients ayant présenté un effet
indésirable. Le délai moyen de randomisation par rapport au début des signes cliniques est
de 16,6 jours, soit après la période critique J7-11 d’aggravation décrite dans d’autres
travaux ; cette temporalité diminue encore le niveau de confiance en ces résultats.
Rapportée par Huang M et al. [13], l’essai randomisé de deux groupes de patients traités
par HCQ (500 mg/j pendant 10 jours) ou lopinavir/ritonavir (400/100 mg 2 fois/jour
pendant 10 jours) chez 22 patients hospitalisés (respectivement 10 et 12 dans chacun des
groupes) ne permet pas de conclure à un effet notable de l’HCQ sur la négativation de la
PCR-SARS-CoV-2, ni sur l'amélioration des lésions pulmonaires. Le manque d’information
sur les critères d’éligibilité, la randomisation, l’aveugle et le faible nombre de patients
limitent grandement l’intérêt de cette étude.
L’étude observationnelle rétrospective de Yu B et al. [21] en population de patients
hospitalisés à un stade critique, sous ventilation mécanique (âge médian = 68 ans) a
comparé 48 patients traités par HCQ (200 mg X 2/j pendant 7 à 10 jours) à 520 patients
recevant les soins courants pouvant inclure lopinavir, ritonavir, entecavir ou ribavirine,
immunoglobulines, immunomodulateur, antibiotiques et interféron. Cette étude a montré
une diminution de la mortalité chez les patients traités par HCQ (18,8 % contre 45,8 %
(p<0,001), HRa (ajusté sur les facteurs de risque de forme grave de Covid -19) = 0,32; [IC
95 % : 0,16-0,62]; p<0,001, HRa (ajusté sur les traitements) = 0,33 (0,17-0,65, p=0,001).
Les traitements de soins courants étaient identiques dans les deux groupes sauf pour les
antibiotiques (77,1 % dans le groupe HCQ vs 89,4 % dans le groupe sans HCQ ; p=0,01) et
pour interféron (0 % dans le groupe HCQ vs 10,4 % dans le groupe sans HCQ ; p= 0,01). Le
niveau de cytokines a baissé dans le groupe HCQ mais pas dans le groupe sans HCQ. Cette
étude rétrospective sur des patients recevant de nombreux traitements dans un cadre de
soins courants est fondée sur des hypothèses mal définies et, malgré les ajustements, il
est difficile d’estimer l’efficacité du traitement HCQ.
L’étude rétrospective observationnelle de Rosenberg E et al. [22] a porté sur une base de
données de 1438 patients hospitalisés dans 25 hôpitaux de New York (âge médian=63
ans). Les patients qui recevaient de l’HCQ (400 mg 1 ou 2/j le plus souvent), de
l'azithromycine (500 mg IV ou per os 1/j le plus souvent) ou les deux traitements
présentaient des formes plus graves de Covid-19 et avaient le plus souvent des
comorbidités. La probabilité de décès était de 189/735 (25,7 % [IC 95 %, 22,3 %-28,9 %])
chez les patients recevant HCQ + azithromycine, de 54/271 (19,9 % [15,2 %-24,7 %]) pour
ceux recevant l’HCQ seule, de 21/211 (10,0 % [5,9 %-14,0 %]) pour l’azithromycine seule
et de 28/221 (12,7 % [8,3 %-17,1 %]) pour ceux ne recevant ni l'un ni l'autre. Après
ajustements sur le stade clinique et les comorbidités, aucun des résultats n’apportait de

215/291
preuve d’éfficacité significative de ces traitements sur le Covid-19. Cette étude
observationnelle bien décrite et analysée sur tous les stades de l’infection ne permet pas
de montrer un effet favorable de la prescription d’HCQ ou de l'azithromycine, séparément
ou associées, comparé à l’absence de traitement.
La cohorte comparative observationnelle multinationale de Mehra et al. [7] a analysé les
98 262 enregistrements établis à partir de systèmes d'information hospitaliers sur six
continents afin de comparer la mortalité intra-hospitalière et la survenue d'arythmies
ventriculaires selon le traitement ou pas par chloroquine ou HCQ, associées ou non à un
macrolide. La rétraction de cette publication par trois de ses auteurs, le 4 juin 2020, et le
positionnement de la revue Lancet (3 juin 2020) n’autorisent pas à inclure ces résultats
dans la présente analyse.
Chez des patients hospitalisés, et avec des doses proches de l'étude de Gautret et al. [26]
(exclue de cette analyse car observationnelle non-comparative), aucun des trois premiers
essais randomisés de niveau de preuve faible (Tang et al., Chen Z et al., Huang et al.) ne
permet de conclure à un effet bénéfique de l'HCQ associée ou non à l'azithromycine. Une
nouvelle étude observationnelle de Lagier et al [27], incluant les patients de Gautret et al.,
porte à la fois sur les patients hospitalisés en hôpital de jour avec un plus grand nombre
de patients, ne permet, compte de tenu de la méthodologie de l’étude de fournir des
résultats valides (groupe non comparables).
L’étude observationnelle rétrospective, monocentrique, de très faible niveau de preuve de
Paccoud O. et al. [28] a évalué l’efficacité de l’hydroxychloroquine chez des primo-
hospitalisés en maladies infectieuses, avec PCR positive, et formes modérées à sévères de
Covid (avant passage en réanimation) sans contre-indication à la prescription d’HCQ. Dans
cette étude de petite taille (38 traités l’hydroxychloroquine (200mg x 3 /J pendant 10 jours/
46 avec uniquement le SOC) les patients traités ont des formes cliniques plus graves.
Aucun effet bénéfique de l’hydroxychloroquine prescrite à titre compassionnel n’est
objectivé malgré des analyses de propension. L’étude n’apporte aucun élément de sécurité
mais tous les sujets ayant des contre-indications ont été exclus.
L’étude multicentrique observationnelle rétrospective de Arshad S. et al. [29] a évalué
l’effet de la prise d’hydroxychloroquine seule (J1 400 mg x 2, J2–J5+ 200mg x 2/j) ou avec
azithromycine (J1 500 mg, J2-J5 250mg/j) comparée à l’absence de traitement (HCQ ou
AZI), sur la mortalité hospitalière chez 2 541 patients, d'âge médian était de 64 ans (IQR :
53-76 ans), admis aux urgences à l’hôpital entre le 10 mars et le 2 mai 2020, hospitalisés
au moins 48 h. En l’absence de traitement HCQ ou AZI, la mortalité brute était de 26,4 %,
([IC 95 % : 22,2 %-31,0%]). La mortalité brute chez les sujets traités par hydroxy-
chloroquine seule était de13,5 % ([IC 95% : 11,6 %-15,5 %]) et pour hydroxy-chloroquine +
azithromycine de 20,1 % ([IC à 95 % : 17,3 %-23,0 %]). Dans un modèle ajusté sur différents
prédicteurs de mortalité, l'hydroxy-chloroquine était associée à une réduction de 66 % de
la mortalité (HR= 0,34 [0,25-0,46], et de 71 % pour l’association l'hydroxy-chloroquine +
azithromycine par rapport à aucun des deux traitements (p < 0,001). La principale cause
de mortalité était l'insuffisance respiratoire (88 %) ; aucun patient n'a eu de torsades de
pointes documentées. Une analyse complémentaire a été faite sur 190 patients traités par
HCQ appariés sur le score de propension à 190 patients non traités par HCQ. Cet
appariement est inadapté pour la prise en compte de l’âge car il s’appuie sur une
dichotomie avant ou après 65 ans, alors que l’âge est le déterminant majeur de la mortalité.
Ceci diminue la confiance apportée aux résultats d’autant plus que les sujets sont très
sélectionnés et que l’effectif apparié est très réduit
Avec un ajustement qui semble incomplet au regard de l’exclusion des sujets avec risque
vasculaire pour les traitements par hydroxy-chloroquine et l’absence d’information sur
l’ancienneté des symptômes, la diminution du risque de mortalité à 28 jours décrite dans
216/291
cette publication, de niveau de preuve faible, est à interpréter avec précaution car on ne
sait rien de la charge virale et de l’évolution de la gravité. De plus la durée de séjour est
assez courte et on ne dispose pas de données sur la quantité de suivi, ni sur les délais
entre bilan initial et début des traitements ou sur la durée des traitements. Les sujets inclus
dans l’analyse de propension sont très peu nombreux et sélectionnés ; l’inclusion du
facteur pronostique qu’est l’âge seulement par rapport au seuil de 65 ans limite la portée
de l’appariement. L’absence d’analyse en fonction des stades initiaux ou d’indication sur
des recherches d’interaction dans le modèle multivarié, le grand nombre de données
manquantes diminuent la fiabilité de ces résultats. De nombreuses limites
méthodologiques viennent diminuer la confiance que l’on peut avoir dans cette étude qui
montrent une diminution de la mortalité à 28 jours chez les patients traités par hydroxy-
chloroquine seule ou associée à l’azithromycine : données manquantes, prise en compte
inadéquate de l’âge, pas de recherche d’interaction selon les stades de la maladie,
exclusion des sujets avec risque vasculaire, absence d’analyse en fonction des stades
initiaux et absence de donnée sur l’ancienneté des symptômes … Les résultats ne sont pas
interprétables.
Les trois nouveaux essais randomisés 16, 17, 18 de Mitjà et al., Skipper et al. et Horby /
recovery et al. ) sur l’hydroxy-chloroquine, ne sont pas en faveur d’un traitement par HCQ ni
chez les formes mineures ni dans les formes modérées à graves de Covid-19. Le traitement
par hydroxy-chloroquine ne modifie pas l’évolution de la charge virale à 3 et 7 jours chez
des formes mineures de COVID19 chez des patients relativement jeunes suivis à domicile 16
(Mitja et al.). Dans un contexte où peu d’essai sont disponibles, l’étude de Skiper et al 17.
est le premier essai randomisé avec placebo dans des formes débutantes et ambulatoires
avec des déviations mineures au protocole. Elle ne montre pas d’efficacité sur l’évolution
clinique de l’hydroxychloroquine (J1 800 mg, puis 600mg ; J2-J5 600mg/jour) chez des
patients en ambulatoire recrutés moins de 4 jours après le début des symptômes). Chez
des patients hospitalisés avec des formes modérées à graves 18 (Horby Roceveryet al.), avec
des doses assez élevées d’HCQ, aucun effet de l’HCQ n’a été mis en évidence sur la
mortalité à 28 jours. Et la durée d'hospitalisation est plus longue chez les personnes
traitées par HCQ. Cet essai a été interrompu en raison de la non effic acité de l’hydroxy-
chloroquine.
Sécurité d’emploi
L’étude observationnelle de Bessière F et al. [23] a permis d’objectiver les risques liés au
traitement par HCQ (200 mgX2/j) et azithromycine (250mg/jour), incitant à une
surveillance ECG des patients en soins intensifs, même en l’absence de risque cardiaque
à l’inclusion. L’étude a été arrêtée en raison des effets indésirables.
L’analyse de Mahévas M et al. [19] (HCQ 600 mg/j) fournit des données de tolérance
limitées aux anomalies de l’ECG.
16Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M, et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild
Covid-19: A Randomized-Controlled Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. Clin Infect Dis.
2020;ciaa1009. doi:10.1093/cid/ciaa1009
17Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al. Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-
19: A Randomized Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 16]. Ann Intern Med. 2020;10.7326/M20-
4207. doi:10.7326/M20-4207
18RECOVERY, Horby P, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary
results from a multi-centre, randomized, controlled trial. Medrxiv. doi:
https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852

217/291
L’essai de Phase IIb randomisé de Borba Silva MG et al. [8] (randomisation par bloc de 110,
indépendante et en insu), chez 81 adultes hospitalisés pour syndrome respiratoire grave,
suggère des effets indésirables potentiellement graves sous traitement par chloroquine à
dose élevée (600 mg X2/j pendant 10 jours ou 450 mg 2/j pendant 5 jours, double dose
le premier jour). Cette étude manque de puissance pour montrer des éléments d’efficacité
du fait de l’arrêt précoce suite aux effets indésirables et d’un suivi des patients
insuffisamment décrit.
L’étude de Huang M et al. [13] a montré des effets indésirables chez 50 % des 10 patients
traités par HCQ (500 mg/j), notamment des vomissements, des douleurs abdominales, des
nausées, de la diarrhée, des éruptions cutanées ou un prurit, de la toux et un
essoufflement. Le traitement ne semblait pas modifier les paramètres biologiques
immunitaires.
Les données issues de la pharmacovigilance française (31 centres) entre le 27 mars et le
27 avril 2020, rapportées par Gérard A et al. [24], ont permis de recenser et documenter
120 déclarations d’effets indésirables cardiaques pour des prescriptions d’HCQ, associée
ou non à l’azithromycine ou au lopinavir/ritonavir. Parmi ces 120 cas, 91 % sont considérés
comme sérieux, 90 % sont liés à l’HCQ seule ou associée à l’azithromycine. Les effets
indésirables rapportés sont majoritairement des allongements de l’intervalle QT (n=90),
des troubles de la conduction (n=20) et les auteurs rapportent aussi 8 décès notifiés en
mort subite.
Lane J et al. [1] ont présenté l’analyse d’une cohorte observationnelle rassemblant
plusieurs bases de données d'Allemagne, du Japon, des Pays-Bas, d'Espagne, du Royaume-
Uni et des USA, comportant plus de 300 000 patients dans chaque groupe, traités par HCQ
seule ou associée avec l'azithromycine (AZI), pour différentes maladies (polyarthrite
rhumatoïde…), sans précision sur les doses utilisées, par comparaison avec les patients
traités par sulfasalazine. Cette étude de puissance élevée a montré des effets cliniquement
importants : pas de sur-risque d’événements indésirables graves dans les 30 jours pour
l’HCQ seule, mais augmentation de la mortalité cardiovasculaire et du risque d’angor et
d’insuffisance cardiaque à 30 jours pour l’association HCQ-AZI.
L’étude rétrospective observationnelle de Rosenberg E et al. [22] portait sur toutes les
formes cliniques de l’infection par SARS-CoV-2 et montre aussi l’augmentation de risque
d’arythmie ou d’arrêt cardiaques en cas de prescription combinée HCQ et AZI, mais pas
d’allongement de l’intervalle QT.
L’étude prospective observationnelle française unicentrique sur la sécurité cardiaque,
rapportée par Voisin O et al. [30] a permis d’analyser la modification de l’intervalle QT de
l’ECG des 50 premiers patients hospitalisés pour Covid-19 consécutivement du 18 au 25
mars 2020, et traités par HCQ 600 mg/j pendant 10 jours et azithromycine (500 mg à J1
puis 250 mg/j de J2 à J5) après exclusion cas avec contre-indications au traitement. Cette
étude suggère l’impact des traitements par HCQ et AZI sur l’allongement progressif de
l’intervalle QT. Toutefois, malgré le suivi attentif des ECG, l’absence de groupe témoin et
d’analyse des autres traitements potentiellement cardiotoxiques réduisent la portée des
résultats.
Chorin et al. [31], avec des données moins robustes, documentent ce même risque
d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointe responsables d’interruption de
traitement. L’étude de Cipriani et al. [32], dédiée à l’analyse de la sécurité des traitements,
ajoute des éléments d’alerte sur les troubles du rythme pour l’utilisation de l’HCQ à doses
modérées associée à l’azithromycine chez des patients avec formes modérées à graves de
Covid-19, mais la comparaison avec des témoins non traités mais indemnes de Covid -19
limite la validité de l’étude. L’analyse des holters ECG des 24 h permet d’étudier des
variations sur 24 h avec une lecture standardisée des enregistrements.
218/291
L’étude de Saleh. et al. [33], de très faible niveau de preuve, (Saleh, M. The Effect of
Chloroquine, Hydroxychloroquine and Azithromycin on the Corrected QT Interval in Patients
with SARS-CoV-2 Infection. (2020) Circulation. Arrhythmia and electrophysiology. DOI:
10.1161/CIRCEP.120.008662) suggère aussi l’allongement connu de l’intervalle QT
corrigé lors d’un traitement par chloroquine ou Hydroxy-chloroquine. Le traitement combiné
par AZI surajoute ce risque. En l’absence de comparaison avec des patients Covid graves
mais non traités, l’importance et les conséquences de ces traitements ne peuvent être
affirmées.
2) R emdésivir
Efficacité
Dans l’essai multicentrique randomisé 2 :1 contre placebo de Wang Y et al. [4], les résultats
ne sont pas en faveur d’une efficacité du remdésivir IV (200mg à J1, puis 100 mg de J2 à
J10) : parmi les 237 patients inclus (hospitalisés hors réanimation pour Covid -19 confirmé
avec pneumopathie confirmée radiologiquement, SpO 2 < 94 % ou PaO2/FIO2 ≤ 300 et délai
maximal de 12 jours par rapport au début des symptômes, et ayant pu recevoir un
traitement concomitant par lopinavir/ritonavir, interféron bêta et corticoïdes, l’amélioration
clinique à J28 (définie par un delta d’au moins 2 points sur une échelle ordinale de 6 points
ou par la sortie de l’hôpital) n’était pas différente entre les groupes (21 jours (13-28) dans
le bras remdésivir vs 23 jours (15-28) dans le bras placebo ; HR 1,23 [0,87-1,75]) dans la
population de l’analyse en intention de traiter, et similaire dans l’analyse en per-protocole.
Le remdésivir n’a pas été associé à une amélioration clinique statistiquement significative
à J14 et à J28. La mortalité à J28 était similaire dans les deux groupes de randomisation
(14% dans le bras remdésivir vs 13% dans le bras placebo (différence de 1,1 % [95% CI
8,1-10,3]). La charge virale SARS-CoV-2 au niveau des sécrétions respiratoires
(nasopharyngées ou oropharyngées) était de 4,7 log à baseline dans les deux bras de
randomisation, et sa décroissance a été similaire dans les deux bras. L’arrêt prématuré de
l’étude en raison de la fin de l’épidémie, abaissant sa puissance de 80% à 58%, et les
anomalies mineures sur les conditions de randomisation et la mesure du critère principal
affectent la validité de ces résultats.
L’essai international randomisé 1 :1, ouvert, de Goldman JD et al. [34] a comparé, dans 55
hôpitaux (États-Unis, Italie, Espagne, Allemagne, Hong-Kong, Singapour, Corée du sud et
Taïwan), l'efficacité et la sécurité du remdésivir IV (200 mg à J1 puis 100 mg/j) pendant 5
jours ou pendant 10 jours. Les patients étaient âgés de plus de 18 ans (puis après
amendement de plus 12 ans), atteints de forme grave de Covid-19 confirmé depuis au plus
4 jours, avec pneumonie documentée par imagerie, SpO2 ≤ 94% en air ambiant ou recevant
une oxygénothérapie ; les critères de non inclusion et d’exclusion étaient, respectivement,
les suivants : ventilation mécanique, ECMO, défaillance multiviscérale ; transaminases > 5
fois la normale, clairance de la créatinine estimée < 50 ml/mn, traitement avec activité
potentielle contre le SARS-CoV-2 dans les 24 heures précédant le début du traitement de
l’essai. La randomisation n’était pas stratifiée. La poursuite du traitement n’était pas
imposée en cas d’amélioration clinique permettant la sortie d’hospitalisation avant la fin
de la durée prévue par le bras de randomisation. Le suivi était prévu pendant 14 jours. Le
critère de jugement principal initial était la proportion de patients ayant une température
axillaire inférieure à 36,6°C à J14 ; il a été modifié par amendement pour un score clinique
à J14 sur une échelle ordinale à 7 catégories (1 : décès ; 2 : hospitalisé sous ventilation
mécanique ou ECMO ; 3 : hospitalisé sous ventilation non invasive ou optiflow ; 4 :
hospitalisé sous oxygénothérapie ; 5 : hospitalisé sans oxygénothérapie mais nécessitant
des soins médicaux; 6 : hospitalisé sans oxygène ni besoins de soins médicaux ; 7 : non
hospitalisé) .

219/291
Parmi les 402 patients randomisés sur 408 évalués (202 dans le groupe traitement 5 jours
et 200 dans le groupe traitement 10 jours), 397 ont commencé le traitement. Les analyses
ajustées sur le score de gravité initial suggèrent que le score de gravité est amélioré de 2
points chez 64 % des patients du groupe traitement 5 jours vs 54 % des patients du groupe
traitement 10 jours sans différence significative après ajustement sur le statut clinique à
baseline ; p=0,14. odds-ratio=0,75 [0,51-1,12]. La durée médiane d’hospitalisation totale
et depuis J1 du traitement chez les patients sortis à J14 ou avant était de 7 jours dans le
bras 5 jours vs 8 jours dans le bras 10 jours. Le pourcentage de patients sortis
d’hospitalisation à J14 était de 60% dans le bras traitement court vs 52% dans le bras
traitement long. La mortalité à J14 était de 8% dans le bras traitement court vs 11 % dans
le bras traitement long. La proportion de patients sortis d'hospitalisation était plus élevée
chez les patients ayant eu des symptômes depuis moins de 10 jours avant la première dose
de remdésivir (62% vs 49%). Le délai médian de récupération était de 10 jours chez les
patients du groupe traitement court vs 11 jours chez les patients du traitement long sans
différence significative y compris un peu après ajustement sur le statut cliniq ue à baseline.
L’analyse de la publication montre que la randomisation n’est pas stratifiée sur la sévérité
de la maladie ; il existe un déséquilibre entre les deux groupes sur la répartition du score
de gravité initial, le critère de non inclusion « assistance respiratoire » n’ayant pas été
respecté (Ventilation mécanique ou ECMO : 3% ; ventilation non invasive ou optiflow : 28%;
oxygénothérapie bas débit : 55%; pas d’oxygéno-requérance : 14%, avec 26% des patients
du groupe 5 jours et 35% de ceux du groupe 10 jours sous ventilation assistée à leur entrée
dans l’étude). Seuls les arrêts de traitement sont indiqués, sans que la quantité exacte de
suivi soit rapportée. Les résultats n’incluent pas de données virologiques (évolution de la
charge virale SARS-CoV-2 sur prélèvements naso-pharyngés ou respiratoires bas);
Cette étude ne permet pas de conclure sur l’efficacité du remdésivir, d’une part car il n’y a
pas de groupe témoin sans traitement et d’autre part, car la comparaison souffre d’une
accumulation d’anomalies majeures : caractère ouvert de l’étude, manque de précision sur
les modalités exactes de la randomisation, déséquilibre à l’entrée d’une variable
cliniquement importante, doute sur le respect des critères d’exclusion, analyse d’efficacité
par sous-groupes de sévérité du Covid-19 correspondant à une stratification a posteriori.
L’essai de Beigel JH et al., [35] conduit dans 73 centres, majoritairement aux Etats Unis
randomisé 1/1(randomisation centralisée et informatisée) a évalué l'effet du remdés ivir (IV
200mg à J1 puis 100mg/j jusqu’à J10) comparativement à un placebo. La population de
l’étude était des patients adultes hospitalisés avec Covid-19 confirmé par RT-PCR (quelle
que soit l'origine du spécimen) dans les 72 heures précédant la randomisation (critère
assoupli plus tard dans l'étude), avec infection respiratoire basse (infiltrats, SpO 2 <94 % ou
besoin d'oxygène ou d’assistance ventilatoire). La randomisation était stratifiée sur le site
et sur la gravité du Covid-19 (2 groupes de randomisation selon la gravité : a) formes
sévères, définies par une fréquence respiratoire ≥ 24/min, ou une Sp02 ≤ 94% en air
ambiant, ou une oxygéno-requérance, ou une assistance ventilatoire invasive ou non
invasive ; b) formes modérées/moyennes, définies par une Sp02 > 94%, et une fréquence
respiratoire < 24/mn). Le critère de jugement principal était la récupération à 28 jours
(initialement prévu à 15 jours) définie par le passage au niveau 1, 2 ou 3 d’un score de
gravité sur une échelle ordinale à 8 catégories, néanmoins manquante à la randomisation
pour 46 sujets. Les critères de jugement secondaires étaient la mortalité et les effets
indésirables. Le placebo vrai était non disponible dans certains centres dont tous les
centres européens, et remplacé par du sérum physiologique avec cache. La description des
traitements concomitants possibles dans certains centres n’est pas détaillée. Le suivi prévu
était de 29 jours, avec un suivi post-hospitalisation par consultations présentielles, mais
aussi la possibilité d’un suivi par entretien téléphonique.

220/291
Parmi les 1 107 patients évalués, 1 063 ont été randomisés (541 dans le bras remdésivir,
522 dans le bras placebo). Les patients âgés en moyenne de 59 ans, atteints de
comorbidité dans 79% des cas, ont été inclus après un délai médian depuis le début des
symptômes de 9 jours (IQR : 6 à 12) : 89 % avec une forme grave, dont 421 au niveau 5 du
score de gravité. Le score de gravité initial manquait chez 5,4 % des patients traités par
remdésivir et 3,3 % par placebo. Le suivi a été incomplet (suivi post-hospitalisation prévu
de 29 jours, par visites mais possible par téléphone) et l’analyse préliminaire sur avis du
Comité de suivi de l’étude, ne précise pas la quantité de suivi achevée. Le délai de
récupération chez les patients traités par remdésivir a été de 11 jours contre 15 jours chez
ceux ayant reçu le placebo (HR 1,32 (1,12-1,55)) ; cette différence était significative dans
l’analyse des sous-groupes uniquement pour les personnes avec un score initial de gravité
à 5 (HR 1,47 ; 1,17-1,84), sous-groupe avec les effectifs les plus importants. Les résultats
ne montrent pas d’effet significatif sur la mortalité ni de différence sur les effets
indésirables. L’analyse secondaire à J15 porte sur des effectifs systématiquement
inférieurs aux effectifs randomisés pour tous les stades de gravité. Les traitements
concomitants ont été possibles dans certains centres, mais ne sont pas détaillés. Des
différences de procédures (type de placebo et suivi post-hospitalisation à domicile ou par
téléphone) selon les sites sont rapportées. On note aussi un changement des critères
d'inclusion dans le temps, une échelle de jugement avec deux catégories limites (3 et 4)
dont la différence parait subjective, et un changement de définition du critère de jugement
principal après l’inclusion de 72 patients. L’article n’est pas informatif sur la différence
exacte entre la variable ‘gravité de stratification’ et le score de gravité du critère de
jugement principal. L’analyse à J15 est difficilement interprétable, car on ne sait pas quel
est l’effet des formes les plus bénignes qui n’ont été contactées que par téléphone et de
l’exclusion des formes les plus graves dont le suivi n’est pas encore terminé. Les courbes
de survie (figure 2 de l’article) montrent d’ailleurs bien que les effectifs sont faibles entre
J15 et J29 et que les conclusions sur le critère de jugement initialement prévu au protocole
pourraient être différentes. Par ailleurs, les courbes de survies figurant dans l’article et
dans le Supplementary materials présentent des comparaisons qui ne correspondent pas
aux groupes randomisés. Elles ne sont que descriptives et ne peuvent donc pas être
interprétées en l’absence de prise en compte des différences de caractéristiques
observées entre les sujets traités et non traités.
Il n’existe dans cet article aucune donnée virologique, et les résultats rapportés
mériteraient d'être confortés par des données sur le délai de négativation de la RT-PCR ou
de charge virale.
Au total, cet essai randomisé contre placebo, analysé avant la fin du suivi, comportant les
faiblesses signalées précédemment, dont les résultats, portés essentiellement pas la partie
US, suggère une réduction du délai de récupération clinique à J15, 4 jours plus court chez
les patients traités par remdésivir, toutefois, aucun significatif sur la mortalité n’a été
observé. Les analyses ne permettent pas de cibler un groupe particulier, en termes de
gravité du Covid-19, qui serait plus à même de bénéficier de l’effet obtenu, car l’analyse
secondaire selon les scores de gravité porte sur des effectifs de tailles différentes et ne
correspond pas à la stratification a priori. La réduction du délai d’amélioration clinique chez
les personnes traitées plus tôt nécessite une confirmation par l’analyse finale de cet essai
et par des études sur de larges effectifs.
L’étude internationale de Grein J et al. [36] observationnelle, multicentrique, non
comparative, a été menée entre le 25 janvier 2020 et le 7 mars 2020, chez 61 patients
atteints de Covid-19 confirmé, hospitalisés, avec une SpO2 ≤ 94% et/ou une
oxygénothérapie, ayant reçu au moins une dose de remdésivir dispensé en compassionnel
(200 mg/j à J1 puis 100 mg/j pendant 10 jours). En l’absence de critère de jugement initial,
l’évaluation a porté sur les besoins en oxygène, la sortie d’hospitalisation et les effets
221/291
indésirables, avec un suivi pendant au plus 28 jours après le début du traitement ou jusqu’à
la sortie d’hospitalisation ou le décès. Après exclusion de 8 sujets, l’analyse a porté sur 53
patients ([médiane d’âge à 64 ans (23 à 82 ans) ; hommes (75 %)], majoritairement sous
ventilation invasive (n=34 ; 64 %) avec un traitement initié 12 jours (médiane ; interquartile
9-15) après le début des symptômes ; 40 d’entre eux (75 %) ont été traités pendant 10
jours (durée pleine de traitement). Après un suivi de 18 jours, 68 % des patients ont eu une
amélioration en termes de besoins en oxygène, 15 % se sont aggravés. Parmi les 30
patients sous ventilation mécanique, 57 % ont été extubés et l’ECMO a été arrêtée chez 3
sur 4. Après 28 jours de suivi, 84 % des patients avaient une amélioration clinique (delta
de 2 points ou plus sur une échelle ordinale de 6 points), significativement moins fréquente
chez les patients sous ventilation invasive et chez les patients âgés de plus de 70 ans alors
que 13 % (n=7) sont décédés.
Mais ces données observationnelles sont ininterprétables, car non comparatives et avec
une prise en charge « standard of care » pouvant être variable entre les pays investigateurs.
Les données sur les caractéristiques des patients sont incomplètes : pas de données sur
les biomarqueurs. Aucune donnée virologique (résultats de RT-PCR SARS-CoV-2 sur
prélèvements naso-pharyngés ou prélèvements respiratoires bas) n’est fournie. Cette
étude a été rejetée de notre analyse mais les raisons de ce rejet sont détaillées ici car ces
résultats figuraient dans un avis spécifique sur le remdésivir.
Il n’est pas noté de différence notable de tolérance du remdésivir dans l’étude de Wang Y
et al.
3) Lopinavir/ritonavir
Efficacité
L’essai randomisé de Li Y et al. [11] a été mené en aveugle pour les patients mais pas pour
les recruteurs. Sur 49 patients éligibles (avec formes mineures ou modérées de Covid -19),
hospitalisés à Guangzhou (Chine), 44 ont été inclus et randomisés, dont 21 traités par
lopinavir/ritonavir, 16 par umifénovir et 7 dans le groupe témoin, avec un suivi de 21 jours.
Les traitements par lopinavir/ritonavir ou par umifénovir ne semblent pas montrer
d’efficacité sur le délai de négativation de la PCR-SARS-CoV-2 dans les échantillons
respiratoires (respectivement 8,5 jours, 7 jours, 4 jours), ni améliorer les symptômes
cliniques de Covid-19, ni améliorer les lésions pulmonaires tomodensitométriques à 7 et
14 jours. Mais l’étude manque de puissance (arrêt de l’épidémie) et le protocole n’a pas
été respecté.
L’étude observationnelle prospective monocentrique hospitalière de Yan D et al. [20]
suggère une possible diminution de la durée de portage viral chez les patients traités par
l’association lopinavir/ritonavir. Cette étude a inclus tous les patients diagnostiqués avec
Covid-19, après confirmation par PCR (médiane âge = 52 ans (35-63)) et admis dans un
des hôpitaux de Wuhan. L’âge (OR 1,03, IC 95 % 1,00-1,05, p=0,03) et l'absence de
traitement par lopinavir/ritonavir (OR 2,42, 95 % IC 1,10-5,36, p=0,029) étaient des
facteurs associés indépendants à une durée prolongée de détection du virus SARS-CoV-2
sur les prélèvements respiratoires dans le modèle logistique multivarié final. Mais ces
résultats sont limités par l’absence d’ajustement correct par l’utilisation d’un score de
propension et la durée limitée du suivi : la durée est tronquée pour les 48 sujets exclus et
la médiane pour la durée de charge virale peut ne pas refléter la réalité.
La triple association interféron bêta-1b, lopinavir/ritonavir, ribavirine dans l’essai de phase
II, multicentrique (6 hôpitaux de Hong-Kong), ouvert, prospectif, randomisé de Hung IFN et
al. [3] a montré des résultats en intention de traiter significativement meilleurs dans le
222/291
groupe traité, évalués sur différents critères, en particulier le délai médian de négativation
de la RT-PCR SARS-CoV-2 par rapport au début de l’étude, plus court dans le groupe
traitement combiné (7 jours [IQR 5-11]) que dans le groupe témoin, traité uniquement par
lopinavir/ritonavir (12 jours [8-15]) ; HR 4-37 [95 % IC 1-86-10-24], p=0-0010), mais
également l’amélioration clinique et biologique. Les patients inclus étaient malades depuis
14 jours au maximum et avaient au moins une forme modérée (score 2 d e NEWS). Cette
étude en ouvert et en l’absence de comparaison avec un placebo a nécessité des analyses
complexes, bien menées en raison de l’administration pendant des durées différentes de
l’interféron. Les auteurs indiquent qu’un essai de phase III doit être poursuivi.
L’essai monocentrique de Cao B et al. [2], randomisé 1 :1 par blocs de 4, stratifié sur le
type de ventilation à l'entrée, ouvert, chez des patients avec pneumopathie mais une
saturation en O2 normale n’a pas montré d’effet sur l’état clinique pulmonaire, ni sur le
portage viral par détection de SARS-CoV-2 par RT-PCR. Malgré le défaut de puissance et la
multiplicité des analyses secondaires post-hoc, sans ajustement, les résultats sont
compatibles avec l’absence d’effet.
Des effets indésirables mineurs ont été notés avec l’association lopinavir/ritonavir dans
l’étude de Li Y et al. [11] : 24 % des patients sous lopinavir/ritonavir ont eu des effets
indésirables (diarrhée 14,3 % ; perte d’appétit 9,5 % ; augmentation des ALAT 4,8 %) et
aucun dans les deux autres groupes.
4) Umifénovir
Efficacité
L’essai de Li Y et al. (décrit dans le paragraphe précédent) n’a pas montré d’efficacité.
A l’inverse, l’étude observationnelle rétrospective de Deng L et al. [5] suggère que
l'association de l’umifénovir et du lopinavir/ritonavir, chez 16 patients avec pneumopathie
(confirmée radiologiquement), pourrait retarder la progression des lésions pulmonaires et
réduire la charge virale naso-pharyngée de Sars-CoV-2 par rapport au lopinavir/ritonavir
seul chez 17 patients appariés. En effet, le Sars-CoV-2 n'a pas pu être détecté après 7 jours
sur 12/16 (75 %) des échantillons naso-pharyngés du groupe traitement combiné, contre
6 /17 (35 %) du groupe monothérapie (p < 0,05). Ce résultat sur un très petit effectif doit
être confirmé par un essai randomisé bien mené.
5) Famotidine
Efficacité
L’étude purement observationnelle de Freedberg DE et al. [18] suggère un possible effet
positif de la famotidine sur la survie sans intubation de 84 patients atteints de Covid-19
confirmé par PCR, hospitalisés en soins non intensifs. Le manque de standardisation et
d’information sur les traitements concomitants et les effets indésirables imposent que ces
résultats soient explorés dans des essais randomisés avant toute extrapolation.
6) Meplazumab
Efficacité
Dans une cohorte prospective de patients hospitalisés dans un centre avec des formes
mineures, modérées et critiques de Covid-19, Bian H et al. [9] ont comparé l’évolution de
17 patients hospitalisés en centre de traitement à Xi’an (Chine) traités par 10 mg de

223/291
meplazumab IV (anticorps anti-CD147 humain) à J1, J2, J5, à celle de 11 patients témoins.
L’amélioration de leur état clinique ou leur sortie de l’hôpital est survenue à J7, J14, J21 et
J28 chez 17,6 % (n=3/17), 47,1 % (n=8/17), 82,4 % (n=14/17), et 94.1 % (n=16/17) des
patients traités par meplazumab, contre 0 % (n=0/11), 27,3 % (n=3/11), 54,5 % (n=6/11),
et 81,8% (n=9/11) des patients du groupe témoin (p=0,006). Cette cohorte comparative
en ouvert sur un très faible nombre de patients, dont le traitement a été inégalement suivi
et en l’absence de comparaison avec un placebo, doit être poursuivie par un essai contrôlé.
Aucun détail n’a été fourni sur les effets indésirables dans cette première publication sur
cette molécule.
7) A c ide alpha-lipoïque
Efficacité
Un essai randomisé unicentrique en simple aveugle de Zhong M et al. [14] chez 17 patients
(âge médian 63 ans), à un stade critique de Covid-19 (sans indication sur la méthode
diagnostique ni sur les critères de gravité de l’infection), a comparé le score SOFA et la
mortalité observés à ceux d’un groupe recevant un placebo. L’étude n’a pas montré de
différence d’évolution clinique chez les 8 patients traités par l’acide alpha-lipoïque IV (1200
mg/j pendant 7 jours) et chez les 9 patients traités par placebo avec une quantité
équivalente de solution saline. La différence de mortalité à 30 jours n’était pas significative
(7/9 dans le groupe témoin et 3/8 dans le groupe traité). Cet essai aux méthodes
imprécises, avec des effectifs extrêmement faibles (nombre de sujets nécessaire calculé
sur la base d’une réduction de 50 % de la mortalité et une puissance de 68 %) n’apporte
aucun élément en faveur d’une efficacité de cet acide gras, proposé pour ses propriétés
antioxydantes.
Sécurité d’emploi :
Aucun effet indésirable n’a été noté dans l’étude de faible effectif de Zhong M et al. [14]
8) R ibavirine et interféron alpha

Efficacité
L’essai randomisé monocentrique, 1/1/1, par blocs de 9, centralisée, en ouvert de Chen Y
et al. [15] a comparé trois groupes de patients traités par (i) ribavirine 2g par voie IV puis
400-600 mg x 3/j pendant 14j per os et interféron alpha inhalé 5MU x 2/j pendant 14 jours
(33 patients) ; (ii) lopinavir/ritonavir 400mg/100mg x 2/j pendant 14 jours et interféron
alpha inhalé (36 patients) ; (iii) triple association (32 patients). Les 101 patients, âgés de
18 à 65 ans (moyenne : 42,5 ans), avec Covid-19 (confirmé par PCR SARS-CoV-2 sur
prélèvement naso- ou oro-pharyngé) de gravité mineure à modérée, ont été suivis 4
semaines. Cette étude n’a pas montré de différence ni du délai de négativation de la R T-
PCR SARS-CoV-2 entre les 3 groupes ni de l’évolution clinique. L’absence de groupe témoin,
le groupe ribavirine étant la référence, les imprécisions de la méthode (pas d’hypothèse
spécifiée ni de placebo) diminuent la validité de ces résultats.
Sécurité d’emploi :
Parmi les 101 patients de l’étude de Chen Y et al. [15], 5 patients avec aggravation clinique
ont été retirés de l’étude ; 20 changements de traitement ont été réalisés du fait
d’événements indésirables. Les diarrhées et vomissements étaient significativement plus
fréquents dans le groupe triple traitement. Aucun décès n’a été noté.
9) Favipiravir
Efficacité
224/291
L’essai multicentrique prospectif randomisé de Chen C et al, [10] a comparé le favipiravir
(1600 mg à J1 puis 600 mg x 2/j) à l’umifénovir (200 mg x 3/j), pendant une durée de 7
jours pouvant être étendue à 10 jours à la discrétion du clinicien pour les deux traitements,
chez des patients avec forme modérée, grave ou critique de Covid-19, dans les 12 premiers
jours des symptômes. Au total, 240 patients Covid-19 enrôlés ont été randomisés : 116/
120 analysés dans bras favipiravir 120/120 dans le bras umifénovir. Le taux de guérison
clinique à J7 ne différait pas au sein des deux groupes de traitement : groupe favipiravir
(n=71/116) et groupe umifénovir (n=62/120) (p=0,14), différence du taux de guérison :
0,095 (IC 95 % [- 0,0305 à 0,2213]). Le délai d’apyrexie (1,70 jours, p < 0,0001) et de
résolution de la toux (1,75 jours, p < 0,0001) était plus court dans le groupe favipiravir. Cet
essai, avec des limites méthodologiques, ne montre pas l’efficacité du favipiravir comparé
à l’umifénovir sur le critère principal de guérison clinique.
L'événement indésirable le plus fréquemment observé associé au favipiravir (dans l’étude
de Chen C. et al. [10] était l’augmentation de l’uricémie (16/116, OR : 5,52, p=0,0014).
Aucun effet indésirable grave n’a été déclaré.
10) Corticoïdes
Efficacité
Dans le cadre d’une étude multicentrique randomisée menée en Espagne de 2013 à 2018
par Villar J et al., [37] 277 patients hospitalisés en réanimation pour SDRA non lié au Covid-
19, dont 139 traités par dexaméthasone (IV 20 mg J1-J5 puis 10 mg J6-10) et 138 dans le
groupe témoin (soins intensifs seuls) ont été comparés. Les résultats de l’analyse en
intention de traiter montrent un effet favorable de la dexaméthasone en termes de survie
et de réduction de la durée de ventilation en jours, plus important qu’attendu par les
auteurs (par rapport à une méta-analyse d’études antérieures) mais limités aux sujets sans
comorbidité initiale.
La cohorte observationnelle rétrospective chinoise multicentrique de Wu J et al. [38] a
évalué l’effet des corticoïdes chez des patients atteints de formes graves et critiques de
Covid-19, nécessitant ventilation, réanimation, ou en état de choc ; 1 763 cas ont été
inclus, dont 86 % avec forme grave, d’âge médian 61 ans. Les corticoïdes ont été
administrés à 531 patients (à la dose moyenne quotidienne de 40 mg), et commencé dans
les 24 h pour 67,6 %. Les groupes étaient différents sur l’âge, le sexe, les données
biologiques et le tabagisme avec des durées de suivi variables. Les résultats sont rapportés
pour un suivi à 28 jours mais les courbes de survie portent sur 81 jours. La mortalité était
supérieure sous corticoïdes chez les patients avec formes graves (HR ajusté 2,83 ; IC 95 %
1,72 à 4,64) et critiques (HR à 3,02 ; IC 95 % 1,59-5,73). Cette étude de cohorte
rétrospective de niveau de preuve faible suggère une surmortalité sous corticoïdes, mais
avec des limites méthodologiques importantes.
La cohorte rétrospective unicentrique de Fernandez Cruz et al. [39], de faible niveau de
preuve, a évalué si les corticoïdes, en IV quelle que soit la dose (en deux groupes IV en
continu 1 mg/kg/j de méthylprednisolone ou bolus de corticostéroïdes à haute-dose)
peuvent améliorer la mortalité hospitalière des patients avec pneumonie Covid -19
comparativement à ceux sans corticoïdes chez 463 patients avec pneumonie Covid-19,
selon la définition de l’OMS, avec SDRA et/ou syndrome hyper-inflammatoire, répartis en
67 patients non traités par corticoïdes, 310 avec méthylprednisolone (dont 22,5% ont eu
ensuite bolus de corticoïdes) et 86 avec bolus de corticoïdes. L’analyse principale est non
conforme à ce qui était prévu dans le protocole et ceci n’est pas rapporté par les auteurs.
La mortalité hospitalière était 41,8 % plus faible dans le groupe traité : 13,9 % vs 23,9 %,
225/291
et après application du score de propension (par appariement), HR = 0,360 (0,139-0,932),
p=0,035. Chez les patients avec SDRA sévère ou modéré, la mortalité était de 26,2 % vs
60,0 %, OR= 0,23 [0,08-0,71], p=0,014. En analyse multivariée, avec ou sans utilisation
du score de propension, les facteurs associés à la mortalité étaient l’âge, une maladie
rénale et le LDH ; les traitements par HCQ, lopinavir/ritonavir n’étaient pas associés à la
mortalité. L’impact des corticoïdes chez les patients avec forme grave de Covid -19, SDRA
ou syndrome hyper-inflammatoire doit être confirmé par des essais randomisés. Le jour du
début du traitement, à distance des premiers symptômes, ici en moyenne à 10,8 jours et
la dose appropriée doivent également être étudiés.
L’essai ouvert, contrôlé, randomisé 2.1, informatisé, non stratifié, de Horby et al [40] a
proposé une gamme de traitements possibles avec les soins habituels chez les patients
hospitalisés avec Covid-19. L’inclusion consécutive de tous les patients hospitalisés dans
176 centres hospitaliers anglais NHS avec suspicion clinique de COVID 19 ou PCR positive,
quel que soit l’âge, y compris les femmes enceintes a permis de comparer la mortalité de
2 104 patients ayant reçu de la dexaméthasone à 4 321 patients avec soins courants. Au
total, 482 (22,9%) patients ayant reçu de la dexaméthasone et 1110 ( 25,7 %) patients
avec soins courants sont décédés dans les 28 jours (RR ajusté sur l’âge =0,83 ; [IC] à95
%= 0,75-0,93] ; P<0,0009. La durée d’hospitalisation est plus courte chez les patients
traités (médiane :12 jours vs 13 jours) et la probabilité de sortie à 28 jours est supérieure
(Rate ratio= 1,10 [1,03- 1,17 ] p=0,002). Chez les sujets les plus âgés, de plus de 80 ans
(40,1% des patients ayant reçu de la dexaméthasone sont décédés, versus 42,9% des
patients avec soins courants (RR non significatif = 0,89 [0,75-1,05]). L’analyse par sous-
groupe de gravité, prévue dans le protocole, permet de montrer des différences (p tendance
p<0,001) : La dexaméthasone a réduit les décès d'un tiers chez les patients sous
ventilation mécanique invasive (29,3 % contre 41,74 %, RR 0,64 [95% IC 0,51 à 0,81] ) ;
d'un cinquième chez les patients recevant de l'oxygène sans ventilation mécanique invasive
(23,3 % contre 26,2%, RR 0,82 [95% CI 0,72 à 0,94] ; p=0,002), mais n'a pas réduit la
mortalité chez les patients ne bénéficiant pas de support respiratoire au moment de la
randomisation (17,8 % contre 14,0 %, RR 1,19 [95% CI 0,91 à 1,55] ; p=0,25), ni chez les
patients de plus de 70 ans.
Ces analyses par sous-groupes prennent en compte la différence d’âge de 1 an entre les
groupes randomisés. Les soins de support sont détaillés, seule l’azithromycine est
fréquemment prescrite dans les 2 groupes (24 % dans le groupe traité et 25 % en SOC),
quasiment pas de molécules antivirales.
Dans cet essai pragmatique, de fort niveau de preuve (malgré l’absence de randomisation
dans les hôpitaux où la dexaméthasone était manquante ; 8 % des patients en soins
courants ont reçu de la dexaméthasone, maintenus dans l’analyse en ITT et absence d’insu
des praticiens), chez les patients hospitalisés avec COVID-19, la dexaméthasone (6 mg/
jour de 1 à 10 jours) a réduit la mortalité à 28 jours chez ceux qui recevaient une ventilation
mécanique invasive ou de l'oxygène au moment de la randomisation, mais pas chez les
patients ne recevant pas d'assistance respiratoire. La mortalité hospitalière dans cette
population anglaise est élevée mais reste proche des données françaises du dernier point
épidémiologique hebdomadaire de Santé publique France du 9 juillet 2020 (30,0 % chez
les plus de 75 ans et 17,5 % chez les 65-74 ans).
11) A n akinra
Efficacité.
Une cohorte rétrospective unicentrique de Cavalli et al. [41] a comparé l’efficacité clinique
à 21 jours de Anakinra à faible dose (100 mg x 2/j en sous-cutané) ou forte dose (5 mg/kg,
2x/j) chez les patients hospitalisés à Milan, pour Covid-19 modérés à graves, avec SDRA et
226/291
hyper-inflammation (avec ventilation non invasive) traités du 17 au 27 mars 2020,
comparativement à ceux recevant le SOC du 10 au 17 mars 2020. Tous les patients avaient
reçu 2 fois/j : HCQ 200 mg, et lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg et AZI ou céfixime qui
faisaient partie du SOC. Parmi les 29 patients d’âge médian 62 ans (IQR 55-72) traités par
anakinra haute dose, 21 (72 %) ont amélioré leur fonction respiratoire. Parmi les 16
patients d’âge médian 70 ans (IQR 64-78) qui ont reçu le SOC, 50 % ont amélioré leur
fonction respiratoire. La survie cumulative à 21 jours était de 90 % dans le groupe anakinra
forte dose et 56 % dans le groupe SOC (p= 0,009) (HR = 0,20. [95% CI 0,04–0,63]). Il n’y
avait pas de différence significative sur l’abandon de la ventilation mécanique (HR = 0,5 ;
[IC 95 % 0,16–1,30] p=0,15). L’anakinra faible dose n’a pas montré d’efficacité.
Cette étude, de faible niveau de preuve, suggère l’impact du traitement par anakinra,
antagoniste IL1, à forte dose sur le taux de protéine C et sur la survie à 21 jours de patients
gravement atteints par la Covid-19, avec SDRA modéré à grave, mais ne montre pas d’effet
sur le sevrage en O2. Mais le faible nombre de patients inclus, la comparaison avec une
cohorte historique (même si c’est une semaine avant), traités par le SOC qui comprend de
nombreuses molécules, elles-mêmes utilisées en traitement antiviral en essai clinique et
l’analyse descriptive, non ajustée, limite fortement ces résultats. Un essai randomisé bien
mené est indispensable. A partir de cette première étude publiée, il est impossible de
conclure à une quelconque efficacité.
L’étude parisienne unicentrique de Huet et al. [42] a comparé une cohorte prospective (du
24 mars au 11 avril 2020) afin d’évaluer l’efficacité de l’anakinra sous-cutané (100 mg
deux fois par jour pendant 72 heures, puis 100 mg par jour pendant 7 jours – ou 72 h si
fonction rénale défaillante), chez 52 patients hospitalisés pour une forme grave de COVID-
19, à une cohorte historique rétrospective (initiée le 18 mars 2020) de 44 patients avec
soins courants en mars 2020 (hydroxychloroquine 600 mg/j pendant 10 j, azithromycine
250 mg/j pendant 5 j, et ceftriaxone IV 1 g/j ou amoxicilline 3 g/j durant 7 j et pour certains
patients, un bolus de 500 mg méthylprednisolone). Le critère composite incluant les
besoins en ventilation mécanique ou le décès était plus rare chez les patients traités (HRa
= 0,22 [0,1-0,49] p=0,0002). Cette étude comparative non randomisée de niveau de
preuve faible suggère l’intérêt du traitement par anakinra chez des patients atteints de
Covid grave avec atteinte pulmonaire bilatérale et syndrome inflammatoire ; mais l’analyse
multivariée avec un ajustement manquant sur certaines variables, (choisies uniquement
au seuil à 0,05), ne compense pas totalement l’inclusion de groupes non comparables avec
des différences majeures qui ne sont pas même pas en parallèle. Et il est dommage de ne
pas avoir réalisé d’emblée un essai clinique randomisé qui aurait pu donner un résultat
fiable.
Sécurité.
Dans l’étude de Cavalli [41], l’anakinra a été bien toléré, mais arrêt de traitement chez
24 % des patients, à 9 jours (médiane et IQR 8-10) pour infection locale à staphylocoques
ou augmentation des enzymes hépatiques. Chez les patients traités par SOC, 13 % ont eu
bactériémie et 31 % augmentation des enzymes hépatiques. Dans l’étude du Huet et al.,
les effets indésirables (foie et thrombose) étaient plus fréquents chez les patients traités
par anakinra.
12) Colchicine
Efficacité
L’essai ouvert multicentrique de Deftereos et al. [43], (Deftereos SG et al. Effect of
Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical
Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019. The GRECCO-19
227/291
Randomized Clinical Trial. JAMA Ntwok Open. 3(6):e2013136.
doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.13136), randomisé électroniquement par bloc 1:1
a comparé l'effet de la colchicine à dose faible (charge 1,5 mg puis 0,5 mg, abaissé si
association avec azithromycine) au SOC sur les biomarqueurs et l'évolution clinique chez
110 patients hospitalisés pour Covid 19, dont 105 analysés après 5 abandons post-
randomisation. Le SOC comprend hydroxy-chloroquine (98,1 %) et azithromycine (92,4 %)
et respectivement 98,1 % et 92,4 % des patients ont été traités ; pas de placebo. Les
auteurs ont montré une différence significative de la survie sans événement chez les
patients traités par colchicine ainsi que moins de changement de seuils cliniques sur
l’échelle ordinale en 7 points de l’OMS (OR : 0,11 (0,01-0,96)), mais avec une très grande
imprécision autour de la mesure de l'effet et une inflation du risque alpha. Cette étude de
niveau de preuve intermédiaire, dont les effectifs n’ont pas été atteints faute de patients,
n’apporte pas d’éléments probants forts pour une efficacité de la colchicine mais oriente
vers la nécessité d’essais randomisés mieux menés.
Sécurité
Dans l’étude de Deftereos et al. [43], les diarrhées étaient plus fréquentes sous
colchicine.
13) Plasma
Efficacité
Un essai multicentrique, en ouvert, de Li L. et al. [44], randomisé 1:1, informatisé, stratifié
sur gravité et bloc de 4, a évalué l'efficacité et la sécurité du plasma de con valescent (4 à
13 ml/kg) ajouté aux soins courants, comparé aux soins courants, chez 103 patients Covid -
19 graves ou en menace vitale, dont 52 plasma et 51 SOC (sur les 200 prévus initialement,
l’étude étant terminée précocement par fin d'épidémie) du 14 février à 1er avril 2020.
Les résultats de cette étude de niveau de preuve intermédiaire ne sont pas en faveur d'un
effet du plasma, mais l’interprétation doit être prudente du fait du manque de puissance
(IC large...). L’analyse en sous-groupes montre un impact chez patients graves (HR : 2,15
(1,07 % à 4,32 %)) ; mais pourrait être un mixte entre ceux qui pourraient être aggravés ;
(menace vitale : HR : 0,88 (0,30 à 2,63)) et ceux chez qui le traitement pourrait être
bénéfique
14) Tocilizumab
Efficacité
L’étude comparative observationnelle au design peu adapté sur un effectif limité de
patients COVID-19 de Campochiaro [45] a étudié l’effet du Tocilizumab (400 mg IV 1 ou 2
injections) ajouté ou non au traitement standard sur la mortalité ou l’amélioration clinique.
A partir de cette première étude publiée il est impossible de conclure sur l’intérêt du
tocilizumab.

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Figure : Diagramme de flux de la sélection des documents rejetés, analysés et retenus dans
l’analyse critique les études thérapeutiques
Cochrane
clinicaltrials.gov OMS medRxiv NLM Autres
database
2 035 10 870 3 492 9 708 15 700
38
CDC Scopus
41 844 17 846
documents documents
40 908 pas traitement Rejetés par

ou protocoles algorithme
15 211
3 571 lettres
Présélectionnés Présélectionnés 1 589 éditoriaux
936 1297 1 533 notes
1 380 revues
7 138 avant mise à jour
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402
Rejetés
360
54 revues
14 éditoriaux
57 lettres
44 opinions
7 autre que Covid-19
17 médecine traditionnelle chinoise
1 génétique
3 prévention
3 pronostic
7 autres hypothèses
7 simulations
11 pas de traitement ou non médicamenteux
18 pharmacologie
33 doublons
Pour défaut
méthodologique : 101
20 séries de 5 cas ou moins
24 schémas non comparatifs
Acceptés 25 autres schémas inadaptés
42 études 32 séries de petite taille
(13 molécules ou associations)
Chloroquine/
Lopinavir/ Acide alpha-
hydroxychloroquine Famotidine Favipiravir Anakinra Tocilizumab
ritonavir lipoïque
18 études plus 1 1 étude 1 étude 2 études 1 étude
5 études 1 étude
rétractée
Ribavirine/
Remsédivir Arbidol Meplazumab Corticoïdes Plasma
IFN alpha
3 études 2 études 1 étude 4 études 1 étude
1 étude

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Séries de cas de petite taille (32)
Simulations (7)
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Ph armacologie (18)
Doublons (33)

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Revues exclues (54)
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Lettres à la redaction (57)
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11 Genetique (1)
Kox T et al. No indications for overt innate immune suppression in critically ill COVID-19 patients. medRxiv. 10.1101/2020.04.03.20049080
12 Prévention (3)
PREVENTION
1 Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19. N Engl J Med. DOI:
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248/291
13 Médecine traditionnelle (17)
MÉDECINE TRADITIONNELLE
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+on+COVID-19%3A+A+Retrospective+Matched+Case-
Control+Study.&aulast=Zhang&pid=%3Cauthor%3EZhang+HT%2CHuang+MX%2CLiu+X%2CZheng+XC%2CLi+XH%2CChen+GQ%2CXia+JY%2C
Hong+ZS%3C%2Fauthor%3E&%3CAN%3E32420751%3C%2FAN%3E&%3CDT%3EJournal+Article%3C%2FDT%3E
17. Zhang HW. et al. Intervention mechanism of traditional Chinese medicine on corona virus disease 2019 (COVID-19) based on RAS axes DOI:
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250/291
14 Pronostic (3)
PRONOSTIC
1 Berenger K et al. Sensitivity of Nasopharyngeal, Nasal and Throat Swab for the Detection of SARS-CoV-2. medRxiv. 10.1101/2020.05.05.20084889
2 Shao Y et al. Clinical Efficacy of Intravenous Immunoglobulin Therapy in Critical Patients with COVID-19: A multicenter retrospective cohort study.
medRxiv. 10.1101/2020.04.11.20061739
3 Wu W et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease
(COVID-19). Journal of internal medicine. 10.1111/joim.13063
15 Soins courants (4)

SOINS COURANTS
1 Ayerbe, L., Risco, C., Ayis, S. The association between treatment with heparin and survival in patients with Covid-19. (2020) Journal of Thrombosis and
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2 Tang, N., et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. (2020)
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3 Tang, N. et al.- Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. T2 -
Journal of Thrombosis and Haemostasis. PY - 2020. DO - 10.1111/jth.14817
4 Russo, V. et al.Clinical impact of pre-admission antithrombotic therapy in hospitalized patients with COVID-19: A multicenter observational study. T2
- Pharmacological Research. VL - 159. PY - 2020. DO - 10.1016/j.phrs.2020.104965

251/291
16 Etudes de cas (20)
ETUDES DE CAS
1. Ahn Y et al. Use of Convalescent Plasma Therapy in Two COVID-19 Patients with Acute Respiratory Distress Syndrome in Korea. Journal of Korean
Medical Science. https://dx.doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e149
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10.1213/XAA.0000000000001221 - URL:
http://www.embase.com/search/results?subaction=viewrecord&from=export&id=L631759665http://dx.doi.org/10.1213/XAA.0000000000001221
3. Borriello A. COVID-19 occurring during Natalizumab treatment: a case report in a patient with extended interval dosing approach. Multiple Sclerosis
and Related Disorders. 10.1016/j.msard.2020.102165
4. Coyle E et al. A Recovered Case of COVID-19 Myocarditis and ARDS Treated with Corticosteroids, Tocilizumab, and Experimental AT-001. JACC: Case
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19%3F.&aulast=Lo+Caputo&pid=%3Cauthor%3ELo+Caputo+S%2CCorso+G%2CClerici+M%2CSantantonio+TA%3C%2Fauthor%3E&%3CAN%3E3243701
9%3C%2FAN%3E&%3CDT%3ELetter%3C%2FDT%3E
13. Mazzitelli MA. et al. Use of subcutaneous tocilizumab in patients with COVID-19 pneumonia DOI: https://dx.doi.org/10.1002/jmv.26016 - URL:
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ts+with+COVID-
19+pneumonia.&aulast=Mazzitelli&pid=%3Cauthor%3EMazzitelli+M%2CArrighi+E%2CSerapide+F%2CPelle+MC%2CTassone+B%2CLionello+R%2CMarr
azzo+G%2CLagana+D%2CCostanzo+FS%2CMatera+G%2CTrecarichi+EM%2CTorti+C%2CIDTM+UMG+COVID-
19+Group%3C%2Fauthor%3E&%3CAN%3E32410234%3C%2FAN%3E&%3CDT%3ELetter%3C%2FDT%3E
14. Montealegre-Gómez GG. et al. [Colchicine: a potential therapeutic tool against COVID-19. Experience of 5 patients] DOI: 10.1016/j.reuma.2020.05.001
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10.1111/liv.14516 - URL: https://doi.org/10.1111/liv.14516
16. Odievre C et al. Dramatic improvement after Tocilizumab of a severe COVID-19 in a child with sickle cell disease and acute chest syndrome. American
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19. van Kraaij TDM. et al. Tocilizumab in Severe COVID-19 Pneumonia and Concomitant Cytokine Release Syndrome DOI:
https://dx.doi.org/10.12890/2020_001675 - URL:
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2594&isbn=&volume=7&issue=5&spage=001675&pages=001675&date=2020&title=European+Journal+of+Case+Reports+in+Internal+Medicine&atitle
=Tocilizumab+in+Severe+COVID-
19+Pneumonia+and+Concomitant+Cytokine+Release+Syndrome.&aulast=van+Kraaij&pid=%3Cauthor%3Evan+Kraaij+TD%2CMostard+RL%2CRamiro+S
%2CMagro+Checa+C%2Cvan+Dongen+CM%2Cvan+Haren+EH%2CBuijs+J%2CLandewe+RB%3C%2Fauthor%3E&%3CAN%3E32399455%3C%2FAN%3E&
%3CDT%3EJournal+Article%3C%2FDT%3E
20. Xu SD et al. Combined treatment of tocilizumab and chloroquine on severe COVID-19: a case report. QJM : monthly journal of the Association of
Physicians 10.1093/qjmed/hcaa153

253/291
17 Schémas non comparatifs (24)
SCHÉMAS NON COMPARATIFS
1. Ahmad IA. et al. Doxycycline and Hydroxychloroquine as Treatment for High-Risk COVID-19 Patients: Experience from Case Series
of 54 Patients in Long-Term Care Facilities DOI: 10.1101/2020.05.18.20066902 - URL:
2. Chen Z et al. First Clinical Study Using HCV Protease Inhibitor Danoprevir to Treat Naive and Experienced COVID-19 Patients.
medRxiv. 10.1101/2020.03.22.20034041
3. Dastan, F. et al.Subcutaneous administration of interferon beta-1a for COVID-19: A non-controlled prospective trial. T2 -
International Immunopharmacology. VL - 85. PY - 2020. DO - 10.1016/j.intimp.2020.106688
4. Ding, J.-G. et al Viral kinetics and factors associated with rapid viral clearance during lopinavir/ritonavir-based combination
therapy in non-severe COVID-19 patients. T2 - European Review for Medical and Pharmacological Sciences. VL - 24. IS - 10. SP -
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5. Fadel A et al. Early Short Course Corticosteroids in Hospitalized Patients with COVID-19. medRxiv. 10.1101/2020.05.04.20074609
6. Feng J et al. The Use of Adjuvant Therapy in Preventing Progression to Severe Pneumonia in Patients with Coronavirus Disease
2019: A Multicenter Data Analysis. medRxiv. 10.1101/2020.04.08.20057539
7. Gautret JC et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19
patients with at least a six-day follow up: A pilot observational study. Travel Medicine & Infectious Disease.
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8. Geleris Y et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. New England journal of
medicine. 10.1056/NEJMoa2012410
9. Grein N et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. New England Journal of Medicine.
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10. Gremese et al. Sarilumab use in severe SARS-CoV-2 pneumonia DOI: 10.1101/2020.05.14.20094144 - URL:
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14. Martin-Blondel et al. Hydroxychloroquine in COVID-19 patients: what still needs to be known about the kinetics DOI:
10.1093/cid/ciaa558 - URL:
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17. Sciascia et al. Pilot prospective open, single-arm multicentre study on off-label use of tocilizumab in patients with severe COVID-
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18. Sciascia S, Aprà F, Baffa A, et al. Pilot prospective open, single-arm multicentre study on off-label use of tocilizumab in patients
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22. Xia, X. et al.Improved Clinical Symptoms and Mortality on Severe/Critical COVID-19 Patients Utilizing Convalescent Plasma
Transfusion. T2 - Blood. PY - 2020. DO - 10.1182/blood.2020007079
23. Xu M et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. PNAS. 10.1073/pnas.2005615117
24. Yang MWC. et al. Clinical efficacy of Matrine and Sodium Chloride Injection in treatment of 40 cases of COVID-19 DOI:
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255/291
18 Autres schémas inadaptés (25)
AUTRES SCHÉMAS INADAPTÉS
1. Antinori SC et al. Compassionate remdesivir treatment of severe Covid-19 pneumonia in intensive care unit (ICU) and Non-ICU patients:
Clinical outcome and differences in post_treatment hospitalisation status. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7212963/
2. Bian H et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. medRxiv.
10.1101/2020.03.21.20040691
3. Cai Q et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering.
https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007
4. Capra R, De Rossi N, Mattioli F, et al. Impact of low dose tocilizumab on mortality rate in patients with COVID-19 related pneumonia.
European Journal of Internal Medicine. 2020. DOI: 10.1016/j.ejim.2020.05.009
5. Carlucci PM et al. Hydroxychloroquine and azithromycin plus zinc vs hydroxychloroquine and azithromycin alone: outcomes in hospitalized
COVID-19 patients. medRxiv. 10.1101/2020.05.02.20080036
6. Chroboczek TL et al. Beneficial effect of corticosteroids in severe COVID-19 pneumonia: a propensity score matching analysis.
7. Colaneri, M., Bogliolo, L., Valsecchi, P., Sacchi, P., Zuccaro, V., Brandolino, F., Montecucco, C., Mojoli, F., Giusti, E.M., Bruno, R., The COVID
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8. Colaneri, MB, L et al. Tocilizumab for Treatment of Severe COVID-19 Patients: Preliminary Results from SMAtteo COvid19 REgistry
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12. Kim MSJ et al. Treatment Response to Hydroxychloroquine, Lopinavir/Ritonavir, and Antibiotics for Moderate COVID 19 : A First Report on
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19 Autres hypothèses (7)
AUTRES HYPOTHESES
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20 Séries de cas de petite taille (32)
SERIES DE CAS DE PETITE TAILLE
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Simulations
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Pas de traitement ou pas de traitement médicamenteux
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bucco+Y%2CAdorni+E%2CGrossi+M%2CDe+Iorio+A%2CLa+Porta+U%2CFazio+C%2CGallini+E%2CFederici+R%2CSalvi+M%2CCiarrocchi+E%2CRossi+F%2
CBergamin+M%2CBussolati+G%2CGrieco+I%2CBroccoli+F%2CZucchini+I%2CIelo+G%2CMorganti+S%2CArtoni+A%2CArisi+A%2CTagliaferri+S%2CMaggi
o+M%3C%2Fauthor%3E&%3CAN%3E32420939%3C%2FAN%3E&%3CDT%3EJournal+Article%3C%2FDT%3E
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275/291
Annexe 5 : données de pharmacovigilance
Données de pharmacovigilance des centres de pharmacovigilance (CRPV)– Médicaments utilisés

dans le contexte du Covid-19
En collaboration avec le réseau national des CRPV, l’ANSM a mis en place une surveillance
continue des effets indésirables liés à l’utilisation des médicaments chez les patients atteints du
Covid-19, en particulier lorsqu’ils sont utilisés en dehors des essais cliniques. Plusieurs molécules
sont suivies dont l’hydroxycholoquine (HCQ) et le lopinavir/ritonavir. Un suivi de pharmacovigilance
a pour objectif une analyse qualitative des cas d’effets indésirables médicamenteux déclarés
spontanément par les professionnels de santé ou les patients avec un médicament ou une classe
de médicaments survenant en dehors des essais cliniques. Ces déclarations sont recueillies,
analysées et enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance par le réseau des 31 CRPV.
Cette analyse prend en compte les données cliniques, chronologiques, sémiologiques et
pharmacologiques. Ce suivi n’a pas vocation à rendre compte de l’exhaustivité du nombre de cas
réellement survenus, et ce notamment en raison de la très forte sous -notification, mais permet
d’émettre des signaux de sécurité en vue de prendre des mesures de réduction du risque
pertinentes.
Le CRPV de Dijon est chargé depuis le 27 mars 2020 d’une enquête générale qui recense
l’ensemble des effets indésirables déclarés dans la base nationale de pharmacovigilance en lien
avec des médicaments utilisés chez des patients pris en charge pour une infection à Covid -19. Le
centre de pharmacovigilance de Nice réalise une enquête complémentaire portant spécifiquement
sur les effets cardiovasculaires de ces traitements.
Des bilans sont mis en ligne de façon régulière sur le site de l'ANSM.
https://www.ansm.sante.fr/Declarer-un-effet-indesirable/Systemes-de-vigilances-de-l-
Agence/COVID-19-Dispositif-renforce-de-Pharmacovigilance-et-d-Addictovigilance/(offset)/0
• Le bilan général réalisé par le CRPV de Dijon était le suivant :

Au 26 mai 2020, un total de 694 cas a été analysé, dont 77% de cas graves concernant 63%
d’hommes d’âge moyen 62,4 +/- 16,0 ans. La majorité, 398 (57%) sont imputés aux médicaments
utilisés dans le traitement du Covid-19, les autres cas étant répartis entre les médicaments ayant
pu aggraver l’infection à Covid-19 (12%) et les cas liés aux autres médicaments prescrits chez ces
patients (30%).
Les 398 cas imputés aux médicaments utilisés dans le traitement du Covid-19 sont
majoritairement liés à l’HCQ (HCQ) (229 cas, 57,5%) et à l’association lopinavir/ritonavir
(LOPI/RITO) (156 cas, 39%).
Parmi ces 398 cas sont dénombrés 10 décès, 7 avec l’HCQ +/- associée à l’azithromycine, d’origine
cardiaque, et 3 avec l’association LOPI/RITO en lien avec une atteinte rénale dans un cas (associée
à une défaillance respiratoire), une pancréatite aiguë dans un contexte d’hypertriglycéridémie pour
le second et un choc cardiogénique réfractaire avec défaillan ce multiviscérale sur sepsis
pulmonaire pour le troisième.
Parmi les cas liés à l’HCQ (n=229), de l’azithromycine est associée dans 58% des cas. Les
principaux effets indésirables rapportés sont cardiaques (66%), hépatiques (11%), digestifs (7%),
cutanés (5%), hématologiques (4%). Il s’agit majoritairement d’effets indésirables attendus (décrits
dans le résumé des caractéristiques du produit de l’HCQ). Toutefois, une fréquence supérieure est
observée en ce qui concerne les atteintes cardiaques comparativement aux données antérieures
de pharmacovigilance (cf ci-après analyse spécifique des atteintes cardiaques par le CRPV de Nice).

276/291
Parmi les cas liés à lopinavir/ritonavir (n=156), ils sont majoritairement d’ordre hépatique (47%),
digestif (17%) cardiaque (14%), rénal (11%), endocrinien sous forme d’hypertriglycéridémie (8%).
Ces effets sont également globalement attendus, avec une fréquence supérieure également pour
les atteintes cardiaques comparativement aux données antérieures de pharmacovigilance. Si la
majorité des cas d’atteinte rénale et hépatique est sans signe de sévérité majeure (évolution
rapidement favorable à l’arrêt du médicament), plusieurs cas récemment rapportés font état d’une
atteinte rénale sévère avec recours à une hémodialyse (3 cas dont un décès) et d’atteinte
hépatique avec signes de gravité (2 cas d’augmentation de la bilirubine et baisse du taux de
prothrombine).
L’analyse des cas au regard de la date de survenue des effets indésirables, montre une évolution
superposable aux données nationales d’hospitalisations pour Covid-19 avec une diminution
franche observée à partir des semaines 14 et 15. L’évolution du nombre d’effets indésirables
concernant l’HCQ montre un pic plus marqué que pour lopinavir/ritonavir, avec des effets
indésirables apparus surtout entre les semaines 13 et 15.
Au total, le principal signal de sécurité dans cette enquête de pharmacovigilance est la toxicité
cardiaque (44% des 398 cas d’effets indésirables imputés aux médicaments utilisés dans le
traitement du Covid-19) surtout pour l’HCQ (66% des effets indésirables rapportés) mais également
pour lopinavir/ritonavir (14% des effets indésirables rapportés). Par ailleurs, les effets indésirables
rénaux et hépatiques rapportés avec lopinavir/ritonavir sont également préoccupants, notamment
au regard de quelques cas présentant des éléments de sévérité pouvant impacter négativement
la prise en charge des patients. Enfin, des effets indésirables graves liés à un mésusage en
ambulatoire de l’HCQ ont été rapportés.
• Le bilan sur les effets cardiovasculaires réalisé par le CRPV de Nice était le suivant :
Ce bilan a porté plus spécifiquement sur les effets indésirables cardiaques avec l’HCQ et le
lopinavir/ritonavir associés ou non à l’azithromycine. Outre leurs propriétés anti-infectieuses, ces
médicaments se comportent comme des multi-channels blockers » en inhibant des conductances
potassiques, sodiques ainsi que certains courants plus spécifiques comme If (courant pace-maker)
pour HCQ. Les conséquences peuvent être des troubles du rythme et de la conduction chez certains
patients, d’autant plus qu’existent des conditions favorisantes (atteintes myocardiques sous-
jacentes, insuffisance rénale, déséquilibres hydro-électrolytiques, âge, bradycardie...), ce qui est le
cas dans le contexte de la maladie Covid-19.
Depuis le 27 mars 2020 et jusqu’au 4 juin 2020, le CRPV de Nice a analysé 186 effets indésirables
cardiaques dont 167 notifiés graves, déclinés en 4 morts soudaines ou inexpliquées, 6 arrêts
cardiaques dont 4 ayant bénéficié d’un CEE, 18 troubles du rythme ventriculaire (8 tachycardie
ventriculaire, 9 extrasystoles ventriculaires préoccupantes, 1 bigéminisme), 25 troubles de la
conduction (3 blocs auriculo-ventriculaires ou blocs de branche, 22 bradycardies), 120
prolongations du QTc ou d’allongement anormal (dont 64 QTc > 500ms (53%) et 15 prolongations
> 60 ms (11%) par rapport à l’ECG de base, ceci étant préoccupant) et 13 troubles cardiaques
autres (6 troubles du rythme supraventriculaire, 2 insuffisances cardiaques et 5 autres effets
cardiaques n’entrant pas dans ces catégories (douleur thoracique, sensation de malaise,
tachycardie sinusale)) .
La grande majorité des cas est associée à l’HCQ (85%), avec (48%) ou sans azithromycine. Le lien
de causalité entre les traitements utilisés dans la Covid-19 et la survenue d’un effet indésirable
cardiaque a été évalué « douteux » dans 7 cas (dont 1 avec facteurs confondants), « plausible »
dans 74 cas (dont 10 avec facteurs confondants), « vraisemblable » dans 57 cas (dont 16 avec
facteurs confondants), « très vraisemblable » dans 25 cas (dont 2 avec facteurs confondants) et 23
cas sont en attente d’informations complémentaires ou ne permettent pas de conclure.

277/291
Le nombre de notifications hebdomadaires d’effets indésirables cardiaques associés à ces
traitements, situé initialement entre 25 et 30 notifications/semaine a baissé à partir de la semaine
20, en lien probable avec la diminution du nombre de cas de patients Covid -19 et/ou des mises
en gardes régulièrement adressées. Il est observé par les CRPV ayant collecté les notifications que
certaines précautions d’emploi, de suivi et de contre-indication ont été mal ou non appliquées
malgré la prescription hospitalière.
Au total,
Au vu de ces éléments et de l’absence de bénéfice démontré de façon robuste dans le traitement
du Covid-19, les CRPV considèrent que la balance bénéfice / risque de l’HCQ seule et en
association à l’azithromycine et du lopinavir/ritonavir est défavorable en dehors de l’encadrement
des essais cliniques.

278/291
Annexe 6 : Recommandations d’experts portant sur la prise en charge en réanimation
des patients en période d’épidémie à SARS-CoV2
V ersion 8 du 16/07/2020
SR LF-SFAR-SFMU-GFRUP-SPILF- SPLF, mise en œuvre avec la mission COREB nationale
Sous-groupe : Traitements spécifiques

N Saidani, S Bessis, G Mellon, C Leport, B Guery
 Aucun traitement antiviral spécifique n’a démontré son efficacité. Cela renforce
l’importance à accorder aux traitements symptomatiques et aux soins de support.
 La priorité doit être donnée à la réalisation d’études de haut niveau de preuve,
absolument nécessaires. Il est hautement souhaitable qu’une attention particulière soit
portée aux molécules dont les données précliniques sont suffisamment avancées et
prometteuses pour ne pas manquer leur passage en essai clinique accéléré.
 Pour les patients en état grave et/ou en réanimation ne pouvant participer à un essai,
l’usage compassionnel de plasma de convalescent peut être envisagé.
 Dans tous les cas, compte–tenu de l’absence de traitement spécifique établi, les
traitements de support à visée "symptomatique" et les soins de confort doivent être
renforcés. Ils doivent être administrés selon les règles de l’art. L’accompagnement des
patients en phase avancée doit être attentif et approprié à leur état. Le temps consacré à
l’information du patient et de ses proches, renouvelé autant que nécessaire, est essentiel
en vue de l’adhésion à la stratégie envisagée.
La prise en charge du SARS-CoV-2 n’est à ce jour pas définitivement déterminée et repose sur
les potentielles thérapeutiques évaluées lors des épidémies de SARS-CoV en 2003 et de MERS-
CoV en 2013 [16968120,32022370]. Ce chapitre a pour but de donner éléments de la
littérature supportant les différentes possibilités thérapeutiques disponib les en cas d’admission
d’un patient aux soins intensifs pour une infection à SARS-CoV-2 et de proposer un algorithme
de prise en charge en fonction de la sévérité. La discussion repose sur l’avis récemment publié
du haut conseil de santé publique et les données récentes de la littérature
(https://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=785).
Il est important de souligner que les recommandations actuelles ne reposent q ue sur un faible
n iveau de preuve, ne peuvent-être considérées comme opposables. Dans ce document nous
avons fait le choix de ne conserver que les publications peer-reviewed, cependant une annexe
rassemblant l’ensemble des études en cours ou non encore publiées est appendue à ce texte.
La priorité doit être donnée à la réalisation d’études de haut niveau de preuve, absolument
nécessaires. Par exemple, les essais randomisés DisCoVery et Solidarity, pilotés par l’INSERM
et l’OMS, multicentriques, adaptatifs, qui visent à étudier l’innocuité et l’efficacité des
traitements de CoVID-19 chez les patients adultes hospitalisés, intègrent la plupart des
thérapeutiques proposées dans ce document (ie remdésivir, lopinavir/ritonavir,
lopinavir/ritonavir/interféron béta, hydroxychloroquine) avec un objectif d’inclusion, au total, de
3 200 et 10 000 patients respectivement.

279/291
Dans tous les cas, compte–tenu de l’absence de traitement spécifique établi, les traitements
d e support à visée "symptomatique" et les soins de confort doivent être renforcés. Ils doivent
être administrés selon les règles de l’art. L’accompagnement des patients en phase avancée
doit être attentif et approprié à leur état. Le temps consacré à l’information du patient et de ses
proches, renouvelé autant que nécessaire, est essentiel en vue de l’adhésion à la stratégie
envisagée
(https://www.coreb.infectiologie.com/UserFiles/File/procedures/rpmo-ethique-rea-covid-19-
vf-24-corr26-mar20-2.pdf).
L’ensemble des molécules qui sont proposées peuvent être à l’origine d’interactions
médicamenteuses. Ces interactions peuvent être évaluées sur le site suivant :
http://www.covid19-druginteractions.org/
1. Molécules avec un faible niveau de preuve d’efficacité
a) Remdésivir
Le Remdésivir est un analogue de l’adénosine ayant montré une activité in vitro sur
SARS-CoV, MERS-CoV [29511076] et SARS-CoV-2 [32020029]. Des données obtenues
sur le MERS-CoV dans un modèle de macaque ont confirmé son efficacité in vivo en
prophylaxie et en thérapeutique plaçant repositionnant cette drogue dans les
thérapeutiques potentielles de l’infection sévère à SARS-CoV-2 [32054787]. Toujours
dans l’infection à MERS-CoV, cette molécule a démontré in vitro et dans un modèle
murin une activité supérieure à l’association lopinavir-ritonavir [31924756].
Une première étude observationnelle rapportant 61 patients atteints de COVID-19 et
traités de façon compassionnelle par Remdésivir a été publiée [32275812]. Sur les 53
patients dont les données ont pu être analysées, dont 57% étaient traités par ventilation
mécanique, et 8 % par ECMO, 68% se sont améliorés sur le plan ventilatoire et 57 % des
patients mécaniquement ventilés ont pu être extubés, la mortalité était de 13%.
S’agissant d’une étude observationnelle, en l’absence de groupe contrôle, on ne peut
pas conclure à une efficacité isolée ou synergique du Remdésivir.
Une étude randomisée double aveugle contre placebo multicentrique a étudié 237
patients, 158 sous remdésivir et 79 contrôles [32423584]. Les résultats n’ont pas
montré de différence significative sur la vitesse d’amélioration des patients de façon
globale, une tendance a été observée pour ceux traités précocement sans atteindre la
significativité statistique.
L’essai clinique ACTT-1, financé par le NIAID (National Institute of Allergy and Infectious
Diseases), essai randomisé, en double-aveugle, contrôlé contre placebo, évaluant
l’efficacité du remdesivir, et concluait en analyse intermédiaire, avant la fin du suivi
prévu de 29 jours, à une diminution du temps à l’amélioration clinique (11 jours versus
15 jours pour le placebo, avec une différence significative uniquement en sous-groupe
chez les patients non graves, avec un critère de jugement principal modifié au cours de
l’étude) [32445440]. On note que le traitement était administré après un délai médian
de 9 jours, délai d’administration qui paraît tardif pour une action antivirale, et que les
traitements concomitants (antiviraux ou immunomodulateurs), autorisés dans le design
de l’étude, ne sont pas rapportés.
Un essai randomisé ouvert de phase 3, financé par Gilead, comparant l’efficacité d’un
traitement de 5 jours versus 10 jours de remdésivir, a été conduit chez des patients
hospitalisés pour COVID-19 présentant une saturation en air ambiant ≤ 94%
[32459919]. D’une part, l’absence de groupe contrôle placebo ne permet pas de
conclure à une efficacité du remdésivir, d’autre part, du fait d’écarts de protocole (non-
respect des critères d’exclusion initiaux avec l’inclusion de patients sous ventilation
280/291
mécanique, de l’évidence d’une différence pré-existante entre les 2 groupes en analyse
intermédiaire à J5), il n’est pas possible de conclure à une différence d’efficacité entre
les 2 durées de traitement.
Des augmentations transitoires d’ALAT et/ou ASAT ont été rapportées, dont certaines
étaient associées à des élévations réversibles et d’intensité légère du temps de
prothrombine. Une surveillance de la fonction hépatique est recommandée au cours du
traitement par Remdésivir.
Un programme « expanded access » de délivrance de la molécule par Gilead pour une
utilisation dans le cadre d’un usage compassionnel a été mis en place (NCT04323761),
l’Agence du Médicament européenne (European Medicines Agency, EMA) s’est
prononcée pour l’autorisation de mise sur le marché sous forme d’une ATU de cohorte.
En cas d’identification d’un patient infecté par le coronavirus Covid-19, le médecin
hospitalier en charge du patient devra soumettre sa demande en anglais via le portail :
https://rdvcu.gilead.com/ mis en place par Gilead pour les demandes d'usage
compassionnel (CU) et dans le cadre d’essais cliniques référencés, avec des critères
d’inclusion et d’exclusion propres (actuellement NCT04280705, NCT04292730,
NCT04292899, 2020-000936-23).
b) Hydroxychloroquine
L’activité antivirale in vitro et in vivo sur modèle animal murin de cette molécule
antipaludique (et son dérivé hydroxylé) a été montrée pour divers vir us incluant le
coronavirus OC43 [19506054], l’entérovirus EV-A71 [29175128], Zika virus
[29033372] et le virus de la grippe A/H5N1 [23208422]. Aucune amélioration clinique
n’a cependant pu être mise en évidence au cours d’essais cliniques randomisés
contrôlés dans la prévention de la grippe [21550310], ou le traitement de la dengue
[20706626] ou du chikungunya [29772762].
Plus de 40 essais cliniques ont été menés, ou sont en cours dans le cadre du COVID-19,
pour cette molécule dont l’action augmente le pH endolysosomal nécessaire au
processus de fusion virale, de modifications post-traductionnelles des glycoprotéines de
l’enveloppe et exerce un effet immunomodulateur [32020029,16115318]. Les effets
indésirables sont bien connus (rétinopathies maculaires, cardiaques) [14592603].
Alors que les inclusions de ces essais cliniques ont été initiées dès le 03/02/2020, on
observe l’annulation ou la suspension de 10 essais cliniques (ChiCTR2000030417,
ChiCTR2000029762, ChiCTR2000029761, ChiCTR2000029760, NCT04329572,
NCT04343677, NCT04348474) et peu de résultats sont actuellement disponibles. On
note que depuis cette date, malgré les nombreuses études focalisées sur cette
molécule, aucun essai clinique ne permet de conclure à l’efficacité de cette molécule
avec un niveau de preuve suffisant.
Un essai clinique non randomisé mené chez un petit échantillon, 26 patients, ayant une
infection documentée à SARS-CoV-2 et traités par hydroxychloroquine 200 mg trois fois
par jour (EudraCT 2020-000890-25) a montré une clairance virale à J6 chez 70 % des
patients vs. 12,5 % dans un groupe contrôle de 16 patients (p=0,001) [32205204].
Une étude observationnelle, sans groupe contrôle, portant sur 80 patients traités par
une combinaison d’hydroxychloroquine et azithromycine, trouvait une décroissance de
la charge virale SARS-CoV-2 naso-pharyngée détectée par PCR quantitative (PCR
négative définie comme Ct>34 cycles) : 83% à J7 et 93% à J8 [32289548].
Une seule étude observationnelle (limitée sur le plan méthodologique), comparant les
dossiers médicaux de 181 patients hospitalisés (84 patients ayant été traités par
hydroxychloroquine, 89 patients n’en ayant pas reçu, sans plus de précisions) suggère

281/291
à J7 l’absence d’effet bénéfique de l’hydroxychloroquine sur les critères de mortalité ou
transfert en réanimation chez les 84 patients traités par cette molécule [32409486].
L’hydroxychloroquine est disponible en pharmacie sans restriction de prescription ou
dispensation. Le profil des effets indésirables et la modélisation pharmacocinétique
plaident pour l’utilisation préférentielle de l’hydroxychloroquine versus la chloroquine
[26992838, 32150618]. ⁠
Les effets indésirables à hautes doses sont essentiellement cardiotoxiques,
arythmogènes et épileptogènes (https://www.rfcrpv.fr/hydroxychloroquine-et-
azithromycine/). La co-administration de médicaments prolongeant l’intervalle QT (en
particulier les macrolides dont l’azithromycine) expose les patients à un risque majeur
d’arythmie.
Suite à la demande du MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency),
dans une communication publiée le 05 juin 2020 sur le site internet de l’étude Recovery,
essai adaptatif [https://www.recoverytrial.net] évaluant diverses molécules
(lopinavir/ritonavir, dexaméthasone, hydroxychloroquine, azithromycine, tocilizumab,
plasma de convalescent), les Prs Peter Hornby et Martin Landray, investigateurs
principaux coordinateurs de l’essai clinique, ont fait état de l’analyse intermédiaire des
données du bras ouvert correspondant à l’hydroxychloroquine (1542 patients) versus
traitement habituel (3132 patients). Ils concluent à l’absence de bénéfice sur la
mortalité à 28 jours de l’hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés pour un
COVID-19 (25,7%) versus SOC (23,5%). Ces résultats ont conduit à la clôture du
recrutement de ce bras.
Le 04 juillet 2020, sur recommandation du comité directeur international d e l’essai
clinique adaptatif Solidarity, après analyse intermédiaire des données relatives au
traitement hydroxychloroquine versus SOC (qui ne montrait pas de réduction
significative de la mortalité), le bras hydroxychloroquine a été clôturé définitivement
(résultats non publiés).
c) Lopinavir/ritonavir
L’association lopinavir/ritonavir est utilisée dans l’infection par le VIH. Quelques

données d’efficacité existent essentiellement dans l’infection par le MERS-CoV
[32104907]. Sur la base de revue de cas cliniques de patients infectés par SARS-CoV
2, traités par cette association et ayant montré une diminution de la charge virale
[32056407] ou une amélioration clinique avec diminution des besoins en oxygènes
chez 3 patients sur 5 [32125362], cette molécule a initialement été proposée en
première ligne à la posologie de 400 mg x 2/j per os pendant 5-7 jours. Les résultats
d’un récent essai clinique [32187464] randomisé contrôlé rapportaient une absence
de différence significative de détection du virus au cours de traitement, une diminution
de durée des symptômes d’un jour mais des effets indésirables plus fréquents dans le
sous-groupe des 99 patients traités par lopinavir-ritonavir en comparaison au groupe
contrôle⁠. Dans une analyse post-hoc, sans ajustement, la guérison clinique est obtenue
plus rapidement (16 jours vs. 17 jours) et la mortalité est plus faible (19 % vs. 27,1 %)
dans le sous-groupe des sujets ayant été traités moins de 12 jours après le début des
symptômes.
De même que pour l’hydroxychloroquine, après analyse intermédiaire des résultats de
l’essai Solidarity, devant une absence de réduction significative de la mortalité chez les
patients traités versus SOC, les inclusions du bras lopinavir/ritonavir ont été
définitivement arrêtées. Le 04 juillet 2020 (résultats non publiés).
2. Traitements expérimentaux / en cours d’évaluation
a) Tocilizumab
282/291
Les formes les plus sévères d’infection sont accompagnées d’une « tempête
cytokinique » avec en particulier des taux élevés d’interleukine 6 [32192578]. Le
Tocilizumab est indiqué dans le traitement des syndromes sévères de libération de
cytokines induits par les lymphocytes CAR-T et pourrait dans ce contexte présenter une
alternative thérapeutique intéressante aux antiviraux classiques. Des résultats
préliminaires suggèrent un potentiel effet de cette molécule, aucun travail randomisé
contrôlé n’est actuellement disponible.
Dans une étude espagnole, rétrospective, de cohorte incluant 1229 dossiers médicaux
complets sur 2047 patients hospitalisés avec un diagnostic moléculaire de COVID-19,
après ajustement, le traitement par Tocilizumab (n= 260) était associé à une diminution
de la mortalité, uniquement dans le sous-groupe de patients ayant une mesure initiale
de CRP > 150 mg/L (HR 0,34, 95% CI 0,16–0,72, p=0,005)
[https://doi.org/10.1101/2020.06.08.20125245]. Il ne s’agit là que d’une étude
préliminaire devant guider la réalisation de futurs essais cliniques.
La publication des résultats d’essais cliniques randomisés contrôlés versus SOC ou
placebo, en cours de recrutement devraient pouvoir répondre à la question de son
efficacité sous réserve d’un nombre d’inclusion suffisant (NCT04346355 et
NCT04356937).
L’étude parisienne CORIMUNO-19 (EudraCT 2020-001246-18), randomisée, contrôlée,
avec un effectif prédit de 1000 patients, intègre plusieurs molécules anti-IL6 dont le
Tocilizumab (Corimuno).
Un essai clinique comparant la mortalité à 28 jours chez des patients sous
oxygénothérapie par ventilation mécanique traités (n=78) ou non (n=76) par tocilizumab
décrivait une réduction de la mortalité de 45% mais une augmentation significative des
surinfections (dont 50% de surinfections pulmonaires documentées à Staphylococcus
aureus) chez les patients traités par tocilizumab (54% versus 26% chez les non traités)
[32651997].
b) A n ti-IL1
Dans le contexte pro-inflammatoire lié au CoVID-19 dans sa forme sévère, qui inclut des
réactions cytokiniques en cascade, un traitement par anti-IL1 (Anakinra) a été proposé
comme option thérapeutique [32192578]. Un essai clinique de phase 3 randomisé
contrôlé a été réalisé dans le sepsis compliqué de syndrome d’activation
macrophagique, montrant une amélioration significative de la survie du sous -groupe des
patients présentant une coagulation intravasculaire disséminée avec dysfonction
hépatique sous Anakinra (faible effectif de 43 patients) [26584195]. Un essai clinique
de phase 1, préliminaire, est en cours aux USA (NCT02780583). Des protocoles d’essais
cliniques ont été déposés par une équipe italienne pour évaluer l’intérêt de l’Anakinra
et de l’Emapalumab dans le Covid sévère (NCT04324021).
c) Plasma de convalescents inactivé
Utilisé en dernier recours chez des patients atteints du SARS-CoV dont l'état continuait
de s’aggraver malgré une corticothérapie [15214887, 15616839], ou un traitement par
ribavirine et corticothérapie [16172857], le traitement par plasma de convalescent était
associé à des durées d’hospitalisation plus courtes et une mortalité plus faible. Shen C
et al. rapportent avoir traité 5 patients en SDRA suite à un COVID-19 par plasma de
convalescent à J10 et J22 jours de leur admission et observé une diminution du score
SOFA et une augmentation du rapport PaO 2/FiO2 au 12ème jours avec résolution du SDRA
à J12 pour 4 patients et sevrage de la ventilation mécanique pour 3 dans la deuxième
semaine suivant l’administration [32219428]. L’administration de plasma de
convalescent a aussi été décrite par des équipes chinoises [32253318, 32293713], et
coréennes [32281317]. L’agence américaine du médicament a récemment autorisé
283/291
son utilisation aux Etats-Unis chez les patients présentant des formes graves
[32217555].
Près de 20 essais cliniques (dont NCT04292340, NCT04323800, ChiCTR2000030010,
ChiCTR2000030702, NCT04333251, ChiCTR2000029850, NCT04332835) sont
actuellement en cours aux Etats Unis, en Asie, en Amérique du sud et en Europe dont
une étude française, qui d‘une part (volet EFS avec l’étude PlasmaCoV2) vise à collecter
des plasma de convalescents (90 patients pour au moins 180 dons de plasma
correspondant à 540 unités de 200 mL) et d’autre part (volet clinique avec l’étude
CoviPlasm un des bras de l’étude CORIMUNO-19) vise à étudier l’effet de l’injection de
plasma de convalescents chez des patients hospitalisés pour Covid-19. Les inclusions
ont débuté de façon différée avec un objectif d’inclusion de 60 patients (EudraCT 2020-
001246-18).
L’étude de la tolérance du traitement par plasma de convalescent dans le cadre du
programme « expanded access » de la FDA américaine chez 5 000 patients atteints de
Covid-19 sévère ou critique décrit moins de 1% d’effets indésirables sévères qui incluent
la mortalité (n=4), l’OAP post—transfusionnel (TACO, n=7), le syndrome de détresse
respiratoire aiguë post-transfusionnel (TRALI, n=11), la réaction allergique sévère post-
transfusionnelle (n=3) [32511566].
Un essai clinique randomisé ouvert (ChiCTR2000029757) incluant 103 patients
atteints de Covid-19 à un stade sévère ou critique a été publié après arrêt précoce des
inclusions par manque de patients incluables avec la diminution de l’incidence de la
maladie [32492084]. Dans les 28 jours suivant le traitement, il n’a pas permis de
montrer de différence statistiquement significative en terme de délai d’amélioration
clinique et en terme de taux de guérison (51,9% versus 43,1%, effectifs faibles) entre le
groupe traité par plasma de convalescent (n=52) et le groupe SOC (n=51).
d) Corticothérapie
Des travaux précédemment menés dans le cadre d’infection par le SARS-CoV

[15494274] ou le virus grippal A/H1N1 [15494274] ont objectivé une augmentation de
la charge virale des patients traités précocement par corticoïdes avec notamment un
sur-risque de mortalité, de pneumopathie acquise sous ventilation et une plus longue
durée de ventilation mécanique.
Dans une étude menée en Chine par Wu C et al, chez 201 patients admis en réanimation
présentant un tableau de SDRA le traitement par méthylprednisolone semblait réduire
le risque de décès (OR 0,38 ; IC95% [0,20-0,72]) [32167524].
Cependant, la surviving sepsis campaign, limite l’utilisation de corticoïdes pour les
patients présentant un SDRA, dans la mesure où il existe actuellement un faible niveau
de preuve [32222812].
Plusieurs travaux sont en cours en Chine, USA et en France dont 4 études randomisées
(ChiCTR2000029656 ; ChiCTR2000029386), une étude prospective non randomisée
(ChiCTR2000030481) et une étude rétrospective (ChiCTR2000030812). Les études
NCT04244591 et NCT04273321 sont en attente de publication.
Les résultats intermédiaires de l’essai clinique Recovery (NCT04381936) ont fait l’objet
d’une pré-publication qui rapporte une réduction de la mortalité à 28 jours de chez les
patients traités par dexaméthasone 6 mg/jour en comparaison du SOC (21,6% versus
24,6%, RR 0,83 ; IC 0,70-0.92), significative dans les sous-groupes recevant une
oxygénothérapie (29% vs 40,7% chez les patients sous ventilation mécanique au
moment de la randomisation, 21,5% vs 25% chez les patients sous oxygénothérapie non
invasive), mais pas chez les patients ne nécessitant pas d’oxygénothérapie initialement
[https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1.full.pdf].
284/291
Il s’agit là d’une étude non revue par les pairs dont il conviendra de tenir compte pour
les patients présentant une forme sévère de la maladie COVID-19 et requérant une
oxygénothérapie (invasive ou non invasives). Le niveau de mortalité élevé observé au
sein de ce collectif incite à attendre une publication reviewée.

285/291
Table des matières
Préface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Synthèse du rapport. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Première partie : Covid-19 : données générales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
1 Epidémiologie, surveillance en France et définition de cas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2 Aspects virologiques. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.1 Description et évolution du virus ............................................................................ 15
2.1.1 Données générales sur les coronavirus ............................................................ 15
2.1.2 Le virus SARS-CoV-2 ....................................................................................... 15
2.1.3 Evolution génétique au cours de la pandémie ................................................... 16
2.2 Diagnostic virologique ........................................................................................... 16
2.2.1 Techniques de biologie moléculaire ................................................................. 16
2.2.2 Sérologie : ..................................................................................................... 19
2.3 Infection virale prolongée ...................................................................................... 24
3 Transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
3.1 Gouttelettes ......................................................................................................... 31
3.2 Aérosols ............................................................................................................... 31
3.3 Selles .................................................................................................................. 33
3.4 Sang et dérivés..................................................................................................... 33
3.5 Autres produits biologiques.................................................................................... 33
3.6 Surfaces .............................................................................................................. 34
4 Physiopathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.1 Données immunologiques ..................................................................................... 37
4.2 Risque thrombotique............................................................................................. 40
4.2.1 Un risque thrombotique particulier d’origine multifactorielle associant : .............. 40
4.2.2 La prise en charge de cette augmentation du risque thrombotique associée au SARS-
CoV-2 nécessite de : ....................................................................................... 41
5 Anatomopathologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
5.1 Appareil respiratoire.............................................................................................. 44
5.2 Autres localisations (rein, cœur, peau, etc.) ............................................................. 44
6 Aspects cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
6.1 Formes respiratoires ............................................................................................. 47
6.1.1 Maladie virale ................................................................................................ 47
6.1.2 Maladie inflammatoire.................................................................................... 47
6.2 Formes pauci-symptomatiques, asymptomatiques ................................................... 48
6.3 Manifestations extra-respiratoires .......................................................................... 52
6.3.1 Manifestations digestives ............................................................................... 52

286/291
6.3.2 Manifestations neurologiques ......................................................................... 52
6.3.3 Manifestations cardio-vasculaires.................................................................... 53
6.3.4 Manifestations dermatologiques...................................................................... 55
6.3.5 Manifestations ORL........................................................................................ 56
6.3.6 Manifestations ophtalmologiques .................................................................... 57
6.4 Formes selon le terrain.......................................................................................... 58
6.4.1 Formes pédiatriques....................................................................................... 58
6.4.2 Formes du sujet âgé....................................................................................... 64
6.4.3 Femmes enceintes ......................................................................................... 67
6.4.4 Formes des immunodéprimés ......................................................................... 69
6.5 Complications....................................................................................................... 71
6.5.1 Complications respiratoires ............................................................................. 71
6.5.2 Complications rénales .................................................................................... 71
6.5.3 Complications endocriniennes......................................................................... 72
6.5.4 Complications infectieuses ............................................................................. 72
7 Eléments du pronostic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
7.1 Facteurs de risque de forme grave de Covid-19 ....................................................... 88
7.1.1 Données démographiques .............................................................................. 88
7.1.2 Comorbidités ................................................................................................. 89
7.1.3 Le caractère multifactoriel d’évolution vers une forme grave de Covid-19............ 94
7.2 Critères de gravité en médecine ............................................................................. 95
7.3 Critères de gravité en réanimation .......................................................................... 96
8 Imagerie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
8.1 Radiographie thoracique standard........................................................................ 100
8.3 Indication pour le dépistage systématique............................................................. 101
hospitalisation .................................................................................................... 101
8.5 Indication pour le suivi des patients ...................................................................... 101
8.6 Echographie thoracique....................................................................................... 101
8.7 IRM cérébrale ..................................................................................................... 102
8.8 Imagerie pédiatrique ........................................................................................... 102
9 Critères de guérison . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
9.1 Détection de l’ARN viral : rappels.......................................................................... 104
9.2 Critères de guérison ............................................................................................ 104
9.2.1 Selon l’ECDC................................................................................................ 104
9.2.2 Selon les CDCs des États-Unis [10] ................................................................ 104

287/291
9.2.3 Selon Le Robert Koch Institut : ...................................................................... 105
9.2.4 Selon le NHS, Royaume Uni .......................................................................... 106
10 Prévention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
10.1 Mesures barrières............................................................................................... 110
10.1.1 Population générale ..................................................................................... 110
10.1.2 Personnes à risque de forme grave................................................................ 111
10.1.3 Professionnels de sante................................................................................ 113
10.2 Critères d’admission en secteur Covid-19 ou non................................................... 114
10.2.1 Critères cliniques ......................................................................................... 114
10.2.2 Questionnaire type ....................................................................................... 115
10.2.3 Critères virologiques (voir chapitre 3) ............................................................. 116
Deuxième partie : Covid-19 : aspects thérapeutiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
1 Traitement de support « standard of care » (SOC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
1.1 Oxygénothérapie ................................................................................................. 119
1.2 Antalgiques ........................................................................................................ 121
1.3 Prévention du risque thrombotique....................................................................... 122
1.3.1 Prise en charge de la maladie thromboembolique veineuse associé au SARS-CoV-2
.................................................................................................................. 122
1.3.2 Anticoagulants et autres indications............................................................... 124
1.4 Anti-infectieux..................................................................................................... 125
1.4.1 Introduction ................................................................................................. 125
1.4.2 En médecine ambulatoire, devant un patient suspect de Covid-19 ................... 125
1.4.3 En hospitalisation en service de médecine ..................................................... 126
1.4.4 En Ehpad..................................................................................................... 127
1.4.5 Antibiothérapie chez les patients atteints de Covid-19 en réanimation .............. 128
1.5 Place des macrolides et en particulier de l’azithromycine ....................................... 129
1.6 Corticoïdes en unités de médecine ....................................................................... 130
1.6.1 Corticoïdes et aggravation............................................................................. 131
1.6.2 Corticoïdes et fibrose.................................................................................... 132
1.7 Soins de réanimation .......................................................................................... 133
1.8 Traitement palliatif .............................................................................................. 135
2 Traitement spécifique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
2.1 Les cibles du traitement ...................................................................................... 137
2.1.1 Le virus ....................................................................................................... 137
2.1.2 L’inflammation............................................................................................. 137
2.1.3 Autres ......................................................................................................... 138
2.2 Etat descriptif des médicaments .......................................................................... 139

288/291
2.2.1 Antiviraux .................................................................................................... 139
2.2.2 Immunothérapie .......................................................................................... 142
2.2.3 Autres médicaments dits « en repositionnement » ........................................... 145
2.3 Recommandations du HCSP au 15 juillet 2020 ..................................................... 163
Troisième partie : Covid-19 : Prise en charge (fiches pratiques) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
1 Quel bilan d’entrée et quelle surveillance ?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
1.1 Patients hospitalisés ........................................................................................... 177
1.1.1 Bilan d’entrée .............................................................................................. 177
1.1.2 Projet thérapeutique..................................................................................... 178
1.1.3 Suivi clinique et paraclinique systématique au cours des premières semaines de
l’infection : .................................................................................................. 178
1.1.4 Suivi clinique et paraclinique systématique au décours de l’infection à distance M3
et M6 : ........................................................................................................ 179
1.2 Patients ambulatoires ......................................................................................... 179
1.2.1 Régulation téléphonique et téléconsultation ................................................... 179
1.2.2 Signes d’alerte de gravité.............................................................................. 179
1.2.3 Au terme de l’évaluation ............................................................................... 180
1.2.4 L’examen clinique : ...................................................................................... 180
1.2.5 Le bilan biologique est limité en ambulatoire: ................................................. 180
1.2.6 Prise en charge thérapeutique....................................................................... 181
1.2.7 Mesures visant à diminuer la transmission du virus......................................... 182
1.2.8 Modalités de surveillance ............................................................................. 183
2 Quels tests virologiques pour le diagnostic ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185
2.1 Indications de la RT-PCR ...................................................................................... 185
2.2 Indication de la sérologie ..................................................................................... 185
2.3 Interprétation des examens virologiques dans le cadre du contact tracing ou du dépistage
systématique...................................................................................................... 186
2.3.1 Chez une personne sans antécédents de Covid-19 : voir fiche technique 1........ 186
2.3.2 Chez une personne ayant des antécédents de symptômes évocateurs de Covid -19
documentés ................................................................................................ 186
2.3.3 Chez une personne ayant des antécédents de symptômes évocateurs de Covid -19
non documentés par la recherche de l’ARN SARS-CoV-2 par RT-PCR ................ 186
2.3.4 Chez une personne (dépistage systématique) ou contact à risque avec des
antécédents personnels d’infection documentée à SARS-CoV-2 ....................... 186
3 Place de l’imagerie pour le diagnostic initial ? le bilan lésionnel ? le suivi ?. . . . . . . . . . . 189
3.1 Radiographie thoracique : .................................................................................... 189
4 Quels critères de levée d’isolement ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
5 Quel suivi des patients après guérison ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192

289/291
6 Quelles mesures contrôles à adopter en milieu hospitalier ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
7 Quelle prévention en population générale ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
8 Quelle prévention en milieu de soins ? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
Annexes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Annexe 1 : composition du groupe de travail . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
Annexe 2 : personnes auditionnées ou contributrices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
Annexe 3 : signes cliniques en pédiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Annexe 4 : traitement spécifique recherche bibliographique. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Annexe 5 : données de pharmacovigilance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
A nnexe 6 : R ecommandations d ’experts portant sur la prise en charge en réanimation des
patients en période d’épidémie à SARS-CoV-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
Table des matières . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

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Rapport relatif à l’actualisation de la prise en charge

des patients atteints de Covid-19

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Haut Conseil de la santé publique 2 /291

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Haut Conseil de la santé publique 13 /291

1. Covid-19 : chronologie de l’action de l’OMS : https://www.who.int/fr/news-room/detail/27-

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2.1 Description et évolution du virus

2.1.1 Données générales sur les coronavirus

Les coronavirus appartiennent à l’ordre des Nidovirales et à la famille des Coronaviridae.

2.1.2 Le virus SARS-CoV-2

Haut Conseil de la santé publique 15 /291

2.1.3 Evolution génétique au cours de la pandémie

2.2 Diagnostic virologique

Haut Conseil de la santé publique 16 /291

Haut Conseil de la santé publique 17 /291

Haut Conseil de la santé publique 18 /291

Haut Conseil de la santé publique 19 /291

Haut Conseil de la santé publique 20 /291

c) Caractère protecteur des anticorps détectés

Haut Conseil de la santé publique 21 /291

f) Les indications du diagnostic sérologique

 Enquêtes séro-épidémiologiques dans le cadre de la surveillance épidémiologique ;

Haut Conseil de la santé publique 23 /291

2.3 Infection virale prolongée

Haut Conseil de la santé publique 25 /291

Haut Conseil de la santé publique 27 /291

Haut Conseil de la santé publique 28 /291

Haut Conseil de la santé publique 29 /291

Haut Conseil de la santé publique 30 /291

Haut Conseil de la santé publique 31 /291

Haut Conseil de la santé publique 32 /291

3.4 Sang et dérivés

3.5 Autres produits biologiques

Haut Conseil de la santé publique 33 /291

La stabilité de plusieurs coronavirus [SARS-CoV, MERS-CoV, TGEV (Transmissible

La génération expérimentale d’un aérosol de particules virales de SARS-CoV et de SARS-CoV-

Ces études permettent la comparaison de la persistance du SARS-CoV-2 sur différentes

Ces études soulignent donc la présence et la persistance du virus dans l’environnement,

Concernant l’inactivation du SARS-CoV-2, un guide du Centre européen de prévention et de

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Haut Conseil de la santé publique 35 /291

Haut Conseil de la santé publique 36 /291

4.1 Données immunologiques

Haut Conseil de la santé publique 37 /291

4.2 Risque thrombotique

4.2.2 La prise en charge de cette augmentation du risque thrombotique associée au

Haut Conseil de la santé publique 41 /291

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5.2 Autres localisations (rein, cœur, peau, etc.)

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