TEMA

SISTEMA COMPLEMENTO
_ Definición
_ Funciones
_ Vías de Activación
_ Vía Clásica
_ Vía Alterna
_ Vía de las Lectinas
_ Regulación

Lic. Iván Maldonado Suarez

 INTRODUCCION
El término complemento se refiere a un grupo de proteínas séricas que cooperan con los
sistemas inmunitarios tanto innato como adaptativo para eliminar agentes patógenos de la
sangre y los tejidos.
_Al igual que los componentes del sistema de coagulación de la sangre, las proteínas del
complemento interactúan entre sí en cascadas catalíticas (consta de varias proteínas
plasmáticas que actúan en conjunto), interacciones entre un grupo complejo de más de 30
glucoproteínas.
_Casi todos los componentes del complemento son sintetizados en el hígado por
hepatocitos, aunque algunos también son producidos por otros tipos de células (monocitos
de la sangre, macrófagos tisulares, fibroblastos y células epiteliales de los tractos
gastrointestinal y genitourinario)
_Sus componentes conforman el 15% de las proteínas globulinas del plasma y su
concentración combinada puede ser hasta de 3 mg/ml.
_Varios de los componentes reguladores del sistema existen sobre membranas celulares

.
 FUNCIONES
a) OPSONIZACION.- Diversos componentes del complemento se unen a bacterias y las
opsonizan, lo que las hace susceptibles a fagocitosis por macrófagos (expresan
receptores de membrana para proteínas del complemento) (C3b, C4b y iC3b)
b) INFLAMACION.- Otras proteínas del complemento desencadenan respuestas
inflamatorias, constituyen la interfaz con componentes del sistema inmunitario
adaptativo. (C5a, C3a y C4a)
c) ELIMINACION DE INMUNOCOMPLEJOS Y CELULAS APOPTOTICAS.- del suero (estos
complejos se eliminan si se unen al fragmento C3b, C1q, C4b y CR1)
d) COMPLEJO MAC.- Finalmente, un complejo de ataque a membrana (mac) montado a
partir de proteínas del complemento mata directamente algunos agentes patógenos al
crear poros en membranas microbianas
e) MEDIADIOR DE CITOTOXICIDAD
f) QUIMIOTAXIS.- Inducen la quimiotaxis (C5a >C3a>C4a)
FUNCIONES
ACCIONES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
ACCIONES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
 COMPONENTES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
_Los componentes del complemento pueden clasificarse en siete categorías funcionales
1.- Componentes del complemento iniciadores.- Estas proteínas inician sus cascadas del
complemento respectivas al unirse a moléculas unidas a membrana o solubles
particulares.
Una vez unidas a su ligando activador, pasan por alteraciones conformacionales que dan
lugar a cambios de su actividad biológica. a)El complejo C1q, b) lectina de unión (binding) a
manosa (mbl) y c) las ficolinas son ejemplos de componentes del complemento
iniciadores.
2.- Mediadores enzimáticos.- Varios componentes del complemento son enzimas
proteolíticas que dividen otros miembros de la cascada del complemento y los activan.
Algunas de estas proteasas son activadas por unión a otras macromoléculas y al pasar por
un cambio conformacional. Otras son inactivas en tanto no son divididas por otra enzima
proteasa y, así, se llaman zimógenos: proteínas que son activadas por división proteolítica.
Los dos complejos enzimáticos que dividen los componentes del complemento C3 y C5,
respectivamente, se llaman las C3 y C5 convertasas, y ocupan sitios de importancia
fundamental en las cascadas del complemento.
 COMPONENTES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
3.- Componentes de unión a membrana u opsoninas.- En el momento de activación de la
cascada del complemento, varias proteínas son divididas hacia dos fragmentos, cada uno de los
cuales a continuación adopta un papel particular.
Para C3 y C4, los fragmentos más grandes, C3b y C4b, sirven como opsoninas, que aumentan la
fagocitosis al unirse a células microbianas y sirven como marcas de unión para células
fagocíticas que portan receptores para C3b o C4b.
Como regla general, el fragmento más grande de un componente del complemento dividido
es designado con el sufijo “b”, y el de menor tamaño con el sufijo “a”.
Sin embargo, hay una excepción a esta regla: la forma más grande, enzimáticamente activa, del
componente C2 se llama C2a.
4.- Mediadores inflamatorios.- Algunos fragmentos del complemento pequeño actúan como
mediadores inflamatorios.
Estos fragmentos aumentan el aporte sanguíneo al área en la cual son liberados, al unirse a
receptores sobre células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos de pequeño calibre e
inducen un aumento del diámetro capilar.
También atraen otras células al sitio de daño de tejido. Dado que esos efectos pueden ser
perjudiciales en exceso, estos fragmentos se llaman anafilatoxinas, lo que significa sustancias
que causan anafilaxia (“contra protección”). Los ejemplos son C3a, C5a y C4a.
 COMPONENTES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
5.- Proteínas de ataque a membrana.- Las proteínas del complejo de ataque a membrana
(mac) se insertan en las membranas celulares de microorganismos invasores y hacen hoyos
que dan lugar a lisis del agente patógeno.
Los componentes del complemento del mac son C5b, C6, C7, C8 y múltiples copias de C9.
6.- Proteínas receptoras de complemento.- Las moléculas receptoras sobre superficies
celulares se unen a proteínas del complemento y emiten señales para funciones celulares
específicas.
Por ejemplo, algunos receptores del complemento, como CR1, se unen a componentes del
complemento como C3b sobre la superficie de agentes patógenos, lo que desencadena
fagocitosis del agente patógeno unido a C3.
La unión del componente del complemento C5a a receptores C5aR sobre neutrófilos
estimula la desgranulación de neutrófilos y la inflamación. Los receptores de complemento
se denominan con “R”, como CR1, CR2 y C5aR
 COMPONENTES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
7.- Componentes del complemento reguladores.- Las células huésped están protegidas
contra lisis mediada por complemento accidental por la presencia de proteínas
reguladoras unidas a membrana, así como solubles. Estas proteínas reguladoras
comprenden factor I, que degrada C3b, y protectina, que inhibe la formación del mac
sobre células huésped.
DONDE SE SINTETIZAN LAS PROTEINAS
 ACTIVACION VIA CLASICA
1.-ACTIVACION DEL COMPLEMENTO POR LA VIA CLASICA.- Llamado asi porque fue la primera
en descubrirse de las 3 vias, pero tambien se sabe que filogeneticamente no es la mas antigua
Se considera parte de la respuesta inmunitaria adaptativa porque empieza con la formación de complejos
de antígeno-anticuerpo. (pentraxinas del sistema inmune innato tambien pueden unirse a la C1q)
Estos complejos pueden ser solubles, o pueden formarse cuando un anticuerpo se une a determinantes
antigénicos, o epítopos, situados sobre membranas celulares de virus, hongos, parásitos o bacterias.
Los complejos de anticuerpo-antígeno solubles a menudo se denominan inmunocomplejos, y sólo los
complejos formados por IgM o ciertas subclases de anticuerpos IgG son capaces de activar la vía clásica
del complemento.
La activacion se lleva a cabo activando la C1q que forma parte del complejo C1 (este complejo esta
formado por una molecula de C1q(formado por 6 cadenas con cabezas globulares unidas a un tallo
central, mas 2 moleculas de C1r y 2 moleculas de C1s que son estabilizados por calcio, C1qr2S2)
Ambas C1q, C1r y C1s se mantienen unidas en un complejo gracias al Ca++ (C1qr2s2)
La activacion de este complejo C1 se genera por la union de 2 o mas cadenas de C1q al Fc de IgM o IgG
La formación de un complejo de antígeno-anticuerpo induce cambios conformacionales en la porción no
de unión a antígeno (Fc) de la molécula de anticuerpo; este cambio conformacional expone un sitio de
unión para el componente C1 del complemento.
 ACTIVACION VIA CLASICA
PROCEDIMIENTO.- Usa una proteína plasmática llamada C1q para detectar anticuerpos unidos a la
superficie de un microbio u otra estructura.
Una vez que C1q se une a la porción Fc de los anticuerpos (deben unirse 2 o mas cadenas de C1q al Fc de
IgM o IgG (IgG1, IgG2 en menor proporcion o IgG3), esto producira cambios conformacionales de las C1r y
la cual va a fragmentar y activar a la C1s (la C1r y C1s son proteasas asociadas), ellas inician una cascada
proteolítica que afecta a otras proteínas del complemento.
El C1r activado fragmenta y activa al C1s, este a su vez fragmentara a C4 (tiene 3 cadenas polipeptidicas
y lo fragmentara a C4a y C4b), fragmento C4b continua la cascada enzimatica (temporalmente se une a la
superficie celular cercana a Acs. El C4a es un mediador debil de la inflamacion y el C4b se une a
patogenos opsonizandolos.
Luego entra la C2 (sera fraccionada por la C1s) pero antes se unira al C4b en la superficie celular en
presencia de Mg++, luego el C1s fragmenta al C2 en C2a y C2b.
El C4b y el C2a se uniran para convertirse en C3 convertasa (C4b2a)
A continuacion interviene el C3, el cual es fragmentado por la C3 convertasa en C3a y C3b.
Luego el C3b se unira al complejo C3 convertasa y se volvera ″Convertasa de C5″ (C4b2a3b)
A continuacion la Convertasa de C5 (C4b2a3b) fragmentara a la C5 en C5a y C5b.
El C5b se unira a la superficie del microbio luego a el se le agregaran: C6, C7, C8 y 16 moleculas de C9 para
formar el complejo MAC el cual produce poros en la superfifice de esta microorganismo
ACTIVACION VIA CLASICA
ACTIVACION VIA CLASICA
ACTIVACION VIA CLASICA
 ACTIVACION VIA ALTERNA
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO POR VIA ALTERNA.-
Vía que se descubrió después, pero que es más antigua en la evolución filogenética que la vía
clásica.
Se desencadena cuando una proteína del complemento llamada C3 reconoce directamente ciertas
estructuras de la superficie microbiana, como el LPS bacteriano, levaduras, virus, protozoarios y
helmintos.
El C3 se activa también de forma constitutiva en una solución a una concentración baja y se une a
las superficies celulares, pero después se inhibe por la acción de moléculas reguladoras presentes
en las células de los mamíferos.
PROCEDIMIENTO
Se inicia con 4 proteinas: C3, Factor D, Factor B y Properdin
El C3 se encuentra en forma normal en el plasma, una pequeña cantidad del mismo se fragmenta
(el C3 tienen un enlace tioester inestable que por hidrolisis lenta se fragmenta en C3a y C3b, una
parte de C3b se hidroliza por agua y se inactiva)
El C3b se une a grupos hidroxilo de proteinas y carbohidratos bacterianos.
Este C3b unido al microbios se unira al factor B (puente dependiente de Mg++) formando el C3bB.
 ACTIVACION VIA ALTERNA
Luego el complejo C3bB sufre una escisión del factor B, realizada por el Factor D
Esta escision fragmentara al factor B en Bb y Ba, el fragmento Bb se unirá a C3b formando el
complejo C3bBb (es una proteasa)
A continuación este complejo se unira al Properdin formándose el complejo C3bBbP, denominado
″Convertasa de C3″ de la vía alterna
Esta ″Convertasa de C3″ fragmentara a la C3 en C3a y C3b.
La C3b se unirá a la ″Convertasa de C3″ para formar el complejo C3bBb3b ″Convertasa de C5″
ACTIVACION VIA ALTERNA
ACTIVACION VIA ALTERNA
ACTIVACION VIA ALTERNA (OTRO EJM)
 ACTIVACION VIA DE LAS LECTINAS
ACTIVACION DEL COMPLEMENTO POR VIA DE LAS LECTINAS.-
La desencadena una proteína plasmática llamada ″Lectina ligadora de Manosa″ (MBL, del
inglés mannose-binding lectin), que reconoce manosas terminales en glucoproteínas y
glucolípidos microbianos (Manosa, N-acetil glucosamina, D-glucosa y L-fucosa) similar al
receptor para la manosa de las membranas del fagocito solo que este esta en el plasma.
La MBL es un miembro de la familia de las colectinas con una estructura hexamérica parecida
al C1q del sistema del complemento y es sintetizada por el higado.
Después de que la MBL se une a los microbios, dos zimógenos llamados MASP1 y MASP2
(serina proteasa 1 asociada a la manosa, o serina proteasa asociada a la lectina ligadora de
manano), con funciones similares a C1r y C1s , se asocian a la MBL e inician los pasos
proteolíticos consiguientes idénticos a la vía clásica.
Existen otras proteinas, las ficolinas que pueden activar el Sistema Complemento (Ficolina L,
H y M)
 ACTIVACION VIA DE LAS LECTINAS
PROCEDIMIENTO DE ACTIVACION
Se inicia con el reconocimiento de monosacaridos de microorganismos (manosa, N-
acetilglucosamina y otros) por las MBL (proteinas plasmaticas similar al receptor de manosa
presente en fagocitos y tienen una estructura parecida al complejo C1) o por la Ficolinas.
Estas moleculas activadas proceden a activar de manera analoga a moleculas MASP-1 y
MASP-2.
EL MASP-2 tienen funciones parecidas a C1s escinde y activa a C4 (se escinde a C4b y C4a, el
fragmento C4b se une a la superficie del microbio) y C2 (se escinde a C2a y C2b, el fragmento
C2a se une al C4b)
El C4b y el C2a se unen para forman la ″Convertasa de C3″ (C4b2a)
Esta convertasa escindira al C3 en C3a y C3b
La C3b se une a C4b2a para formar la ″ Convertasa de C5 ″
ESTRUCTURA DE LOS TIPOS DE MOLECULAS VIA DE
LAS LECTINAS
ACTIVACION VIA DE LAS LECTINAS
CASCADA DE ACTIVACION DEL SISTEMA COMPLEMENTO

C4b,C2a
 FUNCIONES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
A) RECEPTORES DEL COMPLEMENTO CONECTAN PATOGENOS MARCADOS CON COMPLEMENTO A
CELULAS EFECTORAS
La union de los componentes del sistema complemento o algunos compuestos de desechos del mismo a
otras celulas o moleculas influyendo en la defensa del sistema inmune
Entre los receptores mas importantes estan:
1.- CR1 (CD35).- es expresado tanto sobre leucocitos como sobre eritrocitos, y se une con afinidad alta a
C4b, C3b y productos de la desintegración de C3b más pequeños.
Los receptores CR1 sobre eritrocitos se unen a inmunocomplejos, y los llevan al hígado, donde son
captados por fagocitos y eliminados.
La unión de células microbianas opsonizadas por complemento por medio de CR1 sobre fagocitos da
lugar a fagocitosis mediada por receptor, y la secreción de moléculas proinflamatorias, como IL-1 y
prostaglandinas.
_CR1 sobre células B media captación de antígeno unido a C3b, lo que lleva a su degradación en el
sistema lisosomal de la célula B, y presentación subsiguiente a células T (Fx APC del Linf B).
Este proceso hace de CR1 un actor en la respuesta inmunitaria adaptativa, así como en la innata.
CR1 también media la protección de células huésped contra los estragos del ataque por complemento, al
servir como un cofactor para la división destructiva de C3b y C4b sobre las membranas de célula huésped
por el factor I, así como al actuar como un acelerador de la desintegración de las C3 y C5 convertasas.
 FUNCIONES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
2.- CR3 (un complejo de CD11b y CD18) y CR4 (un complejo de CD11c y CD18) son importantes en la
fagocitosis de antígenos cubiertos por complemento. CR3 y CR4 se unen a C3b y varios de sus
productos de desintegración, incluso iC3b, C3c y C3dg.
3.- CRIg.- También se une a C3b. Es expresado sobre macrófagos residentes en los tejidos fijos,
incluso sobre las células de Kupffer del hígado.
Su importancia en la eliminación de antígenos opsonizados por C3b al facilitar su eliminación de la
circulación en el hígado es recalcada por el dato de que ratones con deficiencia de CRIg son
incapaces de eliminar con eficiencia partículas opsonizadas con C3. Por ende, los animales que
presentan esta deficiencia están sujetos a mortalidad más alta durante infecciones.
4.- C3aR, C5aR y C5L2.- son miembros de la familia de receptor acoplado (coupled) a proteína G
(gpcr), C3aR y C5aR median funciones inflamatorias después de unirse a las anafilatoxinas
pequeñas, C3a y C5a, respectivamente.
El receptor C5L2 también se une a C5a, es estructuralmente similar a C5aR, y es expresado sobre
algunas de las mismas células. Empero, C5L2 no está acoplado funcionalmente a la vía de
señalización de la proteína G usada por C5aR
 FUNCIONES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
B) MUERTE CELULAR INDUCIDA POR COMPEJO MAC
La primera función del complemento fue su papel en la inducción de muerte celular después de la
inserción del MAC en membranas de células blanco.
Se demostró utilizando eritrocitos como las membranas blanco, y en este sistema celular se
reportaron poros grandes que involucraron 17 a 19 moléculas de C9.
La formación de estos orificios en la membrana celular facilitó el movimiento libre de moléculas
pequeñas y iones.
Las membranas de los eritrocitos penetrados fueron incapaces de mantener la integridad osmótica,
y las células mostraron lisis después de flujo de entrada masivo de agua desde el líquido
extracelular.
C) PROMOCION DE LA OPSONIZACION
El término opsonización se refiere a la capacidad de Acs y de componentes del complemento (así
como de otras proteínas) para cubrir Ags peligrosos que entonces pueden ser reconocidos por
receptores Fc (para Acs) o por receptores del complemento (para componentes del complemento)
La unión de Ag cubierto por complemento por células fagocíticas da lugar a la fagocitosis mediada
por receptor de complemento, y a destrucción del Ag
 FUNCIONES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
D) PRODUCCION DE INFLAMACION
Los fragmentos más pequeños de la división de C3, C4 y C5 —C3a, C4a y C5a— no son menos potentes, y
median eventos de importancia crucial en respuestas inmunitarias, al actuar como anafilatoxinas o
inductores de inflamación. Esta parte de la exposición se centrará de manera específica en las
actividades de C3a y C5a.
Las C3a y C5a son proteínas pequeñas, estructuralmente similares (de aproximadamente 9 kDa, o con un
tamaño de alrededor de 74 a 77 residuos de aminoácido), que promueven la inflamación y sirven
también como quimioatrayentes para ciertas clases de leucocitos. C3a y C5a se unen a receptores
activadores, acoplados a proteína G (C3aR para C3a, C5aR para C5a) sobre granulocitos, monocitos,
macrófagos, mastocitos, células endoteliales y algunas células dendríticas.
La unión de estas anafilatoxinas a sus receptores sobre algunas células desencadena una cascada de
emisión de señales que conduce a la secreción de mediadores solubles, como ″IL-6 y TNF-α″. Estas
citocinas a su vez inducen incrementos localizados de la permeabilidad vascular que permiten la
migración de leucocitos hacia el sitio de infección,
Se complementa con la liberación de una segunda ronda de mediadores inflamatorios, entre ellos
histaminas y prostaglandinas. Los mediadores inflamatorios aceleran el movimiento de linfocitos hacia
ganglios linfáticos vecinos, donde son activados por el agente patógeno
ACCIONES DEL SISTEMA COMPLEMENTO
OPSONIZACION DEL SISTEMA COMPLEMENTO
INFLAMACION INDUCIDA POR EL SISTEMA COMPLEMENTO
ATAQUE POR MAC DEL SISTEMA COMPLEMENTO
 REGULACION SISTEMA COMPLEMENTO
1.- C1INH.- el inhibidor de C1, es una proteína plasmática que se une al sitio activo de serina
proteasas, lo que las envenena con eficacia. El C1INH pertenece a la clase de proteínas llamadas
inhibidores de serina proteasa (serpinas), y actúa al formar un complejo con las proteasas C1,
C1r2s2, lo que hace que se disocien desde C1q y evita activación adicional de C4 o C2
El C1INH inhibe tanto C3b como la serina proteasa MASP2. Es la única proteasa plasmática capaz
de inhibir el ciclo de las vías del complemento tanto clásica como de la lectina.
Su presencia en el plasma sirve para controlar el periodo durante el cual pueden permanecer
activas
2.- Otros Factores: Factor de la degradación, o DAF (CD55), CR1 y C4BP (proteína de unión
[binding] a C4).- Estos factores aceleradores de la degradación cooperan para acelerar la
degradación del complejo C4b2a hacia sus componentes separados. La C2a enzimáticamente
activa se difunde, y la C4b unida a membrana residual es degradada por otra proteína reguladora,
el factor I
Factor DAF (CD55) .- Acorta la vida media de la C3
Factor S.- Estabiliza el Complejo C5b67 y evita que es mismo dañe a las celulas sanas
Factor HRF y MIRL (CD59).- son proteinas unidas a la membrana celular que bloquean al C9
Inhibidor de Anafilotoxinas.- Es una proteina soluble que inactiva a C3a, C4a y C5a
REGULACION SISTEMA COMPLEMENTO
REGULACION SISTEMA COMPLEMENTO
RECEPTORES PARA MOLECULAS DEL SISTEMA COMPLEMENTO
GRACIAS