Hematología y oncología médica Hematología

Tema 2

Anemia megaloblástica
Profesor: Miguel Blanquer
ESQUEMA INICIAL DEL TEMA
Comisionistas: Leticia Martínez y
1. Clasificación morfológica Mª Ángeles Fernández
2. Anemia megaloblástica
3. Diagnóstico de la anemia megaloblástica Curso 2022/2023
4. Diagnóstico diferencial L
5. Tratamiento

1 Clasificación morfológica
Una de las maneras de clasificar las anemias es según como
de grandes sean los glóbulos rojos, el volumen corpuscular medio
(VCM).
- Pequeños, VCM < 80, entre ellas la ferropénica, talasemia, debidas a enfermedad crónica o la
sideroblástica.

- Si el VCM es entre 80 y 100 se consideran normocíticas, como ejemplo, las hemolíticas o debidas a
hemorragias agudas, aplasia medular, enfermedad crónica o síndromes mielodisplásicos.

- Si el VCM supera los 100, serán macrocíticas. Entre ellas: megaloblástica, por hepatopatía, alcohol,
aplasia medular, hipotiroidismo, síndromes mielodisplásicos y reticulocitosis extrema.

2 Anemia megaloblástica
2.1 Definición
Es una anemia macrocítica, “la gran anemia macrocítica”. Los glóbulos rojos son grandes (macrocitos) y
ovalocitos (forma de ovalo), suelen medir más de 110 fl de VCM. Aunque a partir de 98 ya se considera
superior al tamaño normal.
Todas las anemias megaloblásticas son macrocíticas, pero no todas las macrocíticas son megaloblásticas.
Además, en fases iniciales puede haber macrocitosis sin anemia.
Principalmente se produce por un defecto en la síntesis del ADN, hablando así de una hematopoyesis
defectuosa.
Además de anemia, puede haber déficits en el resto de las series celulares hemáticas, dando pancitopenia
(se suele dar cuando está ya muy instaurada).

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2.2 Etiología
Casi siempre se produce por déficit de B12 (cobalamina) y/o ácido fólico, es carencial. Raramente se dan
por origen genético, habiendo déficits enzimáticos, polimorfismo o enfermedades autosómicas recesivas.
No somos capaces de producir ni ácido fólico ni B12. Son
poliglutamatos que adquirimos mediante la dieta, en el tubo
digestivo pasan a glutamatos y posteriormente se absorben,
importante saber dónde se absorbe cada uno, ya que cuando
quirúrgicamente se resecciona alguna parte del tubo digestivo
se va a afectar la absorción en la zona.
El ácido fólico se absorbe de forma activa y también difunde
de forma pasiva a las células de la mucosa. La B12 es más
compleja.
A través de la dieta, por la boca, la B12 ingresa al organismo
asociada a proteínas (por lo que no se puede absorber
directamente), en la boca también se secreta r-binding. B12
unida a proteínas se encuentra en el estómago con pepsina y
protones (ácido), que separan la B12 y las proteínas. La B12
nunca se queda sola, así que se une a la r-binding (secretada en
la boca), que la protege del ácido.
Las células parietales del estómago secretan el factor
intrínseco. En el duodeno las proteasas separan B12 de la r-
binding, uniéndose la B12 al factor intrínseco (FI). En el íleo se
absorbe el complejo B12 – FI, a través de un transportador
específico en un proceso activo (que gasta energía), para pasar
posteriormente al torrente sanguíneo.
Dentro del torrente sanguíneo la B12 es transportada por la transcobalamina, después de haber sido
separada del FI en la célula de la mucosa digestiva. Del torrente ya es capturada por el resto de los órganos,
aunque preferentemente por el hígado, donde está la principal reserva de B12 y ácido fólico.

2.3 Funciones del ácido fólico y la B12

El ácido fólico entra en el metabolismo para dar dihidrofolato, que, por la dihidrofolatoreductasa, da
tetrahidrofolato (THF) que pasa a metilentetrahidrofolato, que le da un grupo metilo a la desoxiuridina,
dando timidina.
Además del metiltetrahidrofolato también se puede pasar a formil THF, que da también un grupo metilo,
interviniendo en la síntesis de adenina y guanina.
En resumen, el fólico es fundamental para obtener tanto bases púricas como pirimidínicas. Interviene en
la síntesis de ADN y de ARN, en su déficit hay falta de bases nitrogenadas.
La B12 actúa como cofactor en el paso de metil THF a THF.
En el ciclo se dan grupos metilo, la B12 es también cofactor de homocisteína a metionina, acabando en S -
adenosil metionina (SAM). SAM se encarga de meter grupos metilo en lípidos, principalmente en mielina,
por lo que la falta de B12 dará problemas axonales. Además, influye en la metilación del ADN, dando
cambios epigenéticos, inhibiendo o no distintos genes.

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No es un ciclo cerrado, como se ve en la imagen, por lo que el ácido fólico también interviene, pero el déficit
de B12 dará una clínica neurológica más aguda. Pudiendo existir clínica neurológica en ambos déficits.

Importante para el diagnóstico diferencial, es que la B12

también actúa como cofactor en el paso de metil
malonil CoA a succinil – CoA. Si existiera déficit de B12
el metil malonil CoA estará elevado, mientras que la
homocisteína se elevará en déficit de B12 y de ácido
fólico.

2.4 Cuadro hematológico

Hay una alteración en la síntesis genética, así que va a
afectar a los tejidos de rápida replicación, como la
médula ósea y la mucosa intestinal.
La hemopoyesis al día tiene que producir un billón de glóbulos rojos, 1011 plaquetas aproximadamente, 1010
glóbulos blancos, lo que implica que continuamente y a muy alta velocidad se están dividiendo células. De
forma que un déficit de B12, que da un déficit de ADN, aunque sea pequeño, se notará.
Hematológicamente vamos a ver:
- Asincronía núcleo – ciroplasmática. El citoplasma realmente sí puede madurar, el problema está en
el núcleo.
- Hematopoyesis ineficaz o aborto intramedular. Alteraciones de la síntesis del ADN que superan los
mecanismos de reparación y condicionan una muerte celular prematura.
- Células de gran tamaño. Existe un alargamiento de la fase S, las células intentan duplicar su ADN con
retardo de la maduración nuclear.

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Las células concretamente se llaman megaloblastos, células con núcleos grandes y

distribución extraña (aspecto perlado), además de un citoplasma que no se
corresponden con el estadio evolutivo (más maduro).
En sangre periférica (frotis) se va a ver:
- Anemia, glóbulos rojos como macroovalocitos.

- Leucopenia, precursores gigantes de la médula ósea con núcleos hipersegmentados (pleocariocitos).

- Trombopenia, muy grandes, núcleos polisegmentados, anisocitosis plaquetaria, se van a ver pocas y
deformes.

El control de calidad de la médula ósea actúa produciendo una hemolisis int ramedular, que se conoce como
hematopoyesis ineficaz. El patrón característico de hemolisis es aumento de la LDH, aumento de la
bilirrubina y descenso de la haptoglobina.
La anemia puede ser grave, Hb < 7 gr/dL, y bien tolerada.
La presencia de macroovalocitosis y pleocariocitosis en sangre periférica son los 2 criterios más sugestivos
de megaloblastosis medular. Así que hacer un frotis es lo principal cuando tienes una anemia, sobre todo
macrocítica.
Afecta primero a eritrocitos ya que se producen en mayor cantidad y es lo que más demanda.

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En una anemia megaloblástica los reticulocitos en sangre periférica van a estar bajos. Los reticulocitos
implican inmadurez. Si no funciona correctamente la médula ósea estarán bajos, mientras que, si la médula
ósea funciona, pero hay un problema que reduce la cantidad de glóbulos rojos, estarán altos, ya que la
médula ósea funciona por encima de sus posibilidades e intenta que se repongan.
En la anemia megaloblástica tienes un problema de síntesis de ADN, eritropoyesis ineficaz, así que la médula
no funciona correctamente.

2.5 Consecuencias de la anemia megaloblástica carencial

Déficit B12 y folato: afectación de otros tejidos con alto recambio celular como epitelios y mucosas
(problemas digestivos y reproductivos).
El déficit B12 típicamente da desmielinización de los cordones laterales y posteriores de la médula
(degeneración combinada latero – posterior, 10%). Podría pasar también con el déficit de fólico, pero no
suele pasar.

El déficit de B12 se duplica en mayores de 60 años, mientras que el de fólico lo hace en mayores de 70. La
B12 está en la carne principalmente (sobre todo en el hígado), con lo que un vegetariano estricto necesita
suplementos.
El fólico es termolábil, así que si se calienta mucho se rompe y se destruye. Aunque en nuestra sociedad es
difícil encontrar un déficit de ácido fólico. Además, hoy en día hay muchas cosas que se suplementan como
por ejemplo en los cereales que añaden x cosas.
El tiempo de reserva es interesante, ya que la B12 tarda años en dar déficit, mientras que el fólico de 2 a 3
meses. Aunque si te dedicas al óxido nítrico (de uso recreativo en EE. UU.) la reserva de B12 se destruye más
rápido (días).

2.6 Anemia megaloblástica por déficit de B12

- Dieta insuficiente: Vegetarianismo estricto, alcohólicos, ancianos.
- Déficit de FI: Anemia perniciosa (congénita/del adulto), gastrectomía, ingesta de caústicos (lejía)
- Alteraciones luz íleon (microambiente): insuficiencia pancreática (no se libera r-binding),
hiperproliferación bacteriana, parásitos (se alimentan de B12)

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- Alteraciones mucosas (receptores FI): resecciones quirúrgicas, enfermedad de Crohn, celiaquía,

antimitóticos, anticonceptivos orales (no los nombra, aunque salen en el ppt).
- Por déficit combinado → fármacos: metformina (la B12 para ser absorbida necesita calcio, cuya
homeostasis es alterada por la metformina, así que se puede evitar dando suplementos de calcio),
omeprazol (alteración del pH, no permite que se separe de las proteínas), colestiramina, óxido
nitroso.
Predomina la mala absorción. Un 1% de la B12 no unida a proteínas, es decir, la de los suplementos, si pasa
libremente.

2.6.1 Anemia perniciosa

Super típica, es la causa más frecuente del déficit de cobalamina, debida a falta de FI por una alteración de
la mucosa gástrica (gastritis atrófica). Es una enfermedad autoinmune, más frecuente en varones mayores
de 60 años. El cuadro puede deberse a (no exclusivamente uno):
- Hipergastrinemia con pepsinógeno disminuido.
- Homocisteinuria con aciduria metilmalónica.
- Anticuerpos anti – células parietales, que son poco específicos, aunque muy frecuentes.
- Y/o anticuerpos anti – factor intrínseco tipo I, que son muy específicos y sí contribuyen al
diagnóstico, pero son poco frecuentes.
Respecto a la clínica, se caracteriza por:
▪ Síndrome anémico.
▪ Al ser autoinmune es normal que se asocie a otras autoinmunes como vitíligo.
▪ Alteraciones de la pigmentación cutánea, rasgos nórdicos, canas.
▪ Glositis de Hunter, lengua inflamada y dolorosa.
▪ Parestesias con Babinski positivo, consecuencia de la desmielinización
progresiva de los cordones laterales y posteriores con degeneración axónica.
El diagnóstico clásicamente se hacía por el test de Schilling, pero ya no se hace, era
una prueba que marcaba la B12 y estudiaba su absorción. Hoy en día al hallazgo de
ac anti – FI en personas con déficit de B12 demostrado confirma el diagnóstico. La
biopsia gástrica también se puede usar (ya que se asocia con adenoma gástrico y
tumor carcinoide).

2.7 Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico

- Etilismo crónico y cirrosis hepática
- Dieta insuficiente
- Hiperconsumo: embarazo, síndromes hemolíticos crónicos, SMPC, procesos inflamatorios crónicos y
neoplasias...
- Malabsorción: congénita o inducida por medicamentos, esprúe, enteritis regional.
- Defectos congénitos del metabolismo del folato
- Por déficit combinado → fármacos: anticonvulsivos, anticonceptivos orales, sulfasalazina.
Predomina malnutrición e hiperconsumo.

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2.8 Otras causas

- Trastornos congénitos de la síntesis del DNA: Oroticoaciduria, síndrome de Lesh-Nyhan
- Trastornos de la síntesis de DNA inducidos por medicamentos: Metotrexato, mercaptopurina,
citarabina, 5-FU.
- Eritroleucemia (LAM6)

3 Diagnóstico de la anemia megaloblástica

Nos encontramos con una pancitopenia, anemia macrocítica,
hipoproliferativa, ictericia con aumento de bilirrubina indirecta
(indica eritropoyesis inefectiva). Que puede asociar síntomas
gastrointestinales en un 87%, glositis, aftas bucales, dolor
abdominal, meteorismo, diarrea y disminución de peso.
Característico de la B12, pero no exclusivo se puede encontrar
pérdida de sensibilidad vibratoria y de posición, ataxia,
parestesias, debilidad muscular, disminución de memoria,
alteraciones de personalidad…
- El diagnóstico es a través del hemograma y la sangre periférica.
- No suele ser necesario el aspirado medular.
- Hay que definir la vitamina deficiente, la clínica no define y la morfología no ayuda a diferenciar.
- Determinar los niveles de homocisteína y ácido metilmalónico.
- Definir la causa de la deficiencia: el folato eritrocitario cada vez se puede hacer menos, pero viene a
ser como la hemoglobina glicosilada, más estable y te ayuda de verdad a decir si tienes un déficit.

o Vitamina B12 sérica (S 97%) <200pg/ml

o Folato sérico <4 ng/ml
o Folato eritrocitario <300 ng/ml

4 Diagnóstico diferencial
Según el cuadro clínico, citopenias, macrocitosis, hipersegmentación de polimorfonucleares, alteraciones
neurológicas, deficiencias vitamínicas leves o muy severas, combinadas con anemia ferropénica.
Las causas que hemos dicho que pueden producir déficits de B12 y del fólico, también pueden dar déficits
de hierro. La anemia ferropénica es microcítica, mientras que la del déficit de B12 y fólico macrocítica, al
producirse conjuntamente dan un VCM normal, siendo una anemia normocítica. En el frotis se verán células
grandes y pequeñas sugiriendo un déficit combinado.
Ayuda la hiperbilirrubinemia indirecta y la LDH elevada (puede ser muy alta)

5 Tratamiento
Si el déficit es de B12 se pondrá B12. Normalmente de forma intramuscular durante 4 a 6 semanas 100 ug/d.
Posteriormente será cada 1 a 3 meses de por vida si la causa no es corregible. Debe de haber una vigilancia

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periódica de la mucosa gástrica (5 a 10% da neoplasia gástrica). Si a un paciente no lo puedes pinchar

(anticoagulado) le puedes dar 1 o 2 gr orales al día, para aprovechar ese 1% libre mencionado antes.
Respecto a la gráfica, la crisis reticulocitaria es
semanal (tardan aproximadamente 8 días en
producirse), así que al suplementarlo se normalizarán
antes que el resto de los factores.
Si la deficiencia es de ácido fólico se suplementará 1
a 5 mg/días vía oral por 3 o 4 meses. Nunca hay que
iniciar el ácido fólico solo porque si nos
equivocamos y el déficit es de B12 pueden empeorar
los síntomas neurológicos (importante).

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