Dopamina Serotonina

Fármacos que actúan sobre
sistema dopaminérgico y
serotoninérgico
Dra. Liliana Finkielsztein
Química Medicinal 2018

DOPAMINA
Es una catecolamina intermedia en la biosíntesis de NA
A partir de la década del 50 es considerado un neurotransmisor
2-(3,4-dihidroxifenil)-etilamina (DA)
- Se encuentra a nivel del SNC (función excitatoria), en algunas zonas del

cerebro es el NT más abundante
- A nivel periférico en ganglios y terminales simpáticas
- lecho vascular mesentérico
- lecho vascular renal y túbulos renales
Biosíntesis
Metabolismo
Sinapsis dopaminérgica
1- Síntesis
2- Almacenamiento
3- Liberación
4- Unión receptores
5- Recaptación
6- Metabolismo
RECEPTORES
Cinco tipos de receptores
D1: D1 y D5 postsinápticos
D2: D2 D3 y D4 postsináptico y presinápticos
Están acoplados a proteína G y activan la adenilato ciclasa
- La DA es un NT excitatorio a nivel del SNC

- Su función es compleja y poco conocida
- En cuanto a su administración: no atraviesa BHE, se oxida
fácilmente, se degrada rápidamente y no es selectivo a nivel de
receptores
Su modulación ha permitido el desarrollo de.

-Antiparkinsonianos (agonistas)
-Neurolépticos (antagonistas)
-Eméticos (agonistas) Antieméticos (antagonistas)
Agonistas dopaminérgicos
Agonista no selectivo derivado de morfina
Fármaco más rápido, seguro y eficaz para

producir el vómito
Agonista selectivo de tipo D1
Se utiliza para el tratamiento hospitalario

de la hipertensión
fenoldopam
A partir del estudio con análogos rígidos que contienen la estructura
de dopamina se ha postulado que la acción periférica (vasodilatación
renal) y la acción central se deben a distintas conformaciones
Distintas conformaciones en
donde la disposición relativa de
la cadena amino etilo y el anillo
aromático son diferentes
Antiparkinsonianos
Se desconoce la etiología de la enfermedad de Parkinson.

Los pacientes tienen deficiencia de DA
La falta de DA se suple con la administración de precursores

Hasta el momento representa el mejor tratamiento
Sufre una rápida decarboxilación a

nivel periférico
Precursor de DA
Se administra con inhibidores de la decarboxilasa

(Permite suministrar menores dosis de L-Dopa)
Agonistas antiparkinsonianos de origen semisintético
Derivado de los Derivado de los

alcaloides del cornezuelo alcaloides de ergolina
del centeno
Son selectivos de los receptores D2. Se administran en las etapas

finales de la enfermedad
Agonistas antiparkinsonianos de síntesis total
Provienen de la simplificación molecular de los derivados

semisintéticos
Estrategia para el pasaje de DA por BHE
Profármaco mixto – Latentización de DA

Antagonistas dopaminérgicos
Neurolépticos
Antagonistas de los receptores D2
Para el tratamiento de esquizofrenia y psicosis agudas
Se agrupan en distintas clases de acuerdo a su estructura química
Derivados tricíclicos:
-Fenotiazinas
-Tioxantenos
-Dibenzoheteroazepinas
Butirofenonas
Surgen por modulación de la petidina
Cl Haloperidol
Cabeza de serie
-Poseen un F en para en el anillo bencénico

-El acortamiento o alargamiento de la cadena lleva a
disminución o pérdida de actividad
-La presencia de un amino terciario es necesario
para la acción neuroléptica, pudiendo formar parte
de un ciclo.
Difenilbutilpiperidinas
Resultan de la farmacomodulación de las butirofenonas
Son particularmente útiles para el tratamiento de la esquizofrenia
Presentan un grupo bis-(p-fluorofenil)metilo en lugar de la agrupación fenona

Ortopramidas
Se desarrollaron por modulación de anestésicos locales
Antiemético y anestésico Antiemético
Antagonista de los receptores D2
Para eliminar la actividad anestésica se incorporaron grupos lipófilos

en la posición 5 del anillo aromático
Son benzamidas con un grupo metoxilo en la posición orto
Tienen acción serotoninérgica central y a nivel periférico poseen

efecto procinético produciendo un aumento de la motilidad intestinal
Las ortopramidas pueden ejercer a nivel central efecto antiemético o
efecto neuroléptico, dependiendo del subtipo de receptores que
estimulen
Antieméticas
Neurolépticas
En las ortopramidas juega un rol importante en la acción
farmacológica el puente de H intramolecular entre el NH de la
benzamida y el O del metoxilo
Parecería ser que cuando el grupo amida está invertido se forma

un ciclo de 5 eslabones resultan inactivos.
SEROTONINA
Gran desarrollo de nuevos fármacos en los últimos decenios
relacionados con este neurotransmisor
5-Hidroxitriptamina (5-HT)
- El 90% de 5-HT está localizado en el TGI (en las células enterocromafines)

- Plaquetas
- Glándula pineal
- neuronas del SNC
Biosíntesis
Metabolismo
Sinapsis serotoninérgica
1- Síntesis
2- Almacenamiento
6 3- Liberación
4- Unión receptores
5- Recaptación
6- Metabolismo
Inhibidores de la recaptación
Inhibidores de la
recaptación de NA y 5-HT
6
Antidepresivos tricíclicos
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS

ISRS
Acción sobre los reptores de serotonina
RECEPTORES
Acoplados a proteínas G
5-HT1 (cinco subtipos), 5-HT2 (tres subtipos), 5-HT4, 5-HT5 (dos subtipos)
5-HT6, 5-HT7
Asociado a un canal iónico
5-HT3
5-HT1 inhibición de la adenilato ciclasa disminución del AMPc

5-HT2 estimulación de fosfoinositoles aumento del Ca intracelular
5-HT4 5-HT6 5-HT7 estimulación de la adenilato ciclasa aumento del AMPc
5-HT1A vasoconstricción craneal, hipotensión, hiperpolarización neuronal, inhibición

de la liberacion de NT
5-HT1B vasoconstricción craneal
5-HT1D vasoconstricción craneal, inhibición de la liberacion de NT
5-HT2 broncoconstricción, agregación plaquetaria, vasoconstricción periférica,
contracción de la musculatura GI, despolarización neuronal
5-HT3 contracción de la musculatura GI
5-HT4 relajación de la musculatura GI
Acción sobre los reptores de serotonina
Receptor Tipo de Utilidad Fármacos Fármacos
ligando terapéutica o recientes históricos
propuesta
5-HT1A Agonista Ansiedad Buspirona
Depresión
Bulimia
Antagonista Ansiedad
Esqizofrenia
5-HT1B/1D Agonista Migraña Sumatriptán Metisergide
Ansiedad Alcaloides del
cornezuelo
Antagonista Trastornos
motores
Enfermedad
vasoespástica
5-HT2A Antagonista Hipertensión Ketanserina
Psicosis Risperidona
Esquizofrenia
Receptor Tipo de Utilidad Fármacos Fármacos
ligando terapéutica o recientes históricos
propuesta
5-HT2B Antagonista Migraña Metisergide
Ansiedad Ciproheptadina
Pizotifeno
5-HT2C Antagonista Ansiedad Desamiclona Metisergide
Epilepsia Ciproheptadina
Pizotifeno
5-HT3 Antagonista Emesis Ondansetrón Metoclopramida
inducida por Granisetron
quimioterapia
5-HT4 Agonista Trastornos de Prucaloprida Metoclopramida
motilidad Renzaprida
intestinal
Recaptación Inhibidor Depresión Fluoxetina Inhibidores de la
MAO
Anorexia Sertralina Amitriptilina
Temor Citalopram
Pánico
Agonistas 5HT1A
Los receptores de este tipo son abundantes en ciertas zonas del cerebro
Implicados en el origen y desarrollo de la ansiedad
-Benzodiazepinas ansiolíticos
por excelencia
- Presenta muy alta afinidad por los receptores 5HT1A

- Poca estereoselectividad
- N+ indispensable para actividad
8-hidroxi-2-N,N-
dipropilaminotetralina
Agonistas parciales
Ansiolíticos
No son selectivos
Agonistas 5HT1D
Antimigrañosos
Migraña, jaqueca o cefalea vasomotora se produce por inflamación de

los vasos craneales
Se introdujo en el mercado a
principios de la década del 90
A partir del 95 surgieron otros TRIPTANES
almotriptan
Diseño de sumatriptan
- No se conoce la diana terapéutica

- La migraña se trataba con fármacos derivados de ergotamina como metisergide
(potente vasoconstrictor no selectivo, NA, DA)
- 5HT por via IV revierte la migraña
Se supuso que metisergide podía ser un agonista o agonista parcial de un

subtipo de receptores que intervenían en la vasoconstricción
Este subtipo se denominó 5-HT1-like por su semejanza a otros receptores 5-HT1

encontrados en cerebro
Búsqueda de agonistas selectivos a partir de la estructura de serotonina

- Modificación del grupo hidroxilo disminuye afinidad por 5-HT3
- Las posiciones 1 y 2 no pueden estar sustituidas
Antagogonistas 5HT2
Numerosos compuestos de estructura heterogénea NO SELECTIVOS

Butirofenonas
Antagonistas D2 y 5HT2A
Espiperona Droperidol
Compuestos relacionados
Antidepresivos tricíclicos
Antagonistas D2 y 5HT2B
Antimigrañosos y estimulantes del apetito

Antagonistas 5HT3
Antieméticos
Nauseas y vómitos inducidos por quimioterápicos
Algunas ortropamidas, como la metoclopramida

Antieméticos por antagonistas sobre receptores D2 y 5HT3
Cocaína débil actividad antagonista de 5HT3
Ester benzoico del ácido 3-hidroxitropano-carboxílico

SETRONES
Ligandos del receptor de melatonina
Melatonina
La melatonina es un derivado de la 5-HT el cual se produce con
ritmo circadiano en la glándula pineal. Los niveles más altos se
encuentran durante los períodos de oscuridad.
Biosíntesis
Pruebas bioquímicas Receptores específicos
Acoplados a proteína G
Agonistas beneficiosos
en el trastorno del sueño
enlaces
puente de H
enlaces
puente de H
-El anillo de indol puede sustituirse en la posición 2 por X, CH3 y Ph
- El anillo de indol puede reemplazarse por naftaleno, benzofurano, benzotiofeno

Grupo farmacóforo meta-alcoxialquilamidas las cuales pueden estar
incorporados en sistemas ciclicos para restringir la conformación
agomelatina tasimelteón
ramelteón

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Química Medicinal 2018

- Se encuentra a nivel del SNC (función excitatoria), en algunas zonas del

Cinco tipos de receptores

Están acoplados a proteína G y activan la adenilato ciclasa

- La DA es un NT excitatorio a nivel del SNC

Su modulación ha permitido el desarrollo de.

Agonista no selectivo derivado de morfina

Fármaco más rápido, seguro y eficaz para

Agonista selectivo de tipo D1

Se utiliza para el tratamiento hospitalario

Se desconoce la etiología de la enfermedad de Parkinson.

La falta de DA se suple con la administración de precursores

Sufre una rápida decarboxilación a

Se administra con inhibidores de la decarboxilasa

Derivado de los Derivado de los

Son selectivos de los receptores D2. Se administran en las etapas

Provienen de la simplificación molecular de los derivados

Profármaco mixto – Latentización de DA

Antagonistas de los receptores D2

Para el tratamiento de esquizofrenia y psicosis agudas

Se agrupan en distintas clases de acuerdo a su estructura química

Surgen por modulación de la petidina

-Poseen un F en para en el anillo bencénico

Resultan de la farmacomodulación de las butirofenonas

Son particularmente útiles para el tratamiento de la esquizofrenia

Presentan un grupo bis-(p-fluorofenil)metilo en lugar de la agrupación fenona

Se desarrollaron por modulación de anestésicos locales

Antiemético y anestésico Antiemético

Antagonista de los receptores D2

Para eliminar la actividad anestésica se incorporaron grupos lipófilos

Son benzamidas con un grupo metoxilo en la posición orto

Tienen acción serotoninérgica central y a nivel periférico poseen

Parecería ser que cuando el grupo amida está invertido se forma

- El 90% de 5-HT está localizado en el TGI (en las células enterocromafines)

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS

5-HT1 inhibición de la adenilato ciclasa disminución del AMPc

5-HT1A vasoconstricción craneal, hipotensión, hiperpolarización neuronal, inhibición

- Presenta muy alta afinidad por los receptores 5HT1A

Migraña, jaqueca o cefalea vasomotora se produce por inflamación de

A partir del 95 surgieron otros TRIPTANES

- No se conoce la diana terapéutica

Se supuso que metisergide podía ser un agonista o agonista parcial de un

Este subtipo se denominó 5-HT1-like por su semejanza a otros receptores 5-HT1

Búsqueda de agonistas selectivos a partir de la estructura de serotonina

Numerosos compuestos de estructura heterogénea NO SELECTIVOS

Antimigrañosos y estimulantes del apetito

Nauseas y vómitos inducidos por quimioterápicos

Algunas ortropamidas, como la metoclopramida

Cocaína débil actividad antagonista de 5HT3

Ester benzoico del ácido 3-hidroxitropano-carboxílico

-El anillo de indol puede sustituirse en la posición 2 por X, CH3 y Ph

- El anillo de indol puede reemplazarse por naftaleno, benzofurano, benzotiofeno

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