Integrantes: Valeria Arias, Andrés Arraut, Esteven Guzmán, Natalia

De León, Ivanna Manjarrés, Santiago Mejia, Emmanuel Nieto,

Mildred Ortega, Maria Pardo, Daniela Rodriguez Vera, Maria Ruiz,
Johan Salcedo.
01. Introducción
02. Acondroplasia
03. Hipocondroplasia
04. Displasia Tanatoforica
05. Pseudoachondroplasia
06. Displasia distrofica
07. Displasia campomélica
08. Osteogenesis imperfecta
09. Hipofosfatasia

2
 01. INTRODUCCIÓN
Anomalías del crecimiento, desarrollo y
modelación del cartílago y/o hueso.
● Afectan el tamaño, densidad y morfología
● Usualmente los genes que se encuentran mutados están
involucrados en la actividad de los osteoclastos y
osteoblastos.
● Afecta 1:5000 personas*
● Existen más de 400 displasias óseas.

*La prevalencia varía si se toman en cuenta los abortos y muertes fetales 3

 CLASIFICACIÓN
● La clasificación más actual es la revisión Nosology and classification
of Genetic and skeletal disorders: 2019 revision
● Se agrupan 461 displasias identificadas de acuerdo a los genes
afectados en 42 grupos.

Mortier. Geert, Cohn. D, Cormier-Daire. V, Hall. C, Krakow. D, Mundlos. S, Nishimura. G, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision
CLASIFICACIÓN

5
CLASIFICACIÓN

6
CLASIFICACIÓN

7
 TERMINOLOGÍA
● EPÍFISIS: ● RIZOMELIA
Área de Acortamiento de la
osificación extremidad en el
secundaria, segmento proximal.
presente en
extremos de ● MESOMELIA
huesos largos. Acortamiento en el
segmento medio
● METÁFISIS
● ACROMELIA
Forma el área de Acortamiento en el
crecimiento de segmento distal.
los huesos
largos. ● MICROMELIA
Adyacente a Extremidades superiores
epífisis. y/o inferiores
anormalmente cortas.
● DIÁFISIS: parte central del hueso,
cubierta por periostio.
8
 SEMIOLOGÍA
Para el correcto abordaje clínico son necesarios:

HISTORIA CLÍNICA EXAMEN FÍSICO

● Historia familiar de mínimo 3 ● Medidas de talla, envergadura, radio de
generaciones: indagar por tallas bajas segmento superior/inferior.
documentadas y consanguinidad ● Determinar si hay acortamiento en
● Antecedentes de osteoartritis temprana, extremidades: rizomelia o mesomelia.
reemplazo de cadera. ● Determinar circunferencia cefálica:
● Historia prenatal y perinatal: hallazgos de macrocefalia o microcefalia.
anomalías. ● Buscar anomalías en extremidades,
● Medidas de perímetro cefálico y talla al articulaciones, marcha, ojos, dientes,
nacimiento. cabello.
● Dolor en articulaciones, contracturas, ● Evaluar compromiso multisistémico:
limitación en el movimiento. cardíaco, neurológico, compromiso
● Fracturas patológicas. hepático.

9
 HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS
SEMIOLOGÍA: Radio segmento superior/inferior
Se toma la medida del
Envergadura: distancia entre la punta de los dedos segmento superior o
medios de cada mano, con los brazos en extensión tronco en posición sentada
y se sustrae de la altura
horizontal, separados del cuerpo , perpendiculares total para adquirir
al eje axial. Evalúa longitudinalmente el segmento inferior.
crecimiento de huesos largos. El radio de las dos medidas
será un indicador en el
examen físico.

Valores normales

● U/L (<10 años) >1.0

● U/L (10 años) = 1.0
● U/L (>10 años) <1.0
Valores normales

● RN: 2.5 cm menor que longitud Perímetro cefálico

● Infancia: diferencia de 1-2 cm
● >10 años niños/12 niñas: igual a la talla Es la medición de la cabeza de un
● Adolescentes: hasta 4 cm en M y 3 cm en F niño en su parte más grande. Se
mide desde el área superior a las
cejas hasta la parte posterior.

10
HERRAMIENTAS DIAGNÓSTICAS
ESTUDIOS:
1. Radiografías seriadas: craneo anteroposterior y lateral, tórax
AP, columna AP y lateral, pelvis, humero, radio y ulna
(unilateral), mano, huesos del carpo y falanges, femur, tibia y
fibula (unilaterales)

2. Resonancia magnetica: cerebro, columna cervical y vertebral

3. Descartar complicaciones: metabólicas

4. Estudios genéticos.
11
02. ACONDROPLASIA
Forma más común enanismo extremidades cortas
en el mundo

● 1/10.000-30.000 nacidos vivos

● 80% casos esporadicos
● Autosomica dominante
● Afectación FGFR3 en casi todos los
pacientes caucasicos, asiáticos y
africanos
● Mayoría de bebés nacen de padres sin
mutaciones en FGFR3 y edad paterna
mayor de 35 años
12
 GENÉTICA
80% de las personas con acondroplasia Una persona con acondroplasia que
tienen padres de estatura media y tiene una pareja reproductiva con
tienen acondroplasia como resultado estatura promedio tiene un 50% de que
de una variante patogénica de novo su hijo no padezca de acondroplasia

Cuando ambos padres tienen Una persona con acondroplasia que

acondroplasia: tiene una pareja reproductiva con
● estatura promedio 25% estatura promedio tiene un 50% de
● tener acondroplasia 50% riesgo en cada embarazo de tener un
● tener acondroplasia homocigota hijo con acondroplasia
25% (una condición letal)

13
 GENÉTICA
Gen FGFR3

Locus 4p16.3

Receptor 3 del factor de

Proteina
crecimiento de fibroblastos

Tamaño DNAc 4.3 kb -> 19 exones

Regula el crecimiento óseo

Función mediante la osificación, en
especial en huesos largos

C.1138G → A y p.Gly380Arg
Mutacion
(missense e hipermorfa)

Afectación Osificación endocondral

14
PROTEINA FGFR3
La proteína FGFR3 es un receptor de
superficie celular que se encarga de
regular la proliferación celular, la
diferenciación y la apoptosis.

● Dominio extracelular: funciona

como una antena, recibiendo
señales de los FGFs
● Dominio transmembrana: ancla
la proteína a la membrana
celular
● Dominio intracelular:
Propagación de la señal recibida
fuera de la célula.

15
● Las mutaciones activadoras en FGFR3 conducen
a una mayor expresión de la proteína

16
 MUTACIÓN
● Las mutaciones activadoras (hipermorfa) en FGFR3
conducen a una mayor expresión de la proteína, a
través de una menor internalización y degradación
del receptor. Siempre estará activo (se afectan los
receptores transmembranales.)
● Entonces habrá una estimulación constante de la
vía MAPK/ERK ( inhibe diferenciación del molde
cartilaginoso a hueso) y la STAT1 (que inhibe la
proliferación de los condrocitos), Esto provoca un
cierre prematuro de la placa de crecimiento óseo y
como resultado los huesos largos serán de tamaño
corto.

17
 GENÉTICA
Variantes patogénicas más comunes

c.1138G>A (p.Gly380Arg) 98%

c.1138G>C (p.Gly380Arg) 1% aprox

HETEROGENEIDAD ALÉLICA

Es el fenómeno en el que diferentes

mutaciones en el mismo gen conducen a
fenotipos iguales o muy similares
TDI-Ser807X, Arg807X, Cys807X
FGFR3: Acondroplasia, hipocondroplasia,
displasia tanatoforica

NO HAY CORRELACIÓN
FENOTIPO-GENOTIPO 18
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Aspecto general:
★ Baja estatura acortamiento
rizomelico.
★ Macrocefalia.
★ Fascie caracteristica con
prominencia frontal.
★ Hipotonia e hiperlaxitud articular.
Cabeza:
★ Macrocefalia.
★ Fontanela anterior persistente hasta
5-6 años.
★ Hipoplasia facial en tercio medio→
Retrusión medio facial.
★ Puente nasal plano, una espina nasal
corta y anteversión de las narinas.

19
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Tronco y extremidades
★ Tórax pequeño/alargado
★ Extremidades cortas y
desproporción rizomélica.
★ Piel redundante en pliegues de
la parte superior de los brazos y
los muslos.
★ Braquidactilia y manos en
tridente.
★ Limitación de la extensión y
rotación del codo
★ Cifosis toracolumbar (giba).
★ Lordosis lumbar excesiva
★ Arqueamento tibial (genu
varum)
★ Laxitud articular extrema
(caderas y rodillas).

20
 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
- Crecimiento: La estatura adulta promedio de los COMPLICACIONES
hombres con acondroplasia es de 131±5,6 cm; para ★ Hidrocefalia (Estenosis foramen
mujer, 124±5,9 cm. yugular)
- Desarrollo: Hipotonía leve-moderada en infancia, ★ Apnea central y obstructiva,
los bebés tienen dificultad para sostener la cabeza por compresión medular
y retrasos motores. ★ Clonus, hiperreflexia de MMSS
- Inteligencia: Normal, si no hay complicaciones del (por compresión medular)
SNC. ★ Otitis media e hipoacusia (por
hipoplasia de trompas de
Eustaquio).
★ Laxitud articular, menisco
alterado, artritis.
★ Obesidad y acantosis (sin
resistencia a insulina)
★ Enfermedades Cardiovasculares

21
 DIAGNOSTICO
Se tienen en cuenta las manifestaciones clínicas visibles en todas las edades, además de:

Ilio cuadrado y acetábulo

horizontal Hallazgos Radiológicos

★ Huesos tubulares cortos y robustos.

★ Deformación uniforme rizomélica de brazos.
★ Ilio cuadrado y acetábulo horizontal
★ Pelvis corta y ancha.
deformidades de genu varum
★ Muesca sacrociática estrecha.
fémures ensanchados pero ★ Radiolucencia femoral proximal.
más cortos y el ★ Cambios metafisarios leves y generalizados
ensanchamiento de las
metáfisis ★ Agrandamiento de bóveda craneal.
★ Anormalidades marcadas en contorno óseo
facial.
★ Estrechamiento de foramen magno.
★ Manos en tridente ( espacio marcado entre 3er y
4to dedo)

22
 DX DIFERENCIAL
DIAGNOSTICO ● Hipocondroplasia y Displasia
tanatofórica (también suele ser
● Los hallazgos típicos generalmente NO causada por variantes
necesitan confirmación molecular del patogénicas en FGFR3 ).
diagnóstico → pero la confirmación puede ● Síndrome SADDAN
ayudar a recibir nuevos tratamientos. ● Hipoplasia de cartílago-cabello
● La identificación mediante pruebas ● Otras displasias metafisarias
moleculares de una variante patogénica ● Pseudoacondroplasia
heterocigota en FGFR3 podría establecer el
diagnóstico.
● Se puede realizar un panel multigénico que
incluye FGFR3 y otros genes de interés, para
realizar un diagnóstico diferencial .

*No se realiza cariotipo

23
 TRATAMIENTO
Placas de crecimiento activas y Con
el desarrollo esquelético, las placas de
crecimiento y las suturas del cráneo se
fusionan

Intervención quirúrgica
Alargamiento intramedular de tibia con
Ach utilizando el sistema PRECICE

Enfoques terapéuticos para ACH que se

están evaluando actualmente

24
 TRATAMIENTO
Vosoritide
Análogo del péptido natriurético tipo C (CNP) e
inhibe via FGFR3 por fosforilación inhibitoria
de RAF mediada por PKG2

Infigratinib
Inhibición de la actividad catalítica de FGFR3

Recifercept
Regula baja señalización de FGFR3 mediante
la neutralización de los ligandos de FGF

Meclozina
Inhibición directa de la vía RAS-ERK
25
03. HIPOCONDROPLASIA
La más común de las displasias óseas

● Displasia ósea rizomélica

● Herencia autosomica dominante
● “Forma leve de acondroplasia”
○ No presentan el aspecto facial característico
○ Hipocrecimiento y rizomelia son menos marcados
● Prevalencia problemática ya que se cree que muchas
personas afectadas no presentan otros síntomas más
que la baja estatura y no buscan intervención médica
○ Se acepta que puede acercarse a la prevalencia de
acondroplasia (1 en 15.000-40.000 nacidos vivos”

26
 GENÉTICA Gen FGFR3

Se debe a una mutación de tipo MISSENSE en el Locus 4p16.3

gen del receptor 3 del factor de crecimiento
fibroblástico (FGFR3). Receptor 3 del factor de
Proteina
crecimiento de fibroblastos
● herencia autosomica dominante
Tamaño DNAc 4.3 kb -> 19 exones
● Se han descrito al menos 20
mutaciones en el gen FGFR3.
Regula el crecimiento óseo
● Mutación principal N540K (50-70%)
● El resto de casos se debe a mutaciones Función mediante la osificación, en especial
poco frecuentes: N3281, 1538V, N540S, en huesos largos
N540T, K650N, K650Q, K650M, entre
otras, localizadas todas ellas en los c.1620C>A y c.1620C>G . ->
Mutacion
exones 9, 10, 13 y 15. p.Asn540Lys (mutación N540K)

Afectación Osificación endocondral

27
 GENÉTICA
● La mayoría de las personas tienen
progenitores de tamaño medio -> estos casos
son debidos a una MUTACIÓN DE NOVO en
el gen FGFR3.
● En el resto de los casos: han heredado un gen
FGFR3 alterado a partir de uno o ambos
progenitores afectados.
● Los individuos que heredan dos copias
alteradas de este gen (homocigotos) son más
letales

28
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
CRECIMIENTO
● Baja estatura
● La desproporción de las extremidades
○ En la infancia suele pasar por alto y generalmente se vuelve
más prominente en las piernas que en los brazos.

MUSCULOESQUELETICO
● Lordosis lumbar progresiva
● Genu varum leve (suele ser transitorio)
● Rizomelia o mesomelia
● Complexión robusta ”rechonchos”
● Manos y pies anchos y cortos con braquidactilia
○ NO exhiben apariencia de “tridente“ típica de
acondroplasia
● laxitud articular leve
● Escoliosis (menos común)
29
CRANEOFACIALES

● suelen ser normales aunque puede ser grande pero no significativa

● características faciales clásicas de la acondroplasia (p. ej., retrusión
del tercio medio facial, protuberancia frontal) generalmente NO se
observan

NEUROLOGÍA

● se cree que la incidencia de discapacidad intelectual es mayor

que en la acondroplasia (no está claro)
● Hitos motores no se retrasan significativamente
● síntomas resultantes de la compresión de la médula espinal (p. ej.,
apnea, neuropatía) son menos comunes
● Los síntomas de la estenosis espinal se observan en algunos
adultos con hipocondroplasia
○ Ocurren con mucha menos frecuencia y tienden a ser más
leves que en la acondroplasia.

ACANTOSIS NIGRICANS: se observa ocasionalmente en niños y

adultos con hipocondroplasia
30
 CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
Variante patogenicas notables del gen FGFR3
CAMBIO DE NUCLEÓTIDOS DE ADN CAMBIO DE PROTEÍNA PREVISTO FENOTIPO

c.1620C>A o c.1620C>G p.Asn540Lys Variante patogénica más común en la

hipocondroplasia

(c.829A>G ) p.Tyr278Cys Similar a la acondroplasia en el periodo

neonatal

c.1043C>G p.Ser348Cys se asemejan a la hipocondroplasia severa.

c.1138G>A o c.1138G>C p.Gly380Arg Variante patógena común en la acondroplasia

c.1950G>T p.Lys650Asn Fenotipo esquelético más leve

c.1948A>C p.Lys650Gln Mayor probabilidad de desarrollar acantosis

nigricans
c.1949A>C p.Lys650Thr
 DIAGNOSTICO: RADIOGRAFIA
1. Acortamiento de huesos largos con
leve ensanchamiento metafisario
(especialmente fémur y tibia)

2. Estrechamiento de las distancias interpediculares

lumbares inferiores (o falta de ensanchamiento) →
estenosis lumbar

3. Cuello femoral corto y ancho; y

cuadrado

4. Braquidactilia de leve 5. Ilion cuadrado y

a moderada acortado.
 DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Cuando los hallazgos fenotípicos y radiológicos SUGIEREN el diagnóstico de hipocondroplasia, los
enfoques de pruebas genéticas moleculares pueden incluir:

1. PRUEBAS DE UN SOLO GEN

● Primero se puede realizar un análisis dirigido para las variantes patógenas c.1620C>A y
c.1620C>G .
● El análisis de secuencia de FGFR3 se puede realizar a continuación si no se identifica una
variante patogénica en el análisis dirigido.

2. PANEL MULTIGÉNICO que incluya FGFR3 y otros genes de interés para:

● identificar la causa genética de la afección

Cuando el fenotipo es INDISTINGUIBLE de muchos otros trastornos hereditarios caracterizados

por displasia esquelética, la mejor opción es:

1. PRUEBA GENÓMICA INTEGRAL

● no requiere que el médico determine qué gen(es) probablemente están involucrados
● La secuenciación del exoma es la más utilizada; la secuenciación del genoma 33
también es posible
 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

● displasia
● condrodisplasia metafisaria
espondiloepimetafisaria
● displasia mesomélica (p. ej.,
● Acondroplasia
displasia mesomélica de
● Pseudohipoparatiroidismo y
Langer; OMIM)
pseudopseudohipoparatiroidis
● Discondrosteosis de Leri-Weili
mo

34
 MANEJO Y TRATAMIENTO
TERAPIA DE HORMONA DE CRECIMIENTO
● Experimental y controvertida
● Ensayos han mostrado resultados mixtos (puede deberse a la heterogeneidad genética)
● Niños con hipocondroplasia pueden tener una mayor respuesta a la terapia con hormona
de crecimiento que los niños con acondroplasia (Tanaka y otros, 2003)
● Éxito final incierto porque no se sabe la estatura adulta final
1. Terapia ocupacional, física ,
del habla y de alimentación en edad
0-3 años
ALARGAMIENTO QUIRÚRGICO DE
2. Fisioterapia para la disfunción motora
EXTREMIDADES -> maximizar la movilidad
3. Asesoramiento genetico
● Resultados han mejorado 4. Genu varum -> si es necesario cirujano
● Aumentos significativos en estatura ortopédico
general 5. Estenosis espinal -> laminectomia
● Invasiva y conlleva gran incapacidad y 6. Epilepsia -> Tratamiento estandarizado
molestias con ASM por neurólogo
● Cada día tiene menos complicaciones experimentado. No se ha demostrado
que ningún ASM sea eficaz
específicamente para este
trastorno. 35
 04. DISPLASIA
TANATOFORICA
Displasia ósea más letal
● Herencia autonómica dominante
● Mutación de novo en gen FGFR3 (Fibroblast growth
factor receptor 3).
● Incidencia de 1/35,000 a 1/50,000 nacimientos
● Muertes perinatales → 9,1/1,000 por displasias
óseas, de ellas el 62% son displasia tanatofórica y
acondrogénesis
 GENÉTICA
Gen FGFR3

Locus 4p16.3

Receptor 3 del factor de crecimiento

Proteina
de fibroblastos

Tamaño DNAc 4.3 kb -> 19 exones

Regula el crecimiento óseo mediante

Función la osificación, en especial en huesos
largos

Tipo 1 —> p. Arg248Cys - p. Tyr373Cys

Mutacion
Tipo 2 —> p.Lys650Glu

Afectación Osificación endocondral

37
GENÉTICA
Tipo 1:
- Más común
- Inserción, stop de codones o
mutaciones sin sentido en el
gen
- p. Arg248Cys - p. Tyr373Cys
(90% de los casos)
- Nonsense (10%)

Tipo 2:
- Missense
- p.Lys650Glu

38
 MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
TIPO 1

- Femur encorvado
Femur curvo—> receptor de teléfono - Macrocefalia con frente abombada
- Hipertelorismo ocular
- Micromelia de 4 extremidades
- Tórax pequeño
- Platispondilia
- Nariz en silla de montar
- Manos y pies normales con dedos
pequeños

39
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS

40
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
TIPO 2

- Fémures recto
- Craneo en árbol de trébol
- Micromelia
- Tórax pequeño
- Platispondilia
- Nariz en silla de montar
- Hipertelorismo ocular
- Manos y pies normales con
dedos pequeños

Craneosinostosis severa (aspecto

trilobular del cráneo en plano
coronal por cierre prematuro de
suturas lambdoideas y coronal)
41
 DIAGNOSTICO
Microscópicamente: se ve columna de condrocitos desorganizada y con crecimiento retrasado.
El hueso crece lateralmente y el tejido cartilaginoso se vasculariza mientras se fibrosa

ECOGRAFIA
- Detección de aspectos típicos (40-80%)
- La edad gestacional es importante ya que los huesos no se desarrollan
completamente para tener la forma de receptor de teléfono o el árbol
de trébol en las etapas tempranas del embarazo.
- Comparte clínica con otras displásicas →micromelia y anormalidades
craneofaciales → NECESARIO ANÁLISIS MOLECULAR PARA HACER
DX ESPECÍFICO.

42
DIAGNOSTICO
¿Que vemos?

- Macrocefalia
- Puente nasal deprimido
- Tórax estrecho
- Femur curvo
- Manos y pies normales
pero dedos cortos
- Aplanamiento de
vértebras en forma de
H o U invertida

43
 TRATAMIENTO
- Mortinatos
- Falla respiratoria
secundaria a pulmones
hipoplásicos
- Compresión por foramen
magno estrecho

Tratamiento → TERMINAR
EMBARAZO

Diagnóstico diferencial —> DISPLASIAS ÓSEAS LETALES:

- Acondroplasia homocigotica
- Osteogenesis imperfecta 2
- Hipofosfatasia perinatal
- Acondrogenesis
44
 05. PSEUDO
ACONDROPLASIA
Displasia ósea causada por mutaciones en COMP o
proteína de matriz oligomérica del cartílago.
● Autosomica dominante
● Prevalencia: 1: 30.000
● Se desconoce proporción de variante patogénica
de novo
● Penetrancia: 100%
● 50% requiere cirugía de reemplazo de cadera

45
GENÉTICA
Gen COMP

Locus 19p13.1

Proteína de matriz oligomérica de

Proteina
cartílago

19 exones distribuidos en
Tamaño
aproximadamente 8,5 kb de ADN

Asociada a regulación de procesos de la

Función
osificación

p.D469del → supresión del ácido

Mutacion
aspártico

Apoptosis de condrocitos y acortamiento

Afectación
de huesos largos.
46
 GENÉTICA
● La COMP es una glicoproteína homopentérica
expresada principalmente en condrocitos y tejidos
musculoesqueléticos.

● Variantes patogénicas en los exones que codifican las

repeticiones tipo III de COMP resultan en el mal
plegamiento de la proteína (mutada) y su retención en
el retículo endoplásmico rugoso (rER) de los
condrocitos.

● La COMP retenida en el rER -> activa el mecanismo de

estrés llamado respuesta de proteína desplegada
(UPR)

● La UPR es insuficiente y predomina la apoptosis

causando pérdida de condrocitos durante el
crecimiento óseo lineal, lo que lleva a acortar los
huesos largos. 47
 CORRELACIÓN
GENOTIPO-FENOTIPO
● Variantes missense patógenas en los nucleótidos que codifican de la sexta a
la octava repetición tipo III de unión al calcio (es decir, T36, T37 y T38) se
asociaron significativamente con el fenotipo de pseudoacondroplasia.

● Individuos con una variante patógena en la séptima repetición de unión al

calcio tipo III tienen talla baja más severa que aquellos con variantes
patogénicas en las otras repeticiones de tipo III [Mabuchi et al. 2003].

● La mayoría de las deleciones, inserciones o indels patogénicos en esta

proteína conducen a pseudoacondroplasia (n=74;82%)

48
HALLAZGOS CLÍNICOS
● Talla : Altura media 116 cm Hembra, 120cm macho.
Normal al nacer, a los 2 años inicia disminución en
la tasa de crecimiento.
● Facie normal
● Marcha de pato
● Braquidactilia
● Extensión de codos limitada, rodillas y codos
grandes
● Genu varo/Genu valgo
● Escoliosis/Lordosis
● Osteoartritis: en extremidades superiores y columna
vertebral.

49
HALLAZGOS RADIOLÓGICOS
● Osificación epifisaria tardía .

● Pelvis pequeña y acetábulos mal

modelados con márgenes irregulares

● Metacarpianos y falanges cortos; huesos

carpianos pequeños e irregulares

● Pico anterior o lengua de los cuerpos

vertebrales en vista lateral

50
DIAGNOSTICO MOLECULAR DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

PRUEBAS DE UN DISPLASIA EPIFISARIA

SOLO GEN MULTIPLE

PANEL MULTIGENICO DISPLASIA

ESPONDILOMETAFISARIA

51
TRATAMIENTO

52
 06. DISPLASIA
DIASTRÓFICA
La enfermedad afecta tanto a hombres como a
mujeres .
● La prevalencia se estima en 1-1,3/100.000.
● Autosomica recesiva
● La displasia diastrófica (DTD) es uno de los fenotipos
alélicos más graves en el espectro de trastornos
esqueléticos autosómicos recesivos relacionados con
SLC26A2.

53
 GENÉTICA
DTDST ó SLC26A2_HUMAN- Solute carrier family
Gen 26 (anion exchanger), member 2

Locus 5q32

Proteina Solute carrier

Tamaño 739 aminoácidos

transporte de aniones de sulfato que es necesaria

para la sulfatación de los proteoglicanos de la
matriz de los cartílagos, intercambiando así iones
Función de cloro por aniones de sulfato, los cuales sirven
para la retención de sodio y agua manteniendo la
hidratación

● p.Arg279Trp= Primera más común

Mutacion ● p.Arg178Ter= Segunda más común
● p.Cys653Ser= Tercera más común

Afectación Fallos en la osificación endocondral 54

GENOTIPO FENOTIPO
-La variante patógena p.Arg279Trp da
como resultado el fenotipo DTD cuando
es homocigoto

- La variante p.Arg178Ter se asocia con

un fenotipo DTD más grave

- La variante p.Cys653Ser da como

resultado DTD cuando es heterocigoto
y está presente con otras variantes
patogénicas

55
MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
-Acortamiento de extremidades
-Cabeza de tamaño normal
-Ligero acortamiento del tronco
-Abdomen protuberante
-Contracturas de grandes articulaciones
-Dislocación del radio

-Hitchhiker- Pulgares de
autoestopista

- Sin falangismo con ausencia de

pliegues interfalángicos

56
 MANIFESTACIONES
CLÍNICAS
-Paladar hendido (en -1/3 de las personas)

-Oreja en coliflor- inflamación quística del

oído en el período neonatal (en -2/3 de los
lactantes)
-Desviación cubital de los dedos

- Sándalo gap- espacio entre el primer y el

segundo dedo del pie

-Clubfoot- pie equino varus

- Hemangiomas planos en la frente

57
 DIAGNÓSTICO
● Pruebas de un solo gen. El análisis
de secuencia de SLC26A2 detecta
pequeñas deleciones/inserciones
intragénicas y variantes de sitios de
empalme y sin sentido.
● Segundo paso un panel multigénico
● Tercer paso realizar pruebas
genómicas integrales.

58
 RADIOLOGÍAS

-Braquidactilia
-Abducción del primer dedo de manos
y pies
-Pie equino varus

59
RADIOLOGÍAS

-Aplanamiento acetabular
-Fémures y tibias cortos
-Fémures arqueados

60
TRATAMIENTO

61
07. DISPLASIA
CAMPOMÉLICA
Dysplasia lethal

● Raíces griegas (campo o campto): Doblado

Melia: Extremidad.
● La prevalencia es incierta; las estimaciones
oscilan entre 1 en 40.000 y 200.000 personas.
● Autosómica dominante
● Es una displasia esquelética caracterizada por
facies distintiva, secuencia de Pierre Robin,
acortamiento y arqueamiento de los huesos
largos y pie zambo
62
 GENÉTICA
Gen SOX9

Locus 17q24.3

Proteina Factor de transcripción SRY-Box 9(SOX9)

Tamaño 3935 pb

Está involucrado tanto en la función ósea

Función como en el control del desarrollo de los
testículos.

Se asocia a múltiples mutaciones

Mutacion espontáneas o recurrentes.
146 mutaciones de predominio Missense.

Determinacion del sexo, desarrollo del

Afectación
OMIM entry - * 608160 - SRY-BOX 9; esqueleto.
63
SOX9. (s/f). Omim.Org.
GENÉTICA
● SOX9 (SRY-box transcription
factor 9) que hace que los
condrocitos produzcan
colágeno tipo II normal del
hueso al activar el gen
COL2A1.

● Si algunas de las copias del

gen SOX9 está mutada no se
activará la transcripción del
gen COL2A1 y se producirá
colágeno anormal.

64
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
● Macrocefalia.
● Hipoplasia del tercio medio
facial.
● Cara plana y pequeña
● Estatura
desproporcionadamente
baja.
● Laringotraqueomalacia.
● Extremidades arqueadas
● Falanges cortas en manos y
pies.

65
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Hoyuelo tibial en el ángulo de mayor flexión
y pie en zambo.

Genitales ambiguos o genitales externos

femeninos en un individuo con cariotipo 46
XY. (75%).

La proteína SOX9 se altera, ausencia total de

la transcripción de la hormona
antimulleriana (AMH).

66
 SECUENCIA DE PIERRE ROBIN

Paladar hendido

Micrognatia Glosoptosis

PROBLEMAS PARA
RESPIRAR
67
HALLAZGOS RADIOLÓGICOS
Curvatura AP anormal y
dislocación anterior de C2
en C3.

A. Escápulas hipoplásicas
B. Alas ilíacas estrechas
orientadas verticalmente

68
HALLAZGOS RADIOLÓGICOS
Se evidencian 11 pares de
costillas, tórax en forma de
campana y encorvamiento de
huesos largos.

La causa de muerte se debe a

la inestabilidad de las vías
respiratorias
(traqueobroncomalacia).

Ensanchamiento de la rama
vertical del isquion, huesos
púbicos hipoplásicos,
acetábulos aplanados

69
 CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
● Múltiples informes describen que la displasia campomélica se debe a
traslocaciones aparentemente equilibradas en las proximidades del locus
SOX9.

70
TRATAMIENTO EN SINTOMÁTICO

71
08. OSTEOGÉNESIS
IMPERFECTA
Trastorno genético caracterizado, en la mayoría de
los casos, por alteración en la formación de
colágeno.
● Prevalencia 1-2/100.000 nacidos vivos.
● Incidencia 1.6/100.000 nacidos vivos.
● Autosómica dominante, recesiva y
ligada a X recesivo.
● Heterogeneidad de loci.

72
 Tipos de OI
Tipo IO Herencia/Locus Gen/proteína afectado Tipo IO Herencia/Locus Gen/proteína afectado

I AD / 17q21.3-22 COL1A1/Colágeno alfa1 X AR / 11q13.1 SERPINH1/HSP47

II AD / 17q21.3-22 CO1LA1/Colágeno alfa1 XI AR / 17q21.2 FKBP10/FKBP65

7q22 COL1A2/Colágeno alfa2
XII AR / 8p21.3 BMP1(mTLD)/BMP1
III AD / 17q21.3-22 CO1LA1/Colágeno alfa1
7q22 COL1A2/Colágeno alfa2
XIII AR / 12q13 SP7/Osterix
IV AD / 17q21.3-22 CO1LA1/Colágeno alfa1
7q22 COL1A2/Colágeno alfa2 XIV AR / 9q31.2 TMEM38B/TRIC-B

V AD / 11p15.1 IFITM5/BRIL XV AR-AD / 12q13.12 WNT1/WNT1

VI AR / 17p13.3 SERPINF1/PEDF XVI AR / 11p11.2 CREB3L1/OASIS

VII AR / 3p22.3 CRTAP/CRTAP XVII AR / 5q33.1 SPARC/Osteonectina

VIII AR / 1p34.2 LEPREI/P3H1
XVII Ligada X-recesivo MBTPS2/S2P
IX AR/ 15q22.31 PPIB/CyPB / Xp22.12 73
GENÉTICA
Gen COL1A1 y COL1A2

COL1A1: 17q21.3-22
Locus
COL1A2: 7q22

COL1A1: 2 cadenas alfa-1.

Proteina
COL1A2: 1 cadenas alfa-2.

COL1A1: 18Kb – 51 exones.

Tamaño
COL1A2: 38Kb – 52 exones.

Componente fundamental de la
Función matriz ósea para el proceso de
osificación intramembranosa.

Mutación Nonsense, Mutación

Mutacion
Missense, Mutación Splicing

Afectación Osteogénesis imperfecta

74
SÍNTESIS COLÁGENO TIPO I

Secuencia de
aminoácidos:
Gly - X - Y

75
 Osteogénesis imperfecta
tipo I
OI Clásica NO Deformante con Escleróticas Azules
Características clínicas:
● Escleras azules, talla baja.
● Dentinogénesis imperfecta (IB y IC).
● Forma más leve de la OI, usualmente difícil de
detectar al nacer.
● Predisposición a desarrollar osteoporosis temprana.
● Primeras fracturas en años preescolares y múltiples
fracturas en años prepuberales.
● Arqueamiento femoral al nacer.
● Pérdida auditiva progresiva.
Genética:
● Mutación sin sentido (Nonsense) en COL1A1.
● Reducción de 50% de colágeno alteración cuantitativa
por Proceso de degradación intracelular .
Signos Radiográficos:
-Signo de rayas de Cebra
-Arquitectura epifisaria intacta
-Huesos Wormianos
76
Osteogénesis imperfecta tipo II
OI Perinatalmente letal
Características clinicas:
● Mal pronóstico (máximo 1 año) por complicaciones
que conlleva el fallecimiento del bebé (insuficiencia
respiratoria y neumonías múltiples).
● Cráneo relativamente grande para el tronco y está
muy poco osificado. Escleras azuladas.
● Los huesos largos son muy osteoporótico con
corteza mínima o nula (fémur en acordeón).
Características radiológicas
● Revela múltiples fracturas en varias etapas de
curación. Pueden haber callos en las costillas.
● Fémur arrugado (en acordeón)
● Tórax ensanchado con vértice estrecho.
Genética
● Mutación de novo.
● Mutación de lectura errónea (Missense). Cambio de
Gly por Cys o Ser.
● p.Gly859Cys en alfa-1.
● Alteración cualitativa.
77
Osteogénesis imperfecta tipo III
Osteogénesis imperfecta deformante progresiva
Características clínicas:
● Huesos largos son blandos, frágiles y arqueados. Tiene
forma de cilindros. Metáfisis ensanchamiento
exagerado + Diáfisis delgada
● Pérdida auditiva de tipo mixto.
● Alteración en tórax: pectus carinatum o pectus
excavatum.
● Escleras normales
● Múltiples fracturas
● Crecimiento extremadamente retrasado.
Signos radiológicos:
● Metáfisis ensanchadas
● Arqueamiento
● Cifoescoliosis - vértebras de bacalao
Genética
● Alteración cualitativa y cuantitativa del colágeno I.
Complicaciones:
● Invaginación basilar.

78
Osteogénesis imperfecta tipo IV
Osteogénesis imperfecta moderadamente grave
Características clínicas:
● Los huesos de estos pacientes son quebradizos, no
blandos.
● La mayoría de fracturas ocurren antes de la pubertad o
más allá de la mediana edad.
● Estos pacientes son significativamente osteoporóticos.
Con intervención médica pueden tener una vida
normal.
● Las piernas son un poco más cortas que el tronco.
● Levemente macrocefálico.
● Dentinogénesis imperfecta (IV-B)
● Escleras normales.
● Inicio de pérdida auditiva en edad adulta.
Genética:
● Delección exón 8 en alfa-1 y exón 12-21 en alfa-2.
Características radiológicas:
● Huesos wormianos
● Vértebras de bacalao
● Protrusión acetabular

79
 Diagnostico molecular
Biopsia de vellosidades Amniocentesis
coriónicas

80
Panel molecular para osteogenesis imperfecta
¿Qué genes estudia para la OI?
ALPL, B3GALT6, BMP1, COL1A1, COL1A2,
CREB3L1, CRTAP, FAM46A, FKBP10,
IFITM5, LRP5, NOTCH2, P3H1, P4HB,
PLOD2, PLS3, PPIB, SEC24D, SERPINF1,
SERPINH1, SP7, SPARC, TAPT1,
TMEM38B, TRPV6, WNT1.

¿Qué método se usa?

La secuenciación de nueva generación
(Next Generation Sequencing [NGS])

¿Y si no encuentro nada en el
panel?
Podemos usar Array-CGH, permite
detectar alteraciones en el ADN,
incluidas microdeleciones y
microduplicaciones. 81
RELACIÓN FENOTIPO-GENOTIPO
Relación genotipo - fenotipo Osteogénesis imperfecta

GENOTIPO FENOTIPO

Mutacion Nonsense en COL1A1 Osteogénesis imperfecta clásica no

deformante

Sustitución en la cadena α1 por OI letal

arginina, valina y triptófano si se da
en el 70% del carboxilo terminal.

Omisión de exones después del exón OI letal

14 en la cadena α1

Mosaicismo somatico OI perinatal letal

Tratamiento osteogénesis imperfecta
Tipo Medida

Cuidado para fracturas Evitar las fracturas

Fisioterapia Proteger el funcionamiento

Soportes ortopedicos Disminuir el dolor

Procedimientos quirúrgicos Rodding

Bifosfonatos Osteoporosis

Tratamiento para enfermedades Audifonos, coronas dentales y oxígeno

relacionadas

83
Diagnostico diferencial:
Achondrogenesis tipo 1A
Trastorno genético caracterizado por la
desmineralización del hueso intramembranoso
y endocondral.
● Autosomico recesivo
● Mutación en el gen TRIP11
● Gen codifica para la proteína de unión a
microtúbulos 210.
● Hallazgos radiológicos:
○ Osificación deficiente.
● En la OI se presentan principalmente fracturas, en
acondrogénesis es una desmineralización ósea.

84
 09. Hipofosfatasia
Enfermedad genética rara
Gen ALPL: alkaline phosphatase, biomineralization
associated
TNSALP: Fosfatasa alcalina no específica tisular
Mineralización anormal del tejido óseo y dental.
● Prevalencia en Canadá → 1:100 000
- Comunidad menonita de Manitoba → 1:25
Mutación gen ALPL *efecto fundador
● Prevalencia América del Norte→ 1:100 000
● Prevalencia en Europa
- HPP grave 1: 300 000
- HPP moderada 1: 6370
● Japón 1:900 000 85
 Gen

Locus
ALPL

1p36.12
Genética
● Fosfatasa Alcalina No
Proteina TNSALP
Específica Tisular
Tamaño 69kb ● Más de 400 mutaciones
● 74% Missense
Desfosforila sus sustratos:
Función
PPi, PLP y PEA
● Expresión clínica variable

74% Mutaciones Missense

Mutación c.1001G>A→ p.G334D
c.1250A>G→p.N417S

Afectación Hipomineralización ósea

86
87
TNSALP
- PPi→ Pi
- Alta concentración de PPi
inhibe la nucleación de
cristales de calcio y
fosfato
- No formación cristales de
hidroxiapatita
- PLP→ PL
- Convulsiones
- PEA

TNSALP: Fosfatasa Alcalina no

específica tisular
PPi: Pirofosfato inorgánico
PLP: Piridoxal-5′-fosfato
Pi: Fosfato inorgánico
PL: Piridoxal
88
HPP LETAL PERINATAL MANIFESTACIONES CLÍNICAS
(Autosómica Recesiva)

- Hipomineraliz
ación marcada
Espolones oseos - Caja toracica
pequeña
- Extremidades
pequeñas

- Hipomineralización en
cráneo
- Costillas delgadas
- Metáfisis femorales
distales anormales
89
 HPP INFANTIL (Autosómica
Recesiva/Dominante)

Pérdida prematura de los dientes

anteriores superiores e inferiores antes
de los 2 años

Costillas Lengua
raquíticas radiolúcida

- Marcada alteración en metáfisis de

huesos largos
90
HPP DEL ADULTO (Autosómica ODONTOHIPOFOSFATASIA
Recesiva/Dominante) (Autosómica Recesiva/Dominante)
pseudofracturas
en la corteza - Pérdida
lateral de la espontánea
diáfisis femoral de los
→ dolor en muslo incisos
y cadera inferiores
- Raíz intacta

Fracturas
por estrés
de los
metatarsia
nos

91
 Correlación genotipo-fenotipo
Distribución de las variantes dominantes más comunes en la HPP dominante y recesiva.

Mornet, E., Taillandier, A., Domingues, C. et al. 2020. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. European Journal of
Human Genetics, [online] 29(2), pp.289-299. https://doi.org/10.1038/s41431-020-00732-6
92
Correlación genotipo-fenotipo

s: recesivo severo Sd: dominante severo m: moderado N: normal

Mornet, E., Taillandier, A., Domingues, C. et al. 2020. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. European Journal of
Human Genetics, [online] 29(2), pp.289-299. https://doi.org/10.1038/s41431-020-00732-6 93
Diagnóstico Se realiza a partir de hallazgos sugestivos y/o variantes genéticas.

Clínico Molecular
● Características clínicas, de laboratorio y Identificación de:
radiológicas sugestivas. ● Variantes bialélicas de pérdida de función de la
● Identificación de actividad reducida de ALP no ALPL.
fraccionada en suero. ● Una variante ALPL heterocigótica con efecto
dominante-negativo.

94
 Diagnóstico
Características de laboratorio Hallazgos radiológicos

● Reducción de la actividad de la fosfatasa alcalina ● Arqueo prenatal de huesos largos con espolones
no fraccionada (ALP) en suero costocondrales.
● Hipercalciuria, especialmente en el primer año de ● Raquitismo infantil: Huesos infra-mineralizados,
vida. braquicefalia, cambios costocondrales raquíticos
● Vitamina B6 plasmática elevada (sin uso de (A), metáfisis ensanchadas y epífisis poco
suplementos orales). osificadas.
● Elevación del piridoxal 5'-fosfato (PLP) sérico. ● Pérdida de hueso alveolar → Pérdida prematura
● Fosfoetanolamina (PEA) y prolinas elevadas en de dientes deciduos (B).
orina en el cromatograma de aminoácidos. ● Metáfisis con aspecto de “lenguas” radiolúcidas
● Pirofosfato inorgánico (PPi) elevado en orina. (C).
● Osteomalacia con pseudofracturas laterales (D).
Diagnóstico Variantes bialélicas de pérdida de función de la ALPL
Diagnóstico molecular
Variante ALPL heterocigótica con efecto dominante-negativo

Pruebas genómicas completas

Pruebas de un solo gen
● No requiere que el médico determine qué
● Requieren la determinación de los genes gen(es) están probablemente implicados
probablemente implicados. ● El método más utilizado es la secuencia del
● Análisis de secuencia de ALPL → detección exoma, así como la secuenciación del
de pequeñas deleciones/inserciones genoma.
intragénicas y variantes de sentido erróneo, ● Individuos cuyo fenotipo es indistinguible de
sin sentido y de sitio de empalme. otras displasias esqueléticas.
● Individuos con hallazgos distintivos - Cuando las pruebas de un solo gen no logran
anteriormente descritos. confirmar un diagnóstico en un individuo
con características sugestivas.
Tratamiento convencional Tratamiento
Manifestación Tratamiento

Compromiso respiratorio Neumología

- Soporte ventilatorio

Convulsiones y miopatía Neurología

- Antiepilépticos + Piridoxina

Craneosinostosis Neurocirugia
- Manejo de Hipertensión intracraneal o
proceso quirúrgico

Fracturas Ortopedia
- Uso prolongado de yeso - fijación interna

Dolor óseo Teriparatida/AINES

Complicaciones dentales Odontologia

- Prótesis removibles e implantes dentales

97
 Terapias dirigidas al hueso
Teriparatida TNSALP humana
(TPTD) recombinante (asfotasa alfa)

Estimulación directa de la formación Mejora significativa en el desarrollo

ósea HPP letal perinatal esquelético, muscular, pulmonar,
● Disminución del dolor e infantil desarrollo cognitivo y motor
● Mejor consolidación radiológica
de pseudofracturas o fracturas
por estrés
● Mejora en los parámetros
Puede considerarse en:
bioquímicos y densitométricos
- Fracturas o pseudofracturas
importantes, secundarias a
- El tratamiento puede variar en
traumatismo leve
función de la mutación TNSALP
- No unión o retraso en
cicatrización de fractura
HPP en adultos - Dolor musculoesquelético
intratable o condrocalcinosis
con opioides
- Deterioro funcional
incapacitante con afectación
de la marcha y la movilidad
98
 DISPLASIAS LETALES
Displasia tanatoforica Acondroplasia homocigota Osteogenesis
imperfecta

Gen y Locus FGFR3 (4p16. 3) FGFR3 (4p16.3) COL1A1 (17q21.33)

COL1A2 (7q21.3)

Fenotipo Micromelia generalizada, fémur Hallazgos ecográficos: ángulo femoral Fracturas, huesos
encorvado (T1) y fémur recto (T2), >130º, características dismórficas, encorvados e irregulares,
braquidactilia, tórax pequeño, tejido puente nasal deprimido, macrocefalia, cráneo suave y delgado. Al
graso grueso en extremidades, manos en tridente, micromelia severa ultrasonido se halla:
platispondilia, occipucio prominente, en 1 y 2 trimestres. costillas distorsionadas
nariz en silla de montar, - Heterogeneidad alélica con la con fracturas, tórax
polihidramnios presente. displasia tanatofórica pequeño, cráneo
compresible por falta de
osificación, hidrops fetal.
Vértebras en “codfish”,
huesos “wormianos”.
- Heterogeneidad de
Loci

99
 DISPLASIAS LETALES
Acondrogenesis Hipofosfatasia perinatal

Gen y Locus TRIP11 (14q32) – type Ia ALPL (1p36.12)

SLC26A2 (5q32) – type Ib
COL2A1 (12q13.11) – type II

Fenotipo Micromelia severa, tejidos grasos engrosados, cráneo pobremente

osificado, columna no mineralizada o formada, “flared” ribs, tórax Huesos largos con acortamiento, encorvados, angulados.
pequeño, micrognatia. Polihidramnios e hidrops fetal. Costillas delgadas con poca osificación, hallazgo en
- Heterogeneidad de Loci radiografías: radiolucencias. Craneosinostosis,
hipomineralización.

100
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