Lecciones del 2017 sobre

Neurobiología de los TEA:

Qué hemos avanzado
y para qué nos puede servir

José Ramón Alonso

jralonso.es

@jralonso3
Título de apartado de la ponencia

2
Baker y Lang B (2017) Pediatrics 140(2): pii: e20171419. 3
• 60 genes con vinculación
evidente
• Secuenciación de tríos: muchas
mutaciones de novo
• Mutaciones postcigóticas:
mosaico
• + 13 nuevos genes de riesgo
• SCN2A, HNRNPU, SMARCA4,
KLF16 y MSANTD2
• Algunas implican aumento de
función
• Regiones encefálicas afectadas:
Amígdala, estriado Dou
y cerebelo
et al. (2017) Hum Mutat 38(8): 1002-1013. 4
 • El genoma es llamativamente fluido. VNCs.

• Mutaciones en muchos genes diferentes

predisponen para muchos trastornos
neurales, cientos de genes en los casos
del autismo.

• Para muchas mutaciones, las

presentaciones clínicas varían mucho de
una persona afectada a otra

La lista de genes es solo un paso y las discusiones sobre su importancia deben

postponerse hasta que tengamos una imagen más completa del paisaje genético
de un trastorno como el autismo.

Südhof TC (2017) Cell 171(4): 745-769. 5

Niños:Niñas 4:1
TDAH y Trastornos específicos del lenguaje.
Ratones con delección 16p11.2 problemas en el
sistema de recompensa.
Les cuesta mantener la motivación.
Diferencias en moléculas de señalización del
estriado.
Interaccionar socialmente no es apetecible.
Cosas pocas y específicas generan sensación de
bienestar.
Aprendizaje del lenguaje y producción del lenguaje
mismo circuito que aprendizaje basado en la
recompensa.
6
Diferencias sexuales
ERK1
• Hiperactivada en el estriado de
machos.
• Las hembras con delección no
presentan la hiperactivación.
• Machos aumento receptores D2.
• Risperidona actúa sobre receptores D2.

Este modelo explica:

• Vulnerabilidad selectiva de los machos
• Resiliencia específica de las hembras
• Un sustrato basado en cambios en la
señalización intracelular en el cerebro.

Grissom et al. (2017) Mol Psychiatry 7

 Folstein y Rutter (1977): Nueve de las once
parejas de gemelos monocigóticos
presentaba una concordancia.
Daño cerebral causado por una enfermedad
hemolítica grave, una falta de oxígeno en el
parto durante al menos 5 minutos o la
presencia de convulsiones neonatales.

13 estudios sobre autismo en hermanos

gemelos.

Un metaanálisis, que incluía 7 de los 13 estudios realizados sobre gemelos y

autismo, llega a la conclusión de que el autismo se debe a causas genéticas y que
las influencias ambientales solo se manifiestan si la definición de autismo es muy
estricta, considerando que la concordancia entre gemelos homocigóticos es del 45%
frente al 16% en los gemelos dicigóticos.
Tick et al. (2016) J Child Psychol Psychiatry 57(5): 585-595. 8
9
La observación de escenas sociales (niveles
de atención preferente y el tiempo, dirección y
diana de los movimientos de los ojos) están
fuertemente determinados por factores
genéticos.
Las personas con autismo presentan
particularidades genéticas que llevan a
diferencias neurológicas que pueden afectar a
cómo se desarrollan socialmente los niños
afectados de este trastorno.
El autismo tenía una base genética, ahora
empezamos a entender cómo genes
específicos intervienen en la aparición del
autismo.

10
 El tiempo que un niño miraba a los
ojos de la persona en la pantalla
en comparación con otro niño
• Gemelo monocigótico: 91%
• Gemelo dicigótico: 35%
• Niños del mismo sexo y edad:
16%
• Dos niños totalmente al azar:
0%

Los niños con TEA dedicaban menos tiempo a mirar a los rostros de las personas
grabadas en los videos y más tiempo a mirar a objetos.
Los investigadores eran capaces de detectar a los niños con TEA con los datos.
Constantino et al. (2017) Nature 547(7663): 340-344. 11
La formación de sinapsis tiene tres
componentes básicos:
• Reconocimiento de la célula diana
• Organización de los componentes
básicos de la sinapsis
• Especificación de las propiedades de
la sinapsis
o Identidad del transmisor
o Probabilidad de liberación de
vesículas
o Composición de la zona receptora
postsináptica
o Competencia para plasticidad a
corto y largo plazo.
12
Dos características de los circuitos neuronales:

• El mapa de las conexiones sinápticas de un circuito determinado

no permite predecir las relaciones de entradas y salidas porque las
sinapsis tienen propiedades plásticas y diversas.

• La mayoría de las neuronas del encéfalo participan

simultáneamente en muchos circuitos diferentes, no solo en uno, y
suele ser muy difícil identificar los distintos circuitos en los que
participa una neurona determinada.

13
Dos características de los circuitos
neuronales:
• El mapa de las conexiones sinápticas
de un circuito determinado no permite
predecir las relaciones de entradas y
salidas porque las sinapsis tienen
propiedades plásticas y diversas.
• La mayoría de las neuronas del
encéfalo participan simultáneamente
en muchos circuitos diferentes, no solo
en uno, y suele ser muy difícil
identificar los distintos circuitos en los
que participa una neurona
determinada.

14
 Neurexinas

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606. 15

Salter MW, Stevens B (2017) Nat Med 23(9): 1018-1027 16
• La microglía
reconoce las
sinapsis con
poca actividad y
las elimina.
• Usa moléculas
señal de la
cascada del
complemento
• Son señales que Kettenmann et al. (2013) Neuron 77(1). 10-18.
dicen
“comedme”. 17
18
Evidencias recientes:
• Alteración en el número, morfología e interacción con neuronas de la
microglía (estudios postmortem)
• Cambios en la corteza prefrontal dorsolateral (funciones ejecutivas)
• Análisis de ADN encuentran alteraciones en genes expresados por la
microglía.
• Cambios en la localización de proteínas (translocador TSPO)
• Perfil de citocinas alterado en la amígdala
• Poda anómala de sinapsis en personas con enfermedad de Rett
• Señales de inflamación (infecciones como la rubéola)
• Ratones con activación del sistema inmunitario
• Caída en el comportamiento social
• Aumento de los comportamientos repetitivos
• Aumento de la ansiedad
• Alteración de las vocalizaciones ultrasónicas
19
20
Dientes de leche de niños
• Con autismo
• Controles
• Síndrome de Williams
Minicerebros
• Los minicerebros de dientes de niños con autismo
mostraban menos conexiones neurales.
• Los minicerebros desarrollados a partir de niños con
síndrome de Williams tenían un número
anormalmente alto de conexiones.
• Cuando las células procedían de los dientes de niños
control, los minicerebros mostraban un número de
conexiones entre ambos extremos.
Exceso de proliferación y exceso de células
gabaérgicas explicaría algunas características del
autismo.
Coghlan A (2017) New Scientist January 10. 21
 No hay un solo estudio serio, que muestre alguna
efectividad de las flores de Bach en el tratamiento de
un TEA.

El pseudoremedio fue desarrollado por Edward Bach,

un homeópata inglés, en la década de 1930.

Diseñaba sus soluciones de forma intuitiva,

percibiendo las conexiones psíquicas con las plantas

La luz del amanecer pasaba por las gotas de rocío en

los pétalos de las flores y ese poder salutífero se
Todos los ensayos con un placebo transmitía de la flor al agua.
como control han fallado en
Recogía el rocío y lo mezclaba con una cantidad
demostrar eficacia. Se concluye que
similar de coñac para producir la tintura madre.
los ensayos clínicos más fiables no
muestran diferencias entre los
remedios florales y los placebos.
22
Dr. Edzard Ernst
 Más problemas de salud mental
Probabilidad de diagnóstico psiquiátrico 5x
Frente a otra discapacidad del desarrollo 2x
52% (18-24 años. Ontario)
Menos probabilidad de
• Asma
• Hipertensión
• Trastornos de adicción
Factores biológicos y factores ambientales
No hay subespecialidades como en pediatría

Weiss et al. (2017) J Autism Dev Disord.

23
Hay fases en el desarrollo de la microglía en la que son
sensibles a factores genéticos y ambientales

24
 Inflamación

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606. 25

 Inflamación

La inflamación cerebral es muy

común en las personas con
autismo.
Las crías de ratas con inflamación
muestran evitación social,
problemas de comunicación y
comportamientos repetitivos.
Si se bloquea con interleucina 17ª,
los animales no muestran esos
comportamientos.
Microglía activada en TEA.
Alteraciones en la función sináptica.

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606. 26

 Inflamación

• Las neuronas tenían menos

expresión de los genes de las
sinapsis
• Las neuronas tenían menores niveles
de proteínas
• Había menor liberación del
neurotransmisor glutamato
• Menor frecuencia de disparo
espontáneo.
• Algunos astrocitos mostraban altos
niveles interleucina 6 (IL-6), una
proteína que favorece la inflamación.

Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606. 27

 Inflamación

• Co-cultivos astrocitos
TEA + Neuronas NT =
Neuronas TEA

• Co-cultivos astrocitos
NT + Neuronas TEA =
Neuronas NT
Anderson et al. (2015) Cell 62(3): 593-606. 28
 Desregulación del sistema inmunitario

Gupta S et al. (2014) Nat Commun 5: 5748. 29

.
Problemas en los espermatozoides

30
 Problemas en los espermatozoides
Antes mujeres añosas, ahora padres añosos. Pasan más mutaciones.
Un padre de 45 años tiene probabilidad, frente a uno de 20-24, de tener hijo:
• 3,5 mayor de tener autismo
• 2 mayor de tener psicosis
• 2,7 de intentos de suicidio
• 13 de tener TDAH
• 25 de tener un trastorno bipolar
También las madres: aumento del 50% en madres de >35 frente a >20
Metiloma: Regiones susceptibles a cambios epigenéticos asociados a la edad.
Sistema de cálculo probabilístico. Otros factores: tabaquismo y dieta.
Predecían con 85% exactitud edad de una persona.
Jenkins et al. (2017) Andrology 31
Según el DSM-5 hay dos características principales de los TEA:
• Déficit persistente en la interacción social
• Patrones restringidos y repetitivos de comportamientos, intereses o
actividades

Déficit social: Tareas interactivas recíprocas

• Imitación Sincronización
• Teoría de la mente • Conversamos
• Desarrollo del lenguaje • Aplaudimos
• Atención conjunta • Jugamos dando golpes
• Contacto visual Facilita y mejora las relaciones entre personas
Mecanismo básico de relación e interconexión

32
 Sincronización

Kawasaki et al. (2017) Frontal theta activation during motor synchronization in autism. Sci Rep. 7(1): 15034.
33
• Las personas con TEA tenían una enorme dificultad para sincronizar sus
movimientos con otras personas.
• Mostraban mayor actividad theta (ondas de 6 Hz) en su corteza frontal durante la
tarea, especialmente cuando su pareja mostraba un comportamiento irregular.
• El incremento de actividad theta frontal se correlacionaba con la gravedad del TEA,
más que con la actividad realizada en la prueba.
• Los individuos con TEA deben esforzarse para pensar y planificar sus
comportamientos comunicativos, mientras que los individuos normotípicos
sincronizan sus comportamientos con los demás de una forma automática.
• Las personas con autismo necesitan hacer un intenso esfuerzo cognitivo cuando
intentan adaptarse a un comportamiento irregular y pueden sentirse abrumados
con facilidad.
• Este estudio plantea que hay una teoría unificadora que hace que entender este
trastorno y desarrollar estrategias terapéuticas sea más fácil.
34
 • Marcador biológico (6 a 12 meses):
o Cambios volumétricos en varias regiones del cerebro.
o Mayor cantidad de líquido cefalorraquídeo.
o Muestra de sangre.
• Sangre de 159 niños (entre 3 y 10 años), 83 con TEA y
76 normotípicos
• Ciclo de la metionina y procesos de transulfuración.
• Big Data.
• 96.1% neurotípicos fueron correctamente identificados
• 97,6% de los que tenían TEA
• De 5 positivos: 4 son falsos positivos.

Howsmon et al. (2017) PLoS Comput Biol 13(3): e1005385. 35

• Paso de controles de seguridad por una vía
rápida.
• Sensory Room
o buen sistema de aislamiento
o pared ondulada
o luces LED suaves que cambian de color
o puffs para sentarse («bean bags»)
• piscina de bolas
• escultura de agua
• Folleto para padres y cuidadores
• Formación del personal del aeropuerto
• Simulacros y bautizos del aire

36
 Factores ambientales
Niños de alto riesgo.
Entrevistas con la madre y estudio epigenético de las
placentas.
Variables: tiempo de gestación, peso al nacer, IMC de
la madre, tabaquismo, nivel educativo, altura, toma
prenatal de vitaminas y ácido fólico, propietarios,
pesticidas en casas, jardines o céspedes; mascotas
con productos contra pulgas y garrapatas.
Tres meses antes concepción o durante el embarazo.
La asociación más fuerte se producía en los que
habían tenido una exposición a pesticidas fuera de su
casa y el mayor nivel de metilación en la placenta de
su hijo.
La metilación puede cambiar el funcionamiento de la
Schmidt et al. (2017) Environm Health placenta y alterar el desarrollo fetal del niño.
Perspect 125(9): Ácido fólico protege.
https://ehp.niehs.nih.gov/ehp604/
37
38
39
 Calidad de vida
Percepción del individuo de su posición en la existencia y en el contexto de la
cultura y de los sistemas de valores en los que vive, y en relación a sus
objetivos, expectativas, normas y preocupaciones.

827 estudios sobre calidad de vida en el autismo. Tras analizar muestras,

diseño, diagnósticos y otros criterios de calidad quedaron 14.

Herramientas variadas: satisfacción, competencia/productividad,

empoderamiento/independencia y pertenencia social/integración en la
comunidad

Las herramientas no han sido validadas para una población con autismo.

La calidad de vida de los adultos con TEA es menor que la de la población

control. 40
 Calidad de vida
Cada vez se están haciendo más estudios sobre la población adulta con autismo.

Necesidades específicas: «normativas» (empleo, vida independiente e inclusión social), y

objetivas (salud física, salud mental, calidad de vecindario y contacto de familia).

Necesitamos establecer qué es lo que constituye una buena calidad de vida para alguien con
TEA, a lo largo de la vida.

Se tiene que contar con las propias personas con autismo, como parte del equipo de
investigación o como consultores.

Incluir la realidad de las personas con discapacidad intelectual y también a llevar las opiniones
de las personas que no pueden participar directamente en el estudio.

Es dudoso si la herramienta puede ser única o hay que hacer variantes para personas con y
sin discapacidad intelectual o de distintas edades, jóvenes y mayores.
Ayres et al. (2017) Autism 1:1362361317714988. 41
 Ventajas:
Uso de androides • Buena relación coste-resultados.
• Fiabilidad.
• Inmunes al cansancio, a las emociones, al
juicio crítico, nada les afecta
«personalmente».

Inconvenientes:
• Considerable inversión inicial
• Falta de flexibilidad.
• Falta de empatía.

Los programas informáticos son fáciles

de actualizar y en pocas generaciones
veremos posibilidades y habilidades que
ahora nos parecen imposibles, y
sistemas más adaptables y sofisticados.
Kumazaki et al. (2017) Front Psychiatry 8:169.
42
1st APPROACH
Radiation 7.5 Gy Tail vein injection DONOR GFP
P19 P20

7.5 x 106
cells
Mesenchymal &
hematopoietic cells

DONOR GFP 1
2nd APPROACH Hematopoietic cells
culture and infection

Radiation 7.5 Gy Tail vein injection

P19 P20
Mixture DONOR GFP 2
7.5 x 106
(50%-50%)
cells

Mesenchymal &
hematopoietic cells
 Lentiviral gene constructing

EF1a IGF1 IRES CFP

Constitutive Neuroprotective molecule Internal Ribosome Excit. 420-430 nm λ

promotor Defective in PCD mice Entry Site Emis. 475-525 nm λ
 Olfactory bulb: mitral cell loss
From P60 to P120

+/+ pcd/pcd
1st APPROACH

2nd APPROACH
WT PCD PCD

Reelin +
Reelin
DAPI