Las Buenas

prácticas
 Mg. Magna Victoria Torres Armas
de
manufactur
a (BPM)
 Agenda

 Productos Estériles

Pág. 1
 Producción estéril
Objetivos
 Revisar los requisitos básicos de las BPM en la
fabricación de productos estériles
 Revisar la clasificación del aire para las actividades
relacionadas con la fabricación de productos estériles
 Revisar los diferentes tipos de métodos de esterilización
 Revisar los métodos de garantia de calidad en la
fabricación y control de los productos estériles
 Considerar los asuntos actuales aplicados en su país.
 Producción estéril
Tipos de productos estériles
 Esterilizados terminalmente
 preparados, llenados y esterilizados

 Esterilizados por filtración

 Preparación aséptica
 Producción estéril
Requerimientos de BPM para productos estériles
 Adicional más que reemplazo
 Puntos específicos relacionados con la disminución de los
riesgos de contaminación
 microbiológica
 material particulado
 pirógenos
 Producción estéril
Requisitos generales
 Producción en áreas limpias
 Esclusas de aire para entrar
 personal
 artículos
 Áreas separadas para las operaciones
 preparación de componentes
 preparación de productos
 llenado etc
 Nivel de limpieza
 Aire filtrado
 Producción estéril
Requisitos generales (continuación)
 Clasificación del aire : Grado A, B, C y D
 Aire de flujo laminar:
 velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical )
 número de cambios de aire
 muestra de aire
 Conformidad con los estándares
 Estación de trabajo y ambiente
 Barreras tecnólogicas y sistemas automatizados
 Producción estéril

Fabricación de productos estériles

 Esterilizados terminalmente
 preparación:
– Grado C: esterilización inmediata después de la filtración
– Grado D: recipientes cerrados
– Grado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C)
– Grado C: Llenado de ungüentos, suspensiones, etc.
 Producción estéril
Clasificaciones - I
Productos esterilizados terminalmente
Tipo de producto Preparación de solución Llenado de solución

PPV y PGV C A/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado)) A/C

Otros C C
 Producción estéril
Fabricación de preparaciones estériles
 Esterilización por filtración
 Manejo de materias primas
– Grado C
– Grado D: Recipientes cerrados
– Filtración estéril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase
B) o Clase C (en ambiente Clase B)
 Producción estéril
Clasificaciones - II
Productos estériles filtrados

Tipo de producto Preparación de la solución Llenado de la solución

PPV y PGV C A/B

PPV y PGV C B/C

PPV y PGV D (recipiente cerrado) B/C

Otros productos C B/C

 Producción estéril
Clasificaciones - III
Productos fabricados a partir de materiales estériles
Tipo de producto Preparación de la solución Llenado de la solución

PPV y PGV A/B A/B

PPV y PGV B/C B/C

Otros productos A/B A/B

Otros productos B/C B/C

 Producción estéril
Fabricación de preparaciones estériles
 Preparación aséptica
 Manejo de materiales
 Todo el procesamiento
 grado A en ambiente grado B o
 grado B en ambiente grado C

Que no tiene gérmenes que puedan provocar una infección.

"el material médico es aséptico"
 Producción estéril
Instalaciones físicas
 Diseño
 evitar entradas innecesarias
 Áreas limpias
 superficie lisas, impermeables, intactas
 fácilmente limpiables
 sin separaciones, bordes, armarios, equipos
 no puertas deslizables
 techos rasos
 tuberías y ductos
 lavaderos y drenajes
 Producción estéril
Instalaciones físicas
 Áreas para cambio de ropa
 diseñados como esclusas de aire
 soplados con aire filtrado
 es deseable que tengan entradas y salidas separadas
 instalaciones para el lavado de las manos
 sistemas de cerraduras interconectadas
 sistemas de alarmas visuales y/o auditivas
 Producción estéril
Sanitización
 Áreas limpias
 frecuencia
 POE
 Desinfectantes
 alteraciones periódicas
 control de la contaminación microbiana
 diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente
vacios con una nueva dilución
 Fumigación
 Vigilancia
 material particulado y microorganismos
 Producción estéril
Clasificación del sistema de aire

Grado En reposo En operación

Número máximo de partículas permitidas /m3 igual o mayor de
0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5µ
A 3 500 0 3 500 0
B 3 500 0 350 000 2 000
C 350 000 2 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 no definido no definido
 Producción estéril

Comparación de varios códigos

Comparación de diferentes sistemas de clasificación
BPF US US ISO/TC CEE
OMS Customary 209E 209 Anexo I BPF
A M 3.5 100 ISO 5 A
B M 3.5 100 ISO 5 B
C M 5.5 10 000 ISO 7 C
D M 6.5 100 000 ISO 8 D
 Producción estéril
Personal
 Ropa
 Apropriada al grado del aire
 Grado D
– cabello, barba y zapatos
 Grado C
– cabello y barba
– bata que cubra hasta las muñecas y el cuello
– no fibras
 Grado B
– máscaras, guantes
 Lavandería y cambios
 Producción estéril
Personal
 Numero mínimo en las áreas limpias
 procesamiento aséptico
 inspección y control
 Capacitación regular
 fabricación
 higiene
 microbiología
 personal externo
 Cultivos de tejido animal y de microorganismos
 Producción estéril

Personal

 Higiene y limpieza
 contaminantes
 exámenes para comprobar la salud
 POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa
 Joyería y cosméticos
 Producción estéril
Equipo
 Suministros de aire:
 Generación y suministro de aire filtrado bajo presión positiva
 Patrones de flujo de aire
 Fallas en el suministro de aire
 Diferenciales de presión monitoreados y registrados
 Correas transportadoras
 Esterilización efectiva del equipo
 Mantenimiento y reparaciones
 Mantenimiento, validación y vigilancia planificados
 Plantas de tratamiento de agua
 Producción estéril
Control del ambiente - I
Microbiológico

 Aire
 Superficies
 Personal
 Producción estéril
Monitoreo del ambiente - II
Físico
 Partículas
 Diferenciales de presión
 Cambios de aire
 Integridad del filtro
 Temperatura/humedad
 Producción estéril
Procesamiento
 Reducir al mínimo la contaminación
 Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos
vivos
 Reducir al mínimo las actividades
 movimiento de personal
 Temperatura y humedad
 Fuentes y sistemas de agua
 vigilancia
 registros
 medidas tomadas
 Producción estéril
Procesamiento
 Determinación de la carga biológica
 materias primas
 materiales en proceso
– PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilización
– envases cerrados: salidas de liberación de presión
 Componentes, materiales y recipientes
 generación de fibras
 no re-contaminación después de la limpieza
 etapa identificada
 esterilizado cuando se usan en áreas asépticas
 Gas a través de un filtro esterilizante
 Producción estéril
Procesamiento
 Validación
 procesos nuevos
 re-validación: Periódica y luego de algún cambio
 Proceso aséptico: Llenado de medio estéril (“llenado de caldo”)
 simula la operación real
 medio/medios adecuados
 número de unidades
– límites aceptables
– investigaciones
 revalidación: periódica y después de algún cambio
 Producción estéril
Procesamiento
 Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos
 lavado, secado y esterilización
 esterilizacióny uso
– límite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

 Intervalos de tiempo: Preparación del Producto

 preparación y esterilización
 tan cortos como sea posible
 tiempo máximo para cada producto
 Producción estéril
Acabado de productos
 Procesos de cierre validados
 Pruebas de integridad
 Verificación del mantenimiento de vacío (donde sea
aplicable)
 Productos parenterales: inspección individual
 iluminación y fondo
 verificación visual
 roturas
 validación
 Producción estéril
Sesión de grupo 1
 Se les pide visitar una empresa que produce diferentes
líneas de trabajo:
 Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo insulina,
vacunas y productos farmacéuticos termoestables.
 Ungüentos oftálmicos estériles
 Describir el tipo de instalación que esperarían encontrar
 Enumerar las áreas típicas, su propósito y la clasificación
del aire
 Producción estéril
Posibles temas de discusión
 Mal diseño de las instalaciones
 Mal diseño de los sistemas como agua, ventilación o aire
acondicionado
 Flujo de personal
 Flujo de material
 Falta de validación o calificación
 Instalaciones antiguas que no cumplen con los
requerimientos adecuados
 Producción estéril
Posibles temas de discusión (cont...)
 Niveles de partículas/microorganismos
 Diferenciales de presión
 Cambios de aire
 Temperatura/humedad
 Producción estéril
Esterilización
 Métodos de esterilización
 esterilización por calor: método de elección
 Validación
 todos los procesos
 no es un método compendial
 soluciones no acuosas u oleosas
 Idoneidad y eficacia
 parte de la carga
 tipo de carga
 repetida: anualmente y después de algún cambio
 Producción estéril
Esterilización
 Indicadores biológicos
 Diferenciación entre productos esterilizados y no
esterilizados
 etiquetado
 cinta de autoclave
 Producción estéril
Esterilización por calor
 Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura
 parte mas fria validada
 segundo detector independiente
 indicadores
 Fase de calentamiento
 cada carga determinada
 Fase de enfriamiento
 no contaminación
 fugas de los recipientes
 Producción estéril
Esterilización por calor húmedo
 Materiales permeables al agua
 Vigilancia de la temperatura, tiempo y presión
 Registrador y controlador independiente
 Indicador independiente
 Prueba de drenaje y fugas
 Remoción del aire
 Penetración del vapor, calidad del vapor
 Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura
 Producción estéril
Esterilización por calor seco

 Circulación de aire y presión positiva en la cámara

 Aire filtrado
 Deben registrarse la temperatura y el tiempo
 Remueve pirógenos
 validación (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)
 Producción estéril
Esterilización por radiación
 Adecuada para productos y materiales termosensibles
 confirmar lo adecuado del método para el material
 la irradiación ultravioleta no es aceptable
 Contrato de servicios
 Medición de dosis
 Dosímetros
 mediciones cuantitativas
 número, ubicación y calibración
 Indicadores biológicos
 Discos de colores
 Producción estéril
Esterilización por radiación
 Registro del lote
 Validación
 densidad de los paquetes
 Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados
 Dosis: Espacios de tiempo predeterminados
 Producción estéril
Esterilización por gas de óxido de etileno
 Unicamente cuando no es practicable otro método
 Efecto del gas sobre el producto
 Desgasificación (límites específicos)
 Contacto directo con las células microbianas
 naturaleza y cantidad de materiales de empaque
 Equilibrio de humedad y temperatura
 Control de cada ciclo
 tiempo, presión
 temperatura, humedad
 concentración del gas
 Producción estéril
Esterilización por gas de óxido de etileno
 Almacenamiento post-esterilización
 ventilación
 límites definidos de gas residual
 proceso validado

 Aspectos de seguridad y toxicidad

 Producción estéril
Esterilización por filtración
 Recipientes esterilizados previamente
 Tamaño nominal del poro 0.22 µm o menos
 elimina bacterias y mohos
 no elimina virus o micoplasmas
 Doble capa de filtros o segunda filtración
 No filtros de asbesto o que liberen fibras
 Ensayos de integridad de los filtros
 Tiempo de duración y diferencia de presión validados
 Producción estéril
Esterilización por filtración
 Duración del uso
 un día de trabajo
 o validado

 Interacción del filtro con el producto

 remoción de ingredientes
 liberación de sustancias
 Producción estéril
Sesión de grupo 2
 Considerando la misma empresa de la sesión de grupo
anterior, discutir el proceso de esterilización.
 Enumeren todos los artículos que necesitarán
esterilizarse.
 ¿Cuáles son las características claves que deben
encontrar en cada situación de esterilización?
 ¿Cuáles aspectos deberían ser validados?
 Producción estéril
Temas de discusión posibles
 Autoclave - sin válvula de presión
 Autoclave - sin registrador de temperatura
 Autoclave - vapor sobrecalentado
 Área limpia - diferenciales de presión
 Exposición de placas de sedimentación
 Cerraduras interconectadas apagadas
 Gabinetes de flujo laminar oxidados
 Filtros HEPA no probados regularmente
 Producción estéril
Control de calidad

 Control de calidad
 Ensayos de esterilidad
 Ensayos de endotoxina
 Producción estéril
Ensayos de esterilidad
 Muestras representativas del lote
 llenado aséptico
– al comienzo y al final del lote, o interrupción
 esterilización por calor
– parte mas fría de la carga
 Última de una serie de medidas de control
 Ensayos adecuados de la instalación (p.e.. Clase A en ambiente B)
 Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a
 investigación:
– tipo de microorganismo
– registros de lote, registros del control de ambiente
 Producción estéril
Ensayos de pirógenos
 Método del conejo
 Método del LAL (control de endotoxina)
 Productos inyectables
 agua, producto intermedio, producto terminado
 método de farmacopea validado para cada tipo de producto
 siempre para agua e intermediarios
 Fallas del ensayo
 causas investigadas
 acción correctiva
 Producción estéril
Sesión de grupo 3

 Considerando la misma empresa de la sesión anterior,

diseñar un plan para el control de la instalación.
 Enumerar los parámetros a ensayar, las pruebas a
utilizarse, los criterios de aceptación y la frecuencia de los
ensayos.