Tolerancia Inmunológica y Autoinmunidad

Immune Tolerance and Autoimmunity

Resumen:

Ha sido evidente la necesidad de entender cómo, en condiciones normales, el sistema

inmune tolera los antígenos propios y ataca algunos antígenos extraños que percibe
como potencialmente peligrosos, y cómo, bajo ciertas circunstancias, la pérdida de la
tolerancia desencadena enfermedades autoinmunes. Ha pasado más de medio siglo
desde que Billingham, Medawar y Brent demostraron en un modelo experimental
algunos eventos involucrados en el desarrollo de la tolerancia inmunológica. Desde
entonces, los inmunólogos de trasplante han centrado sus esfuerzos en dilucidar los
mecanismos que conllevan al mantenimiento de la tolerancia, con la esperanza de eludir
las complicaciones de la inmunosupresión no específica y conseguir la prevención del
rechazo crónico.

Los intentos por inducir tolerancia en el individuo, se basan en la comprensión de los

mecanismos básicos de tolerancia, cuyo conocimiento se ha desarrollado paralelamente
con una mejor apreciación de la complejidad de la tolerancia inmune. En particular, se
ha avanzado mucho en la comprensión del papel esencial de las células dendríticas
tolerogénicas (CDT) y del mantenimiento de la tolerancia por células T reguladoras.

Palabras claves: Dendríticas tolerogénicas células T reguladoras

Inmunosupresión

Autoinmunidad

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ABSTRACT

There has been a clear need to understand how, under normal conditions, the immune
system tolerates its own antigens and attacks some foreign antigens that it perceives as
potentially dangerous and how, in certain circumstances, the loss of tolerance triggers
autoimmune diseases. It has been over half a century since Billingham, Brent and
Medawar demonstrated, in an experimental model, the mechanisms involved in the
development of immunological tolerance. Since then transplant immunologists have
intensively investigated the mechanisms involved in maintaining tolerance, in the hope
of avoiding the complications of non-specific immunosuppression, as well as the
prevention of chronic rejection.

Attempts to induce tolerance in the individual are based on understanding the basic
mechanisms of tolerance, in which there has been significant progress. This growth in
knowledge has been in parallel with a better appreciation of the complexity of immune
tolerance. In particular, progress has been made in understanding the essential role of
tolerogenic dendritic cells (CDS) and the maintenance of tolerance by regulatory T
cells.

Keywords: Tolerogenic dendritic regulatory T cells

Immunosuppression

Autoimmunity

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Introducción:

Una de las características más notables del sistema inmunológico es la capacidad que
tienen sus células de diferenciar entre los antígenos propios o derivados del
procesamiento de moléculas propias, de aquellos que no sólo resultan extraños, sino que
también tienen la capacidad de producir daño. Ésta es una función crucial para mantener
la integridad anatómica y funcional del organismo, la condición patológica en la que
esto se pierde se llama autoinmunidad.

Los mecanismos para el reconocimiento que utiliza la rama del sistema inmune
innato se basan en la utilización de una serie de receptores que sólo son capaces de
reconocer moléculas extrañas provenientes de microorganismos patógenos. Estos
mecanismos de reconocimiento en general resultan suficientes para discernir entre lo
propio y lo extraño. El mayor desafío para diferenciar las moléculas propias de las
extrañas se le presentó al sistema inmunológico de la rama llamada adquirida o
específica. El segmento del receptor de antígenos presente sobre la superficie de las
células T y B (TCR y BCR), que reconoce específicamente al epítope antigénico se
genera por mecanismos que en forma aleatoria, cortan, ensamblan y recombinan genes a
través de la participación de enzimas específicas (familia RAG).

Este proceso genera una enorme diversidad de receptores con afinidades diferentes
capaces de reconocer todo tipo de antígenos, tanto propios como extraños, con alta
especificidad y reaccionan en consecuencia contra cualquiera de ellos de forma análoga.
Lo anterior plantea entonces la necesidad de poder distinguir aquellas células (T o B)
cuyos receptores de membrana (TCR o BCR) reconozcan antígenos propios para poder
eliminarlas, inactivarlas o inducirlas a cambiar de especificidad. Este proceso recibe el
nombre de tolerancia.

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 La autotolerancia periférica es esencial para el correcto funcionamiento del sistema
inmune, pero también puede ser utilizada como un mecanismo de evasión mediante el
cual las células tumorales evitan el reconocimiento y la destrucción por el sistema
inmunológico. La interrupción de la autotolerancia por infecciones u otros mecanismos
(anomalía genética o factores ambientales) contribuye al desarrollo de enfermedades
autoinmunes; por lo tanto, es concebible pensar que el diseño de estrategias
terapéuticas, a través de mecanismos de prevención o reversión de la tolerancia
inmunológica, pueden ser utilizadas para mejorar la lucha contra este proceso, así como
ayudar en el control de tumores, neoplasias malignas avanzadas, o en la supresión de
autoinmunidad y respuestas inmunes no deseadas.

La presente revisión hace un recorrido de los trabajos sobre tolerancia inmune, desde los
trabajos de Born (1897) hasta los de Sakagushi (2002, 2004, 2008), Morelli (2007) y
Matsumoto (2011), en los que se involucran aspectos importantes que evidencian el
desarrollo de la tolerancia como son la dilucidación de los mecanismos de tolerancia
central y periférica, desarrollados por los linfocitos T y B en el timo y en la médula
ósea; así como el papel de las células T reguladoras y células dendríticas con actividad
tolerogénica.

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Desarrollo:

La tolerancia inmunológica comprende la adquisición específica y de larga duración

hacia diversos antígenos, sobre todo propios, para que las células inmunitarias lo
diferencien de lo ajeno. Así, la tolerancia inmunitaria se puede definir como una falta de
respuesta a un antígeno debido a la previa exposición al mismo, y es específica del
antígeno. La tolerancia es inducida a los linfocitos inmaduros durante sus estadios de
maduración y requiere la persistencia de los tolerógenos, los antígenos que inducen el
estado de tolerancia se nombran como tolerógenos.

Diversos estudios han demostrado que la tolerancia puede inducirse tanto a células
extrañas como también a proteínas y otros antígenos. Existen dos tipos de tolerancia:
central y periférica; durante las cuales los linfocitos son educados corregidos y
eliminados en caso de que muestren autorreactividad a lo propio.

Cuando se reconocen linfocitos autorreactivos durante las fases de maduración se puede

emplear varias vías para su corrección:

 Aborto clonal (eliminación)

 Delección clonal (eliminación)
 Anergia clonal (inactivacion)
 Ignorancia clonal (inhibición)

La tolerancia es un mecanismo fundamental para evitar la generación de reacciones

inmunológicas contra antígenos propios o contra antígenos inocuos generalmente
ambientales que no deberían resultar inmunogénicos. Si falla la tolerancia a lo propio o
autotolerancia se genera autoinmunidad o enfermedades autoinmunes, mientras que en
las enfermedades alérgicas o atópicas lo que falla es la tolerancia hacia los antígenos
ambientales que resultan inocuos para la mayoría de los individuos. En este capítulo se
describen los mecanismos generales de la tolerancia central y periférica para después
detallar sus alteraciones en el desarrollo de la autoinmunidad.

Tolerancia Central

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La tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios y está dirigida a los
linfocitos autorreactivos inmaduros que aún no han regresado a la circulación, su
objetivo es asegurar que el repertorio de linfocitos b y t maduros sea incapaz de
responder y reaccionar de forma lesiva frente a antígenos propios expresados en los
órganos linfáticos generadores, este proceso se lleva a cabo durante las fases de
maduración de los linfocitos, en donde el encuentro con el antígeno con un linfocito
autorreactivo puede inducir a:

 Muerte celular
 Cambiar su especificidad, en el caso de los linfocitos B.
 Evolucionar a linfocitos reguladores, en el caso de los linfocitos T.

Tolerancia central del Linfocito T

Es llevado a cabo con el timo y va dirigido a los linfocitos t inmaduros (timocitos) que
reaccionan con gran avidez a los antígenos que le son presentados, este proceso recibe
el nombre de eliminación o selección negativa y, los dos hechos que determinan si un
antígeno propio particular inducir a la eliminación de los timocitos autorreactivos son:

 La presencia del antígeno en el timo.

 La afinidad de los receptores de linfocitos T (TCR) del timocito hacia dicho
antígeno.

La selección negativa se producen los linfocitos T con doble positividad en la corteza

del timo y en los linfocitos t de una sola positividad recién generados en la médula, en
ambos casos y sus receptores presentan una afinidad alta para el antígeno propio, serán
eliminados por la vía mitocondrial de la apoptosis. Pero, de hecho no todos los
linfocitos autorreactivos resultan eliminados, ya que pueden entrar a un proceso de
edición del receptor, donde los linfocitos modifican su fuerte actividad autorreactiva y
se transforman en linfocitos T reguladores, proceso que intervienen los corpúsculos de
Hassall para la secreción de interleucina 7.

Se cree que algunas células T con gran autorreactividad expresan receptores para la
IL-7 y toman la vía de conversión a células reguladoras, o sea, evitan la apoptosis Y
aunque su origen se realiza en el timo dicho células reguladoras actúan en los órganos
periféricos, formando parte de los mecanismos de supresión y tolerancia periférica.

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Las células epiteliales medulares químicas expresa antígenos de tejidos periféricos, bajo
el control de la proteína regulador autoinmunitario (AIRE, autoinmune regulator). Si no
existiera un aire funcional, estos antígenos podrían ser mostrados en el tipo y los
linfocitos T específicos frente al antígeno esquivarían su eliminación y entraría a la
circulación hasta atacar tejidos Diana donde los antígenos se expresen sin necesidad de
AIRE.

Tolerancia central de linfocitos B

En el caso de los linfocitos B inmaduros el proceso de tolerancia central se realiza en

la médula ósea. Y, así como con los linfocitos T, aquellos que presenten afinidad alta
ante antígenos propios, serán eliminados o se les cambiará su especificidad, según
modelos experimentales, ante su detección los linfocitos B autorreactivos pueden ser
tratados de tres maneras: edición del receptor, eliminación y energía.

 Edición del receptor

Se produce un reordenamiento de la cadena ligera de la inmunoglobina, donde se

elimina el exón VkJk reordenado anteriormente en el linfocito B autorreactivo,
expresándose una nueva cadena ligera de lg y dando como resultado un receptor de
Linfocito B con una nueva especificidad.

 Eliminación

Si el proceso de edición del receptor no funciona se induce la apoptosis de los

linfocitos B inmaduros mediante mecanismos aún sin definirse.

 Anergia

Se produce la expresión del receptor para el antígeno del linfocito B inmaduro de

modo que pierda su capacidad de respuesta funcional y saldrá a la circulación en este
estado refractario.

Tolerancia periférica

Como el proceso de tolerancia central no es perfecta y algunos linfocitos pueden

escaparse de ella el ser humano posee una segunda fase de tolerancia esta vez ejecutada
en zonas periféricas destinadas a que los linfocitos maduros no se activan y causan
efectos altamente lesivos denominada tolerancia periférica.

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Tolerancia periférica en el linfocito T

Los mecanismos empleados para la tolerancia periférica del linfocito T son: anergia,
supresión por los linfocitos t reguladores y muerte celular.

Anergia cuando un linfocito T CD4+ maduro es expuesto a un antígeno sin

estimulación o sin la inmunidad innata que normalmente acompaña la exposición, este
puede volverse incapaz de responder al antígeno; dicho proceso se denomina anergia.

Se han descrito tres vías bioquímicas que favorecen dicho estado:

 Reducción de la expresión de TCR y reclutamiento de moléculas inhibidoras

como la tirosina fosfatasa.
 Pérdida de la ubicuitina ligasa celular, que es una molécula transmisora de
señales del centro de linfocito T, provocando la activación defectuosa del
linfocito T.
 Incapacidad de unión al receptor inhibidor de la familia del CD28 que tiene por
función terminar las respuestas de los linfocitos T.

Supresión por los linfocitos T reguladores

Los linfocitos t reguladores se encargan de suprimir las respuestas inmunitarias y

conservar la tolerancia frente a lo propio, al expresar cantidades elevadas de la cadena
del receptor para la interleucina 2 (IL-2), la interleucina 2 es una de las situaciones más
importantes para la regulación y homeostasis del sistema inmunológico así como la
diferenciación de linfocitos T memoria.

Eliminación de linfocito T mediante la muerte celular apoptosis

Si uno de los mecanismos anteriores no da resultado y el linfocitos t autorreactivos

continúa siendo el recibo para antígenos propios, será eliminado mediante apoptosis.
Las dos vías que se conocen para inducir la apoptosis pueden ser utilizadas para este fin
(vía mitocondrial y vía de los receptores de muerte).

Tolerancia periférica del linfocito B

Los linfocitos B no se activan a través de receptores para el complemento ni receptores

del reconocimiento del patrón, así, como en los linfocitos t el reconocimiento de
antígenos sin estímulos adicionales dará lugar a los mecanismos de tolerancia. Que, en

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este caso puede seguir tres rutas: anergia, eliminación o señalización de los receptores
inhibidores.

Anergia.- en este caso lo mismo si tuve autorreactivos requieren cantidades elevadas del
factor de crecimiento BAFF/BLys para sobrevivir, con lo que no pueden competir
eficientemente con los linfocitos B vírgenes normal normales y eliminándose
rápidamente una vez que reconoce un antígeno propio.

Eliminación.- se la realiza mediante la vía mitocondrial o intrínseca de la apoptosis, el

Fas de los linfocitos B activados al interactuar con el FasL situado en los linfocitos T
cooperadores, provoca que sean eliminados.

Señales de los receptores inhibidores

Los receptores inhibidores de los linfocitos B determinan el umbral para su activación,

facilitando las respuestas contra antígenos extraños pero no frente a los propios.

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Conclusión:

Como ya antes mencionado la tolerancia inmunitaria es la incapacidad de producir una

respuesta específica frente a un antígeno, ya sea propio o extraño, inducida por el
contacto previo con dicho antígeno, esto nos concluye que la tolerancia no es innata
sino adquirida ya que se da en la época fetal y primeros días de vida mediante
administración de antígenos muy inmunógenos en grandes cantidades o por medio del
tratamiento inmunosupresor. Por otro lado la autoinmunidad es conocida como el
sistema de respuestas inmunitarias de un organismo contra sus propias células y tejidos
sanos, cualquier enfermedad que resulte de una respuesta inmune tan aberrante se
denomina "enfermedad autoinmune". Con el pasar de los años muchos investigadores se
han centrado en las poblaciones celulares con el fin de entender de una mejor manera
esta área funcional que es la Inmunología, sin embargo, hay aún mucho camino por
recorrer para esclarecer las verdaderas causas del desarrollo de la tolerancia, con el fin
de generar estrategias terapéuticas tanto en el control del rechazo al trasplante como en
la prevención o el tratamiento de la enfermedad autoinmune.

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