TEMA: ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

1. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTO
Capacidad que tiene un producto o un principio activo de mantener por determinado tiempo sus
propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad establecidas, para la zona climática
IV. (Según OMS la zona climática IV: Caliente/Húmeda “Indonesia, Brasil, Centro América”.).

2. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Pruebas que se efectúan para obtener información sobre las condiciones en las que se deben procesar
y almacenar las materias primas o los productos semielaborados o los productos terminados, según sea
el caso. Las pruebas de estabilidad también se emplean para determinar periodo de validez del
medicamento en su envase primario original y en condiciones de almacenamiento especificadas.

3. ESTABILIDAD ACELERADA
Estudio diseñado con el fin de aumentar la tasa de degradación química o física de un medicamento,
empleando condiciones extremas de almacenamiento.

OBJETIVO:
 Este estudio tiene como objeto determinar los parámetros cinéticos de los procesos de
degradación o predecir periodo de validez del medicamento, en condiciones normales de
almacenamiento.
 El diseño de estos estudios puede incluir temperaturas elevadas, altas húmedas y exposición
a la luz intensa.
 Los resultados de la estabilidad acelerada deben ser completados por los estudios efectuados
en condiciones de almacenamiento normales o en condiciones definidas de almacenamiento.

4. ESTABILIDAD LARGO PLAZO (TIEMPO REAL):

Son aquellos que se evalúan las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del
medicamento durante el periodo de vencimiento, bajo condiciones controladas de almacenamiento.

OBJETIVO:
 Recaudar resultados y utilizarlos para determinar el tiempo de conservación.
 Confirmar el tiempo de conservación previsto.
 Recomendar las condiciones de almacenamiento.

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5. CONDICIONES AMBIENTALES
La estabilidad de un medicamento debe realizarse en condiciones controladas o aceleradas.

5.1. ESTABILIDAD ACELERADA

RESTRICCIÓN CONDICIÓN DE ALAMACENAMIENTO FRECUENCIA

Forma Farmacéutica Sólidas Inicial

Temperatura 40°C ± 2°C 90 días
Humedad Relativa 75% ± 5% 180 días

Forma Farmacéutica Líquida y Semisólidas Inicial

Medicamentos que no 90 días
Temperatura 40°C ± 2°C 180 días
requieren refrigeración
ni congelación  Puede recomendarse el almacenamiento a T° más altas, por
ejemplo 3 meses 45°C-50°C y 75% de HR para la zona IV.
 Se deben realizar como mínimo 3 intervalos analíticos: Inicial,
final y uno intermedio de los cuales éste último, puede
presentarse a un tiempo menor o mayor de 90 días.
 Se aceptan también 4 o más intervalos para apoyar el estudio.

Si el medicamento en estudio no cumple con los requisitos de tiempo, humedad o temperatura

descritas anteriormente, se debe realizar el Estudio de Estabilidad Largo Plazo bajo condiciones
controladas y el tiempo en que se propone conservar o usar el producto, presentando resultados a
tiempo inicial, a los 12 meses y el compromiso de presentar los resultados al finalizar los 2 años
del estudio.

Cuando en el curso de la Estabilidad Acelerada se producen cambios significativos se deben

efectuar otras pruebas en condiciones intermedias, por ejemplo 30°C ± 2°C y 60% ± 5% de
humedad relativa. En este caso, la solicitud inicial de registro farmacéutico incluirá datos de al
menos 6 meses, provenientes de un estudio de un año.

El empaque primario de un medicamento con un principio activo fotosensible debe proporcionar

protección a la luz y demostrar que el producto es estable. Para esto debe evaluar un lote
conservado bajo condiciones de luz natural o luz artificial que simulen condiciones normales,
durante 3 meses, con un análisis inicial y otro final. En el caso que el producto lleve un empaque
que lo proteja de la luz, se requerirá únicamente la presentación de documentación técnica que
avale dicha protección.

5.2. ESTABILIDAD LARGO PLAZO

Se efectúan en 3 lotes pilotos o 3 lotes de producción o su combinación en condiciones controladas
de almacenamiento según zona climática IV (Temperatura: 30°C ± 2°C; Humedad Relativa: 65%

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 ± 5%), por un período mínimo, igual al período de caducidad tentativo. Para confirmar el período
de caducidad de un medicamento deberá analizarse de acuerdo con el siguiente cuadro:

PERIODO FRECUENCIA DE ANALISIS

Primer año Tiempo inicial, tiempo intermedio y 12 meses.

Segundo año 24 meses

Tercer año Cada 12 meses hasta un máximo de 5 años.

6. ORDEN DE REACCIÓN Y MOLECULARIDAD

La cinética química tiene una relación importante
con la industria farmacéutica ya que determina la
velocidad de reacción en el organismo. Observamos
que este campo estudia la velocidad de reacción de
los procesos químicos en función de la concentración
de las especies que reaccionan.

Es un área de la fisicoquímica que se encarga del

estudio de la rapidez de reacción, cómo cambia la
rapidez de reacción bajo condiciones variables y qué
eventos moleculares se efectúan mediante la
reacción general (LADME).

7. FACTORES QUE AFECTAN LA ESTABILIDAD

7.1. TEMPERATURA:
Los aumentos de temperatura pueden provocar un incremento en la velocidad de reacción o la
velocidad de degradación del medicamento. Algunos fármacos y la mayoría de las vacunas deben
conservarse en temperaturas de refrigeración para conservar sus propiedades, es decir, deben
mantener una cadena de frío.

7.2. pH:
Es uno de los factores más importantes que están relacionados con la estabilidad de los
medicamentos porque la mayoría de los mecanismos de degradación de los medicamentos son
catalizados por iones hidrógeno (H+) e hidroxilo (OH-).

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 7.3. FUERZA IONICA Y PRESENCIA DE SALES
Las sales orgánicas presentes en los medicamentos son sustancias multi componentes
formados a partir de una sustancia orgánica (sustancia activa o intermediaria) y un
adecuado contra ión (ión que acompaña una especie iónica y mantiene la neutralidad
eléctrica). Pueden modificar la solubilidad de la sustancia activa, así como también
alterarlas características químicas de un medicamento.

7.4. COMPOSICIÓN DEL MEDIO

Se refiere a la composición en la cual radica la forma farmacéutica del medicamento, por
ejemplo, una solución hidroalcohólica o alcohólica al ser un compuesto volátil, la
concentración de la muestra va concentrándose, sedimentándose y perdiendo volumen
(por la evaporación de alcohol) haciendo que su estado físico y químico salga fuera de
especificaciones.

8. MECANISMOS DE DEGRADACIÓN
Los productos o sustancias de degradación son aquellas sustancias que se producen a partir
de reacciones químicas irreversibles que pueden aparecer cuando los medicamentos son
inestables. Los productos de degradación no son esperados porque no tienen efectos
terapéuticos y puede presentar riesgos de toxicidad en los pacientes.

HIDRÓLISIS

DESHIDRATACIÓN
DEGRADACIÓN
QUÍMICA

OXIDACIÓN

8.1. HIDROLISIS:
Mecanismo de degradación más común en los medicamentos y se caracteriza por la
degradación de los componentes del fármaco por su interacción con el agua.

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8.2. DESHIDRATACIÓN:
Se basa en la perdida de molécula de agua en la estructura química de las moléculas del
principio activo y también del excipiente.

8.3. OXIDACIÓN:
También es uno de los mecanismos de degradación más comunes en la industria
farmacéutica, se caracteriza por interacción de radicales libres que se unen a otras
moléculas.

EVAPORACIÓN CRISTALIZACIÓN

ADSORCIÓN

DEGRADACIÓN FÍSICA

8.4. CRISTALIZACIÓN:
Las partículas del principio activo y del excipiente puede existir en diferentes estados
físicos que pueden cambiar con el tiempo, por lo que este cambio de forma o estado
modifica propiedades como solubilidad, disolución, liberación y el efecto terapéutico del
medicamento.

8.5. EVAPORACIÓN:
El incremento de temperatura puede provocar la pérdida de componentes sensibles.

8.6. ADSORCIÓN:
Los principios activos y excipientes pueden unirse a los filtros, envases, jeringas o
cualquier material con los que estén en contacto.

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9. ESTABILIDAD DE FÁRMACO SEMISÓLIDO “CREMA” (ENSAYO DE CALIDAD)
El estudio de estabilidad de un medicamento debe incluir las pruebas requeridas para cada
forma farmacéutica. Cuando el medicamento no requiera alguna de las pruebas indicadas,
deberá sustentarse técnicamente.

Tópico Pruebas Pruebas (cuando aplique)

- Características - Prueba de eficacia de
organolépticas conservadores.
Cremas - pH - Concentración de
Geles - Viscosidad conservadores
Pomadas - Homogeneidad - Tamaño de partículas
Ungüentos - Concentración de P.A. - Pérdida de peso
- Límites microbianos - Esterilidad

9.1. CARACTERÍSTICAS ORGANOLEPTICAS

Criterio de aceptación: Crema de aspecto líquida, de color rojo pálido a rosado, olor
característico a rosas, libre de partículas a simple vista.

9.2. LLENADO MÍNIMO

- Seleccionar 10 envases lleno y retirar todas las etiquetas y pesar uno por uno.
- Limpiar a fondo y secar la parte externa de los envases y pesar individualmente.
- Vaciar, limpiar, lavar y secar cada uno de los envases vacíos juntos con sus partes.
- Pesar cada envase con su tapa y así obtendremos 2 pesos distintos.
- La diferencia entre los dos pesos es el peso neto del contenido del envase.
Criterio de aceptación: El peso promedio de 10 unidades no debe ser menor de 100 g (100) y
ninguna unidad debe ser menor de 95 g (95.0%).

9.3. pH
Determinar el pH de la crema a 25.0 °C ± 2.0°C en el potenciómetro, según el procedimiento
establecido.
Criterio de aceptación: 5.5 – 7.0
9.4. IDENTIFICACIÓN DE VITAMINA E
Identificación de principio activo por cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC). Utilizar
las soluciones muestra y estándar preparados en la prueba de valoración.
Criterio de aceptación: El tiempo de retención y la forma de los picos principales de la
solución muestra (preparada en la prueba de contenido) corresponde a los picos principales de
la solución estándar.

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9.5. IDENTIFICACIÓN DE ACIDO LÁCTICO
- Transferir a una ampolla de separación cantidad exacta de 20 gramos de muestra, agregar
100 mL de agua a ebullición, mezclar, dejar reposar y decantar sobre un Erlenmeyer
esmerilado el contenido acuosa.
- Agregar 1 mL de Ácido Sulfúrico concentrado y 0.5 mL de Permanganato de Potasio SR
(calentar esta solución sin que llegue a ebullición) y mantenerla tapada que el vapor no se
escape.
- Humedecer una tira de papel filtro con una solución recién preparada de Solución Morfolina
20% y Nitroferrocianuro de Sodio SR (1:1).
- Colocar el papel humedecido con las soluciones descritas anteriormente sobre el
Erlenmeyer que contiene la muestra en caliente y observar.
Criterio de aceptación: Las soluciones de lactato acidificadas con Ácido Sulfúrico y mezclada
con Permanganato de Potasio SR por acción de calor desprenden acetaldehído que puede
reconocerse poniendo los vapores en contacto con un papel filtro impregnado con Solución
Morfolina al 20%: Ferrocianuro de Sodio SR (1:1) produciéndose un color azul.

9.6. VALORACIÓN DE VITAMINA E

Método: HPLC
Criterio de aceptación: 90.0% - 110.0 % sobre lo rotulado (3,999.97 – 4,888.88 UI/100g)

Fase móvil:
Solución de 1-Hexanosulfonato de Sodio 0.008M: Metanol: Ácido Acético: Trietilamina
(300:200:2:0.1)

Solución de 1-Hexanosulfonato de Sodio 0.008M

Pesar 0.2542 g de 1-Hexanosulfonato de Sodio y disolver en 100 mL de Agua HPLC.

Diluyente:
Agua Purificada y Etanol.
Solución Estándar:
Pesar una cantidad exacta de 10.0 mg de Vitamina E (estándar de pureza conocida) y transferir
a un balón volumétrico de 100 mL, disolver y aforar con Etanol y mezclar. Transferir una
alícuota de 5 mL a un balón volumétrico de 50 mL y aforar con etanol. Concentración
aproximada de Vitamina E 10 ppm.

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 Solución Muestra:
Pesar una cantidad exacta de 5.5 g de muestra (equivalente a 10 mg de Vitamina E) y transferir
a un Erlenmeyer de 150 mL, agregar 100 mL de Agua Purifica (volumen exacto), mezclar y
calentar a 50 °C. Filtrar esta solución y tomar una alícuota de 5 mL a un balón volumétrico de
50 mL y aforar con etanol. Concentración aproximada de Vitamina E 10 ppm.

Procedimiento:
Inyectar volúmenes iguales de 10 µL de solución estándar y muestra en el cromatógrafo en las
condiciones específicas en el método analítico, utilizar el área del pico principal de los
cromatogramas obtenidos para hacer los cálculos correspondientes.

9.7. VALORACIÓN DE ACIDO LACTICO

Método: Volumétrico
Criterio de aceptación: 90.0% - 110.0% sobre lo rotulado (4.5 – 5.5 g/100g)

Procedimiento:
Pesar la cantidad exacta de 20 g de muestra, agregar 50 mL de Hidróxido de Sodio 1N y calentar
a ebullición durante 20 minutos. Agregar 2 gotas de fenolftaleína SR y titular el exceso de
Hidróxido de Sodio con Ácido Sulfúrico 1N SV. Realizar una determinación blanco y realizar
las correcciones necesarias.
Cada mL de Ácido Sulfúrico 1N SV equivale a 90.08 mg de Ácido Láctico.

9.8. RECUENTO BACTERIANO

Realizar como prueba crítica al producto un análisis microbiológico que estudie la presencia
de microorganismos. Esto siguiendo la metodología analítica de microbiología para este tipo
de producto (crema), a continuación, se detallan las especificaciones.
Criterio de Aceptación:

PARÁMETRO ESPECIFICACIÓN
Recuento Total de Bacterias Aeróbicas
≤ 100 UFC/g
Mesófilas (RTBAM)
Recuento Total de Hongos y Levaduras ≤ 10 UFC/g
Determinación de Staphylococcus
AUSENCIA/g
Aureus
Determinación de Escherichia coli AUSENSIA/g

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10. PLANIFICACIÓN DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
- Los fabricantes deben evaluar continuamente la estabilidad de los productos que
comercializan para poder detectar cualquier problema que pueda presentarse durante su vida
útil.
- Deben contar con los programas o cronogramas para la evaluación de estabilidad por escrito.

11. BIBLIOGRAFÍA
- Según el Reglamento Técnico Centroamericano RTCA 11.01.04:10 “PRODUCTOS
FARMACEUTICOS. ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS PARA USO
HUMANO”. Capítulo 5 “EVALUACIÓN DEL ESTUDIO DE ESTABILIDAD DE UN
MEDICAMENTO”.
- Ortiz Lara. Juan Carlos; Balderrabano López. Alejandra. (Año 2017-2018). Importancia de
las sales orgánicas en la industria farmacéutica. Tomado de :
https://www.redalyc.org/pdf/579/57956614003.pdf

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