UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES

FACULTAD DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGÍA, PARASITOLOGÍA E
INMUNOLOGÍA
CÁTEDRA 1

Microbiología II
SEMINARIO 8

AGENTES CAUSALES DE INFECCIONES

HEPATOBILIARES

Agosto-2023
HEPATITIS VIRALES
Virus hepatotrópicos
Virus hepatotrópicos secundarios
primarios
 Virus Epstein-Barr
 Citomegalovirus humano
 HAV 

Herpes simplex
Varicela-zóster

 HBV
 Adenovirus
 HIV

 HCV
 Rubéola
 Fiebre amarilla
 Dengue
 HDV  Polio
 Coxsackie B
 HEV  ECHO
 Sarampión
 Parotiditis
 Junín
 Lassa
 Ébola
 Marburg
 Andes
 Influenza aviar
 Coronavirus asociado al-SARS
 CLASIFICACIÓN VIRUS HEPATOTRÓPICOS PRIMARIOS
HAV HEV HBV HCV HDV
Familia Piconarviridae Hepeviridae Hepadnaviridae Flaviviridae No asignada

Parenteral Parenteral
Fecal-Oral Parenteral
Transmisión Fecal-Oral Sexual (Sexual)
Zoonótica (Vertical)
Sexual
Vertical

Curso fulminante Raro Embarazadas Raro Raro Frecuente

Inmuno-
Curso crónico Nunca Frecuente Muy frecuente Muy frecuente
suprimidos

Oncogenicidad No No Sí Sí Sí

Diagnóstico
Antígeno No No Sí Sí # Sí
Ácido nucleico No Sí Sí Sí Sí
Anticuerpo Sí Sí Sí Sí Sí
Terapéutica No No Sí Sí Indirecta
Si
Proteína de Si
Si
Vacuna cápside HBsAg y pre-S No Indirecta
Virus inactivado
recombinante. recombinante

# no se utilizan habitualmente en el diagnóstico virológico.

HEPATITIS A
HEPATITIS A
- Distribución universal
- 1 Serotipo,
6 Genotipos: 3 humanos (I, II, III) y 3 simianos (IV, V, VI)
En Argentina circula el subgenotipo IA.

• TRANSMISIÓN
Vía Fecal-Oral:
- Por consumo de agua y alimentos contaminados
(mayor prevalencia en zonas con sistemas higiénico-sanitarios deficientes)
- Contacto sexual anal-oral (contacto boca-ano)
- Contacto cercano con una persona infectada (familiares, convivientes, grupos cerrados)

Alta diseminación:
- Alta virucopria.
- El HAV es altamente estable en el medio ambiente. Resiste pH ácido, detergentes,
desecación.
HEPATITIS A: Curso natural de la infección
Hepatitis Asintomática en la
mayoría de los niños menores
de 6 años.

Hepatitis Sintomática en la La gran mayoría de los pacientes

mayoría de los adultos. (>99%) resuelven la infección sin
secuelas. Sin embargo <1% pueden
evolucionar a una Hepatitis Fulminante.

Adaptado de: E.-C. Shin and S.-H. Jeong. Natural History, Clinical
Manifestations, and Pathogenesis of Hepatitis A. Cold Spring Harb Perspect Med
2018.
CURSO SEROLÓGICO TÍPICO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE HEPATITIS A

Clínica

Infección
Título

en
Materia Fecal

Semanas post-infección

CDC, Hepatitis A Surveillance Guidance

DIAGNÓSTICO DE HEPATITIS A

La infección aguda se
diagnostica por la detección
de antiHAV-IgM en suero

fuente: MSAL 2016

Profilaxis para HAV
Activa: Pasiva:
En Argentina Gammaglobulina estándar
2do. país del mundo en incorporar la
vacunación anti-HAV al calendario oficial
de vacunación (año 2005)
1 dosis a los 12 meses de edad
Vacuna inactivada
IMPACTO DE LA VACUNACIÓN CONTRA HAV EN ARGENTINA
Hepatitis A y sin especificar.
Argentina 2000-2016

Trasplante Hepático por Hepatitis A.

30
Argentina 2000-2015
25
Recuperado
20
Fallecido
Casos

15
Transplante hepático
Trasplante hepático
10 21

5 11 9 10 11 9
8
0 1
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Año

fuente: SNVS- C2, MSAL

HEPATITIS B
Hepatitis B

• TRANSMISIÓN
Vía Parenteral:
- A través de la sangre y hemoderivados.
- Riesgo de transmisión:
- compartir agujas para drogas endovenosas o elementos cortopunzantes
- acupuntura, tatuajes, piercings sin medidas de bioseguridad
- accidentes laborales cortopunzantes en profesionales de la salud
- procedimientos invasivos de diagnóstico o terapéuticos sin la correcta esterilización
- hemodiálisis, transfusiones de sangre y hemoderivados sin testear

Vía Sexual:
- Relaciones sexuales sin protección por contacto directo con secreciones vaginales, semen o
sangre.

Vía Vertical:
- Durante el embarazo (congénita) o perinatal. La transmisión en los recién nacidos
dependerá de la cantidad de virus en sangre de la madre (viremia).
 HEPATITIS B: Curso natural de la infección
Asintomática o Adultos: 90-99%
sintomática con Recién Nacidos: 2%
ictericia
RESOLUCIÓN

Inflamación Fibrosis Cirrosis Carcinoma

INFECCIÓN Hepatocelular
CRÓNICA

Adultos: 1-10%
Recién Nacidos: 98% Carcinoma
Hepatocelular

Progresión 10 - 40 años
HEPATITIS B AGUDA CON RECUPERACIÓN
Curso serológico típico
HEPATITIS B QUE EVOLUCIONA A LA CRONICIDAD
Curso serológico habitual

Diagnóstico de infección persistente:

HBs Ag por más de 6 meses.
 HEPATITIS B: Curso natural de la infección crónica
La infección crónica es dinámica:
- Los niveles de carga viral y de transaminasas son variables
- La expresión del HBeAg y la seroconversión a anti-HBe marcan dos etapas distinguibles del curso crónico

INFECCIÓN CRÓNICA HEPATITIS CRÓNICA INFECCIÓN CRÓNICA HEPATITIS CRÓNICA

HBeAg POSITIVO HBeAg POSITIVO HBeAg NEGATIVO HBeAg NEGATIVO

TRATAMIENTO TRATAMIENTO

Inflamación hepática: Ausente Alta Ausente/moderada Moderada/alta

Fibrosis: Mínima Grado variable Grado variable Moderada a severa

 Hepatitis B: marcadores séricos
Estado del paciente HBs Ag Anti-HBs HBe Ag Anti-HBe Anti-HBc DNA de HBV

Infección aguda
-Temprana + - + - IgM +
-Período ventana - - - +/- IgM +/-
-Recuperación - + - + IgG +/-

Inf. persistente
-Estado activo + - + - IgG, IgM1 >105cop./ml
-Estado inactivo + - - + IgG <105cop./ml
-Reactivación + - +/- - IgG, IgM >105cop./ml
-Con variante HBe + - - + IgG >105cop./ml
Ag-minus
(variantes de pre-
core/core)
-Oculta - +/- - +/- +/- +
Vacunado - + - - - -

Infección pasada - + - - IgG -

1Sepueden llegar a detectar bajos niveles de IgM.
2ElHBs Ag podría llegarse a detectar en forma transitoria en suero en las primeras 24 horas de haber recibido la vacuna.
* Carga viral del HBV en suero menor a 200 UI/mL.
Nuevos biomarcadores de
actividad intrahepática del HBV
 ¿Qué nuevos marcadores están bajo análisis?

1. HBV-RNApg (ARN pre-genómico viral)

• Derivado directa de la actividad de transcripción intrahepática a partir del CCC-DNA
y los minicromosomas de HBV

2. Hepatitis B Core-related antigen (HBcrAg)

• Presente en partículas defectivas que contienen HBcAg, HBeAg y p22cr.

Son consecuencia de la presencia residual del DNAccc en el hepatocito y de

la actividad transcripcional
 ¿Qué es el HBV-RNApg (pre-genómico)?

• Intermediario de la replicación viral.

• Se sintetiza a partir del DNAccc del HBV y es el molde para la transcripción
inversa (RNADNA) que conduce a generar nuevos genomas virales, y
algunas proteínas (pol, core)
• Sostiene el pool de DNAccc en los hepatocitos.
• Puede liberarse al plasma dentro de partículas virales
 Hepatitis B Core-Related Antigen (HBcrAg)
El ensayo de HBcrAg o antígeno relacionado con el core del HBV es un ensayo
con capacidad de detectar 3 proteínas virales que comparten una secuencia de
149 aminoácidos:
• HBcAg (proteína estructural de la nucleocápside, difícil de medir)
• HBeAg
• una pequeña proteína p22cr llamada small-core-related protein (HBcrAg)
presente en partículas virales libres de HBV-DNA (vacías).

HBcrAg es un marcador potencial de actividad replicativa intrahepática,

particularmente en pacientes bajo terapia con antivirales de acción directa que
suprimen la replicación viral, y pacientes con pérdida del HBeAg. No obstante,
esta determinación es menos robusta para identificar actividad transcripcional
del HBV-ccc-DNA
Histología hepática de las
FORMAS CRÓNICAS

Persistente: El infiltrado inflamatorio mononuclear

se limita a los espacios porta. Puede evolucionar
a una forma agresiva, con infiltrado inflamatorio
intraparenquimatoso y luego a una cirrosis post-
necrótica

Cirrosis post-necrótica. Coloración tricrómica

de Masson. Las bandas de tejido conectivo se
ven en celeste.
 HEPATOCARCINOMA

OBSÉRVENSE VARIOS NÓDULOS AMARILLENTOS.

MICROSCÓPICAMENTE SE VEN HEPATOCITOS ATÍPICOS
QUE CRECEN SIN FORMAR LOS CORDONES HEPÁTICOS NORMALES
Terapia antiviral para Hepatitis B Crónica
 ¿Es posible la cura (con eliminación viral) con la terapia actual?
Nuevos marcadores para el monitoreo de la terapia en la hepatitis B crónica
Nuevos targets virales de terapias futuras
 Profilaxis para HBV
Pasiva:
Activa:
• Vacuna de 1ra. generación (HBs Ag) Gammaglobulina hiperinmune
• Vacuna de 2da. Generación (HBs Ag)
• Vacuna de 3ra. Generación
(HBs Ag + PreS 2 Ag)

Vacuna recombinante

2000: Incorporada al calendario nacional en el recién nacido Título de anticuerpos anti-HBs

2012: Vacunación Universal contra la hepatitis B
protectores > 10 mUI/ml
Profilaxis post-exposición

fuente: MSAL 2016

HEPATITIS C
HEPATITIS C

• TRANSMISIÓN
Vía Parenteral:
- A través de la sangre y hemoderivados.
- Riesgo de transmisión:
- compartir agujas para drogas endovenosas o elementos cortopunzantes
- acupuntura, tatuajes, piercings sin medidas de bioseguridad
- accidentes laborales cortopunzantes en profesionales de la salud
- procedimientos invasivos de diagnóstico o terapéuticos sin la correcta esterilización
- hemodiálisis, transfusiones de sangre y hemoderivados sin testear (antes de 1994)

Vía Sexual:
- Relaciones sexuales sin protección. El riesgo de transmisión muy bajo (<1%). El riesgo es
mayor en pacientes coinfectados con HIV.

Vía Vertical:
- Riesgo de transmisión bajo (4-7%), condicionada por la carga viral materna. El riesgo
aumenta hasta cinco veces en los casos de coinfección con HIV (15-20%).
HEPATITIS C: Curso natural de la infección
Se presenta
generalmente en
forma asintomática
CURSO SEROLÓGICO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE HEPATITIS C

> asintomática

HCV AGUDA CON

RESOLUCIÓN

> asintomática

HCV CRÓNICA
DIAGNÓSTICO DE HEPATITIS C
Diagnóstico del HCV: Screening o Pruebas de tamizaje
Es la primera prueba de laboratorio que se debe solicitar ante la sospecha de una infección por HCV.
Evidencian infección pasada o presente
Sensibles, Específicos

Enzimoinmunoensayos Tests de diagnóstico rápidos

(EIE) (TDR)

4ta generación Ventajas: facilitar el acceso al

 Detección de Ac anti-HCV diagnóstico y tratamiento
 o Ac anti-HCV / HCV core Antigen
(Acortamiento del período ventana serológico)
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO CONTRA HEPATITIS C
TRATAMIENTO DE HEPATITIS C
ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA (AAD)
• Vía oral
• Sin efectos adversos
• Pangenotípicos
• Tratamientos de 8, 12 o 24 semanas
• Alta tasa de curación: mayor al 90%
MONITOREO DEL TRATAMIENTO DE HEPATITIS C

 Determinar los valores de carga viral antes del inicio del tratamiento,
durante el mismo y al finalizarlo.

Objetivo principal de la terapia con AAD:

Lograr una respuesta virológica sostenida (RVS)  HCV RNA no
detectable en suero o plasma a las 12 o 24 semanas posteriores al fin
del tratamiento antiviral

Alta tasa de CURACIÓN >90%

Sin embargo pueden emerger variantes virales con

sustituciones aminoacídicas asociadas a la resistencia (RAS)
 Evaluación de la enfermedad hepática

LABORATORIO
HEPATITIS E
HEPATITIS E: Dos Escenarios Epidemiológicos
Un caso de transmisión por HEV-7 (en
individuo inmunosuprimido) por consumo
de carne y leche de camello
Países en desarrollo
Genotipos 1 y 2

 Reservorio: Humano
 Transmisión: Fecal-oral por agua contaminada
 Grandes brotes
 Estacionalidad: Monzón/ inundaciones
 > Mortalidad en embarazadas (Gt1)

ARGENTINA

Países desarrollados
Genotipos 3 y 4

 Reservorio: Humano y animales;

principalmente cerdo
 Transmisión: Zoonótica por consumo de
carne de animales infectados mal cocida,
contacto directo
 Casos esporádicos
 Hepatitis Crónica en inmunosuprimidos
(Gt3)
 HEPATITIS E: Curso natural de la infección

• Trasplantados órganos sólidos

• HIV + (< 200 LT CD4/mm3)
• Enf. Onco-hematológicas
3° trimestre
Mayor morbi-mortalidad

• Síndromes Neurológicos
• Manifestaciones Renales
• Manifestaciones Hematológicas
• Otros…
CURSO SEROLÓGICO TÍPICO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE HEPATITIS E

HEV RNA HECES

HEV RNA SUERO

antiHEV-IgG
ALT (UI/lt)

antiHEV-IgM

Normal (o indetectable)

Semanas post-exposición

Lhome, Viruses 2016, 8, 212

Hoofgnagle, N Engl J Med 2012;367:1237-44
DIAGNÓSTICO DE HEPATITIS E

Técnicas moleculares: Detección del

genoma viral en suero y/o materia
fecal por RT-PCR convencional o en
tiempo real.

fuente: MSAL 2016

Profilaxis para HEV
Activa:
Vacuna: proteína de la cápside
recombinante (ORF2)
Expresada en E. coli.

Solo aprobada en China (2012)

Wu et al. Human Vaccines & Immotherapeutics 2012.

Zhang et al. Vaccine 2014.
 Tamizaje serológico para las hepatitis virales
ALT elevadas o normales

HBs Ag Anti-HBc total (IgM+IgG) IgM anti-HAV Anti-HCV

Pos Neg Pos Neg Pos Neg Pos Neg

IgM anti-HBc RNA HCV

Hepatitis A aguda (RT-PCR)

Neg
Pos Pos Neg

Hepatitis B crónica

Hepatitis B aguda Infección activa No hay infección activa

por HCV actual por HCV

• Falso anti-HCV+
• Infección resuelta espontáneamente
• Infección tratada
 MASAS OCUPANTES
DE ESPACIO
HEPÁTICAS
Lesión sólida o quística focal que puede ser diferenciada del parénquima
lindante mediante análisis de imágenes
 ABSCESOS PIÓGENOS HEPÁTICOS

• 11 CASOS POR MILLÓN DE

PERSONAS AL AÑO.
• PERSONAS DE MEDIANA EDAD.
• ENFERMEDAD BILIAR ES LA
CAUSA PRINCIPAL.

CULTIVOS POSITIVOS 80-90% DE

LOS CASOS

•ANAEROBIOS 45%

•POLIMICROBIANOS 20-50
Hemocultivos positivos 50%
•PIÓGENOS > POLIMICROBIANO

•CRIPTOGÉNICOS >
•MONOMICROBIANOS
 ETIOLOGÍA
TIPO DE FRECUENTE (>10%) INFRECUENTE (1-10%)
MICROORGANISMO
GRAMNEGATIVOS E.Coli Pseusomonas
Klebsiella spp. Proteus
Enterobacter
Citrobacter
Serratia
GRAMPOSITIVOS Streptococcus (grupo Staphylococcus aureus
anginoso) Estreptococos B-hemolíticos
Enterococcus spp.
Otros estreptococos

ANAEROBIOS Bacteroides spp. Fusobacterium

Estreptococos anaerobios
Clostridium spp.
Lactobacilos
 ABSCESOS HEPATICOS AMEBIANOS

• VARONES ADULTOS- USO DE CORTICOIDES

 Ingestión de quistes de E. histolytica en los alimentos o

agua contaminada con heces.
 Mayoría infección asintomática.
 10% colitis sintomática
 Induce apoptosis de hepatocitos y neutrófilos.
 Abscesos grandes, no purulentos.
 Diagnóstico

EPIDEMIOLOGÍA
+
serología positiva
+
lesión expansiva en hígado

Serología: Sensibilidad 95% (Ac anti amebas).

Sólo confirma infección reciente o anterior.

No diferencia colitis de enfermedad extra-intestinal.
Material aspirado del Absceso: trofozoítos 11-25%(no se recomienda).
1-5% sobreinfección bacteriana, complicación de los procedimientos de drenaje.
Hidatidosis (ver Seminario Zoonosis)
• Zoonosis producida por larvas de
cestodes de Equinococcus
 Esquistosomiosis
• Enfermedad causada por un trematode del
género Schistosoma

• Transmisión por contacto de la piel con agua

contaminada.

• Schistosoma mansoni: Venezuela, Antillas,

Surinam y Brasil.

• Hepatoesplenomegalia por granulomas del

Schistosoma, que pueden llevar a fibrosis
hepática.

• Diagnóstico: huevos del parásito en muestras

de heces
 Fasciolosis (o Distomatosis)
Enfermedad antropozoonótica

Causada por el trematode Fasciola

hepatica.

Presencia de la forma adulta de

Fasciola en las vías biliares.