Revista

18 (1): 67-76, 2010 Peñuela O., Gómez L.

ERITROPOYETINA: MÁS ALLÁ DE LA PROLIFERACIÓN

Y MADURACIÓN ERITROIDE
Oscar Andrés Peñuela B. MD, M.Sc.1* y Lina Andrea Gómez R. Bact. Ph. D.2
1
Profesor del departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá D.C. 2
Coordinadora del Banco de Tejidos y Células, Hemocentro Distrital. Secretaría Distrital de Salud de Bogotá D.C.

Resumen

El sistema hematopoyético de los vertebrados requiere de mecanismos que aseguren una continua
producción de nuevas células necesarias para reemplazar los elementos maduros de la sangre que
tienen una vida limitada. Esta continua producción es realizada por las células madre pluripotenciales, a
través de progenitores multipotenciales, una de las cuales es la línea eritroide. La eritropoyetina (EPO),
es el factor clave de este proceso al asegurar, como tradicionalmente se ha sabido, la proliferación y
diferenciación del componente inmaduro. De otra parte, una creciente evidencia demuestra que la
EPO no solamente está relacionada con el mantenimiento de los precursores eritroides, sino también
con la viabilidad de los eritrocitos maduros circulantes. Así mismo, se conocen cada vez más funciones
no eritropoyéticas de esta fascinante citoquina, abriendo el panorama terapéutico a muchos pacientes
que padecen cáncer o sufren las consecuencias de la isquemia tisular. Este artículo es una revisión
general de la biología de la EPO, de sus efectos fisiológicos sobre diferentes tejidos y su relación con
los fenómenos de muerte celular programada de los eritrocitos maduros.

Palabras clave: eritropoyetina, eritropoyesis, apoptosis

ERYTHROPOIETIN: BEYOND ITS ROLE IN ERYTHROID LINEAGE

Abstract

Vertebrate hematopoietic system requires some mechanisms that granted constitutive renewal of older
blood cells. This task is done by pluripotent and multipotent stem cells, among them the erythroid lineage.
These cells have two remarkable qualities: first, they can be grown indefinitely and maintain a normal
karyotype and second, they can be induced to differentiate into specific cell lines, e.g. erythroblast and
erythrocytes. Erythropoietin (EPO) is the key factor of this process. This cytokine allows differentiation
and proliferation of immature erythroid component. There is increasing evidence reporting that EPO
also helps to maintain viability of circulating mature red blood cells. In addition, many non-erythroid
functions for this cytokine are being documented, offering patients new therapeutic alternatives to tis-
sular ischemia. We have reviewed some critical aspects of EPO biology, physiology, and its relationship
with mature erythrocyte apoptosis.

Keywords: erythropoietin, erythropoiesis, apoptosis

* Correspondencia: Oscar Peñuela Briceño oscar.penuela@unimilitar.edu.co. Dirección postal: Laboratorio de fisiología, Facultad de
Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Tr. 3a #49-00, Bogotá, Colombia. Teléfono: 6409420 Ext. 133.
Recibido: Febrero 8 de 2010 Aceptado: Junio 15 de 2010.

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 Eritropoyetina: más allá de la proliferación y maduración eritroide

ERITROPOÉTINA: ALÉM DA PROLIFERAÇÃO

E DA MADURAÇÃO ERITROIDE

Resumo

O sistema hematopoiético dos vertebrados precisa de mecanismos que assegurem uma continua
produção de novas células necessárias para substituir os elementos maduros do sangue que possuem
uma vida limitada. Esta produção contínua é realizada por células-tronco pluri-potenciais, a través
de progenitores multi-potenciaes uma das quais é a linhagem eritróide. A eritropoetina (EPO) é o
fator-chave deste processo já que assegura, como é tradicionalmente conhecido, a proliferação e
diferenciação do componente imaturo. Além disso, uma crescente evidencia demonstra que a EPO
não só esta relacionada com a manutenção dos precursores eritroides, também com a viabilidade dos
eritrócitos maduros circulantes. Mesmo assim, se conhecem cada vez mais funções não eritropoeticas
desta fascinante citoquina, abrindo o panorama terapêutico a muitos pacientes com câncer o que
sofrem as conseqüências da isquemia tissular. Apresenta-se una revisão geral da biologia da EPO, e de
seus efeitos fisiológicos sobre os diferentes tecidos e sua relação com os fenômenos de morte celular
programada dos eritrocitos maduros.

Palavras-chave: eritropoetina; eritropoesis; apoptose

Introducción medular (3) y posteriormente se estableció que el

sitio principal de producción de EPO son las células
Está demostrado que la EPO es la principal citoquina intersticiales peritubulares del riñón en el adulto y
relacionada con el control de la eritropoyesis. Paul Bert que el hígado es un órgano eritropoyético secundario
y su colaborador, Denis Jourdanet, demostraron que que la produce en el feto (4). En 1985 se reportó la
los efectos fisiológicos de los gases dependían de su purificación bioquímica de EPO humana y se hizo
presión parcial estableciendo la relación entre hipoxia la clonación del gen y años más tarde se obtuvo la
tisular y la producción de eritrocitos (1). Carnot y proteína de forma recombinante (5,6). A partir de
Deflandre postularon que existía un factor humoral, ese momento se han desarrollado varias moléculas
que denominaron “hemopoyetina”, que regulaba de EPO que cumplen con mayor eficacia la labor
la producción de glóbulos rojos; experimentalmente eritropoyética, en virtud de su mayor contenido de
demostraron que cuando removían el plasma de co- residuos de carbohidratos (hiperglicosilación), lo que
nejos que habían sido sangrados y eran anémicos y lo les otorga una vida media más prolongada al retardar
transfundían a los conejos control, éstos desarrollaban la depuración hepática (7).
reticulocitosis (2). La eritropoyesis está regulada por
varias citoquinas incluyendo, el factor estimulante de Características biológicas de la EPO
colonias del granulocitos (G-GSF), el factor de células
madre (SCF), las interleuquinas (IL) 1, 3, 4, 6, 9, 11, El gen de la EPO humana está localizado en el cromo-
el factor estimulante de colonias de granulocítos y ma- soma 7 (7q 21-22), presenta cinco exones y cuatro in-
crófatos (GM-CSF), el factor de crecimiento insulínico trones y codifica una proteína de 193 aminoácidos. Es
y la EPO. La EPO actúa en los estadios tardíos de de- una glicoproteína de 34 kDa y posee un alto contenido
sarrollo de los progenitores eritroides, principalmente en carbohidratos (39%) distribuidos en cuatro grupos:
sobre las unidades formadores de colonias eritroides tres N-glicosilaciones en los residuos de asparagina en
(UFC-E) (3,10,11). las posiciones 24, 38 y 83 y, una O-glicosilación en el
residuo de serina en la posición 126. Algunos de estos
En 1950 se documentó la relación entre el estímulo carbohidratos terminan en grupos de ácido siálico, que
hipóxico y la inducción de reticulocitosis, el incremen- permite la unión de la EPO a los receptores específicos
to de la hemoglobina y la producción de hiperplasia de superficie de los precursores eritroides estimulando

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su diferenciación y maduración clonal. La presencia El receptor de EPO

del ácido siálico sobre los grupos carbohidrato retarda
la depuración hepática de EPO y garantiza una esti- El EPOr es expresado como una proteína de 66 a 78
mulación más prolongada de los receptores eritroides kDa conformada por tres dominios: uno extracelular,
(figura 1) (8). uno transmembranal y uno intracelular. Cuando una
molécula de EPO se une a dos receptores localizados
Otra característica importante de la estructura de la sobre la superficie de la célula, se induce la fosforilación
EPO son los dos enlaces disulfuro, uno que se forma de las tirosinas del dominio intracelular, iniciándose
entre las cisteínas localizadas en las posiciones 7 y así la cascada de señalización intracelular que regula
161, y el otro entre las cisteínas de las posiciones 29 la expresión génica que controla la sobrevida, prolife-
y 33. Su estructura terciaria está definida por cuatro ración y diferenciación de los precursores eritroides.
hélices alfa antiparalelas con asas adjuntas, logrando
así mantener la conformación correcta que le permite La EPO no solamente actúa sobre este tipo de células,
unirse a su receptor; si la pierde, su actividad biológica sino que su actividad se ve reflejada en múltiples teji-
es abolida (9). dos, como el nervioso, que es capaz de sintetizar EPO
para su desarrollo, funcionamiento y protección en la
El papel crucial de la EPO y de su receptor (EPOr) isquemia (11-12), y los pacientes anémicos tratados
está soportado por los estudios en ratones knockout: con EPO experimentan una mejoría importante en su
los ratones EPO-/- y EPOr-/- mueren al día 12,5 de vida función cognitiva (13). Sin embargo, el receptor que
embrionaria como consecuencia de la anemia severa media los efectos neuroprotectores de la EPO difiere
que desarrollan. Estos modelos animales exhiben un del receptor hematopoyético en afinidad, peso mole-
número normal de progenitores eritroides (UFB-E y cular y proteínas asociadas. De esta forma, algunas
UFC-E: unidad formadora de colonias eritroide) a nivel modificaciones en la estructura de la EPO, como la
del hígado fetal, lo cual demuestra que, ni la EPO ni carbamilación de las lisinas, anulan su actividad eri-
su receptor, son necesarios para el compromiso inicial tropoyética pero se mantiene su efecto de protección
de las células madre con la progenie eritroide (10). tisular (14).

Figura 1. Estructura primaria de la eritropoyetina.

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EPO y EPOr no sólo se expresan en hígado y en ri- regula su producción. La hipoxia induce la activación
ñón sino también en macrófagos de la médula ósea, transcripcional de los genes de EPO y el incremento
neuronas, astrocitos, células endoteliales neuronales, de ésta induce la producción de eritrocitos. La EPO
microglía y oligodendrocitos y células del trofoblasto; en el organismo actúa de tres formas bien definidas:
también la EPO se puede encontrar en la leche mater- autocrina, endocrina y paracrina. La acción endocrina
na y en algunos tumores malignos. El EPOr se puede se inicia en el riñón, donde la hipoxia da lugar a un
expresar en células no hematopoyéticas tales como incremento en la expresión de EPO por la acción del
células endoteliales. El tratamiento con EPO mejora factor 1 inducible por hipoxia (HIF-1); la actividad
la función sexual en pacientes con insuficiencia renal paracrina se evidencia en las neuronas cerebrales,
terminal, al estimular la producción de testosterona y donde las células que producen EPO están en estrecha
actuar directamente sobre las células de Leydig (Tabla vecindad con las células receptoras y finalmente, algu-
1) (15,16). nas células cerebrales, en determinadas condiciones
como la isquemia tisular, producen su propia EPO, lo
Debido a que se ha encontrado que la EPO puede ser cual refleja su acción autocrina (15).
producida por el SNC y por los órganos reproducto-
res femeninos, se ha buscado ver cual es su función La interacción de la EPO con su receptor homodiméri-
y cómo es la regulación de la producción en estos co (figura 2) determina un cambio conformacional en
sitios, que es diferente a la del riñón. En el cerebro es las unidades del EPOr, con la consecuente activación
neuroprotector, en el útero es estrógeno inducible e de la maquinaria de transducción de señales intracelu-
induce angiogénesis. lares. Estas vías son muy complejas y han sido caracte-
rizadas parcialmente. La EPO se une a los receptores
Tabla 1. Expresión de EPOr y funciones potenciales en células de superficie de los precursores eritroides en la médula
normales no eritroides.
ósea para regular su proliferación, maduración y sobre-
vida. Aparentemente estos receptores son expresados
Expresión de EPOr Función
principalmente en las UFC-E y en los pronormoblastos.
Astrocitos Disminución de apoptosis Los EPOr localizados sobre la superficie de las UFB-E
Cardiomiocitos Mitogénesis son muy escasos, lo cual explicaría la poca sensibilidad
de estas células a la EPO (17).
Mitogénesis
Células endoteliales Síntesis y liberación de Endotelina 1
Angiogénesis (proliferación y maduración) Los estudios cristalográficos indican que el EPOr existe
como un dímero preformado. Así, una molécula de
Megacariocitos Maduración EPO activa al receptor induciendo su dimerización y el
Células mesangiales Incrementa proliferación in vitro
cambio conformacional que es necesario para la acti-
vación, mediada por la transfosforilación de la proteína
Células mieloides
Proliferación multilinaje Janus tirosina quinasa 2 (JAK2), que se encuentra unida
Inmunomodulación al receptor en el dominio transmembranal. La JAK2
Efecto trófico fosforila ocho residuos tirosina en el dominio citoplas-
Neuronas
Disminución de apoptosis mático del EPOr, los cuales sirven como sitios de acople
Incremento de la concentración de para varias proteínas de señalización intracelular que
Monoaminas
contienen dominios SH2. Estas proteínas son a su vez
Células renales Mitogénesis fosforiladas y activadas en sus residuos tirosina. Una
Células prostáticas Mitogénesis de estas proteínas es el transductor de señal y activador
de la transcripción o STAT5, que se disocia del EPOr
Músculo liso vascular Contracción
y se transloca al núcleo para activar numerosos genes
blanco, tales como el Bcl-xL, que es un inhibidor de la
Acción de la EPO apoptosis. La expresión de la proteína STAT5 declina
rápidamente en los estadios finales de maduración
La EPO es producida inicialmente en el feto por eritroide (eritroblasto policromatófilo y ortocromático).
el hígado y en el adulto por el riñón, su principal
función es estimular la producción de eritrocitos y La inhibición de la apoptosis por la vía EPOr activado–
la concentración de oxígeno en los tejidos es la que JAK2, es fundamental para la diferenciación eritroide.

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Figura 2. Representación esquemática de las vías de unión de la EPO a su receptor e inhibición de la apoptosis.

La deficiencia de JAK2 causa muerte embrionaria de GATA-1 en la sobrevida y la maduración eritroide

debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva. (19). De igual forma se cree que los genes blanco de
Los ratones deficientes en STAT5a/5b presentan GATA-1 son estrictamente necesarios para la prolife-
anemia que se correlaciona con una expresión dis- ración y diferenciación celular. Uno de estos genes es
minuida de Bcl-xL y un incremento de la apoptosis el Bcl-xL, una proteína antiapoptótica cuya expresión
en eritroblastos tempranos (18). Sin embargo, la es fuertemente inducida por GATA-1.
EPO induce la activación de otros elementos que
incluyen por ejemplo, la proteína Shc y la fosfo- El factor Bcl-xL pertenece a la familia de proteínas
lipasa C-γ1 (inducen la proliferación celular) y la Bcl-2, que actúan como importantes reguladores de
fosfatidilinositol quinasa 3 (PI3K) que promueve la la muerte celular, integrando señales tanto proapoptó-
sobrevida eritroide. De esta manera, por medio de ticas como antiapoptóticas. Bcl-xL pertenece al grupo
la activación de JAK2, el EPOr induce múltiples vías de proteínas antiapoptóticas que inhiben a otros fac-
de señalización, todas orquestadas en prevenir la tores de la misma familia, que generan señales para la
apoptosis e inducir la proliferación y diferenciación muerte celular (20). Estudios en modelos animales de
terminal de los progenitores eritroides. células madre Bcl-xL-/- demostraron que estas células
eran incapaces de generar células eritroides definiti-
Así mismo, la EPO induce la expresión del factor vas; los ratones knock-out Bcl-xL-/- mueren durante la
transcripcional GATA-1, un factor fundamental en el embriogénesis, observando una extensa apoptosis de
control de la diferenciación eritropoyética; los niveles las células hematopoyéticas inmaduras. Así mismo,
más altos de GATA-1 son los encontrados en las UFC-E en los modelos de eritropoyesis adulta, los animales
y en los proeritroblastos. Los estudios en células ma- Bcl-xL-/- desarrollaron un cuadro de anemia hemolítica
dre GATA-1-/- muestran que estas células no maduran severa, reticulocitosis y trombocitopenia y los análisis
más allá del estadio de proeritroblasto y entran en de médula ósea mostraron hiperplasia de las líneas
una rápida apoptosis, lo que sugiere un papel activo eritroide y megacariocítica. Además se observó que los

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animales Bcl-xL-/- tienen una deficiencia en la síntesis Uno de los principales efectos adversos del tratamiento
del grupo hem y por tanto de la hemoglobina (21-23). con EPO en pacientes con anemia e insuficiencia renal
crónica es el incremento de la presión arterial media;
Finalmente, se ha demostrado que la regulación del esto se ha atribuido al efecto de la EPO sobre las células
calcio intracelular por la EPO es otro de los mecanis- endoteliales, al incrementar su proliferación, migración
mos de señalización que controlan la proliferación y protección frente a la apoptosis. Además, aumenta
y diferenciación de las células eritroides, a través de la concentración intracelular de calcio, lo cual produce
canales de calcio independientes de voltaje. La EPO una regulación positiva de los receptores del factor de
estimula la entrada de calcio a la célula, no solamente crecimiento endotelial y aumenta la producción de
en ciertos progenitores eritroides como las UFB-E, sino endotelina 1.
también en células no eritroides, como los mioblastos,
expandiendo la población de progenitores durante La EPO es importante para la angiogénesis en diferen-
su diferenciación. También incrementa la viabilidad tes situaciones como el embarazo, la menstruación y
celular en neuronas carentes de factor de crecimiento el entrenamiento en la altura, donde mejora la oxige-
neuronal, incrementando la captación y la concen- nación tisular (15). Algunos tumores sólidos expresan
tración intracelular de calcio, sugiriendo que la EPO EPOr y teóricamente se sospecha que la capacidad de
estimula la función neuronal a través de la activación la EPO para estimular la angiogénesis podría incremen-
de estos canales (24). tar la perfusión de tumores y soportar su crecimiento.
Sin embargo, varios estudios han demostrado la
EPO recombinante humana (rHuEPO) seguridad y el beneficio de la utilización de rHuEPO
en pacientes oncológicos y no han evidenciado un
El desarrollo de las técnicas de ADN recombinante impacto significativo de efectos adversos (28).
permitió la producción de rHuEPO. Antes de la
disponibilidad de rHuEPO, el único tratamiento dis- Poco se conoce acerca de la evolución de la eritro-
ponible para los pacientes con anemia severa era la poyesis después de la interrupción de la terapia con
transfusión de glóbulos rojos. Desafortunadamente, EPO. En un trabajo experimental en un modelo murino
la transfusión de sangre implica reacciones adversas (con sobrecarga de hierro), se demostró que aproxi-
que incluyen entre otras, el riesgo de transmisión de madamente tres semanas después de la detención del
enfermedades infecciosas, la sobrecarga de hierro por tratamiento se presentaba una severa disminución en el
múltiples transfusiones y los efectos indeseables sobre número de reticulocitos, del receptor soluble de trans-
el sistema inmunológico. ferrina, de la celularidad eritroide, de la incorporación
de hierro en hem y del número de colonias eritroides.
Así, la rHuEPO se convirtió en un candidato tera- Después de ocho semanas se observó una recupera-
péutico importante en el tratamiento de los pacientes ción lenta y parcial y no se encontraron anticuerpos
anémicos, de hecho es el tratamiento actualmente ni otros factores endógenos inhibitorios (29). En un
recomendado en muchas categorías de anemia (25). estudio clínico controlado realizado por Polenakovic y
Sin embargo, se ha observado que aproximada- col (30) se vio que la sobrevida de los glóbulos rojos,
mente el 50% de los pacientes responden escasa- medida por la técnica del 51Cr, aumentó durante la
mente a la administración de rHuEPO, y producen terapia prolongada con rHuEPO, y después de la fina-
anticuerpos específicos contra la molécula (26). lización de la terapia, la sobrevida eritrocitaria regresó
Actualmente se sigue trabajando en el desarrollo a los valores previos al tratamiento.
de nuevas modificaciones a la molécula de EPO
clonada inicialmente, para mejorar su eficacia y Células eritroides y apoptosis
seguridad.
Los eritrocitos maduros humanos son células completa-
El tratamiento con rHuEPO de los pacientes anémicos mente diferenciadas, carecen de núcleo, mitocondrias
con cáncer que reciben terapia citotóxica, induce a un y demás organelas citoplasmáticas y tienen una vida
incremento significativo en los niveles de hemoglobina promedio en el adulto de 120 días, al cabo de la cual
y a una reducción en la utilización de las transfusiones los procesos de senescencia conducen a su depuración
de sangre, efectos asociados a una mejoría en la cali- de la sangre periférica por parte del sistema retículo
dad de vida de estos pacientes (27). endotelial. El envejecimiento eritrocitario está asociado

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con disminución del tamaño celular, microvesiculación remoción del cloro extracelular y la depleción energé-
de la membrana plasmática, cambios progresivos en tica, conducen a la activación de canales catiónicos
la forma eritrocitaria (discocito a esferoequinocito), permeables al calcio lo cual acelera la muerte celular
alteraciones del citoesqueleto relacionadas con la de- y su depuración por parte del sistema retículo endote-
gradación de espectrina y pérdida de la asimetría de lial (31). La adición de eritropoyetina beta a glóbulos
los fosfolípidos de la membrana con externalización de rojos maduros inhibe la activación de los canales de
fosfatidilserina, representando estos cambios señales calcio y restringe la aparición de algunas características
para los macrófagos que los fagocitan (34). (dependientes de un aumento del calcio intracelular)
propias de células en proceso de apoptosis, tales como
A pesar de las similitud entre los cambios mencionados la externalización de fosfatidilserina (32). También se
y algunas de las características de las células en proceso ha demostrado que el incremento en la concentración
de apoptosis, los eritrocitos maduros eran considera- intracelular de calcio activa los canales de potasio
dos como las únicas células mamíferas que carecían sensibles a calcio (canales Gardos) hiperpolarizando
de la maquinara celular para los procesos de muerte la célula y facilitando la salida de cloro; con la pérdida
celular programada. Sin embargo, se demostró que los de KCl y del agua osmótica obligada se induce el en-
eritrocitos maduros están regulados por un proceso de cogimiento celular. La inhibición de los canales Gardos
autodestrucción que funciona en ausencia de núcleo impide la disminución del tamaño celular y además
y de mitocondrias y que parece estar acelerado por restringe la externalización de fosfatidilserina (33).
un incremento del calcio intracelular. Los eritrocitos
expresan constitutivamente la “maquinaria de muerte” En conclusión, la presencia de caspasas no prueba ne-
capaz de inducir todos los cambios celulares propios cesariamente que la muerte celular sea absolutamente
de la apoptosis. Además, los inhibidores de las cisteín dependiente de éstas; sin embargo, la pérdida del
proteasas inhiben este proceso de muerte celular per- fenotipo de una caspasa específica o de su regulador
mitiendo la sobrevida de los eritrocitos in vivo e in vitro. no elimina la posibilidad de compensación por otra. Así
Se ha sugerido además que existen en la circulación mismo, la actividad de caspasas no significa siempre
factores producidos por otras células, que previenen o muerte y no impide la actividad de otros mecanismos
retrasan la muerte eritrocitaria inducida por calcio (35). letales. La activación de estas proteínas parece ser la
principal vía para la inducción de la apoptosis, pero
Se ha demostrado que los eritrocitos maduros contie- cuando estas no están presentes o hay una falla en este
nen cantidades importantes de caspasa 3 y caspasa mecanismo, la célula cuenta con otras vías alternas las
8, pero carecen de otros componentes apoptóticos cuales activa para inducir la apoptosis (38). Al eritrocito
como caspasa 9, Apaf-1 y citocromo C. Sin embargo, maduro se le ha designado el nombre de “momias
en este estudio no se pudo evidenciar la actividad de circulantes” derivadas de un proceso de especialización
estas caspasas, pero sí la de la calpaína, una proteasa celular en el cual, los precursores eritroides destruyen y
dependiente de calcio (36). Existe amplia evidencia eliminan sus organelas en un proceso dependiente de
acerca del papel de la homeostasis del calcio en los la actividad de ciertas proteasas y que se inició en la
glóbulos rojos y su relación con las alteraciones morfo- médula ósea. En los glóbulos rojos humanos el proceso
lógicas y la senescencia eritrocitaria. La unión de calcio apoptótico se activa a los 120 días en promedio (39).
a la calpaína heterodimérica induce la disociación de
la estructura de la enzima en sus subunidades consti- Los transportadores de lípidos de la membrana en ge-
tuyentes, cada una con cuatro sitios de unión a calcio. neral son llamados “flipasas”, muestran una actividad
En la forma monomérica, la subunidad catalítica tiene disminuida como consecuencia del estrés oxidativo du-
dos veces la afinidad por el calcio de la calpaína nativa, rante envejecimiento eritrocitario y por la acción de la
mientras que tras la conversión autoproteolítica, ésta caspasa 3 (40-42). La proteína integral de membrana
se incrementa 20 veces. La activación de la calpaína más abundante en el eritrocito es la banda 3 que es
tiene lugar en condiciones fisiológicas (37). intercambiador aniónico y tiene un papel crucial en
la estructura celular, al interconectar la bicapa con el
Se ha observado que el tratamiento de los glóbulos citoesqueleto de espectrina. Se ha demostrado que la
rojos con un ionóforo de calcio induce a la aparición caspasa 3, al ser activada por el estrés oxidativo, cliva
de las características propias de una célula apoptótica al dominio N terminal citoplasmático de la proteína
nucleada. El choque osmótico, el estrés oxidativo, la banda 3, ayudando a su degradación y alterando la

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estructura y el funcionamiento del eritrocito. Se plantea sobrevida de los glóbulos rojos marcados con 51Cr es
además que la caspasa 3 interviene en el envejecimien- normal, es posible pensar que son los eritrocitos más
to eritrocitario, ya que se detecta en concentraciones jóvenes (de menos de dos semanas) los que sufren un
importantes en los eritrocitos envejecidos pero no en proceso selectivo de lisis celular (47). Al igual que los
los jóvenes (44). astronautas, las personas residentes en sitios con baja
tensión de oxígeno (altura), experimentan un proceso
Neocitólisis acelerado de “eritrólisis”, disparado por la disminución
en la concentración de la EPO cuando descienden al
Tradicionalmente se ha considerado que el control de nivel del mar.
la masa eritrocitaria corporal está determinado única-
mente por la producción renal de la EPO, que ejerce En los dos casos anteriores, el incremento en los niveles
su acción como factor de crecimiento específicamente de ferritina sérica, que refleja los depósitos corporales
sobre los precursores eritroides tempranos. Además, de hierro, se correlaciona directamente con la destruc-
se asume que los eritrocitos que alcanzan una edad ción eritrocitaria. El porcentaje de reticulocitos per-
máxima en la circulación son retirados de manera espe- manece constante hasta la segunda semana, y luego
cífica por las células del sistema retículoendotelial. Sin empieza a disminuir. Esto refleja que la disminución de
embargo, se ha comenzado a dilucidar un mecanismo EPO, que desencadena la apoptosis de los precursores
fisiológico que reduce la sobrevida de los eritrocitos eritroides, es un evento más tardío. Adicionalmente,
circulantes a través de un proceso denominado neoci- el proceso hemolítico se evita con la administración
tólisis, que implica la destrucción rápida de las células subcutánea de pequeñas dosis repetidas de rHuEPO,
rojas jóvenes circulantes, y funciona al parecer como que mantiene constante la concentración sérica de
un mecanismo inmediato adaptativo en dos situacio- EPO y evita el nadir que conduce a la neocitólisis.
nes especiales: en la exposición a bajas tensiones de Esto es especialmente importante en el entendimiento
oxígeno (altura) y en los vuelos espaciales (45). de la fisiopatología y la terapéutica de la anemia de la
enfermedad renal crónica (48).
Los astronautas por ejemplo, experimentan una
disminución aproximadamente de 10% a 15% en Las circunstancias antes mencionadas han llevado
la masa total eritrocitaria a la primera semana de a postular a la neocitólisis como un mecanismo
microgravedad, como consecuencia de la disminu- rápido y limitado de destrucción selectiva de gló-
ción en la secreción renal de la EPO (46). Teniendo bulos rojos, que proporciona un medio eficaz de
en cuenta que dos semanas antes del despegue la adaptación inicial en circunstancias de eritrocitosis

Tabla 2. Acciones no eritropoyéticas de la rHuEPO y su utilidad en medicina

Modelo experimental Utilidad clínica potencial Referencia

Murino Reducción del estrés oxidativo en retinopatía diabética 51

Protección frente al daño isquémico en eventos cerebrovas-

Humano 52
culares
Murino Protección frente al daño isquémico en cirugía de colon 53

Humano Manejo de la esquizofrenia 54

Protección al cardiomiocito después de infarto agudo de

Murino 55
miocardio

Humano Mejor patrón de neurodesarrollo en neonatos prematuros 56

Humanos Mejor pronóstico de pacientes con enfermedad de Alzheimer 57

Tratamiento de la anemia del neonato en la enfermedad

Humano 58
hemolítica perinatal

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aguda. Dicho proceso implica el descenso en los 2. Carnot P, DeFlandre C. Sur l’activite Hemopoietique de
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La neocitólisis contradice el dogma tradicional que 6. Lin F K, Suggs S, Lin C H, Browne J K, Smailing R, Egric
señala que no existen mecanismos fisiológicos que J C. Cloning and Expression of the Human Erythropoietin
Gene. Proceedings of the National Academy of Sciences.
recorten la vida del eritrocito maduro, que la masa 1985;92:7850-7884.
celular circulante eritrocitaria está controlada por 7. Osterborg A. New Drythropoietic Proteins: Rationale and Cli-
la EPO únicamente a nivel de su producción y que nical Data. Seminars in Oncology. 2004;31:12-18.
8. Sathyanarayana P, Dev A, Fang J, Houde E, Bogacheva O.
la EPO actúa exclusivamente sobre los precursores EPO Receptor Circuits for Primary Erythroblast Survival.
eritroides tempranos (50). Este fenómeno refuerza Blood. 2008;111(11):5390-9.
el concepto fisiológico que establece que los factores 9. Jacobs K. Isolation and Characterization of Genomic
and cDNA Clones of Human Erythropoietin. Nature.
de crecimiento no influyen solamente en la prolife- 1985;313:806.
ración y maduración de una línea celular específica, 10. Wu H, Liu X, Jaenisch R, Lodish HF. Generation of Com-
sino que además determina la supervivencia de la mitted Erythroid BFU-E and CFU-E Progenitors does not
Required Erythropoietin or the Erythropoietin Receptor. Cell.
progenie. 1995;83:59-67.
11. Sirén AL, Fasshauer T, Bartels C, Ehrenreich H. Therapeu-
Usos clínicos no eritropoyéticos tic Potential of Erythropoietin and its Structural or Functio-
de la rHuEPO nal Variants in the Nervous System. Neurotherapeutics.
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12. Masuda S, Okano M, Yamagishi K. A Novel Site of Erythro-
Uno de los aspectos más interesantes de la biología poietin Production. Oxygen-dependent Production in Cul-
tured Rat Astrocytes. The Journal of Biological Chemistry.
celular de la rHuEPO se refiere a su actual y potencial 1994;269:19488-93.
utilidad en diversas áreas de la medicina. Además de 13. Siren A, Fratelli M, Brines M, Goemans C, Casagrande S,
los ya conocidos efectos benéficos de la citoquina en Lewczuk P. Erythropoietin Prevents Neural Apoptosis after
Cerebral Ischemia and Metabolic Stress. Proceedings of the
el manejo de la anemia crónica presente en muchas National Academy of Sciences. 2001;98:4044-49.
patologías, aparecen ahora nuevos y fascinantes des- 14. Leist M, Ghezzi P, Grasso G, Bianchi R, Villa P, Fratelli M.
cubrimientos de su papel en el pronóstico de distintos Derivates of Erythropoietin that are Tissue Protective but not
Erythropoietic. Science. 2004;305:239-242.
cuadros nosológicos que motivan el trabajo investiga- 15. Ribatti D, Vacca A, Roccaro A M, Crivellato E, Presta M.
tivo constante. En la tabla 2 se resumen algunos de Erythropoietin as an Angiogenic Factor. European Journal of
los usos de la EPO. Clinical Investigation. 2003;33(10):891-896.
16. Sasaki R, Masuda S, Nagao M. Pleiotropic Functions and Tis-
sue Specific Expression of Erythropoietin. News Physiology
En conclusión, las múltiples acciones biológicas de Sciences. 2001;16:110-113.
la rHuEPO, así como la gran diversidad de tejidos 17. Weiss M. New Insights into Erythropoietin and Epoetin alfa:
Mechanism of Action, Target Tissues, and Clinical Applica-
donde se expresa su receptor, hacen de ésta molécula tions. The Oncologist. 2003;8(3):18-29.
una de las herramientas terapéuticas más útiles en 18. Socolovsky M, Fallon A, Wang S, Brugnara C, Lodish H. Fetal
el manejo de los pacientes que, no sólo padecen de Anemia and Apoptosis of Red Cell Progenitors in Stat5a-/-
5b-/- Mice: A Direct Role for Stata5 in Blc-XL Induction. Cell.
anemia crónica, sino que además padecen de otras 1999;98:181-191.
condiciones relacionadas en términos generales, 19. Weiss M J, Keller G, Orkin S H. Novel Insights into Erythroid
con una reducción aguda o crónica, de la perfusión Development Revealed Through in Vitro Differentiation of
GATA-1-/- Embryonic Stem Cells. Genes and Development.
tisular. Lo anterior amplía el panorama de la rHuE- 1994;8:1197.
PO como sensor y regulador de la oxigenación y el 20. Kuwana T, MacKey M, Perkins G, Ellisman M, Latterich M,
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Volumen 18 • No. 1 - Enero - Junio de 2010 75

 Eritropoyetina: más allá de la proliferación y maduración eritroide

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