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Vías de Señalización Notch y NF
Vías de Señalización Notch y NF
Vías de Señalización Notch y NF
Resumen: El linfoma de Hodgkin clásico (LHc) ahora se reconoce como un linfoma derivado de células B que se
caracterizada por sólo alrededor del 1% de células patognomónicas malignas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS) y una
abundante infiltrado de células transeúntes reactivas. Las células HRS son únicas con respecto a su pérdida específica de
células B patrón de expresión génica y lesiones genéticas recurrentes. Actividad aberrante de la señalización de Notch, un
vía de desarrollo, actúa como un regulador negativo del programa de células B en las células HRS y, por lo tanto,
contribuye a su reprogramación. Otra característica sorprendente y el principal mecanismo patogénico en el SHR células es
la activación constitutiva de NF-B. Varias aberraciones que contribuyen a la actividad canónica de NF-B en Se han descrito
células HRS como lesiones genéticas, señalización del receptor desregulado y virus de Epstein-Barr. (VEB). La importancia
de la señalización de Notch y NF-B para la patogénesis de cHL, su posible interferencia y se están discutiendo las
implicaciones para futuras aplicaciones terapéuticas.
Palabras clave: Notch, NF-B, linfoma de Hodgkin, linfoma de células B, células de Hodgkin / Reed-Sternberg.
(Tabla 1 ; Figura 1 ). Además, el ligando de Notch Jagged1 se expresa altamente en células primarias HRS, así como en
células endoteliales, de músculo liso y epitelioides vecino de las células tumorales [36]. Por lo tanto, Notch la señalización
se puede activar in vivo a través de Interacciones célula-célula homotípicas o heterotípicas [36]. A papel propuesto de Notch
en la patogenia de Hodgkin el linfoma fue subrayado aún más por in vitro experimentos que confirmaron abundantes
Notch1 y Expresión de Notch2 en células HRS cultivadas [36]. Además, el co-cultivo de células HRS con Jagged1- que
expresan las células HtTA-jag10 indujeron la expresión del el gen objetivo Hes-1 de Notch clásico y causó crecimiento
acelerado de células de linfoma y supervivencia in vitro [36]. La señalización de Notch activada podría mediar su tumor
efectos biológicos al menos en parte durante los primeros factor de transcripción GATA-2 que se ha descrito estar altamente
expresado en el 50% de primaria y en los cinco líneas celulares cultivadas de HRS analizadas [37]. Del mismo modo, la T-
el factor de transcripción celular GATA-3 se expresa de forma aberrante en células HRS derivadas de células B y se ha
demostrado que su expresión desregulada se estimula a través de actividad constitutiva de Notch y NF-B [18, 38, 39].
GATA-3 contribuye a la secreción aberrante de citocinas. patrón de células HRS por regulación de IL-5 o IL-13 [39]. Por lo
tanto, la señalización de Notch aberrante media el crecimiento y supervivencia en células HRS, así como la infiltración de
células inflamatorias a través de la secreción de citocinas.
Figura 1). Señalización Notch y NF-B en células HRS. En las células HRS, los ligandos Notch Jagged1 y Jagged2 se expresan y activar
la señalización Notch1 en las células HRS vecinas. Después de la unión del ligando y un proceso de escisión de múltiples pasos, N1IC
ingresa núcleo y media sus efectos a través de un proceso de activación transcripcional que contiene el Notch sobreexpresado coactivador
MAML2 en células HRS. Los factores de transcripción GATA-2 y GATA-3 que se expresan de forma aberrante en las células HRS
median la actividad de Notch, por ejemplo, regulando la secreción de citocinas. La actividad constitutiva de NF-B es un sello distintivo de
las células HRS y principal mecanismo patogénico. La activación de NF-B está mediada por la señalización del receptor a través de CD30
y CD40 y el EBV- proteína codificada LMP1. Además, defectos genéticos recurrentes como mutaciones en los principales inhibidores de
NF-B IB e IB contribuyen a la activación constitutiva de NF-B. La señalización alternativa de NF-B también podría contribuir a la
activación constitutiva de NF-B ya que la expresión de NF-B2 / p52 aumenta en las células HRS y podría desencadenarse a través de la
señalización de CD30. Interacciones potenciales entre las vías Notch y NF-B en las células HRS sigue siendo difícil de alcanzar.
Activación NF-B a través de la señalización del receptor y Proteínas codificadas por EBV en células HRS
Se induce aún más la activación de NF-B en las células HRS a través de la señalización mediada por receptores. La
superficie celular El receptor CD40 está altamente expresado en células HRS [73, 74]. Utilizando células HRS cultivadas se
ha demostrado que La activación de NF-B a través de la señalización CD40 media proteólisis de la proteína adaptadora, el
receptor de TNF Factor asociado a (TNFR) (TRAF) 3. NF-B constitutivo la activación viceversa mantiene la expresión de la
célula receptores de superficie como CD40 y CD86, por lo que controlar una red de señalización en células HRS [75]. Otro
Los factores de la familia TRAF se expresan de manera similar en Células HRS [76-78]. Se sabe que TRAF1 está
involucrado en Activación NF-B vía Señalización CD30 [79, 80]. Además, agregación de proteínas TRAF2 y TRAF5 en el
citoplasma se asocia con la señalización de CD30 en Células HRS y sugiere su función como andamiaje proteínas en las
células HRS [81, 82]. Sin embargo, NF-B activación a través de Se discute la señalización CD30 controversialmente: (1)
Existe evidencia de un ligando CD30 estimulación inducida de la señalización de CD30 en células HRS que impulsa su
proliferación. Por lo tanto, el ligando CD30 es proporcionada por eosinófilos humanos [83, 84]. (2) Horie y compañero de
trabajo sugiere que podría haber un ligando Señalización independiente que activa la alternativa.
Vía de activación de NF-B mediante una mayor expresión de NF-B2 / p52 [85, 86]. (3) Hirsch y compañeros de trabajo
incluso sugieren que las células HRS no responden a CD30, por investigando la estimulación y el silenciamiento de CD30
[87]. Anti- Se utilizaron anticuerpos monoclonales CD30 tanto in vitro e in vivo y promovió la detención del crecimiento y
antitumoral. actividad que indica que la señalización de CD30 tiene una relevancia función biológica tumoral en LHc
[88]. Además, otros miembros de la familia de receptores de TNF como TACI, Los receptores BCMA y BAFF se expresan
y activados a través de sus ligandos afines BAFF y April [89, 90]. Estas señales causan además la activación de NF-B y
regulación positiva de genes diana dependientes de NF-B [89]. La expresión funcional del activador del receptor. del factor
nuclear B (RANK) y su ligando (RANKL), que activa la señalización NF-B y regula la secreción de citocinas y
quimiocinas, se ha se muestra en las células HRS y la actividad desregulada de la NF- Se ha sugerido que la quinasa
inductora de B (NIK) contribuir a la activación constitutiva de NF-B en las células HRS [91, 92]. Considerando que la
activación constitutiva del La vía canónica de NF-B ha sido convincentemente demostrado, el papel putativo de la
alternativa NF-B la señalización en las células HRS queda por aclarar.
En cHL EBV positivo, que representan alrededor del 40% de los casos, las proteínas virales EBNA1, LMP1 y LMP2 se
expresan [93-96]. Estudios recientes muestran que todos tres proteínas contribuyen a la transformación celular de células B
humanas y murinas [97-101]. Hay genéticas como así como evidencia bioquímica de que LMP1 ejerce la efectos de
transformación a través de la activación de NF-B. Dos Las regiones de activación del C-terminal de LMP1 han sido
identificado cuáles son importantes para la activación de NF-B tanto in vitro e in vivo [102-105]. En ratones transgénicos
LMP1 linfomas monoclonales u oligoclonales desarrollados después expresión del transgén en el compartimento de células
B [105]. Curiosamente, también la proteína LMP2A regula la expresión de genes virales y celulares mediante la modulación
de la vía NF-B en el tumor epitelial asociado a EBV carcinoma nasofaríngeo [106]. En linfoma EBV + células se ha
demostrado que LMP2A regula TRAF2 expresión necesaria para NF-B mediada por LMP1 activación [107]. Dado que
LMP2A requiere además el Vía de muesca para alterar los niveles de células B específicas factores de transcripción, se
propone que LMP2A y Notch coopera para inducir alteraciones en la identidad de las células B en células HRS [43]. Si la
señalización Notch y NF-B las vías pueden colaborar en EBV + y EBV- HRS células necesita más investigación.