FARMACOGENÉTICA

Manuel Ricardo Díaz

María Fernanda Estévez
Kamila Andrea Rodríguez
 DEFINICIÓN
Es la rama de la farmacología que se ocupa de las
distintas respuestas de los fármacos en el
organismo, respuesta que depende de factores
genéticos individuales. Estos factores genéticos
influyen en la velocidad de absorción, de
metabolización, de unión a los receptores.
 INTRODUCCIÓN
VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL

DOSIS ESTÁNDAR

SUBDOSIFICADOS vs SOBREDOSIFICADOS
ADME

—SOMEONE FAMOUS
 ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA
FARMACOGENÉTICA
1950-1959
1932 SNYDER
80% Primaquina,
80% isoniazida y
FENITOLCARBAMI
DA succinilcolina
TAS2R38 Success rate
DÉFICIT DE G6PD

APNEA PROLONGADA 1950 Neuropatía

periférica
N-acetilación
BUTIRILCOLINESTERA de la
isoniazida
SA
 Deficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD)
Deficit de G6PD OTROS
- PRIMAQUINA - SULFACETAMIDA
- PAMAQUINA - ÁCIDO NALIDÍXICO
- CLOROQUINA - SULFAMETOXAZOL
- FENACETINA - NITROFURAZONA

AFECTA A: FABISMO
A HABAS
400 MILLONES DE PERSONAS
“ANEMIA HEMOLÍTICA
B ESFEROCÍTICA DEL
POBLACIONES:
- AFRICANAS RECIÉN NACIDO”
- ASIÁTICAS
 VARIABILIDAD GENÉTICA Y FARMACOGENÉTICA
POLIMORFISMOS

Cambios en la La mayoria no Pero esto puede

secuencia del ADN tienen efecto en la variar según la
función génica localización

01 02 03 04 05

BIODISPONIBILIDAD EN CONCLUSIÓN
RAF TIPO A Y B
CONCENTRACIÓN Los polimorfismos se asocian a
cambios en la respuesta del fármaco
DISTRIBUCIÓN
 Reacciones de hipersensibilidad a los
fármacos
Las reacciones de Polimorfismo HLA-B*5701 del
hipersensibilidad a los fármacos complejo principal de
histocompatibilidad es un claro
(RHF) son las reacciones
ejemplo de cómo un SNP puede
adversas de los fármacos que impactar de manera directa la práctica
ocurren a una dosis tolerada por clínica en el tratamiento de la infección
la mayoría de los sujetos por VIH-1 con abacavir

La carbamazepina es un La asparaginasa es un
anticonvulsivante de fármaco efectivo en el
primeralínea que tratamiento de la leucemia
frecuentemente causa linfoblástica aguda en
RHF cutáneas niños.
 ENZIMAS METABOLIZADORAS DE
FÁRMACOS

Reacciones
de fase I y II
Se usa la
misma
maquinaria
Reducción de bioquímica
respuesta con la que se
toxica de metabolizan
xenobiótico los
Biotransfor compuestos
mación de endógenos
fármacos y
xenobióticos
 Farmacogenetica en reacciones de fase I
Oxidación,
CYP2D6,
CYP: 1A2, 2C9,
Citocromos
Reducción,
CYP2C9
2C19, y y
2D6, 2E1
P450 (CYP)
3A4.
CYP2C19
Hidrolisis
 CYP2D6

 Metabolizador ultra rápido (UM, ultra metabolizer).

 Metabolizador rápido (EM, extensive metabolizer).
 Metabolizador intermedio (IM, intermediate metabolizer).
 Metabolizador lento (PM, poor metabolizer).
 CYP2C9 y CYP2C19

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a la fecha se

han descrito al menos
CYP2C18 y
25 polimorfismos que
CYP2C19 resultan en varios
fenotipos: PM, IM y EM.

Warfarina, tolbutamida, amitriptilina, citalopram,

fenitoína, clomipramina,
glibenclamida, imipramina,
glimepirida, glipizida, desipramina,
losartán, irbesartán, miclobemida,
torasemida. trimipramina,
fluvoxamina, fluoxetina,
paroxetina, diazepam
Farmacogenética en reacciones de fase II

Gran incremento de la
solubilidad en agua del
Reacciones de conjugación xenobiótico.
 UDP-glucuronosil transferasas (UGT)

Son responsables de la El ácido glucurónico es el

principal azúcar que es
adición enzimática de
utilizado para prevenir la
azúcares a compuestos acumulación
acumulación dede productos
productos
químicos liposolubles de desecho del metabolismo

Nueve
Nueve dede estos
estos transcritos
Se localizan en el codifican
transcritos
codifican para
para isoformas
isoformas proteicas
proteicas
retículo endoplásmico y (UGT1A1
(UGT1A1 y y UGT1A3-A10)
UGT1A3-A10) y y los
los
se divide en dos restantes
restantes son
son seudogenes
seudogenes
(UGT1ABP,
(UGT1ABP, UGT1A11P,
UGT1A11P,
familias, UGT1 y UGT2. UGT1A12P
UGT1A12P y y UGT1A13P).
UGT1A13P).

Los
Los genes
genes UGT2,
UGT2, localizados
localizados en
en Algunos ejemplos de los
4q13.2,
4q13.2, se
se han
han dividido
dividido de
de
acuerdo sustratos de UGT1A1 [MIM
acuerdo aa sus
sus patrones
patrones dede 191740] incluyen bilirrubina,
expresión
expresión tisular
tisular en
en las
las
subfamilias etilénestradiol, buprenorfina,
subfamilias génicas
génicas UGT2A
UGT2A y y
UGT2B.
UGT2B. paracetamol e irinotecán

Sustratos
Sustratos de
de UGT2B7
UGT2B7 [MIM
[MIM Coadministración de
Arilamina N-acetiltransferasa 2 (NAT2)

Es una enzima citosólica que cataliza la transferencia de grupos acetilo de la acetil CoA a arilaminas, N-hidroxilarilaminas e hidracinas.

Además de isoniazida, los polimorfismos de NAT2 afectan el metabolismo de otros fármacos como procainamida, hidralazina, dapsonay
sulfonamidas.

La N-acetilación de aminas aromáticas e hidrazinas mediada por NAT2 resulta en la desactivación de estos compuestos.
 Tiopurina S-metiltransferasa (TMPT)

La enzima tiopurina S-
La reacción de metilación
metiltransferasa (TMPT) [MIM
La TMPT interviene en
consiste en la transferencia de
un grupo metilo a un hidroxilo,
187680], codificada por el gen el metabolismo de
TMPT localizado en 6p22.3, es
amino o sulfhidrilo. Es catalizada
una enzima citosólica de fase II
fármacos
por las metiltransferasas y el inmunosupresores
que metila tioles vía SAM
compuesto donador de grupos
metilo es la S-adenosil-L-
generando S-adenosil-L como azatioprina y 6
homocisteína como producto
metionina (SAM). secundario. mercaptopurina (6-MP).
RECEPTORES
DE FÁRMACOS
Polimorfismos en los receptores
β-adrenérgicos
Los
Los receptores
receptores β1-adrenérgicos
β1-adrenérgicos son
son la
la clase
clase principal
principal de
de
adrenorreceptores
adrenorreceptores en
en el
el corazón
corazón con
con una
una función
función clave
clave en
en la
la
regulación
regulación del
del latido
latido cardiaco.
cardiaco.

El
El gen
gen ADRB1
ADRB1 [MIM
[MIM 109630]
109630] tiene
tiene un
un polimorfismo
polimorfismo no
no
sinónimo, Gly389Ala,
sinónimo, Gly389Ala, que
que ha
ha sido
sido muy
muy estudiado
estudiado porque
porque es
es
muy
muy común
común y
y funcionalmente
funcionalmente significativo.
significativo.

El
El gen
gen ADRB2
ADRB2 (β2-adrenoreceptor)
(β2-adrenoreceptor) [MIM
[MIM 109690]
109690]
codifica
codifica para
para el
el receptor
receptor β2-adrenérgico,
β2-adrenérgico, el el blanco
blanco
farmacológico
farmacológico de agonistas β para el tratamiento
de agonistas β para el tratamiento de
de
asma, como
asma, como albuterol
albuterol ee isoproterenol,
isoproterenol, que
que producen
producen
broncodilatación.
broncodilatación.

Dos
Dos SNP
SNP dede ADRB2
ADRB2 resultan
resultan en
en los
los cambios
cambios Arg16Gly
Arg16Gly yy
Gln27Glu, respectivamente.
Gln27Glu, respectivamente. Ambos
Ambos SNP
SNP son
son comunes,
comunes, con
con
una
una frecuencia
frecuencia de
de 0.4
0.4 a
a 0.6.
0.6.
 Polimorfismos en receptores enzimáticos

OBSERVACIÓN ACE
Las enzimas también pueden ser Para el tratamiento de la
blancos farmacológicos hipertensión, insuficiencia
cardiaca, nefropatía diabética y
diabetes tipo 2.

FARMACOS
A Captopril, enalapril, lisinopril,
Angiotensina I o ACE benazepril, fosinopril y ramipril.
B
Decapéptido angiotensinaI al octapéptido angiotensina II
 Polimorfismo de ALOX5

LEUCOTRIENOS ADMINISTRACIÓN ANTAGONISTAS

Del receptor Cys-
Compuestos biológicos potentes, implicados Únicos de LT1 de los leucotrienos (montelukast,
como mediadores de anafilaxis administración oral (los otros dos son zafirlukast, y
y condiciones inflamatorias (asma administrados por pranlukast) y el inhibidor de la 5-
bronquial y ateroesclerosis) inhalación). lipooxigenasa (5-LO)
(zileuton).

LA 5 - LO CODIFICADA POR FENTOTÍPICO

Cataliza en dos pasos la conversión El gen ALOX5, se expresa en células Las variantes de
de ácido derivadas ALOX5 se han asociado con asma,
araquidónico en leucotrieno A4. de la médula ósea (macrófagos, monocitos ateroesclerosis y cáncer
y neutrófilos). de colon.
 HIPERTERMIA MALIGNA

El locus primario para hipertermia maligna, MHS1, Mutaciones en el gen RYR1, El quinto
locus MHS5 se asocia con mutaciones en el gen CACNA1S (CALCIO)

¿QUÉ ES? MC
Desencadenadas por ciertos
Alteración farmacogenética
anestésicos volátiles. Ej. halotano,
de la regulación del calcio en el isoflurano, sevoflurano, desflurano,
músculo esquelético, que se enflurano, o en combinación con
hereda con un patrón autosómico relajantes musculares
dominante despolarizantes como succinilcolina
RESULTADO
El uso de estas sustancias libera iones calcio (retículo sarcoplásmico),
causando contractura de los músculos esqueléticos, glucogenólisis y un
incremento del metabolismo celular = calor y un exceso de lactato.
 HIPERTERMIA MALIGNA

INDIVIDUO MC
Acidosis, hipercapnia, taquicardia, Taquicardia y taquipnea en
hipoxemia, rabdomiólisis, la sala de operaciones, en el periodo
hiperpotasemia con riesgo de posoperatorio temprano..
arritmia cardiaca y mioglobinuria
con riesgo de insuficiencia renal.

SU USO CONCLUSION
Libera iones calcio almacenados en 04 Tratamiento inmediato, por lo
el retículo sarcoplásmico, contractura de los general con dantroleno
músculos esqueléticos, glucogenólisis y un
incremento del metabolismo celular
produciendo calor y un exceso de lactato.
Variación genética en ● Warfarina es el anticoagulante oral más común empleado
para la prevención de eventos tromboembólicos en sujetos
enzima con trombosis venosa profunda, fibrilación atrial y
metabolizadora de reemplazamiento mecánico de válvulas
fármacos y
● Mecanismo de acción de warfarina es el bloqueo de la
en receptor de subunidad 1 del complejo de la epóxido reductasa de la
fármacos: terapia vitamina K (VKORC1). VKORC1 es responsable de la
activación de factores de coagulación II, VII, IX y X
con warfarina dependientes de vitamina K.
 TRANSPORTADORES DE FARMACOS

MODULAN IMPORTANTES EN INTERÉS

La absorción, Los transportadores ABC y OATP , ya
La absorción, biodisponibilidad y
distribución y eliminación de que transportan sustratos exógenos,
eliminación de los
fármacos al controlar el incluyendo fármacos y compuestos
fármacos.
influjo y el eflujo de los fármacos endógenos.
en las células.
 Transportadores ABC
Pueden subdividirse en
dos grupos: los transportadores que median la captación
de sustancias hacia las células y bombas de exportación
que de forma activa secretan sustancias fuera de las células.
 Transportadores OATP

Familia de proteínas transportadoras de Polimorfismo OATP-C*5 (T521C),

membrana para el transporte de aniones una variante relativamente
orgânicos (fármacos y metabolitos) a traves común (presente en 14% de los
de la membrana celular europeos americanos)

01 02 03 04

El transportador OATP-C, codificado por el gen

El alelo OATP1B1*5 afecta
SLC21A6 [MIM 604843], es el principal sistema
la farmacocinética de
independiente de sodio para la recaptura de sales
muchas otras estatinas
biliares y bilirrubina en el hígado humano
Polimorfismo en el transportador de
serotonina
El transportador CODIFICADO
de serotonina Por el gen SLC6A4
5HTT

BLANCO
FARMACOLÓGICO
De los antidepresivos, como fluoxetina, fluoxamina,
paroxetina, sertralina y citalopram.

Se ha propuesto que el genotipo de 5-HTTLPR puede servir como predictivo

de la respuesta a antidepresivos y para la tasa de remisión
 Farmacogenómica

IDENTIFICACIÓN POTENCIAL Ej.

Del gen seguida por
En la línea de producción de los Los anticuerpos monoclonales han resultado
la determinación de la expresión de los
medicamentos agentes terapéuticos efectivos en un número
genes en una enfermedad particular
moleculares en la industria considerable de neoplasias y constituyen
y el entendimiento de la función de
farmacéutica, desde su una de las clases con más agentes dirigidos
los productos génicos = crucial en el
diseño hasta su hacia un blanco molecular específico
proceso de descubrimiento de
comercialización.. aprobados por la FDA.
fármacos