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    12 Clase - Organización y Expresión de Genes Que Codifican para Los Receptores de Linfocitos

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    12 Clase - Organización y expresión de genes que codifican para los receptores de linfocitos

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    ORGANIZACIÓN Y EXPRESIÓN DE

    GENES QUE CODIFICAN PARA LOS


    RECEPTORES DE LINFOCITOS
    RODRIGO RIVERA-CONCHA
    TECNOLOGÍA MÉDICA
    UFRO
    Importancia de los receptores de linfocitos
    ◦ Para proteger a su hospedero, el sistema inmunitario debe reconocer una vasta gama de microorganismos que
    evolucionan con rapidez.
    ◦ Para lograr esto, debe generar un repertorio diverso y flexible de moléculas receptoras y minimizar la expresión
    de receptores que reconocen antígenos propios.
    ◦ Cada linfocito B o T expresa un receptor específico para antígeno, singular.
    ◦ Cuando estos receptores se unen a sus antígenos correspondientes en las condiciones apropiadas, los linfocitos T
    y B proliferan y se diferencian hacia células efectoras que eliminan la amenaza microbiana
    Importancia de los receptores de linfocitos
    ¿
    ¿
    Cómo un organismo puede codificar y expresar receptores capaces de
    reconocer un universo en evolución constante de amenazas microbianas
    usando una cantidad finita de información genética

     En la producción de receptores de linfocito específicos se emplean varios


    mecanismos genéticos que son únicos para el sistema inmunitario.

     En 1987, Susumu Tonegawa ganó el Premio Nobel en Fisiología o


    Medicina “por su descubrimiento del principio genético para la
    generación de la diversidad de anticuerpos”, un descubrimiento que
    desafió el concepto fundamental de que un gen codificaba para una cadena
    polipeptídica.

    Kindt, Goldsby, Osborne. Kuby Inmunología. 7ª edición. McGraw Hill.


    Teorías iniciales
    Teoría de la hipermutación
    Teoría de la línea germinal
    somática
    La información genética para cada anticuerpo está codificada, Mecanismos mutacionales desconocidos en células somáticas
    en su totalidad, dentro del genoma de la línea germinal. actúan sobre un número limitado de genes que codifican para
    anticuerpos para generar un repertorio de receptores diverso en
    linfocitos B maduros.
    Se requeriría más DNA para codificar los receptores del sistema
    inmunitario que el que está disponible para el organismo.
    Ventaja: explicar cómo un repertorio grande de anticuerpos
    podía generarse a partir de un número de genes relativamente
    pequeño

    Ambas posturas eran correctas.

     Cada molécula de anticuerpo es codificada por múltiples segmentos de gen que codifican para región variable, de la
    línea germinal, que son reordenados de manera diferente en cada célula inmunitaria virgen para producir un
    repertorio diverso de receptor primario.
     A continuación se actúa más sobre estos genes reordenados después del encuentro con antígeno, mediante
    hipermutación somática y selección antigénica, lo que da lugar a un repertorio expandido y muy perfeccionado de
    células B específicas para antígeno
    Generación de receptores de linfocitos
    ◦ Tonegawa y sus colegas mostraron que la cadena ligera de anticuerpo
    estaba codificada en la línea germinal no por una sino por tres
    familias de segmentos de gen separados por kilobases de DNA
    ◦ Diferentes combinaciones de segmentos se usan en cada linfocito B,
    para crear el diverso repertorio de genes que codifican para el
    receptor de cadena ligera.
    ◦ Todos los genes que codifican para receptor de linfocito B y T se
    generan a partir de múltiples segmentos de gen mediante
    reordenamientos similares.
    ◦ Estos reordenamientos permiten la generación del receptor de células
    T y B vírgenes.
    ◦ Luego de la exposición al antígeno se activan mecanismos adicionales
    para la generación de diversidad en células B: cambio de clase,
    hipermutación somática, selección impulsada por antígeno.

    Kindt, Goldsby, Osborne. Kuby Inmunología. 7ª edición. McGraw Hill.


    Generación del receptor de linfocitos B
    (BCR)
    •Los anticuerpos son proteínas.

    •Billones de proteínas necesitarían billones de


    genes para generarlas…

    Sin embargo, los humanos cuentan con


    aproximadamente 20000 genes… mucho
    menos que los billones de anticuerpos que
    pueden ser producidos…

    ¿Cómo es posible generar tal variedad de anticuerpos con una


    cantidad limitada de información genética?
    https://www.youtube.com/watch?v=Na-Zc-xWCLE
    ◦ Cada molécula de anticuerpo es codificada por múltiples segmentos de gen que codifican para región
    variable que son reordenados de manera diferente en cada célula inmunitaria virgen para producir
    un repertorio diverso de receptores.

    ◦ Los principales componentes necesarios para la generación de receptores de linfocitos T


    y B son:
    ◦ Enzimas recombinasas: RAG1 y RAG2
    ◦ Secuencias de señal de recombinación (RSS)
    ◦ Segmentos génicos V, D, J y C
    Generación del receptor de linfocito B
    ◦ Familias multigénicas separadas, situadas en diferentes cromosomas codifican las
    cadenas ligeras y las cadenas pesadas.
    ◦ En el DNA cada una de estas familias multigénicas contiene varias secuencias de
    codificación llamadas segmentos génicos, separadas por regiones que no
    codifican.
    ◦ Durante la maduración del linfocito B estos segmentos se reordenan y se
    acercan entre sí para formar genes de inmunoglobulina funcionales.

    Owen, Punt, Stranford. Kuby Inmunología. 7ª edición. McGraw Hill.


     Las familias de las cadenas pesadas poseen
    segmentos V, D, J y C
    ◦ Las familias de las cadenas ligeras tienen  Los segmentos V, D y J reordenados
    segmentos V, J y C codifican la región variable.
    ◦ Los segmentos V y J reordenados
    codifican la región variable. , D,J
    V

     En cada familia de genes


    los segmentos génicos C
    V, J C codifican las regiones
    constantes.
    C
    Organización de los
    genes de
    inmunoglobulina
    ◦ Tres loci separados codifican,
    respectivamente, todas las cadenas
    pesadas de Ig, la cadena ligera de Ig κ y
    la cadena ligera de Ig λ. Cada locus está
    en un cromosoma diferente.

    Las secuencias líder se encuen­tran en todas


    las proteínas transmembranarias y
    secretadas recién sintetizadas, y participan
    en la guía de los polipéptidos nacientes que
    están siendo traducidos en los ribosomas
    unidos a la membrana hacia la luz del
    retículo endoplásmico. Aquí, las secuencias
    señal son rápidamente escindidas y no
    están presentes en las proteínas maduras.
    Diversidad de los genes del receptor para antígeno

    ◦ El proceso de recombinación V(D)J en cualquier


    locus de Ig o del TCR implica la selección de un
    gen V, un segmento J y un segmento D (cuando
    está presente) en cada linfocito, y el
    reordenamiento de estos segmentos génicos para
    formar un solo exón V(D)J que codificará la región
    variable de un receptor para el antígeno.
    Señales de reconocimiento que dirigen
    la recombinación V(D)J
    ◦ Las proteínas específicas del linfocito que median la
    recombi­nación V(D)J reconocen ciertas secuencias
    del ADN, llamadas secuencias señal de la
    recombinación (RSS, del inglés recom­bination signal
    sequences), localizadas en sentido 3’ a cada
    segmento génico V, en sentido 5' a cada segmento J y
    flanquean­do a cada segmento D por ambos lados.

    ◦ Las RSS consisten en secuencias muy conservadas de


    siete nucleótidos, llamadas heptámero,
    habitualmente CACAGTG, localizadas en la secuencia
    codificadora, seguidas de un espaciador de exac­
    tamente 12 o 23 nucleótidos no conservados, al que
    sigue una secuencia rica en AT muy conservada de
    nueve nucleótidos, llamada nonámero.

    Owen, Punt, Stranford. Kuby Inmunología. 7ª edición. McGraw Hill.


    Recombinación V(D)J

    Owen, Punt, Stranford. Kuby Inmunología. 7ª edición. McGraw Hill.


    Cadena ligera

    Kindt, Goldsby, Osborne. Kuby


    Inmunología. 6ª edición. McGraw Hill.
    Cadena
    pesada

    Células B inmaduras en la médula ósea sólo


    expresan receptores IgM de membrana. No
    obstante, conforme las células B maduran,
    también colocan receptores IgD sobre su
    superficie celular.

    Estos receptores IgD portan la región V de unión


    a antígeno idéntica, pero portan una región
    constante δ, en lugar de una región constante μ.

    Kindt, Goldsby, Osborne. Kuby


    Inmunología. 6ª edición. McGraw Hill.
    El mecanismo de recombinación V(D)J
    ◦ El proceso de recombinación V(D)J puede dividirse en cua­tro acontecimientos diferentes que fluyen de
    forma secuencial de uno al siguiente:

    3. Apertura de
    la horquilla y
    1. Sinapsis 2. Escisión 4. Unión
    procesamiento
    del extremo
    1. Sinapsis

     Porciones del cromosoma sobre las cuales se localiza


    el gen del receptor para el antígeno se hacen
    accesibles a la maquinaria de recombinación.

     Dos segmentos codificadores seleccionados y sus


    RSS adyacentes se acercan gracias a la formación de
    un asa cromosómica y se mantienen en esta posición
    para su posterior escisión, procesamiento y unión.

    Inmunología celular y molecular. Abbas, 8ª edición


    2. Escisión
     Se generan roturas enzimáticas en la doble cadena en
    las uniones entre la RSS y la secuencia codificadora
    gracias a una maquinaria que es específica del linfocito
    (RAG1/RAG2).
     RAG1 y RAG2: gen activador de la recombinación 1 y
    gen activador de la recombinación 2, son codificadas
    por genes es­pecíficos de los linfocitos.
     AI complejo RAG-1/RAG-2 también se le conoce como
    V(D)J-recombinasa.
     Los genes RAG son específicos de los linfocitos y se
    expresan en los linfocitos B y T en desarrollo.
     La deficiencia de RAG-1 o RAG- 2 es una causa
    infrecuente de SCID, en la que los pacientes también
    carecen de todos los linfocitos.
    Inmunología celular y molecular. Abbas, 8ª edición
    3. Apertura de la horquilla y procesamiento del extremo:
     Después de la formación de roturas en la doble cadena, hay
    que resolver las horquillas (abiertas) en las uniones
    codificadoras, y pueden añadirse o eliminarse bases de los
    extremos codificadores para asegurar incluso una mayor
    diversificación.
     Artemisa es una endonucleasa que abre las horquillas en los
    extremos codificadores.
     Sin Artemisa, las horquillas no pueden abrirse y no pueden
    generarse linfocitos T y B maduros.
     Las mutaciones en ARTEMISA son una causa infrecuente de
    SCID.
     Una enzima específica de los linfocitos, llamada
    desoxinucleotidilo transferasa terminal (TdT), añade bases a los
    extremos rotos del ADN

    4. Unión:
     Los extremos codificadores rotos, así como los extremos señal,
    se acercan y unen mediante un proceso de reparación de
    roturas de la doble cadena que se encuentra en todas las
    células y que se llama unión de extremos no homologa. Inmunología celular y molecular. Abbas, 8ª edición
    Diversidad de segmentos
    para la generación de
    receptores del linfocito B

    Owen, Punt, Stranford. Kuby Inmunología. 7ª edición. McGraw Hill.


    Generación del receptor de linfocitos T
    Organización de
    los genes de TCR
    Cada locus del TCR en línea
    germinal se dispone de una forma
    muy parecida a los loci de Ig.

    Inmunología celular y molecular. Abbas, 8ª edición


    Recombinación
    y expresión de
    genes de TCR

    Inmunología celular y molecular. Abbas, 8ª edición


    Diversidad de segmentos para la generación de receptores del
    linfocito T

    Owen, Punt, Stranford. Kuby Inmunología. 7ª edición. McGraw Hill.


    Generación de diversidad en los lifocitos
    TyB
    ◦ La diversidad del repertorio de linfocitos B y T se crea me­diante combinaciones aleatorias de segmentos
    génicos en línea germinal que se juntan y mediante la adición o eliminación aleatoria de secuencias en
    las uniones entre los segmentos antes de que se hayan unido.
    ◦ Varios mecanismos génicos con­tribuyen a esta diversidad:
    ◦ Diversidad combinatoria. El reordenamiento V(D)J acerca múltiples segmentos génicos en línea germinal que
    pueden combinarse de forma aleatoria, y diferentes combinaciones producen diferentes receptores para el
    antígeno.
    ◦ Diversidad en la unión. La mayor contribución a la diversi­dad de receptores para el antígeno la realiza la
    eliminación o adición de nucleótidos en las uniones de los segmentos V y D, D y J, o V y J en el momento en que
    estos segmentos se unen

    Inmunología celular y molecular. Abbas, 8ª edición


    Diversidad de la unión

    Inmunología celular y molecular. Abbas, 8ª edición

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