Reporte Técnico No.

29 (Revisado 2012)
Puntos a considerar para la
Validación de limpieza

Cambio de paradigma en
SM
Operaciones De Manufactura
PDA Task Force on Technical Report No. 29 (Revised 2012):
Points to Consider for Cleaning Validation
Authors

Destin A. LeBlanc, Cleaning Validation Jamie Osborne, Siegfried (USA),

Technologies (Chair)
Inc. Greg Randall, Baxter
Gretchen Allison, Pfizer
Jennifer L. Carlson, Genentech Bioscience Pierre-Michel Riss, Eli

Koshy George, Consultant Lilly

Igor Gorsky, ConcordiaValSource George Verghese, STERIS Corporation

Irwin S. Hirsh, Novo Nordisk AS Jenn Walsh, Bristol-Myers Squibb

Vivienne Yankah, Sanofi-Pasteur, Ltd.

El contenido y opiniones expresadas en este Informe Técnico son el resultado de un consenso alcanzado por el
Grupo de Trabajo de la autorización y no son necesariamente los puntos de vista de las organizaciones que
representan.
Puntos a tener en
cuenta para Validación
de Limpieza
Reporte Técnico No. 29 (Revisado 2012)

ISBN: 978-0-939459-48-3
© 2012 Parenteral Drug Association, Inc.
All rights reserved.
Cambio de Paradigma en Operaciones de Manufactura (PCMOSM)
PDA lanzó las actividades de los proyectos relacionados con el programa PCMO en diciembre de
2008 para ayudar a implementar la aplicación científica de la serie ICH Q8, Q9 y Q10. El Consejo de
Administración PDA Aprobado este programa en cooperación con los Asuntos Regulatorios y
Consejo Asesor de Calidad, y la Junta Asesora de Biotecnología y Ciencia de la Junta Consultiva de
PDA..

Aunque hay una serie de vías aceptables para abordar este concepto, el programa sigue PCMO
y cubre el ciclo de vida del producto de fármaco, empleando el tema estratégico de robustez del
proceso en el marco de las operaciones de fabricación. Este proyecto se centra en Sistemas de
Calidad Farmacéutica como un facilitador de Gestión de Riesgos de Calidad y Gestión del
Conocimiento.

Usando experiencia de miembros de la Asociación parenteral de drogas (PDA), el objetivo del

cambio de paradigma en el Proyecto de Operaciones de Fabricación es impulsar la creación de
documentos de "mejores prácticas" y / o eventos de capacitación con el fin de ayudar a los
fabricantes de productos farmacéuticos de en investigación Farmacéuticas (PIM) y productos
comerciales en la aplicación de las directrices ICH sobre Desarrollo Farmacéutico (ICH Q8,
Q11), Gestión de Riesgo de la Calidad (ICH Q9) y sistemas de calidad Farmacéuticos (ICH
Q10).

El programa PCMO facilita la comunicación entre los expertos de la industria, la universidad y los
reguladores, así como expertos de la respectiva ICH Experto Grupos de Trabajo y Grupo de Trabajo
de Aplicación. PCMO miembros del grupo de trabajo también contribuyen a conferencias PDA y
talleres sobre el tema.
PCMO sigue el concepto de ciclo de vida del producto y tiene la siguiente intención estratégica:
• Enable an innovative environment for continual improvement of products and systems
• Activar un entorno innovador para la mejora continua de productos y sistemas
• Integrar la ciencia y la tecnología a la práctica de fabricación
• Mejorar la fabricación de robustez del proceso, la toma de decisiones basado en el riesgo y la
gestión del conocimiento
• Fomentar la comunicación entre las autoridades de la industria y reguladores
El ciclo de vida del producto

desa trans fabri desc

rroll fere caci onti
o ncia ón nuac
farm tecn com ión
acéu ologí ercia prod
tico a l ucto

For more information, including the PCMO Dossier, and to get involved, go to
www.pda.org/pcmo
 Tabla de contenidos

1.0 Introduction.....................................1
Cleaning Processes....................................20
1.1 Purpose/Scope............................................1
Standard Operating Procedures.....................................21
2.0 Glossary of Terms...............................3 Operator Training for the Cleaning Process....................21
Introduction of New Products to a
2.1 Definition of Acronyms...............................5 Validated Cleaning System........................22
3.0 Cleaning Process Design and Development 7 4.0 Qualification...................................23
Cleaning Process Design...................................................7
Protocol Elements..........................................................23
Cleaning Process Overview...............................................8 Key Protocol Issues.........................................................23
Physical-chemical Aspects.....................................................9
Number of Runs in a Protocol.............................................24
Mock Soiling
Design Considerations....................................................10 24
Location of Cleaning 10 Worst-Case Process Conditions...........................................24
In-Place Cleaning 10 Disposition of Products and Equipment during Validation ...... 25
Clean-in-Place (CIP) Systems 10 Grouping/Family Approach.............................................25
Solvent Reflux Cleaning 11 Product Grouping 26
Placebo Batches as a Equipment Grouping 26
Cleaning Method.......................11 Introduction of a New Product or Equipment into a Group ... 27
Out-of-Place Cleaning 11
“Cleaning Verification” Documentation..........................27
Clean-Out-of-Place Systems 12
Automated vs. Manual Systems..........................................12 5.0 Residue and Limits............................29
Manual Processes 12
Considerations for Developing Limits........................................29
Semi-Automated Processes 12
The Basis for Quantitative Limits...............30
Automated Processes 13
Acceptable Concentration of Residue in Next Product ....... 30
Soil Evaluation and Categorization......................................13
Based on Drug Active Dose...........................................30
Soil Categories 13
ARL Based on Toxicity 31
Soil Removal 13
Determinations Based on ISPE’s Risk-MaPP .................... 31
Equipment Considerations..................................................14
Toxicity Calculations Based
Dedicated – Nondedicated Manufacturing Equipment .............. 14
on LD5 Data...............................32
Nonproduct Contact – Product Contact Surfaces .................... 15
Other ARL Determinations..................................................33
Low-Risk Sites – High-Risk Sites . 15
Materials of Construction 15 Acceptable Total Carryover..............................33
Operational Considerations.................................................15 Surface Area Limit............................................34
Cleaning Agent Selection.....................................................16 Limit in Protocol Samples................................34
Product Considerations16 Limit per Swab 34
Concentration Limit in
Product Risk Considerations 17
Extracted Swab Solvent..................34
Cleaning Development Concentration Limit in
Laboratory Experiments............................17 Rinse Sampling Solution.................35
Soil Selection 17
Consolidated Expressions................................35
Parameter Selection 18
Example Calculations.......................................36
3.4.2.1 Parameter Interactions.............19
Other Considerations.......................................36
3.4.3 Measurements to Determine
Multiple Next Products 36
Cleaning Effectiveness....................19
Next Product in Verification Approach ......................... 37
Cleaning Process Scale-Up..............................................19
Default Limits 37
Setting Process Controls......................................................19
Applying the “Design Space” Concept to
 Use of Different Safety Factors................................38
Different Routes of Administration..........................38 Key Issues for Training
Different Doses for for Swab Sampling............................52
Adults and Children........................38 Key Issues for Training for Rinse Sampling..................52
Human and Veterinary Products Training for Visual Inspection......................................52
Manufactured on the
Same Equipment............................38 7.0 Analytical Methods................................54
Residues of Genotoxic and Other Highly Hazardous Purposes of the Analytical Methods............................54
Active Ingredients .................................................... 38 Practical Considerations in Selecting Analytical Methods
Limits Based on Analytical 54
Detection Limits.............................39 Specific vs. Nonspecific Analytical Methods for
Degradation of the Active Ingredient . 39 Validation Protocols.......................................................... 55
Limits Not Measureable........................................... 39 Regulatory Status of Specific and Nonspecific Methods
Limits for Organic Solvents...................................... 39 55
Dedicated Equipment.............................................. 40 Most Commonly Used Analytical Techniques 56
Dividing a Limit among Various Liquid Chromatography (LC)........................................56
Pieces of Equipment......................40 UltraViolet/Visible Spectrophotometry (UV/Vis)...........57
Limits for Preferential Transfer to a First Portion of the
Total Organic Carbon (TOC)......................................... 57
Next Product 40
Conductivity 57
Limits for Biotechnology
Manufacture..................................40 Organoleptic Evaluation.................................................... 58
Products with More Than One Active Ingredient ... 41 Other Useful Analytical Techniques.............................59
Bioburden Limits.............................................. 41 7.5.1 pH......................................................... 59
Endotoxin Limits..............................................42 InfraRed (IR) 59
Visually Clean Criterion.................................... 42 Light Microscopy 59
Titrations 59
6.0 Sampling........................................43 Gravimetric Analysis.................................................... 59
Enzyme Linked Immunosorbant
Sampling Method Selection..................................... 43 Assay (ELISA)..................................60
Direct Sampling Methods........................................43 Capillary Zone Electrophoresis (CZE) ...60
Visual Inspection 43 Atomic Absorption (AA) and
Instrumental Methods 44 Inductively Coupled Plasma (ICP)......60
Rinse Sampling 44 Ion Mobility Spectrometry (IMS)................................. 60
Extraction Rinse Sampling for Small Parts .............................. 46
Solvent Reflux Sampling 46 Microbial Test Methods............................................... 60
Swab and Wipe Sampling.........................................46 Endotoxin 60
Bioburden 60
Placebo Sampling..................................................... 47
Sampling for Microbial and Analytical Method Validation...........................................61
Endotoxin Analysis....................................47 General Principles............................................................. 61
Additional Considerations........................................ 48 Compendial Methods........................................................ 62
Sampling Recovery Studies......................................48 Visual Inspection 63
General Considerations............................................48 Bioburden Methods.......................................................... 63
Swab/Wipe Recovery...............................................49 Transfer to another Laboratory and
Rinse Recovery 50 Use of Contract Laboratories............63
“Recovery” in Visual Inspection...............................51
Recovery for Bioburden and 8.0 Maintenance of Validated State................64
Endotoxin Sampling.......................51 Critical Parameter Measurement.....................................64
Training and Qualification of Samplers....................51 Process Alarms............................................................ 64
Change Control.................................................................. 65
 Routine Monitoring........................................................66 Grouping Impact.......................................81
Data Trending and Review.............................................66 Limit Calculation Impact............................81
Evaluation of Cumulative Changes.................................67 10.5.2 Used Equipment............................81
Training 67 Measurement Systems Analysis (MSA) 81 10.6.1 MSA
Periodic Review..............................................................67 Components 82
Attribute R&R 82
9.0 Documentation................................69 Minimizing Variations 82
Cleaning Validation Master Plans...................................69 MSA and Cleaning
Elements of a Comprehensive Plan.....................................70 Validation Strategy.........................82
Harmonization of Site Cleaning Validation Programs ........... 71 for API Manufacture...............................................83
Cleaning
Documentation for Design/Development......................71 Topical Drug Products...........................................................84
Documentation for Qualification....................................72 Topical Drug Products with
Documentation for Validation Maintenance... 72 Systemic Availability.......................84
Other Documentation Considerations...........................73 Topical Drug Products with No or Limited Systemic Availability
85
10.0 Special Considerations......................75 Adjusted Calculation 85
Cleaning Agents 75 Modification Based on
Types 75 Frequency of Application............85
Water 75 Modification Based on Amount Applied per Surface Area ...... 85
Organic Solvents 75 Additional Considerations 86
Commodity Alkali 75 Additional Safety Considerations.......................86
Commodity Acids 75 Additional Cleaning Considerations ... 86 10.9Animal
Formulated Detergents 75 Drug Products 86
Factors in Selection 76 Packaging Components and
Broad Spectrum Effectiveness................................................76 Packaging Equipment...........................86
Primary
Substrate Compatibility.............................76 Packaging Components...........................................86
Stability and Shelf Life 76 Oral Dosage Forms Primary Packaging Components ................. 87
Analyzability 76 Parenteral Dosage Forms Primary Packaging Components ....... 87
Disposal 76 Packaging Equipment 87
Safety 76 Primary Packaging Equipment...........................87
Toxicity 76 Secondary Packaging Equipment . 88 10.11...Tubing
Rinsability 76 and Hoses 88
Quality 76 Excipients 89
Nonproduct Contact Surfaces........................................76
Dedicated Equipment...........................................................89
Process Analytical Technology.........................77 Reasons for Dedication 89
Timely Measurements 77 Cleaning Validation Issues....................................................90
PAT for Cleaning Process Control........................................77
Additional Considerations for Online Measurements ........ 78 11.0 Regulatory and Guidance Documents....91
Clean Hold Considerations...............................78
New and Used Equipment...............................80 12.0 References....................................92
New Equipment.........................................80
Cleaning Procedure Development... 80 13.0 Suggested Readings.......................94
Post-Installation Cleaning 81
FIGURES AND TABLES INDEX

Table 3.1-1 CPP and CQA Considerations that Table 6.1.2-2 Advantages and Limitations
have Potential Risk Impact to a of Rinse Sampling...........................45
Cleaning Process.................................7 Table 6.1.3-1 Advantages and Limitations
Table 3.1-2 The Cleaning Spectrum.......................8 of Swab/Wipe Sampling.................47
Table 3.2-1 Cleaning Process Steps (Examples).....9 Figure 9.5-1 Documentation for Process Flow...74
Table 6.1.2-1 Comparison of Grab Sampling versus
Separate Sampling Rinse...................45
 1.0 Introducción

Validación de limpieza juega un papel importante en la reducción de la posibilidad de contaminación del

producto a partir de equipos de fabricación farmacéutica. Esto demuestra que el proceso de limpieza elimina
de manera adecuada y consistentemente residuos del producto, residuos de proceso y los contaminantes
ambientales de los equipos de fabricación / sistema, por lo que este equipo / sistema puede utilizarse de
forma segura para la fabricación de productos posteriores especificados (que puede ser el mismo o un
producto diferente). Tal como se utiliza en este informe técnico, "producto" puede ser un producto
farmacéutico, ingrediente farmacéutico activo, intermedio u otro tipo de formulación. Si "producto
farmacéutico" se pretende, se utilizará esa terminología. Principios y prácticas que figuran en este informe se
pueden aplicar a una variedad de situaciones de fabricación. Corresponde al lector para decidir la idoneidad
de esos principios y prácticas a su / su situación específica.
Este informe se basa en el 1998 PDA Informe Técnico Nº 29, “Puntos” a tener en cuenta para la
Validación de limpieza (1). Este informe también tiene principios utilizados y redacción específica
del 2010 PDA Informe Técnico Nº 49, puntos a considerar para la Biotecnología de limpieza Validación
(2). Los autores de este Informe Técnico revisada # 29 quisiera agradecer a los miembros de los grupos de
trabajo que eran responsables de esos dos documentos anteriores para hacer que nuestro trabajo sea más fácil.

Este Informe Técnico revisada presenta información actualizada que está alineado con el ciclo de
vida se acerca a la validación y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) Q8 (R2) - Desarrollo
Farmacéutico, Q9 - Manejo de Riesgos de Calidad y Q10 - Sistema de Calidad Farmacéutica (3,4,5 ).
Además, este informe tiene como objetivo ayudar a los lectores que quieren crear o punto de
referencia de un programa de validación de limpieza de sus equipos e instalaciones.
Este grupo de trabajo estaba compuesto por profesionales europeos y norteamericanos de los fabricantes
farmacéuticos, proveedores de productos químicos de limpieza, y las empresas de consultoría. El informe ha
sido objeto de una revisión global de pares técnica para asegurar conceptos, terminología y las prácticas que
se presentan son el reflejo de la ciencia del sonido y puede ser utilizado en todo el mundo.

1.1 Propósito / Alcance

Este Informe Técnico cubre todos los aspectos de la validación de limpieza para los fabricantes
farmacéuticos, incluyendo tanto a los fabricantes de APIs y productos farmacéuticos. También se aplica a la
fabricación de la biotecnología; sin embargo, el lector debe consultar Informe PDA Técnica N ° 49, Puntos a
tener en cuenta para la Biotecnología de limpieza de validación para obtener más detalles y
especificaciones para la fabricación de la biotecnología (2). Hemos incluido un enfoque de
validación de limpieza del ciclo de vida, incluyendo el diseño / desarrollo del proceso de limpieza, la
calificación del proceso (incluyendo el protocolo funciona), y el mantenimiento de validación en curso.
Mientras que el documento analiza los enfoques basados en el riesgo, que no proporciona detalles acerca de
la fabricación basada en el riesgo. PDA se ha formado un grupo de trabajo para escribir un informe técnico
sobre ese tema..

No podemos enfatizar lo suficiente la importancia de los análisis de riesgo están en la selección y validación
de los procesos de limpieza y su validación. Esto incluye el análisis de riesgos tradicional basado en efectos
sobre la calidad del producto y en los pacientes. También incluye consideraciones de riesgo de negocio, tales
como las medidas adoptadas para minimizar la perdida del producto por la contaminación (incluso si los
sistemas de detección están en su lugar para evitar la liberación de ese producto contaminado para uso del
consumidor).

Estas prácticas y la dirección asociada en este Informe Técnico se basan en consideraciones técnicas y deben
ser aplicables en todos los entornos regulatorios. Sin embargo, la intención de este Informe Técnico no es
proporcionar un plan detallado u hoja de ruta para un fabricante de productos farmacéuticos para realizar la
validación de la limpieza. Más bien, como el título indica, se presenta "puntos a tener en cuenta", como se
diseña un programa de validación de la limpieza de los equipos de proceso basado en la comprensión de los
Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 1
 procesos de fabricación y limpieza. En la validación de limpieza, generalmente hay múltiples maneras de
lograr el mismo objetivo de un programa de validación de limpieza compatible, científicamente sólido y
práctico

2 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

Cuando se dan opciones, las razones para tales opciones se dan también en general. Ejemplos
no están destinados a ser prescriptivo o limitar; que ilustran meramente una cierta práctica.
Prácticas actuales aceptables no deben ser consideradas limitada por la discusión en este
Informe Técnico. Sobre la base de una comprensión de la naturaleza única de cada situación
individual, diferentes enfoques o temas adicionales también deben ser considerados. La ciencia
de sonido basado en la comprensión de los procesos de limpieza y de fabricación puede dar
lugar a otras prácticas igualmente aceptables. El Grupo de Trabajo que se desarrolló este
documento espera que el informe ser utilizado en este espíritu y no será utilizada únicamente
como una lista de verificación.

Este informe debe ser considerado como un recurso para ayudar a guiar el desarrollo o la
evaluación de un programa de validación de limpieza. No tiene la intención de establecer
normas obligatorias para la limpieza de la validación. Se pretende que sea una visión de una
sola fuente para los fabricantes de productos farmacéuticos que complementa existentes
orientación normativa y otros documentos de referencia en este documento. El lector también
debe ser consciente de que un tema específico puede ser discutido en varias secciones de este
Informe Técnico. Por lo tanto, una perspectiva más completa puede ser obtenida teniendo en
cuenta todas las secciones relevantes sobre un tema determinado. Además, aunque muchos
enfoques se presentan aquí, enfoques específicos utilizados para un proceso de limpieza dada
deben ser seleccionados en base a una buena comprensión de ese proceso, así como la
idoneidad de la práctica seleccionada para esa situación específica. No es suficiente decir
simplemente que la práctica se menciona como aceptable en el Informe Técnico Nº 29 de PDA;
cada empresa debe estar preparada para defender por qué el enfoque seleccionado es válido
para sus operaciones (1).

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 3

 2.0 Glosario de términos

Exposición diaria aceptable

Una dosis que es poco probable que cause un
Agente de limpieza
efecto adverso si un individuo está expuesto, por
La solución o disolvente utilizado en la etapa de
cualquier vía, en o ser- bajo esta dosis todos los
lavado de un proceso de limpieza. Ejemplos de
días durante toda la vida.
agentes de limpieza son agua, disolvente orgánico,
Ingesta diaria aceptable química de los productos básicos diluidos en agua,
Una cantidad de una sustancia consumida a diario y detergente formulado diluido en agua.
que se considera en un nivel seguro.
Procedimiento de limpieza
Criterios De Aceptación La documentación que asegura cualquier material a
Límites numéricos, rangos, u otras medidas productos y procesos relacionados introducido en
adecuadas para la aceptación de los resultados de equipo como parte de la corriente de proceso de
las pruebas. fabricación se elimina y el equipo se almacena
adecuadamente.
Límite de Aceptación
La cantidad máxima de residuos permitidos en Proceso de limpieza
un producto, en una muestra analítica, o como Un proceso que se utiliza para eliminar cualquier
una cantidad por unidad de superficie. producto, material relacionado del proceso y
contaminante ambiental introducido en el aparato,
Ingrediente Farmacéutico Activo (API) o parte del flujo de fabricación.
Sustancia Drogas
Validación de Limpieza
Cualquier sustancia o mezcla de sustancias
Evidencia documentada con un alto grado de
destinadas a ser utilizadas en la fabricación de un
seguridad de que un proceso de limpieza se dará
producto de drogas (medicinal) y cuando se utiliza
como resultado en productos que cumplan su
en la producción de un fármaco, se convierte en un
predeterminada calidad de atributos a lo largo de
ingrediente activo del medicamento (también
su ciclo de vida.
llamado "sustancia farmacológica").
Verificación de limpieza
Analito
Una muestra de una sola vez y pruebas para
Sustancia (por lo general un residuo) para el que
asegurar que el equipo especificado se ha
se realizó un análisis.
limpiado correctamente después de un evento
Blanco específico de limpieza.
Muestra analítica tomada para establecer el valor de
Contaminación
fondo para la medición analítica que puede ser
Un residuo no deseado o nivel de residuos en las
restado de un valor experimental para determinar el
superficies de equipos limpiados o en un producto
valor "verdadero".
manufacturado.
Campaña
Procesamiento de múltiples lotes o lotes del Cupón
mismo producto en serie en el mismo equipo. Una porción pequeña, generalmente plana de
un material definido de construcción (tales
Cambio como acero inoxidable o PTFE) y de un
Las medidas tomadas para equipos de cambio
acabado de superficie definida, que se utiliza
multiproducto de la fabricación de un producto a la
típicamente para las evaluaciones de limpieza de
fabricación de un producto diferente.
laboratorio y / o para estudios de recuperación de
Limpieza muestreo de laboratorio
Tener residuos del producto, residuos de proceso, y Equipo dedicado
contaminantes ambientales retirados a un nivel
Equipo utilizado exclusivamente para la
aceptable.
fabricación de un solo producto fármaco,
Tiempo conservación de Limpieza sustancia fármaco a granel, o intermedio.
El tiempo desde el final del proceso de limpieza Degradación
hasta que el equipo se utiliza de nuevo (que puede
Distribución (generalmente química) de
ser la fabricación del producto, el tratamiento en
autoclave, o un vapor en lugar (SIP) ciclo). material durante la fabricación (incluyendo
durante y después del proceso de limpieza)
4 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)
Tiempo de permanencia de Sucio Suciedad de Simulacro
El tiempo desde el final de la fabricación del Una suciedad que se utiliza en lugar del producto
producto hasta el comienzo del proceso de limpieza fabricado durante un protocolo de validación de
(también llamado "tiempo de espera sucia"). limpieza (también llamado un suciedad
"sustituto").
Equipo seco
No hay agua visible en el equipo o en la línea Simulacro de la suciedad
cuando se ve en condiciones de iluminación Un proceso de ensuciar el equipo para un
adecuadas. protocolo de validación de limpieza en la que se
aplica suciedad a las superficies del equipo para
Tren de equipos simular la condición del suciedad en esas
La secuencia de los equipos a través del cual un superficies durante la fabricación típica del
producto se produce o procesa. producto.
Libre escurrido del equipo Dosis normal
No hay flujo de agua visible en el equipo o línea La dosis terapéutica de un producto, tal como
cuando se ve en condiciones adecuadas de figura en el etiquetado de los productos aprobados.
iluminación (pero puede contener gotitas de
agua). Cambio de Producto
Actos de procedimiento realizados para el cambio de
Estrategia de Agrupamiento la fabricación de un producto a otro producto.
Una estrategia para el establecimiento de procesos
de limpieza similares, por lo general basada en Estudio de Recuperación
productos similares o equipos similares, y validar Un estudio de laboratorio que combina el
el proceso de limpieza basado principalmente en método de muestreo y el método analítico para
datos de validación para un representante del determinar la recuperación cuantitativa de un
grupo. residuo específico para una superficie definida.

Fármaco activo altamente peligroso Residuo

Un fármaco activo que puede causar efectos Químico o material microbiológico que queda en
las superficies del equipo después de un proceso
adversos graves a dosis típicas. Estos efectos
de limpieza.
adversos se generan aliado no relacionado con la
actividad terapéutica del fármaco, e incluye Suciedad
efectos tales como la carcinogenicidad, Los materiales químicos o microbiológicos dejados
mutagenicidad, genotoxicidad, riesgos para la en equipos de proceso después de la finalización de
reproducción, alergenicidad, y la citotoxicidad. proceso de fabricación, pero antes de la iniciación
del proceso de limpieza.
Investigación del medicamento
Una forma farmacéutica de una sustancia activa o Proceso Condición del peor caso
placebo que se investiga o se utiliza como Una condición o conjunto de condiciones que
referencia en un ensayo clínico. abarcan límites superiores y / o inferiores de
L 50 procesamiento y circunstancias, dentro de los
procedimientos operativos estándar, que suponen
La dosis de un material que se traduce en una la mayor oportunidad de producto o proceso de
mortalidad del 50% en un ensayo con animales
fracaso en comparación con las condiciones
Limite ideales (tales condiciones no inducen
Un valor por encima del cual un residuo de un necesariamente producto o el fracaso del proceso).
proceso de limpieza no sería aceptable. Peor Caso de Suciedad
Marcador Una suciedad que es la más difícil de limpiar de
Componente de un producto o un agente de los equipos de producción basado en el
limpieza utilizado como un analito para conocimiento generado a partir de estudios de
cuantificar la cantidad total de producto o agente laboratorio, propiedades científicas, y / o
de limpieza presente. experiencia en la producción.
2.1 Definición de siglas
AA: Absorción Atómica
MAC (or MACO): Máximo Permitido Arrastre
ADE: Exposición diaria aceptable
NOEL: No Nivel de Efecto Observable
ADI: Ingesta diaria aceptable
NOAEL: No Observable Nivel de Efecto Adverso
API: Ingrediente Farmacéutico Activo
NIR: Infrarrojo Cercano
CAPA: Acciones Correctivas y Preventivas
LD : Dosis Letal 50 por ciento
CBER: Centros para la Evaluación e Investigación 5

Biológica PAI: Inspección previa a la aprobación

CDER: Centros de Evaluación e Investigación de PAT: Tecnología Analítica de Procesos

Medicamentos
PIC/S: Esquema de Cooperación de Inspección
CFU: Unidad formadora de colonias Farmacéutica
CGMPs: Buenas Prácticas de Manufactura actuales PLC: Controlador Lógico Programable
CIP: Limpieza en Lugar
PPQ: Calificación Rendimiento de Procesos
COP: Limpio Fuera de Lugar
PTFE: politetrafluoroetileno
CPP: Parámetros críticos del proceso PW: agua purificada

CQA: Atributos críticos de Calidad QA: Seguro De Calidad

CZE: Electroforesis capilar de zona QbD: Calidad por Diseño

DOE: Diseño de Experimentos QC: control De Calidad

ELISA: Enzima Ligado ensayo inmunoabsorbente OIT: Terminal de interfaz de operador

RSD: Desviación Estándar Relativa
EPDM: De etileno propileno dieno monómero de
caucho SAL: Superficie límite de aceptación
EU: unidades de endotoxina SEM: Microscopía Electrónica de Barrido

U.S. FDA: administración Drogas y SIP: Vapor-en-Lugar (o esterilización-en-lugar)

Alimentos SPC: Control Estadístico de Procesos

SOP: Procedimiento Operativo Estándar

FMEA: Análisis Modal de Fallos y Efectos
FTIR: Transformada de Fourier de infrarrojos SUPAC: Escalar y Cambios de aprobación Mensaje

HPLC: Líquido Alto rendimiento Cromatografía TACT: Tiempo, Acción, Concentración y de

Temperatura
ICH: Conferencia Internacional de Armonización
TLC: Cromatografía De Capa Fina
ICP: Plasma de acoplamiento inductivo
TNTC: Demasiado numerosos para contar
IMS: Espectrometría de movilidad iónica

LOD: Límite de detección

LOQ: Límite de Cuantificación

TOC: Carbono orgánico total UV/Vis: espectrofotometría Ultravioleta /
visible
TTC: Umbral de Preocupación Toxicológica
WFI: Agua para inyección
UPLC: Ultra rendimiento de líquido
Cromatografía WHO: Organizacion Mundial De La Salud
 3.0 Limpieza Proceso de Diseño y Desarrollo

En esta sección se describe la aplicación de los parámetros de funcionamiento y medidas, diseño de

experimentos a escala de laboratorio, la selección de la muestra de prueba apropiados y ampliación
para la limpieza de los equipos de fabricación. Además, el concepto de "Diseño de Espacio", una
calidad por el enfoque de diseño para el desarrollo de procesos farmacéuticos, se discute y se aplica
al desarrollo de procesos de limpieza.
El proceso de limpieza requiere el diseño y desarrollo antes de su aplicación en una planta de
fabricación para asegurar el proceso y equipos de limpieza son aceptables para su uso.

Los parámetros de funcionamiento que describen el proceso de limpieza incluyen:

• Agente de limpieza
• Concentración
• El tiempo de contacto
• Temperatura

Los factores que afectan el proceso de limpieza incluyen:

• Características del producto
• Condición del producto

Detalles relevantes sobre el equipo de limpieza incluyen:

• Vías de limpieza automáticos
• La secuencia de pasos de limpieza manuales o automatizados
• Los caudales durante cada paso

Estos parámetros operacionales deben determinarse antes de su implementación.

En general, el establecimiento de procesos de limpieza aceptables (o la confirmación de los procesos

aceptables para las nuevas muestras siendo introducido a la planta de fabricación) sigue una
progresión estándar de actividades, comenzando con la identificación de variables de control, las
mediciones de la limpieza, y criterios de rendimiento. Laboratorio (escala abajo) experimentación,
análoga a la experimentación de laboratorio para la caracterización del proceso, junto con los
requisitos de equipos específicos pueden proporcionar datos para establecer la limpieza de rangos de
control de parámetro.

3.1 Diseño de Procesos de Limpieza

Diseño comienza con un examen de los parámetros críticos del proceso (CPPS) y atributos de
calidad críticos (CQAs) del sistema de limpieza. Tabla 3,1-1 listas CPPs representativos y
CQAs que pudieran ser aplicables a un proceso de limpieza.
Tabla 3.1-1 CPP y CQA Consideraciones que tienen Impacto Potencial de Riesgo a un proceso de limpieza (2)
Parámetros críticos del proceso Atributos de Calidad críticos
 Temperatura de proceso  Detección visual o límites
 Presión de proceso  Residuos del agente de limpieza
 Flujo de Proceso  Residuos de producto
 El tiempo de procesamiento  Límites de residuos microbiológicos
 Concentración de agente de limpieza  Drenaje / secado
 Tiempo de espera Sucio (estado del suelo)  Conductividad / resistividad
 Condiciones de retención Limpio
Tabla 3.1-2 describe los factores en el espectro de la limpieza. Para cada factor, hay una gama
de posibles diferencias de funcionamiento utilizadas en la industria. El desarrollo de un proceso
específico debe tener en cuenta el número y la complejidad de las cuestiones relacionadas con
el proceso de limpieza y la variedad de instalaciones, productos y equipos en uso.

El espectro de limpieza ayuda a los fabricantes para establecer los factores que son críticos para
los procesos individuales, lo que les permitirá establecer prioridades, desarrollar filosofías de
agrupación y establecer los ''fundamentos científicos'' que regirán en el programa de limpieza. El
espectro de limpieza puede ser utilizado durante las fases iniciales de la definición de un
programa de validación de limpieza o durante un proceso de limpieza de desarrollo de nuevos
productos.

El espectro de limpieza incluye criterios de limpieza del programa, las características del equipo,
atributos de calidad del diseño de los equipos, la formulación / atributos del producto y de
fabricación / atributos de proceso. Todos los factores en el espectro de limpieza afectan
directamente a la capacidad de limpiar; sin embargo, su importancia relativa y la criticidad
pueden ser diferentes en diferentes situaciones.
Tabla 3.1-2 El espectro de limpieza
Limpieza automatizada Limpieza manual
En lugar de limpieza Fuera del Lugar de limpieza
Equipo dedicado Equipo No dedicado
Indirecta de contacto de productos Superficies Contacto de productos Superficies
Bajo Riesgo Sitio Alto Riesgo del Sitio
Equipo Menor Equipos Mayores
Drogas Bajo Riesgo Medicamentos de Alto Riesgo
altamente Caracterizado mal Caracterizado
Las formulaciones líquidas Las formulaciones sólidas
Fácil de limpiar Producto Difíciles de limpiar Producto
Los materiales con una superficie no porosa lisa Materiales porosos
Individual Instalación del producto Múltiple Fondo Producto
Producción no hizo campaña Producción campaña

3.2 Descripción general del proceso de limpieza

Procesos de limpieza en general, contienen múltiples pasos. Cada paso en el proceso tiene una
función y un conjunto de parámetros que se controlan dentro de intervalos definidos para asegurar
(y agente de limpieza) eliminación de la suciedad eficaz. Pasos en un ciclo de limpieza típico de un
proceso de limpieza se describen a continuación en la Tabla 3.2-1. Los detalles de los procesos de
limpieza pueden variar de sitio a sitio y para diferentes tipos de equipos de proceso. Las diferencias
pueden incluir el uso y el tipo de detergentes y / o, la presencia de una etapa de limpieza con ácido,
la concentración de agentes de limpieza, tiempo de contacto de los agentes de limpieza en el
equipo, la presión de alimentación o la tasa de flujo, temperatura de la limpieza, y la longitud o
volumen requerido, longitud disolvente y / o el número de etapas de limpieza.
Table 3.2-1 Los pasos del proceso de limpieza (Ejemplos)

Paso Función Comentarios

Aspire o La eliminación de residuos fácilmente Reducción de la carga del suelo antes de la

Pre- solubles y / o no adherentes etapa de lavado.
Enjuague

Lavar con La eliminación de los residuos solubles y secos, Paso principal para la eliminación de suciedad
solución de la solubilización de la suciedad por la y carga biológica. A
limpieza degradación, el calor y / o humectación con menudo se realiza a temperaturas elevadas. A
detergentes menudo se realiza a temperaturas elevadas.
Puede incluir detergentes alcalinos o
hidróxidos alcalinos, detergentes ácidos o
ácidos, combinaciones de los dos, o puede ser
un disolvente o mezcla de disolvente.
Enjuague La eliminación de la suciedad suspendidas Puede incluir una serie de enjuagues de
o solubilizadas y, si procede, de la solución pulso, y puede incluir enjuague final con
de limpieza mayor grado de solvente de enjuague.

Secado La eliminación de agua y otros disolventes Puede ser hecho por el flujo de aire o
nitrógeno o por el calor. La eliminación
del agua puede ser asistido por un
enjuague final disolvente orgánico.

3.2.1 Aspectos físico-químicos

Hay cuatro principales parámetros de entrada de limpieza que se pueden variar para cada paso en
el proceso de limpieza. Estos cuatro parámetros se refieren típicamente como TACT (Tiempo,
Acción, Concentración, y temperatura). Estas cuatro variables están interrelacionadas y tienen una
relación directa en el éxito de cada fase en el ciclo de limpieza. Por ejemplo, los productos de
limpieza pueden ser calentadas para aumentar su eficacia. El efecto de cada una de estas variables en
la eliminación de suciedad debe ser determinada y rangos aceptables estableció como parte del
esfuerzo de desarrollo de limpieza. (Tipo y condición del suelo es una entrada adicional que se
discute en la Sección 3.3.3.)
El tiempo se define como la longitud de tiempo para la etapa de ciclo. Hay dos formas típicas,
directas e indirectas, de definir y medir el tiempo de contacto durante una etapa de ciclo. Usando el
método directo, un contador de ciclo de pasos se utiliza para medir el tiempo de paso del ciclo. El
tiempo también se puede medir indirectamente. Por ejemplo, para un paso de enjuague, el volumen
es a veces seguido en lugar de tiempo porque la tasa de volumen y el flujo de definir un tiempo. Para
enjuague final con agua, también es común añadir más requisitos, tales como el logro de un nivel de
conductividad especificado.
La acción es el mecanismo utilizado para suministrar el agente de limpieza. Este mecanismo puede
ser caracterizado como remojo, lavado, pinzamiento o flujo turbulento. La agitación a menudo
mejora las acciones químicas de los agentes de limpieza y ayuda a aumentar la eficacia del proceso
de limpieza, tal como acortando el tiempo de contacto requerido. Limpieza manual incluye
típicamente remojo o fregar como la acción para lograr la limpieza. Ciclos automáticos emplean
típicamente choque y / o turbulencia como una acción de limpieza. Los mecanismos de acción deben
entenderse para cada paso del proceso de limpieza. Si crítico, la velocidad de flujo de los fluidos de
limpieza y aclarado que viajan a través del equipo se debe especificar y verificada en el proceso de
limpieza. Dispositivos de pulverización tienen requisitos de caudal mínimo y máximo, y las tuberías
deben lavarse a una velocidad suficiente para asegurar la cobertura y la turbulencia adecuada.
 Concentraciones de agente de limpieza afectan directamente el rendimiento del proceso de limpieza.
La selección del agente de limpieza debe considerar varios aspectos, incluyendo el tipo de suelo, la
facilidad de extracción, y la necesidad de agentes quelantes. Los productos químicos de limpieza
están disponibles en formas concentradas que se diluyen y se usan en ciclos de limpieza. La eficacia
de los limpiadores puede estar relacionada con su concentración. La concentración demasiada baja
puede dar lugar a la dificultad de retirar la suciedad de los equipos; una concentración demasiada
elevada puede dar lugar a dificultades en la eliminación de residuos del agente de limpieza y pueden
requerir lavado excesivo. Los productos químicos pueden ser costosos, tanto en su compra y
disposición, y determinando así la concentración correcta de agente de limpieza requeridos para
asegurar la facilidad de limpieza debe ser considerado. La dilución automatizada y la adición del
agente de limpieza para el sistema de equipo de limpieza deben estar diseñadas para la
reproducibilidad. Independientemente del método de la adición, la confirmación o verificación de la
concentración de agente de limpieza ayuda a verificar la consistencia. Para los procesos automatizados
de limpieza, el más fácil significa para verificar la limpieza de la concentración del agente para los
agentes de limpieza acuosos altamente alcalinas o ácidas es por conductividad. Otras consideraciones
en el uso de productos de limpieza que incluyen una evaluación de la seguridad toxicidad y la posible
necesidad de tensioactivos, quelantes y otras ayudas funcionales en los detergentes,

Un proceso debe estar en su lugar para detectar anomalías en la concentración de detergente basadas
en el mecanismo por el cual se lleva a cabo composición química. Por ejemplo, algunos sistemas de
control adición química en volumen y el uso de conductividad como una confirmación. Una alarma
se activa si la conductividad está fuera de un rango preestablecido. El rango permisible debe ser
aprobada en la limpieza de datos de desarrollo.

Los rangos óptimos de temperatura pueden variar para los diferentes pasos del proceso de
limpieza. Los Enjuagues iniciales del solvente se realizan típicamente a temperaturas ambiente
para minimizar cualquier efecto de desnaturalización o degradación y para maximizar los efectos
de dilución. Las soluciones de limpieza pueden ser calentadas para aumentar su eficacia.
Enjuague final pasos de disolvente pueden llevarse a cabo a temperaturas elevadas para aumentar
la solubilidad de los residuos del proceso de limpieza y para aumentar la velocidad de secado de
disolventes de limpieza.
3.3 Consideraciones De Diseño
3.3.1 Localización de Limpieza
El equipo puede ser limpiado en su ubicación instalada, o puede ser desmontado y trasladado a una
ubicación central para la limpieza.
3.3.1.1 En el lugar de limpieza
La limpieza de grandes piezas de equipo se puede realizar en el lugar permanente del equipo,
generalmente en una configuración muy similar a aquél en el que se utiliza para la producción. En este
documento, en el lugar de limpieza puede ser tanto para los procesos automatizados o manuales de
limpieza.
3.3.1.1.1 Sistemas de limpieza en-Lugar (CIP)
El término '' Limpieza en-Lugar '' por lo general se refiere a un sistema automatizado que consiste en
un sistema que utiliza varios tanques y tuberías para entregar una solución de limpieza a través del
equipo a limpiar. Puede haber un tanque de prelavado y un tanque de enjuague final. El sistema CIP
utiliza dispositivos de pulverización para proporcionar cobertura y atrapamiento físico de la solución de
limpieza en las superficies de los equipos de proceso. Las bolas por pulverización pueden ser paradas o
en movimiento (por ejemplo, rotación, oscilación). Estos sistemas se utilizan comúnmente para limpiar
grandes piezas de equipo, tales como tanques de fabricación, mezcladoras, secadores de lecho fluido,
reactores y depósitos de fermentación. El sistema de CIP puede ser un sistema de recirculación o puede
ser un sistema de una sola pasada.
Sistemas centralizados CIP pueden proporcionar una única ubicación para el manejo de productos de
limpieza y reducir los requerimientos de la planta de equipos relacionados con el servicio de limpieza
 (bombas, tanques) y la instrumentación. Sin embargo, los sistemas centralizados a menudo requieren diseños
de tuberías interconectadas y pueden complicar los deseos de separar las partes del proceso. Algunos equipos
de proceso pueden requerir agentes de limpieza especiales que son diferentes de los utilizados para el resto
del equipo de proceso. Para estas situaciones, sistemas CIP dedicados que se integran en los patines de
proceso pueden ser deseables.
Diseño de sistemas centralizados CIP debería considerar la posibilidad de que el arrastre de residuos de
productos entre las etapas del proceso; entre los productos que se fabrican simultáneamente en instalaciones
multiproducto; y entre los diferentes productos después de un cambio de producto. Para abordar el potencial
de arrastre de producto, sistemas CIP centrales están a menudo dedicados a una parte de la planta de
fabricación. Los sistemas de no recirculación también reducen el potencial de arrastre de producto a través
del equipo CIP sí mismo.
Las tuberías del equipo que se limpió y del patín CIP deben tener una pendiente continua a un bajo punto
físico para asegurar el drenaje aceptable de las líneas. Si se utilizan los encabezados de bucle de suministro
y / o retorno, el bucle debe ser diseñado de tal modo que el líquido fluye en ambas partes del bucle a
velocidades adecuadas. Si esto no se logra, una parte del bucle puede convertirse en un deadleg funcional. La
caída de presión en la tubería también debe ser considerada. Los patines CIP suelen estar ubicados de forma
remota desde el área de proceso, y la longitud de las tuberías de distribución de resultados en una caída de
presión total que puede ser significativo. El mayor desafío es el dimensionamiento de la tubería de
distribución cuando los caudales de suministro en el sistema tienen una alta variabilidad. Esto se ha abordado
en algunas instalaciones mediante la instalación de bombas en las tuberías de distribución antes de equipo
pesado para controlar caudales. Para los sistemas CIP, diámetros de los desagües deben ser adecuados para
asegurar un drenaje adecuado y sin una acumulación de limpieza o enjuague solución en el vaso.

3.3.1.1.2 Limpiando con solvente de Reflujo

Para la fabricación de molécula pequeña API por síntesis orgánica, la limpieza puede implicar hirviendo un
disolvente volátil (tal como metanol) en recipiente del reactor. Este es un tipo de proceso en el lugar (pero no
un sistema CIP como se define en 3.3.1.1.1). Los vapores de disolvente se elevan a otras partes del los
equipos, y se condensan en las superficies más frías. El disolvente condensado puede disolver los residuos en
las otras superficies, y llevar el residuo disuelto de nuevo a ebullición del disolvente en la parte inferior del
recipiente del reactor. Tal proceso se llama la limpieza de reflujo del disolvente. Las cuestiones clave en la
limpieza de reflujo del disolvente son para asegurarse de que los residuos son solubles en el disolvente
elegido, y el disolvente vapores contacto y condensarse en todas las superficies destinadas. La limpieza
también debe proporcionar un enjuague eficaz del recipiente del reactor que contenía ebullición del
disolvente.

3.3.1.1.3 método de limpieza como un lote Placebo

Limpieza Placebo es otro tipo de limpieza en el lugar. Para ciertos ungüentos o productos altamente viscosos,
puede ser factible utilizar un placebo ejecutar como un método de equipo de limpieza. Este enfoque requiere
el uso de un placebo que no tiene ningún impacto perjudicial de calidad sobre el siguiente producto fabricado
en el equipo. El principio de usar un lote placebo para la limpieza es que la acción del placebo se ejecuta a
través del equipo sería limpiar el equipo de residuos de medicamentos o productos residuales del proceso a
partir del lote anterior. La ventaja de este tipo de limpieza es que el placebo se procesa a través del equipo de
la misma manera como el producto fabricado. Por lo tanto, el material tocaría las mismas superficies y en la
misma manera que el siguiente lote de producto. Las desventajas de este método incluyen el costo de la
limpieza y la dificultad de demostración de la eficacia del proceso.

3.3.2 Fuera del Lugar de limpieza

Pequeños elementos del equipo y equipos de proceso portátiles que son difíciles de limpiar, ya instalado a
menudo desmontados y transportados a una limpieza designada o área de lavado, donde se lleva a cabo el
procedimiento de limpieza, ya sea de forma manual o automatizada. Las actividades adicionales que
participan en el transporte de los equipos hacia y desde la sala de lavado, identificación de componentes, y la
eliminación de la posibilidad de la contaminación cruzada durante el traslado, montaje, y el almacenamiento
antes de su uso hace que la validación de estos procedimientos un tanto más complejo que el comparable la
actividad en el lugar. Se debe tener cuidado para las rutas y los medios de los equipos sucios que entran en
una zona de lavado y las rutas y los medios de equipo limpio que salen de la zona de lavado, así como
almacenamiento de equipos limpiados en
 la zona de lavado. También se deberían utilizar para asegurar el contacto y / o el caudal del agente de limpieza
a través de todas las partes del equipos, tales como por lúmenes o mangueras. La necesidad para la
manipulación manual es una parte integral de los procedimientos fuera de lugar, y generalmente requiere tanto
más detalle en los procedimientos y la formación adecuada. La manipulación manual hace que estas
preocupaciones similares a las del manual de limpieza en el lugar.

3.3.1.2.1 Sistemas de Limpieza Fuera del Lugar

Limpieza fuera de lugar el equipo (COP) incluye elementos tales como tanques de lavado
utilizados para limpiar pequeñas piezas o piezas extraídas de los equipos grandes. Los ejemplos
incluyen un baño de recirculación utilizado para la limpieza de pequeñas piezas, componentes
de la bomba, juntas y otras piezas extraídas de los equipos más grandes. Sistemas COP también
pueden incluir gabinetes tipo lavavajillas donde los pequeños vasos de fabricación, tambores,
carcasas de los filtros o tolvas se pueden cargar en el interior del gabinete y limpiados. La
colocación de las partes, el desmontaje de equipos y de carga patrones son críticos para el éxito de
la limpieza cuando se utilizan sistemas de la COP. El uso de estos sistemas reduce
significativamente las diferencias entre limpieza CIP y limpieza COP, aunque las cuestiones
relacionadas con el desmontaje y transporte de material a las partes del lavador estén todavía
presentes.

3.3.2 Automatizada vs. sistemas manuales

Tres amplias definiciones de los procesos de limpieza siguen, aunque hay que reconocer que
representan puntos en un continuo. Las diferencias entre estos procesos son importantes para el
establecimiento de un proceso de limpieza adecuada.

3.3.2.1 Procesos manuales

La limpieza manual se define típicamente como la limpieza directa de equipos por un operador de
equipo entrenado utilizando una variedad de herramientas de mano y agentes de limpieza.
Aunque algunos parámetros del proceso pueden ser controlados por los medidores, la regulación
y el control de estos parámetros es responsabilidad del personal de limpieza.

Parámetros de limpieza importantes para la limpieza manual pueden incluir:

• El volumen de productos de limpieza
• El volumen de agua de enjuague
• La temperatura de las soluciones de lavado y enjuague
• Secuencia y duración (tiempo de contacto) de remojo, lavado y enjuague pasos
• La acción de fregado
• Presión de soluciones
• La concentración de detergente
Es importante especificar por escrito la extensión del desmontaje del equipo para asegurar la
reproducibilidad del proceso de limpieza. Consistencia de limpieza manual con el tiempo se
logra mediante la capacitación del operador, la supervisión adecuada y un procedimiento de
limpieza bien definido y documentado.

3.3.2.2 Procesos semiautomáticos

A diferencia de la limpieza manual, limpieza semi-automatizado incluye varios niveles de control
automático. En un extremo, esto podría consistir en la simple eliminación manualmente Juntas /
accesorios para la limpieza manual antes de la CIP automatizada de un tanque, o el desmontaje de
un alojamiento de bomba o filtro antes de limpiar en un sistema automatizado COP. En el otro
extremo, el operador puede utilizar un dispositivo de aerosol a alta presión para limpiar una
superficie o puede simplemente válvulas de apertura y cierre el suministro de balones de aerosol
dentro de un vaso. Este tipo de limpieza es intermedia entre la limpieza totalmente automatizada y
completamente manual.
 3.3.2.3 Los procesos automatizados
Limpieza automatizada normalmente no implica intervención personal (excepto tal vez para
seleccionar un ciclo y el inicio / parada de la operación). El sistema es programable por lo general
para los diversos ciclos de limpieza. El uso de la automatización proporciona un control consistente
y robusto y seguimiento de los ciclos automatizados y parámetros (tales como el tiempo, la tasa de
flujo o presión, la concentración de agente de limpieza, y de la temperatura).
Importantes parámetros de limpieza para la limpieza automatizada pueden incluir el volumen de los
agentes de limpieza, el volumen de agua de enjuague, velocidades de flujo y la temperatura de las
soluciones de lavado y enjuague, la duración de los ciclos de lavado y enjuague, la presión de la
solución, los rangos de funcionamiento y la concentración de detergente. Desmontaje de equipo
todavía puede ser necesario para permitir la limpieza completa o para permitir la limpieza separada
de piezas delicadas.
En un sistema automático de limpieza, la limpieza puede ser controlada a través de la lógica de relé,
un controlador de ordenador de lógica programable (PLC). El sistema de control es una parte
integral y esencial del proceso de limpieza en general. El sistema de control regula los ciclos de
limpieza, además de agentes de limpieza, temperatura, tiempo y otros parámetros de limpieza
críticos.
También puede haber un terminal de interfaz de control o interfaz de operador (OIT) para iniciar el
proceso, detener el proceso, controlar las diversas etapas del proceso y cambiar la secuencia de
proceso. Dada la creciente complejidad de las interfaces de computadora más nueva el PLC y, la
formación y la validación son cuestiones importantes que afectan a la capacidad del sistema para
proporcionar una limpieza constante. La validación de los sistemas de control es fundamental para
el éxito de los procesos de limpieza automáticos.

3.3.3 Evaluación y caracterización de sustancias

3.3.3.1 Categorías de sustancias
Hay una gran variedad de sustancias que entran en contacto las superficies del equipo de proceso
durante la fabricación de productos farmacéuticos. Ellos incluyen productos manufacturados, los
productos de degradación, ayudas de proceso, disolventes y agentes de limpieza. Procesos de
limpieza y validación de la limpieza deben ser diseñados y probados para abordar esta amplia
variedad de sustancias potenciales del proceso. Estas tareas pueden ser simplificadas mediante la
creación de categorías de sustancias y la selección de sustancias representativas para las pruebas y el
seguimiento durante el desarrollo y la validación de los procesos de limpieza.
La selección final de una sustancia representativa dentro de una corriente de proceso debe basarse
en la similitud de las propiedades fisicoquímicas de la suciedad. En muchas circunstancias, las
categorías se pueden combinar y el número de sustancias representativa utilizada para actividades de
desarrollo reduce aún más.

3.3.3.2 Remoción de sustancias

Las sustancias pueden ser eliminados por medios físicos y / o químicos. La eliminación física se
puede realizar por poner energía en el proceso de limpieza mediante el uso de rociado de alta
presión, flujo de alta velocidad, lavado manual, o pasar la aspiradora a fin de eliminar la suciedad
del equipo. La eliminación física puede ser dependiente de la solubilidad, la cantidad de sustancias y
su grado de adhesión a la superficie del equipo.
Mecanismos de limpieza química incluyen la solubilidad, emulsificación, la humectación, la
quelación, la dispersión, la hidrólisis y la oxidación. Los agentes de limpieza son generalmente
elegidos por su capacidad para eliminar la suciedad de proceso por uno o varios de estos
mecanismos. En algunos casos, múltiples pasos de limpieza se pueden usar con el fin de tomar
ventaja de los diferentes mecanismos químicos de limpieza. Por ejemplo, detergente alcalino para la
solubilización y emulsificación puede ser seguido por una solución de hipoclorito de sodio para la
oxidación de las sustancias de proteínas. Siempre hay que tener en cuenta que cuanto más agresivas
las soluciones de limpieza son (por ejemplo, las soluciones con altas concentraciones de hipoclorito
de sodio), pueden
 ocurrir más a la corrosión. La elección correcta de los materiales para la limpieza es parte de la fase
de desarrollo.
Factores que afectan la "facilidad de limpieza" también incluyen la geometría de la superficie, el
tipo de superficie, el tipo de sustancia, y el nivel de sustancia. La facilidad con que una sustancia se
libera de la superficie del equipo por uno de los mecanismos descritos anteriormente determina su
facilidad de limpieza. Respuesta de la sustancia a un mecanismo de limpieza particular puede influir
en la elección del agente de limpieza y las condiciones de limpieza. Adherido a las superficies puede
ser por una combinación de fuerzas de van der Waals, efectos electrostáticos y otras fuerzas. El
tiempo que la sustancia reside en el equipo también puede influir en la dificultad de eliminación de
la suciedad. Sustancias frescas son generalmente más fáciles de eliminar que los sustancias que se
han permitido que se seque en la superficie. El tiempo entre la lubricación y limpieza debe ser
considerado en el diseño de los estudios de limpieza para simular el tiempo de retención de
suciedad, si procede. En algunos casos, la dificultad de la limpieza no cambia con el aumento de
tiempo de retención de suciedad. Si este es el caso y cualquier tiempo de retención de suciedad
puede ser utilizado en un protocolo, debe estar claramente justificada y documentada.
Altas cantidades de sustancias pueden complicar la retirada saturando el disolvente de limpieza o de
ozono, tensioactivos u otros componentes de la aspiradora (tales como oxidantes o emulsionantes).
Esto puede afectar la limpieza mínimo de volúmenes de solución y debe ser considerado en el
diseño del ciclo de limpieza cuando se prevén altas cantidades de sustancias.

3.3.4 Consideraciones de Equipos

El uso del equipo durante la producción es otro aspecto importante a considerar en el diseño de un
proceso de la limpieza. Es importante entender el papel que juega el equipo en el tren de
producción. La características de diseño del equipo, según lo establecido durante el desarrollo del
producto, son a menudo impulsados por la funcionalidad de los equipos y los requisitos del proceso.
Con el énfasis actual en la validación de la limpieza, que tiene sentido que '' la facilidad de limpieza
'' sea un criterio importante en el diseño de los equipos. El equipo debe ser de libre drenaje y haber
partes intrincados o complejos limitado. Se recomiendan los diseños sanitarios que emplean
principios tales como superficies debidamente terminados, falta de grietas, falta de piernas muertas
y materiales de construcción adecuados.
La Limpieza de los equipos debe ser diseñado para asegurar una cobertura adecuada de todas las
superficies de equipos de proceso a limpiar, y no contribuye posible contaminación. En Tanques y
tuberías de los sistemas cerrados, el volumen de solución de limpieza disponible debe ser suficiente
para limpiar todas las superficies interiores de la tubería. Para balón spray o aparato de
pulverización de la boquilla, todas las superficies del equipo deben estar disponibles para el contacto
con el spray. La preocupación aquí es que las áreas pueden ser '' ensombrecidos '' por la presencia de
tubos de inmersión y deflectores del mezclador, cuchillas, y ejes. Patrones de pulverización pueden
ser diseñados originalmente por simulación por ordenador, pero debe ser confirmado por una prueba
de la cobertura de pulverización, como uno utilizando una solución diluida de riboflavina.

3.3.4.1 Equipo de fabricación Dedicado - no dedicada

Equipo dedicado se utiliza únicamente para la producción de un solo producto, o en algunos casos,
de una sola línea de producto (por ejemplo, que contiene el mismo ingrediente activo). La
preocupación por la contaminación cruzada con otros productos se reduce notablemente. Sin
embargo, se debe prestar atención a los residuos de agentes de limpieza, productos de degradación,
la carga biológica y endotoxina.
Cuando se utiliza el mismo equipo para diferentes formulaciones de productos (es decir, los equipos
no dedicada), la prevención del remanente de los ingredientes activos entre los productos se
convierte en un importante lugar del proceso de limpieza. Para el equipo no dedicada, una
consideración de diseño es si un proceso de limpieza único será desarrollado para cada producto
manufacturado, o si un solo proceso de limpieza será diseñado para hacer frente a todos (o un
grupo) de los productos manufacturados.
Algunos productos (como beta-lactámicos) pueden requerir zonas de producción segregadas. Un
análisis basado en el riesgo debe ser realizada en otros productos que pueden ser altamente
peligrosos (por ejemplo, ingredientes activos mutagénicos) con el fin de determinar si las
instalaciones dedicadas
deben utilizarse. Para otros productos, la dedicación de los equipos puede ser no hecho en función
del riesgo del paciente, sino más bien como una decisión de negocios práctico .

3.3.4.2 No Contacto de producto - contacto de productos Superficies

La validación de limpieza se ha centrado en las superficies de contacto del producto. Sin embargo,
las superficies de contacto del producto indirecto ("contacto" de superficies que no es producto,
ubicados cerca de abrir el producto) se pueden incluir en un programa de validación de limpieza. Un
ejemplo de una superficie de contacto con el producto indirecto para los que la limpieza de la
validación se hace comúnmente es un estante del liofilizador utilizado en la liofilización de viales.
Superficies de contacto que no es producto, tales como pisos y paredes suelen tener procesos de
limpieza, pero los procesos de limpieza son de menor riesgo, están controlados en concordancia con
las BPM, y están fuera del alcance de un programa de validación de limpieza. Sin embargo, la
limpieza de pisos y paredes puede ser abordada como parte de un programa global de contaminación
cruzada, especialmente para los principios activos de medicamentos altamente peligrosos.

3.3.4.3 Sitios de bajo riesgo - Sitios de Alto Riesgo

El riesgo es una función de la identificación del peligro, la capacidad de detectar ese peligro, y la
exposición potencial de amenaza a la calidad del producto y la seguridad del paciente. Esos lugares
donde existe el peligro de un residuo que afecte a una sola dosis con un alto nivel de contaminación
son sitios de alto riesgo. Ejemplos de tales sitios son una aguja de llenado y un punzón de tabletas.
Los sitios que son difíciles de limpiar también son sitios de alto riesgo. Esos sitios difíciles de
limpiar pueden incluir puertos, los desagües, deflectores, y el envés de las palas del agitador. Estos
sitios de alto riesgo pueden requerir especial desmontaje, limpieza y / o énfasis inspección. Otros
sitios que son más fáciles de limpiar y transferir residuo para el siguiente producto de manera
uniforme se consideran generalmente de menor riesgo.
La distinción entre el equipo ''mayor'' y ''menor'' no es un definitivo. La Buenas Prácticas de
Fabricación (BPF) (6) hacen mención de los equipos '' importantes '', pero no dicen nada sobre el
tema de los equipos ''menores '', excepto en lo que respecta a los elementos descritos como
utensilios. Mayores y menores denominaciones generalmente no reflejan el desafío de la limpieza,
ni definen si las superficies del equipo son un riesgo bajo o más alto para los procesos de limpieza.
Tanto mayor y menor elementos del equipo de contacto del producto requieren la verificación o
validación de equipos multi-productos.

3.3.4.4 Material de Construcción

Factores que afectan a "la facilidad de limpieza" incluyen el tipo de superficie y el acabado
superficial. Los tipos de superficie más comunes encontrados son de acero inoxidable y vidrio, pero
los tipos de superficie pueden incluir otros metales y una gran variedad de plásticos y elastómeros.
Acabado de la superficie también afecta a la eliminación de suciedad. Las superficies rugosas
proporcionan más área de contacto con las sustancias y pueden contener grietas y hendiduras que
son difíciles para el agente limpiador penetre. Las superficies interiores de equipos de proceso de
acero inoxidable se pueden modificar para alisar y / o superficies rugosas pulir. Los materiales de
construcción de los equipos deben ser cuidadosamente considerados cuando se diseña un programa
de validación de limpieza.
Los materiales porosos pueden requerir procesos de limpieza especiales. Los artículos tales como
bolsas de filtro y membranas filtrantes son típicamente dedicados a un producto determinado .

3.3.5 Consideraciones de operación

Cuestiones operacionales tales como el uso de campañas, la utilización de los equipos, así como la
complejidad del impacto equipos el diseño del programa de validación de limpieza.
Una campaña es una serie de lotes del mismo producto fabricado uno después del otro. Se debe
considerar la necesidad de limpiar, y el grado de limpieza, entre lotes en una campaña.
 Dependiendo del producto, es posible que no se limpie entre lotes o algún nivel de limpieza que se
hace entre los lotes. Si la limpieza entre lotes es simplemente una aspiradora (para productos
sólidos) o un enjuague de solvente o agua (para los productos líquidos), como la limpieza a veces
se llama la limpieza "menor" o limpieza "en proceso". Tales pasos de limpiezas menores o en
proceso no requieren validación independiente. Sin embargo, se debe tener en cuenta el efecto de
las medidas de limpieza de menores o en proceso en la eficiencia del proceso de "completo"
limpieza hecho al final de una campaña para el cambio a un nuevo producto o campaña.

Si sólo el proceso de limpieza al final de la campaña tiene que ser validado, que también se tengan
en cuenta el número de lotes y / o el tiempo total transcurrido para una campaña. Por ejemplo, el
tiempo transcurrido puede ser crítico si el ingrediente activo a la izquierda en las superficies del
equipo se degrada con el tiempo debido a la exposición al calor o la luz. Además, la producción
repetitiva de un solo producto sin validación de limpieza entre lotes también podría dar lugar a la
penetración de los materiales en una ubicación donde la producción de solo producto podría no
presentar un problema.

3.3.6 Selección de agente de limpieza

Selección del agente de limpieza debe basarse en argumentos científicos. Los productos de limpieza
deben ser seleccionados por su idoneidad para eliminar los residuos del producto; su compatibilidad
con el equipo; su facilidad de eliminación de agente de limpieza; y baja toxicidad. Solventes,
detergentes y productos químicos de las materias primas deben ser aceptables para el proceso y para
el uso con los productos farmacéuticos. Disolvente orgánico solo o agua sola puede ser usado como
el agente de limpieza, en particular para suciedad fácilmente soluble.

En el momento del diseño del proceso de limpieza, es importante revisar la información del
documento acerca de los productos de limpieza que se utiliza. Los productos de limpieza
establecidas deben ser revisados contra las hojas del proveedor actuales especificaciones y
descripciones, incluyendo hojas de datos de seguridad de los materiales. Esos documentos deben
estar disponibles como requisito mínimo para el uso de esos productos de limpieza antes de evaluar
el proceso de limpieza. Al seleccionar un nuevo agente de limpieza o la utilización de un agente de
la limpieza establecido para un nuevo proceso, es importante saber todos los ingredientes, así como
el porcentaje de cada componente comprende, que están en el agente de limpieza. Esto permite que
para el establecimiento de la consistencia de la formulación de agente de limpieza en el tiempo, así
como para la selección de un posible componente marcador para el análisis de residuos de agente de
limpieza.

Los productos de limpieza y sus proveedores deben ser calificados de la misma manera como
materia prima y el proveedor de materia prima es calificado. Cambiar el control de la formulación
de agente de limpieza, así como la notificación de cambios significativos, debe ser requerido del
vendedor de agente de limpieza.

Durante el desarrollo del ciclo de limpieza, las cantidades de agentes de limpieza, su concentración
y su modo de adición deben ser estudiados. Métodos de almacenamiento, fecha de caducidad,
control de inventario y control de los cambios de los productos de limpieza que ayudarán a
establecer y mantener un proceso reproducible.

El agua utilizada para preparar productos de limpieza y de enjuague del equipo debe ser de calidad
adecuada (7). En general, el agua utilizada para el enjuague final debe ser el mismo grado que
utiliza para el producto manufacturado, por ejemplo, los productos parenterales deben utilizar WFI
(Agua para inyección) y productos orales debe emplear agua purificada .

3.3.7 Consideraciones del producto

Química y los atributos físicos del producto deben tenerse en cuenta al establecer un programa de
desarrollo del ciclo de un producto específico. Características tales como la solubilidad, la
concentración, propiedades físicas de los ingredientes activos y excipientes, posibles productos de
degradación y el efecto del agente de limpieza son factores importantes en el establecimiento de que
el método de limpieza es apropiado. La interacción del producto con todas las superficies con las
que entre en contacto es crítico.
3.3.7.1 Consideraciones sobre riesgos del producto
La limpieza de los equipos está estrechamente vinculada con el tipo de materiales que se retira de la
superficie. La formulación del producto (incluyendo los ingredientes activos y excipientes y
coadyuvantes de formulación), incluyendo la naturaleza del producto en varios pasos intermedios de
la fabricación, se debe considerar.
Debido a los límites para los ingredientes activos de drogas altamente peligrosos (por ejemplo,
aquellos con alergénico grave, citotóxica y propiedades mutagénicas) son generalmente más
estrictas, los procesos de limpieza más robustos pueden tener que ser diseñado. Tales principios
activos de medicamentos altamente peligrosos pueden ser fabricados en el equipo no especializado
proporcionado un análisis de riesgos adecuado y validación de la limpieza se lleva a cabo. Algunas
empresas pueden optar por utilizar las instalaciones y / o equipos dedicados para tales principios
activos de medicamentos altamente peligrosos a pesar de que podría no ser un requisito
reglamentario. Otro enfoque para tales ingredientes activos de medicamentos altamente peligrosos
es incluir en el proceso de limpieza de una etapa de desactivación o degradación tal que los residuos
de la sustancia activa no tienen esas propiedades que hacen que el ingrediente activo altamente
peligrosos. Además, los peligros inusuales de los productos de degradación (ya sean productos de
degradación no deseados o previstos) se deben considerar.
La vía de administración de un producto puede afectar los límites aceptables de residuos, y por lo
tanto puede afectar a la naturaleza del proceso de limpieza. En términos generales, los productos
inyectables, formulaciones intraoculares, y algunos inhalantes que proporcionan acceso directo a los
sistemas de circulación sistémica de los pacientes es una preocupación mucho mayor si se produce
la contaminación cruzada.
Otro factor de riesgo a considerar es la cantidad o el alcance de la información disponible sobre el
producto a ser limpiado. Por ejemplo, la cantidad de información disponible para un producto
comercializado puede ser mucho más extensa que la información sobre un nuevo ingrediente activo
fármaco que se está fabricado para los ensayos clínicos humanos. Además, en etapa temprana de
fabricación clínica, un enfoque de verificación de limpieza se puede utilizar. Con este enfoque, el
proceso de limpieza puede ser significativamente diseñado después del proceso de limpieza, los
niveles de residuos están bien dentro de los límites de aceptación.

3.4 Limpieza de experimentos de laboratorio de Desarrollo

Las pruebas de laboratorio a menudo incluye la selección de una combinación de sustancias y
superficies relevantes del proceso. Experimentos de detección están diseñados para poner a prueba
la capacidad de remoción de residuos utilizando las sustancias y sectores de materiales de superficie
pertinentes representativos. Condiciones de limpieza se pueden seleccionar basadas en la
combinación de la superficie de sustancia encontrado en el equipo de producción.
La evaluación de laboratorio de la interacción entre el producto y las superficies se puede realizar
utilizando probetas hechas de la superficie de interés en condiciones de limpieza simulados. Basado
en los detalles del proceso, los materiales adecuados de construcción con las características
apropiadas de acabado superficial deben ser seleccionados para su uso en experimentos de limpieza
a escala de laboratorio. Para reducir al mínimo el número de experimentos, puede ser suficiente para
incluir sólo aquellas superficies que se espera que sean las más difíciles de limpiar (basado en el
conocimiento y evaluación de riesgos herramientas anteriores). Materiales de acero inoxidable son
la opción más común ya que a menudo representan la mayoría de las superficies del equipo en un
centro de producción. Materiales de acero inoxidable para no electro-pulido con un acabado
superficial representante o peor en comparación con las superficies del equipo pueden ser preferidos
para las evaluaciones de laboratorio.

3.4.1 Selección de la Sustancia

Se debe tener cuidado en la elección de las sustancias y las condiciones de la sustancia utilizada para
la selección de productos de limpieza durante la evaluación de laboratorio. La sustancia debe ser
representativa del producto en los equipos en la planta de fabricación, incluyendo la química y la
física (secada al horno) la naturaleza de la sustancia.
 Las soluciones o suspensiones de las sustancias seleccionadas para la experimentación son
generalmente recubiertas en cupones que representan las superficies de contacto proceso y se
secaron para simular las condiciones del suelo en el equipo de proceso antes de la prueba para la
eliminación con agentes de limpieza. El número de sustancias representativas variará con la
experiencia y la historia de una organización, como el conocimiento sobre el contenido y la
facilidad de limpieza de las distintas etapas del proceso.

Preparación de los materiales implica típicamente el uso de un procedimiento de limpieza con el fin
de asegurar que todos los materiales se limpian de manera uniforme en el inicio del experimento.
Esto también ayuda a asegurar que cualquier material extraño depositado sobre la superficie del
material durante el proceso de fabricación se elimina para minimizar la interferencia con las
sustancias del proceso o agente de limpieza. Los materiales son entonces completamente secos antes
de detectar con los sustancias. Es importante que el manchado de sustancia en cada material se
mantenga constante para minimizar la variabilidad experimental. Los materiales se secan a
continuación durante un tiempo fijo para simular las superficies de los equipos sucios en el
momento de la limpieza, antes de que sean sometidos al proceso de limpieza a escala de laboratorio.
Ese tiempo fijo es generalmente el tiempo de retención deseado sucio, o un tiempo más largo .

El propósito del experimento podría ser la de hacer una o más determinaciones relacionadas con la
facilidad de limpieza, incluyendo la comparación de los diversos materiales de construcción para un
sustancia dado; diferentes corrientes de proceso para una superficie dada; diferentes condiciones de
limpieza (tales como la concentración de agente de limpieza y temperatura); diferentes productos
para el mismo paso de proceso y la superficie; o una combinación de éstos. El resultado de estos
estudios se puede analizar para crear el "espacio de diseño" para la limpieza. En cualquier caso, es
importante que el rendimiento del proceso de limpieza en el laboratorio represente, tanto como sea
práctico, el rendimiento en la planta piloto o proceso a mayor escala. Parámetros operativos
importantes tales como la temperatura, el tiempo, el modo de acción y la concentración se controlan
para imitar lo que se utiliza en la planta de fabricación. Si es difícil para simular las condiciones
reales del proceso en el laboratorio, se deben emplear condiciones que representan un escenario del
peor caso. Los estudios de laboratorio también se pueden utilizar para desafiar el proceso de
limpieza mediante la modificación de distintas variables del proceso de limpieza para delinear aún
más el espacio de diseño.

La evaluación del desempeño para la limpieza de los estudios espaciales de diseño puede utilizar los
diferentes métodos de análisis que figuran en la Sección 7.0.

3.4.2 Selección de parámetros

Una variedad de parámetros puede afectar el rendimiento de un régimen de limpieza. Estos
incluyen: naturaleza y la fuerza de las interacciones entre el producto y la superficie; la naturaleza
de la interacción entre el agente de limpieza y el suelo; tiempo (tiempo de retención sucia, el tiempo
para cada ciclo de limpieza); agente y la concentración de limpieza; la temperatura; acción de
limpieza [propiedades de flujo (estancada, laminar, turbulento) y la presión]; y propiedades de la
solución de limpieza (tal como fuerza iónica, pH, componentes, viscosidad y densidad). Todos ellos,
a excepción de la acción de limpieza, son independientes de los equipos. Selección de los
parámetros que se examinan en un estudio experimental se debe hacer sobre una base de caso por
caso. Cuanto mayor sea el número de parámetros evaluados, más el número de experimentos pueden
ser necesarios para comprender el impacto de los parámetros y de sus interacciones. Por otro lado, si
los parámetros críticos no son recogidos, las conclusiones resultantes en términos de identificación
de los parámetros de funcionamiento importantes y sus rangos son probables que sea errónea, ya
que los efectos importantes pueden ser pasados por alto.

Utilice una herramienta de análisis de riesgos, tales como el análisis modal de fallos y efectos
(AMFE), pueden ayudar a priorizar los diferentes parámetros operacionales un examen más
detenido. Estudios de parámetros individuales que varían de un parámetro a la vez pueden ser
diseñados para identificar los parámetros que tienen un impacto significativo en el rendimiento. Uno
de tal estudio realizado en la escala de banco informó concentración y la temperatura de la solución
de limpieza a ser los parámetros con efectos predominantes (8). Como se explica en la siguiente
sección, los estudios de un solo
 parámetro pueden ser seguidos de Diseño de Experimentos (DOE) para investigar las interacciones
entre estos parámetros. Alternativamente, si sólo unos pocos parámetros deben ser examinados,
simplemente realizando una DOE para medir tanto los efectos principales y las interacciones pueden
ser más en recursos y eficiente en el tiempo.

3.4.2.1 Interacciones de parámetros

El uso de experimentos de estilo DOE ayuda a determinar el efecto de variar los parámetros
individuales en la facilidad de limpieza, así como proporcionar una indicación de su interacción.
Herramientas estadísticas, incluyendo el análisis de regresión, las parcelas de apalancamiento, el
análisis de superficie de respuesta y los perfiles de interacción se pueden utilizar para estudiar los
dos principales y de interacción de los efectos. Relaciones e interacciones entre los parámetros,
como la temperatura de la solución de limpieza y la concentración del agente de limpieza, se pueden
determinar. Tal análisis DOE se puede utilizar para construir un espacio de diseño multi-parámetro
para el proceso de limpieza y para establecer los rangos de parámetros operacionales que
proporcionan un rendimiento proceso de limpieza aceptable.

3.4.3 Las mediciones para determinar la eficacia de limpieza

Efectividad de la limpieza puede ser determinada por la toma de muestras y los métodos de análisis
se describen en las secciones 6.0 y 7.0. Ellos incluyen la inspección visual y técnicas analíticas
para la medición de los residuos, como de producto manufacturado, degradante, agente de limpieza,
carga biológica y / o Endotoxinas. En función de la finalidad y la fase de diseño / desarrollo, éstos
pueden ser medidas en línea y / o fuera de línea de muestras de enjuague o de frotis .
Utilizando el conocimiento existente y un enfoque basado en el riesgo, los experimentos de limpieza
pueden ser reducidos o eliminados, por ejemplo, para la transferencia de un proceso de fabricación
de un centro a otro.

3.5 Proceso de Limpieza aumento de escala

Después de la selección de productos de limpieza y la limpieza de los rangos de parámetros (tales
como temperatura, tiempo de contacto, la limpieza de la concentración del agente, y el flujo de la
hidrodinámica de flujo) a partir de datos históricos de la planta (si está disponible) y el trabajo de
desarrollo de laboratorio, el proceso de limpieza se puede implementar para su uso en equipo para
producción de mayor escala. Determinación de la eliminación de residuos de la suciedad y agente de
limpieza se realiza generalmente antes de protocolos de validación de limpieza formales. Los ajustes
a los parámetros de limpieza se pueden hacer durante el proceso de ampliación basado en la
experiencia de la planta y los estudios de desarrollo de laboratorio.

3.5.1 Ajuste de los controles de proceso

Es a la vez prudente y consistente con las Buenas Prácticas de Manufactura (cGMP) para establecer
rangos de control de los parámetros de funcionamiento y rendimiento de los procesos de limpieza.
Como apropiados, parámetros operacionales para procesos de limpieza incluyen:
• Tiempo de espera sucia por equipos (tiempo entre la finalización de utilización y el inicio de la
limpieza)
• Limpie tiempo de mantenimiento para el equipo (tiempo entre la finalización de la limpieza y el
próximo uso)
• Caudal y / o presión de suministro de la corriente de limpieza (prueba de flujo de las trayectorias de
flujo paralelas)
• Concentración de agente de limpieza
• Duración de cada paso en el proceso de limpieza (por tiempo o volumen)
• Temperatura de soluciones de lavado y enjuagues
• Verificación de flujo de aire durante las medidas de eliminación de agua o de secado
Instrumentación para cada uno de estos parámetros debe ser incluido en el diseño del sistema. Los niveles
de alerta y / o de acción se pueden establecer para cada parámetro crítico proceso de limpieza a fin de
mantener un funcionamiento adecuado. Los parámetros pueden ser importantes por razones comerciales o
económicas,
así como por razones de los pacientes y la calidad del producto, siempre y cuando los parámetros
establecidos por razones de negocios y económicas son más. "Estricta" que por razones de los pacientes y
la calidad del producto. Los niveles de alerta se pueden establecer sobre la base de variabilidad esperada
del equipo y la instrumentación en el sistema de limpieza. Los niveles de acción deben fijarse en valores
que permitan la adaptación a los equipos para evitar poner en peligro el funcionamiento aceptable.
Ambos niveles de alerta y de acción deben estar dentro de los rangos aceptables para cada parámetro.
También es razonable para establecer los tiempos de retención, de modo que si los parámetros no llegan
a sus puntos de ajuste (por ejemplo, el flujo de volumen, conductividad) dentro de ese tiempo, entonces
una alarma o notificación se produce.

Parámetros de rendimiento también deben ser evaluados durante el escalado. En su caso, los parámetros
de rendimiento pueden incluir:
• Análisis de solvente de enjuague final para • carga biológica del agua de enjuague final
ingredientes activos / degradantes
• endotoxina agua de enjuague final
• Análisis de solvente de enjuague final para el
agente de limpieza

3.6 Aplicando el concepto de "Diseño del Espacio" para

Procesos de Limpieza
"El espacio de diseño" es la combinación multidimensional y la interacción de las variables de entrada y
parámetros de proceso que se han demostrado para ofrecer garantías de calidad. El concepto de diseño
del espacio se ha introducido por el Comité Internacional de Armonización (ICH) (3) para describir un
enfoque para el desarrollo y control de los procesos de fabricación de productos farmacéuticos. Un
enfoque análogo puede ser aplicado a procesos de limpieza.
El espacio de diseño de limpieza para una planta de fabricación se define a través de un enfoque de
riesgo y basada en la ciencia confiando en la limpieza de conocimiento de procesos, conocimiento del
producto / equipos, reglamentos y prácticas de calidad (requisitos). Similar al desarrollo de procesos de
fabricación, control y validación, proceso de limpieza parámetros operativos (entradas) pueden ser
controlados para asegurar un rendimiento predecible y aceptable como se evidencia por las mediciones
apropiadas (salidas). El espacio de diseño de limpieza está representado por el rango de cada uno de los
parámetros operativos que se traduce en un rendimiento aceptable del proceso de limpieza.
Pasos en la definición del espacio de diseño para un proceso de limpieza puede ser ligeramente diferente
de las medidas adoptadas para definir el espacio de diseño para un proceso de fabricación, en que el
espacio de diseño para un proceso de fabricación es único para un proceso dado (por ejemplo, un proceso
de granulación). Sin embargo, muchos fabricantes pueden querer diseñar un proceso de limpieza de un
tren determinado equipo que se utiliza independientemente del producto manufacturado. Esto se puede
lograr mediante la identificación de la suciedad "peor de los casos" y que define el espacio de diseño
alrededor de rendimiento del proceso de limpieza usando esta suciedad.
Especificaciones están desarrollados para apoyar el diseño, instalación y operación del sistema de
limpieza. Los riesgos se identifican y evalúan los impactos para la seguridad y la eficacia de limpieza
(por ejemplo, la gravedad, probabilidad de ocurrencia, detectabilidad). Los parámetros pueden ser
clasificados en función de su nivel de criticidad, con los parámetros más críticos monitoreados de cerca
para que la operación de limpieza se puede corregir si los parámetros no se mantienen dentro de sus
rangos predeterminados. La criticidad de los parámetros de funcionamiento del proceso de limpieza se
basa en estudios de laboratorio y otros datos / experiencias que documentan la influencia de cada
parámetro en la efectividad de la limpieza.

Efectividad de la limpieza puede estar influenciada por los siguientes factores:

• El tipo de suciedad o de la familia • Tecnología y especificaciones funcionales de
• Naturaleza de la suciedad de la superficie limpieza para el proceso de limpieza.
• Equipo y superficie de contacto tipo y
acabado
Esta información se utiliza para conducir a los requisitos de diseño para el método de limpieza. Validación
de la limpieza requiere la consideración de las condiciones de funcionamiento del peor caso. Las
condiciones de campo, tales como el caudal, concentración de agente de la limpieza, tiempo de contacto,
la temperatura del proceso y tiempo de retención sucios son condiciones que se consideran en el desarrollo
de un proceso de limpieza eficaz. El supuesto es que cualquier proceso de limpieza que se realiza dentro
del espacio definido por estas condiciones será efectivo, confiable y consistente.

3.6 Procedimientos Operativos Estándar

Una de las salidas del diseño y desarrollo de un proceso de limpieza debe ser un proyecto de Norma
del Procedimiento de Operación (SOP). Ese proyecto SOP debe reflejar el detalle suficiente para
garantizar la coherencia del proceso. Para el proyecto de PARADA, los siguientes aspectos deben
ser considerados:
• El tiempo máximo de espera permitido para una pieza del equipo:
• Después de su uso, pero antes de la limpieza
• Después de la limpieza, pero antes de su reutilización, desinfección o esterilización.
• Los pasos a seguir para el desmontaje de los equipos. El desmontaje debe ser tal que el equipo se
descompone de una manera que permita que todas las piezas a limpiar eficazmente.
• Los sitios críticos o áreas difíciles de limpiar que pueden requerir atención especial de limpieza o una
inspección específica
• los parámetros del proceso de limpieza
• Asignación de responsabilidades para la limpieza de los equipos
• Los horarios de limpieza, y en su caso, los horarios de desinfección
• La eliminación o destrucción de identificación del lote anterior
• Una descripción en detalle suficiente de los métodos, equipos y materiales utilizados en la limpieza
• Toma de muestras y pruebas de que es parte del proceso de limpieza de rutina
• Los pasos a seguir para el equipo (si es necesario) volver a montar para el almacenamiento y posterior uso
• Inspección visual de desgaste del equipo, los residuos de productos y materiales extraños
• Protección de los equipos de limpieza de la contaminación antes de su uso
• Los registros de lotes como adecuados para el proceso de limpieza. Para procesos totalmente
automatizados, la información del registro de lote puede ser recogida y almacenada como parte del sistema
de control. Para procesos totalmente manuales, el nivel de detalle para ser recogido por un registro de lote
dependerá de la complejidad del proceso.
3.8 Capacitación del operador para el Proceso de limpieza
La capacitación del operador es crítica. Durante el desarrollo del ciclo, los operadores deben ser
entrenados en los requisitos de los procedimientos normalizados de trabajo en evolución o existentes. La
capacitación adecuada consiste en la comprensión de la SOP, demostración del procedimiento correcto
por un operador entrenado y demostración del procedimiento correcto por el alumno. Entrenamiento del
operador para la limpieza manual también puede incluir cualificación y / o recalificación del alumno
mediante la medición de residuos en equipo limpiado por el operador. La capacitación del operador debe
hacerse sobre una base más frecuente para los procesos de limpieza manuales, en comparación con los
procesos de limpieza automáticos.
Prácticas de formación varían de una compañía a otra, pero la capacitación del operador puede ser
mejorada por algunas de las siguientes sugerencias:
• Claramente escritos, SOP comprensibles y • para garantizar una formación adecuada de los operadores
detallados y el cumplimiento continuado con SOP
• El uso de listas de comprobación para • El personal de limpieza dedicados o
determinar que todas las operaciones se llevan asignados
a cabo en la secuencia correcta y se • La retroalimentación de los operadores
documentan para modificar los procedimientos
• El monitoreo periódico de • El uso del vídeo para demostrar las
los procesos de limpieza operaciones de limpieza adecuada y
técnica.
Los operadores deben entender el proceso de la limpieza y la operación de los equipos que están
limpiando. Además, los operadores deben ser conscientes del impacto proceso de limpieza de la
calidad y seguridad del siguiente producto fabricado en el mismo equipo.

3.9 Introducción de Nuevos Productos a un sistema de limpieza

Validado
Cuando los nuevos productos o significativamente diferentes materias primas se introducen a la
planta, un sistema debe estar en su lugar para asegurar que el proceso de limpieza se mantendrá
efectivo.

En general, la eficacia de limpieza del sistema existente para los nuevos productos se puede
probar mediante la realización de experimentos de laboratorio utilizando cupones de materiales
relevantes (ver sección 3.4 en experimentos de laboratorio Desarrollo de limpieza). Estos
experimentos pueden ser diseñados para poner a prueba tanto la eficacia del régimen de
limpieza propuesto y la relativa dificultad de la limpieza de las sutancias nuevas en
comparación con las sustancias que ya han sido introducidas a la planta. Si las nuevas
sustancias son más fáciles de limpiar que la sustancia más difícil ya está limpiando,
introducción del nuevo material utilizando procedimientos de limpieza existentes se puede
hacer con confianza.
 4.0 Calificación

Calificación es una parte de la validación que involucra las actividades tradicionales de la

calificación de equipos y calificación el proceso de limpieza. Para fines de validación de limpieza,
equipos de cualificación se centra en la fase de clasificación (o verificar) el equipo utilizado como
parte del proceso de limpieza, tal como un skid CIP y la arandela partes automatizado. Para las
operaciones de limpieza totalmente manuales, como un cepillado o lavado, puede que no haya
actividades de los equipos de calificación. Diseño de calificación también ha sido considerado como
una actividad de calificación, que se aborda en la fase de diseño y desarrollo.

El énfasis de esta sección es sobre las actividades de calificación proceso. Cualificación proceso
implica la carreras realizadas bajo un protocolo diseñado para demostrar la consistencia del proceso de
limpieza. El enfoque tradicional para la validación de la limpieza ha sido centrarse en los protocolos de
cualificación para demostrar la eficacia y la coherencia. El enfoque de ciclo de vida que la industria se
ha estado moviendo hacia implica un enfoque diferente, con una visión más amplia, con la calificación
corre de ser sólo una de las etapas de validación. El enfoque de ciclo de vida también incluye el diseño
/ actividades de desarrollo y mantenimiento de validación (controles en curso.

Esta sección cubre los elementos de protocolo y cuestiones específicas importantes para la limpieza
de los protocolos de validación, incluyendo el número de carreras de validación necesaria, suciedad
simulacro de carreras de validación, las condiciones del proceso del caso más desfavorable, y la
disposición de equipos / productos durante los recorridos de validación. También cubre enfoques de
agrupación de los productos y equipos, así como consideraciones importantes en estudios de
tiempos de retención limpias. Se termina con una discusión de la documentación de "verificación de
limpieza".

4.1 Elementos de protocolo

Protocolos de validación de limpieza tienen muchos de los mismos elementos que los protocolos de
validación de proceso. Por razones de claridad, el formato de un protocolo de validación de la
limpieza por lo general sigue el mismo enfoque (según sea apropiado) tal como se utiliza para los
protocolos de validación de proceso para una determinada empresa. Los elementos comunes
incluyen (pero no se limitan a) propósito, diseño validación / estrategia, el alcance, las
responsabilidades, los productos aplicables) y el equipo, el procedimiento de limpieza y
documentación asociada, criterios de aceptación, la capacitación y la exigencia de un informe final.
Los elementos clave para la limpieza de los protocolos de validación incluyen límites de residuos
(véase la sección 5.0), procedimientos de muestreo (véase la Sección 6.0) y los métodos de análisis
(ver sección 7.0).

Dos enfoques se utilizan para la documentación de los elementos. Un enfoque general es hacer referencia a
otros documentos para obtener detalles sobre ese elemento. Por ejemplo, la especificación de los sitios de
muestreo de frotis puede ser en el protocolo, mientras que el fundamento de la selección de estos sitios puede
estar en otro documento que se hace referencia en el protocolo. La ventaja de referencia a otros
documentos es que sólo la información detallada necesaria para ejecutar el protocolo está incluido en
el protocolo; información de apoyo sólo se hace referencia permitiendo así más protocolos
"racionalizados". Otro enfoque es incluir todos los detalles relevantes para un elemento dado en el
protocolo. La ventaja de tener más detalles en el protocolo es que una mayor claridad se proporciona a
los ejecutar el protocolo. El enfoque utilizado debe considerar los sistemas de gestión del
conocimiento dentro de una empresa determinada.

4.2 Temas clave de protocolo

El protocolo de validación no está escrito y aprobado hasta que el proceso de limpieza se ha diseñado
y desarrollado (ver sección 3.0). La ejecución del protocolo no debe comenzar hasta que se apruebe el
protocolo. Sin embargo, la ejecución del protocolo como la ingeniería o las prácticas de ejecución
puede ser útil en algunas circunstancias (por ejemplo, para las actividades que son muy complicados o
nuevos para aquella ejecución del protocolo). Cualquier problema en la ejecución de la carrera de
ingeniería / práctica se pueden corregir antes de validación carreras reales. El tiempo de permanencia
en dichas carreras puede dar lugar a la mayor probabilidad de "acertar a la primera" ejecución
protocolo para las carreras de calificación formal.
 Cuestiones clave para protocolos (aparte de los límites, los métodos analíticos y procedimientos
de muestreo, que están cubiertos en otros lugares) se discuten a continuación.

4.2.1 Número de carreras en un Protocolo

El enfoque tradicional para los protocolos de validación de limpieza ha sido exigir una evaluación
de tres carreras consecutivas de los procesos de limpieza. "Consecutiva" significa que no hay
eventos de limpieza de ese mismo proceso se saltan sin un fundamento apropiado. Por ejemplo, si
la validación de la limpieza es para la limpieza de Producto A, puede haber fabricación y la
limpieza de Producto B en entre la fabricación de lotes o lotes de producto A.

Sobre la base de los enfoques de ciclo de vida a la validación, así como varios documentos
normativos incluidos los EE.UU. FDA orientación validación del proceso de 2011, el nuevo
enfoque ha sido proporcionar una razón de ser, basada en la comprensión del proceso de limpieza,
la documentación de la fase de diseño y desarrollo, y datos de los procesos de limpieza
suficientemente similares para un número determinado de carreras de validación requerida (9,10).
Esto podría resultar en menos de tres carreras o superior a tres carreras. Hay que reconocer que esta
nueva orientación la validación del proceso de la FDA no cubre la validación de limpieza
formalmente. Sin embargo, una serie de principios en ese documento puede ser aplicable a la
validación de los procesos de limpieza.

4.2.2 La suciedad Simulacro

Ordinariamente una carrera validación de la limpieza se realiza mediante la limpieza de un lote a
escala comercial. Un enfoque alternativo es utilizar lo que se llama "suciedad simulacro" o
"suciedad artificial" para simular la naturaleza y el estado del producto fabricado en el equipo
comercial en el momento de iniciar el proceso de limpieza. Si se utiliza la suciedad simulacro, una
justificación debe ser proporcionada por su uso, así como la razón por la suciedad maqueta simula
una situación de fabricación "realista". Una razón común para suciedad simulacro ha sido la
obtención de tres carreras de validación de limpieza consecutiva sin verse obligados a hacer tres
lotes a escala comercial del producto limpiado. "Simulacro suciedad" (un proceso) debe
distinguirse de un "suciedad simulacro" (a veces llamado un "suciedad sustituto"), que es un
producto que simula las propiedades fisicoquímicas de la suciedad real.

4.2.3 Condiciones de proceso del peor caso

El enfoque tradicional para los protocolos de validación de limpieza ha sido incluir las
condiciones del proceso de peor caso en las tres carreras de protocolo. Justificaciones para las
condiciones del peor caso se debe dar en o referencias mentado en el protocolo. Por ejemplo, las
condiciones del proceso peores casos pueden incluir el tiempo máximo de espera sucia, lotes
máximos o el tiempo transcurrido en una campaña, menor tiempo permitido para los pasos de
limpieza manual, más baja permitida de temperatura para los procesos de limpieza manual, y el
peor de los casos para los circuitos CIP patinen selección. El enfoque tradicional para los
protocolos de validación de limpieza ha sido incluir las condiciones del proceso de peor caso en
las tres carreras de protocolo. Justificaciones para las condiciones del peor caso se debe dar en o
referenciados en el protocolo. Por ejemplo, las condiciones del proceso peores casos pueden
incluir el tiempo máximo de espera sucia, lotes máximos o el tiempo transcurrido en una
campaña, menor tiempo permitido para los pasos de limpieza manual, más baja permitida de
temperatura para los procesos de limpieza manual, y el peor de los casos para los circuitos CIP
patinen selección..

Puede haber diferentes enfoques para hacer frente a las condiciones del proceso de peor caso. En
un enfoque, una condición de proceso del peor caso se trata en cada una de las carreras de
validación requeridas. Un enfoque alternativo es para tratar una condición específica del peor caso
en el diseño y desarrollo del proceso de limpieza de tal manera que el proceso de limpieza se ha
desarrollado para abordar una condición del peor caso. Los datos de este tipo de estudios de diseño
y desarrollo pueden apoyar el uso de las condiciones del peor caso en menos corridas.
Otro ejemplo de condiciones de peor caso es el número de lotes en una campaña donde validado de
limpieza sólo se realiza al final de la campaña. En tales casos, puede haber ninguna limpieza entre
lotes o puede haber sólo "limpieza menor" (como pasar la aspiradora para la fabricación de sólidos o
un enjuague de agua para la producción de líquidos). En este caso, el número máximo de lotes
puede representar el peor de los casos. Por lo tanto, el protocolo de validación debería considerar el
efecto del número máximo de lotes en la campaña.

En un enfoque de este tipo, puede no ser factible para programar tres campañas consecutivas con el
mismo número máximo de lotes. Una forma práctica de abordar esta es fabricar y realizar la
validación de la limpieza después de un determinado número de lotes que pueden representar una
longitud mínima de campaña. Cuando una campaña implica más que el número anterior de lotes, un
protocolo de validación se ejecuta en esa campaña más tiempo. Los datos de la campaña ya se
comparan entonces con los datos de la validación anterior ejecuta para determinar si los datos son
equivalentes. Los detalles de los resultados indicarán si se necesitan tiradas de validación
adicionales para extender la longitud validado de la campaña.

Un tercer enfoque es hacer frente a la longitud de campaña durante la fase de diseño y desarrollo. Si
los datos o una justificación pueden ser desarrollados para apoyar ningún cambio en la dificultad de
limpieza independientemente de la duración de campaña, a continuación, las pistas de validación
pueden ser en cualquier longitud campaña.

4.2.4 Disposición de Productos y Equipos durante Validación

Un proceso de limpieza en general, sólo afecta al siguiente producto fabricado en el equipo
limpiado. Por lo tanto, tras la ejecución del protocolo el producto "limpio" puede ser liberado
después de procedimientos de la compañía para el lanzamiento del producto. Que la liberación de
producto es independiente de los datos obtenidos para el inmediatamente siguiente proceso de
limpieza. Los datos de proceso de limpieza que se utiliza para la liberación del equipo limpiado.

Hay varios métodos utilizados para la disposición de los equipos siguientes del proceso de limpieza. Un
enfoque consiste en no liberar el equipo hasta que los datos aceptables (incluyendo el cumplimiento de
todos los criterios de residuos) se obtienen para esa corrida de validación específico. En ese momento,
el equipo puede ser liberado de forma segura para la fabricación del mismo o de otro producto. Un
enfoque alternativo es liberar los equipos siguiendo procedimientos de la compañía en riesgo de
fabricación del siguiente producto. Sin embargo, que el próximo producto no puede ser liberado hasta que
los datos aceptables (incluyendo reunión con todos los criterios de residuos) se obtienen para esa corrida de
validación específico. Si el plazo de validación de limpieza no cumple sus criterios de aceptación, entonces el
impacto en que el próximo producto fabricado específica debe evaluarse como parte de la investigación que
no conformidad. Los resultados de la investigación determinarán si que el próximo producto fabricado puede
ser liberado.

Si hay protocolos de validación separadas para artículos de equipo en un tren utilizado para fabricar
el producto en el que se realiza la validación, cada artículo de equipo puede ser liberado con base en
los datos del protocolo para que la validación de ejecución para ese artículo de equipo. No es
necesario esperar a que la validación se ha completado en todos los artículos de equipamiento en el
tren antes de que cualquier elemento puede ser liberado para su posterior fabricante.

4.3 Agrupación / Enfoque Familiar

Agrupación es una estrategia mediante la cual los productos y / o equipos manufacturados se
consideran en conjunto, y un protocolo formal se realiza en un representante del grupo. El
representante del grupo es por lo general el peor de los casos entre los productos o equipos en un
grupo. Agrupación también se llama matrizado, el enfoque de la familia o de horquillado. La
justificación de la agrupación es generar valor óptimo de la limpieza de las tareas de validación
basado en un enfoque de riesgo. Uno de los requisitos para la agrupación es que el producto y el
 equipo pueden limpiar por el mismo proceso de limpieza. El uso de productos y equipos de
agrupación puede ser usado para simplificar la limpieza de los programas de validación
garantizando al mismo tiempo están disponibles para apoyar la validación de los procedimientos, los
procesos de datos suficientes, y sus equipos asociados con la limpieza. El programa de agrupación
para una instalación o empresa determinada se debe especificar o referencia (por ejemplo, señalando
una limpieza justificación instalación) en un plan maestro programa de validación / validación bien
diseñado.

4.1.3 Agrupación de productos

Los productos pueden ser agrupados juntos si se fabrican en el mismo o equivalente equipos, y se
limpian por el mismo procedimiento de limpieza. Los productos pueden ser evaluados por su
facilidad de limpieza relativa por varios métodos. Facilidad de limpieza relativo puede ser afectada
por la naturaleza de los ingredientes activos, de los excipientes, y / o de productos de degradación.
Un ejemplo de la evaluación de la facilidad de limpieza relativa implica seleccionar el producto con
el ingrediente activo menos soluble en la solución de limpieza. Este enfoque puede ser apropiado
para la síntesis de API de molécula pequeña limpiado con un disolvente o para la fabricación del
producto acabado que implica formulaciones de medicamentos solubles en agua. Tal enfoque puede
también ser posible para los productos farmacéuticos de dosificación sólida a condición de que la
porción de excipiente de los diferentes productos de drogas tiene el mismo efecto en la dificultad de
la limpieza. Otro enfoque implica la determinación relativa dificultad de limpieza utilizando
estudios de laboratorio. Para los estudios de laboratorio, facilidad de limpieza se fije de cupones o
pequeñas piezas del equipo utilizando superficies representativas, con el acero inoxidable es el más
común debido a su predominio en equipos farmacéuticos. Para materiales, la rugosidad de la superficie
debe ser la misma o más rugosa (como un peor de los casos) que las superficies del equipo reales. A partir
de los resultados de laboratorio, la facilidad de limpieza relativa de cada producto se define, por lo general
mediante la determinación bajo parámetros de limpieza propuestas que requiere más tiempo para limpiar
el producto. Bioactividad y efectos clínicos también pueden ser considerados para la selección de un
producto representativo.

Una opción para agrupar producto es usar un producto de peor caso sustituta. En esta situación, el
producto peor caso es un producto construido artificialmente (que puede no ser un producto
comercial) diseñado para ser más difíciles de limpiar que los productos esperados para ser fabricado
de forma rutinaria. Una justificación de este enfoque es mantener la continuidad del producto peor
de los casos (en los casos en que un producto comercial podría ser descontinuado). Otra razón es
para minimizar situaciones en las que se añaden nuevos productos de peor caso.

Un protocolo de calificación al representante se realiza (en el peor de los casos) de producto. El

criterio de aceptación para ese producto del peor caso es generalmente el criterio de aceptación más
estrictos de todos los productos en el grupo (es decir, el límite más bajo residuo). Validación de
limpieza exitosa del representante (en el peor de los casos) producto significa la limpieza de los
demás productos en el grupo también se valida. Sobre la base de las evaluaciones de riesgos (que
aborden tanto los riesgos de calidad y riesgos de negocio), un enfoque consiste en realizar una única
prueba de validación de confirmación sobre cualquier otro producto en el grupo. También basado en
una evaluación de riesgos, otro enfoque es llevar a cabo los protocolos de cualificación, tanto en las
más difíciles de limpiar el producto y el producto con el límite más bajo.

4.3.2 Equipo Agrupación

El equipo puede agruparse si son similares y se pueden limpiar por el mismo procedimiento de
limpieza. Agrupación de los equipos es un método eficaz para que abarque equipos de una
población limitada de los sistemas sometidos a la validación de limpieza sin pruebas redundantes.
La estrategia de la agrupación se basa en equipos que designa como "idéntico" o "similar", basado
en el diseño, el funcionamiento y facilidad de limpieza. Tal determinación por lo general implica la
evaluación de la calificación de equipos, con la condición de que las diferencias de calificación que
no afectan el proceso de limpieza puede permitir llegar a la conclusión de que dos elementos del
equipo son idénticos para fines de limpieza. Documentos normativos tales como la orientación de la
FDA SUPAC pueden ayudar a que la determinación (11).
Una vez que el equipo se ha colocado dentro de una designación, la designación define los requisitos de
validación de limpieza. Si se trata de equipos idénticos, se lleva a cabo un protocolo que implica
cualquier combinación de elementos de equipos idénticos en el grupo. Proporcionado una justificación
adecuada se da para determinar el equipo artículos son idénticos, no hay necesidad de realizar la
validación se ejecuta en cada artículo en el grupo. Para equipos similares, el equipo representativo es el
peor de los casos, o puede implicar horquillado del equipo. Por ejemplo, para los tanques de
almacenamiento que son del mismo tamaño, pero diferente complejidad debido al número de
deflectores, el equipo más complejo es elegido como el peor de los casos. Para equipos similares de
diferentes tamaños, el más grande y el más pequeño (en representación de los extremos) pueden elegirse
para las carreras de validación formales (a menos que uno de tamaño se puede determinar como el peor de
los casos). Si no hay peor de los casos o horquillado involucrado, entonces cualquier artículo de equipo en
el grupo de elementos similares pueden ser elegidos para tiradas de validación. Carreras de validación
confirmatorio (tal vez sólo una carrera) son una opción para otros equipos (no un peor de los casos) en el
grupo.

Un caso específico de equipo agrupación implica equipos "menores", tales como utensilios, piezas
pequeñas, y el equipo más pequeño. En el caso de tales equipos de menor importancia, puede ser
apropiado para evaluar un procedimiento de limpieza para aquellas partes y para validar el proceso
de limpieza usando un equipo agrupación. La agrupación de las partes puede implicar la selección
de los peores casos-basado en la complejidad, tamaño y funcionalidad.

4.3.3 La introducción de un nuevo producto o equipo en un Grupo

La introducción de un nuevo producto en un grupo ya validado se evaluó a través de la misma
ciencia y proceso de evaluación basado en el riesgo (por ejemplo, en base a la solubilidad en el
disolvente de limpieza, un estudio de materiales de laboratorio y / o información de otros estudios
de limpieza de proceso) a determinar inicialmente el producto peor caso. Se recomienda que si cada
nuevo producto se prueba en un laboratorio de evaluación, un control adecuado, tal como el
producto del peor caso anterior, ser incluido. Facilidad de limpieza relativa del producto se utiliza
para determinar los requisitos de validación para que el nuevo producto en el equipo utilizado para
otros productos de ese grupo. La facilidad de limpieza relativa del producto en relación con el
producto peor de los casos anteriores, así como cualquier cambio en el límite más bajo para los
productos en el grupo, dictarán los requisitos de validación. Sobre la base de una evaluación de
riesgos documentada, la introducción de un producto más fácil de limpiar sólo puede requerir
estudios de laboratorio y / o escala de seguimiento para confirmar la facilidad de limpieza o puede
requerir una carrera de confirmación. La introducción de un producto más difícil de limpiar requiere
la validación de ese nuevo producto peor de los casos.

Con base en las consideraciones de riesgo, la introducción de nuevos equipos idénticos puede
simplemente implica una determinación que es equivalente o puede requerir un plazo de
confirmación adicional. Introducción de nuevos equipos similares requiere una evaluación si ese
nuevo equipo representa un nuevo peor de los casos, o un nuevo extremo horquillado. Si no es un
nuevo caso peor o una nueva extrema, se debe prestar especial atención a la primera prueba de
limpieza comercial para confirmar la eficacia. Si el nuevo equipo es un nuevo caso peor o
horquillado extrema, los requisitos de validación para el peor caso anterior o horquillado extrema se
deben realizar para el nuevo caso peor o horquillado equipo extremo.

4.4 Documentación de "verificación de limpieza"

"Verificación de limpieza", como se usa en el presente informe técnico se refiere a la
documentación que dice que un evento de limpieza de una sola vez es eficaz para equipos de
limpieza para que el equipo puede ser utilizado para la fabricación subsiguiente de un producto.
Puede haber una variedad de otros términos de este mismo concepto que son utilizados por diversas
empresas. Ejemplos de verificación de limpieza, donde podrían ser utilizados incluyen la limpieza
después de la fabricación de un producto de ensayo clínico o la limpieza después de la fabricación
del producto, donde hay una desviación (por ejemplo, se supera el tiempo de espera sucio) que
afecta a los procesos de limpieza validados.

Documentación para la limpieza con fines de verificación es similar a la documentación para la

validación de limpieza, excepto que la verificación de datos es específico para un evento de
limpieza. Desde una perspectiva de cumplimiento de los datos sólo se aplica al caso de una
limpieza (aunque desde una perspectiva científica los datos pueden sugerir un rendimiento
similar si el evento de limpieza se repite). Otra diferencia es que debido a la verificación de
limpieza se realiza típicamente en un evento de limpieza único, no puede limitarse diseño y
desarrollo de limpieza antes de la ejecución de ese evento. Un enfoque consiste en utilizar un
SOP de limpieza y un protocolo de verificación de limpieza. Por otra parte, las empresas
pueden utilizar un concepto que define los requisitos explícitos para la limpieza de la
verificación en un SOP y documenta las actividades específicas, las posiciones de la muestra y
así sucesivamente en una forma que será aprobado. Por lo general, no es apropiado considerar
tres verificación de limpieza se ejecuta como que constituyen una "validación" especialmente si
el elemento de diseño y desarrollo adecuado está ausente.
 5.0 Residue and
Limits
Basado en la comprensión del proceso de limpieza, los posibles residuos que quedan en el equipo de
superficies después de la limpieza pueden ser identificados. Los residuos pueden incluir el fármaco
activo, excipientes, auxiliares tecnológicos, productos de limpieza, carga biológica, endotoxinas y
degradantes. Esos restos, si está presente en niveles inaceptables y podrían contaminar o adulterar el
siguiente producto fabricado, deben ser identificados. Sobre la base de una evaluación de riesgos, se
seleccionan los residuos que se miden en un protocolo de validación de la limpieza, y para el cual se
deben establecer límites. Normalmente para la fabricación no estéril, lo que incluye el fármaco activo, el
agente de limpieza y carga biológica. Típicamente, para la fabricación estéril, endotoxina debe también
ser incluido. Otros residuos potenciales pueden añadirse a esta lista en base a la evaluación de riesgos.
Por otra parte, sobre la base de una comprensión de procesos y evaluación de riesgos, puede ser
aceptable para no establecer límites para posibles residuos en esta lista. Por ejemplo, en la industria
manufacturera no estéril, el establecimiento de límites para la medición de la carga biológica y en un
protocolo puede no ser necesaria si hay una toallita o enjuague de las superficies del equipo con un
agente desinfectante o desinfectar, como el 70% de isopropanol final, cumpliendo con un
justificación científica y / o apoyan los estudios de laboratorio.

La determinación de los límites de limpieza y criterios de aceptación es un elemento crucial del

programa de la limpieza validación. Un límite es típicamente un valor numérico actual y es uno de los
criterios de aceptación de un protocolo de validación de limpieza. Límites y criterios de aceptación
deben ser:
• Práctica
• Verificable
• Alcanzables
• Enforque Científico
Los límites deben ser prácticos en el sentido de que el límite elegido debe ser apropiado para la situación
real de la limpieza a ser validada. Además, los límites deben ser verificables por un procedimiento
analítico calificado. Además, los límites deben ser realizables por el proceso de limpieza para el producto
y por la metodología analítica disponible para el residuo de destino. Por último, la empresa debe
desarrollar una justificación científica sólida para los límites elegidos. Es muy importante que los límites
de limpieza no pueden seleccionar arbitrariamente sino que haya una base lógica y científica de los
límites seleccionados. El fundamento científico debe ser debidamente documentado y debe ser lógica,
completa y fácilmente comprensible.

5.1 Consideraciones para el Desarrollo de Límites

Tal como se utiliza en este informe técnico, "producto" puede ser producto de la droga, API,
intermedio u otro tipo de formulación. Si "producto farmacéutico" se pretende, que la terminología se
utilizará.

Los residuos que quedan en el equipo pueden transferir a un producto fabricado posteriormente. Por
lo tanto, es importante tener información acerca de los residuos potenciales, así como el producto,
que podría contaminarse. Además, la naturaleza del proceso de limpieza en sí también es importante.
Una vez que estas áreas se han considerado, es importante para obtener una comprensión de los
procesos de limpieza (por ejemplo, a través del mapeo de procesos), y luego de realizar una
evaluación de riesgos para la evaluación adecuada de los límites.

Información relevante para el producto fabricado posteriormente puede incluir, según corresponda a la
naturaleza del producto (producto farmacéutico, API, o intermedios), la formulación, las especificaciones
del producto, la dosis, la vía de administración, el tamaño del lote, y el compartir equipo. Las
especificaciones del producto pueden ser importantes, por ejemplo, para el establecimiento de límites de
carga microbiana. La información pertinente sobre el producto limpiado incluye la formulación, la
dosificación, la toxicidad, y la vía de administración. La información relevante sobre el proceso de
limpieza incluye el agente de limpieza, método de limpieza, y los diversos parámetros de limpieza (ver la
Sección 3.0 en el diseño y desarrollo de procesos de limpieza).
5.2 La base para los límites cuantitativos
Los límites se basan generalmente en una de las siguientes como se describe en las siguientes
secciones:
• La potencia médica o farmacológica del fármaco activo
• La toxicidad del residuo
• Un valor por defecto
Diferentes situaciones de fabricación y limpieza pueden requerir diferentes enfoques. Por ejemplo, para
el diagnóstico in vitro, el efecto del residuo sobre la estabilidad o rendimiento del producto fabricado
posteriormente puede proporcionar una justificación científica para un mejor establecimiento de límites.
La siguiente sección trata sobre la base de cálculos típicos remanentes. Dependiendo del fabricante, la
expresión de estos cálculos puede ser diferente, ya que puede combinar varios pasos que se indican a
continuación. Sin embargo, es fundamental que las unidades utilizadas en la ecuación sean coherentes
internamente; por esta razón, los factores de conversión de unidades (por ejemplo, gramos a
microgramos) se pueden utilizar en estas ecuaciones. Además, las empresas pueden utilizar diferentes
términos (o siglas) para el mismo concepto, pero todavía se aplican los mismos principios básicos en los
cálculos; esto es lo que se espera en un campo tan diverso como validación de limpieza.

5.3 Concentración Aceptable de Residuos en Siguiente Producto

La primera determinación es el nivel aceptable (es decir, concentración) de la meta de residuos en el
producto fabricado posteriormente. Esto puede ser llamado por diferentes términos, pero para este
documento que la concentración será llamado Nivel Aceptable de Residuos (abreviado ARL). Esta
es una expresión de la concentración máxima de residuos permitido en que el próximo producto,
determinado por médicos, farmacológicos, la seguridad, la estabilidad y / o problemas de
rendimiento. Para residuos químicos (tales como el fármaco activo o agente de limpieza), esta
concentración es típicamente da como μg/g o μg/mL (o una expresión equivalente en función de las
unidades seleccionadas). Para la carga biológica, esto se da típicamente como unidades formadoras
de colonias (CFU), CFU / g o CFU / mL.

5.3.1 ARL Basado en Fármaco Dosis Activo

Para fármacos activos en la fabricación de productos de drogas, esta se determina típicamente
en Una una milésima (0,001) de la dosis mínima diaria del fármaco activo en una dosis diaria
máxima del siguiente producto de drogas. Este enfoque es una alternativa a la exposición diaria
admisible (ADE) (véase la Sección 5.3.2.1) enfoque para ingredientes activos no altamente
peligrosos para la fabricación de equipos no dedicada. Esto se expresa en la siguiente ecuación:
[Ecuación 5A]
ARL = MDD × SF
LDD
Donde:
ARL = El nivel de residuos aceptables en el siguiente producto de drogas
MDD = La dosis diaria mínima de la sustancia activa del producto
limpiado. SF = El factor de seguridad, que es típicamente 0.001
LDD = la dosis diaria más grande del siguiente producto fármaco que se fabrica en el mismo
equipo
[Nota 1: Para la fabricación API, donde tanto el producto limpiado y el siguiente producto
fabricado son APIs, la ecuación 5A, así como otras ecuaciones aplicables en la Sección 5.3, se
modifica con LDD siendo la dosis diaria más grande del siguiente fármaco activo fabricado en el
mismo equipo.]
 [Nota 2: Para MDD, otro enfoque consiste en utilizar la dosis terapéutica única en lugar de la
dosis mínima diaria. El uso de una dosis mínima diaria tiene un fundamento científico basado
en la normalización de la frecuencia de dosificación para el producto limpiado y el siguiente
producto. Para los productos administrados a diario, el uso de una sola dosis terapéutica puede
ser más estricto por lo que es una práctica aceptable. Sin embargo, si el producto limpiado se
administra una vez a la semana, y el siguiente producto se administra una vez al día entonces el uso de
una dosis terapéutica única en lugar de la MDD resultará en pacientes que toman el siguiente producto
de recibir 0.001 de una dosis única semanal tomada sobre una base semanal. Por lo tanto, en este último
caso, es preferible comparar los dos productos sobre la misma base, ya sea semanal o diaria (convertir
una dosis diaria a una dosis semanal multiplicando por 7, o convertir una dosis semanal a una dosis
diaria de dividir por 7 ).]
[Nota 3: Otro enfoque es expresar el factor de seguridad (SF) como 1,000 en lugar de 0,001.
En tales casos, SF estará en el denominador de la Ecuación 5A.]

5.3.2 ARL base de la toxicidad

Normalmente hay dos tipos de cálculos basados en la toxicidad del residuo para cualquiera de los
productos de drogas o fabricación API.
Un enfoque es el enfoque de riesgo-MAPP exposición aceptable diaria (ADE) (12), que puede
ser aplicable a los residuos de fármacos activos, intermedios y productos de degradación. El
límite se basa generalmente en un nivel no observable con efecto adverso (NOAEL) u otros
datos toxicológicos pertinentes. Para fármacos activos altamente peligrosos, utilizando el
enfoque de ADE generalmente se requiere para justificar la fabricación de los ingredientes
activos en el equipo no dedicada. Por principios activos farmacéuticos no altamente peligrosos,
el enfoque ADE es una alternativa al enfoque basado en dosis (ver Sección 5.3.1).
Un segundo enfoque puede ser el uso de valores de la LD50 para los límites de residuos como
productos de limpieza que no tienen una dosis.

5.3.2.1 ADE Determinaciones Basado en Riesgo de ISPE-MaPP

La cantidad diaria segura en este enfoque se denomina la ADE. El primer paso es identificar el
NOAEL para ese producto químico (por lo general en un estudio en animales o humanos a partir
de datos correspondientes) mediante la evaluación de la respuesta que hace que el producto
químico peligroso. Un ADE se estima por un toxicólogo calificado basado en el peso del cuerpo y
una variedad de factores de ajuste tal como se indica en la Ecuación 5B. Si bien la definición
ADE especifica seguridad por cualquier vía de exposición, también se permite el uso de un ADE
para una ruta específica y relevante de la exposición; Esto puede permitir valor ADE superior
siempre que el potencial de exposición se limita a esa ruta específica de exposición.
[Ecuación 5B]
ADE = NOAEL × BW
UFC × MF × PK
dónde:
NOAEL = Nivel de Efecto Adverso No Observable

BW = peso corporal del paciente que toma siguiente

producto
UFC = un factor de incertidumbre compuesta determinada a partir de factores tales como
diferencias entre especies, intraspecies diferencias, subcrónica a la extrapolación crónica,
LOAEL a NOAEL extrapolación, y la integridad de base de datos
MF = un factor basado en juicio toxicológico
PK = un factor farmacocinético para dar cuenta de las diferentes vías de exposición
El ARL para la fabricación del producto fármaco se calcula entonces por la siguiente
ecuación:
[Ecuación 5C]
ARL = ADE
LDD
Where:
ARL = el nivel de residuos aceptables en el siguiente producto de drogas

ADE = La exposición diaria admisible del residuo

LDD = la dosis diaria más grande del siguiente producto fármaco que se fabrica en el mismo
equipo
[Nota: Para la fabricación API, el valor LDD es la dosis diaria más grande del siguiente fármaco
activo fabricado en el mismo equipo.]

5.3.2.2 Los cálculos de toxicidad Basado en datos DL50

Este enfoque se utiliza para los residuos donde los datos relevantes son los estudios de
toxicidad a corto plazo, tales como un estudio de DL50. Ejemplos de tales residuos incluyen
agentes de limpieza y productos intermedios. En este caso, el NOEL se estima a partir del valor
de la DL50 usando la siguiente ecuación:
[Ecuación 5D]
NOEL = LD50 × BW
MF1
Donde:
NOEL = Nivel de Efecto No Observable
LD50 = la dosis letal 50% de la meta de residuos en un animal, típicamente en mg / kg de peso
corporal (por la vía de administración apropiada)
BW = peso corporal del paciente que toma siguiente producto
MF1 = modificación de factor o factores, seleccionado por el toxicólogo
Los factores modificadores acumulativos seleccionados son generalmente no más de 1000.
Una vez que el NOEL se estima, la IDE se determina por la ecuación 5E.
[Ecuación 5E]
SDI = NOEL
MF2
Donde:
SDI = Ingesta diaria segura de los residuos
NOEL = Nivel de Efecto No Observable
MF2 = modifying factor or factors, selected by the toxicologist
The cumulative modifying factors selected are generally no more than 1000.
Once the SDI is established, the ARL is determined by Equation 5F.
[Ecuación 5F]
ARL = SDI
LDD
Where:
ARL = the acceptable residue level in the next drug product
LDD = the largest daily dose of the next drug product to be manufactured in the same equipment
En las ecuaciones 5D y 5E, los factores de modificación se pueden basar en una de las varias
referencias publicadas (13-15). Un enfoque alternativo para esta serie de cálculos es combinar las
ecuaciones 5D, 5E y 5F en una ecuación para determinar la ARL directamente.

5.3.3 Otras Determinaciones ARL

Para los residuos que son genotóxicas, un enfoque alternativo utiliza cuando los valores NOEL no están
disponibles es determinar la SDI mediante el Umbral de Preocupación Toxicológica principio (16) que,
sobre la base de una determinación de la FDA sobre los niveles de seguridad en los alimentos, se
establece en el 1.5 μg/ día. Si bien esto puede ser apropiado para dosis orales, puede no ser apropiado
para inyectables dado que la determinación de EE.UU. FDA se basó en los niveles de seguridad en los
alimentos (que se toman por vía oral). El ARL se expresa en la siguiente ecuación:
[Ecuación 5G]
ARL = SDI
LDD
Donde:
ARL = El límite de residuos aceptables en el siguiente producto de drogas
SDI = La ingesta diaria segura del residuo
LDD = La dosis diaria más grande del siguiente producto fármaco que se fabrica en el mismo
equipo

Para los residuos para los que la preocupación es un posible efecto perjudicial sobre la estabilidad, el
rendimiento o eficacia de un producto o proceso posterior, la ARL debe determinarse directamente
sobre la base de una comprensión de los productos, el proceso y el efecto esperado. Por ejemplo, para
un diagnóstico in vitro, el nivel aceptable de residuo de un producto anterior se puede determinar en
base al efecto sobre la estabilidad o rendimiento de que el próximo diagnóstico in vitro. Ese nivel se
puede determinar mediante estudios de clavar residuo en el diagnóstico in vitro para determinar los
efectos sobre la estabilidad y / o el rendimiento (por ejemplo, falsos positivos o falsos negativos).

5.4 Remanente total Aceptable

Una vez determinada la ARL, el arrastre máximo permitido (MAC o MACO) se puede calcular.
MAC es la cantidad total de un objetivo de residuos permitidos en un lote del siguiente producto
fabricado. Se calcula multiplicando el ARL por el tamaño mínimo de lote del siguiente producto.
MAC, que puede expresarse en unidades de masa de residuos químicos (por ejemplo, μg or mg or
g),), se expresa en el siguiente cálculo:
[Ecuación 5H]
MAC = ARL × MBS

Donde:
MAC = la maxima Remanente admisible
ARL = el límite de residuos aceptables en el siguiente producto
MBS = El tamaño del lote mínimo del siguiente producto
Tenga en cuenta que el tamaño mínimo de lote se expresa típicamente en unidades de masa si
ARL se expresa como μg/g o en unidades de volumen si ARL se expresa como μg/mL. Para la
fabricación API, donde tanto el producto limpiado y el siguiente producto fabricado son APIs,
la ecuación 5H se modifica con MBS siendo el tamaño mínimo de lote de la siguiente fármaco
activo fabricado en el mismo equipo

Debido a que el MAC es la cantidad total permitida en el siguiente producto fabricado, también
es el monto total permitido en las superficies de equipos compartidos (es decir, compartida
entre el producto limpio y el siguiente producto fabricado).
 5.5 Límite del Área de Superficie
Una vez que el MAC se determina, el límite de área de superficie (SAL) se puede calcular
dividiendo el MAC por el equipo compartido superficie total entre los dos productos. SAL, que
puede expresarse para residuos químicos en unidades de masa por área de superficie (por ejemplo,
μg/cm2), se expresa en el siguiente cálculo:
[Ecuación 5I]
SAL = MAC
SSA
Donde:
SAL = el límite de superficie (en superficies de equipos
compartidos) MAC = Máximo Remanente Permitido
SSA = Superficie compartido

5.6 Límite de Muestras en el Protocolo

Una vez determinada la SAL, el límite en muestras de frotis o de aclarado se puede calcular. Tres
casos típicos de límites en las muestras se cubren a continuación.

5.6.1 Límite por Hisopado

Para el muestreo de hisopo, un enfoque consiste en expresar el límite como una masa por muestra hisopo
(por ejemplo, μg de residuo por hisopo o μg / torunda). El límite de masa por hisopo se determina
multiplicando el SAL por área muestreada (áreas de muestreo de frotis típico son 25 cm2 y 100 cm2)
(17). Esto se expresa en el siguiente cálculo:
[Ecuación 5J]
Límite por hisopo = SAL × área de limpiado
Donde:
SAL = el límite de superficie (en superficies de equipos compartidos)

5.6.2 Límite Concentración en Extraídas Hisopo Solvente

Para el muestreo de hisopo, otro enfoque es expresar el límite como una concentración del residuo en
una cantidad fija de disolvente (acuoso u orgánico) que se utiliza para extraer el hisopo. El límite de
concentración se expresa típicamente en unidades tales como μg/g, μg/mL ml o ppm. Este límite de
concentración se determina multiplicando la SAL por el área muestreada, y luego dividiendo el
resultado por la cantidad de disolvente utilizado para extraer el hisopo (en g o ml). Esto se expresa en
el siguiente cálculo:
[Ecuación 5K]
Concentration Limit = SAL × swabbed area
SEA
Donde:
SAL = Superficie Límite Superficie (en superficies de equipos compartidos)

SEA = Solvente Monto Extracción

 5.6.3 Límite de concentración en la solución de muestreo de
enjuague
Para el muestreo de enjuague, la mayoría de las empresas expresan el límite como una concentración
del residuo en una cantidad fija de la solución de muestreo de enjuague. Este límite de concentración
es típicamente expresan en unidades tales como μg/g, μg/mL o ppm. Este límite de concentración se
determina multiplicando la SAL por el área muestreada por muestreo de enjuague y luego dividiendo
el resultado por la cantidad de solución de lavado utilizada para el enjuague de muestreo (en g o ml).
Esto se expresa en el siguiente cálculo:
[Ecuación 5L]
Límite de Concentración = SAL × Área muestreada por Enjuague Muestreo
El volumen de enjuague de muestreo
Where:
SAL = el límite de superficie

Si todo el tren de los equipos se enjuaga con una solución de enjuague, la SSA y el "área
muestreada por Enjuague Muestreo" son idénticos. Por lo tanto, una expresión simplificada
para el límite de concentración en la muestra de enjuague (evitando la necesidad de determinar
la SSA) es:
[Ecuación 5M]
Límite de Concentración = MAC
El volumen de enjuague de muestreo

5.7 Expresiones consolidado

Si bien se presentan los cálculos de las Secciones 5.3 a 5.6 para mostrar explícitamente los
pasos en los cálculos cuantitativos de los límites, es común que las empresas, sobre la base de
una comprensión de sus prácticas de validación de limpieza, para combinar varias ecuaciones
juntos para simplificar los cálculos. Por ejemplo, las empresas que establecen límite para un
fármaco activo sobre todo en una fracción de la dosis terapéutica puede abordar todos los
factores en la ecuación 5A y 5H con una ecuación general para MAC de la siguiente manera:
[Ecuación 5N]
MAC = MDD × SF × MBS
LDD
Donde:
MAC = Máximo Residuo Permitido
MDD = la dosis mínima diaria del activo del producto limpiado
SF = el factor de seguridad, que es típicamente 0,001
MBS = El tamaño del lote mínimo del siguiente producto
LDD = La dosis diaria más grande del siguiente producto fármaco que se fabrica en el
mismo equipo
 Otras empresas que establecen límites para fármaco activo principalmente en una fracción de la
dosis terapéutica puede abordar todos los factores en las ecuaciones 5A, 5H, 5I, y 5K con una
ecuación general para el límite de concentración en una muestra de torunda extraída como sigue:
[Ecuación 5O]
Límite de Concentración = MDD × SF × MBS × área de limpiado
LDD × SSA × SEA
Donde:
MDD = la dosis mínima diaria del activo del producto limpiado

SF = El factor de seguridad, que es típicamente 0.001

MBS = El tamaño del lote mínimo del siguiente producto
LDD = la dosis diaria más grande del siguiente producto fármaco que se fabrica en el mismo
equipo

SSA = Superficie compartido

SEA = Cantidad de Solvente de Extracción

5.8 Ejemplo Cálculos

Como un ejemplo de un cálculo general de un límite de MAC basada en una fracción de una dosis
terapéutica, usamos el caso del producto limpiado fármaco que tiene una dosis terapéutica diaria de 100
mg de principio activo. Si el siguiente producto fármaco que se fabrica en el mismo equipo tiene un
tamaño de lote de 10 kg, y una dosis diaria mayor de 800 mg, a continuación, utilizando un factor de
seguridad (SF) de 0.001, el cálculo (utilizando la ecuación 5N) sería:
MAC = MDD × SF × MBS
LDD
= 100 mg × 0.001 × 10,000,000 mg = 1250 mg
800 mg

Este es el límite total para todos los residuos del activo especificado en todos los equipos
compartidos entre los dos productos.

A continuación se muestra un segundo ejemplo de un cálculo general de un límite de concentración en

una muestra de hisopo extraído, utilizando de nuevo el caso del producto limpiado fármaco que tiene una
dosis terapéutica diaria de 100 mg de principio activo. El producto siguiente fármaco a ser fabricado en el
mismo equipo tiene un tamaño de lote de 10 kg y una dosis diaria de 800 mg más grande, y un factor de
seguridad de 0.001. Si el área de superficie compartida es 250 000 cm2, el área swabbed 100 cm2, y la
cantidad de disolvente utilizado para la extracción de la torunda es 5 ml, entonces el cálculo (utilizando la
ecuación 5O) sería:
Límite de Concentración = MDD × SF × MBS × área de limpiado
LDD × SSA × SEA
= 100 mg × 0.001 × 10,000,000 mg × 100
800 mg × 250,000 × 5
= 0.1 mg/mL (or 100 μg/mL)

5.9 Otras consideraciones

Los artículos que se mencionan a continuación son temas que pueden ser considerados como parte de
cualquier evaluación para establecer límite.

5.9.1 Multiples siguientes productos

En muchas situaciones de fabricación de productos farmacéuticos, que no es sólo un producto
que podría ser fabricado después de un determinado producto para el que se están estableciendo
límites. Si se desea la flexibilidad necesaria para la fabricación de productos en cualquier orden,
los
cálculos deben ser considerados para todos los "productos fabricados posteriormente", y el límite
más bajo resultante (normalmente el límite más bajo por unidad de superficie) deben establecerse
para el producto limpio. Como se mencionó anteriormente, los factores relevantes a tener en cuenta
para el siguiente producto están dosificación, el tamaño del lote y el área de superficie compartida.
De esta manera, cualquiera de los productos considerados se puede fabricar de forma segura después
de la limpieza de la primera producto. En esas evaluaciones, la combinación de los factores
relevantes específicos para cada siguiente producto debe ser considerado. Sin embargo, también es
aceptable como un peor de los casos a considerar sólo el más riguroso de cada uno de los tres
factores pertinentes.

Otra opción es restringir la orden de fabricación basada, por ejemplo, en un producto fabricado
posteriormente específica que causa un límite a ser muy baja. En tales casos, los procedimientos
deben estar en su lugar para asegurar que el orden restringido de fabricación es seguido
consistentemente.

Una tercera opción es para operar en la limpieza de modo de verificación donde la aceptabilidad de
cada evento específico de limpieza se basa en la determinación de un límite para el inmediatamente
después de siguiente producto. De esta manera, el límite para la limpieza de un producto dado puede
variar en función del producto fabricado posteriormente. En este modo de verificación, los residuos
se miden después de cada evento de limpieza y se compararon con el límite de aceptación calculado
basado en el producto inmediatamente después.

5.9.2 Enfoque del Siguiente Producto en Verificación

En un protocolo verificación de limpieza, sólo el producto real inmediatamente después se requiere
para establecer límites. Particularmente en el desarrollo o fabricación clínica, donde se utiliza
comúnmente un enfoque de verificación, el siguiente producto puede no ser conocido en el
momento de la evaluación verificación de limpieza. En tales casos, un enfoque es para medir los
residuos después de la limpieza, y luego no para liberar el equipo hasta que se determina el siguiente
producto. En ese momento, una evaluación de arrastre se lleva a cabo para determinar si los residuos
medidos son aceptables. Si los residuos medidos no son aceptables, el equipo puede volver a
limpiarse y verificación de limpieza realiza de nuevo. Un segundo enfoque consiste en establecer,
en base a los tipos de productos manufacturados, algunos valores del caso más desfavorable para los
factores relevantes para el siguiente producto. Estos valores del peor caso se utilizan para establecer
límites, y el equipo se limpia para satisfacer esos valores. Cuando se determina el siguiente
producto, es apropiado para verificar que los parámetros pertinentes del siguiente producto están
dentro de los valores del peor caso.

5.9.3 Límites predeterminados

Como se usa en este documento, los límites predeterminados son uno de dos tipos. Un tipo es un
límite predeterminado que se utiliza si el valor por defecto es más estricta que lo establecido por el
cálculo médicamente seguro (como se indica en las secciones 5.3 a través de 5.8). Un segundo tipo
es un límite predeterminado, donde un límite médicamente seguro no se puede establecer, como
para los intermedios en la fabricación de API. En este último caso, el límite predeterminado puede
establecerse en criterios que son específicos de la situación individual, basado en la comprensión de
procesos y una evaluación de riesgos.

Un ejemplo del primer tipo de límite por defecto un límite predeterminado que se utiliza para la ARL. Para
los productos de drogas, el límite por defecto más común para la ARL (el límite en el siguiente producto)
es de 10 ppm; sin embargo, se pueden usar otros valores. Si el cálculo ARL (Ecuación 5A, 5D o 5F)
resulta en un valor por encima de 10 ppm, 10 ppm a continuación se utiliza como la ARL. Si los
resultados del cálculo ARL en un valor por debajo de 10 ppm, entonces ese menor valor calculado se
utiliza como el ARL. Para la fabricación de la API, límites predeterminados más comunes para la ARL
son 50 ppm o 100 ppm (18), aunque otros valores pueden ser seleccionados y utilizados si son más
estrictas que lo establecido por el cálculo médicamente seguro.

Un segundo ejemplo de este tipo de límite por defecto un límite predeterminado para el SAL. Para
cualquier producto farmacéutico o la fabricación de API, el valor predeterminado más típico para el SAL
utilizado es 4μg / cm2. Este nivel es comúnmente citado como el límite superior de lo que se considera
visualmente
 limpia. Si el cálculo SAL (Ecuación 5I) resulta en un valor superior a 4 g / cm2, a continuación, 4 g /
cm2 se utiliza como la SAL. Si los resultados del cálculo SAL en un valor inferior a 4 g / cm2, entonces
ese menor valor calculado se utiliza como la SAL.
Debe entenderse que en estos dos ejemplos, la lógica es que cualquier valor por debajo del valor de
seguridad médica se puede utilizar ya que representa un criterio más riguroso.

5.9.4 El uso de diferentes factores de seguridad

El factor de seguridad se aplica a una dosis mínima diaria es típicamente 0.001 (una milésima),
independientemente de la vía de administración. Sobre la base de una evaluación del riesgo, un factor de
seguridad más rigurosas o menos rigurosas se puede aplicar como apropiado para una situación específica.
Por ejemplo, para materiales de ensayos clínicos en los que no está plenamente establecida la dosis, un
factor de seguridad más estricta puede ser considerado. Dado que el factor de seguridad de 0.001 se
estableció originalmente para medicamento administrado crónicamente, puede ser aceptable (de nuevo
sobre la base de una evaluación de riesgos) para utilizar un factor menos estrictas para los productos de
drogas administradas por un corto tiempo (como tabletas frías, lo que puede ser administrada por solo 10
días).

5.9.5 Diferentes vías de administración

Si el producto limpiado y el siguiente producto son administrados por diferentes vías (como el primer
producto es una dosis oral y el segundo producto es un inyectable), una evaluación de riesgos debe ser
considerada. Esta evaluación de riesgos podría incluir una evaluación de los riesgos de la medicina oral si
se administra como un inyectable, o podría incluir una revisión de los datos para la extensión de la
disponibilidad sistémica del fármaco oral si se administra por vía oral.

5.9.6 Diferentes dosis para adultos y niños

Durante dos productos en los que ambos productos tienen diferentes dosis para adultos y para niños, es
apropiado para determinar la ARL basado en ambos productos con la dosis de adulto, y luego para ambos
productos utilizando dosis del niño. El ARL menor de los dos valores se debe utilizar para los cálculos de
límite posteriores. En los casos en que un producto puede dosificarse sólo para adultos y al siguiente
producto dosificado para los niños, y luego una evaluación de riesgos debe ser considerada.

5.9.7 Productos humanos y veterinarios fabricados en el mismo equipo

Para esta situación, una evaluación de riesgos debe ser considerada para establecer límites de manera
apropiada. Además de la diferencia de las especies, la diferencia de peso corporal también puede ser un
factor significativo.

5.9.8 Residuos de genotóxico y otros ingredientes activos altamente peligrosos

Un enfoque para residuos genotóxicos se trata en la sección 5.3.3, que es utilizar el Umbral de
Preocupación Toxicológica (TTC) valor de 1,5 μg / día de la ingesta diaria de seguridad (16), y
utilizar los cálculos convencionales para establecer un límite aceptable en una muestra analítica.
Otro enfoque para los residuos genotóxicos (siempre que el residuo genotóxico es el ingrediente
activo y no un degradante), así como otros residuos de preocupación médica especial, es dedicar
equipo para que un producto y así evitar el problema del residuo genotóxico está llevando a más de
a un producto diferente. Un tercer enfoque es llevar a cabo la validación de limpieza, con límites en
base a una evaluación toxicológica en relación con el efecto genotóxico (u otra preocupación
toxicidad especial) utilizando los principios en la Sección 5.3.2.2. Un cuarto enfoque es establecer
el límite para el residuo genotóxico como por debajo del límite de detección de la mejor técnica
analítica disponible. En este último caso, una evaluación de riesgo médico debe realizar para
determinar si los residuos en ese límite de detección son aceptables. En este último caso, también
puede ser posible incluir en el proceso de limpieza un paso que desactiva o degrada el material
genotóxico tal que las propiedades genotóxicas ya no están
presentes. Tal determinación de la desactivación o degradación se lleva a cabo preferiblemente
como un estudio de laboratorio. Estos enfoques también pueden ser aplicables a otros ingredientes
activos con problemas especiales, como los riesgos para la reproducción de toxicidad, alergenicidad,
citotoxicidad y mutagenicidad.

5.9.9 Límites Basado en los límites de detección analítica

Los límites pueden ser establecidos en base a los límites de detección analíticos proporcionan
residuos en los límites de detección analíticos están decididos a ser seguro. Se debe reconocer que
este método no se recomienda normalmente porque cada vez con la mejora de los métodos de
análisis, los límites serán conducidos excesivamente baja para no ser prácticamente alcanzable. La
cuestión no es si el residuo se puede medir, sino más bien si el residuo es de seguridad médica y no
afecta a la calidad del producto posterior.

5.9.10 La degradación del ingrediente activo

Si el ingrediente activo se degrada durante el proceso de limpieza (o después de que el proceso de
limpieza durante el tiempo antes del muestreo), puede no ser apropiado para medir los residuos de ese
ingrediente activo utilizando un procedimiento analítico específico en un protocolo de validación de
limpieza. La razón es que el residuo correspondiente a medir es el degradante. Existen al menos dos
enfoques para hacer frente a esta situación. Un enfoque consiste en establecer límites para la degradante
y, a continuación, medir la degradante en el protocolo utilizando un método analítico adecuado. Esto
supone que hay un degradante específico para el que se pueden establecer límites (por ejemplo, basado
en un cálculo de la toxicidad). Otro enfoque consiste en establecer límites para el activo sin degradar
basado en su dosis. Cuotas residentes se miden con un método analítico no específico (como TOC). El
residuo medida por ese método no específico se convierte en una cantidad equivalente de ingrediente
activo no degradado y se compara con el límite calculado. Este enfoque puede ser aceptable si los
problemas de seguridad de los residuos de la degradante (s) no son más graves que los problemas de
seguridad del principio activo. Puede haber otros métodos aceptables en base a lo específico de la
situación y una evaluación de riesgos

5.9.11 Límites No medibles

Si los cálculos para el límite del ingrediente activo en la muestra analítica resultan en valores que no se
pueden medir por métodos analíticos disponibles, hay varias opciones. Una opción es dedicar el equipos
para que un producto, reduciendo así la necesidad de medir el ingrediente activo, excepto por un criterio
visualmente limpio. Una segunda opción es modificar los parámetros del siguiente producto fabricado
de tal manera que el límite es mayor. Por ejemplo, aumentando el tamaño mínimo de lote del siguiente
producto aumentará el límite. También puede ser posible restringir el orden de fabricación de tal manera
que ciertos productos, que impulsan el límite inferior, no se fabrican después de que el producto
limpiado con el límite bajo. En tales casos, las medidas adecuadas se deben poner en marcha para
asegurar que sólo los productos aprobados se fabrican como el siguiente producto. Una tercera opción
es modificar los parámetros de muestreo. Por ejemplo, para el muestreo de hisopo, el muestreo de un
área más grande (100 cm2 en lugar de 25 cm2) o la extracción de la torunda con una cantidad menor de
disolvente se traducirán en un aumento de límite en la muestra analítica. Una cuarta opción es menor el
volumen de aclarado para el muestreo de enjuague. Una quinta opción es concentrar la muestra de
enjuague mediante una técnica tal como la evaporación al vacío.

5.9.12 Límites para disolventes orgánicos

Para disolventes orgánicos que se utilizan normalmente para la limpieza en la síntesis de la API de
moléculas pequeñas, los límites pueden establecerse sobre la base de cálculos de toxicidad. Otro enfoque
consiste en utilizar los valores en ICH Q3C (R5), que establece niveles aceptables para los disolventes en
la API y en productos de drogas (19). Se debe reconocer que Q3C técnicamente se aplica a los disolventes
utilizados en la fabricación de la API. Si bien los procesos de limpieza a veces se consideran etapas de
fabricación, a menudo se consideran parte del "equipo y las instalaciones" de apoyo. Por lo tanto,
este enfoque debe ser cuidadosamente evaluada antes de su uso. Otro enfoque es no establecer
límites para los disolventes orgánicos volátiles. Una situación en la que esto puede aplicarse es si
hay una determinación adecuada.
 (basado en la comprensión de procesos y estudios apropiados) que existen las condiciones adecuadas para el
disolvente volátil se evapore. Tenga en cuenta que esta última consideración también se aplica al uso de isopropanol
o etanol utilizado como enjuague final o limpiar para la fabricación de productos de drogas.
Otra situación en la que puede no ser necesaria límites es donde se utiliza el mismo disolvente para el enjuague final
como para la fabricación del siguiente producto.

5.9.13 Equipo dedicado

Para los trenes de equipos dedicados a la fabricación de un solo producto, la preocupación por el arrastre del
ingrediente activo de un lote a la siguiente se reduce al mínimo. Como se señala en el documento de orientación de
la FDA, visualmente limpia puede ser apropiado para abordar esa preocupación (20). Sin embargo, la validación de
limpieza puede ser necesaria debido a las preocupaciones acerca de otros residuos, como los productos de
degradación, agente de limpieza y carga biológica, llevando al siguiente lote del mismo producto.
Si sólo partes de un tren equipos están dedicados a un producto, entonces esa parte dedicada no se considera como
parte de la superficie común para el cálculo de los límites de un ingrediente activo. Sin embargo, el área de la
superficie de esa parte puede ser relevante para el cálculo de otros límites, tales como el límite para el agente de
limpieza.
Otro enfoque consiste en establecer límites para el ingrediente y medir los residuos activos del ingrediente activo en
un protocolo de validación de limpieza para equipo dedicado por otras razones, tales como las preocupaciones sobre
la integridad de lote o ciertas superficies de los equipos no puede ser fácilmente evaluada mediante examen visual.

5.9.14 División de un límite entre varias piezas de equipo

Con el fin de evaluar una operación de procesamiento compuesta de varias operaciones unitarias, es importante tener
en cuenta el residuo acumulado de cada pieza de equipo de proceso. El MAC es la suma de todos los residuos diana
que podrían estar presentes en las diversas piezas de las superficies relevantes de equipo compartido. Una práctica
común es exigir el mismo SAL para cada superficie en un tren de equipo. Una alternativa es repartir la cantidad total
(MAC) de forma diferente entre los distintos elementos del equipo, de tal manera que la cantidad total presente aún
refleja la cantidad de MAC. Por ejemplo, para un tren de equipos que comprende tres recipientes separados cada uno
de la misma superficie, el límite SAL podría ser 1,0 μg/cm2 si el MAC se distribuye uniformemente sobre todas las
áreas de superficie. Por el contrario, el MAC puede repartirse de manera que el SAL fue de 0,5 μg/cm2 para Equipo
A, 1,0 μg/cm2 para Equipo B y 1,5 μg/cm2 para Equipo C, siempre que el límite total remanente se encontraba
todavía en el valor calculado MAC.

.15 Límites para la transferencia preferencial a una primera parte de la continuación del
producto
Un tren de equipo debe ser delineado para separar aquellas partes en las que el residuo sería uniformemente
(homogéneamente) distribuidos en el siguiente producto (por ejemplo, mezclador, granulator) de aquellos en los que
el residuo podría ser transferida a una unidad de dosificación individual de la siguiente producto (por ejemplo, prensa
de tabletas, de relleno vial). Para hacer frente a la situación de la transferencia preferencial (no homogénea), los
cálculos remanentes se pueden ajustar en base a la superficie objeto de la transferencia preferencial y la parte del
próximo sujeta por lotes para ser potencialmente contaminado con el residuo transferido. Esto dará como resultado
en el uso de un límite diferente, más estricto a las superficies del equipo que puede transferir preferentemente para el
siguiente producto, restringiendo así el potencial de arrastre a una dosis solo producto fabricado inicialmente del
siguiente producto. Además, esta transferencia preferencial puede abordarse en base a técnicas de producción si una
primera porción adecuada del siguiente producto manufacturado (por ejemplo, viales llenos, comprimidos) se
descarta. Otra opción es utilizar partes de equipos dedicados a un producto donde se puede producir esta
transferencia preferencial.

.16 Limits for Biotechnology Manufacture

Más información sobre los límites para la fabricación de la biotecnología se da en el PDA Informe Técnico No. 49,
"Puntos a tener en cuenta para la Biotecnología de limpieza de validación" (2).
5.9.17 Productos con más de un ingrediente activo
En la fabricación del producto fármaco, puede haber más de un ingrediente activo en el producto de
drogas. En tales casos, hay por lo menos dos opciones. Una opción es establecer límites para todos
los ingredientes activos y medir cada ingrediente activo en un protocolo de validación de limpieza.
Otra opción es determinar una "peor caso" entre los diferentes ingredientes activos, y establecer
límites solamente para que el peor caso de ingrediente activo basado en el límite más bajo de
cualquier ingrediente activo en el grupo. Consideraciones para determinar el peor de los casos
ingrediente activo incluyen la dificultad de la limpieza, la solubilidad en la solución de limpieza, y
la concentración del activo.

5.10 Límites carga microbiana

Al considerar los límites de carga microbiana después de limpieza, no se espera que el proceso de
limpieza en sí resulte en equipo estéril. Si se establecen límites para la carga biológica en un
protocolo de validación de limpieza, estos límites se pueden establecer mediante cálculos de
remanentes utilizando los principios en las Secciones 5.3 a través de 5.6. Para la fabricación no
estéril, el punto de partida es un ARL en CFU / g o CFU / mL del próximo producto manufacturado.
El punto de partida para que el valor de ARL es la especificación de la carga biológica que el próximo
producto. Sin embargo, ya que hay fuentes de carga biológica que no sea el equipo limpiado (por
ejemplo, a partir de las materias primas del siguiente producto), un factor de ajuste se aplica por lo
general a las especificaciones del producto para reducir la carga biológica ARL. Estos cálculos
remanentes típicamente dan como resultado valores SAL significativamente por encima de 10 CFU /
cm2 o un límite de solución de muestreo de aclarado significativamente por encima de 100 CFU / mL.
Una evaluación de riesgos se debe hacer para determinar la aceptabilidad de tales valores,
incluyendo la naturaleza del siguiente producto (baja actividad de agua, que no permitirá la
proliferación en el producto vs. alta actividad de agua que, sin conservantes, permitirá la
proliferación en la próxima producto). El nivel de carga biológica aceptable también debe tener en
cuenta los efectos sobre la proliferación de carga biológica durante el tiempo de mantenimiento
limpia. Por esta razón, muchas empresas establecerán límites carga microbiana muy conservadoras,
tales como 1-2 UFC / cm2 para los métodos de muestreo de superficie y el límite de agua purificada
típico de 100 UFC / ml para las muestras de enjuague.

Sin embargo, incluso si el equipo de proceso se cuece al vapor en lugar o en autoclave antes de la fabricación
del siguiente producto, o incluso si el siguiente producto se filtra estéril, es típicamente la práctica para
evaluar la carga biológica para establecer que el proceso posterior no es excesivamente desafió . El logro de
los límites de carga microbiana típicos para su fabricación no estéril (1-2 UFC / cm2) se considera más que
suficiente para la toma de muestras de superficie. Para el muestreo de enjuague que se realiza con WFI, un
enfoque es utilizar valores típicos WFI (10 UFC / 100 mL), mientras que otro enfoque es utilizar un valor de
100 UFC / 100 ml o 1000 UFC / 100 mL. La razón para el límite superior es que el equipo se cuece al vapor
posteriormente. Además, el valor WFI es el valor para el WFI en el bucle de recirculación; una vez que se
retira de ese circuito y se pasa por el equipo limpio, no hay necesariamente una expectativa de que va a seguir
cumpliendo el valor WFI.

Una consideración adicional para la evaluación de la carga biológica es la determinación de los

organismos inaceptables. Organismos inaceptables que no se limitan necesariamente a los
organismos USP especificado, pero incluyen organismos seleccionados sobre la base de una
comprensión de la situación del producto y de fabricación. Lo que hace que un organismo
inaceptable no sólo es las especies, sino también el número. El grado de identificación puede ser la
identificación a nivel de especie, o simplemente puede incluir métodos para excluir organismos
inaceptables. Además, un enfoque es identificar todas las colonias que se encuentran, mientras que
otro enfoque es sólo para identificar colonias si el número está por encima de un cierto umbral (por
ejemplo, 50% del límite de aceptación)
 5.11 Límites de endotoxina
La endotoxina arrastre hasta el producto final es una preocupación para cualquier producto con las
especificaciones de endotoxina. En esta situación, es una práctica común para medir la endotoxina
en el agua de aclarado final, con los límites fijados típicamente en el límite WFI de 0,25 UE / mL.
Si el equipo está apirógenos mediante calentamiento, endotoxina se desactivará y la medición de la
endotoxina para equipos de limpiado puede no ser necesaria.

5.12 Criterio Visualmente Limpio

Aspecto visual de las superficies de producción es una medición directa que verifica la
eliminación de los residuos. El uso más común de un criterio visualmente limpio es
complementar con el hisopo y / o enjuague la detección de residuos para la limpieza de
protocolos de validación. En tales casos, es práctica común no establecer un límite visual
cuantitativo.
Si el examen visual se utiliza sin esponja y enjuague de muestreo, es necesario establecer un
límite visual cuantitativo para un residuo en una superficie especificada en condiciones
específicas de observación. Si el examen visual complementa hisopo y / o enjuague de
muestreo, una determinación tal límite visual puede hacerse para perfeccionar y / o limitar lo
que significa visualmente limpios. Una discusión de que la metodología para el establecimiento
de un límite visual se da en la Sección 7.7.3. Siempre que el límite visual cuantitativa es más
estricto que un límite remanente SAL (ver sección 5.5), y siempre que las superficies de los
equipos se pueden ver en el protocolo de validación de limpieza en condiciones que son iguales o
más rigurosas que las condiciones de visión establecidos para el límite cuantitativo, a continuación,
este criterio visualmente limpio se puede utilizar sin hisopo o el muestreo de enjuague. Si se utiliza
este enfoque, una verificación de segunda persona en la ejecución del protocolo debe ser utilizado.
Límites visuales típicos reportados en la literatura son 1-4 μg / cm 2. Sin embargo, se debe
reconocer que este límite depende de factores o condiciones tales como la naturaleza del residuo, la
naturaleza de la superficie, la iluminación, la distancia de visión, el ángulo de visión, y la agudeza
visual del operador.
El requisito de "limpieza visual" por lo general se aplica a las superficies del equipo. No es
necesariamente un requisito que toma muestras ser visualmente limpia después Se frota una
superficie, debido al hecho de que el residuo que no es visible en una superficie más grande puede
llegar a ser "visible" cuando se concentra en el área más pequeña de la cabeza hisopo.
 6.0
Muestreo
Con el fin de evaluar la efectividad de la limpieza, es necesario tomar muestras de las superficies de
los equipos para establecer el nivel de residuos presentes. Es esencial para un programa de
validación de limpieza que se utilizan los métodos de muestreo adecuados. Esta sección trata sobre
cuestiones que podrían abordarse en la determinación de la idoneidad de los tipos de métodos de
muestreo, el muestreo de los estudios de validación de recuperación, y la formación y cualificación
de los muestreadores.

6.1 Muestreo Método de selección

Selección de un método de muestreo depende de la naturaleza de los equipos, la naturaleza del
residuo que se mide, el límite de residuos, y el método analítico deseado. Métodos de muestreo aquí
descritos están:
• Muestreo de superficie Directo
• Muestreo de enjuague
• Hisopado
• Muestreo de Placebo
Cabe señalar que si bien los documentos normativos se refieren a hisopado como muestreo "directa"
y enjuagar muestreo de muestreo "indirecto", es operativamente más descriptivo para referirse a
aquellos métodos de muestreo como "muestreo hisopo" y "enjuague de muestreo", y reserva el
término "muestreo directo" para técnicas como la inspección visual.

Hisopo / limpie el muestreo, lávense muestreo y examen visual se enumeran como las técnicas de
muestreo aceptables en la mayoría de los documentos reglamentarios (20, 21, 22). Cada método tiene
sus ventajas y limitaciones. En un protocolo dado, múltiples métodos de muestreo se pueden utilizar,
por ejemplo, "tanto el muestreo de enjuague y examen visual" o "toma de muestras de enjuague, el
muestreo de hisopo, y el examen visual", como se requiere para determinar adecuadamente que el
equipo está aceptablemente limpias.

6.1.1 Direct Sampling Methods

Métodos de muestreo directos (como se usa en este documento) incluyen tanto métodos instrumentales
y la inspección visual. Se debe reconocer que el muestreo de superficie directa incorpora elementos de
ambos métodos de muestreo y de análisis.

6.1.1.1 Inspección Visual

Es una práctica bien aceptada que un proceso de limpieza debe eliminar los residuos visibles de las
superficies de los equipos de producción. La inspección visual del equipo tiene limitaciones en la
que algunas superficies del equipo (por ejemplo, tuberías) por lo general no son accesibles para su
visualización. El uso de equipos ópticos como espejos o endoscopios, así como el uso de
iluminación adicional, puede ayudar a facilitar la inspección visual. Ordinariamente superficies que
se examinan visualmente deben estar secos, ya que esto representa una condición del peor caso para
la inspección visual.

Es una práctica bien aceptada de que un proceso de limpieza debe eliminar los residuos visibles de las
superficies de los equipos de producción. La inspección visual del equipo tiene limitaciones en la que
algunas superficies del equipo (por ejemplo, tuberías) por lo general no son accesibles para su
visualización. El uso de equipos ópticos como espejos o endoscopios, así como el uso de iluminación
adicional, puede ayudar a facilitar la inspección visual. Ordinariamente superficies que se examinan
visualmente deben estar secas, ya que esto representa una condición del peor caso para la inspección
visual.

Boroscopios, fibroscopios y Videoscopios permiten la inspección visual de las áreas de difícil acceso.
Boroscopios se han utilizado para ver el interior de las soldaduras de tuberías y tanques. Una de las
ventajas de estos ámbitos es que típicamente puede caber en espacios reducidos que no son accesibles a
los operadores. Por lo general son muy maniobrables, tiene iluminación adicional adjunta, y puede venir
con la
 ampliación opcional y / o ampliación de capacidades. Los principales inconvenientes de estos ámbitos son
la dificultad de uso, el control de la iluminación / brillo, y que el operador todavía tiene que hacer la
determinación si el área visualizada es visualmente limpia.

Una cámara visual remota permite a los operadores para ver las zonas remotas en una pantalla. La
cámara dispone de la mayor parte de las mismas fortalezas y debilidades como los ámbitos, pero la
ventaja añadida de que los operadores pueden también suelen grabar vídeo o tomar fotografías.
Operadores múltiples pueden, al mismo tiempo, ver lo que está en la pantalla. El potencial para
grabar vídeo y permite múltiples operadores ver la pantalla puede ayudar a apoyar el programa de
formación inspección visual de un sitio. Imágenes impresas por la cámara pueden distorsionar la
cantidad real de residuos presentes desde los operadores suelen hacer zoom en un área en particular
cuando se toma una foto.

Cabe señalar que la expectativa regulatorio básico es que el equipo sea visualmente limpio
mediante la visualización con el ojo sin ayuda. El uso de ayudas para magnificar o de otra
manera mejorar la visibilidad de los residuos debe ser visto como un uso más estricto de
examen visual.

6.1.1.2 Métodos instrumentales

Métodos instrumentales suelen incluir una investigación superficie conectada a un instrumento
analítico por un cable de fibra óptica fi. Por ejemplo, esto puede implicar una sonda de
reflexión total atenuada conectado a un instrumento FTIR por un cable-ber óptica inalambrica.
La ventaja de este tipo de muestreo es que no es necesario (como en la esponja y el enjuague de
muestreo) para eliminar el residuo de la superficie para su análisis. También por lo tanto no
requiere un estudio de recuperación de muestreo separado. Las principales desventajas de esta
técnica son la longitud limitada de la sonda-ber óptica inalámbrica. y el requisito de que las
superficies de ser relativamente plana (por lo tanto, muchos lugares peor de los casos pueden no
ser muestreados por esta técnica).

6.1.2 Muestreo Enjuague

Enjuague de muestreo implica el muestreo de los equipos que fluye por disolvente (que puede
ser agua, una solución acuosa, un disolvente orgánico, o una mezcla de agua / disolvente
orgánico) sobre todas las superficies de los equipos pertinentes para eliminar los residuos, que a
continuación se miden en el disolvente de enjuague. Recogida de muestras de enjuague debe
considerar la solubilidad, la ubicación, el tiempo y el volumen. Un tipo de técnica de muestreo
de enjuague es tomar una "apropiación" de la muestra de la porción final del solvente de
enjuague durante el enjuague final del proceso de limpieza. Una muestra "grab" es una única
muestra obtenida de una solución de enjuague que representa la composición de la solución de
enjuague en ese momento. Como se usa en este documento, una muestra tomada al azar se
refiere generalmente a una sola muestra retirada de la porción final de un enjuague CIP.

Un segundo tipo de muestreo de enjuague es utilizar un enjuague de muestreo separado después

de la finalización del enjuague proceso. Este enjuague de muestreo separado puede implicar
llenar el equipo a un nivel apropiado con disolvente y agitar disolvente para hacer que la
composición del residuo en el enjuague de muestreo es homogénea. Entonces se toma y se
analizó una muestra de ese disolvente. Este enjuague muestreo separado puede ser
alternativamente un enjuague de muestreo CIP separada, que puede implicar un enjuague de paso de
muestreo o un enjuague de muestreo de recirculación. Para un enjuague de muestreo de una vez a
través separado, es necesario para recoger todo el volumen de la toma de muestras de enjuague
separada, agitar hasta que es homogénea, y analizar una muestra de la enjuague homogénea. Para un
enjuague separada de recirculación, la homogeneidad se consigue generalmente mediante
recirculación.
Ventajas y desventajas de ambos métodos para el muestreo de enjuague se muestran en la Tabla 6.1.2-1.
Table 6.1.2-1 Comparativa de Grab muestreo frente Independiente Muestreo Enjuague

“Grab” Muestreo de Enjuague proceso final Enjuague Independiente Muestreo

 Representa el proceso de limpieza normal  Los resultados pueden ser fácilmente utilizados
para los cálculos remanente
 No requiere de cantidades adicionales de
solvente de enjuague  Representa lo que queda en la superficie
después de la finalización del proceso de
 El equipo se puede utilizar para su posterior limpieza
procesamiento sin pasos adicionales
Ventajas

 Es más probable que resulte en un resultado

aceptable si se hace correctamente
 enjuague probable que proporcione una mayor
recuperación de recirculación
 Permite el uso de una solución de muestreo
que no sea el proceso de enjuague

 La muestra representa un peor de los casos de  Utiliza un paso adicional

remanente a la siguiente tanda ya que refleja
Desventajas

residuo en el enjuague final, no de residuos en  Exigir cantidad adicional de disolvente de

las superficies después de la complemento del lavado
enjuague final (pero puede demostrar robustez  Posible contaminación debido al método de
del proceso de limpieza) enjuague adición de disolvente
 Necesidad de hacer suposiciones sobre el
muestreo para los cálculos remanente

Ventajas y desventajas de muestreo de enjuague se dan en la Tabla 6.1.2-2.

Tabla 6.1.2-2 Ventajas y limitaciones de Enjuague Muestreo

Ventajas Limitaciones

 Durante el enjuague, toda la superficie que  Sólo los residuos solubles en solvente de
contiene el producto se humedece. Un resultado enjuague puede ser detectada.
del análisis representa la suma de todos los
residuos eliminado debido a que la trayectoria de  Debe asegurarse de que los contactos de
flujo. soluciones de muestreo enjuague todas las
superficies para medir adecuadamente los
 El procedimiento de muestreo puede no residuos.
contaminar el equipo si se utiliza un solvente
proceso.  No hacer frente a los residuos que
preferentemente se trasladan de una parte del
 Nueva limpieza puede no ser necesaria después equipo para el siguiente producto.
del muestreo.
 Puede diluir el residuo para ser indetectable por
 Este método permite conclusiones sobre la el método analítico.
limpieza de las zonas que no son accesibles para
limpiando.  La información limitada acerca de la ubicación de
las áreas que contribuyeron a los residuos.
 Adaptable a análisis en línea.
 Conocer el volumen de enjuague es fundamental
 técnica Menos dependiente. para garantizar acción interpretación cura de
resultados.
 Aplicable para activos, productos de limpieza, y la
carga biológica.  Por lo general limitado a enjuagar toda una pieza
de equipos, tal como un vaso (excepto para tomar
 Permite el muestreo de superficies únicas (por muestras de extracción).
ejemplo, porosos), tales como las membranas y
resinas.  Accesibilidad o presencia de puertos de muestreo
a los equipos tradicionales pueden ser
 Útil para el proceso de limpieza de diseño / problemáticos.
desarrollo.
 Justificaciones para el uso del muestreo enjuague incluyen los siguientes:
• El equipo no es accesible para otros tipos de muestreo
• El residuo es volátil, por lo que su medición sobre superficies secas no es apropiado
• Muestreo Enjuague mide adecuadamente los residuos en las superficies.
6.1.2.1 Extraction Rinse Sampling for Small Parts
Un caso especial de toma de muestras de enjuague es el muestreo de piezas pequeñas. Las partes
pueden tomarse muestras por hisopado pero hay dos opciones para la toma de muestras de enjuague.
Un tipo de toma de muestras de enjuague es la extracción de piezas pequeñas. En un procedimiento
de extracción, el disolvente de extracción se coloca en un recipiente limpio suficientemente grande
para contener la parte muestreada. La pequeña parte se coloca entonces en la solución de extracción
y se agita o se sometió a ultrasonidos durante un tiempo fijo. Se analiza entonces la solución de
muestreo para residuos potenciales. Un segundo tipo de muestreo de enjuague de piezas pequeñas se
utiliza normalmente para los artículos con un orificio, como agujas de llenado. En este
procedimiento, un volumen fijo de solución de muestreo se hace pasar a través del lumen y se
recoge en un recipiente de recogida limpio. La solución de muestreo se agita durante la uniformidad,
y después se analizó para los residuos potenciales. Debido a que el área de superficie y volumen de
muestreo se conocen con precisión, los límites se pueden calcular con precisión para tales
situaciones.

6.1.2.2 Solvente Reflujo Muestreo

Un segundo caso especial de toma de muestras de enjuague es el muestreo de reflujo del disolvente
orgánico. En este proceso, se añade disolvente orgánico volátil para el reactor de un recipiente de
fabricación. El disolvente se calienta para vaporizar la misma. Los vapores de disolvente se
condensan en varias partes superiores de los equipos de fabricación, se disuelven los residuos
solubles y lo llevan de vuelta al reactor. Si bien la técnica para la distribución del disolvente a las
superficies para el muestreo es diferente, los principios de muestreo de aclarado todavía están
presentes.

6.1.3 Hisopado y toma de Muestra

Tanto el muestreo hisopo y limpie el muestreo implican limpiar una superficie con un material fibroso
(más comúnmente). Durante el procedimiento de limpieza, el residuo en la superficie puede ser
transferida al material fibroso. El material fibroso se coloca entonces en un disolvente para transferir el
residuo al disolvente. A continuación se analiza El disolvente para el residuo por un método analítico
adecuado y validado. Para toma muestras, el material fibroso es algún tipo de textil (de punto, tejido o
no tejido) unido a un mango de plástico. Los hisopos son materiales fibrosos, por lo general textiles
tejidas o no tejidas, que se aplican a la superficie de la muestra con la mano. Un caso especial de toma
muestras es el uso de bolas o almohadillas de algodón, que se mueven a través de una superficie con
fórceps. La selección de hisopo o toallitas para ser utilizado requiere una evaluación de las propiedades
de hisopo, tales como extractables y propiedades de vertimiento. La recuperación de los residuos de las
superficies también depende del tamaño y la forma de la cabeza hisopo o toalla, así como las
propiedades (tales como la flexibilidad y longitud) de la manija de hisopo.

En la mayoría de los casos, los Wipes y toallitas se humedecen con un disolvente antes del muestreo de
la superficie. El disolvente seleccionado debe ser capaz de ayudar a disolver el residuo y también ser
compatible con el método analítico. Por ejemplo, para el análisis de HPLC, el disolvente podría ser la
fase móvil. Para TOC y conductividad, el disolvente es casi siempre agua. Para el muestreo el mismo
sitio, las empresas pueden elegir para muestrear la misma superficie con múltiples toma muestras o
Wipes con el fin de proporcionar un mayor porcentaje de recuperación de los residuos de la superficie.
En tales casos, el hisopo adicional (s) o toallita (s) utilizada puede ser seco o humedecido con el mismo
disolvente.

Wipes son piezas normalmente más grandes de material textil, y se pueden usar para muestrear áreas de
equipos más grandes. El hisopo o toallita que se ha aplicado a la superficie se extrae luego con un
disolvente adecuado para eliminar el analito de la torunda en el disolvente de extracción para el análisis
(ver Tabla 6.1.3-1 para ventajas
y limitaciones). La extracción con disolvente puede ser el mismo o diferente disolvente que el utilizado
para humedecer el hisopo quitar el analito de la torunda en el disolvente de extracción para el análisis
(ver Tabla 6.1.3-1 para ventajas y limitaciones). El disolvente de extracción puede ser el mismo o
diferente disolvente que el utilizado para humedecer el hisopo.

Table 6.1.3-1 Ventajas y limitaciones de Hisopo / Wipe Muestreo

Ventajas Limitaciones

 Permite el análisis de los residuos que se  Sólo las zonas de muestreo discretos pueden ser
encuentran en las superficies específicas. analizados para representar a todo el equipo -
muestreo debe incluir peores lugares de caso.
 Permite la toma de muestras de las áreas que son
más difíciles de limpiar (es decir, peor de los  La toma de muestras en sí potencialmente puede
casos). contaminar (de fibras o disolvente) el equipo.
Nueva limpieza puede ser necesaria después del
 Permite tanto la disolución y la eliminación física muestreo.
de los residuos.
 Algunas áreas no son accesibles para hisopado
 Adaptable a una amplia variedad de superficies (por ejemplo, los sistemas de tuberías).
 Económico y ampliamente disponible.  Los resultados pueden depender de la técnica
 Permite el muestreo de un área definida. (como la superficie muestreada).

 Aplicable a los residuos, microbianas y agentes de  Los resultados pueden ser dependientes de la
limpieza activa. ubicación (por ejemplo, superficies de difícil
acceso)
 Pequeño volúmenes de extracción pueden
proporcionar una mayor capacidad de detección.  Material de Hisopo y diseño pueden inhibir la
recuperación y especificidad del método

6.2 Muestreo Placebo

Placebo de muestreo se puede utilizar para detectar residuos en el equipo a través del procesamiento de
un lote placebo después del proceso de limpieza. Placebo muestreo se utiliza principalmente para
demostrar la falta de remanente para el siguiente producto. El placebo debería imitar los atributos del
producto. Las características del equipo también influyen en la elección del tamaño de lote placebo.
Muestreo Placebo puede presentar retos analíticos para medir los residuos en un verdadero placebo.
Muestreo Placebo también se puede llamar "carreras simuladas" o "carreras en blanco", que en la
biotecnología en general, implica el tratamiento únicamente con agua. Este último concepto es diferente
de muestreo de enjuague, en que el agua se procesa a través del equipo tanto como el producto sería
procesado.

En este proceso de muestreo, el equipo se limpia primero. Después de la limpieza, se lleva a cabo un
proceso de fabricación (en la medida de lo posible) utilizando sólo un producto placebo. Tras el
procesamiento, el producto placebo se evalúa para los residuos como para cualquier otra muestra de
validación de limpieza como medidas de posible contaminación de un producto manufacturado con
esos residuos. Carreras Placebo se pueden realizar para demostrar remanente real a la material
procesado, pero si se hace, se hacen típicamente para complementar hisopo / limpie y / o enjuague
de muestreo.

6.2 Toma de muestras para el análisis microbiano y

endotoxina
Muestreo para la carga biológica puede implicar un muestreo de agua de enjuague y / o hisopado,
pero también puede implicar placas de contacto. Se debe considerar que la solución que se frotará y
aclarado. Para limpiando, una solución estéril, tal como solución salina tamponada con fosfato, debe
ser utilizado. Para el muestreo de enjuague, en general no es práctico para degustar grandes
elementos del equipo con agua estéril; sin embargo, para la extracción de piezas pequeñas, se
prefiere el uso de agua estéril o una solución estéril. Para los equipos grandes, toma de muestras de
enjuague se hace generalmente con agua purificada o agua para inyección, y los resultados pueden
compararse con un espacio en blanco tomada del mismo punto de uso. Toma de muestras de agua
Enjuague para carga biológica debe implicar el
 uso de contenedores de muestras estériles. Técnica de muestreo "aséptico", al igual que se utiliza
para el muestreo de la carga biológica de sala limpia, se requiere para cualquier método microbiana
para evitar la contaminación externa de la muestra.
Muestreo para la endotoxina es casi siempre una muestra de agua de enjuague, preferiblemente con
agua a baja endotoxina.

6.4 Consideraciones adicionales

Se prefiere tener un SOP muestreo separado (aparte de las instrucciones especiales en un protocolo
de validación de limpieza). Esto ayuda a prevenir el "procedimiento de la deriva", lo que podría
ocurrir si el texto procedimiento hisopado es sólo repite en cada protocolo. También ayuda a
asegurar que el mismo procedimiento de muestreo se utiliza en estudios de recuperación como en la
ejecución del protocolo, y por lo tanto simplifica la formación. El procedimiento de muestreo de
enjuague puede ser el mismo procedimiento que se utiliza para el muestreo de los sistemas de agua,
modificado apropiadamente para cubrir el muestreo de equipos de proceso.
En la selección de técnicas de muestreo, las consideraciones se debe dar a la compatibilidad de los
materiales de muestreo (tales como viales, hisopos, soluciones de muestreo) entre sí, con la
naturaleza del residuo, y la naturaleza del método analítico. Además, cualquier exigencia de
limpieza o eliminación de materiales de muestreo de la superficie de la muestra en un protocolo de
validación de limpieza debe ser abordado en el diseño / selección de métodos de muestreo,
materiales y parámetros.
Por último, en la toma de muestras en un protocolo, se debe considerar que el impacto de una
muestra determinada en muestras posteriores. Esto incluye el orden en que se toman las muestras.
Este "orden" incluye la consideración del tipo de método de muestreo (por ejemplo, visual,
enjuague, hisopo), así como el tipo de residuo (por ejemplo,, agente de limpieza activa, carga
biológica, endotoxina).

6.5 Los estudios de recuperación de muestreo

De muestreo estudios de recuperación se requieren generalmente para demostrar adecuadamente que
un residuo, si está presente en las superficies del equipo, puede medirse o cuantificarse por la
combinación del método de análisis y el procedimiento de muestreo adecuada. Estos estudios
proporcionan una base científica para la utilización de los métodos de muestreo y de análisis para
medir los residuos. El objetivo debe ser establecer un nivel reproducible de la recuperación de las
superficies de los equipos. Se discuten tres tipos de recuperaciones de muestreo a continuación: la
recuperación de muestreo hisopo, enjuague de recuperación de muestreo y "examen visual" de
recuperación. Para hisopo y enjuague de muestreo, estudios de recuperación se pueden realizar
como parte de la validación del método analítico o pueden ser realizados como estudios separados,
una vez que se determina que el método analítico puede medir adecuadamente los residuos en
soluciones. Estudios de recuperación de muestreo son los estudios de laboratorio que implican
materiales de equipo de muestreo de diferentes materiales de construcción (tales como acero
inoxidable, vidrio, PTFE, y EPDM) enriquecida con los residuos que deben medirse.

6.5.1 Consideraciones Generales

Puede no ser necesaria estudios de recuperación de determinados residuos que se sabe que son
fácilmente solubles (por ejemplo, tal como se definen en el Índex de Merck o USP y se utiliza muy
por debajo del límite de solubilidad (tal como hidróxido de sodio o ácido fosfórico utilizado como
agentes de limpieza), siempre que la residuos no son reactivos con o absorbido en la superficie.
En la realización de estudios de recuperación para frotis y enjuague de muestreo, la cantidad de
material de punzantes en cupones debería representar una cantidad igual a lo que podría estar
presente en el límite de residuos. Si se dispararon los niveles adicionales, los niveles deben
representar los niveles de los valores reales presentes en la limpieza de los protocolos de validación.
Se debe reconocer que se añadio niveles en extremadamente bajos niveles pueden dar porcentajes de
recuperación más bajos debido a la variabilidad inherente del método analítico en esos niveles bajos.
El residuo de púas debe representar el mismo residuo presente en el extremo del proceso de limpieza.
En realidad, los residuos presentes en el extremo de limpieza pueden incluir una combinación de
ingrediente activo, productos de limpieza agente, excipiente, y / o de degradación. Es una práctica
común, sin embargo, sólo para clavar el ingrediente activo al hacer estudios de recuperación para el
ingrediente activo, y a la espiga solamente con el agente de limpieza al hacer estudios de recuperación
para el agente de limpieza. Rematar del ingrediente activo en la formulación final puede ser considerada
cuando clavar del ingrediente activo por sí solo no es práctico. Por último, el secado y / o tiempos de
cupones de niveles de adición debe ser apropiado para la naturaleza del residuo.

Si se degrada el activo durante el proceso de limpieza, es una práctica común para llevar a cabo
estudios de recuperación por clavar con el propio ingrediente activo, a menos que exista
información que indica los productos de degradación puede tener un nivel de recuperación
significativamente diferente de la propia ingrediente activo. Más aún, si el producto de degradación
tiene problemas de seguridad o de solubilidad inusual, estudios de recuperación por clavar
directamente con ese degradante debe ser considerado. Debido a posibles preocupaciones sobre la
degradación del ingrediente activo después de la finalización del proceso de limpieza, pero antes del
muestreo, que el intervalo de tiempo máximo entre spiking y toma de muestras debe ser considerado
en la realización de estudios de recuperación.

Los valores de recuperación deben ser establecidos para todas las superficies de la muestra. Para hisopo y
toma de muestras de enjuague, un enfoque para esto es para llevar a cabo estudios de recuperación en
todas las superficies. Una alternativa es realizar un estudio de residuos en una superficie que a través de
evidencia documentada es equivalente (en términos de porcentaje de recuperación) a otras superficies para
las que no se realiza un estudio de recuperación formal. Esto es esencialmente un enfoque de agrupación o
de la familia para los estudios de recuperación. Equivalencia para establecer el grupo o familia puede
establecerse sobre la base de los estudios publicados o datos en las instalaciones. Otro enfoque es excluir
estudios de recuperación formales para superficies muestreadas que constituyen menos de un pequeño
porcentaje (por ejemplo, 1% o 2%) de la superficie total del equipo; en tales casos, el valor de
recuperación utilizado para que la superficie excluido es la más baja recuperación de cualquier otro tipo de
superficie para la que se realizó un estudio formal de recuperación de muestreo, o el porcentaje de
recuperación aceptable mínimo requerido por los procedimientos de la compañía.

6.5.2 Hisopo / enjuague de Recuperación

Para esta sección, se utiliza el termino hisopo o hisopado; sin embargo, las descripciones de los estudios de
recuperación hisopo también se aplican para el realizar el muestreo, excepto cuando se indique. Para los
estudios de recuperación con hisopo, los materiales se enriquecieron de una manera controlada con
soluciones del residuo de la muestra, se dejó secar, y se tomaron muestras con el procedimiento hisopado
para ser utilizado en el protocolo de validación de limpieza. El hisopo se extrae en un disolvente adecuado y
la cantidad de residuo medida en que muestra de disolvente. La cantidad recuperada se compara con la
cantidad de niveles de adición y el resultado se expresa como porcentaje de recuperación. Debido hisopado
es un procedimiento manual, por lo general cada persona realiza un estudio de recuperación con tres
repeticiones. Es preferible tener al menos dos personas realizan limpiando estudios de recuperación para
cada combinación de residuo y superficie tipo. El porcentaje de recuperación establecida por el estudio
puede definirse de diferentes maneras, pero por lo general se define como la recuperación promedio más
bajo de cualquier operador de un hisopo. Una recuperación hisopo aceptable depende de cómo se está
utilizando que la recuperación hisopo. Si se lleva a cabo la recuperación de calificar el método de
muestreo sin corrección de cualquiera de un límite o un resultado analítico luego un porcentaje de
recuperación, como el 70% o más se requiere típicamente. Si el porcentaje de recuperación se usa para
corregir un límite de residuos o un resultado analítico a continuación, se requiere típicamente una
recuperación de 50% o más. Un límite superior para el porcentaje de recuperación se debe establecer
para hacer frente a los estudios donde la recuperación medida es superior al 100%. Las recuperaciones de
menos de 50% típicamente requieren una justificación por escrito de por qué ese porcentaje es apropiado.

Como parte del desarrollo de métodos hisopo, clavar de residuos directamente sobre la cabeza
hisopo para determinar la recuperación de la mina (liberación) del material de la cabeza hisopo
puede ser hecho. Dicho estudio también se debe considerarse si los niveles de recuperación de
muestreo de superficies es inaceptable, y se desea encontrar la causa de la baja recuperación.
 Como mínimo, los valores de recuperación se llevan a cabo generalmente en el límite de residuos en
la superficie (por ejemplo, en μg / cm 2). Si bien es posible realizar recuperaciones a diferentes
niveles de adición, en general hay poco valor a tales niveles de púas adicionales debido a la
variabilidad del procedimiento de muestreo. Es preferible realizar repeticiones adicionales en el
límite de un residuo en lugar de estudios a niveles adicionales. Variación aceptable para los
resultados de recuperación en un nivel de adición es típicamente del orden de 15-30% RSD. Si los
estudios de recuperación son realizadas por más de un operador hisopo, también es apropiado tener
un criterio para determinar la variación aceptable entre los operadores. Ejemplos de criterios
utilizados incluyen la variación de no más de una cantidad máxima entre los valores de porcentaje
promedio, o variación de no más de un porcentaje relativo máximo entre los valores de porcentaje
promedio. El uso de pruebas estadísticas para la significación no es generalmente necesario para
tales determinaciones.

Estudios de recuperación Hisopo se realizan normalmente en una superficie cupón nominal usando
la misma zona que está limpiado durante el muestreo para la ejecución del protocolo. Esta zona es
típicamente 25 cm2 o 100 cm2 mientras que los estudios de limpieza se realizan en áreas más
grandes. En la fabricación de equipos de muestreo para un protocolo, no siempre es posible limpie a
10 cm X 10 cm área (que podría ser necesario un hisopo 5 cm X 20 cm área). Por otra parte, puede
que no sea práctico para frotar exactamente 100 cm2 (un área de 60 cm2 o 128 cm2 puede ser
necesaria debido a la geometría de los equipos específicos). En tales casos, el porcentaje de
recuperación sobre la base de muestreo 10 cm X 10 cm se puede aplicar a cada uno de esos casos. Si
se utiliza un enfoque de este tipo, (por ejemplo, 25% a 150% de la superficie muestreada nominal)
debe establecerse una gama de área de superficie aceptable. Sin embargo, si el área de muestra para
las superficies del equipo en un protocolo varía desde el valor nominal, el límite de residuos para
que la muestra debe ser ajustado basado en el área superficial real limpiado.

6.5.3 Enjuague recuperación

Estudios de recuperación de enjuague abordan la validez de toma de muestras de enjuague para ese
residuo. Ellos demuestran que si el residuo se encontraban en una superficie, que sería residuo
efectivamente eliminado y se podría analizar en la solución de enjuague. Estudios de recuperación
Enjuague abordan "olla sucia" de los EE.UU. FDA y analogías "de agua del bebé / baño" (20). Estudios
de recuperación de enjuague, como estudios de recuperación hisopo, se pueden realizar en materiales
que han sido enriquecidas con soluciones de la meta de residuos y luego se deja secar. Para
recuperaciones de torunda, es necesario para realizar el procedimiento frotis exacta para ser utilizado en
el protocolo de validación de limpieza. Para el muestreo de enjuague, en contraste, el procedimiento de
enjuague exacta (excepto para el caso especial de muestreo de extracción) no puede ser duplicado en el
laboratorio. Sin embargo, es posible simular el procedimiento de enjuague en el laboratorio. Donde sea
posible, las condiciones de la simulado de aclarado deben ser el mismo que el equipo de enjuague situación.
Esto incluye la selección de disolvente de aclarado, así como la temperatura del disolvente de aclarado. En
otros casos, las condiciones de lavado deben ser seleccionados como el mismo o un peor de los casos, en
comparación con el equipo situación de enjuagar. Por ejemplo, la relación de disolvente a área de la
superficie muestreada debe ser la misma o más baja en el estudio de recuperación en comparación con el
equipo de enjuague situación.

Un método de simular el proceso de enjuague es suspender un cupón de valores por encima de un

recipiente de recogida limpio, y solución de enjuague en cascada a través de la superficie en el
recipiente de recogida. Otro método consiste en clavar la parte inferior de un vaso de precipitados
del material adecuado de construcción, permitir el residuo se seque, añadir la solución de enjuague
al vaso de precipitados y aplicar agitación suave durante un tiempo que se aproxima el momento del
enjuague final. La solución de lavado es o bien pipeteado o decantó del vaso de precipitados y se
analizaron. Un tercera opción, que se utiliza en los casos en un vaso de precipitados de material
adecuado de construcción no está disponible, es colocar un cupón de púas en la parte inferior de un
vaso de precipitados y realizar un enjuague simulado como en el segundo método.

Dado que los estudios de muestreo de enjuague de laboratorio generalmente no dependen del
operador, tres réplicas por un operador puede ser adecuado para determinar el porcentaje de
recuperación.
Recuperaciones por ciento admisibles se establecen normalmente en los mismos niveles y
condiciones que para los estudios de recuperación de hisopo.
 6.5.4 "Recuperación" en Inspección Visual
Este proceso es en realidad la determinación cuantitativa de un "límite de detección visual". Si
el examen visual se utiliza para complementar hisopo o enjuague de muestreo, dicha
determinación de un límite de detección visual se puede hacer, pero no es necesario. Un límite
de detección visual en condiciones específicas de observación puede ser determinada por
enrequicimiento de los materiales de la superficie de equipos con soluciones del residuo a
diferentes niveles (en μg / cm 2), y que tiene un panel de observadores entrenados determinar el
nivel más bajo al que los residuos son claramente visible a través de la superficie marcadas. La
importancia de un límite de detección, tales visual es que si las superficies del equipo están
decididos a ser visualmente limpia en las mismas (o más rigurosas) condiciones de visión en un
protocolo de validación de limpieza, el nivel del residuo está por debajo del límite de detección
visual. Condiciones de visibilidad adecuadas incluyen la distancia, la iluminación y el ángulo. El
límite visual depende de la naturaleza del residuo, así como la naturaleza de la superficie (por
ejemplo, de acero inoxidable vs. PTFE) y la agudeza visual del inspector. Los valores típicos
reportados en la literatura para un límite de detección visual son 1-4 μg / cm2 (23). Para esta
determinación, un porcentaje de recuperación no se ha establecido; el propósito es establecer un
valor donde los residuos son claramente visibles de modo que cualquier superficie observada
como visualmente limpio es claramente por debajo de ese valor.

6.5.5 Recuperación para carga microbiana y endotoxina Muestreo

Los estudios de recuperación para determinar el porcentaje de recuperación de las superficies no son
apropiados y que normalmente no se hacen para el muestreo microbiológico. Una razón para esto es la
cuestión de enumeración en pruebas microbiológicas - "unidades formadoras de colonias" son típicamente
contó en contraposición a los organismos individuales. Una segunda razón para esto es que los organismos
vegetativos mueren o pierden viabilidad cuando se seca en un cupón en un procedimiento de recuperación
de muestreo estándar. Una tercera razón es que no está claro qué especies deben ser utilizados para un
estudio de recuperación. Un cuarta razón es que normalmente los límites establecidos para la carga
biológica están muy por debajo de lo que podría causar cualquiera de los problemas de calidad del
producto o el rendimiento del proceso (por ejemplo, SIP) cuestiones; por lo tanto, a pesar de que la
recuperación puede ser baja (<50%), la calidad del producto y / o el rendimiento del proceso no se ve
afectada al no incluir un factor de recuperación.

Estudios de recuperación de endotoxinas de las superficies utilizando el método de muestreo no se

realizan normalmente. Una razón se relaciona con los bajos niveles que son típicamente presentes en las
superficies limpiadas. Además, sólo endotoxina estándar de LAL proveedores del kit de prueba se
puede utilizar para estudios de recuperación y estos puede no ser indicativa de detección respecto de y /
o eliminación de endotoxinas endógenas presentes a partir de un proceso de fabricación. Por último, la
mayor cantidad de endotoxina presente en un recipiente de fabricación es típicamente endotoxina dentro
de una matriz de suelo. El proceso de limpieza en sí es muy eficaz en la eliminación física de esta
endotoxina junto con otros suelos de fabricación.

6.6 Formación y Cualificación de muestreadores

Formación implica las medidas adoptadas para ayudar a la toma de muestras prospectivo en aprender la
técnica de muestreo / inspección. Para los propósitos de esta sección, "muestreo" y "sampler" también
incluirá "inspección" y "inspector" para la evaluación visual. Calificación implica el proceso de
"certificación" de que el muestreador prospectivo puede probar adecuadamente.

Capacitación siempre precede calificación. Como mínimo, la formación implica la lectura del
procedimiento de muestreo y demostrando el procedimiento correcto por un sampler entrenado. Durante
la lectura y la demostración, el muestreador capacitado ofrece comentarios sobre la justificación de
ciertas prácticas o aspectos del procedimiento de muestreo. Demostración de la técnica también puede
utilizar un indicador visual en la superficie swabbed que ayuda al alumno en ver las consecuencias de
una mala técnica. El último paso en el entrenamiento es demostración del procedimiento correcto por el
sampler prospectivo.
 Procesos de calificación utilizados para el muestreo dependerán del tipo de muestreo realizado.
Calificación puede implicar simplemente la demostración de la técnica correcta (es decir, el último
paso del proceso de formación), o puede implicar una "prueba" que desafía la capacidad del alumno
para realizar la actividad correctamente (por ejemplo, realizar una inspección visual utilizando una
serie de cupones donde algunos están sucios y otros no lo son o realizar el muestreo hisopo para un
nivel de residuos en el suelo conocido en cupones). Cualquier tipo de cualificación se puede repetir
de forma regular o sobre cualquier reconversión de un sampler. Reconversión puede llevarse a cabo
en base a presunto error del operador en un proceso de hisopado, o puede hacerse porque el
operador no ha realizado un evento hisopado durante un determinado período de tiempo.

6.6.1 Temas clave para la Formación para Muestreo de Hisopo

Tenga en cuenta que lo que está escrito en esta sección sobre el muestreo de hisopo se aplica
adecuadamente para limpiar el muestreo.
Cuatro claves para la homogeneidad en la formación de muestreo por hisopo hay énfasis en la
homogeneidad de mojar la cabeza hisopo, la homogeneidad de la moción hisopado (incluyendo la
superposición de trazos), la homogeneidad de la presión aplicada, y la coherencia en hisopado de la
superficie correcto. Se supone, por supuesto, que el hisopo correcta, el número correcto de hisopos, y la
solución de humectación correcta (si la hay) para el hisopo se utilizan. Un quinto factor para algunos
tipos de muestreo de hisopo (tales como el muestreo que implica el análisis TOC) es el énfasis en la
prevención de la contaminación externa de la torunda, por ejemplo, de la presencia de compuestos
orgánicos volátiles en la atmósfera alrededor de la zona de muestreo.
Desde muestreo hisopo no es diferente a los procesos de limpieza manuales en que depende de una
persona por un alto grado de coherencia, debe considerarse la propuesta de tener muestras de
hisopado nueva formación y / o recalificados en una base establecida. Reentrenamiento puede
implicar el mismo proceso que para la formación inicial o puede implicar sólo partes de que la
formación inicial. Recalificación generalmente implica una repetición del proceso de cualificación
inicial. La necesidad de reciclaje y / o recalificación también debería abordarse en el marco del control
de cambios en el régimen de hisopado, así como cuando se sospecha de muestreo hisopo "error del
operador" en la investigación de un resultado no conforme.

6.6.2 Temas clave para la Formación para muestreo de Enjuague

La mayor preocupación para la exactitud en muestras de enjuague es para evitar la contaminación de la
muestra de enjuague. Esta contaminación puede provenir de, por ejemplo, el puerto de muestreo, el
medio ambiente alrededor del puerto de muestreo, y / o el operador. Los pasos para prevenir la
contaminación pueden incluir adecuadamente enjuagar o limpiar el puerto antes de tomar una muestra,
así como evitar contaminación de la muestra debido a la utilización de isopropanol en guantes o uso de
isopropanol para limpiar el puerto (antes del muestreo) si TOC es la analítica procedimiento. En el
entrenamiento de muestreadores de enjuague para tomar una muestra al azar para el enjuague final de un
ciclo CIP, el calendario del proceso de muestreo es crítica. Típicamente, la última porción del enjuague se
muestrea pero puede ser aceptable para probar antes de ese tiempo si dicho muestreo representa un peor de los
casos. Sin embargo, una vez aclarado proceso esté completo, no hay forma de volver atrás y recoger una
muestra de enjuague (a menos que se realice un enjuague de muestreo separado).
Desde la coherencia de toma de muestras de enjuague es menos dependiente del operador, puede no
haber necesidad de reconversión y / o recalificación de los operadores de la rutina; sin embargo, la
necesidad de reconversión y recalificación también debería abordarse como parte del control de
cambios para el procedimiento de toma de muestras de enjuague, así como cuando se sospecha de
muestreo de enjuague "error del operador" en la investigación de un resultado no conforme.

6.3.3 Capacitación para la Inspección Visual

Formación para la inspección visual depende de si la inspección visual es parte de una ejecución del
protocolo, el monitoreo de rutina, o de laboratorio "límite de detección" determinación. En cualquier
caso, se prefiere tener un SOP inspección visual de modo que la formación puede ser para que SOP.
La agudeza visual de inspecciones visuales para cualquier tipo de examen visual debe ser dirigida .
Para la formación de los inspectores visuales en una ejecución del protocolo, las cuestiones clave son
el acceso a los sitios para la visión, iluminación apropiada, y la capacidad de discernir la diferencia
entre los residuos en las imperfecciones de la superficie y de la superficie. Un elemento importante
de la formación inspección visual es saber cuándo llamar para su posterior análisis para determinar la
naturaleza del residuo. Por ejemplo, si lo que parece ser rouge se ve en el equipo, la presencia de
residuos que hay que señalar. Determinar si ese residuo provoca un fallo en el proceso de limpieza es
una decisión separada.
El procedimiento para la inspección visual de laboratorio "límite de detección" determinación es
generalmente diferente de la de la inspección visual durante la ejecución del protocolo porque el
objetivo es diferente. El objetivo es determinar en qué nivel un determinado residuo puede ser
visto constantemente a través de una superficie de punta con el fin de correlacionar un límite de
detectabilidad visual con un nivel de residuo (s) conocida debajo de ese nivel de adición. Este
procedimiento puede estar en un SOP separado o puede ser incorporado en un SOP general para
la inspección visual. Además de los mismos elementos que se incluyen en la formación para la
ejecución del protocolo, una consideración clave para la formación en este procedimiento, que
implica la visualización de valores de materiales, es una cuidadosa distinción entre una
superficie visualmente limpia, una superficie parcialmente sucia (en cuyo residuo es evidente
solamente sobre una parte de la zona de punta), y una superficie "totalmente" sucia. Por otra
parte, la determinación de un "límite visual" en el laboratorio debe realizarse en condiciones
similares (o peor de los casos) en comparación con el examen visual de los equipos en un
protocolo. Esto incluye consideraciones de iluminación, distancia y ángulo de visión.
 7.0 Métodos Analíticos

Es esencial para un programa de validación de limpieza que se utilizan los métodos analíticos
apropiados. Los métodos de análisis deben ser apropiados en que pueden detectar y medir el residuo
(s) de preocupación adecuadamente. También es importante entender lo que se puede concluir de los
resultados analíticos (por ejemplo, fue el producto o el agente medido limpieza y fueron los
resultados aceptables?). Los resultados de las pruebas determinarán si el ciclo de limpieza es aceptable
o necesita mejorar. Esta sección discute consideraciones en la selección de los métodos de ensayo
apropiados, incluida la información sobre la aplicabilidad y uso de ambos métodos de ensayos
químicos y microbianos, y validación de métodos de ensayo.

El énfasis en esta sección no será tanto en la descripción de las características y limitaciones de los
métodos (aunque eso se hará de forma limitada), ya que será en el proceso de pensamiento de decidir
lo que se obtiene la información y cuando un determinado método analítico será útil. Limpieza de
comprensión de los procesos es la clave para la selección del método analítico apropiado para varias
etapas de validación de limpieza.

7.1 Finalidad de los métodos analíticos

En un enfoque de ciclo de vida para la validación de limpieza, diferentes métodos analíticos pueden
ser apropiados para la evaluación de los residuos en las diferentes etapas del ciclo de vida de
validación de limpieza. Las etapas del ciclo de vida de validación de limpieza son de diseño /
desarrollo, calificación, validación y mantenimiento. Los métodos de análisis también se pueden
utilizar como parte de las investigaciones durante cualquier etapa del ciclo de vida. Es importante
tener en cuenta y evaluar la información que se quiere obtener y qué información se puede obtener
del uso de un procedimiento analítico dado.

Por ejemplo, en el trabajo de desarrollo temprano, puede que no haya suficiente información sobre la
naturaleza de los residuos (por ejemplo, es el ingrediente activo degradado?) Y un método analítico
específico puede no haber sido validada. Sin embargo, los métodos no específicos pueden dar una imagen
razonablemente precisa de la eficacia global del proceso de limpieza para la limpieza de desarrollo del
proceso, a pesar de que el método no específico puede o no puede ser el método analítico elegido para los
protocolos de validación de limpieza.

Otro ejemplo consiste en la selección de métodos de análisis para las investigaciones. Para la
ejecución de la validación (calificación ejecución), generalmente se prefiere tener un método de
análisis que puede determinar apropiadamente si el residuo diana (por ejemplo, el ingrediente
activo) está en o por debajo del límite de aceptación predeterminado para ese residuo. Pero para una
investigación en una desviación (no conformidad), en determinadas circunstancias (tales como con
el uso de un método no específico en un protocolo de validación) puede ser más importante para la
investigación de tener un método analítico que puede determinar cualitativamente la naturaleza de
ese residuo (por ejemplo, ¿es el ingrediente activo, agente de limpieza o excipiente?).

Es importante destacar que el proceso de pensamiento de por qué se está utilizando un método de
análisis es fundamental para tener un enfoque sólido, la ciencia y del riesgo basado en la validación
de la limpieza. El hecho de que un método se ha utilizado en el pasado no significa necesariamente
que lo hará útil para una nueva aplicación.

7.2 Consideraciones prácticas en la selección de

métodos analíticos
En un mundo ideal, el mejor método para una tarea determinada podría ser elegido; en el mundo
real, la selección de métodos de análisis puede verse limitada por consideraciones prácticas. En
muchos casos, es importante no que el método analítico ser el mejor método disponible, pero que
sea adecuada para el propósito previsto. En la selección de los métodos de análisis, se debe
considerar metodologías fácilmente disponibles dentro de una empresa dada. Por ejemplo, no es
probable que una empresa va a invertir en un nuevo método analítico si los métodos existentes son
adecuados para el propósito previsto. Los nuevos métodos pueden significar las compras de bienes de
capital, la formación de analistas y mantenimiento
de los equipos; los costos relacionados deben sopesarse frente a los beneficios esperados. Por ejemplo,
el carbono orgánico total (TOC) no fue considerado para la validación de la limpieza hasta el TOC
sustituye las sustancias fácilmente oxidables método farmacopeica, después de lo cual las compañías
farmacéuticas eran fácilmente familiarizados y cómodos con la tecnología

Por otro lado, si se requiere un nuevo método analítico porque los métodos existentes en-casa no
son adecuados para la finalidad prevista, a continuación, que el nuevo método debe ser considerado.
Estos pueden ser implementados utilizando los laboratorios de análisis de condiciones o al traer la
nueva metodología de análisis de la casa. La decisión sobre lo que el método de la casa frente a la
utilización de un laboratorio contratado puede basarse en consideraciones comerciales.

7.3 Métodos analíticos específicos vs. inespecíficos para

protocolos de validación
Métodos analíticos específicos son aquellos que miden un determinado residuo en presencia de
interferencias esperadas. Si el analito diana en un protocolo de validación es el ingrediente activo, tales
interferencias pueden incluir productos de degradación y sustancias relacionadas, excipientes, agentes
de limpieza y proceso de limpieza subproductos. Ejemplos de métodos específicos incluyen
cromatografía líquida (incluyendo HPLC, UPLC y TLC) y espectrofotometría (incluyendo UV, visible
e infrarroja). Cada uno de estos métodos requiere el uso de un patrón de referencia apropiado. En
contraste, los métodos analíticos no específicos miden una propiedad general, tales como la
conductividad o TOC, lo que podría ser debido a una variedad de analitos o fuentes.

Selección de un método analítico puede depender de la naturaleza del residuo, tal como existe
después del proceso de la limpieza. Sólo si un ingrediente activo no se degrada durante el proceso
de limpieza (por ejemplo, sobreviviendo a las altas temperaturas y pH extremos en un ambiente
acuoso) ¿tiene sentido utilizar un método analítico específico para ese ingrediente activo. Si un
método analítico específico para un ingrediente activo se utilizaron después de un proceso de
limpieza que se ha demostrado que para degradar el ingrediente activo, es probable que los residuos
del ingrediente activo serían no detectable (es decir, no medible) por ese método analítico
específico. En tal caso, el uso de un método analítico específico para el degradante o el uso de un
método no específica (tales como TOC) puede ser considerado para medir los residuos en un
protocolo de validación. Alternativamente, si los límites se establecen para el producto de
degradación de un ingrediente activo, a continuación, un método analítico específico para el
producto de degradación puede ser considerado para su uso.

Se debe reconocer que el uso apropiado de un método analítico no específica puede proporcionar
una demostración más robusto de limpieza aceptable en un protocolo de validación, ya que puede
tener respuestas de especies distintas de la meta de residuos, sin embargo, esas respuestas debe
asumirse como debido a la objetivo de residuos (24). Sin embargo, exceder el límite de residuo
utilizando un método analítico no específico no proporciona ninguna información sobre la
naturaleza del fallo. El resultado analítico alta puede ser debido a las respuestas del ingrediente
activo, los excipientes, el agente de limpieza, y / o una combinación de esas especies.

Ninguna parte de este Informe Técnico se debe interpretar como diciendo que, como principio
general, los métodos analíticos específicos deben usarse con preferencia a los métodos de análisis no
específicos.

7.3.1 Situación normativa de métodos específicos y no específicos

Ambos métodos específicos y métodos no específicos se han considerado aceptable por las autoridades
reguladoras. Sin embargo, hay que tener cuidado de no hacer mal uso de un método analítico. Por
ejemplo, los métodos específicos pueden ser mal al no reconocer la degradación del ingrediente activo
en el proceso de limpieza, y los métodos inespecíficos pueden ser mal al no atribuir la respuesta no
específica enteramente al residuo de preocupación.
The U.S. FDA cleaning validation guidance states that one should “Determine the specificity and
 La guía de validación de la limpieza de la FDA afirma que uno debe "determinar la especificidad y
sensibilidad del método analítico utilizado para detectar residuos o contaminantes" (20). Mientras que
algunos han interpretado esto como que un método analítico específico se debe utilizar, una mejor
interpretación es que cualquiera que sea el tipo de procedimiento seleccionado, asegúrese de que se
utiliza de manera apropiada. Las recomendaciones del PIC / S Europea establecen que "Los métodos
analíticos utilizados para detectar residuos o contaminantes deben ser específicas para la sustancia a
ensayar ...." (22). De nuevo, esto se ha interpretado en el sentido de que los métodos analíticos
específicos solamente deben ser utilizados. Sin embargo, no se aplica de esa manera ya que los
métodos no específicos son ampliamente utilizados por las compañías de todo el mundo y han sido
aceptadas por los EE.UU. FDA y las autoridades reguladoras europeas.

7.4 Técnicas Analíticas De uso más frecuente

El objetivo de esta sección es discutir los procedimientos analíticos más utilizados en la validación de
limpieza farmacéutica (25). El Grupo de Trabajo cree que era más conveniente centrarse en los usos
comunes de los métodos de análisis, basado en las etapas de validación en el que se han demostrado
para proporcionar la información relevante de la limpieza. Las características, beneficios y
limitaciones de los métodos son a menudo la situación y por lo tanto no se cubren aquí.

Consideraciones adicionales en los métodos de selección son los siguientes:

• Disponibilidad de la instrumentación • Límite de detección / cuantificación
• Velocidad de análisis • La linealidad de la respuesta
• La especificidad de la técnica • La capacidad de adaptación en línea
• Limitaciones de muestreo (incluidos los • Costo
disolventes de muestreo)

La mayoría de las aplicaciones en la validación de limpieza farmacéutica implican la cuantificación

de los residuos en un rango validado. Sin embargo, en ciertas situaciones, de paso a fallar las
pruebas, también conocido como 'prueba' “pasa no pasa”, se puede utilizar para establecer que el
residuo está por debajo del límite de aceptación. Tales pruebas se pueden utilizar en la calificación
se ejecuta para la fabricación clínica (donde el esfuerzo para validar completamente un método
analítico en un rango lineal puede ser costoso) o para la monitorización de rutina y la liberación
equipo basado en pruebas de disolvente de enjuague final. Una prueba de aprobar o reprobar por lo
general no demuestra la robustez del proceso de limpieza a menos que el punto de aprobar o
reprobar es significativamente por debajo del límite de aceptación deseada. Desde el punto de
transición es un rango, el rango debe ser conocido y su relación con los límites se debe establecer en
el proceso de validación. El resultado real, a pesar de que pasa, podría haber estado muy cerca de
fracaso y con más normalidad / menos la variación que en realidad podría representar un resultado
fallido.

Para obtener más información sobre el uso de métodos de análisis en la fabricación de la biotecnología,
por favor consulte PDA Informe Técnica N ° 49, puntos a considerar para la Biotecnología de limpieza
Validación (2).

7.4.1 Cromatografía líquida (LC)

LC incluye HPLC (High Performance Liquid Chromatography), UPLC (Ultra Performance Liquid
Chromatography, y TLC (cromatografía en capa fina). Todos estos métodos implican la separación de
componente por un procedimiento de cromatografía y luego la medición de una o más especies separadas.
Por HPLC y UPLC, la medición es típicamente (UV) detectores de ultravioleta, aunque otros detectores
apropiados pueden ser utilizados basado en el analito de interés.

Métodos de HPLC y UPLC son típicamente métodos específicos, que son ampliamente utilizados para la
medición de los ingredientes activos en pequeña molécula de fabricación (tanto activos y de productos de
drogas de fabricación). En muchos casos, los métodos de HPLC / UPLC se han desarrollado
anteriormente como un método de ensayo de potencia para el ingrediente activo, y sólo necesita una
pequeña modificación para hacer que el método adecuado para su uso como un método para la
determinación de residuos en ejecuciòn de calificación. Esas modificaciones adicionales pueden
implicar que confirma que el rango útil
es adecuado para las determinaciones de residuos y que "interferencias esperados" adicionales que
están presentes en el sistema de limpieza no interfieren con la medición del ingrediente activo.
Métodos de HPLC / UPLC pueden no ser adecuados para la medición de residuos de un ingrediente
activo si el ingrediente activo se degrada en el proceso de limpieza, a menos que las condiciones de
cromatografía permiten la separación y la medición de los productos de degradación de interés.

TLC métodos pueden ser utilizados para diversas etapas para la limpieza de moléculas pequeñas. Por
ejemplo, puede ser utilizado para el diseño / desarrollo para confirmar y caracterizar la degradación de la
sustancia activa. TLC métodos también pueden usarse para cualquier investigación (en cualquier etapa
de validación de limpieza) para caracterizar los residuos.

7.4.2 Ultravioleta / Espectrofotometría Visible (UV/Vis)

UV / Vis implica la medición de transmisión / absorbancia de una longitud de onda especificada de la luz
por una solución de disolvente del residuo. Se requiere típicamente un cromóforo en la molécula, aunque
también es que sea posible modificar el residuo para producir un cromóforo. Por ejemplo, se utiliza
comúnmente en la fabricación de molécula pequeña, en particular para la fabricación de API en las que
no es necesario separarlo de una matriz para cuantificar el residuo. Debido a su simplicidad, UV / Vis
técnicas se pueden utilizar en las etapas de diseño / desarrollo, calificación y mantenimiento de
validación de validación de limpieza, así como para cualquier investigación. UV / Vis tiene también
la posibilidad de ser utilizado en aplicaciones de PAT para la finalización de las medidas de
limpieza para el pequeño de fabricación API molécula (26).

7.4.3 Carbono orgánico total (TOC)

TOC es aplicable a cualquier residuo que contiene cantidades significativas de carbono orgánico. El
método TOC se basa en la oxidación del carbono presente y medir el dióxido de carbono producido.
Métodos oxidantes incluyen UV, persulfato, y la combustión. Las técnicas para medir el dióxido de
carbono generado incluyen conductividad, conductividad y de infrarrojos a base de membrana. Ambas
aplicaciones online y offline de TOC son posibles.

Para el uso de TOC, el residuo de destino debe tener solubilidad acuosa adecuada para la finalidad
prevista. La forma más común de aplicar el método TOC a una estrategia de las pruebas de validación de
limpieza es de suponer que todos los residuos detectados se deben a la meta de residuos (24). En
situaciones de fabricación, TOC se utiliza comúnmente para medir los residuos si el residuo diana (por
ejemplo, el ingrediente activo) se degrada durante el proceso de limpieza. Sin embargo, también se puede
utilizar en situaciones en las que el activo no se degrada. La justificación para el uso de TOC en tales
situaciones es la facilidad de desarrollo de métodos de análisis y los supuestos del peor caso inherentes en
el análisis TOC.

TOC puede ser utilizado para todas las etapas de validación de limpieza, incluyendo el diseño /
desarrollo, calificación y mantenimiento de validación, así como para las investigaciones.

7.4.4 conductividad
Medición de conductividad es un método para detectar sustancias iónicas disociadas en muestras de
agua. Para los protocolos de cualificación lecturas de conductividad se expresan en micro-Siemens / cm
(µS / cm); para el control y seguimiento de la solución de limpieza, las lecturas de conductividad se
expresan como miliSiemens / cm (mS / cm). A menudo se utiliza para medir residuos del agente de
limpieza (agentes, por ejemplo, cáusticos o ácidos) y para controlar la concentración de agente de
limpieza en procesos de limpieza automáticos (por ejemplo, CIP). Lecturas de conductividad están
altamente influenciadas por la temperatura de la muestra. Ajuste de la temperatura de la muestra, la
compensación de temperatura automatizado o una curva de conductividad / concentración a una
temperatura especificada puede ser utilizado para estandarizar las mediciones.
Para permitir la correlación de las lecturas de conductividad con concentraciones de agente de limpieza, una curva de
dilución (conductividad frente a la concentración) debe ser establecida (a una temperatura relevante) por mediciones
de conductividad de diferentes diluciones en la gama de referencia cerca de la valor de aceptación
 La conductividad es un método no específica que se correlaciona linealmente (dentro de un rango
definido) a la concentración de iones en una muestra acuosa. Instrumentos de análisis son robustos
y pueden ser utilizados en la planta de fabricación por personal capacitado. El método no puede
diferenciar entre diferentes iones. Por lo tanto, como con TOC, todos los resultados de
conductividad por encima de la línea de base de agua deben ser atribuidos al contaminante en
cuestión (por ejemplo, el agente de limpieza).

La conductividad es a menudo una función de agente de limpieza alcalino o ácido. Medir la

conductividad es una buena medida de la finalización de enjuague, y por lo tanto una medida
indirecta de buena limpieza para el monitoreo de rutina de un proceso de limpieza.

La conductividad también se puede utilizar para medir los residuos de un ingrediente activo iónico,
ya sea en los casos en que el agente de limpieza es agua sola o en otros casos que implican agentes
de limpieza iónicos si todo la respuesta de conductividad se atribuye al ingrediente activo (a pesar
de que algunos de la respuesta puede ser debido a que el agente de limpieza).

7.4.5 Evaluación organoléptica

“Evaluación "organoléptico" incluye la inspección visual, así como otras evaluaciones, tales como
olor. La inspección visual se utiliza comúnmente durante todas las etapas de validación de
limpieza, ya que es un requisito mínimo en virtud de las BPM para el uso de equipos para la
fabricación. La inspección visual es un método no específico en que la naturaleza del residuo en
general no puede ser identificado, excepto por su posterior análisis..

Formación y se requiere un procedimiento documentado detallado para asegurar que "visualmente

limpia" de un operador a otro es consistente. Lo que se puede ver visualmente variará con la
distancia, el ángulo, la iluminación, la naturaleza de la superficie, y la agudeza visual del inspector.
Algunas superficies del equipo (por ejemplo, tuberías) por lo general no son accesibles para la
inspección visual. El uso de equipos ópticos como espejos, videoscopios remotos o boroscopios
puede ayudar a facilitar la inspección visual.

El procedimiento de inspección visual debe especificar cómo los operadores han de hacer frente a
las observaciones visuales. La inspección visual puede encontrar cuatro tipos diferentes de
observaciones visuales: residuos, anomalías de superficie, objeto extraño y agua. Residuo es la
principal preocupación que constituiría un fracaso visual cuando se está evaluando la
aceptabilidad de un ciclo de limpieza. Una muestra del residuo debe recogerse para su análisis
posterior, si es posible, para ayudar en la investigación de la causa. Por lo general, las anomalías
superficiales y objetos extraños no se consideran fallos de inspección visual para la limpieza de la
validación, pero deben ser investigados y corregidos aún más, según sea el caso. Anomalías
superficiales deben tenerse en cuenta y un "idoneidad para el uso" evaluación deben realizarse para
remediar cualquier problema (s) encontrado. Rouge es el tipo más común de superficie anomalía
descubierta durante la inspección visual; rouge generalmente se considera un problema de
mantenimiento preventivo, no un problema proceso de limpieza. Objetos extraños y su eliminación
deben ser documentados. Además, ¿cómo el objeto extraño llegó a estar en el equipo debe ser
investigado. A veces se hace una distinción entre la ausencia de acumulación de agua ("equipo de
drenado libre") y la ausencia de gotas de agua visible ("equipo seco"). En particular, para la
acumulación de agua, la observación debe ser documentado, investigado la causa, y el impacto en
temas como el examen visual y la proliferación carga biológica en el almacenamiento debe ser
abordado.

Todas las superficies de los equipos deben ser inspeccionados visualmente si es posible. La
inspección visual no se puede realizar en el interior de las líneas y tubos (aunque salidas pueden
ser inspeccionados) en el equipo donde el desmontaje de los equipos no es práctico ni posible, o
donde la inspección del equipo podría ser potencialmente peligroso para el inspector (por
ejemplo, la entrada en un espacio limitado).
Un programa de entrenamiento debe ser desarrollado para la inspección visual. Inspectores
normalmente deben estar capacitados y / o recalificados en una base establecida. Si la inspección
visual no es posible en un área de preocupación, es importante asegurarse de que otros métodos de
muestreo (por ejemplo, toma de muestras de enjuague) pueden detectar adecuadamente los posibles
restos de interés.

El olfato como un método organoléptico generalmente se utiliza solamente si se produce un olor

extraño durante el muestreo de los equipos, lo que sugeriría la necesidad de una investigación.

7.5 Otras Técnicas analíticas útiles

A continuación se presentan otras técnicas que pueden ser útiles para diversas etapas de validación de
limpieza.

7.5.1 pH
pH es una medida de la concentración de iones de hidrógeno. Se puede utilizar como una
verificación proceso de supervisión, en particular cuando el equipo se almacena en húmedo en una
solución conservante (típicamente ácido o base). pH también se puede utilizar para verificar
cualitativamente la presencia de la solución de limpieza correcta. pH se puede utilizar para
complementar las mediciones de conductividad. Sin embargo, el pH es menos útil que la conductividad
para la medición de los residuos de soluciones alcalinas o limpieza ácida porque el pH tiene una relación
logarítmica con la concentración de iones de hidrógeno, mientras que la conductividad tiene una relación
directa y lineal con iones. Además, no hay necesariamente una correlación directa de la conductividad y pH,
en particular para agentes de limpieza neutralizados.

7.5.2 InfraRojo (IR)

Esto incluye tanto FTIR (espectroscopía infrarroja cercana) y NIR (infrarrojo cercano). Estas
técnicas son más útiles en una investigación donde hay una necesidad de identificar los residuos
orgánicos que pueden estar presentes. FTIR también se ha combinado con una sonda de fibra óptica
para la medición cuantitativa directa de los residuos sobre las superficies para los protocolos de
cualificación (27).

7.5.3 Microscopía de luz

Microscopía de luz, incluyendo Microscopía Electrónica de Barrido (SEM), es un método de
identificación de contaminantes en las superficies del equipo. En muchos casos, la microscopía de
luz convencional y SEM se pueden combinar con otras técnicas analíticas, tales como difracción de
rayos x, espectrometría de masas, y la resonancia magnética nuclear (NMR). Técnicas
microscópicas solo pueden identificar la naturaleza física de un residuo pero no la naturaleza
química. Una de las aplicaciones prácticas de microscopía es en la evaluación e identificación de
contaminantes desconocidos en equipo nuevo o usado. Estas técnicas son especialmente valiosos en
la evaluación de los residuos en una investigación.

7.5.4 Titulaciones
La titulación es otro método de análisis simple que se suele pasar por alto a pesar de que podría
proporcionar información valiosa en la situación adecuada limpieza. Las valoraciones pueden ser
específicos (iones ortofosfato) o no específica (por ejemplo, para todos los tensioactivos aniónicos).
Este método es más probable que se utilicen para el análisis alcalina o ácida agente de limpieza en la
ejecución de calificación.

7.5.5 Análisis gravimétrico

Análisis gravimétrico puede ser útil para los estudios de diseño / desarrollo y para ejecución de
calificación. Se utiliza con mayor frecuencia para la determinación de residuos en la síntesis de la API
de molécula pequeña que un volumen mayor de un enjuague con disolvente o reflujo del disolvente se
evapora a sequedad.
 7.5.6 Inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA)
Un ensayo ELISA es una reacción de tipo antígeno-anticuerpo que implica el uso de productos
químicos específicos desarrollados especialmente para el residuo en cuestión. Su uso se limita
generalmente a la biotecnología y fabricación de productos biológicos en los que se puede utilizar
en la etapa de diseño / desarrollo para confirmar la degradación del ingrediente activo y en las
investigaciones.

7.5.7 Electroforesis capilar de zona (CZE)

También conocido como electroforesis capilar (CE), esta técnica separa los residuos por la carga y
fuerzas de fricción en un campo eléctrico. La detección es por lo general con un detector de
fluorescencia. CZE se ha aplicado principalmente en la industria de la biotecnología para ingredientes
activos y degradado ingredientes activos en los que se puede utilizar en etapas de diseño / desarrollo y
calificación, así como en las investigaciones.

7.5.8 Absorción Atómica (AA) y de plasma de acoplamiento inductivo

(ICP)
Ambas de estas técnicas se pueden utilizar para la medición de metales en solución, donde el metal es
parte de una formulación o para los residuos desconocidos, tales como sospecha rouge.

7.5.9 Espectrometría de movilidad iónica (IMS)

Esta técnica es un tipo de espectrometría de masas que sólo proporciona información sobre el
tiempo de vuelo de las especies analizadas. Se ha promovido por su tiempo de análisis corto (unos
pocos minutos). Se puede tener más aplicaciones para el monitoreo y la liberación de rutina.

7.6 Métodos de prueba microbianos

La limpieza de la FDA de EE.UU. guía de validación 1993 establece que "El control de la carga
biológica a través de la limpieza y conservación de la técnica adecuada es importante asegurarse de
que los procedimientos de esterilización o desinfección posteriores a lograr la seguridad necesaria de
la esterilidad" (20). Las recomendaciones del PIC / S piden "la validación de los procedimientos de
limpieza para la eliminación de contaminantes asociados con los productos anteriores, los residuos de
productos de limpieza, así como el control de los posibles contaminantes microbianos" (22). Control
de los residuos microbianos es, pues, una parte importante de validación de la limpieza. Residuos
microbianos incluyen la carga biológica y endotoxinas. Típicamente carga biológica de muestreo y
análisis se realiza durante la limpieza protocolos de validación a menos que haya un documentado
en la ciencia y el riesgo-justificación de la omisión de tal muestreo y análisis. Fundamentos en la
ciencia y en función del riesgo de exclusión de las pruebas microbiológicas en los protocolos
pueden incluir consideraciones de fabricación, como todo el procesamiento de disolvente para la
fabricación a pequeña API molécula, el uso de un enjuague con alcohol final para los medicamentos
de dosis orales, el uso de ciclos de esterilización posteriores, y / o demostración de control
microbiano adecuado en procesos de limpieza suficientemente similares.

7.6.1 Endotoxina
Típicamente, las pruebas de endotoxina se realizan para la limpieza de carreras de validación si el próximo
producto tiene especificaciones de endotoxina. Los métodos de análisis de endotoxinas son típicamente los
métodos del compendio. Fundamentos en la ciencia y en función del riesgo de exclusión de las pruebas de
endotoxinas en los protocolos pueden incluir consideraciones de fabricación, como todo el procesamiento
de disolvente para la fabricación de molécula pequeña API, el uso de una etapa de reducción de endotoxina
validado, y / o demostración de control de endotoxina adecuada en la limpieza suficientemente similares
procesos.

7.6.2 Bioburden (carga biológica)

Pruebas de carga biológica se realiza a través de un muestreo de agua enjuague, muestreo hisopo y muestreo
placa de contacto. Muestreo-agua de enjuague normalmente implica la filtración por membrana, la
colocación de la membrana en un agar adecuado, incubación, y un recuento de UFC. La razón
principal para la toma de muestras de agua de enjuague para la carga biológica es que proporciona
una visión general de la limpieza del equipo. Además, las pruebas de carga biológica del agua de
enjuague es típicamente ya un método calificado para probar los sistemas de agua para la carga
biológica. La mayor debilidad de muestreo de agua de enjuague y de filtración de membrana es que
la gama completa de los criterios de aceptación no es capaz de ser utilizado. Por ejemplo, se utiliza si
100 ml de agua de enjuague para la prueba con un criterio de aceptación de 100 UFC / ml. El número
típico de las colonias que se puede contar es 300 antes demasiado numerosos para contar (TNTC) se
consigue; esto sólo permite que un criterio de aceptación de 3 UFC / ml antes de no demostrar que se
cumple el criterio de aceptación. En la mayoría de situaciones esto no es un problema; puede resultar en la
necesidad de probar los volúmenes de muestra más pequeños (o muestras diluidas). Una alternativa es
realizar la propagación de la placa o verter placa análisis microbiológicos.

Dos métodos para medir directamente sobre las superficies son hisopo y la placa de contacto. Para las
muestras de frotis, el hisopo puede absorber y un recuento realizado por una placa de vertido o método de
placa extendido. Contacto placas se incuban y se enumeran directamente. La mayor preocupación con placas
de contacto y procedimientos de frotis es potencialmente exponiendo las superficies de contacto del producto
con un medio o tampón solución desconocida de hisopos; por lo tanto la eliminación aceptable de esta
solución de comunicación o tampón debe demostrarse antes de que ocurra la fabricación. Otra preocupación
es que las placas de contacto requieren superficies planas.

La mayoría de las empresas utilizan técnicas analíticas para la carga biológica que implica la
incubación en un medio y el conteo adecuado de UFC. Tal procedimiento tiene la desventaja de
proporcionar solamente un número de UFC y no las células individuales. Toma de muestras y
procesamiento de la muestra de ensayo pueden afectar el número informado de UFC debido a la
interrupción de las células agregadas. Además, mientras que es común a reportar los recuentos de
biocarga inferior a 20 CFU como números cuantificables, se reconoce que la enumeración por
debajo de 20 CFU no se ha establecido científicamente. Otra alternativa es utilizar rápidos
procedimientos microbiológicos instrumentales. Informe Técnico PDA 33, la evaluación, validación
y aplicación de nuevos métodos de prueba microbiológicos debe ser consultado para una discusión
de métodos rápidos. (28).

7.7 Método Analítica de Validación

Esta sección se centra en la validación del método analítico para residuos "químicos". Métodos
Normalmente endotoxina son los métodos del compendio y no requieren validación formal, sino que
requieren una confirmación de su solicitud de uso o idoneidad. Métodos microbianos que se
aprueban los métodos de laboratorio de microbiología no requieren validación del método adicional.

7.7.1 Principios Generales

Dado que una parte clave de validación de limpieza está fijando límites de residuos y luego medir
(utilizando un método analítico) los residuos reales que quedan en las superficies después de la
limpieza, es muy importante que el método analítico ser validado adecuadamente. La validación del
método se lleva a cabo normalmente utilizando los criterios de la ICH Q2 (R1) (29). Sin embargo,
los tipos de ensayos que figuran en el ICH Q2 no cubren la limpieza de los métodos de validación
de forma explícita. Un enfoque es esencialmente validar métodos analíticos, muy parecido a un
"Ensayo" en ICH Q2, estableciendo exactitud, precisión, especificidad, linealidad y rango, con
determinación añadido de límite de cuantificación / límite de detección (LOD / LOQ). LOD / LOQ
debe estar por debajo del límite de aceptación para la muestra, y lo ideal es significativamente por
debajo del límite de aceptación de manera que la robustez del proceso de limpieza puede ser
establecida. Además de los parámetros de la ICH Q2, estabilidad de la muestra como una función de
las condiciones de almacenamiento (tiempo, temperatura, vial para el almacenamiento, etc.) se
puede evaluar si hay un intervalo significativo entre el muestreo y análisis. Métodos específicos
deben abordar las posibles interferencias de otras especies, tales como productos de limpieza, lo que
podría ocurrir sólo en el proceso de limpieza.
 En los casos donde se utiliza un método no específica, no es necesario para compensar la falta de
especificidad por "otros procedimientos analíticos de apoyo" (como se sugiere en ICH Q2). La
razón de esto es que para la limpieza de fines de validación, el valor límite no es un objetivo (como
lo es para un ensayo de potencia); más bien el límite es un valor que no podrá superarse. Mientras
estas otras especies que contribuyen a la respuesta no específica lo hacen de una manera positiva
(aumentando así el valor de respuesta), y siempre y cuando el valor medido total se atribuye a la
meta de residuos, tales métodos complementarios sugeridos por ICH Q2 no son requeridos.
Además, no se requiere para correlacionar métodos no específicos con un método analítico
específico, excepto en la medida en que la precisión en la validación del método del método no
específica puede ser establecida usando un estándar conocido, donde la concentración o actividad se
establece por un método analítico específico. Mientras Límite de detección y cuantificación de
límite no son parte de la "Ensayo" requisito de ICH Q2, es fundamental que estos valores sean
iguales o inferiores al límite pre-establecido para el resto (de lo contrario no sería posible afirmar
que los residuos estaban por debajo valores límite predeterminados). Sin embargo, no es necesario para
conducir la detección o cuantificación límites tan bajos como sea posible; que tiene la detección o
cuantificación límites de 10% o menos del límite de residuos en la muestra analítica es ideal (pero no siempre
es posible) para establecer la robustez del proceso de limpieza. Capacidad de ensayo debe tener en cuenta
tanto el objetivo / límite y la capacidad de proceso y proporcionar mediciones pertinentes para ambos.

Al realizar los cálculos remanentes se debe asegurar que los métodos analíticos que se utilizarán
para la validación de la limpieza son lo suficientemente sensibles como para satisfacer los criterios
de aceptación. Para proporcionar resultados fiables para el cálculo de arrastre, los resultados deben
ser igual o por encima del LOQ. Resultados entre el LOQ y la LOD típicamente muestran una
variación superior a lo aceptable de los resultados obtenidos y por lo general se presentan como
menos de LOQ.

Para las empresas que utilizan un pasa / no pasa método analítico para el cumplimiento de los límites de
validación de limpieza, la validación del método analítico es menos extensa. En tal procedimiento, la única
conclusión del procedimiento analítico es si la muestra experimental es menor que o igual a o por encima
del valor pase / no pasa. La exactitud y la precisión se realizan normalmente sólo en el límite de residuos,
pero la linealidad y rango no se realizan. Nótese que en este caso, el pasa / no pasa valor seleccionado
debe tener en cuenta cualquier factor de corrección aplicable debido al método de muestreo
recuperar menos del 100% de la superficie. Tal pasa / falla métodos no permiten la recopilación de
datos relevantes para apoyar una determinación de la capacidad del proceso para establecer medidas
o niveles de alerta para el control de rutina. Pasa / Falla procedimientos analíticos son más
susceptibles de ser utilizados en la fabricación de materiales de ensayos clínicos tempranos que se
emplea un modo de verificación de limpieza. Sin embargo, estos métodos también se pueden usar
para tiradas de calificación y para la monitorización de rutina.

Protocolos de validación de métodos analíticos sólo podrán incluir la validación del residuo en
soluciones. También puede incluir estudios de recuperación de muestreo, aunque esos estudios de
recuperación de muestreo se pueden realizar como estudios separados aparte de la validación del
método analítico.

Aceptabilidad de la variabilidad de los resultados para los parámetros, tales como la exactitud y la
precisión de los métodos químicos en los niveles típicos de residuos, son generalmente mucho más
amplio que en un ensayo típico potencia. Desviación estándar relativa (RSD) requisitos de 15 a 20%
son típicos.

7.2.2 Método compendial

Métodos compendial no requieren validación del método analítico por separado siempre que dichos
métodos se utilizan dentro de los parámetros en los compendios. Por ejemplo, un método
compendio para la endotoxina es generalmente apropiado para la medición de endotoxina en las
muestras de agua final de aclarado. Sin embargo, la idoneidad del uso de métodos compendio
debería abordarse.
Al usar muestras de frotis o enjuague con un método analítico compendial, los elementos que
deben ser considerados para la idoneidad de uso incluyen el rango validado, las posibles
interferencias del proceso de limpieza, la posible interferencia del hisopo, y la recuperación de
residuos del hisopo (ver Sección 6.1.3).

Cuando se utiliza TOC en las muestras de agua de enjuague (métodos compendial), el trabajo
adicional se debe hacer para apoyar a su aplicabilidad para las muestras de prueba donde los
valores TOC podrían estar por encima de 500 ppb o cuando un rango lineal se va a establecer.
Sólo la realización de idoneidad del sistema tal como se especifica en el requisito de la USP
puede no ser adecuada para demostrar que el procedimiento analítico TOC podría analizar con
precisión muestras a 1 ppm o 5 ppm. Por esa razón, la validación del método analítico como
para cualquier otro método debe ser considerado. Una razón adicional para validación formal
método para TOC en muestras de agua de enjuague es que el método USP está esencialmente
configurado como un fracaso / test pase, no como un ensayo cuantitativo.

7.7.3 Inspección Visual

La validación del método en este caso es en realidad la determinación cuantitativa de un "límite
visual", donde el examen visual es el único método de muestreo / análisis y "visualmente
limpia" se utiliza como único criterio de aceptación para el residuo dado en ausencia de hisopo
o enjuague de muestreo para que el residuo. Si el examen visual se utiliza para complementar
hisopo o enjuague de muestreo, dicha determinación de un límite visual no es necesario. Un
límite visual bajo condiciones específicas de observación puede ser determinada por valor de
áreas de los materiales de la superficie de equipos con soluciones del residuo a diferentes
niveles (en μg / cm2) y que tiene un panel de observadores entrenados determinar el nivel más
bajo al que los residuos son claramente visibles a través de la superficie de materiales. La
importancia de ese límite visual es que si las superficies del equipo están decididas a ser
visualmente limpia en las mismas (o más rigurosas) condiciones de visión en un protocolo de
validación de limpieza, el nivel del residuo está por debajo del límite visual. Condiciones de
visibilidad adecuadas incluyen la distancia, la iluminación y el ángulo. El límite visual depende
de la naturaleza del residuo, así como la naturaleza de la superficie (por ejemplo, de acero
inoxidable vs. PTFE).

7.7.4 Métodos carga biológica

Aprobados y los procedimientos de laboratorio microbiológico calificados no requieren validación
del método adicional para su uso en la limpieza de los programas de validación. Sin embargo, la
idoneidad para el uso de tales métodos en la presencia de productos químicos de limpieza de proceso
debe abordarse (30).

7.7.5 Traslado a otro laboratorio y Uso de Contrato de Laboratorios

Otros laboratorios (excepto el laboratorio que originalmente validado un método) se pueden
utilizar para llevar a cabo un método analítico para la limpieza de los propósitos de validación.
En tales casos, un protocolo de transferencia de método debe ser establecido y ejecutado para
determinar que el otro laboratorio puede analizar adecuadamente las muestras usando ese
método Si un método es desarrollado por un laboratorio de contrato y muestras de calificación
ejecutar son analizados por ese laboratorio contrato, entonces no se requiere el protocolo de
transferencia. Es preferible que el protocolo de validación de métodos analíticos ser revisado y
aprobado por la compañía farmacéutica antes de la ejecución de ese protocolo. Se debe tener
cuidado en el protocolo de transferencia para determinar primero si las mediciones entre ambos
laboratorios son prácticamente significativa antes de realizar cualquier determinación de la
significación estadística (31). Si un método analítico se ha desarrollado y validado previamente
por el laboratorio contratado, entonces la compañía farmacéutica debe revisar que el protocolo
y el informe final para determinar la aceptabilidad para su método (nuevo) pretende utilizar, así
como realizar una auditoría del contrato laboratorio.
 8.0 Mantenimiento del Validado
Estado
Una parte clave del ciclo de vida de validación para cualquier sistema es el mantenimiento del
estado validado. Una variedad de términos se utilizan en la industria para aquellas actividades que
siguen el diseño de procesos de limpieza / desarrollo y la ejecución exitosa de los protocolos de
validación formales. El término que se utiliza en este informe técnico para esas actividades es "el
mantenimiento de validación"; otros términos relacionados utilizados en la industria incluyen
"verificación continuo proceso", "mantenimiento proceso continuo", "control de procesos en curso",
"vigilancia" y "control de proceso continuo". Mantenimiento de validación es fundamental para la
validación de la limpieza porque de un lapso, cambio, y / o el cambio en el estado validado tiene el
potencial de afectar negativamente a la calidad, la seguridad y la pureza de los lotes subsiguientes de la
misma o de diferentes productos. Los principales instrumentos para garantizar el mantenimiento continúo
del estado validado son de control de cambios, el control periódico y revisión de tendencias de datos.
Además, la formación es una importante área de control para procesos de limpieza, y es uno de los
principales mecanismos para el control de la consistencia de limpieza manual..
En cada una de estas áreas, el conocimiento de los parámetros de funcionamiento y / o espacio de
diseño (ver sección 3.0) debe ser aplicada. Además, la aplicación de los principios de gestión de
riesgos se debe utilizar para la selección de las prácticas de mantenimiento de validación para una
instalación o proceso determinado. Los riesgos que se abordarán incluyen no sólo los riesgos de
calidad del producto. Tenga en cuenta que para las evaluaciones formales de gestión de riesgos, el
enfoque del riesgo debería estar en los riesgos para los pacientes y la calidad del producto. Sin
embargo, los riesgos relacionados con las operaciones comerciales y la seguridad del operador puede ser la
justificación de ciertas prácticas de mantenimiento de validación. Por ejemplo, el control de conductividad en
la línea de solución de limpieza de recirculación puede basarse principalmente en cuestiones de calidad. No
obstante, siempre que dicha vigilancia de la solución de limpieza en circulación se hace, el monitoreo de
nivel de detergente en un tambor puede estar basada principalmente en un riesgo de negocio para evitar
interrupciones en la fabricación. Actividades (y la frecuencia de esas actividades) que se llevó a cabo
durante el mantenimiento de validación deben ser seleccionados inicialmente durante las etapas de
diseño / desarrollo y calificación. Sin embargo, pueden ser modificados en base a la nueva información
y / o datos recogidos durante la fabricación comercial de rutina. Ejemplos de dicha información
incluyen fuentes de variación o los datos de tendencias consistentes recién descubiertos. Mantenimiento
del estado validado debe incluir el proceso y equipos de limpieza, incluyendo mantenimiento
preventivo y calibración de los equipos que se limpia y el equipo utilizado para la limpieza.

8.1 Medición parámetro crítico

Es de suma importancia para entender el rango de control de los parámetros críticos utilizados para
definir el proceso de limpieza. Por lo general, estos incluyen la concentración de agente de limpieza,
la temperatura, el caudal y los tiempos para todas las etapas de procesamiento. Durante la fase de
diseño, un nivel adecuado de comprensión del proceso y su variabilidad se debe obtener el diseño de
un proceso de limpieza capaz de hacer frente a esta variabilidad inherente. Una vez que el proceso
está bien definido, hay una variedad de estrategias de control que se puede utilizar.

Una estrategia de control es para establecer los valores máximo y mínimo y / o para cada uno de los
parámetros de limpieza críticos durante un ciclo de limpieza. En este enfoque, cada una de las
etapas del ciclo ha definido un rango o umbral (umbral inferior o umbral superior) que debe ser
medido y mantenido durante cada ejecución del ciclo de limpieza probada, y cada parámetro debe
estar dentro de ese rango o dentro de ese umbral. Este enfoque tiene la ventaja de que es sencillo de
implementar y de control y demuestra la correcta ejecución del proceso de limpieza en cada
ejecución de la limpieza.

La medición de los parámetros de efectos de retroalimentación para el control de procesos (como la

finalización del proceso) se analiza por separado en la sección 11.3 en Process Analytical
Technology.
 8.2 Alarmas de proceso
Otra práctica para el mantenimiento de validación es alarmante de parámetros o eventos críticos.
Las
alarmas de los parámetros y / o eventos de proceso normalmente se basan en un enfoque de riesgo de la
calidad, pero puede haber alarmas basadas en las preocupaciones de negocios o de seguridad. En un
ciclo de limpieza automatizado, las alarmas pueden estar basadas en una variedad de parámetros, como
la temperatura de la soluciones de lavado y enjuague, los resultados analíticos en línea de la solución de
lavado de recirculación, la presión en el dispositivo de pulverización, fluyen a través de diversos
circuitos, y los resultados analíticos en línea del enjuague final. Estos suelen ser alarmas
automatizados, en el que una luz se enciende, suena un timbre, o el proceso de limpieza se
interrumpe, con la generación de un registro de fracaso. Al utilizar las sondas de medición con fines
de alarma, el dispositivo debe tener una precisión apropiada y debe ser mantenido en la calibración
actual. También puede haber otras alarmas "no automatizados", en el que las observaciones de un
disparador operador de una respuesta (por ejemplo, la observación visual por un operador que un
tambor de detergente de limpieza está vacío)

Hay una variedad de enfoques para la limpieza del equipo en que haya ocurrido una alarma. La causa de
la alarma debe ser investigada. Esto se puede hacer como parte de un programa correctivo y preventivo
de Acción (CAPA). Una estrategia es que en las condiciones de alarma especificados, el ciclo de
limpieza puede ser reiniciado. Por ejemplo, si la concentración de agente de limpieza inadecuada ocurrió
(como lo indica una alarma en la conductividad ciclo de lavado), el ciclo de limpieza se puede reiniciar
desde el principio después de que se tomen las medidas adecuadas para asegurar que la alarma no se repita
y que la efectividad de la limpieza no se verá afectada negativamente. Este es un enfoque conservador y
asegura una limpieza completa del ciclo se lleva a cabo, pero se debe tener cuidado de que las
alarmas se indican y tendieron para garantizar un rendimiento ciclo no está en tendencia hacia ser
ineficaz y a los problemas repetitivos mejor correctos. Alternativamente, el paso en el que se
produce la alarma puede ser reiniciado. Este enfoque establece un equilibrio entre la garantía de
rendimiento del ciclo y minimizar el tiempo de limpieza como de todo el ciclo no tiene que
repetirse. Alarmante Automated generalmente no se hace en las operaciones de limpieza manual.
Sin embargo, si la limpieza de la dilución agente es confirmada por la conductividad, la temperatura o la
limpieza de agente se confirma por la medición de la temperatura, las mediciones fuera del rango
especificado puede servir como una "alarma". En todos los casos, se debe garantizar que los ciclos realizados
durante la validación son no "mejor de los casos", debido a las condiciones de alarma. Por ejemplo, si el
equipo está sucio y durante las carreras de validación del ciclo de limpieza, las alarmas se producen ese
resultado en múltiples etapas de aclarado adicional está completado, este ciclo puede que ya no sea
representativo o peor de los casos, pero puede ser un mejor de los casos.

8.3 Cambio De Control

Un sistema de control de cambios es fundamental para garantizar el mantenimiento del estado
validado para procesos de limpieza. El sistema de control de cambios debe cubrir todos los
parámetros clave y componentes del sistema de limpieza para asegurar que todos los cambios
con un potencial de impacto en el mantenimiento del estado validado se evalúan. Esto incluye
no sólo los cambios en el proceso de limpieza, sino también cambios en el equipo y los cambios
en el proceso de fabricación (por ejemplo, un cambio de temperatura en un proceso de
fabricación) que podrían afectar al rendimiento del proceso de limpieza validado. Aprobación
previa de calidad y seguimiento de los cambios son requisitos clave para este sistema..

El sistema de control de cambios debería prever una revisión de cada cambio por un equipo
interdisciplinario. Esto debe incluir una revisión de validación actual para el equipo que está
siendo cambiado, y dependiendo de la naturaleza del cambio, puede resultar en laboratorio, escala
piloto y / o evaluaciones a escala comercial. Esto también puede implicar una revisión de las
secciones pertinentes de cualquier evaluación del riesgo previamente realizados.
Significativamente cambios importantes podrían dar lugar a la decisión de que el nuevo proceso
de limpieza requiere la validación separada como un nuevo proceso. Hay algunas consideraciones
importantes para el diseño del plan de pruebas para verificar los cambios; revisión de las
consideraciones de diseño de proceso ayudará en esta evaluación. First, con- trol parameters
should stay within their validated ranges. If changes are made to extend or widen a validated
range, an evaluation should be made to determine the nature and extent of testing (if any)
necessary to change that range. En primer lugar, los parámetros
de control. En primer lugar, los parámetros de control deben permanecer dentro de sus rangos
validados. Si se realizan cambios para extender o ampliar una gama validado, se debe hacer una
evaluación para determinar la naturaleza y extensión de las pruebas (si las hay) necesario cambiar
ese rango. Por ejemplo, si la bomba sobre un patín CIP se valida para entregar agua entre 60 y 70
litros por minuto, y el cambio deseado es aumentar la velocidad de flujo a 70-80 litros por minuto,
se requiere nuevas pruebas de validación para verificar que la bomba es capaz de entregar el flujo
deseado antes de la validación del ciclo de limpieza puede ocurrir. En segundo lugar, los criterios de
aceptación para los métodos de análisis deben permanecer sin cambios desde la validación anterior a
menos que exista una razón justificada por la diferencia. Esto es para asegurar que los cambios
resultan en el mantenimiento del estado validado en lugar de la creación de un nuevo estado, que
puede requerir la prueba significativa para asegurarse de que todavía se valida. Finalmente, los sitios
de muestra reducida y / o un menor número de métodos analíticos pueden ser apropiados en muchos
casos para confirmar el mantenimiento de validación basado en un cambio. Por ejemplo, si el efecto
del cambio es sólo de carga biológica, entonces puede ser apropiado evaluar solamente la carga
biológica en los estudios que evalúan los efectos del cambio. Estas diferencias deben justificarse en
el plan de pruebas / protocolo.

8.4 Monitoreo de rutina

Otra herramienta para asegurar el mantenimiento del estado validado es un monitoreo de rutina de
programa basado en el riesgo. Un programa de monitoreo de rutina puede proporcionar datos
analíticos a ser una tendencia (véase la sección 8.5 más adelante), como por el SPC. En la mayoría
de los casos de procesos automatizados, los datos son proporcionados por el equipo automatizado en
sí. Por ejemplo, los datos pueden ser generados por el sistema CIP en la conductividad de lavado-
solución, la conductividad de enjuague final, temperaturas, tiempos, velocidades de flujo y presión.
En otros casos, el muestreo separado puede ser establecido para la recogida de datos, tales como el
análisis de enjuague por UV / Vis, HPLC o TOC. El examen visual después de cada proceso de
limpieza es otro tipo de monitoreo de rutina. La inspección visual después de cada proceso de
limpieza normalmente no implica el desmontaje de los equipos únicamente con el propósito de que
la inspección.

Un enfoque basado en el riesgo documentado debe utilizarse para optimizar el cumplimiento de una
manera eficiente. Esto podría incluir el aprovechamiento de la familia o la agrupación de enfoques,
puntos de muestreo reducido y métodos analíticos reducidos. Aprovechando de esta manera es más
común en los procesos que se agruparon para propósitos de calificación de limpieza, pero también
se puede hacer para procesos de limpieza que fueron calificados por separado. En ambos casos,
todos los miembros del grupo deben ser considerados para las actividades de vigilancia de rutina en
un enfoque basado en el riesgo. Al definir estos enfoques, el riesgo inherente asociado a un proceso
de limpieza y dada la experiencia histórica / datos debe ser considerada. Por ejemplo, cuando se
realiza la validación inicial en equipos de proceso, los residuos de un ingrediente activo se pueden
medir a través de una variedad de muestras de frotis y enjuague. Sin embargo, con el análisis de
datos adecuada, puede ser apropiado para medir utilizando sólo el muestreo de enjuague durante el
monitoreo de rutina. Sin embargo, puede ser apropiado para la limpieza de los ingredientes activos de
drogas altamente peligroso (en comparación con la limpieza de los ingredientes activos de drogas que no son
altamente peligrosos) para incluir más de muestreo para residuos como parte del seguimiento de rutina
después de la terminación de las carreras de calificación.

8.5 Los datos de tendencias y Revisión

Tendencias de la limpieza de rendimiento del ciclo, los datos analíticos de vigilancia rutinaria y alarmas
son otra recomendación para garantizar un rendimiento continuo ciclo de limpieza. Los datos que se
tendió pueden ser los datos continuos (como el análisis de agua del último aclarado) o datos discretos ("sí /
no" datos tales como la aparición de una alarma). Cuando una tendencia cualquiera de estos conjuntos de
datos, los procedimientos deben estar en su lugar para iniciar una investigación cuando se observan las
tendencias adversas, incluso si no se han producido ciclos de limpieza ineficaz. Tendencias de la limpieza
de los datos de rendimiento del ciclo es importante para identificar los posibles problemas del ciclo de
limpieza antes de que deriven en ciclos de limpieza ineficaz. Por ejemplo, una tendencia creciente
lentamente en el resultado analítico enjuague final puede no ser indicativo de un proceso de limpieza
ineficaz. Sin embargo, esta tendencia debería
exigir una investigación de la causa. En el ejemplo dado, puede ser que el dispositivo de pulverización se
está obstruido, en cuyo caso se debe limpiar, y se deben tomar las medidas adecuadas para evitar la
obstrucción en el futuro. Por otro lado, puede ser el resultado de un sensor de ensuciado, tal como un
sensor de conductividad. Monitoreo de alarmas y una tendencia ayudarán indican el fracaso del ciclo
aunque los datos de alarma no identificar proactivamente problemas potenciales. La incidencia de todas
las alarmas todavía debe tendió para determinar si son necesarios controles de procesos adicionales para
reducir la frecuencia de alarmante. Una tendencia de datos también puede servir como un insumo
importante para un programa de mejora continua.

Para una tendencia de datos, debe haber criterios adecuados establecidos para la acción y / o niveles de
alerta. Es aconsejable obtener asesoramiento de un estadístico para determinar el número adecuado de
puntos necesarios para obtener un conjunto de datos estadísticamente relevante de datos. Estos valores son
típicamente menos que cualquier pase / fallan criterios de aceptación establecidos para las carreras de
calificación. Los estudios de capacidad de proceso estadísticos, basados en múltiples (por ejemplo, 20-25)
puntos de datos, pueden ser utilizados para establecer los niveles de acción / alerta. Puesto que tales datos
extensos pueden no estar disponibles para la fabricación comercial inicial, los datos de carreras de
desarrollo y / o procesos de limpieza suficientemente similares pueden ser utilizados para establecer los
niveles de acción tentativos / alerta. Juicio técnico apropiado debe ser utilizado en el establecimiento de
acción / niveles de alerta que son prácticamente significativa y no sólo estadísticamente significativa. Por
ejemplo, la obtención de forma consistente "ceros" para los datos de carga microbiana de enjuague para el
proceso de limpieza no puede por sí solo será suficiente para requerir un valor "de una sola vez" de 3 CFU
a ser un acontecimiento importante que necesita una investigación.

8.6 Evaluación de los cambios acumulativos

Revisión del impacto acumulativo de cambios en un sistema debe ser considerado. Dicha revisión podrá
iniciarse sobre la base de datos / eventos desde el proceso de limpieza o puede estar basado en el tiempo.
Un enfoque consiste en incluir una revisión de los cambios acumulativos para cada evento de control de
cambios. Esta revisión debe aportar pruebas de que el ciclo de limpieza sigue cumpliendo los
requisitos especificados a pesar de los múltiples cambios pequeños, cada uno de los cuales fue
debidamente aprobada. Es posible que muchos pequeños cambios (cada uno considere que no tienen
ningún impacto sobre el estado validado) podrían tener un impacto cuando se considera en total.
Esta revisión de los cambios acumulativos puede implicar dos enfoques. En primer lugar, un análisis
documentado (es decir, la revisión de los cambios y el impacto que estos cambios tendrán en otras
partes del proceso) de los cambios debe llevarse a cabo. En segundo lugar, el rendimiento del proceso y
las alarmas deben ser monitoreados para asegurar el mantenimiento continuo del rendimiento validado
estado y el sistema.

8.7 Entrenamiento
Capacitación después de las carreras iniciales de calificación se debe hacer para ayudar a asegurar el
mantenimiento del estado validado. Un tipo de entrenamiento puede incluir entrenamiento en un
procedimiento revisado para cualquiera aclaración o para un cambio en el proceso de limpieza. Otro tipo
de entrenamiento es la reconversión de un operador previamente entrenado por supuesto error del
operador. Un tercer tipo de entrenamiento es el entrenamiento en una base regular para los procesos
de limpieza manuales. Esta última formación se puede realizar de forma regular para evitar proceso
de "arrastre". Por supuesto, la capacitación de los nuevos operadores (previamente desentrenados)
también se debe hacer. La capacitación debe cubrir la limpieza de los operadores del proceso, el
muestreo personal, y el personal de análisis según corresponda.

8.8 Examen Periódico

Como parte de la validación del ciclo de vida, es una práctica común para llevar a cabo un examen
periódico global del estado de validación. La frecuencia de esa revisión dependerá de una
evaluación del riesgo. Ese examen normalmente implica una revisión de los datos recogidos, como
se describe en las secciones 8.1 a 8.7 anteriormente. Además, por lo general implica una revisión de
los reglamentos modificados, así como cualquier cambio en la industria común o prácticas de
Inspección que podría considerarse parte de las Buenas Prácticas de Fabricación. Esta revisión
periódica debe ser documentada
y debe incluir una conclusión sobre el estado de la validación del proceso de limpieza. También
puede incluir mejoras recomendadas o previstas en el proceso de limpieza.

Históricamente, se ha considerado aceptable para realizar la revalidación periódica de los procesos

de limpieza en lugar de la vigilancia rutinaria y revisión periódica. Sin embargo, el enfoque de
revalidación produce una imagen mucho menos robusto de la situación del control del proceso de
limpieza y puede ser más intensiva en recursos. Revalidación como concepto ya no es utilizado por
algunas agencias reguladoras debido a su preferencia por un enfoque de validación del ciclo de vida.
Bajo un enfoque de validación del ciclo de vida, un cambio significativo en un proceso de limpieza no
implica la revalidación del proceso anterior, sino más bien la validación de un nuevo proceso. Dicha
validación de un nuevo proceso, sin embargo, puede confiar en los datos del proceso de edad basado en
que sea suficientemente similar.
 9.0 Documentación

La documentación es fundamental para la gestión del conocimiento proceso de limpieza. La

documentación de la limpieza de las actividades de validación variará con las prácticas de cada
empresa. Este es particularmente el caso en términos de dónde se almacenan los datos, informes y
otros documentos y cómo se recupera. Puede haber variaciones entre las empresas en términos de
determinar en qué etapa de la validación (es decir, el diseño / desarrollo, calificación, validación y
mantenimiento) esos documentos se consideran. Todos los datos y documentos pertinentes a la
determinación del alcance del control y la consistencia de un proceso de limpieza deben ser
controlados de manera adecuada y coherente con los requisitos reglamentarios GMP y con el
sistema de calidad de la empresa. Este sistema debe ser tal que esos documentos se pueden
recuperar fácilmente. Esta documentación debe ser parte de, o se ajuste con, sistema de gestión de
calidad de una empresa. Un procedimiento en la documentación, con detalles de documentos de
validación de limpieza, se debe considerar para la gestión del conocimiento.

Esta sección cubrirá documentación de un plan de alto nivel de validación de limpieza principal y /
o de la política, para el diseño / desarrollo, para la calificación, y para el mantenimiento de
validación. Figura 9,5-1 contiene los pasos típicos de un flujo de proceso de validación de limpieza,
donde la documentación adecuada debe considerarse.

9.1 Planes Maestros de validación de limpieza

Es una buena práctica tener un documento o documentos en la parte superior de la jerarquía de la
documentación de validación de limpieza que definen ampliamente las expectativas de un programa
de validación de limpieza. Este documento es a menudo llamado el "plan maestro de validación de
la limpieza". Dicho plan maestro no es un requisito reglamentario, pero es un "requisito" práctica
con el fin de facilitar las inspecciones reglamentarias, así como para garantizar la coherencia de la
ejecución dentro de una instalación.

El plan debe proporcionar una descripción de las responsabilidades y actividades para la planificación y
ejecución de validación de limpieza. Esto se logra mejor mediante un plan maestro de validación de
limpieza específico. El plan maestro de validación de la limpieza puede ser descrito en detalle o
referencia como documento separado en el plan maestro general de validación sitio. El plan maestro de
limpieza puede ser todo lo abarca. Un enfoque alternativo es tener una política de validación de
limpieza de alto nivel y luego tener un plan maestro de validación de limpieza que tiene una explicación
más detallada de los requisitos de validación. Este enfoque es común que las empresas multinacionales,
donde una política de validación de la limpieza se establece a nivel corporativo. Sitios individuales
prepararán planes maestros en consonancia con esa política, pero con requisitos más adecuados para la
situación de fabricación en ese sitio. Si se utiliza este enfoque, la atención debe ser utilizada en la
política de alto nivel a fin de no imponer requisitos de política que pueden no ser apropiados para todos
los sitios.

Estos documentos son documentos que deben ser revisados y actualizados según sea necesario y en
una frecuencia definida especificada en el plan maestro. Un informe que el plan puede ser escrito
periódicamente para resumir las principales actividades ejecutadas en el marco del plan durante ese
intervalo.

El plan maestro de limpieza describirá el plan general, la justificación y la metodología que se utilizará
en persona forman validación de la limpieza. El plan debe proporcionar una descripción de alto nivel
de la filosofía de validación de limpieza y la estrategia que apoye las actividades de validación
realizados en el lugar. Los procedimientos detallados sobre la ejecución de la validación de limpieza
estarán en protocolos individuales. El plan definirá los esfuerzos necesarios para asegurar que el
programa de limpieza cumple con las Buenas Prácticas de Manufactura (CGMPs). Las actividades de
validación se documentan de acuerdo con los requisitos del plan para proporcionar suficiente
justificación científica para evaluar la idoneidad del programa de limpieza con el fin de equipos
siempre limpias a las especificaciones requeridas. Durante una inspección reglamentaria, podrá
solicitar un inspector para revisar el plan maestro y luego mirar a los protocolos específicos de
validación y los informes finales para determinar si el plan es adecuado y para asegurar que se están
siguiendo los elementos tanto del plan y protocolos individuales.
9.1.1 Elementos de un Plan Integral
El plan maestro debe abordar cada aspecto importante del programa de validación de limpieza.
Elementos de un plan maestro y los detalles pertinentes previstas aquellos elementos dependerá
de las prácticas de la instalación específica. Un enfoque consiste en incluir más detalles en el plan
maestro, mientras que otro enfoque consiste en incluir ese nivel de detalle para los procedimientos
de conformidad con el plan maestro. Elementos de un plan maestro pueden incluir, pero no se
limitan a, los siguientes temas:
• Propósito del plan
• Ámbito de aplicación del programa de validación de limpieza
• Designación de responsabilidades
• Lista de equipos para ser validado
• Definiciones y glosario de términos
• Medios de documentación de limpieza (por ejemplo, procedimientos y registros)
• Requisitos previos a la validación de limpieza (por ejemplo, equipos y servicios públicos calificaciones)
• Aerosol prueba cobertura dispositivo
• El uso de diferentes sistemas de limpieza (por ejemplo, el CIP, COP, arandelas mecánicas o limpieza
manual)
• reactivos y mecanismos de limpieza
• Requisitos de desarrollo del ciclo de limpieza
• listas de equipos de limpieza.
• Lista de productos
• SOP de Limpieza
• Métodos de limpieza previa
• Condiciones para el uso de los suelos artificiales o sustitutos
• Definición y uso de las "condiciones del peor caso" asociados a un proceso de limpieza (por ejemplo,
las tasas de flujo o duraciones de paso)
• Descripción del enfoque familiar y agrupación de productos / equipos / sistemas basados en las
similitudes, incluyendo un enfoque para determinar "producto del peor caso" como fundamento los
atributos que afectan la limpieza (por ejemplo, la solubilidad de todos los componentes en el "suelo")
• Uso de equipo dedicado o compartido; de un solo uso de equipos (desechables)
• Definición de las circunstancias en las que se prefiere la verificación de limpieza o aceptables (por
ejemplo, etapas clínicas)
• Estrategias y definiciones para las superficies de contacto de productos indirecta
• Equipo de limpieza de los componentes y de un solo uso
• El uso de la gestión de riesgos de la calidad para determinar el alcance y la extensión de las actividades
de validación
• Establecimiento de espacio de diseño en base a parámetros de limpieza y uso en el monitoreo continuo
• El uso de simulacros, pistas en blanco, o con placebo
• enfoques de estudio de retención equipo (por ejemplo, espera sucio, retención o almacenamiento limpio
espera)
• La contaminación microbiana (por ejemplo, la carga biológica y endotoxinas)
• Técnicas de muestreo (por ejemplo, la inspección visual, el muestreo de enjuague o de muestreo hisopo)
• La formación / cualificación de técnicas de muestreo
• Los métodos de análisis (por ejemplo, los requisitos de validación y recuperación)
• Justificación del uso de ensayos de productos específicos y ensayos no específicos
• Fundamentos y fórmulas para los límites de residuos de proceso, los contaminantes
microbianos y productos de limpieza
• Mantenimiento de Validación (incluyendo monitoreo de rutina, control de cambios, y la revisión periódica)
• Acoplamientos / apéndices (por ejemplo, varias tablas o listas de elementos dentro del ámbito del plan,
tales como una matriz de responsabilidad)
• Necesidad de una reevaluación de la limpieza del plan maestro de validación
• Plan de trabajo o un resumen de la situación actual y planes futuros
• Referencias

Tenga en cuenta que esta es una lista exhaustiva. Algunos elementos de la lista pueden no ser
aplicables a un fabricante determinado. Algunos artículos pueden ser mantenidos por un fabricante
en un sistema fuera del plan maestro de validación de limpieza.

9.1.2 Armonización de los programas de validación de limpieza del sitio

Para un producto hecho en más de un sitio, en su caso, los requisitos de limpieza deben preferiblemente
ser el mismo. Sin embargo, si la escala de equipos de proceso, el tipo de equipo de limpieza disponible,
equipo analítico, y / o el proceso de limpieza es diferente (por ejemplo, el sistema CIP vs. manual), los
programas sólo pueden armonizarse en un grado limitado. Los criterios de aceptación pueden ser
diferentes para cualquier límite que se basa en el tamaño del lote y el equipo de superficie. Lo mismo se
aplicaría hasta cierto punto si un fabricante por contrato estaba haciendo el mismo producto. Sin embargo,
hay una consideración adicional en que el contratista también está obligado a seguir su propio plan maestro.
Un fabricante de contrato puede validar su proceso de limpieza utilizando técnicas y procedimientos que
difieren de las del patrocinador, pero la validación resultante debe ser compatible y debe cumplir con las
expectativas reguladoras apropiadas. Cualquier diferencia críticos deberán dirigirse por adelantado en un
acuerdo de calidad con el patrocinador. La responsabilidad final de la validación de limpieza no reside con el
patrocinador.

9.2 Documentación de Diseño / Desarrollo

En un entorno basado en el riesgo, puede ser apropiado para comenzar la etapa de diseño /
desarrollo de la limpieza de la validación con una evaluación de riesgos para proporcionar una base
para el plan de desarrollo, así como para identificar CQAs y CPP. Esta evaluación será diferente
para un completamente nuevo proceso de limpieza en comparación con una consideración de un
proceso de limpieza existente para un nuevo producto.

La salida de los estudios de laboratorio (si existe) incluirá típicamente la selección inicial del agente de
limpieza, la concentración de agente de limpieza (si es aplicable), la temperatura y el tiempo de la
etapa de lavado (véase la Sección 3.0). También puede incluir estudios de estrés para identificar la
robustez de los parámetros seleccionados. Los estudios de laboratorio se pueden usar también para
determinar la naturaleza y / o características de residuos (tales como la degradación de la API)
siguiendo el proceso de limpieza. Los informes de los estudios de laboratorio deben tener conclusiones
claras con referencias a la documentación de datos de apoyo. La salida de los estudios de laboratorio
también se puede aprovechar para ayudar en el diseño de equipos.

La salida de los estudios a escala piloto (si los hay) normalmente incluirá una confirmación y / o
modificación de los parámetros básicos de limpieza, además de una evaluación de las cuestiones de
ingeniería (como las piernas muertas) que pueden afectar a la selección de los parámetros de limpieza.
Los informes de los estudios a escala piloto deben tener conclusiones claras con referencias a la
documentación de apoyo de datos.

Cualquier estudio sobre los equipos a gran escala se realizan generalmente para recopilar datos no
prácticas en un estudio a escala piloto al o a escala de laboratorio, para investigar posibles problemas
donde los datos a escala de laboratorio pueden no reflejar con precisión el rendimiento de los equipos a
gran escala, y / o para confirmar el rendimiento del proceso de limpieza en los equipos a gran escala
antes de carreras de calificación. Los informes de los estudios a gran escala deben tener conclusiones
claras sobre la base de referencias de datos de apoyo documentados. Para los estudios sobre los equipos
a gran escala, verificación de limpieza se debe realizar con el fin de liberar el equipo para su posterior
fabricación de un producto comercial.
 Lotes clínicos pueden hacerse en escala piloto y / o el equipo a gran escala. Los datos de verificación de
limpieza de este tipo de estudios también deben ser aprovechados para apoyar las conclusiones del
informe de diseño / desarrollo.

La salida de la etapa de diseño / desarrollo debe ser a la vez un informe del desarrollo (también llamado
un informe de transferencia de tecnología) y un procedimiento de proceso de proyecto de limpieza
(SOP). También puede incluir una evaluación de riesgos informe ción basado en el procedimiento de
limpieza, aunque esta evaluación de riesgos se puede hacer como un paso inicial en la fase de
clasificación.

9.3 Documentación para la Calificación

Documentación para la fase de clasificación comienza con Puesta en marcha y protocolos IQ / OQ
informes sobre los equipos utilizados para la limpieza (suponiendo que puesta, IQ y OQ para el
equipo a limpiar ya se realizan como parte de la validación del proceso) /. El énfasis de esta etapa es
el diseño y la ejecución de los protocolos para las ejecuciones de validaciones (a veces llamada la
calificación del rendimiento del proceso, o PPQ, corre). Ejecución de validación no deben
considerarse experimentos para obtener nueva información, pero son una confirmación de lo que se
conoce. Documentación que puede ser necesario antes de la preparación del protocolo puede incluir:
• La estrategia de validación, incluyendo justificación para el producto y / o equipo de agrupación
• Proyecto de SOP de limpieza, incluyendo CPP
• Criterios de aceptación y cómo se establecieron los criterios
• Los métodos de análisis y su validación
• Métodos de muestreo y los sitios de muestreo (ubicaciones)
• Estudios de recuperación de muestreo
• Selección de los desafíos de protocolo, incluyendo los tiempos de espera
• Justificación de la selección del número de validación (PPQ) se ejecuta
• ¿Cómo la limpieza del equipo es documentado
• Las responsabilidades de ejecución del protocolo
• Capacitación de operadores, muestreadores y analistas sobre los procedimientos aplicables
• Los planes para el mantenimiento de validación (ver sección 8.0)
• Planes para el equipo y la disposición del producto durante la ejecución del protocolo.

Tenga en cuenta que el número de validación (PPQ) se ejecuta debe basarse en el conocimiento
acumulado sobre la base de los datos recogidos durante las etapas de desarrollo y cualificación, y
que normalmente no se basa en una evaluación estadística.

El siguiente documento desarrollado es el propio protocolo. Un enfoque consiste en incluir toda la

documentación cubierto en el párrafo anterior en el propio protocolo, mientras que otro enfoque es
sólo para poner en los detalles fundamentales para la ejecución del protocolo y tienen referencias en el
protocolo al apoyo justificaciones / datos que se encuentran en documentos separados.

Los informes provisionales pueden ser escritos para cada validación (PPQ) ejecutado. El último
documento elaborado para esta etapa es el informe final, que resume los resultados de la ejecución
del protocolo con una conclusión en cuanto a la situación del control del proceso de limpieza. El
informe final también debe incluir documentación de las conclusiones de las investigaciones de las
desviaciones. También puede incluir recomendaciones para mejoras, incluyendo cambios en el
programa de mantenimiento de validación.

9.4 Documentación para el mantenimiento de validación

Documentación para la etapa de mantenimiento de validación dependerá de las actividades
seleccionadas para esta etapa.
Debe incluir informes relacionados con las siguientes actividades, según corresponda:
• • Las alarmas y alertas, incluidas las investigaciones y acciones correctivas / preventivas
• • El monitoreo rutinario, incluyendo una tendencia de los datos y evaluación de tales una tendencia (puede incluir la
evaluación estadística)
• • El control de cambios
• • Las desviaciones, incluyendo la investigación y las acciones correctivas / preventivas
• • Las evaluaciones de los cambios acumulados (que podría ser el resultado de una investigación de la desviación o una
hoja de ruta)
• • Formación y reciclaje
• • examen de los procesos de limpieza periódica
• Las evaluaciones de riesgos relacionados con los cambios en los procesos o cambios.

Registros de limpieza (tales como libros de registro de limpieza o de limpieza registros de

lotes) son generalmente un requisito GMP y también deben ser considerados.

9.5 Otras consideraciones Documentación

Cada vez que se realiza una evaluación de riesgos, es fundamental que se haga la comunicación de
riesgos a los departamentos y / o funciones afectados por la evaluación de riesgos. Documentación
de los acontecimientos, desviaciones, fracasos y / o investigaciones que involucran un proceso de
limpieza deberá seguir las prácticas dentro de una empresa para tal documentación aprobada.

Limpieza de validación informes finales no pueden ser parte de una presentación ante los
reguladores. El requisito para la finalización de validación de limpieza puede variar por la
autoridad reguladora y la naturaleza del producto. En los EE.UU., CDER le gusta ver al menos
un plan para la limpieza de la validación como parte del PAI, pero CBER requiere limpieza
resúmenes de validación como parte de la presentación BLA.

Documentación para la verificación de limpieza sigue los mismos principios que para la
limpieza de validación, excepto que la extensión de diseño / desarrollo puede ser tan apropiado
para una actividad de limpieza de una sola vez.
 Desarrollo De Diseño
Figure 9.5-1 Documentación para Flujo del proceso

Calificación / Validación
Mantenimiento
Validación

IPER FVDVIPEPD EPILE

oM
ndleivacadereso vrpEPCos D d
feanalsulernstod oajl V st a e
onnalium initauti yleau t n
e u
rtelu dndtó rfdo ecnIed o t
isaatitad
m eiicíi cauensi s i
efccazacin fooc ctdcsfto f
idiidaciicaisla oiei ous T i
sceó óoróóam coc óódrd e c
oan n id a
nsnm n
iadi dCnem n
rbm lperdo eueoe d r e
radA odadnen daPDss e
lenenseretslce ellree n C
taaeo
a ia
ivas iosFs c Q
eesD talbm rac A
lCRFM fti i
lnaíriléV i
ilio/ piornea a s
u e
intiejtaoifr icrasl s
em s y
D itsooosldiaMeaoolca
74 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. ecicegsdiacteTechnical g
zcll ea Report No. 29 (Revised)
seeordodcaoj aoiol slc C
 10.0 Consideraciones
especiales

10.1 Agentes De Limpieza

Una variedad de opciones de agente de limpieza está disponible. Estos incluyen agua, disolventes
orgánicos, productos básicos y los ácidos, y de los detergentes.

10.1.1 Tipos
10.1.1.1 Agua
Aunque el uso típico de agua es en el enjuague previo, poste enjuague, y la preparación de uso-
diluciones, el agua también se utiliza como único agente de limpieza para residuos fácilmente
solubles en agua. Como regla general, la calidad del agua utilizada en el aclarado final debería ser al
menos tan bueno como el agua utilizada en la fabricación del producto farmacéutico. La calidad del
agua utilizada en la limpieza también debe cumplir con el producto químico, microbiológicos y
niveles de endotoxina según sea apropiado para la aplicación.

10.1.1.2 disolventes Orgánicos

Disolventes orgánicos, tales como metanol, se utilizan para la limpieza en pequeña molécula
procesos de síntesis API. Los disolventes se eligen basándose en la solubilidad de las sustancias de
fabricación en el disolvente. El proceso de limpieza implica típicamente agitando el disolvente en el
recipiente de reactor, que circula a través de tuberías, y el reflujo del disolvente calentado a través
de bandas de arriba y condensadores. La cuestión de la inflamabilidad debe ser considerado para
disolventes orgánicos. Disolventes orgánicos, como el alcohol isopropílico, también se utilizan en la
fabricación de productos farmacéuticos acabados para la limpieza manual de las piezas y para
facilitar el secado de superficies.

10.1.1.3 Productos Alcalinos

Un producto alcalino, tales como hidróxido de sodio, se utiliza a menudo para el paso de lavado
alcalino. El alto pH y la alcalinidad de soluciones de hidróxido de sodio pueden mejorar la
solubilidad de los residuos de proceso orgánico y, en algunos casos, facilitar la hidrólisis. Hidróxido
de sodio también está ampliamente disponible, relativamente barato y, al ser un único componente
que no contiene carbono orgánico, es relativamente fácil de analizar y validar para la eliminación de
limpieza-agente. El pH más alto de hidróxido de sodio también facilita la precipitación de sales u
óxidos de iones tales como calcio, magnesio y hierro si esos iones están presentes durante el proceso
de la limpieza. Sin embargo, los limpiadores de las materias primas, tales como hidróxido de sodio,
pueden tener una eficacia limitada para tenazmente adherido o pegado los residuos. También han
limitado características de humectación y suelo-suspender la posibilidad.

10.1.1.4 Producto Ácidos

Una etapa de lavado ácido puede ser utilizado solo para la limpieza. La adición de una etapa de
lavado ácido después de los cáusticos de lavado / aclarado puede superar la precipitación y la
acumulación de compuestos inorgánicos, mejorar el enjuague, y ayudar a ampliar el espectro de
suelos limpios (aunque a expensas de añadir otro ciclo). Además, el mantenimiento de una superficie
limpia y limitar la deposición y acumulación de óxidos de hierro u otros contaminantes puede ayudar a
minimizar el potencial de corrosión de acero inoxidable y la formación de rouge.

10.1.1.5 Detergentes
Detergentes son agentes de limpieza de componentes múltiples que se aprovechan de varios
mecanismos de limpieza diferentes, proporcionando así más amplio espectro de eficacia. Además de los
mecanismos de la alcalinidad y la hidrólisis ofrecidos por un producto cáustico, un detergente alcalino
formulado podría proporcionar una mejor humectación y penetración en el suelo, emulsificación, la
quelación de calcio, óxido de hierro u otros iones inorgánicos, y podría facilitar la dispersión de las
partículas en la etapa de lavado.
Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 11
3
 10.1.2 Factores en la selección
Un número de factores deben tenerse en cuenta al seleccionar los productos de limpieza para
aplicaciones CGMP. éstos incluyen:

10.1.2.1 Amplio espectro de Efectividad

El agente de limpieza debe ser eficaz en la eliminación de los residuos que pueden ir desde
componentes individuales a mezclas complejas de diversas composiciones químicas que constituyen
los ingredientes activos de un producto, excipientes, productos de degradación, y otros
contaminantes. Un limpiador de amplio espectro también puede facilitar estrategias de agrupación
más eficaces.

10.1.2.2 Compatibilidad sustrato

El agente de limpieza debe ser compatible con los diferentes materiales de sustrato equipos, tales
como el acero inoxidable, polímeros, vidrio y metales blandos.

10.1.2.3 Estabilidad y Vida Útil

Para asegurar un rendimiento constante después del transporte y almacenamiento, estabilidad agente
de limpieza y vida útil en esas condiciones de exposición se debe considerar.

10.1.2.4 Analizables
Agentes de limpieza debe ser analizables y cuantificable a los criterios de aceptación establecidos.

10.1.2.5 Disposición
Los productos de limpieza deben cumplir con los requisitos de descarga de aguas residuales locales
como límites en pH, fosfatos y metales pesados. Cuando se utilizan disolventes orgánicos, pueden
necesitar ser considerado requisitos de emisión de aire.

10.1.2.6 Seguridad
Particularmente para los limpiadores utilizados para aplicaciones de limpieza manual, equipo de
protección personal adecuado puede ser necesaria.

10.1.2.7 Toxicidad
La toxicidad de agente de Limpieza no sólo es importante para la seguridad del personal durante la
limpieza, pero también se utiliza en la determinación del límite de residuos y en consecuencia la
eficiencia del proceso de limpieza.

10.1.2.8 Capacidad de enjuague

Los productos de limpieza deben ser de libre enjuague. Agentes de limpieza que la espuma puede ser
difícil de enjuagar y también puede causar derrames de la bomba en sistemas CIP y las arandelas de
la COP.

10.1.2.9 Calidad
Agentes de limpieza debe tener una especificación, será mucho trazable, y preferiblemente fabricarse
utilizando prácticas CGMP con las políticas de control de cambio apropiada.

10.2 Nonproduct Contact Surfaces

Superficies de contacto no producto pueden definirse de diferentes maneras por los fabricantes. Para
superficies sin contacto con el producto (por ejemplo, suelos, paredes, exteriores de equipos de proceso),
debe haber procedimientos de limpieza. Sin embargo, estos procesos de limpieza son en general menos
crítica y no requieren validación de la limpieza. De limpieza para estas superficies de contacto no

76 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

producto se puede repetir en su totalidad o en parte, si los resultados del proceso de limpieza en / o
niveles visibles y manifiestas de los suelos residuales

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 77

 Hay otras superficies de contacto no producto que puede ponerse en contacto con el producto, tales
como indirectamente por un vector o por una vía aérea. Estos son a veces llamadas "superficies de
contacto del producto indirectos". Ejemplos de este tipo de superficies pueden incluir liofilizadores,
equipos utilizados exclusivamente para la fabricación y la transferencia de tampones, medios de
comunicación, y excipientes, y recipientes tapados. Estas superficies de contacto del producto
indirecta deben ser incluidos en el programa de validación de limpieza. Sin embargo, debido a la
escasa repercusión de estas superficies de contacto del producto indirectos, los requisitos para la
validación de limpieza, tales como límites, pueden ser diferentes de validación de limpieza para
superficies de contacto del producto directos. Una evaluación de riesgos debe ser utilizada para definir
los requisitos, que dependerá de las características específicas de la situación de fabricación. Por
ejemplo, para los ingredientes activos de drogas altamente peligrosos, la validación de las superficies de
contacto no producto de limpieza puede ser realizado con el fin de documentar cualquier potencial de la
transferencia de aire a otro producto, así como por razones de seguridad del operador (12).

Vea la Sección 10.9 para obtener información relacionada con las superficies del equipo de embalaje
secundario.

10.3 Tecnología Analítica de Procesos

Process Analytical Technology (PAT) se define por los EE.UU. la FDA para ser "un sistema para diseñar,
analizar y controlar la fabricación a través de mediciones puntuales (es decir, durante el procesamiento) de
calidad y rendimiento atributos críticos de materias primas y procesos y en proceso, con el objetivo de
garantizar la calidad del producto final "(32). La Comisión toma nota de la FDA que "el término
'analítica' en PAT es visto ampliamente para incluir químicos, físicos, microbiológicos, matemática, y el
análisis de riesgo realizado de una manera integrada." El uso de un enfoque PAT podrá sustituir los
enfoques tradicionales de validación.
Mucho se ha publicado acerca de PAT en general y acerca de PAT en muchos procesos; el lector
debe investigar la literatura actual de un fondo general de PAT. Sin embargo, hay publicaciones
limitada acerca de PAT en los procesos de limpieza y la validación de limpieza en comparación con
PAT para otras operaciones de fabricación. El uso de un circuito de retroalimentación de la medición
analítica para controlar una etapa de proceso proceso de limpieza o de limpieza es el punto de utilizar
PAT. Cabe señalar que, de conformidad con los principios de PAT, la medida oportuna podría estar en
línea, en línea o en línea.
10.3.1 Timely Measurements
"Mediciones oportunas" han sido utilizados en procesos de limpieza para ayudar en el diseño de los
tiempos de ciclo de enjuague en sistemas CIP automatizados. Por ejemplo, una práctica común en el
diseño del proceso de enjuague utilizando soluciones o productos de limpieza con altos valores de
conductividad ha sido para medir la conductividad del enjuague final como una función del tiempo
de aclarado. Si evaluado durante varios proceso de limpieza se ejecuta en la fase de diseño, un
tiempo mínimo para completar constantemente el proceso de enjuague se puede determinar de
manera efectiva. Un factor de seguridad (tiempo adicional) puede ser incluido como parte de esta
determinación. Mientras que un estudio de este tipo en la fase de diseño sería apropiado para una
aplicación PAT, a menos que combina la medición puntual con un mecanismo de retroalimentación
para controlar el proceso de limpieza durante los procesos de limpieza comerciales, no se considera
que es un PAT. Como se describe en este párrafo, el propósito de la medición puntual no es
controlar el proceso de enjuague, pero para ayudar en la selección de un tiempo de aclarado fijo.

1.3.2 PAT para Control de Procesos de Limpieza

El uso más relevante de PAT para procesos de limpieza es el uso de una medida oportuna para definir la
terminación de un proceso de limpieza. En este caso, el logro de una cierta medición analítica es un
mecanismo de control para la finalización de ese proceso. En la situación mencionada anteriormente
sobre la medición de conductividad en línea, si es posible determinar a través de la experimentación y el
modelado de que el logro de una cierta conductividad se correlaciona de una manera estadísticamente
significativa y operacionalmente significativo con el final del proceso de enjuague, la conductividad se
podría emplear en un enfoque PAT.

78 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

el logro de una cierta conductividad se correlaciona de una manera estadísticamente significativa y
operacionalmente significativo con el final del proceso de enjuague, la conductividad se podría emplear
en un enfoque PAT. Es decir, el tiempo de aclarado no es fijo, pero podría ser variable dependiendo de
el tiempo necesario para alcanzar ese valor de conductividad predeterminado. Además, de conformidad
con los principios de PAT, sería de esperar que el logro de que el valor de conductividad sería dentro de
una ventana de tiempo definido. La guía de la FDA de EE.UU. PAT (32) establece que "En el marco
PAT, un punto final de proceso no es un tiempo fijo; más bien es el logro de los atributos materiales
deseados. Esto, sin embargo, no significa que el tiempo de proceso no se considera. Es una serie de
tiempos de proceso aceptables (ventana de proceso) probabilidades de ser alcanzado durante la fase de
fabricación y debe ser evaluado, y las consideraciones para hacer frente a desviaciones significativas de
los tiempos de proceso aceptables debe ser desarrollado. "En ambos casos, una conductividad final se
registra y un tiempo de aclarado final se registra. Sin embargo, en el enfoque tradicional, el tiempo es el
parámetro de control de paso y la conductividad es el parámetro de monitorización. En un enfoque PAT,
conductividad podría ser el STEP- control de parámetro y el tiempo sería el monitoreo de parámetros. la
falta de lograr la conductividad deseada dentro de la ventana de tiempo debe dar lugar a una
investigación bajo un programa CAPA..

Otro ejemplo de una aplicación de PAT para la limpieza es en el uso de disolvente orgánico de
limpieza en la síntesis de API molécula pequeña. En esta situación, el ingrediente activo en el
disolvente se puede medir usando espectroscopia UV en línea. El logro de un valor bajo
absorbancia, correspondiente al límite de la sustancia activa en el aclarado o la muestra de reflujo
del disolvente, se puede utilizar para determinar la finalización del proceso..

A veces hay una objeción al uso de PAT de esta manera, ya que parece violar el principio de
validación de limpieza de no limpiar hasta que quede limpio (o prueba hasta que el equipo esté
limpio). Sin embargo, una de las características de PAT es que no se pueden aplicar reglas
tradicionales de lo que se hace para la validación. Como se indica en la guía de validación 2011
Proceso de los EE.UU. FDA, "En el caso de una estrategia de uso de PAT, el enfoque de proceso de
calificación será diferente de la utilizada en otros diseños de procesos" (10).

10.3.3 Consideraciones adicionales para mediciones en línea

Cabe aclarar que los métodos en línea por sí mismos no constituyen necesariamente PAT.
Como se mencionó anteriormente, las mediciones en línea (como la espectroscopia UV o
conductividad) de un enjuague final pueden ser una herramienta de monitoreo de rutina en una
etapa del proceso de limpieza sin controlar una fase del proceso. Tales mediciones en línea, a
pesar de que no controlan la finalización de procesos, se pueden utilizar como un medio de
verificación de limpieza después de cada evento de limpieza .

10.4 Consideraciones Limpieza en espera

Después de la limpieza, el equipo que se va a reutilizar debe almacenarse de una manera para protegerlo
de la contaminación durante el almacenamiento. Clean tiempo de espera es el tiempo desde el final de la
limpieza hasta su uso posterior de los equipos, que puede ser la fabricación del producto o puede ser un
(SIP) ciclo de vapor en el lugar. "Tiempo de mantenimiento limpio" es diferente de "tiempo de espera
sucia" en ese tiempo de espera sucia deben ser evaluadas en el protocolo de validación de limpieza
básica como condición del peor caso o desafío. Clean tiempo de retención puede ser incluido como
una segunda parte del protocolo básico de validación de limpieza o puede ser considerado como un
protocolo separado (aparte de el protocolo básico de validación de limpieza). El estudio de
validación proceso de limpieza y el estudio tiempo de retención limpio están relacionados en que los
datos de carga biológica al final del proceso de limpieza también sirven como el "tiempo cero" datos
de biocarga para el estudio de retención limpio.

La mayor preocupación con el tiempo de mantenimiento limpio es la posibilidad de recontaminación

de fuentes externas y la posibilidad de proliferación microbiana debido a que el equipo está mojado
con agua durante el periodo de retención limpio. La mayor preocupación reguladora es el control de
Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 79
 la proliferación microbiana durante el almacenamiento de equipos. Si los microorganismos que
proliferan son bacterias Gram-negativas entonces también pueden surgir problemas con la
endotoxina.

80 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

Fuentes externas de la recontaminación pueden prevenirse mediante el cierre del equipo seco o
envolviendo el equipo seco en plástico (o almacenar en bolsas de plástico). La selección de un área
para el almacenamiento (incluyendo la temperatura y la humedad) también es importante para
prevenir la recontaminación externo. El agua en el equipo puede venir de falta de secado al final de la
limpieza, la condensación de agua sobre las superficies del equipo de aire húmedo a causa de un descenso
de la temperatura, y fuentes externas (tales como salpicaduras de agua sobre el equipo limpiado porque el
equipo se almacena junto a una lavar lavabo).

Los criterios utilizados para determinar la aceptabilidad después de su almacenamiento en

condiciones definidas pueden incluir falta de proliferación microbiana, el nivel de endotoxinas y
examen visual. Una preocupación importante es el control regulador de la proliferación microbiana
durante el almacenamiento de equipos. Mientras que sobre la base de una evaluación de riesgos
puede ser posible para justificar no medir la carga biológica para un tiempo de mantenimiento
limpia antes de un proceso de esterilización, puede ser prudente para medir la carga biológica
después de que el tiempo de mantenimiento limpia para asegurar que la esterilización posterior no es
cuestionada en exceso. Esto también es importante desde el punto de vista del control de pirógenos
de las bacterias Gram-negativas, que no pueden ser eliminados o inactivados por los procesos de
esterilización. Una cuestión adicional es asegurar que una envoltura de plástico o bolsas son intacta
y no comprometidas durante el almacenamiento bodega limpia. Instrucciones de almacenamiento
deben especificarse en un documento de control, tales como el procedimiento de limpieza o
procedimiento de almacenamiento aprobado.

Los mejores procedimientos son para almacenar equipo limpiado en un estado seco o en una solución
que inhibe la proliferación microbiana. Si el equipo va a ser almacenado en un estado seco, controles
de fabricación deben estar en su lugar para asegurar que el equipo está suficientemente drenado y se
seca tras la finalización del proceso de limpieza, así como para reducir al mínimo la cantidad de
acumulación de agua condensada en el equipo después de la limpieza debido para equipos de
refrigeración. Además, se prefiere que el equipo se almacene de una manera para evitar la
recontaminación externo. Si se almacena en estado seco y si se protege de la contaminación externa
(por ejemplo, mediante el sellado de los equipos o cubriendo con cubiertas adecuadas "GMP"),
estudios formales para demostrar la falta de proliferación microbiana puede no ser necesario.
Basado en principios científicos sólidos, los microorganismos no proliferarán en superficies limpias
y secas. Si se almacena en una solución inhibir, la solución debe ser conocida para inhibir el
crecimiento microbiano (tales como diluir cáustica) o de datos debe ser desarrollado para demostrar
la inhibición. La recirculación de las soluciones de almacenamiento también puede ayudar en la
inhibición del crecimiento microbiano. Los procedimientos deben estar en su lugar para eliminar
adecuadamente esa solución la inhibición de los equipos antes de su uso.

Si el equipo se almacena con una posibilidad de agua en la totalidad o partes del equipo, hay dos
estrategias comunes para controlar la proliferación microbiana durante el almacenamiento de equipos.
Una estrategia es establecer un tiempo aceptable entre el final de la limpieza y el inicio de la siguiente
uso (que puede ser la esterilización, la desinfección, o una fase del proceso de fabricación) mediante la
realización de una validación asimiento limpio. Después de un tiempo de almacenamiento
predeterminado, toma de muestras mediante un método adecuado se lleva a cabo y los datos post-retención
se compara con los datos al comienzo de almacenamiento. Si se utiliza el muestreo de enjuague, debe ser
agua a temperatura ambiente de modo que lo que se mide es la carga biológica restante en las superficies (el
uso de un enjuague con agua caliente puede reducir la carga biológica en la solución de enjuague). Carga
biológica (y, posiblemente, endotoxina) niveles en el equipo se miden para asegurar que los niveles de no
desafiar a los procedimientos de esterilización o desinfección o mejorar las especificaciones de fabricación
en proceso. Dado que el agua purificada o WFI no es un medio ideal para el crecimiento bacteriano, otro
enfoque consiste en requerir el uso de los equipos de limpiado dentro de un corto período de tiempo, tal
como un turno o 24 horas, de manera que la proliferación microbiana no es probable que ocurra.

Si no se realiza la validación de retención limpio, o si se excede el tiempo de retención limpio validado, un

agua validado flush (agua o WFI generalmente purificó caliente) puede ser utilizado antes de la
esterilización, la desinfección, y / o uso del equipo para reducir la proliferación microbiana que podría haber
ocurrido durante el almacenamiento a un nivel aceptable antes de volver a la fabricación o elaboración en el
equipo. Después de la descarga de agua, el muestreo se lleva a cabo (por enjuague, hisopo o chapado).
Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 81
 Niveles en el equipo de carga biológica (y endotoxina opcionalmente) se miden para asegurar que los
niveles de no desafiar a los procedimientos de esterilización o desinfección o mejorar las especificaciones
de fabricación en el proceso

82 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

 Otro enfoque es realizar muestreo carga biológica adicional para documentar que no se ha
producido la proliferación microbiana.

Para los estudios limpias tiempo de retención utilizando agua de enjuague alimentado desde las líneas de
proceso, algunos enfoques comunes para establecer la cantidad aceptable de agua de enjuague para utilizar
se basan en el volumen de trabajo mínimo del sistema o el enjuague CIP mínimo basado en el diseño.
Bioburden valores en la muestra de enjuague deben ser comparados con los valores de biocarga medidos
sobre la base de la toma de muestras de enjuague equivalente al comienzo de almacenamiento. Es
preferible recoger todo el volumen de solución de lavado y agitar Durante un período determinado
de tiempo para asegurar la homogeneidad antes de recoger la sub-muestra para la prueba. Esta
colección de toda la muestra de enjuague se puede realizar en el propio recipiente de proceso o en
un recipiente externo.

La validación de los estudios de las bodegas limpias en una determinada pieza de equipo es aplicable a
todos los productos que utilizan ese equipo y de todos los procesos de limpieza para que el equipo,
siempre que el estado final de los equipos de limpieza y las condiciones de almacenamiento son
consistentes. Si se excede un tiempo de mantenimiento limpia validado, una evaluación debe hacerse en
cuanto a la necesidad de una acción correctiva. Acciones correctivas apropiadas antes de su uso o su
posterior procesamiento pueden incluir la limpieza del equipo de nuevo con un proceso de limpieza
validado o usar un enjuague con agua caliente validado (como se describe más arriba) para traer la
carga biológica a un nivel aceptable. Si cualquier cambio en el equipo, procesos de fabricación y / o
procedimientos de limpieza se realizan, el impacto de estos cambios en los estudios de retención
limpias debe ser evaluado.

Si el equipo de limpiado se va a almacenar durante un período prolongado de tiempo en un área que

no está controlada, es incluso más importante que el equipo puede almacenar en un estado seco a
causa de posibilidades de proliferación bacteriana o molde significativo. En cualquier caso, no debe
haber un procedimiento en el lugar para hacer frente a la devolución de dicho equipo para uso
activo. Esto puede ser una determinación individual sobre una base de caso por caso, puede ser el
tratamiento de los equipos como si se excede el tiempo de retención sucio, o puede ser el
tratamiento de los equipos como si se excede el tiempo de retención limpio. Una evaluación de los
riesgos para la instalación específica ayudará a determinar qué opción se utiliza.

10.5 Equipos nuevos y usados

La introducción de equipos adicionales en establecida programa de validación de limpieza de una
empresa presenta varios problemas que requerirán un examen cuidadoso. Factores como el diseño
de los equipos, materiales de construcción, los modos de funcionamiento y la superficie de contacto
con el producto es probable que influya en las decisiones sobre cómo el equipo entrante encajará y
sobre qué medidas se deben tomar para integrar el equipo en el programa de limpieza. Además, si el
equipo es de nueva construcción o se obtuvo como un pedazo de equipo usado se debe considerar en el
desarrollo de medidas para utilizar el equipo. Estas consideraciones para equipos nuevos y usados
también pueden ser aplicables a equipos que hayan sido reparados o renovados.

10.5.1 Equipo Nuevo

Al agregar nuevos equipos a un programa de limpieza, algunos puntos a tener en cuenta son los
siguientes.

10.5.1.1 Desarrollo Procedimiento de limpieza

Si el nuevo equipo es suficientemente similar a los equipos existentes, el diseño / desarrollo para el
nuevo equipo puede aprovechar el conocimiento de que los equipos existentes. Si el nuevo equipo
no es similar a los equipos existentes, puede ser necesario el trabajo de desarrollo adicional de
limpieza. Las características de diseño y parámetros de funcionamiento de los nuevos equipos
Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 83
 pueden presentar difíciles de limpiar áreas o rangos de operación que no se encuentran previamente
en los equipos existentes.

84 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

10.5.1.2 Servicio de limpieza posterior a la instalación
Tras la instalación de los nuevos equipos, la limpieza se requiere típicamente para eliminar cualquier
resto de grasa, polvo u otros residuos. Residuos de productos manufacturados no suelen ser motivo de
preocupación en este momento. La eficacia de esta limpieza se puede mostrar mediante una inspección
visual, evaluación de equilibrio del agua, un guante blanco (o negro-guante) de prueba, y / o diversas
pruebas químicas (como TOC y conductividad). Esta limpieza no está normalmente validada, pero se
verifica (ver sección 4.4 en la "verificación de limpieza").

10.5.1.3 Impacto Agrupación

Si una empresa utiliza un enfoque acerca del equipo para la agrupación, la incorporación de nuevos
equipos en la planta de producción puede tener un impacto en los grupos de equipos establecidos.
Vea la sección 4.3 "Enfoque Agrupación / Familia" para obtener más información.

10.5.1.4 Cálculo Impacto Límite

La incorporación de nuevos equipos en un tren establecida, línea o grupo puede tener un impacto en
los límites de aceptación basados en el aumento o disminución de la superficie del producto-contacto.
Los cálculos deben ser revisados por cualquier impacto y los cambios implementados a través de un
programa de control de cambio.

10.5.2 Equipo Usado

Al añadir equipo utilizado para un programa de validación de limpieza, los puntos señalados en el
apartado anterior sobre los nuevos equipos se aplican. Un punto adicional a considerar para el equipo
usado es la historia del equipo. Es conveniente disponer de la mayor información posible sobre los
compuestos que fueron fabricados con anterioridad en el equipo. Parte de la información de interés sería
del tipo de compuesto (por ejemplo, productos farmacéuticos o pesticidas) y los peligros y / o toxicidad
de los compuestos. Esa información puede ser utilizada para determinar un proceso de limpieza
aceptable para el equipo usado, y para establecer límites de aceptación para esos compuestos para una
evaluación de verificación de limpieza siguientes el proceso de limpieza.
Si poco o nada de información sobre los compuestos anteriores se encuentra disponible, puede ser
posible identificar los productos fabricados potenciales mediante el análisis FTIR de superficies
muestras. Pasos modificación de superficie adicional (por ejemplo, descalcificación, decapado,
pasivación, degasificación, repulido) pueden tomarse para asegurar la limpieza de los equipos. Una
evaluación de la limpieza también puede implicar el análisis de TOC (como una medida general de
la limpieza del equipo) y / o análisis FTIR de las superficies de la muestra (para confirmar la
eliminación de los residuos orgánicos potencialmente objetables identificados en el análisis FTIR
prelimpieza). La justificación de la decisión de una empresa debe ser tomado en una consideración
de riesgos documentada. En algunos casos, el costo adicional de las medidas adoptadas por los
equipos usados pueden negar cualquier costo-beneficio; Por lo tanto, esta consideración debe
hacerse mucho antes de la compra.

10.6 Análisis de Sistemas de Medición (MSA)

Se necesitan la identificación y medición de la variación en el proceso para determinar si el sistema
funciona como deseado y si no, que proporciona una visión de lo que debe ser controlado mejor con el
fin de cumplir con las especificaciones. El propósito del análisis de sistemas de medición es medir,
comprender y controlar la variación causada por los sistemas de medición. Al separar a cabo esta fuente
de variación, el impacto de la variación en los parámetros o aspectos que se mide se puede entender en
relación con el método de limpieza.

Antes de comenzar un MSA es extremadamente importante:

• Definir claramente los parámetros o aspectos a controlar
• Para identificar las pruebas que permitan alcanzar las medidas necesarias
• Comprender los requisitos de medición (sesgo, repetibilidad relativa y de reproducibilidad (R & R), precisión,
Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 85
 estabilidad, linealidad, etc.)

86 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

 Puede ser muy derrochador y estresante para lograr un nivel innecesariamente bajo de sensibilidad
de medición. Por ejemplo, si los límites inferiores de detección son bastante bueno en comparación
con la especificación de nivel de umbral, las diferencias entonces estadísticamente significativas
entre los dos exámenes, previstos ambos están muy por debajo del umbral de aceptación, a menudo
no tienen importancia para las operaciones. Tenga cuidado de no confundir el proceso de MSA para
la meta general: un proceso de limpieza segura y robusta que cumple sistemáticamente sus valores
objetivo.

10.6.1 MSA componentes

La variación del sistema de medición para los datos continuos se puede descomponer en la suma de dos
componentes: R & R. Tales estudios examinan la precisión de un sistema de medición pero no la
exactitud.

La repetibilidad es una estimación de la variación a corto plazo del error que se produce cuando las
mediciones sucesivas se realizan en las mismas condiciones.
La reproducibilidad es una estimación de la variación en el promedio de las mediciones realizadas entre
los operadores que utilizan el mismo equipo o entre laboratorios que realizan los mismos ensayos y
captura la precisión de los diferentes grupos (laboratorios o operadores).

10.6.2 Atributo R&R

Atributo R & R se utilizan para datos discretos a menudo con resultados binarios y distribuciones (por
ejemplo, pasa / no pasa, bueno / malo, sí / no). En estos estudios la atención se centra en el análisis de la
capacidad del evaluador para detectar la no conformidad. Esto se denomina efectividad. La efectividad
de los diferentes evaluadores se compara la hora de evaluar la reproducibilidad y la forma sesgada el
evaluador es hacia la aceptación o rechazo. La probabilidad de falsos negativos / positivos se calcula
también, lo que resulta en la capacidad de medir sesgo hacia un resultado o la otra.

10.6.3 Minimizando Variaciones

Existen directrices para niveles aceptables de variación para los datos continuos, así como niveles de
atributos (eficacia, sesgo (Falso Aceptación / Rechazo)) (33). Sin embargo, el objetivo principal es,
como siempre, para lograr un nivel aceptable de control para el sistema en cuestión en base a una
previamente acordado conjunto de criterios que tiene sentido desde una perspectiva de seguridad
empresarial y paciente. Lo ideal es que la mayor parte de la variación que se mide deben provenir de las
piezas que se prueben, no los propios métodos de ensayo.

Muchas acciones se pueden tomar para mejorar la precisión de las mediciones.

• Mantenimiento y calibración de los equipos Regular
• Mantenimiento y actualización de SOPs
• capacitación de los operadores significativa
• Asignación o trazar el proceso de identificación de las fuentes de variación (ruido)
• Sistemas de medición alternativos para el aspecto en el enfoque
• Método analítico con una mayor resolución (discriminación)
• Desarrollo de mejores estándares de comparación
• Garantizar un rendimiento / test muestreo aleatorio al recoger los datos
• El cambio de manual a sistema automatizado

6.4 MSA MSA y Estrategia de validación de limpieza

En la limpieza de cálculos remanentes de validación, factores de seguridad siempre se incluyen
con el fin de cubrir las incertidumbres debido a la limpieza como se mide por inspección visual,
los supuestos sobre la superficie, o el sistema en general. A veces uno se enfrenta con el dilema
de tener que tener límites medibles y por lo tanto no poder aplicar el factor de seguridad
Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 87
 mejores prácticas indicaría. Dentro de este marco de incertidumbre, hay que crear una
estrategia de control cuyas capacidades son suficientes para garantizar la seguridad del
paciente.

88 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

MSA es una herramienta estadística que ayuda tanto a los métodos analíticos de detección para
el arrastre, así como los parámetros del proceso monitorizadas en la estrategia de control para el
proceso de limpieza. Una vez que el MSA para la analítica está bajo control, se pueden utilizar
las mismas técnicas de MSA para medir la variación dentro de la estrategia de control. Por
ejemplo, se puede responder a la pregunta acerca de si las fluctuaciones de presión medidos en el
baile de aerosol son responsables o correlacionados con las tendencias en la tabla de contenido a
partir de ensayos de enjuague o es la variación simplemente por el sistema utilizado para la medición
de la presión? Así se puede abordar sistemáticamente parámetros críticos del proceso para un
mejor control. Si estas investigaciones resultar infructuosa, entonces hay que volver a examinar
los supuestos en las evaluaciones de riesgos y estrategia de control que llevan a la priorización
de estos parámetros del proceso.

10.7 Limpieza de API Fabricación

Equipo para la fabricación multiproducto intermedio y API puede ser expuesto a una gran variedad de
sustancias y agentes (por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores, cultivos celulares y coadyuvantes
de elaboración). Los procedimientos detallados escritos deben establecerse para permitir una limpieza
efectiva y reproducible de estos residuos y la posterior liberación del equipo para el próximo uso. Los
criterios de aceptación de residuos y la elección de los procedimientos de limpieza y productos de
limpieza deben justificarse sobre la base de ser práctico, factible y científicamente sólida. Para la
producción de equipos intermedios fase posterior y APIs finales, serán, por tanto, es necesario desarrollar
y validado para eliminar los residuos de fabricación que pueden incluir materias primas, productos
intermedios no aislados, subproductos, productos de degradación y el producto en sí los procedimientos
de limpieza. Cabe señalar que los equipos utilizados exclusivamente para algunas materias primas que
son generalmente reconocidos como seguros (GRAS) y de materias primas o productos intermedios, la
inspección visual por sí sola puede ser apropiada si todas las partes del equipo son visualmente
registrables. Para la fabricación de API, la falta de limpieza adecuada puede afectar no sólo potencial
contaminación cruzada del siguiente producto, sino que también puede afectar el procesamiento del
siguiente producto (por ejemplo, si los materiales residuales interfieren con las reacciones subsiguientes
del proceso).

La necesidad de límites de disolventes orgánicos residuales se debe evaluar y puede utilizar una
evaluación de riesgos. Por ejemplo, algunos disolventes orgánicos residuales se evaporan durante el
secado del equipo. Si hay medidas en vigor (por ejemplo, secado equipo o al ras con el próximo
proceso de disolvente) que pueden mitigar el riesgo de los residuos de disolventes residuales luego
límites analíticos pueden no ser necesario. Si es necesario, los límites para disolventes orgánicos
residuales se pueden derivar de orientación Q3 ICH (19). Límites para otros residuos que se espera
estar presente después también se debe establecer la limpieza. Para algunos residuos, como
intermedios anteriores, dosis, toxicidad, y la información que la ingesta diaria admisible no podrá
ser establecido o disponible. Para otros residuos, como las proteínas o residuos inestables, la
degradación puede producir para producir múltiples otros residuos, algunos de los cuales no se
pueden caracterizar. Para estos casos, otros enfoques para el establecimiento de límites pueden ser
necesarios. Datos de referencia Industria se pueden usar para determinar si hay límites comunes aplicadas
para estos casos. Para cualquier límite enfoque utilizado, las razones y las evaluaciones de riesgo utilizados
para establecer ese criterio deben ser documentados y aprobados.

Instalaciones y sistemas de fabricación de intermedios y sustancias activas deben estar diseñados para facilitar
la limpieza según corresponda al tipo y la etapa de fabricación. El equipo utilizado para la fabricación de API
es a menudo grande, cerrado y complejo. A menudo incluye una cantidad significativa de tuberías de proceso
y a gran escala vasos, secadoras, condensadores y / o columnas de cromatografía. Por esta razón, la inspección
visual de gran parte del equipo puede no ser posible debido a la inaccesibilidad. El diseño del equipo para
facilidad de limpieza es un factor significativo en la facilidad y reproducibilidad de limpieza para estos tipos de
grandes sistemas cerrados. Los factores de diseño de particular importancia pueden incluir equipos y en
pendiente tubería para el drenaje, la eliminación o minimización de puntos muertos, tamaño de la bomba
Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 89
 adecuada para el flujo turbulento de las soluciones de limpieza, y el uso de dispositivos de cobertura de
pulverización

90 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

 La calidad del riesgo-evaluaciones deben utilizarse para determinar la necesidad de especificaciones
microbiológicas (si existe) después de la limpieza, si los hubiere. El entorno químico agresivo (por
ejemplo, pH extremos, el uso de disolventes orgánicos, procesos de alta temperatura) que a menudo
se asocian con pequeña molécula fabricación intermedio y API puede eliminar el riesgo para la
calidad del producto de la proliferación microbiológica. Dónde especificaciones microbiológicas se
han establecido para la limpieza, las instalaciones deben estar diseñadas para limitar la exposición a
los contaminantes microbiológicos objetables. Estudios de limpieza y / o de saneamiento equipo
debe abordar microbiológica y la contaminación de endotoxina para aquellos procesos donde hay
una necesidad de reducir el recuento microbiológico total o endotoxinas en el API o en otros
procesos donde dicha contaminación podría ser motivo de preocupación (por ejemplo,
procesamiento basado en acuosa de APIs no estériles utilizados para la fabricación de productos
estériles).

Validación de la limpieza en el cambio de producto se debe dirigir a situaciones o etapas del proceso
donde la contaminación o el arrastre de materiales plantea el mayor riesgo para la calidad de la API
(34). Validación de la limpieza se lleva a cabo normalmente en los equipos utilizados para producir
los intermedios de la etapa posterior y API. Ver ICH Q7 Tabla 1 para la orientación en donde la
validación de limpieza puede ser esperado (34). Para el equipo utilizado en la producción intermedia
temprana, puede ser innecesario para validar los procedimientos de limpieza del equipo. En estos casos,
aún se requiere una verificación de limpieza para el equipo multifuncional. Métodos analíticos validados
utilizados para verificar la limpieza del equipo debe ser utilizado. Si los residuos de producto /
procesamiento se demostraron ser eliminado por etapas de purificación posteriores, esto puede ser
considerado en una evaluación del riesgo documentado para determinar el nivel de limpieza y la
validación de limpieza necesario.

Los procedimientos de limpieza deben ser monitoreados a intervalos apropiados después de la

validación para asegurar que sigan siendo efectivos cuando se usan durante los cambios de rutina.
Dependiendo de la complejidad del diseño y equipamiento, es típico para la limpieza de equipos
API para ser monitoreados rutinariamente por las pruebas analíticas y / o examen visual, cuando sea
posible, después de cada limpieza después de validación de la limpieza se haya completado. Esto se
asocia a menudo con el riesgo más alto de algunas circunstancias limpieza API (por ejemplo, gran
equipo cerrado que no puede ser fácilmente inspeccionada visualmente y el hecho de que la
contaminación de un lote de API a menudo puede implicar muchos lotes de producto de drogas).
Este monitoreo limpieza de rutina después de cada campaña para los equipos de usos múltiples a
menudo se logra a través de un muestreo de enjuague y pruebas de equipos cerrados grande.

Para obtener más información sobre la fabricación API biotecnología, véase el Informe Técnico PDA No.
49 (2).

10.8 Medicamentos de uso tópico

El principal problema con los productos farmacéuticos de uso tópico se refiere a cómo se establecen
límites. El enfoque para el establecimiento de límites depende de la disponibilidad sistémica del
ingrediente activo de drogas cuando se aplica a la piel. Algunos productos tópicos, tales como parches
de drogas, son realmente los mecanismos de entrega transdérmicos para permitir la disponibilidad
sistémica de los ingredientes activos de medicamentos. Mientras que para otros productos
farmacéuticos tópicos, el efecto del ingrediente activo de drogas se limita a la propia piel y en general
no hay, o muy baja, la disponibilidad sistémica del ingrediente activo de drogas.

10.8.1 Medicamentos de uso tópico con disponibilidad Sistémico

Límites para los medicamentos de uso tópico en el que el ingrediente activo de drogas por vía tópica
se ha diseñado para estar disponible sistémicamente se establecen sobre la base de un cálculo
arrastre típico basado en un nivel seguro en el siguiente producto. Ese nivel de seguridad se puede
establecer ya sea en una fracción de la dosis o en una evaluación toxicológica (ver sección 5.0). Una
diferencia significativa puede ser la parte del activo en el producto tópica de medicamentos que está

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 91

 disponible sistémicamente desde el producto tópico limpiado frente a la porción del ingrediente
activo que es sistémicamente disponible cuando dicho ingrediente activo está presente como un
residuo en el

92 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

 siguiente producto tópico. En ausencia de información específica, se puede suponer como un peor
caso de que el residuo del activo limpiado es 100% disponible sistémicamente cuando en el
siguiente producto. Como con otros cálculo de arrastre basado en la dosis terapéutica, la dosis
mínima de ingrediente activo limpiado y la dosis máxima de la siguiente producto debe ajustarse en
base a factores tales como el número de aplicaciones por día (o por otro período de tiempo) y la
cantidad de producto aplicado por aplicación.

Otro factor que se puede considerar en el establecimiento de límites en esta situación es la irritación
dérmica de ingrediente activo. En la mayoría de los casos, esto no será un factor limitante, pero
puede ser considerado, en particular si el ingrediente activo, que es el residuo, no es sistémicamente
disponible cuando está presente en el siguiente producto fármaco tópico.

10.8.2 Medicamentos de uso tópico con ninguna o limitada

disponibilidad sistémica
Para algunos productos farmacéuticos tópicos, el efecto terapéutico se limita a la piel a la que se aplica el
producto de drogas. Un ejemplo de este tipo de producto es la protección solar (un producto de drogas en
algunos países, como los EE.UU.). Si el efecto terapéutico del ingrediente activo es tan limitado entonces
una modificación de un cálculo arrastre tradicional puede ser utilizada. La razón es que una "dosis" para
este tipo de productos farmacéuticos de uso tópico generalmente no es bien definida, como las
"instrucciones de uso" se pueden leer normalmente "Aplicar en la zona afectada."

10.8.2.1 Cálculo ajustado

A tradicionales bases de cálculo arrastre el límite en una dosis mínima de ingrediente activo del
producto que se limpia y una dosis máxima del siguiente producto de drogas. Sin embargo, en esta
situación (donde el efecto del ingrediente activo se limita a la piel se aplica a), no es necesario
considerar la dosis mínima del ingrediente activo limpiado como aplicación a un área muy pequeña
(tales como 100 cm2) y la dosis máxima de la siguiente producto como aplicación a todo el cuerpo
(tales como 1,6 m2). Estos cálculos pueden ser usados, pero dan lugar a límites extremadamente bajos.
Sin embargo, el problema de seguridad relevante es lo que sucede si 0.001 de la cantidad de activo
aplicado a un área dada (tal como 100 cm2) aparece en el producto siguiente de drogas que también se
aplica a la misma área de superficie (en este ejemplo, 100 cm2). Debido a que el efecto terapéutico se
limita a la superficie de la piel el producto fármaco se aplica a, los límites pueden basarse en 0.001 de la
concentración del ingrediente activo a partir del producto limpiado en la posteriormente la fabricación
de producto farmacológico (adecuadamente modificados por las condiciones de aplicación que se
discutirán en breve). En otras palabras, si el producto farmacéutico que se limpia contiene 0,5% de
ingrediente activo de drogas, a continuación, el nivel de seguridad en el siguiente producto fármaco es
0,001 de esa concentración, o 0,0005% (5 ppm).

10.8.2.2 Modificación En base a la frecuencia de aplicación

Cálculos remanentes deben ser modificados primero basado en la frecuencia de aplicación. Por ejemplo,
si el producto limpio se aplica un mínimo de una vez por día y el segundo producto se aplica un máximo
de tres veces al día, entonces el límite debe ser inferior en un factor de 3 (con un límite resultante de
0,00016% en el ejemplo dado). Si el primer producto se aplica un mínimo de tres veces al día y el
segundo producto aplicado un máximo de una vez por día, entonces el límite puede ser mayor por
un factor de 3 (que resulta en un límite de 0,0015% en el ejemplo dado).

10.8.2.3 Modificación Basado en cantidad aplicada por unidad de superficie

Un segundo factor de modificación se basa en la cantidad aplicada por unidad de superficie. Esto a
veces es difícil de evaluar. Sin embargo, si está claro que un producto se aplica a una cantidad
significativamente mayor por área de superficie a continuación, que el factor también debe ser
considerado. Por ejemplo, si el producto limpio se aplica típicamente a una velocidad de 2 mg / cm2 y el
segundo producto aplicado típicamente a una velocidad de 4 mg / cm2, el límite de concentración en el
ejemplo básico dado sería menor por un factor de 2 (lo que resulta en un límite de concentración de

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 93

 0,00025%).
Un enfoque consiste en establecer una dosis terapéutica de preparación tópica en términos de área de
aplicación cubierto por una unidad de la punta del dedo (FTU), que se define como la cantidad de dosis

94 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

ungüento preparación tópica liberado de un tubo con una boquilla de 5 mm de diámetro, aplicado de la
piel-pliegue distal de la punta del dedo índice de un índice de adultos (35). Uno medidas FTU
aproximadamente 0,5 g. A medida que la superficie media humano adulto cubierto por 1 FTU es
286 cm2, aproximadamente 1,75 mg de la formulación tópica se aplica por cada centímetro
cuadrado de la superficie de la piel.

10.8.2.3 Consideraciones adicionales

Si una empresa tiene una política o procedimiento para un límite predeterminado (tal como 10 ppm
de la limpieza activa en el siguiente producto de drogas), entonces el límite calculado (teniendo en
cuenta la modificación discutido en las secciones 10.8.2.2 y 10.8.2.3) debe compararse a ese límite
por defecto y el menor de los dos valores utilizados para los cálculos posteriores.
Además, si existe evidencia de que el ingrediente activo en el producto limpiado sería
sistémicamente disponible si estuviese presente en el vehículo (excipientes) del siguiente producto,
entonces el cálculo en 10.8.1 puede no ser aplicable. En tal caso, ya sea en el cálculo 10.8.1 debe ser
considerado o el orden de fabricación puede ser restringido.

10.8.3 Consideraciones de seguridad adicionales

Si los ingredientes activos utilizados en los preparados tópicos producen efectos adversos irritación
de la piel, hipersensibilidad y / o posibles reacciones de fotosensibilidad, estas consideraciones
deben ser evaluados para determinar si los límites más estrictos de residuos deben fijarse.

10.8.4 Consideraciones adicionales de limpieza

Productos farmacéuticos tópicos pueden presentar retos de limpieza debido a la naturaleza de los
excipientes utilizados y las altas viscosidades del producto fármaco. En lugar de un prefregado agua,
puede ser necesario para eliminar físicamente a los importes brutos de productos que quedan en las
superficies del equipo utilizando un raspador de plástico o un material no tejido paño. En particular, si los
excipientes están diseñados para hacer que el medicamento tópico "impermeables", más estrictas las
condiciones del proceso de limpieza, tales como temperaturas más altas o altas concentraciones de
agentes de limpieza, pueden ser necesarios para la limpieza efectiva..

10.9 Productos de Drogas Animal

Validación de limpieza para productos de drogas animales es básicamente el mismo que para los
productos farmacéuticos humanos. La complicación principal es en el establecimiento de límites,
porque un producto (el producto limpiado) puede ser para una especie animal y el siguiente producto
fabricado en el equipo puede ser limpiado de una especie diferente. Por ejemplo, el producto limpiado
puede dosificarse solamente a los caballos y el siguiente producto dosificado sólo para perros. En esta
situación, una evaluación toxicológica para determinar un límite de seguridad debe ser considerada para
el efecto del ingrediente activo del producto limpiado (dosificado sólo para caballos) como si se utilizara
para los perros. Toda la información sobre toxicología y seguridad pertinentes se debe considerar; por
ejemplo, fármacos que pueden ser residuos en los productos para las vacas pueden tener restricciones no
se basa en la toxicidad para las vacas, pero debido a las preocupaciones acerca de la seguridad de la leche
de la vaca. Estas preocupaciones también se aplicarán a las instalaciones que hacen que ambos fármacos
en humanos y animales. Límites basados en evaluaciones toxicológicas se discuten en la Sección 5.0.

10.10 Componentes de Embalaje y Equipos de embalaje

10.10.1 Componentes primarios de embalaje
Superficie de contacto del producto de cierres y envases primarios debe estar libre de materiales que
puedan adulterar el producto de drogas en la medida en que la aptitud para el uso se vería
comprometida. Una evaluación de la idoneidad puede incluir consideraciones de los residuos del
proceso de fabricación, productos de limpieza / disolventes, partículas, carga biológica y / o
endotoxina.

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 95

 10.10.1.1 Componentes primarios de embalaje para Formas de Dosificación Oral
Limpieza de recipientes y los tapones utilizados para formas de dosificación oral se basa en un
análisis de riesgos. El riesgo debe ser evaluado y los niveles de limpieza adecuados define que
controlará los riesgos a niveles aceptables. Limpieza de contenedores para formas sólidas de
dosificación oral, relacionados con el análisis de riesgos, podría limitarse a la eliminación de
material sólido por soplado de una corriente de aire comprimido filtrado dentro de las botellas
mientras invertida. Desde una perspectiva microbiana, la mayoría de los productos farmacéuticos orales
sólidas no permitirán que los microorganismos proliferen, debido a las actividades extremadamente bajas
en agua de estos tipos de productos.

Evaluación de la estructura se podría proporcionar para la limpieza de los contenedores para las
formas farmacéuticas orales líquidas, incluso si el líquido hace inhibir el crecimiento de
microorganismos, debido a la presencia de componentes, como conservantes ni azúcar en altas
concentraciones, o un tratamiento final de calor de terminal.

10.10.1.2 Componentes primarios de embalaje Formas de Dosificación Parenteral

Limpieza de contenedores y tapones utilizados para las formas de dosificación parenteral se basa en un
análisis de riesgo. El riesgo debe ser evaluado y los niveles de limpieza validado en los criterios de
aceptación. Desde el contenedor parenteral / componentes de cierre están en contacto con el producto
de drogas, las consideraciones de calificación de limpieza similares a las superficies de contacto del
producto directas para equipos de fabricación deberán dirigirse.
Para los procesos usados como un paso despirogenación para los componentes del contenedor / cierre de
la limpieza, la cualificación debe demostrar la eliminación de endotoxinas éxito (36). La eficiencia del
proceso de limpieza para depyrogenate  puede evaluarse por clavar los envases o tapas con cantidades
conocidas de endotoxina , seguido por la medición de contenido de endotoxina después de la limpieza.
Los estudios se realizan típicamente mediante la aplicación de una solución reconstituida endotoxina
sobre las superficies de prueba y dejando que la solución se seque al aire. Los controles positivos
(superficies de ensayo con endotoxina aplicada pero sin el proceso de reducción de endotoxina) se
debe utilizar para medir el porcentaje de recuperación en el método de ensayo. Los datos deberán
demostrar que el proceso de limpieza reduce el contenido de endotoxina en al menos una reducción de
3 log en un estudio rápido aumento.
Calificación de lavadora de envase debe comenzar utilizando una prueba de cobertura de aspersión
para verificar que todas las superficies de manera eficiente. La calificación de desempeño de
limpieza debería considerar la eliminación de los residuos procedentes del tratamiento de la
superficie (si aplica) y / o partículas (que, como ejemplo, podría provenir de quemado lubricante de
moldeo de vidrio, así como partículas de vidrio en caso de rotura antes de lavado).
Para el cierre (como tapones), la calificación de desempeño de limpieza debería considerar la eliminación
de los residuos procedentes de los procesos de fabricación de cierre, al igual que el lubricante y el agente
de limpieza utilizado, así como partículas.

10.10.2 Equipo de envasado

Equipos de envasado puede ser categorizado en equipos primarios y secundarios .

10.10.2.1 Equipo de Embalaje primario

Equipos de envasado primario puede ejercer un impacto directo en la calidad del producto terminado.
Ejemplos de este tipo de equipos pueden ser orales, tópicas y llenadoras de líquidos asépticos, Llenadoras
de tableta, polvo oral rellenos, rellenadores de tubos, máquinas de blister y otra maquinaria de relleno que
tiene partes con el contacto directo del producto terminado dosis. Los procesos de limpieza y prácticas de
validación de equipos primarios no deben diferir de las mismas prácticas utilizadas para la fabricación de
equipos directa impacto, ya que presentan un riesgo similar de contaminación cruzada. Equipos
auxiliares tales como tolvas, tubos, tuberías, transportadores, tapadoras, Algodon y otras superficies de
contacto del producto se debe limpiar y validó el mismo que el equipo de llenado asociado. El diseño de
equipos de envasado debe considerar "un manejo suave" de producto terminado para reducir al mínimo
posible el desgaste y la rotura en el caso de los productos de dosificación sólidas y la posible absorción de
96 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)
líquidos. The

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 97

 La limpieza de las líneas de envasado primarios dedicados puede no requerir validación. Debería
considerarse la posibilidad de diseñar las líneas y procedimientos de limpieza para minimizar los esfuerzos
de validación. Mientras que hay una posibilidad de transferencia preferencial de los residuos desde el
equipo de embalaje primario a una porción inicial del producto envasado, este riesgo puede reducirse
descartando una porción inicial de producto procesado.

10.10.2.2 Equipo de embalaje secundario

Equipos de envasado secundario, como selladores de inducción, retorquers, etiquetadoras,
paletizadores y otros equipos similares que no tienen un impacto directo en la calidad del producto,
se debe diseñar para permitir residuos inevitables solamente mínimos generados por el proceso de
envasado. Sin embargo, la atención se debe prestar para documentar la limpieza de este equipo
secundario.

Una vez que la sustancia de fármaco está sellado en su envase primario, el riesgo de contaminación
cruzada es en general relativamente baja. Procesos de limpieza se deben utilizar en las líneas de
envasado después de envases primarios, pero no requieren validación de la limpieza. La principal
preocupación con la contaminación cruzada es un paquete primario comprometida (tal como un vial o
una botella rota machacado) que podrían liberar el producto que se transfiere a la parte exterior del
envase primario de un producto diferente. Dependiendo de las características de peligrosidad del
producto, su presencia en el exterior del envase primario de un medicamento diferente puede ser un
riesgo inaceptable. Se deben considerar los procesos de limpieza para tales situaciones. Sin
embargo, debido a la contaminación del siguiente producto sólo puede implicar la contaminación de
la parte externa del envase primario, los requisitos para la validación de la limpieza deben evaluarse
en función del riesgo a los pacientes o para las personas que manipulan los viales de que la
contaminación externa en el envase primario. En aquellos casos en los que el riesgo es significativa
(tal como una API genotóxico), una línea dedicada o una etapa de limpieza conocido a eliminar,
desactivar o degradar fármaco activo que debe ser considerado. Procesos de degradación pueden
apropiadamente ser confirmados en un estudio de laboratorio que demuestra la degradación o
inactivación de la API altamente peligrosos.

10.11 Tubing and Hoses

Tubos técnicos tienen diversas aplicaciones de transferencia en las operaciones de fabricación de
productos farmacéuticos. Tipos pueden variar de plásticos flexibles para tuberías de acero inoxidable fijo.
Condiciones de uso pueden ser de una o de uso múltiple. Biocompatibilidad y la inercia de la tubería con
el material de contacto es una consideración primaria antes de su uso. Las normas reglamentarias sobre
la tubería de transferencia y mangueras utilizadas en procesos de fabricación están cubiertas por el
cumplimiento de las normas de la FDA 21 CFR Parte 177.2600 (37). Esta regla se aplica en
combinación con la norma ISO 10993-1 (38) estándar para los dispositivos médicos y de clase USP I-
VI pruebas de plástico (39).

El procedimiento para la limpieza debe ser eficaz para exponer todas las superficies de contacto con el
producto y el orificio interno de la tubería para el detergente de limpieza y aclarado solución o agua.
Una clave para la limpieza de tubos y mangueras es para garantizar el flujo turbulento todo, así como
para asegurar la pendiente adecuada para el drenaje para la tubería fija. La inspección visual del orificio
interno del tubo / manguera para evaluar la eficiencia para la eliminación de residuo se puede realizar con
la ayuda de dispositivos de vídeo, tales como un boroscopio. Se recomienda vaciar la tubería y
mangueras de cualquier solución / residente agua cuando no esté en uso. Tubos / mangueras limpiados
en su lugar conectado a los principales equipos reciben el mismo régimen de limpieza como el equipo.
Aunque se da prioridad a los equipos acoplados al seleccionar el detergente de limpieza y el
procedimiento, la evaluación del impacto en la limpieza y el almacenamiento (tiempo de espera)
condiciones de tubos / mangueras deben ser considerados. Shorter longitud del tubo puede beneficiar
limpieza capacidad, el drenaje y la gestión del almacenamiento. Equipos de limpieza CIP o
arandelas de manguera automatizados menudo se pueden utilizar y calificado para llevar a cabo la
limpieza de los tubos o mangueras consistentemente.
98 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)
Design of the tubing and hoses should take into consideration welded or permanently embedded

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 99

 Diseño de la tubería y mangueras deben tener en cuenta soldada o permanentemente incrustado
accesorios para facilitar la limpieza. Si se utilizan accesorios terminales extraíbles, deben ser
removidos durante cada ciclo de limpieza. Si no se seca antes de su almacenamiento, tubería /
manguera se debe almacenar en la ladera (para permitir el drenaje de edad) y debe ser cubierta
mediante cubiertas manguera de fin de poliolefina hilada a servidumbre o materiales similares para
reducir el riesgo de contaminación microbiana y / o contaminación de partículas durante el
almacenamiento.

Basado en el material de la composición, los indicadores de daño (tales como la prueba de presión)
deben ser predefinidos para la tubería en las condiciones de uso. Calificación para el uso de tubo
contacto con el producto y las mangueras debe incluir una evaluación de la vida útil de la operación de
fabricación. La evaluación debe integrar un componente visual de la inspección de tubos
periódicamente para detectar signos de desgaste, picaduras y la desintegración, con características de
desgaste, tales como partículas derramamiento detectó en condiciones subvisibles.

10.12 Excipientes
Los excipientes utilizados para un producto de drogas deben ser considerados en el programa de
validación de limpieza. Una cuestión de excipientes es el posible efecto sobre la limpieza de un
producto farmacéutico. Este efecto es generalmente más pronunciado para productos de dosificación
sólidas, donde el excipiente puede ser un revestimiento o de otro material funcional diseñado para
retardar la disolución. Esta es una razón por qué algunas empresas prefieren utilizar un estudio de
laboratorio de limpieza, en comparación con sólo la evaluación de la solubilidad del ingrediente activo,
para determinar la dificultad de limpieza de los diferentes productos en un enfoque de agrupación.

A menos que el excipiente tiene algún tipo de toxicidad inusual, los límites no están establecidos con
carácter general para los excipientes en un protocolo de validación de limpieza. Un caso donde los
límites se pueden establecer para los excipientes es donde se sabe que el excipiente para tener un efecto
significativo en el rendimiento de la siguiente producto fabricado, tales como complejos con la API
para reducir la biodisponibilidad. Sin embargo, se debe reconocer que en todos los casos, los residuos
de excipientes después de la limpieza deben ser tales que el equipo es visualmente limpio. Una
superficie que no es "visualmente limpio", debido a un alto nivel de un excipiente debe ser
generalmente se considera una error de validación la limpieza.

10.13 Equipo dedicado

Equipo para la fabricación de productos farmacéuticos y de envasado puede ser dedicado para el
procesamiento de un solo producto. Algunos puntos a considerar en relación con la validación de la
limpieza de los equipos dedicados están cubiertos a continuación .

10.13.1 Razones para Dedicación

Razones para la dedicación de los equipos pueden ser de calidad impulsadas (que se evite la
contaminación cruzada de un ingrediente activo en otro producto) o pueden basarse en consideraciones
comerciales (como para la eficiencia de producción). Las agencias reguladoras recomiendan los equipos
y / o instalaciones dedicada en ciertas situaciones. Por ejemplo, las recomendaciones del PIC / S afirman
que "el equipo dedicado debe utilizarse para los productos que son difíciles de eliminar (por ejemplo,
alquitranadas o gomosos residuos en la fabricación de API a granel), para el equipo que es difícil de
limpiar (por ejemplo, bolsas de lecho fluido secadoras), o para los productos con un alto riesgo de
seguridad (por ejemplo, biológicas o productos de alta potencia que puede ser difícil de detectar por debajo
de un límite aceptable) "(22). Ese documento PIC / S también establece que "Para ciertos ingredientes
alergénicos, penicilinas, cefalosporinas o esteroides potentes y citotóxicos, el límite debe estar por
debajo del límite de detección de mejores métodos analíticos disponibles. En la práctica esto puede
significar que las plantas dedicadas se utilizan para estos productos "Además, la Resolución
ANVISA - RDC Nº 17 establece que". No debe usarse instalaciones segregadas y dedicada a la
producción de ciertos medicamentos, tales como ciertas preparaciones biológicas (por ejemplo,
10 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)
0
microorganismos vivos) y los materiales altamente sensibilizantes (por ejemplo, la penicilina,
cefalosporina, carbapenem y otros derivados de beta-láctico) con el fin de minimizar el riesgo de
graves daños a la salud debido a la contaminación cruzada "

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 10

1
 y, además, que" La producción de ciertos productos altamente activos, tales como algunos
antibióticos, ciertas hormonas, sustancias citotóxicas se realizarse en áreas segregadas"(40). Por
último, están los proyectos de recomendación de la FDA sobre la dedicación de los
betalactámicos (41).

Las evaluaciones de riesgos y los controles adecuados deben considerarse en los casos en los
documentos normativos pueden ser poco claros o demasiado estricta en el requisito de
dedicación o la segregación para la fabricación.

10.13.2 Problemas de validación de limpieza

Dado que la contaminación cruzada del ingrediente activo a partir del producto anterior para el
siguiente producto no es un problema para el equipo dedicado, validación de limpieza
relacionadas con el propio activo generalmente no se considera un requisito. La limpieza de la
FDA de EE.UU. guía de validación 1993 establece que "Cuando se utiliza el proceso de
limpieza sólo entre lotes del mismo producto (o diferentes lotes del mismo intermedia en un
proceso mayor) a la empresa sólo debe cumplir con un criterio de" visiblemente limpio "para el
equipo. Dicha entre los procesos de limpieza de lotes no requieren validación "(20). Ya que
"entre lotes del mismo producto" puede referirse a la adquisición del equipo y / o una campaña
entre los productos, se puede interpretar que la validación de la limpieza no se requiere para
estos escenarios. Sin embargo, la validación de limpieza debe ser considerado para la
adquisición del equipo, si el arrastre del agente de limpieza o de la contribución de la carga
biológica o degradación de productos al siguiente lote fabricado es una preocupación. En su
Guía de Cumplimiento Manual 7356_002, US FDA aclaró su posición al afirmar que "la falta
de demostración de la eficacia de la limpieza" de equipos dedicados garantiza una carta de
advertencia (42). Tiene buen sentido para los fabricantes para llevar a cabo las evaluaciones de
riesgos para todos los escenarios de limpieza para determinar la necesidad de validación para
cumplir con la calidad del producto (incluyendo residuos y la integridad de muchos) y
expectativas regulatorias limpieza. Principios para la determinación de los criterios de
aceptación para la limpieza de los agentes, la carga biológica, endotoxina, y productos de
degradación para la validación del equipo dedicado de limpieza son esencialmente los mismos
que para el equipo no dedicada. Se considera que es la mejor práctica para documentar la
eficacia de un proceso de limpieza de equipos dedicados aunque "visualmente limpio" es el
único criterio.

10 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

2
 11.0 Documentos normativos y de orientación

La validación de limpieza es requerido por las autoridades reguladoras en todo el mundo. Se

encapsula en el U.S. CGMPs (6,43) y en el EU GMPs (22,44). ICH Q7 También hace hincapié
en la importancia de la limpieza de validación para la fabricación API (36). FDA, PIC/S y WHO
También requieren la validación de limpieza en orientaciones (20,22,45). Hay otros documentos
de orientación de diversos países, pero la mayoría son una variación en el U.S. FDA orientación
y / o la PIC/S recomendaciones. Se recomienda que las normas y orientaciones debe ser
cuidadosamente consultados como parte del diseño o la evaluación de un programa de
validación de limpieza.

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 10

3
 12.0 Referencias

In- takes for Systemic Toxicants Lacking

1. Technical Report No. 29: Points to Consider for Chronic Tox- icity Data. Reg. Tox.
Cleaning Validation; Parenteral Drug Pharmacol. 1987, 7, 96-112.
Association: 1998.
2. Technical Report No. 49: Points to Consider for
Biotech- nology Cleaning Validation; Parenteral
Drug Asso- ciation: 2010.
3. Quality Guideline Q8(R2): Pharmaceutical
Develop- ment; International Conference on
Harmonisation: 2009. www.ich.org.
4. Quality Guideline Q9: Quality Risk
Management; International Conference on
Harmonisation: 2005. www.ich.org.
5. Quality Guideline Q10: Pharmaceutical Quality
Sys- tems; International Conference on
Harmonisation: 2008. www.ich.org
6. U.S. Code of Federal Regulations, Title 21 Part
211: Current Good Manufacturing Practice for
Finished Pharmaceuticals.
www.ecfr.gpoaccess.gov.
7. Note for Guidance on the Quality of Water for
Pharma- ceutical Use; EMEA: 2002.
8. Rathore, N.; Qi, W.; Chen, C.; Ji, W. Bench-
Scale Characterization of Cleaning Process
Design Space for Biopharmaceuticals.
BioPharm Internat. 2009, 22, 32-45.
9. U.S. Food and Drug Administration, Center for
Drug Evaluation and Research Press Release.
U.S. FDA Takes First Step in Recognizing the Role of
Emerg- ing Technologies in the Area of Process
Validation; 2004 (March).
http://www.cleaningvalidation.com/
Resources/Press%20release%203%20val%20
runs%20March%202004.pdf .
10. Guidance for Industry: Process Validation:
General Principles and Practices; U.S. Food and
Drug Admin- istration: 2011.
11. Guidance for Industry: SUPAC-IR/MR:
Immediate Release and Modified Release Solid Oral
Dosage Forms Manufacturing Equipment
Addendum, CMC 9; U.S. Food and Drug
Administration: 1999.
12. BaselineGuide:Risk-BasedManufactureof Pharmaceutical
Products (Risk-MaPP), First Edition; ISPE: 2010.
13. Conine, D.L.; Naumann, B.D.; Hecker, L.H.
Setting Health-Based Residue Limits for
Contaminants in Pharmaceuticals and Medical
Devices. Qual. Assur. 1992, 1(3), 171-180.
14. Kramer, H.J.; van den Ham, W.A.; Slob, W.;
Piet- ers, M.N. Conversion Factors Estimating
Indicative Chronic No-Observed-Adverse-Effect
Levels from Short-Term Toxicity Data. Reg.
Tox.Pharmacol. 1996, 23, 249-255.
15. Layton, D.B.; et al. Deriving Allowable Daily

10 © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. Technical Report No. 29 (Revised)

4
16. Guidance on the Limits of Genotoxic Impurities;
EMEA: 2006.
17. LeBlanc, D.A. PDA Survey Results: Cleaning
Validation Sampling Practices. PDA Letter. 2008,
44(10), 11-15.
18. Guidance on aspects of cleaning validation in active
pharmaceutical ingredient plants; CEFIC: 2000. http://
apic.cefic.org/pub/pub-cleaning-validation.pdf
(accessed January 26, 2012).
19. Quality Guideline Q3C(R5): Impurities: Guideline for
Residual Solvents; International Conference on
Harmonisation: 2011. www.ich.org.
20. Guide to Inspections of Validation of Cleaning Practices;
U.S. Food and Drug Administration: 1993. www.
fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/
ucm074922.htm (accessed Dec. 20, 2012).
21. Guide-0028: Cleaning Validation Guidelines; Health
Canada: 2008. www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-
conform/gmp-bpf/validation/gui-0028_cleaning-
nettoyage_ltr-doc-eng.php (accessed Dec. 20, 2012).
22. PI 006-3 PIC/S Guide: Recommendations on Validation
Master Plan, Installation and Operational Qualification,
Non-Sterile Process Validation Cleaning Validation;
Pharmaceutical Inspection Convention (Scheme):
2007. www.picscheme.org (accessed Dec. 20, 2012).
23. Fourman, G.L.;Mullen, M.V. Determining Cleaning
Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical
Manufacturing Operations. Pharm. Technol. 1993,
17, 54-60.
24. Questions and Answers on Current Good Manu-
facturing Practices, Good Guidance Practices, Lev- el
2 Guidance Equipment Question 2; U.S. Food and
Drug Administration: 2005. http://www.fda.
gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryIn-
formation/Guidances/ucm124777.htm (accessed Dec.
20, 2012).
25. LeBlanc, D.A. PDA Survey on Analytical Methods
for Cleaning Validation. PDA Letter. 2007, 43(10),16-
18.
26. LeBlanc, D.A. Cleaning Validation: Practical Compli- ance
Solutions for Pharmaceutical Manufacturing, Vol. I;
Parenteral Drug Association/DHi: 2006, 191-
194. www.pda.org/bookstore.
27. Mehta, N.K. Development of an In Situ Spectroscopic
Method for Cleaning Validation Using Mid-IR Fiber-
Optics. Biopharm Internat. 2002, 15, 36-42.
28. Technical Report No. 33: Evaluation, Validation and
Implementation of New Microbiological Testing
Methods; Parenteral Drug Association: 2000. www.
pda.org/bookstore.

Technical Report No. 29 (Revised) © 2012 Parenteral Drug Association, Inc. 10

5
29. Quality Guideline Q2(R1): Validation of 39. General Chapter <88> Biological Reactivity
Analyti- cal Procedures: Text and Methodology; Tests, In Vivo. USP34/NF29 U. S.
International Conference on Harmonisation: Pharmacopeia: 2011. www.usp.org
2005. www.ich.org 40. RDC no. 17: Technical Regulation of Good
30. General Chapter <1227> Validation of Manu- facturing Practices of Drugs; ANVISA:
Microbial Recovery from Pharmacopeial www.rx-360. org/LinkClick.aspx?
Articles. USP 34/NF 29; U. S. Pharmacopeia: fileticket=yvGoEzQimQc%3 D&tabid=38.
2011. www.usp.org (accessed Nov. 29, 2011).
31. Torbeck, L.D. Statistical Solutions: %RSD: 41. Draft Guidance for Industry: Non-Penicillin Beta-
Friend or Foe. Pharm. Tech. 2010, 34, 37-38. Lactam Risk Assessment: A CGMP Framework; U.S.
32. Guidance for Industry: PAT — A Framework for Food and Drug Administration: 2011. http://
Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/
and Quality Assurance; U.S. Food and Drug UCM246958.pdf (accessed Dec. 20, 2011).
Administration: 2004. www.fda.gov/downloads/ 42. Compliance Program Guidance Manual for FDA
Drugs/.../Guidances/ucm070305.pdf (accessed Staff: Drug Manufacturing Inspections Program
Dec. 20, 2012). 7356.002;
33. Measurement Systems Analysis; 4th edition, U.S. Food and Drug Administration: 2002.
Automotive Industry Action Group: Michigan, http:// www.fda.gov/AboutFDA/Center
2010. www.aiag. org (accessed Dec. 20, 2012). sOff ices/
OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/
34. Quality Guideline Q7: Good Manufacturing ucm095598.htm
Practice Guide for Active Pharmaceutical
Ingredients; International Conference on 43. U.S. Code of Federal Regulations, Title 21 Part
Harmonisation: 2000. www.ich.org. 210: Current Good Manufacturing Practice in
Manufacturing, Processing, Packing, or
35. Long C.C.; Finlay, A.Y. The fingertip unit: a Holding of Drug; General.
new practical measure. Clin. Exper. Dermatol. www.ecfr.gpoaccess.gov.
1991, 16, 444-446.
44. Qualification and Validation: Final Version of
36. Guidance for Industry: Sterile Drug Products Annex 15 to the EU Guide to Good
Produced by Aseptic Processing -- Current Good Manufacturing Practice. European Commission
Manufacturing Practice; U.S. Food and Drug Enterprise Directorate: Working Party on
Administration: 2004. Control of Medicines and Inspections: 2001.
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../ http://ec.europa.eu/health/ files/eudralex/vol-
Guidances/ucm070342.pdf (accessed Dec. 20, 4/pdfs-en/v4an15_en.pdf (accessed 21 March
2012). 2011).
37. U.S. Code of Federal Regulations, Title 21 Part 45. Appendix 3 of Annex 4, Supplementary
177.2600: Indirect Food Additives: Polymers, Guidelines on Good Manufacturing Practices:
Articles Intended for Repeated Use; www.ecfr. Validation, WHO Technical Report Series 937:
gpoaccess.gov. World Health Organization: 2006.
38. ISO 10993-1:2009: Biological evaluation of
medical devices Part 1: Evaluation and testing
in the risk management process; International
Organization for Standardization: 2009.
www.iso.org.
 13.0 Suggested Readings

Note that these readings are in addition to the various footnoted references specific to a given
topic.
1. Bioprocessing Equipment (BPE) Standard; American
Society of Mechanical Engineers: 2009. 8. LeBlanc, D.A. PDA Survey Sheds Light on
Current Practices in Setting Residue Limits.
2. E2500-07: Standard Guide for Specification, Design, PDA Letter. 2007, 43(5),11-14.
and Verification of Pharmaceutical and
Biopharmaceutical Manufacturing Systems and 9. LeBlanc, D.A. PDA Survey Results: Cleaning
Equipment; American Society for Testing and Validation Sampling Recovery Practices, PDA
Materials: 2007. Lett. 2009, 45(7), 9-15.
3. E2363 - 06a: Standard Terminology Relating to 10. LeBlanc, D.A. Validated Cleaning Technologies for
Process Analytical Technology in the Pharmaceutical Pharmaceutical Manufacturing; Interpharm
Industry, American Society for Testing and Press: Colorado, 2000.
Materials: 2006. 11. LeBlanc, D.A. Cleaning Validation: Practical
4. E2537-08; Standard Guide for Application of Compli- ance Solutions for Pharmaceutical
Continuous Quality Verification to Pharmaceutical Manufacturing, Vol.
and Biopharmaceutical Manufacturing, American II. PDA/DHI: 2010. www.pda.org/bookstore.
Society for Testing and Materials: 2008. 12. Pharmaceutical CGMPs For The 21st Century – A
5. Bismuth, G.; Neumann, S. Cleaning Validation: Risk- Based Approach: Final Report; U.S. Food
A Practical Approach; Interpharm Press: and Drug Administration, U.S. Government
Colorado, 1999. Printing Office: Washington, DC, 2004.
6. EudraLex, EU Guide to Good Manufacturing 13. Cleaning and Cleaning Validation: Volume I; Pluta,
Practice, Volume 4 Annex 15, Qualification and P.L. (ed.); Parenteral Drug Association/DHI:
Validation; European Commission: 2001. 2009. www.pda.org/bookstore.
7. Laban, F. et. al. Validation of Cleaning Processes: 14. Verghese, G. Selection of Cleaning Agents and
Report of a SFSTP Commission. S.T.P. Pharma Parameters for cGMP Processes in Proceedings of the
Pratiques. 1996, 6, 5-40. INTERPHEX Conference, Philadelphia, PA, March
17-19, 1998.
Terms of Usage for PDA Electronic Publications (Technical Reports, Books, etc.)
An Authorized User of this electronic publication is the purchaser.

Authorized Users are permitted to do the following:

• Search and view the content of the PDA Electronic Publication
• Download the PDA Electronic Publication for the individual use of an Authorized User
• Print the PDA Electronic Publication for the individual use of an Authorized User
• Make a reasonable number of photocopies of a printed PDA Electronic Publication for the individual use of an
Authorized User

Authorized Users are not permitted to do the following:

• Allow anyone other than an Authorized User to use or access the PDA Electronic Publication
• Display or otherwise make any information from the PDA Electronic Publication available to anyone other than an
Autho- rized User
• Post the PDA Electronic Publication or portions of the PDA Electronic Publication on websites, either available on the
Internet or
an Intranet, or in any form of online publications without a license from PDA, Inc.
• Transmit electronically, via e-mail or any other file transfer protocols, any portion of the PDA Electronic Publication
• Create a searchable archive of any portion of the PDA Electronic Publication
• Use robots or intelligent agents to access, search and/or systematically download any portion of the PDA Electronic
Publication
• Sell, re-sell, rent, lease, license, sublicense, assign or otherwise transfer the use of the PDA Electronic Publication or its
content
• Use or copy the PDA Electronic Publication for document delivery, fee-for-service use, or bulk reproduction or
distribution of materials in any form, or any substantially similar commercial purpose
• Alter, modify, repackage or adapt any portion of the PDA Electronic Publication
• Make any edits or derivative works with respect to any portion of the PDA Electronic Publication including any text or
graphics
• Delete or remove in any form or format, including on a printed article or photocopy, any copyright information or notice
con- tained in the PDA Electronic Publication
• Combine any portion of the PDA Electronic Publication with any other material

To License or purchase Reprints

• Licensing: Site licenses and licenses to distribute PDA Electronic Publication can be obtained
for a fee. To learn more about licensing options and rates, please contact:
Janny Chua, Publications Manager, +1 (301) 656-5900,
ext. 133. Written correspondence can be sent to: PDA, Inc. Attn: Janny Chua, 4350 East West
Highway, Suite 150, Bethesda, MD 20814.
• Reprints: Reprints of PDA Electronic Publication can be purchased for a fee.
To order reprints, please contact:
Janny Chua, Publications Manager, +1 (301) 656-5900, ext. 133.
Written correspondence can be sent to: PDA, Inc. Attn: Janny Chua, 4350 East West Highway, Suite 150, Bethesda, MD
20814.
 Technical Report No. 29 (Revised 2012)
About PDA Technical Reports
PDA Technical Reports are global consensus documents, prepared by member-driven Task Forces (listed on inside front
cover) com- prised of content experts, including scientists and engineers working in the pharmaceutical/biopharmaceutical
industry, regulatory authorities and academia. While in development, PDA Technical Reports are subjected to a global
review of PDA members and other topic-specific experts, often including regulatory officials. Comments from the global
review are then considered by the au- thoring Task Force during the preparation of the final working draft. The level of
expertise of the Task Force and those participating in the global review ensure a broad perspective reflecting best thinking and
practices currently available.
The final working draft is next reviewed by the PDA Advisory Board or Boards that sanctioned the project. PDA’s Advisory
Boards are: Science Advisory Board, Biotechnology Advisory Board, Regulatory Affairs and Quality Committee, and Audit
Guidance Advi- sory Board. Following this stage of review, the PDA Board of Directors conducts the final review and
determines whether to publish or not publish the document as an official PDA Technical Report.

Sanctioning Advisory Board: Science Advisory PDA Officers and Directors

Board
Officers
John Shabushnig, Pfizer (Chair)
Hal Baseman, Valsource, LLC (Co-Chair) Chair: Anders Vinther, Ph.D., Genentech
Raphael Bar, BR Consulting Chair-Elect: Harold Baseman, ValSource
Joyce Bloomfield, Merck Treasurer: Rebecca Devine, Ph.D., Regulatory Consultant
Jette Christensen, Novo Nordisk Secretary: Steven Mendivil, Amgen
Jean-Luc Clavelin Imm. Past Chair: Maik Jornitz, G-
Walter De Matteo, Lilly France, S.A.S. Con President: Richard Johnson
Phil DeSantis, DeSantis Consulting Associates
Jens Eilertsen, Novo Nordisk Directors
Don Elinski, Lachman Consultants
Kris Evans, Amgen Ursula Busse, Ph.D., Novartis
Tor Graberg, Medical Products Agency – Sweden Jette Christensen, Novo Nordisk
Joachim Leube, Crucell John Finkbohner, Ph.D., MedImmune
Mike Long, ConcordiaValsource LLC. Gabriele Gori, Novartis
Maik Jornitz, G-Con
Russell Madsen, The Williamsburg Group Zena Kaufman, Abbott
Grace McNally, U.S. FDA Michael Sadowski, Baxter Healthcare
Jeanne Moldenhauer, Excellent Pharma Consulting Junko Sasaki, Dainippon Sumitomo Pharmaceuticals
Christopher Smalley, Merck Sue Schniepp, Allergy Laboratories
Brenda Uratani, U.S. FDA
Glenn Wright, Eli Lilly and Company Lisa Skeens, Ph.D., Baxter Healthcare
Christopher Smalley, Ph.D., Merck
Martin VanTrieste, Amgen
Glenn Wright, Eli Lilly

PDA Publication Production and Editing

Richard V. Levy, Ph.D., Senior VP, Scientific & Regulatory
Affairs
Jahanvi ( Janie) Miller, Senior Project Manager
Walter Morris, Director of Publishing
Katja Yount, Publication Designer
 Bethesda Towers
4350 East West
Highway
Suite 200
Bethesda, MD 20814
USA Tel: 1 (301)
656-5900
Fax: 1 (301) 986-0296
E-mail: info@pda.org
Web site:
www.pda.org