Clase 2 : HIPERSENSIBILIDADES

Hipersensibilidad: es una respuesta exagerada del sistema inmunológico ante una

molécula o microorganismo que ocasiona daño en los tejidos ocasionando entonces una
patología.
Hay una línea muy delgada entre el concepto de hipersensibilidad y el de autoinmunidad.
Hay cuatro tipos de hipersensibilidades:

Tipo I: quien media el daño a los tejidos es la IgE, y están implicadas las células
granulocíticas como los basófilos, eosinófilos y mastocitos. El ejemplo clásico son las
alergias. También se le denomina “Hipersensibilidad de tipo inmediato” porque la respuesta
demora muy poco en activarse, es cuestión de minutos en que se presenta una respuesta
una vez se entra en contacto con el alérgeno.
Tipo II: mediada por IgM e IgG. Una patología típica de este tipo de hipersensibilidad es la
Eritroblastosis fetal y la Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido.
Tipo III: Mediada por IgG cuando hace complejos inmunes los cuales se depositan en el
tejido e inducen la activación del sistema del complemento, por ejemplo, y esto hace que se
dañe el tejido. Ejemplos de este tipo de hipersensibilidad son las vasculitis, las
glomerulonefritis; y la patología más típica es el Lupus Eritematoso Sistémico.
Recordemos que en la vía clásica del sistema del complemento es en la que se lleva a cabo
la formación de complejos autoinmunes y la molécula de esa vía que conlleva a esto es el
C3b cuyo receptor es el CR1 que se encuentra en los glóbulos rojos. Estos glóbulos rojos se
encargan de tomar los complejos inmunes, llevarlos al hígado y al bazo para que sean
eliminados mediante la fagocitosis.
Tipo IV: es la única que es mediada sólo por células, no por anticuerpos. También llamada
“Hipersensibilidad de tipo tardío”. Ejemplos de este tipo de hipersensibilidad es la
tuberculosis con la formación de granuloma, la dermatitis de contacto, la artritis reumatoide
(que antes se clasificaba como hipersensibilidad tipo III porque pensaban que los anticuerpos
inducían a la inflamación, y ahora se sabe que quienes la producen son los linfocitos T,
especialmente los Th1 y Th17).

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
Es una respuesta mediada por anticuerpos que son del isotipo IgM e IgG, producidos contra
moléculas que están en las superficies de las células o en los otros componentes tisulares.
Los antígenos pueden ser los que siempre se han expresado en la membrana, por ejemplo
en el laboratorio se habló que los glóbulos rojos tienen unos antígenos y son utilizados para
realizar la prueba de hemoclasificación. Esos antígenos están conformados por
liposacáridos, especialmente el componente sacárido, y así no esté alterado pueden actuar
como tal despertando una respuesta inmune.

Mecanismos de daño tisular

Los mecanismos en que se ocasiona el daño en los tejidos son básicamente tres:
1. Activación de la vía clásica del complemento: porque quienes median ese daño son
IgM e IgG, ambos son activadores de esta vía siendo IgM el principal. Una vez que se
activa el complemento pueden darse dos formas de daño:
a. A través de la opsonización, favorecen la fagocitosis del antígeno opsonizado.
b. La lisis directa.

2. Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos ADCC: realizada por los NK que,

cuando encuentran una célula unida a una IgG que no ha sido fagocitada por una célula
fagocítica, actúan a través de su receptor de baja afinidad el cual señaliza para que se
degranulen y las granenzimas y perforinas dañan a la célula blanco.

3. Disfunción celular inducida por anticuerpos: se refiere a que por un proceso

autoinmune se produzcan autoanticuerpos contra algunos receptores importantes como
por ejemplo la autoanticuerpos para el receptor de la TSH o contra el receptor de
acetilcolina.
 Esta gráfica nos
muestra que cuando
se activa el sistema
del complemento es
porque hay un
anticuerpo unido a
epítopes que están
en la superficie de la
célula blanco,
entonces se van a
producir las
siguientes moléculas:

A: La C3b que es una

opsonina, pero también
la IgG actúa como
opsonina y facilita
entonces la fagocitosis.
B: Si en la superficie de
un tejido hay unos
epítopes reconocidos
por los anticuerpos,
especialmente IgG,
entonces vamos a tener
que también células inflamatorias como los neutrófilos pueden llegar y generar procesos
inflamatorios que pueden dañar el tejido. Igualmente, si el sistema del complemento realiza
una lisis directa puede dañar el tejido.
Se puede observar entonces que todo esto se trata de un proceso complementario porque el
sistema del complemento una vez que se activa produce moléculas como C3a y C5a que son
quimiotácticas, y le realizan la quimiotaxis a los neutrófilos. Los neutrófilos tienen receptores
para IgG y por consiguiente ellos se van a degranular. Recordemos que los neutrófilos
producen especies reactivas del oxígeno, prostaglandinas y una serie de moléculas
proinflamatorias, y esa inflamación va a dañar los tejidos.
C: en el caso de las células epiteliales de la tiroides, ellas tienen un receptor para esta
hormona. Cuando se producen autoanticuerpos, éstos actúan como el ligando así que se le
une al receptor y la célula empieza a activarse repetidamente (como si se le pusiera el dedo
a un timbre); el producto de esa activación es la secreción de T3 y T4 que a su vez hacen un
Feedback negativo y evitan que la glándula pituitaria produzca más TSH, causando un
hipertiroidismo que también se llama Enfermedad de Graves.
En el caso de la acetilcolina, se produce la Miastenia Gravis ya que se producen anticuerpos
que hacen impedimento estérico para que se una la acelticolina al receptor, por lo que no se
da la contracción muscular y como consecuencia estos pacientes presentan debilidad
muscular y mueren más adelante por la afectación de los músculos respiratorios. La
Enfermedad de Graves y la Miastenia Gravis tienen una gran prevalencia en mujeres.
Patogénesis de la Hipersensibilidad tipo II
Retomando, si una célula tiene en su superficie unos epítopes a los cuales se une un BCR,
de un LB virgen, éste se activa e inicialmente produce IgM en una primera cooperación de LT
y estamos hablando del LB-B2; éste hace una reacción del centro germinal en donde se da
un cambio de isotipo, maduración de la afinidad, producción de células plasmáticas de larga
vida y producción de células de memoria.
En esta imagen se hace
énfasis en el cambio de
isotipo y una vez que se ha
realizado, los linfocitos de
memoria secretan IgG, así
que la IgM y la IgG son los
que van a producir
finalmente los mecanismos
que son: activación de la vía
clásica del complemento,
ADCC y disfunción celular
mediada por anticuerpos.

1. Mecanismo Efector: Dependiente del Complemento: Estos mecanismos efectores

ejercen su función sobre los eritrocitos, los neutrófilos y las plaquetas y en la membrana
basal del glomérulo renal así que se van a presentar patologías como:

- Eritroblastosis Fetal
- Reacciones Transfusionales o Postransfusionales
- Trombocitopenia autoinmune
- Glomerulonefritis antimembrana basal

En el caso de los glóbulos rojos, conlleva a dos procesos: hemólisis intravascular y hemólisis
extravascular.
Hemólisis Intravascular: Cuando se activa el sistema de complemento, en sangre la
inmunoglobulina que se produce en mayor cantidad es la IgM, la cual activa la vía clásica e
induce la lisis de los glóbulos rojos dentro del vaso y esto conlleva a que se encuentre
hemoglobina libre, a que se formen complejos inmunes, a la Coagulación Intravascular
Diseminada CID, a nefropatía y a hemoglobinuria. Esta hemólisis intravascular la produce la
IgM de forma muy rápida o aguda.

Hemólisis Extravascular: Este tipo de hemólisis generalmente es producida por la IgG la

cual se va con los glóbulos rojos hacia el hígado y hacia el bazo (principalmente a este
último) en donde se realiza la fagocitosis de ellos. De todas formas el sistema de
complemento puede ser activado también por IgG y esta normalmente no causa hemólisis
intravascular. Entonces:
 El daño celular mediado por IgM es una hemólisis intravascular mediada por el
sistema del complemento que hace una citólisis directa. Esto es importante en la
incompatibilidad ABO y por ello siempre se debe realiza una hemoclasificación previa a la
transfusión. Entonces sucede lo siguiente:

- Hay una activación masiva del sistema del complemento.

- Se encuentran títulos altos de IgM.
- Hay una alta densidad de antígenos sobre la membrana.
- Esos anticuerpos están activos a 37°C, es decir a la temperatura corporal.

 El daño celular mediado por IgG es una hemólisis extravascular, porque también hay
activación de moléculas del sistema del complemento las cuales inducen a que los
receptores de los macrófagos que están en el bazo se unan al glóbulo rojo que está unido
al C3b o C4b y entonces haya una fagocitosis de él. Esta hemólisis extravascular es
menos peligrosa o dañina, es crónica, y está mediada más por C3b que por C4b y por el
receptor que se encuentra en el macrófago.
 El sitio predominante en donde se da lo anteriormente descrito es en la pulpa roja del
bazo en donde se encuentran los macrófagos con los receptores FcγR.

2. Mecanismo Efector: ADCC: Como se observa en la imagen, cualquier célula diana cuyos
epítopes estén unidos a la IgG atrae químicamente a receptores celulares y tiene dos
opciones:

a. Ser fagocitada por un fagocito que tiene un

receptor de alta afinidad, pero si no hay
fagocito:
b. La Natural Killer actúa gracias a su receptor
de baja afinidad. Una vez que se une este
receptor a la IgG hay una degranulación y
las enzimas perforinas y granenzimas que
salen generan lisis de esa célula diana.

Mecanismo de daño tisular:

También se sabe que puede
haber activación del sistema
del complemento en donde
C3a y C5a por ser moléculas
quimiotácticas atraen a otras
células como a los neutrófilos
los cuales al unirse con sus
receptores para la IgG, también
se degranulan y termina
dañando el tejido.

Reacciones Transfusionales: Como se ha estudiado, los

grupos sanguíneos tienen varios sistemas de clasificación
de acuerdo a las moléculas que tienen en su superficie.
Una de ellas es un glicolípido que forma una cadena de
azúcares que es base para las otras; al que tiene ese grupo
base se le denomina grupo A. La diferencia entre el grupo
A y el grupo O es 1 azúcar. La diferencia entre el grupo A
y el grupo B es 1 azúcar diferente, tal como se observa en
la imagen de la derecha.
Generalmente son esos azúcares terminales los que dan el
nombre al antígeno que está sobre los glóbulos rojos.
En otras palabras, los determinantes antigénicos de los
sistemas ABO son moléculas de carbohidrato cuya
especificidad reside en los
azucares terminales de un
oligosacárido.
Normalmente, las
personas con tipo de
sangre A tiene antígenos
A, pero tiene anticuerpos
anti-B. ¿Por qué sucede
esto si la persona nunca
ha estado en contacto
con el tipo de sangre B?
Porque las bacterias de la
flora propia y los pólenes
tienen moléculas muy
parecidas en los azúcares
que tienen los antígenos
de los glóbulos rojos. La única explicación que puede haber para que los seres humanos
tengan anticuerpos preexistentes es que en el momento del nacimiento nos vamos
colonizando de microorganismos y nuestro sistema inmune con muchos LB – B1
productores de IgM (que son anticuerpos naturales) tienen como función regular la cantidad
de esos microorganismos para que quede una población aceptable de ellos y que se
establezca efectivamente la relación simbiótica de esos microorganismo con nuestras
células: “me aportan moléculas que yo no puedo producir sin que me causen infección y yo
les doy un lugar para vivir”.
Recordemos que los LB-B1 se encuentran en las mucosas así que estarán secretando
pequeñas cantidades de esos anticuerpos naturales que van a estar neutralizando y
activando el sistema del complemento para mantener esos microorganismos en una
población estable y no se vaya a incrementar.
Esta es la única explicación para entender que si a una persona se le transfunde con un tipo
de sangre diferente al propio, va a reaccionar.

En ese orden de ideas, las personas que tienen tipo de sangre B, tiene antígenos B y
anticuerpos anti-A. El tipo de sangre AB tiene antígenos A y B y no tiene anticuerpos. El
grupo O no tiene antígenos pero sí tiene anticuerpos anti- A y anti-B; entonces:
 El donador universal es el grupo O porque al no tener antígenos A ni antígenos B,
cuando se le transfunda a una persona con grupo A, B o AB no reaccionarán ante
antígenos inexistentes.
 El receptor universal es el AB, porque no tiene anticuerpos anti-A ni anticuerpos anti-
B así que podrá recibir de estos tipos de sangre sin desencadenar una reacción.
 Sistema Rh: Este
sistema también es muy
importante. El Rh se
produce en dos locus
diferentes, en dos
cromosomas diferentes:
uno de esos alelos va a
producir la proteína D
(mayúscula) o d
(minúscula) y el otro alelo
va a producir la C
(mayúscula), la c (minúscula), la E (mayúscula) y la e (minúscula). Lo anterior quiere decir
que tienen que juntarse para producir el Rh. En la siguiente imagen se observan los posibles
genotipos resultantes:
Lo importante de esta imagen es que la proteína D es la más inmunogénica y como se
observa, todos los que tengan AUNQUE SEA uno de los alelos que exprese la proteína D es
Rh positiva; las personas que son Rh negativas son los que expresan la proteína d, es decir
el recesivo (no expresan D o la expresan modificada).
El 85% de la población es Rh (+) y el 15% es Rh (-).
Reacciones hemolíticas a la transfusión: Es importante saber lo anterior en el momento
de realizar una transfusión para evitar errores que pueden conllevar a las siguientes
manifestaciones clínicas:

 Agudas:
- En el caso del sistema ABO, la letalidad de una mala transfusión (incompatibilidad ABO)
está entre el 10 y el 40%
- Los signos y síntomas que se pueden presentar son:

o Fiebre con escalofríos o Disnea

o Dolor torácico o Hemoglobinuria
o Hipotensión arterial o Choque, CID y falla renal
o Nauseas

- El mecanismo inmunológico que conlleva a esta reacción aguda es el sistema del

complemento a través de la IgM que hace la lisis de los glóbulos rojos.

 Tardías
- Se presentan entre 3 y 10 días después de la transfusión
- No es letal (letalidad del 0%)
- Los signos y síntomas son:
o Fiebre
o Anemia
 o Ictericia
- En las manifestaciones tardías de las transfusiones participa la IgG.

Coombs Directo o Prueba de Antiglobulina Directa (PAD)

Busca eritrocitos sensibilizados. Si se tiene una paciente Rh (-) y tiene un feto Rh (+) o
tuvo un aborto que no se supo si su feto era Rh (+) o (-), pues seguramente hay que
solicitarle un Coombs Directo y éste se toma de la sangre del cordón umbilical porque lo que
se necesita saber es si el feto tiene anticuerpos o complemento unidos a sus glóbulos rojos.

Como se observa en la anterior imagen se extrae la sangre, se le agrega el suero de

Coombs (que es un anti anticuerpo Anti-D) y si se observa la aglutinación el Coombs es
positivo. Así que a este feto hay que realizarle un seguimiento de allí en adelante midiéndole
constantemente la hemoglobina y el hematocrito porque es posible que si produce una
anemia muy grave haya que realizarle una transfusión in útero. Lo ideal no es este escenario
pero en ocasiones es necesario hacerlo.
Utilidad clínica del Coombs Directo:
- Anemias hemolíticas autoinmunes
- Anemias hemolíticas inducidas por fármacos
- Reacciones hemolíticas postransfusionales tardías
- Enfermedad Hemolítica de recién nacido (GR del neonato)

Coombs Indirecto o Prueba de Antiglobulina Indirecta (PAI): Detecta la presencia de

anticuerpos en el paciente, y se toman glóbulos Rh (+) de la población, de un banco de
sangre. Lo que se hace es mezclar el suero del paciente con estos glóbulos rojos Rh (+) y si
hay unión entre los anticuerpos y la proteína Rh, una vez se adicione el suero de Coombs, se
observará la aglutinación. Lo anterior se explica en la siguiente imagen:
Utilidad Clínica del Coombs Indirecto:
- Detección de Anticuerpos en el suero de mujeres Rh negativo: por ejemplo si una mujer
que es Rh negativo desea embarazarse, se le debe solicitar un Coombs indirecto en el
caso de haber presentado un embarazo previo con aborto inducido o espontáneo y cuyo
feto haya sido Rh positivo (o no se tenga la seguridad de lo contrario).
- Detección de Anticuerpos en el suero de pacientes politransfundidos

Anemia Hemolítica Autoinmunitaria (AHAI) por Anticuerpos Calientes: Se da cuando el

anticuerpo, especialmente IgG, se une al glóbulo rojo cuando se está a la temperatura
corporal normal (37°C) y por eso se le denomina “caliente”. Al suceder lo anterior, el
anticuerpo lleva al glóbulo rojo al bazo para que sea fagocitado y en últimas el paciente
presenta una anemia.

¿Cómo se determina que el paciente presenta ésta patología? Se determina porque el

paciente tiene los siguientes datos clínicos y paraclínicos:
 Hemoglobina y Hematocrito bajos
 Coombs Directos positivo
 Bilirrubina (5.0 mg/dL)
- Anemia
- Ictericia
- Hepatoesplenomegalia
- Hiperplasia de la médula ósea: porque hay un aumento
de la eritropoyesis para compensar los glóbulos rojos
que se están perdiendo
- Aumento de la lactato deshidrogenasa
- Disminución de la haptoglobina
- Aumento del urobilinógeno
Tarea: consultar por qué se aumenta la lactato deshidrogenasa, se disminuye la
haptoglobina y aumenta el urobilinógeno.

Anemia hemolítica autoinmune por Anticuerpos

Fríos o Aglutininas frías: Las aglutininas frías es una
IgM la cual normalmente se produce en una infección
por los siguientes microorganismos: víricas (Virus del
Epstein Barr, Citomegalovirus) y bacteriana (M.
pneumoniae). Entonces los pacientes que han
presentado alguna de las tres infecciones en mención
producen IgM que hacen una reacción cruzada con la
glicoforina que se encuentra en el glóbulo rojo. En otras
palabras, “por equivocación” los anticuerpos se unen a
los glóbulos rojos porque sus proteínas glicoforinas son
muy similares a proteínas de los microorganismos mencionados, y sucede cuando la
temperatura corporal está baja porque la persona se encuentra en lugares entre 4°C de 30ºC
(como Ipiales o Bogotá), en los sitios corporales expuestos como los dedos de las manos. La
persona que sufra de esto, cuando está en un lugar con temperatura promedio (como la de
Cali) no presenta sintomatología alguna pero al desplazarse a sitios más fríos debe tener la
precaución de abrigarse muy bien, sobre todo por las noches.

Cuando se une la inmunoglobulina produce una anemia hemolítica, un retardo en el flujo

sanguíneo en los capilares y se observa en el paciente los dedos amarillos por la falta de
irrigación sanguínea y también puntos azulados (similares a las petequias); presentan
entonces ictericia, esplenomegalia, y en las formas severas se puede producir necrosis y
úlceras en los sitios en donde no llega la irrigación sanguínea.

Como se habló previamente, el D es el antígeno más inmunogénico. Se han realizado

estudios en los que cuando se le aplica 1ml de eritrocitos Rh (+) a una mujer Rh (-), ella
produce un 15% de IgM anti-D; pero si se le aumenta la dosis a 250 ml entonces esta mujer
va a producir un 80% de IgM anti-D. Con lo anterior se demuestra que a veces no se requiere
de una gran cantidad de intercambio de sangre entre una persona Rh (+) y Rh (-) para que
se pueda inducir la respuesta.
Como se observan en la anterior ilustración, cuando una mujer Rh (-) se reexpone al Rh (+)
se produce IgG. Recordemos que la naturaleza química del Rh es proteica así que la IgG
puede hacer cambio de isotipo e inducir maduración de la afinidad. Lo anterior significa que
cuando una madre tenga contacto con la sangre de su feto durante el embarazo, inicialmente
produce IgM pero luego produce IgG y ésta se traspasa transplacentariamente. Esta mujer
durante el primer embarazo no presenta ninguna sintomatología pero cuando tiene su
segundo embarazo con un feto Rh positivo, como ya había producido IgG anti-D en el previo,
los IgG entran a la placenta a través del receptor del recién nacido y ocasiona lisis de los
eritrocitos del feto; a esto se le llama Eritroblastosis Fetal.
Si ese feto nace, entonces la enfermedad que va a tener se denomina Enfermedad
Hemolítica del Recién Nacido.
En otras palabras, los eritrocitos maternos no tienen el Rh pero los eritrocitos del feto sí lo
tienen entonces ¿qué le sucede a una mamá que le entra GR Rh positivos? R/ sus LB
vírgenes van a unirse a los epítopes, se va a activar, e inicialmente producirá IgM pero luego
hace cambio de isotipo y maduración de la afinidad para producir un IgG. ¿Se va a notar en
el primer hijo? No, porque se sabe que el intercambio sanguíneo entre la madre y el feto
solamente ocurre solamente en el momento del corte del cordón umbilical o en el caso de
haber presentado un traumatismo que le ocasionara una ruptura de membranas o haber sido
sometida a procedimientos invasivos como la amniocentesis en los que es posible que haya
un tipo de intercambio.
Después, quedan los linfocitos de memoria y estos van a producir IgG. Entonces en el
segundo embarazo el hijo presentará Eritroblastosis Fetal y al nacer tendrá una Enfermedad
Hemolítica del Recién Nacido.
¿Qué se hace para que esto NO suceda? Se administra un medicamento denominado
Rhogan, el cual es una IgG anti antígeno D. A la mujer Rh (-) con embarazo previo con feto
Rh positivo (o que desconoce el Rh del feto abortado) se le debe realizar una profilaxis que
consiste en que a la semana 28 se le administra Rhogan y en el posparto hasta las 72 horas
se administra el mismo medicamento. Hay dos teorías para explicar su mecanismo de
acción:
- Teoría 1: una teoría es que el Rhogan se une al glóbulo rojo, activa el sistema del
complemento el cual destruye ese glóbulo rojo Rh positivo y finalmente los macrófagos y
neutrófilos fagocitan sin realizar ninguna presentación antigénica y sin activación del
sistema inmunológico.

- Teoría 2: La segunda teoría se observa en la siguiente gráfica. Explica que el Rhogan

compite porque también tiene especificidad por el epítope del Rh con el BCR del LB
virgen. Recordemos que para que un LB virgen se active necesita una unión cruzada con
el antígeno, y se inactiva cuando el LB empieza a producir muchos anticuerpos y se
hacen muchos complejos inmunes, este mismo complejo es un “sensor” para que el LB
no siga produciendo más anticuerpos. Entonces el complejo inmune se une al receptor
FcγRII que tiene el LB productor de anticuerpos y este receptor es el único que tiene
dominios ITIM (de los receptores Fcgamma) por lo cual inducen la inactivación entonces
no se produce ni siquiera IgM contra el eritrocito y finalmente es eliminado por el sistema
del complemento por lo que se va a tener un recién nacido sano.

Se puede decir entonces que el Rhogan es un suero, NO UNA VACUNA.

Anemias Hemolíticas Autoinmunes Inducidas por Fármacos

1. Modelo del hapteno: este es el modelo de los antibióticos como las penicilinas y las
cefalosporinas los cuales son haptenos, es decir moléculas pequeñas que pueden ser
atraídas por una proteína del GR y unirse a ella formando el sistema hapteno-carrier
Cuando están solas sin unirse a una proteína, estas moléculas pasan desapercibidas
 ante el sistema inmunológico pero al unirse a la proteína, se producen anticuerpos para
ellas, para el hapteno y para los dos. El LB produce esos anticuerpos, y como el
antibiótico está unido a la membrana del eritrocito, entonces el anticuerpo induce a la
fagocitosis, activación del complemento y en últimas provoca una lisis que se evidencia
como una anemia.

2. Modelo de la formación de complejo: este es el modelo de la quinidina, un

medicamento usado en pacientes con malaria, el cual hace que se produzcan anticuerpos
que se unen a él y ese complejo inmune formado se une al glóbulo rojo, y causa
hemólisis.

3. Modelo Autoinmune: este es el modelo de la α-metil dopa, medicamento

antihipertensivo. Se ha visto que causa anemia en los pacientes que la toman. Se cree
que la α-metil dopa se pega a la membrana del glóbulo rojo y le transforma o le modifica
una de las moléculas que tiene en la superficie y se producen anticuerpos contra la
molécula modificada del glóbulo rojo, por ello se le denomina “el modelo autoinmune”
porque no es directamente la α-metil dopa quien ocasiona la respuesta sino la molécula
modificada por este medicamento. Algunos autores mencionan que la α-metil dopa
inducen la activación de los LT reguladores y esto genera la activación de LT que
producen citoquinas que hacen que los LB produzcan suficientes anticuerpos para causar
la destrucción de los glóbulos rojos.

Entonces en los dos primeros modelos descritos, se generan anticuerpos contra una
molécula unida al GR. El único modelo que describe que los anticuerpos se unen
directamente al glóbulo rojo es el modelo autoinmune, y esa unión se da por la molécula
modifica por el medicamento α-metil dopa.

3. Mecanismo Efector: Disfunción Celular Mediada por Anticuerpos: En este mecanismo

efector se producen anticuerpos contra receptores celulares (de la acetilcolina en la
Miastenia Gravis y de la TSH en la enfermedad de Graves, por ejemplo), hay poca reacción
inflamatoria o lesión del tejido y se alteran o regulan la función de la célula. Las patologías en
las que se da esa disfunción celular son:

 Enfermedad de Goodpasture: tiene como antígeno blanco unas proteínas que se

encuentran en la membrana basal del glomérulo renal y en los alveolos pulmonares.
o Mecanismo de enfermedad: inflamación mediada por el receptor Fc y por el
complemento.
o Se producen autoanticuerpos contra la cadena α3 del colágeno tipoIV de la membrana
basal glomérulo renal y alveolos pulmonares
o Se da en mujeres entre los 16 y 61 años) mediana: 20 años
o Clínica:

 Disfunción renal progresiva  Anemia por deficiencia de hierro

(permanente)  Hemorragia pulmonar (falla respiratoria)
 Tos
 Sangre en esputo y orina

o Tratamiento: Plasmaféresis e
inmunosupresor

En la histopatología se observan tejidos muy densos

que generalmente hacen coloraciones con
inmunofluorescencia para observar el tejido con esos
antígenos. El SG se origina por el depósito de Ac contra
colágeno en la membrana basal glomerular y alveolar

 Enfermedad de Graves: causa un hipertiroidismo. El blanco es el receptor de la TSH.

o Mecanismo de acción: estimulación de los receptores de la TSH mediada por un
anticuerpo, por lo que hay un aumento de la T3 y T4 (la T4 termina convirtiéndose en
T3 entonces en últimas es un aumento de la producción de tiroxina) que conlleva a
hipertiroidismo
o Propio de mujeres mayores de 20 años
o Clínica:

 Oftalmopatía de Graves
 típica de la
enfermedad
 Temblor en manos
 Insomnio, irritabilidad
 Pérdida de peso
 Sensibilidad al calor
 Debilidad muscular
 Ansiedad
 Taquicardia

La pituitaria secreta la TSH, la

cual tiene unos receptores en
las células tiroideas y éstas
ante ese estímulo secretan
las hormonas tiroideas T3 y
T4; lo normal es que cuando
ya se produce un exceso de éstas se induzca la no producción de TSH. Cuando se
 producen autoanticuerpos, se induce una gran producción de las hormonas tiroideas y
como se da esto, también se da una inhibición de la TSH pero los autoanticuerpos siguen
estimulando la producción de las hormonas tiroideas y como resultado se da el
hipertiroidismo.

Puede presentarse en una mamá que tenga enfermedad de Graves y como se producen
anticuerpos con isotipo IgG, atraviesan la placenta por lo que el hijo al nacer presenta
enfermedad de Graves temporal. Es temporal porque se tratan de los anticuerpos de la
madre pero una vez él empiece a producir sus propios anticuerpos, se autolimita la
enfermedad.

 Miastenia Gravis: el blanco es el receptor de la acetilcolina contra el cual se producen

anticuerpos y se observa la debilidad y parálisis muscular (My: músculo / asthenia:
debilidad / gravis: severo).
o Principalmente en mujeres entre 30 y 50 años
o Clínica: debilidad en músculos faciales, cuello, respiratorios por lo cual mueren los
pacientes.
o El 85% de autoanticuerpos que se producen van en contra del receptor de acetilcolina
o El 15% de autoanticuerpos que se producen van en contra de una quinasa específica
del musculo (entonces no se da la señalización intracelular)
Lo normal es que una vez haya impulso neuronal se secrete la acetilcolina y que se abran los
canales de sodio y finalmente se dé la contracción muscular. En la Miastenia Gravis pueden
suceder tres cosas:

1. Que se producen autoanticuerpos que hacen impedimento estérico para que se una la
acetilcolina.

2. Que esos autoanticuerpos induzcan la invaginación del receptor de acetilcolina para

hacer la contracción muscular

3. Que la kinasa esté mutada o dañada o que esos anticuerpos actúen contra la kinasa y
entonces finalmente no se dé la contracción muscular.

Hay otras enfermedades en las que se da el mecanismo efector de daño celular, mostradas
en la siguiente tabla:

Caso clínico N° 1:
Mujer de 23años: síntomas pseudogripales durante semanas
Antecedentes: durante 2 semanas tomó antibiótico
No fumadora
Síntomas: Dolor progresivo en manos y pies
Esta mañana notó
pequeños puntos
rojoazulados,
dolorosos a la
palpación en yemas de
los dedos de la mano.
Resultados de
paraclínicos: Anemia
profunda
¿Diagnóstico? R/
Anemia hemolítica por
aglutininas frías
Clave: puntos
rojoazulados
Caso Clínico N°2:
Mujer de 25años A-
Antecedentes: E3P2C0A0
Primer hijo sano
Segundo embarazo: Prueba Coombs indirecta1:32
Se administró Rhogam
Tercer embarazo: 12ss 1:32
18ss1:48
22ss Líquido amniótico: bilirrubina
28ss Sangre vena umbilical Hto:6.2%
¿Diagnóstico? R/ Eritroblastosis Fetal
Clave: Porque se está hablando es del feto (líquido amniótico y sangre de cordón umbilical)

Caso clínico N°3

Hombre de 35años
Consulta por expectoración color rojo brillante
Síntomas: Malestar general durante los últimos meses
Pies inflamados
Orina oscura
Antecedentes: No fumador
No signos de enfermedad respiratoria
Exámenes: Hemograma completo
Bioquímica de la sangre
Radiografía de tórax
Prueba de Mantoux
¿Diagnóstico? R/ Enfermedad de Goodpasture

Clase 3 (15-05-17): HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV

Recordemos que hay cuatro tipos de hipersensibilidades:

  La tipo I hipersensibilidad de inmediato es mediada por IgE y células como los
mastocitos, eosinofilos y basófilos, el ejemplo más típico son las alergias
 La hipersensibilidad tipo II es mediadas por la IgM e IgG, el daño del tejido se causaba
porque estas inmunoglubulinas pueden activar el sistema de complemento, hacer
ADCC y algo que se llama disfunción celular mediada por anticuerpos; Tenemos
enfermedades como anemias hemolíticas autoinmunes, miastenia gravis, enfermedad
de graves
 la hipersensibilidad tipo III está medida también por anticuerpos, por complejos
inmunes y las patologías se dan por el daño que causa el depósito de los complejos
inmunes que hacen que en el tejido el sistema inmune se active, causando
inflamación en el tejido
 La hipersensibilidad tipo IV es la única que es mediada solo por células, también se
llama hipersensibilidad de tipo tardío porque las manifestaciones clínicas aparece 48
horas post del contacto con el antígeno.

¿Qué células están involucrados en la hipersensibilidad tipo IV? Los LT (CD4+ y CD8+)
y las células APC. Dentro de los LT CD4+ los que más participan son:
 LT CD4+ Th1: Fueron los primeros que se descubrieron
 LT CD4+ Th17: Secretan IL-17 e IL-22.

Las dos subpoblaciones mencionadas son las que van a participar en este tipo de
hipersensibilidad y van ocasionar las patologías típicas como la dermatitis por contacto, la
TBC con la formación del granuloma y la artritis reumatoidea que también hace parte es una
hipersensibilidad tipo III porque se da por complejos inmunes pero quien genera daño en el
cartílago son los LT CD4+ Th17.

Hay unos autores que están investigando y subdividiendo la hipersensibilidad tipo IV en

varias subclases dependiendo de la célula que participe. Ellos dicen que la hipersensibilidad
tipo IV es ejercida por los LT CD4+ Th1 que secretan:
 IFN𝛾: Es necesario para el estallido respiratorio.
 TNFα

Las citoquinas secretadas por los Th1 van a inducir a que el macrófago produzca y secreten
especies reactivas del oxígeno; además por los TLR van a inducir la secreción de citoquinas
proinflamatorias que hacen que el tejido se inflame, esta es la reacción que se da en la
prueba de tuberculina y en la dermatitis por contacto.

Esos señores dicen que hay un tipo B mediada por los Th2 (dicen que el asma crónica es
una hipersensibilidad IV de tipo B, pero realmente es hipersensibilidad tipo I) y que secretan
citoquinas como:
o IL-4: Induce en los LB el cambio de isotipo a IgE que es importante en el asma
o IL-5: Activa a los eosinófilo que hacen parte de la reacción de hipersensibilidad tipo I
o IL-13
Al participar los Th2, van a secretar las citoquinas ya mencionadas que activarn a los
eosinófilos y éstos van a secretar citoquinas proinflamatorias y mediadores de inflamación
(prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos) que terminan causando inflamación

Hablan además de una hipersensibilidad tipo III que es producida por LT CD8+ que van a
reconocer una célula que les está presentando un epitope; en el caso de la dermatitis
atópica por ejemplo, van actuar degranulandose y dañando la célula por efecto de las
granzimas y perforinas; esto mismo ocurre en la dermatitis por contacto se podemos ver, y
también en hepatitis y en el exantema maculopapular.

Por último ellos hablan de la tipo D en la que están involucrados los linfocitos Th17 que
secretan IL-17 que activa a las células epiteliales y macrófagos para que produzcan
citoquinas que van a la medula ósea a activar la producción de neutrófilos responsables de
la inflamación permanente por la producción de citoquinas proinflamatorias
permanentemente, este tipo de mecanismo se ha observado en la postulosis exantemática
generalizada aguda que se da por post -toma de antibióticos (cefalosporina, tetraciclina) y
otros medicamentos (antifúngicos orales, bloqueadores de los canales de Ca,
hydroxycholoroquine, carbamazepina, paracetamol), éstas manifestaciones clínicas se dan
entre 24 a 48 horas después del uso de estos medicamentos.
Nota el asma crónica y la rinitis hacen parte de la hipersensibilidad tipo I, solo que hay
unos autores que dicen que la reacción no es tan inmediato sino que el daño es tardío y por
eso la clasifican como tipo IV.

La hipersensibilidad tipo IV, es un mecanismo inmunológico que depende de LT que

son específicos para un epitope y que deben estar sensibilizados, es decir, ya hayan
tenido un contacto previo con el antígeno, entonces son linfocitos de memoria o efectores
que median una reacción inflamatoria a través de los LT CD4+ o una citolisis directa a través
de los LT CD8+.

¿Cuándo puede aparecer la hipersensibilidad tipo IV? En respuesta inmune frente

microorganismos intracelulares como en la TBC o en lepra que se hacen granulomas y eso
hace parte de una hipersensibilidad de tipo tardío, en el rechazo a trasplantes y en
enfermedades como la dermatitis por contacto, tuberculosis o enfermedades autoinmunes.

En el siguiente cuadro, se muestran algunos microorganismos que pueden causar este tipo
de reacción o mecanismo de daño como las bacterias mycobacterium tuberculosis,
mycobacterium leprae, brucella abortus,
listeria monocytogenes; hongos como
pneumocystis carinii, cándida albicans,
Histoplasma capsulatum, y cryptococo
neoformans; parásitos como la leishmania
y dentro de los virus están el virus del
herpes simplex, la varicela, sarampión y
algunos antígenos por contacto, es muy
común que uno vea personas con
dermatitis por contacto por metales, las
sales de níquel (aretes), los tintes de
cabello también.
La hiedra venenosa también puede causar
este tipo de manifestaciones, ¿Cómo
ocurre? Una vez que se tiene contacto
con el antígeno, la respuesta va a ser
tardía más no inmediata; es importante mencionar que la respuesta para los alérgenos tarda
sólo unos minutos en aparecer en contraste con otros antígenos diferentes cuya respuesta
tarda varios días en manifestarse; De 24 a 48 horas después, va a haber un daño tisular,
reclutamiento de macrófagos y de linfocitos que activados van a secretar citoquinas
inductoras de la reacción inflamatoria localizada y van a producir la hipersensibilidad de tipo
tardío o retardado o DTH (reacción inflamatoria clásica producida por LT). Además de los
LT ¿Quien más tiene actuar? Macrófagos o células APC que activen a los LT y los
induzcan a secretar las citoquinas que van causar la reacción inflamatoria. Las
características principales de la hipersensibilidad de tipo retardado son tres:
1. Inicio tardío de la respuesta y daño tisular
2. Reclutamiento de Macrófagos
3. 24-48 horas después del reto con el Ag

La siguiente gráfica muestra que cuando una célula APC presenta un epitope a un LT que ya
no es virgen, el LT se activa; debe ser un LT sensibilizado que va a secretar unas citoquinas
que inducen la activación de otros
grupos celulares como neutrófilos,
monocitos y macrófagos que van a
secretar moléculas inflamatorias y
van a causar daño al tejido ¿Que
sucede con los LT CD8+? Si ellos
reconocen directamente en el tejido
al epitope, se van a degranular, van
a producir granzimas, perforinas y
citoquinas como IFN𝛾 y el TNF.

Fase de sensibilización: consiste

en que una APC (recordar que la
primera célula que activa a los LT
vírgenes es la célula dendrítica) va a
activar ese LT que activado va a
secretar citoquinas y en ese momento se convierte en una célula efectora y guarda algunas
células como células de memoria para que la
siguiente vez que se tenga contacto con el antígeno
las células de memoria sean quienes lo reconozcan.
En la imagen se puede observar las células APC y
las otras células que van a participar que
generalmente son LT CD4+ Th1 pero muy
sutilmente también se dice que los LT CD4+ Th17 y
Th2.
Fase efectora: Entre 24 y 48 horas después de la
exposición ya se van a tener linfocitos sensibilizados
que son los que van a participar en la respuesta
¿Qué va suceder? Que cualquier célula APC
vuelve y le presenta el epitope, se activa y secretan
citoquinas; si se trata de un LT CD4+ Th1 va a secretar IFN𝛾 que va a activar al macrófago
por la vía clásica induciendo:
o Un aumento en la expresión de moléculas del MHC II para que sea una mejor
presentadora de antígeno
o Que se aumenten los receptores del TNF
o Que se aumenten las especies reactivas del oxigeno
o Que incrementen la producción óxido nítrico

Entonces, ¿Qué tenemos? Que normalmente las citoquinas secretadas por el Th1 son el
IFN𝛾, el TNF y otras citoquinas que van a favorecer la activación en medula ósea de la
producción de células y de IL-2 que es una citoquina proinflamatorias, además de que se
activa la producción de quemoquinas importante para atraer las células a este sitio.

Esta grafica nos muestra que el macrófago le presenta a un LT CD4+ Th1 el antígeno o
epitope que va a secretar IFN𝛾 haciendo que este macrófago produzca enzimas proteolíticas,
especies reactivas del oxígeno,
citoquinas, quemoquinas y
leucotrienos y eso va a dañar el tejido.
En la parte inferior, se encuentra el LT
CD4 Th2 produciendo IL-4, IL-5 y
otras moléculas y sustancias dentro
de las cuáles están las enzimas
proteolíticas, citoquinas,
quemoquinas, leucotrienos y daño del
tejido. Finalmente encontramos los LT
CD8+ que hace citolisis directa y de
esta forma es que se inflama el tejido
que se puede dañar por la acción de
las moléculas que secretan los
macrófagos y neutrofilos.

El LT virgen puede diferenciarse en

tres subpoblaciones que producen
citoquinas:
o Th1: IFN𝛾
o Th2: IL-4, IL-5 e IL-13
o Th17: IL-17 e IL-22

Además de las citocinas anteriores, también hay producción y secreción de TNF.

¿Qué hacen los LT CD4+ Th1? Una vez que produce
IFN𝛾, activa por la vía clásica al macrófago y aumenta la
actividad microbicida; por otro lado induce a que se active
el sistema de complemento y que los linfocitos B
produzcan IgG que son opsoninas y de esa manera se
favorezca la fagocitosis

¿Qué sucede con un macrófago activado? Aumenta la

producción de especies reactivas de oxígeno, de
nitrógeno y de enzimas lisosomales que lo que quieren es
eliminar al microorganismo; secreta citoquinas como TNF,
IL-1, IL-12 y quemoquinas para reclutamiento de células
proinflamatorias e incrementa las moléculas
coestimuladoras para que haya un mejor contacto con los
linfocitos T.

¿Qué hacen los LT CD4+ Th17? Las células después de

activarse secretan IL-17 que van a células epiteliales y
macrófagos para que ellos secreten TNF, IL-1, IL-6 y
factores estimuladores de colonias que van a ir a la medula
ósea para que se induzca la producción de neutrófilos que
son los que van a inducir una inflamación

Reacciones de hipersensibilidad tardía: tenemos dos

 Por contacto: Son aquellas cuya reacción aparece de
48 a 72 horas postcontacto con la molécula.
Histológicamente vamos a ver linfocito, macrófagos, edema epidérmico; en este punto el
antígeno puede ser el níquel, el cobalto y la hiedra venenosa.

 Granulomatosa: la manifestación es de 21 a 28 días porque lo que se va a ver es un

granuloma. Se presenta cuando hay microorganismo que no pueden ser eliminados como
el M. tuberculosis, M. leprae y con estos estímulos diferentes a microorganismos como el
talco o las agujas. Esto es lo que explica que hay personas que llevan 20 años con unas
tijeras adentro o con una bala, ya que el sistema inmunológico hace un granuloma de
cuerpo extraño ¿Qué es un granuloma de cuerpo extraño? Es una bolsa de linfocitos y
de macrófagos que están intentando comerse al cuerpo extraño pero no pueden porque
es metálico; Histológicamente se van a ver macrófagos, células epiteloides y células
gigantes.
 En el caso de la TBC los macrófagos se fusionan formado células gigantes multinucleadas
(células de Laghans), en este caso como se trata de un microorganismo vamos a ver
células infectadas con el microorganismo, células fusionadas, linfocitos, macrófagos solos
y unidos etc. Algunos autores dicen que puede haber linfocitos B pero no está demostrado
del todo.

Hipersensibilidad por contacto:

Este hipersensibilidad tiene un tiempo máximo de reacción de 1 a 2 días, es una reacción
eccematosa en la zona donde se dio el contacto con el antígeno y se ha visto que es una
reacción hapteno-transportador lo que permite deducir que se trata de moléculas es muy
pequeña. Por ejemplo, la molécula de la hiedra venenosa es muy pequeñita y debe unirse a
una molécula de la piel para poder ser visualizada por esto debe haber una penetración
percutánea del hapteno para que éste se una a las proteínas, en este punto se va a
presentar una inflamación dérmica y epidérmica como manifestación de esto, hay activación
y migración de células dendríticas desde la piel hasta los nódulos linfáticos.

Cuando nosotros nos cortamos o cuando algún antígeno entra, se va a encontrar con las
células dendrítica y los macrófagos: mientras que la célula dendrítica capta el antígeno,
endocita, procesa y lo va a presentar al nódulo linfático; el macrófago se queda en la zona
secretando citoquinas, activando el endotelio e induciendo la llegada de neutrófilos; allí se
hace una segunda fagocitosis y va a ser procesando y presentando para esperar a los
linfocitos T que vienen para poderlos activar mediante la producción de IFN𝛾, mientras tanto
las NK les está prestando. Resumiendo lo anterior, vamos a tener 4 pasos para la inducción
de dermatitis por contacto:
1. Penetración percutánea del hapteno
2. Haptenización de proteínas propias
3. Inflamación dérmica y epidérmica
4. Activación y migración de células dendríticas desde la piel a los nódulos linfáticos

Hay un artículo que habla sobre la dermatitis por contacto hablan de tres conceptos:
 1. Prehapteno: molécula que se oxida antes de estar en contacto con la piel, por ejemplo el
limoncillo se oxida antes de estar en contacto con la piel, entra a ésta oxidado y se une
sus proteínas.
2. Proapteno: es el caso del urushiol que está en la hiedra venenosa y que una vez entra en
contacto con la piel se oxida y se une a la proteína
3. Hapteno: es el dinitrofluorobenceno que directamente entra y se une a la proteína de la
piel y siempre van a ser haptenos. Ellos dicen que entra a la célula y al hacerlo induce la
producción de especies reactivas de oxígeno, de ATP y de DAMPS (son moléculas de
auxilio).

El ATP es tomado por un receptor llamado P2X7 que lo que hace en las células es producir
el inflamosoma conformado por NLRP3 (PRR’s intracelulares citoplasmáticos), dos
moléculas de NLRP3 se van a unir, atraen a la procaspasa 1 y se activa la caspasa 1. ¿Para
qué sirve la caspasa activada? Para que las citoquinas que están más largas (proIL-1y
proIL-18), sean cortadas o proteolizadas y finalmente se conviertan en IL-1 y IL-18 que son
citoquinas proinflamatorias,
Por otro lado se va a producir níquel y ácido hialuronico de bajo peso corporal que va a hacer
que se activen TLR 2 y el TLR 4, que van activar a su vez moléculas adaptadores que
activaN los factores nucleares y esos factores van a inducir que se produzca proIL-1, y proIL-
18; el niquel sólo también puede activar el TLR-4 que va a activar algunas moléculas que a
su vez activan factores nucleares que inducen la producción de IFN tipo 1.
En este artículo se propone una teoría: en la piel nosotros podemos encontrar diferentes
poblaciones de células: células dendríticas dérmicas, langerinas negativas (langerina que es
una molécula que está en la superficie de la célula), células T de memoria (sensibilizadas),
mastocitos y células langerinas positivo, además de células de langerhans, queratinocitos y
células dendríticas epiteliales.

Ellos proponen la siguiente teoría: una vez que haya entrado el hapteno, la célula de
langerhans lo puede captar y las células epiteliales van a producir citoquinas
proinflamatorias, la célula dendrítica dérmica va a migrar. Se van a encontrar mastocito que
se van a unir a los haptenos a
través de la IgE. Ellos proponen
que las células dendríticas
dérmicas langerinas positivas
hacen presentación cruzada, es
decir, que un microorganismo
extracelular que puede presentar
por las dos vías y por tanto
activar tanto a LT CD8+ como LT
CD4+. Por otro lado que las
células de langerhans van hacer
es inducir a las Th17 y que aun
no se sabe el papel que cumplen
las langerinas negativas ¿Cuál
es la función de la célula
dendrítica en general?
Presentar antígenos a unos LT
vírgenes.

La siguientes imagenes muestran hipersensibilidades por contacto producida por (de

izquierda a derecha) la henna que se usa para hacer los tatuajes (ésta es por LT CD8+) , el
cuero de los zapatos, los aretes y al látex

Estas dermatitis se quitan cuando es retirado el estímulo que la induce

Hiedra venenosa en hipersensibilidad de tipo
IV: En Colombia no hay hiedra venenosa, pero si
tenemos zumaque venenoso, que es como la
prima hermana de la hiedra venenosa. La hiedra
venenosa científicamente se llama toxicodendron
radicans que tiene un pentadecacatecol que es el
hapteno que se une a las propias proteínas, luego
es tomado por un macrófago y los linfocitos Th1
sensibilizados se unen a él y van a empezar a
liberar IFN gamma y factores estimuladores de los
macrófagos que se va a activar y van a secretar
citoquinas, quemoquinas y enzimas que van a
causar el daño.
Las bullas son producidas más que todos por el LT
CD8+ aunque en el cuadro vimos que las
dermatitis producidos por los CD8+ son poquitas y
son más notorias la presencia de los Th1 y Th17.
Normalmente en la citolisis mediada por los CD8+ se liberan citoquinas que causan daño
tisular y se ha visto además de estas patologías, va a producir daño en hepatitis, virus del
herpes, sarampión y en enfermedades autoinmunes. Una vez que se activa los macrófagos
van hacer presentación antigénica a los LT en este caso los citotóxicos va a degranular y va
liberar granzimas y perforinas y que se van a guardar unos de memoria.
Así queda una lesión por hiedra venenosa, la
persona que ha entrado en contacto, que esta
caminado, que va por un bosque, esto sucede
en estados unidos, pero aquí está el de
zumaque venenoso en el amazonas por
ejemplo.

Tuberculosis:
Los macrófagos y fagocitos tienen diferentes receptores que van a reconocer PAMPs de la
m. tuberculosis; receptores de manosa, receptor scavenger que son PRRS, receptores de las
moléculas de complemento cuando se han unido a las moléculas de la mycobacteria y
finalmente están los TLR que también van a reconocer PAMPs y van a inducir una activación
del macrófago por la vía. Dentro de la célula APC estará la micobacteria y puede suceder
que:
 Se presente por las moléculas del MHC de clase I, aquí se activarían los LT CD8+
 Se presente por las moléculas del MHC de clase II activando a LT CD4+
 Se presente por las moléculas CD1 que es una molécula muy parecida al MHC I pero
presenta glicolipidos y en el caso de las mycobacterias es muy importante eso porque
ellas tienen una pared celular muy rica en glicolipidos. La presentación se hará a LT
gamma-delta que podrán reconocer a través de su TCR que no tiene las mismas
características de un alfa-Betta; ¿Cuál es la diferencia entre un LT gamma delta y
 un LT alfa-Betta? Que los primeros son de la inmunidad innata, por tanto sus
receptores son menos específicos y pueden reconocer varias moléculas, como
fosfoligandos

Se hace muy importante la producción de IFN𝛾, para activar al macrófago por la vía
clásica y volverlo agresivo para que pueda eliminar a la mycobacteria, el problema es que
la mycobacteria tiene unos factores de virulencia que evita que todas estas células se
activen y la pared llena de lípidos que difícilmente pueden ser digeridos, procesados o
presentados, por otra parte la mycobacteria tiene moléculas que evitan la fusión de las
vacuolas para formar el fagolisosoma, otras que evitan la acidificación del fagosoma, esto
hace que no haya destrucción porque la enzimas no funciona a un pH alto, no hay
fusión del fagolisosoma y lo que hace la bacteria es multiplicarse al interior del
macrófago.

Como los LT CD4+, LT CD8+, LT gamma-delta, y las NK, por medio del IFN𝛾 (para
producir especies reactivas del oxígeno y del nitrógeno) no pueden eliminar la
micobacteria, el sistema inmune lo que hace es “encerrarlo” en un granuloma. ¿Cuándo
se puede reactivar o romper el granuloma? Cuando hay inmunosupresión, por eso los
pacientes con VIH tienen tuberculosis algunos y no quiere decir que la adquirieron de
Novo sino que se le reactivo su tuberculosis.
La siguiente imagen muestra cómo se forma el granuloma. Allí se evidencia la importancia
del TNFα que es producido por los macrófagos y su
función es activar al endotelio vascular para que se
expresen receptores de baja afinidad, receptores
de alta afinidad, desencadenan un proceso
inflamatorio y atraen neutrófilos; también hay
diapédesis y las células llegan al sitio de infección
en este caso el pulmón. El TNFα permite que los
endotelios cercanos se activen para que lleguen
todas las células: linfocitos y muchos macrófagos,
que son los que finalmente forman el granuloma.

El IFN𝛾 activa al monocito que ya se convierte en

macrófago para que vaya a eliminar al

microorganismo, que como ya se dijo, no se

deja eliminar porque tiene estrategias muy
potentes que evita su eliminación.
A continuación se muestra un granuloma de cuerpo extraño, que forma una especie como de
callo, que puede ser un vidrio, una aguja una astilla etc. Pero también hay unos elementos
como el cromo y el berilio que pueden
causar este tipo de dermatitis.

Pruebas cutáneas de hipersensibilidad

tipo IV o retardada:
Ejemplo de éstas es la PPD:
 A la persona se le aplican por vía
intradérmica 0.5 Ml de este derivado
purificado
 Se espera alrededor de 24 a 48 horas para observar la reacción
 Se marca con un lapicero para mostrar hasta dónde va la inflamación
Se mide el habón, es decir, sólo la inflamación más no es el enrojecimiento

¿Qué es lo que se va observar cuando se hace el PPD? Cuando se hace una PPD se
introducen unos antígenos que van hacer captados por unas células dendríticas que puede ir
hasta el ganglio linfático o por unos macrófagos tisulares; si hay unos linfocitos de memoria
se van activar y va a haber presentación antigénica, producción de citoquinas y quemoquinas
que van a atraer muchas células (linfocitos, macrófagos, neutrofilos) y eso es lo que hace el
habón. Esta prueba permite demostrar si esa persona ha entrado en contacto anteriormente
con ese antígeno o con ese microorganismo. Entonces inmunológicamente se puede llamar
memoria inmunológica

ENFERMEDADES MEDIADAS POR LT:

Por ejemplo la artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, la diabetes mellitus tipo I, enfermedad
inflamatoria del intestino y miocarditis autoinmune.
Artritis: se cree que es producida porque nuestra proteínas se citrulinan ¿Cómo se pueden
citrulinar nuestras proteínas? Cuando se fuma, en las enfermedades periodontales como
la periodontitis y los microorganismos que tenemos en el estómago y en el intestino pueden
inducir citrulinacion de proteínas.
Van a haber unos cambios epigeneticos en el ADN y unas cirtrulinización de las proteínas
que al citrulinarse van hacer reconocidas como extrañas y el sistema inmune va activarse.
 La célula dendrítica toma la proteína, la procesa y la
presenta a los LT y los activa; las proteínas activan
a los LB y hay una ampliación de respuesta.
También se van a producir anticuerpos
antiproteinas citrulinadas, se van a producir
citoquinas y va a haber activación de células
proinflamatorias, que lleva a la inflamación de los
cartílagos y a un daño final de los huesos.

Antes se creía que la artritis sólo se debía a los

complejos inmunes y por eso fue ubicada en la
hipersensibilidad tipo III; pero en la imagen no sólo
muestran los anticuerpos, porque ya se sabe que
los LT CD4+Th1 que producen IFN𝛾, TNF y atraen
los neutrofilos que son los que causan la
inflamación; Cuando se descubrieron los Th17 se
dieron cuenta que como éstos activan la producción
en medula ósea de neutrofilos, también van a
participar en esta patología, de hecho son los que
más participan.
Van a haber activación de células de la sinovia,
producción de citoquinas e inflamación que
finalmente van a llevar a destrucción del cartílago y del hueso que es lo que sucede en la
artritis.
El ciclo de la arginina-citulina, es el implicado en la cirtrulinización de las proteínas, en éste
van a participar la cirtulina y la óxido nítrico sintetasa.

El siguiente articulo habla de unas etapas y dice que para que se active la respuesta debe de
haber un daño, hiperplasia, activación autocrina o infecciones que lleven a la producción de
citoquinas proinflamatorias que van a inducir finalmente a que lleguen neutrófilos a donde se
encuentren los autoantigenos modificados por citrulina. Allí va a haber activación de la
respuesta inmune innata y adaptativa. Por la respuesta inmune innata van a llegar
macrófagos que van a activar a una célula dendrítica que capta la proteína, la endocita la
procesa y la presenta a un LT virgen que hace la diferenciación hacia Th17 y Th1.

LB con su BCR pueden captar cualquier naturaleza química, la endocita, procesa y presenta
(en reacción del centro germinal). Aquí nos hablan de LT foliculares, LT CD4+ Th17 y de LB
que puede producir anticuerpos antiproteinas citrulinadas; que se va a llevar a la activación
de unas enzimas que están en el cartílago como las colagenasas que van a dañar el
colágeno; se van activar los condrocitos y los osteoclastos, y eéstos últimos van a hacer una
destrucción del hueso. Se concluye diciendo que todas estas células van a participar en la
destrucción del hueso, entonces se forma un panus que es el espacio lleno de macrófagos,
linfocitos y neutrófilos.
 Clase 4 (17-05-17): HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

Hipersensibilidad: Reacción exagerada del sistema inmune frente a un antígeno. Ninguna

reacción de hipersensibilidad es buena porque todas están enmarcadas dentro de la
inmunopatología.
Las inmunopatologías se dividen en 3 grupos:
1) Hipersensibilidades
2) Autoinmunidades
3) Inmunodeficiencias

Puede que estas tres inmunopatologías se mezclen, ya que no necesariamente son eventos
separados. Por ejemplo: Algunas enfermedades autoinmunes son hipersensibilidades.
Existen 4 tipos de hipersensibilidades y las diferencias entre ellas están dadas por:
Las moléculas involucradas
Las células involucradas
Los mecanismos de daño involucrados

NOTA  Las tres primeras hipersensibilidades están mediadas por anticuerpos, mientras
que la hipersensibilidad tipo 4 no, ya que al ser considerada como una hipersensibilidad
celular, las células implicadas en el daño son LT CD4+ principalmente.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO 1
También denominada hipersensibilidad inmediata o alergia (reacción atópica), es
inducida por anticuerpos IgE. Este tipo de anticuerpos no se producen para combatir las
alergias sino para inducir las reacciones alérgicas. Este tipo de hipersensibilidad es inducida
cuando una persona se expone a unos antígenos; que en este caso reciben el nombre de
alérgenos.

ALERGENO  Antígeno proteico no parasitario que promueve la producción de Ac IgE.

Normalmente se produce IgE como respuesta inmune a helmintos, pero la otra condición que
promueve la síntesis de esos anticuerpos es la respuesta inmune a los alérgenos. La síntesis
de IgE ya sea por cualquiera de estas dos condiciones es igual, es decir, se van a dar los
mismos eventos. Eventos para que se produzcan anticuerpos IgE:
 Cambio de isotipo por parte de la IgM.
 Reacción del centro germinal, para la cual se requiere cooperación B-T (LTCD4+
activados con LB).
 Para tener LTCD4+ activados se requiere presentación antigénica, para la cual se
necesitan células APC, moléculas del MHC y un antígeno proteico.

NOTA  Para que exista una alergia debe haber una proteína incluida. Por ejemplo: No hay
alergia al frío, al calor ni a los olores.
Para que se dé una alergia debe haber una reacción de sensibilización. Ninguna persona
hace una reacción alérgica ante una primera exposición con el alérgeno porque aún no está
sensibilizado.

Hay una fuerte asociación genética en el desarrollo de las alergias; se han descrito alelos de
ciertos genes que aumentan la predisposición a ellas. Por lo general, las personas alérgicas
tienen parientes que también lo son. Puede suceder que una persona desarrolle alergia a
una sustancia a la cual siempre se ha expuesto, como también puede suceder que deje de
tener una reacción a un alérgeno al cual siempre se ha sido alérgico.

ALERGENOS
 Son proteínas o están asociados a ellas.
 Son sustancias comunes en el medio ambiente (Ej: polen, nueces, ácaros, alimentos,
pelo de animales, medicamentos, etc.)
 Bajo peso molecular
 Alta solubilidad en fluidos corporales
 En la mayoría de casos tienen acción enzimática

Hay alérgenos de origen natural y otros son de origen sintético. Sin importar su origen,
siempre y cuando sea una proteína, puede desencadenar una reacción alérgica. Las
principales proteínas alergénicas derivadas de diferentes microorganismos, tienen acción
enzimática y esto ayuda a alterar la barrera epitelial, favoreciendo su reconocimiento.

NOTA  El principal alérgeno para las personas alérgicas al polvo, es el proveniente del
exoesqueleto de cucarachas o mariposas. En el caso de las personas alérgicas a los ácaros,
el alérgeno del ácaro es su excremento.

GENES ASOCIADOS A ALERGIAS

1. Genes asociados a la síntesis de citoquinas (IL-4, IL-5, IL-13): Tanto las personas
alérgicas como no alérgicas tenemos esos genes, lo que sucede es que aquellas personas
alérgicas tienen alelos que promueven una mayor síntesis de esas moléculas. Estas
citoquinas están relacionadas con el cambio de isotipo hacia anticuerpos IgE.

2. Gen que codifica para el receptor de anticuerpos IgE (FcεR): Todas las personas
tenemos el gen que codifica para la proteína receptora de IgE (FcεR). Sin embargo, existen 2
clases de genes:
o FcεRI  Las personas alérgicas tienen el gen que codifica para este receptor. Es un
receptor de alta afinidad, es decir, une con mayor fuerza la IgE que está en
circulación, en comparación con el otro receptor.
o FcεRII  En personas no alérgicas hay mayor expresión de este receptor.

NOTA  Sí existe una fuerte relevancia genética, pero también juegan un papel muy
importante los factores medioambientales.
ETAPAS DE SENSIBILIZACIÓN
Teoría de la higiene: Entre más limpio sea el ambiente en el que se desarrolle una persona
(especialmente en el primer año de vida), más débil será su sistema inmune, lo cual se verá
reflejado en la aparición de alergias.

Cuando una persona se expone a un alérgeno (Ej:

polen), existen 2 opciones dependiendo si hay una
predisposición genética o no.

1. Personas con predisposición genética:

- El alérgeno induce una respuesta inmune
antiinflamatoria (no activa macrófagos). De
haber una activación de macrófagos,
simplemente no habría alergia.
- El alergeno es reconocido por mastocitos que
producen IL-4.
- Durante la presentación, gracias a la presencia
de IL-4 se diferencia en el perfil Th2, el cual
induce el cambio de isotipo hacia IgE.

2. Personas que no tienen predisposición

genética:
- El alérgeno induce la activación de macrófagos,
generando un una respuesta inflamatoria (IL-1, IL-
6, IL-12, TNF α)
- En el momento de la presentación antigénica por
parte de las células dendríticas, la IL-12 en
LTCD4 induce su diferenciación en el perfil Th1.
- En las personas no genéticamente susceptibles, la
exposición a cualquier alérgeno puede no inducir
una respuesta inmune o puede inducir una
respuesta Th1.

Al mismo tiempo que se activan LTCD4, también hay

activación de LB, lo cual se conoce como cooperación B-
T. Los anticuerpos secretados por los LB serán IgM y el
tiempo que tarda entre la exposición al alérgeno y el primer isotipo de anticuerpo será de 10-
15 días.

Notas:
 Como las IgM no son responsables de las alergias, el tiempo que demora el cambio de
isotipo a IgE es de más de 3 semanas, por esta razón no se hace una alergia en una
primera exposición.
  Cuando se producen los anticuerpos IgE, ellos quedan circulando y sensibilizan a los
mastocitos. Se dice que un mastocito está sensibilizado cuando las IgE se unen a ellos a
través de los receptores FcεR, que en el caso de las personas con predisposición
genética sería el receptor FcεRI. La fracción que queda unida al receptor es Fc y la que
queda libre es Fab (fracción de unión al antígeno). Como se mencionaba anteriormente,
este proceso tarda más de 3 semanas.

 La vida media de los mastocitos está medida en semanas y la de los anticuerpos IgE es
de días. La razón por la cual se siguen produciendo anticuerpos IgE en ausencia de un
estímulo antigénico, es por las células plasmáticas de vida larga, cuya vida media es
de años.

Cuando los mastocitos están sensibilizados, van a responder inmediatamente al alérgeno. En

sangre NO hay mastocitos; ellos están ubicados en tejidos epiteliales y peri vascularmente,
por esta razón ante la reexposición con un alérgeno, ellos se activan en cuestión de minutos
e inducen una respuesta inmediata.

Cuando el mastocito se activa por el

reconocimiento del antígeno alergénico, se
induce una rápida degranulación que es la
liberación de una serie de moléculas. En este
caso se dividen en dos grupos:
 Mediadores primarios: Moléculas
preformadas por los mastocitos, es decir,
que están presentes antes de que se
active. Están son las moléculas
responsables de las manifestaciones clínicas iniciales.
 Mediadores secundarios: Moléculas sintetizadas después de ser activado.

La activación de los mastocitos se va a dar por la estimulación de múltiples receptores al

mismo tiempo. Para que un mastocito se degranule en respuesta a un alérgeno, debe ser
sensibilizado con anticuerpos IgE con igual especificidad.

En una misma célula se pueden encontrar anticuerpos contra diferentes alérgenos y entre
más anticuerpos haya, con mayor facilidad se activará la célula. Es por esto que al mismo
tiempo se debe estimular diferentes receptores, y para que se activen diferentes receptores
para un mismo alérgeno debe haber múltiples IgE sensibilizando al mismo mastocito. Por
esta razón, si una persona deja de exponerse a un alérgeno, la sensibilización se puede ir
disminuyendo y ante posibles reexposiciones probablemente no se induzca una respuesta
(es una teoría).
Para la activación se necesitan quinasas (Fyn, Lyn), activación de dominios ITAM, activación
de fosfolipasas, generación de IP3 para el calcio.
NOTA  El calcio es una molécula necesaria para la degranulación y activación de los
mastocitos, por esta razón muchos antialérgicos son bloqueadores de calcio.
Los mastocitos tienen preformada
histamina y heparina
(mediadores primarios). Son las
primeras moléculas secretadas en
una respuesta inmune a un
alérgeno. Para que se puedan
secretar suceden dos cosas en las
cuales participa el calcio:
 El calcio ayuda a mover el
gránulo hacia la membrana.
 Para la degranulación se debe
dar una fusión de membranas
entre las vesículas de la
organela con la pared celular
y para que esto suceda se
necesita el complejo proteico
SNARE, el cual depende de
calcio para ser activado

El aumento de calcio induce el aumento del complejo calmodulina-calcio, como

consecuencia se activa el factor de transcripción NFAT, el cual es indispensable para la
síntesis de las citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF α) consideradas como
mediadores secundarios. La enzima fosfolipasa A2 (PLA2) está inactiva en los mastocitos
y su activación depende de calcio. Por esta razón, cuando aumenta la concentración de
calcio ella se activa y a su vez convierte la fosfatidilcolina (fosfolípido de membrana) en
ácido araquidónico, el cual es usado como sustrato por la ciclooxigenasa y lipooxigenasas;
induciendo la formación de prostaglandinas y lecuotrienos, también considerados como
mediadores secundarios.
Una reacción alérgica comienza con una reacción inflamatoria inducida por los mediadores
primarios (histamina y heparina). Esa reacción inflamatoria puede comenzar con edema,
eritema, prurito; puede desencadenar otra sintomatología como la broncoconstricción que
también es inducida por mediadores primarios y secundarios.

Los mediadores secundarios son principalmente responsables de la respuesta a alérgenos

digestivos, es decir, de la manifestación gastrointestinal (cólico, borborigmos) y la
sintomatología respiratoria; a diferencia de los mediadores primarios que inducen reacciones
inflamatorias.
Los mastocitos activados
también secretan enzimas
como triptasa o quimasa, las
cuales se encargan de la
remodelación de tejidos. En el
caso de las personas con asma
alérgica, hay hiperplasia del
epitelio pulmonar y fibrosis; lo
cual compromete el intercambio
gaseoso, aumentado la
posibilidad de una falla
respiratoria, teniendo en cuenta
que también pueden tener
broncoconstricción.

La manifestación clínica de las

reacciones alérgicas depende
mucho de la vía de contacto. Lo
relevante de diferenciar la vía
de contacto es que se induce
un mayor o menor número de
síntomas. Las vías que
generan reacciones adversas más severas son: vía inyectable (es la vía más rápida dado
que el alérgeno entra en circulación) y la vía digestiva.
 Contacto: la sintomatología suele ser muy localizada dado que solo allí se da el
prurito, dolor y edema.
 Ingestión e inyección: Manifestaciones sistémicas.
 Inhalación: cuadros localizados pero dependiendo del alérgeno, pueden ser
localizados leves (rinitis, conjuntivitis) o un cuadro que ya comprometa el
funcionamiento pulmonar.

En la respuesta inmune a las alergias hay 2

tipos de manifestaciones:

Reacción temprana inmediata R

Reacción de induración y enrojecimiento, Aparece
aparece 5-10 minutos después de la una infl
exposición. horas. A
que el p
Mediada por mastocitos y por sus Depend
mediadores primarios (Histamina) macrófa
La cual actúa sobre las células endoteliales Th17).
e induce la producción de PAF, NO, lo cual
aumenta la inflamación.
La principal manifestación es la formación Aument
de un habón (roncha). porque
 moléculas mediando el cuadro clínico.
Tratamiento: Antihistamínico Tratamiento: Esteroides

NOTA  El tratamiento de elección para las personas asmáticas es con esteroides, ya que
al tratarlos con antihistamínicos, se puede exacerbar la reacción inflamatoria y empeorar el
cuadro clínico.
Los cuadros clínicos de las alergias son muy variables y esto depende de la vía de
exposición y la naturaleza del alérgeno.

Manifestaciones leves:
 Rinitis  Dermatitis atópica
 Conjuntivitis

Manifestaciones más severas:

 Asma alérgica  Choque anafiláctico

Alérgenos Alérgenos Alérgenos inyectados e ingeridos

inhalados alimentarios (Alergias sistémicas)

Fiebre Vómito y diarrea Mayor degranulación de mastocitos

Rinitis alérgica Síntomas epidérmicos Sofocación
Conjuntivitis y respiratorios Broncoconstricción
alérgica Fuga capilar: edema de laringe y otros
Asma alérgica tejidos
Contracción de musculo liso de intestino y
vejiga.

DIAGNÓSTICO
1. Pruebas cutáneas:
 Test de Prick o Test de punción (epicutáneo): Es la exposición a múltiples alérgenos
de manera superficial. Existen los kits con los concentrados de múltiples alérgenos y
éstos varían dependiendo de cada región. Se hace de la siguiente manera:
o Se aplica en pacientes donde se sospecha que hay una alergia y se quiere
conocer a qué es alérgico.
o Se hace un marcaje donde va a estar la exposición superficial al alérgeno.
o Se evalúa una respuesta inmediata, es decir, una respuesta mediada por
mastocitos e histamina.
o En esta prueba, la histamina se usa como un control (+) y solución salina como
control (-), de manera que pueda servir como punto de comparación. Si la persona
no reacciona con el control (+), significa que lo que tiene es otra condición
diferente a una alergia.
 o La interpretación se hace midiendo el diámetro del habón y se considera una
respuesta positiva cuando es superior en 3 mm al control negativo.

Ventaja:
 Permite identificar la sustancia a la cual se hace alergia.
 Es una prueba segura, porque a pesar de que hay exposición a múltiples alérgenos, la
probabilidad de que induzca una reacción anafiláctica es muy baja.

Desventaja: Pueden dar falsos negativos.

Recomendaciones:
 Los bebés y los ancianos pierden sensibilidad a la histamina, por lo tanto, en un bebé
al que se le aplique la prueba puede dar negativo y realmente ser alérgico. Lo anterior
se debe a la cantidad de inóculo, porque al aplicar una pequeña cantidad de alérgeno,
no alcanza a activar a una gran cantidad de mastocitos.
 No aplicar en zonas donde hay inflamación para evitar confusión.
 Suspender el uso de antihistamínicos.

2. Pruebas intradérmicas: La exposición a los alérgenos en este caso es mucho más

profunda que en la prueba cutánea. No se evalúa una respuesta primaria o inmediata, sino
una respuesta mediada por linfocitos (respuesta tardía).
 La interpretación se hace horas después de la exposición a los alérgenos.Esta prueba
se solicita cuando las pruebas cutáneas no son concluyentes.

Ventaja: Da un resultado específico.

Desventajas
 Hay un contacto directo que induce la degranulación de mastocitos y si muchos de
ellos están sensibilizados, mayor degranulación habrá, por ende, mayor riesgo de
reacción anafiláctica.
 Falsos negativos: porque la cantidad de alérgeno puede no ser la adecuada, por la
edad o porque no se aplicó bien.
 Falsos positivos: Hay otros factores que
inducen la liberación de mediadores
secundarios independientes de la IgE.
 Puede sensibilizar a lo que antes no se
había sensibilizado.

NOTA  Los mastocitos son sensibles a los

cambios de temperatura, es decir, que se
pueden degranular por la IgE o independiente
de la IgE. Ante la exposición a estos cambios
bruscos de temperatura, puede haber
liberación de histamina y heparina
independiente de IgE y como el cuadro clínico es igual que en una alergia; por eso las
personas dicen que se trata de “alergia al frío” o “alergia al calor”, cuando realmente están
mal empleados estos términos. Lo mismo sucede con las sustancias químicas (olores).

3. IgE total (RIST): La IgE de manera normal se produce en respuesta a helmintos, es por
eso que una persona que ha estado expuesta a infecciones parasitarias a lo largo de su vida,
tendrá títulos de anticuerpos IgE positivos en sangre. Lo normal es llegar a tener hasta 100
UI de IgE (en personas no alérgicas). Por lo cual, los valores superiores al normal indican
respuesta alérgica.

Desventaja: La determinación sérica total de IgE puede indicar un cuadro alérgico pero no
determina a qué se está reaccionando. Ya que Un RIST aumentado también se puede deber
a otras patologías y no necesariamente a una reacción alérgica.

4. IgE específica en suero (RAST): Esta prueba no solo determina concentración como en
el caso del RIST, sino que también determina especificidad; es mucho mejor que RIST, sin
embargo, por protocolo siempre se manda primero RIST ya que el RAST es muy costoso.

Ventajas
 Se puede determinar la cantidad sérica de IgE y la especificidad de esos anticuerpos.
 Son pruebas muy seguras porque no hay exposición.

Desventaja: Muy costosa.

TRATAMIENTO
1. Mecanismo de desensibilización: Mejor conocido como “vacunas para alergias”,
consiste en una exposición al alérgeno al cual se reacciona, a dosis repetidas en
concentraciones aumentadas. Los alérgenos que se usan son modificados, con el fin de
evitar una reacción anafiláctica y lo que se espera es que al ir aumentando la dosis del
alérgeno, se empieza a generar una respuesta Th1 que produce IgG contra el alérgeno y
evita el cuadro clínico porque las IgG tienen mayor sobrevida en sangre y como tienen la
misma especificidad de las IgE (que también están en sangre), neutralizan al alérgeno antes
de que se una a los mastocitos sensibilizados.

Desventajas:
 No funciona igual en cada individuo.
 Son muy costosas.
 Los pacientes que logran desensibilizarse, se pueden sensibilizar de nuevo años más
tarde.

2. Antihistamínicos: Se usan en reacciones iniciales, como bloqueadores de receptores de

histamina.
3. Teofilina y epinefrina: Mantienen los niveles de cAMP. Recuerden que para que se inicie
toda la casaca de señalización que termina con el aumento de calcio, se necesita AMP y ese
AMP que se aumenta en el mastocito viene del cAMP. En otras palabras, los mastocitos
inactivos tienen cAMP y la activación por medio de sus receptores induce que el cAMP se
convierta en AMP y se de toda la cascada.

4.Esteroides: El uso de esteroides se da en

las alergias crónicas, que lo que hacen es
bloquear la acción de linfocitos.

Consultar:
- ¿Qué es una reacción anafiláctica?
(mediadores, fase la de respuesta
anafiláctica, manifestaciones clínicas,
tratamiento, etc.)
- ¿Qué son pruebas de provocación y
por qué son las más fiables para el
diagnóstico?

- ¿Qué características tienen los alérgenos mayores, alérgenos menores y

panalergenos?
 Clase 5 (22- 05-17): HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

Prueba de provocación: Si se piensa que una persona es alérgica a la leche, se toma un

isótopo (copito) y se lo ponen en la mucosa y esperan si hay reacción; si no la hay se
aumenta la dosis, así sucesivamente hasta que se alcance una dosis normal (1 vaso de
leche) y si no reacciona significa que no es alérgico. Lo mismo se hace con las demás
sustancias por su vía de administración natural por ejemplo la vía de administración de la
leche es la mucosa oral, la de algunos medicamentos es inyectable, etc. Esta es una
prueba muy confiable porque se administra por su vía natural y se hace hasta alcanzar
una dosis normal.

¿Por qué puede haber una prueba negativa, pero al hacer aplicación del medicamento
puede haber una reacción? Por el tamaño del inoculo ya que si se aplica por primera vez
esto no va a sensibilizar inmediatamente y esta es precisamente una de las desventajas de
algunas pruebas que se le da tan poquito antígeno (en este caso el medicamneto) que no
reacciona.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO III

Es una hipersensibilidad por inmunocomplejos, por tanto el principio del desarrollo de esta
hipersensibilidad es la formación de inmunocomplejos o complejos inmunes.

¿Qué son los complejos inmunes? son la unión entre un antígeno y un anticuerpo

¿Qué es un antígeno? es una molécula

¿Formar complejos inmunes es bueno o es malo? es bueno mientras se encarga de

eliminar los antígenos. Por ejemplo una bacteria es capaz de producir toxinas ¿Quién es el
antígeno en este caso? las toxinas derivadas de la bacteria. A la presencia de sus
antígenos se genera una respuesta inmune que lleva a la producción de antígenos
anticuerpos contra los antígenos derivados del patógeno y la unión antígeno anticuerpo es a
lo que se le denomina inmunocomplejos o complejo inmune ¿Qué es lo bueno? Que en ese
caso los anticuerpos están dirigidos contra el antígeno y tienen como fin eliminar el antígeno.
Supongamos que se trate de una neurotoxina que va a inducir daño en las células del
sistema nervioso, con los anticuerpos se pretende bloquear esa toxina.

Si una persona la muerde una serpiente se sabe que está inocula veneno y dentro éste van a
estar los antígenos o toxinas y en esos casos se usan los sueros antiofídicos (ofídicos hace
referencia a serpientes) donde se administran anticuerpos que neutralizan la toxina del
veneno de la serpiente por ello los anticuerpos que se dirigen contra los antígenos son
buenos porque van a bloquear la unión del antígeno con alguna célula y también van a
promover que los antígenos sean depurados; si los complejos inmunes son depurados o
eliminados, las reacción es normal y benéfica para la persona pero. Pero si de lo contrario los
inmunocomplejos no son depurados y quedan en circulación pueden causar hipersensibilidad
tipo III que se define como una reacción que induce daño cuando los inmunocomplejos se
depositan ¿A qué hace referencia “que se depositen”? que se queden adheridos a un
vaso sanguíneo, a una articulación, se queden adheridos a nivel renal o a cualquier tejido
propio.

La hipersensibilidad tipo III está desencadena por los anticuerpos de la clase IgM o IgG
cualquiera de éstos dos isotipos están relacionados con la formación de inmunocomplejos.
Los inmunoconplejos se pueden formar intra o extravascularmente, si se forman
intravascularmente los inmunocomplejos van a ser transportadas hacia órganos como el
hígado o el bazo y allí van a ser deportados mediante la fagocitosis debido a que en estos
órganos hay macrófagos que reconocen los inmunocomplejos, los fagocitan y los destruyen,
es decir que a través de la fagocitosis hay depuración de complejos inmunes

¿Cómo es el transporte de complejos inmunes hacia el bazo o el hígado? Aquí ya se

tiene una relación celular y molecular: se necesitan eritrocitos y proteínas del sistema del
complemento. Es necesario recordar que una de las funciones del sistema del complemento
es la eliminación o regulación de los complejos inmunes ¿Cómo lo hace? Cuando se forman
los inmunocomplejos por anticuerpos IgM o IgG (Ambos activadores de la vía clásica del
complemento), estos últimos permiten que fracciones del complemento se activen por la vía
clásica y se dé la formación del fragmento C3b de la vía clásica del complemento que se une
al inmunocomplejo; los eritrocitos tiene receptores CR I que reconocen el C3b del
complemento y de esa manera los eritrocitos transportan los complejos inmunes a bazo e
hígado donde los macrófagos tienen receptores CR i en mayor cantidad entonces toman el
complejo inmune, lo fagocitan y destruyen. Esta es la vía normal de depuración de
inmuocomplejos y por esto un defecto en cualquier componente celular o molecular de los ya
nombrados va a predisponer a que se den las enfermedades por inmunocomplejos, como por
ejemplo defectos en la vía clásica del sistema del complemento; cuando hay defecto o
mutación en las proteínas iniciales del sistema del complemento (C1, C2 y C4) hay una
alteración de la vía clásica lo que hace que haya un limitante en la producción de C3b que
conlleva al no reconocimiento de los inmunocomplejos y por lo tanto no hay transporte de
éstos.

¿Qué otro defecto en el complemento puede afectar la depuración de complejos

inmunes? Deficiencias en el receptor CR I, porque si se forma el C3b pero no hay quien lo
reconozca va a haber una deficiente eliminación de complejos inmunes. Celularmente, ¿Qué
predisposición puede haber? Deficiencia en la formación de los eritrocitos, defectos a nivel
fagocítico. Sin embargo los defectos más frecuentes se encuentran en el sistema del
complemento.

Si hay una alteración molecular-celular lo que va suceder es que se van a formar los
inmunocimplejos que al no ser eliminados se van a depositar:
  Si se formaron intravascularmente se van a adherir al endotelio vascular, porque los
anticuerpos y los antígenos tiene afinidad eléctrica por las células del endotelio.
 Si se formaron a nivel extravascular en otros tejidos, se van a adherir a las células del
tejido donde se están formando.

El problema no es que el complejo inmune se deposite, sino lo que el complejo inmune

depositado va a inducir:
1. Que se active el complemento de manera intravascular: Independientemente de cómo
o dónde se active, las funciones del sistema del complemento no van a cambiar. ¿Qué va
a promover el complemento activado intravascularmente? Inflamación y lisis, por tanto va
a haber vasculitis y daño o lisis vascular que se evidencia como hematomas, petequias o
morados; ya que cuando el vaso se daña todo su contenido se va a fugar.
2. Promueve la agregación plaquetaria a nivel intravascular: que promueve la formación
de trombos que a su vez causa
la isquemia.
3. Activación de ciertos
leucocitos: vascularmente los
leucocitos más abundantes son
los neutrófilos que cuando se
activan dentro del vaso se van a
degranular y al hacerlo liberan
un arsenal molecular que dañan
el vaso.

Las enfermedades por

inmunocomplejos tienen diferentes
manifestaciones clínicas que va a
depender del lugar del depósito del
complejo inmno que, más no del
origen o tipo de antígeno que está
desencadenando ésta reacción. A
pesar de que un complejo
inmune se puede depositar en
cualquier tejido, se ha visto
cierta predisposición de éstos a depositarse en vasos sanguíneos, articulaciones y
glomérulos renales; lo que hace que dentro de las manifestaciones clínicas que se
encuentran muy relacionadas con enfermedad por complejo inmune (esta enfermedad es de
inmunocompetentes) estén la vasculitis, artritis y glomerulonefritis, pero no son las
únicas.

Hay ciertos factores que predisponen a que los inmunocomplejos se depositen:

1. Inmunocomplejos producidos en cantidades excesivas: esta puede deberse a
infecciones que en la fase aguda tiene una alta replicación de los patógenos haciendo que
se aumente la concentración antigénica.
 Una de sus manifestaciones clínicas del chicungunya era el dolor articular y en este punto
hay que saber diferenciar una artritis reumatoide (normalmente tiene un origen
autoinmune) de una no reumatoide que fue lo que se presentó con chicungunya, donde se
formaron inmunocomplejos. Como la tasa de replicación del virus era muy elevada, había
más inmunocomplejos que vías de eliminación. El acetaminofén era el medicamento con
el cuál se le daba el manejo a éstos pacientes y más tarde se dieron cuenta que era el que
ocasionaba el daño: Hubo personas que resolvieron fácilmente el dolor articular, mientras
que otras personas meses después seguían manifestándolo.

¿Qué hace El acetaminofén? Inhibe la inflamación modulando a los macrófagos. El dolor

articular tiene su origen en una respuesta inflamatoria entonces si se manda un
medicamento se ihibe la inflamación pero también la depuración de los complejos inmunes
por macrófagos. Las personas mientras tomaban el acetaminofén se sentían bien pero
cuando se acababa el efecto del medicamento, volvía el dolor porque había depósito
continuaría. Se dieron cuenta que quienes resolvieron rápidamente el dolor eran quienes
no se habían medicado con acetaminofén

Los complejos inmunes se pueden formar tanto en personas inmunocompetentes como en

inmunosuprimidas, en inmunodeficientes hay mayor riesgo en comparación con
inmunocompetentes y los complejos inmunes se pueden formar tanto con antígenos
extraños como con autoantígenos, es decir, que hay enfermedades autoinmunes que su
modelo es una hipersensibilidad de tipo III, los ejemplos clásicos son el lupus y la artritis.

2. Cantidad alta del antígeno: en las infecciones agudas o crónicas, cuando el patógeno
persiste lo hace con la formación de más antígenos y la respuesta inmune frente a éstos
se hace mayor, lo que ocasiona que se cronifique la enfermedad con el depósito de los
inmunocomplejos.

3. Cargas eléctricas del antígeno: esas cargas tienden a adherirlo a una célula, endotelio o
epitelio. Hay antígenos que gracias a su estructura química tienen más afinidad por células
del nuestro organismo y esto permite que se depositen y se formen inmunocomplejos.

4. Defectos inmunológicos en las vías del complemento o en los fagocitos

Signos y síntomas:
Clínicamente hay unos síntomas y signos muy característicos del depósito por complejos
inmunes, pero otros si dependen del lugar donde se esté dando el depósito. Dentro de los
síntomas generales se encuentra:

 La fiebre que es inducida por citoquinas proinflamotorias sintetizadas y secretadas por

los neutrófilos y macrófagos activados que a nivel del hipotálamo van a promover
mayor producción de prostaglandinas que induce a la producción de fiebre.
  La urticaria está relacionada con la activación de células como mastocitos ¿Cómo se
activan los mastocitos? Estas células no tienen receptores para el C3b ni para
anticuerpos IgM e IgG, entonces se activan gracias a las anafilotoxinas que se
generan cuando se activa el sistema del complemento, esas anafilotoxinas son C5a y
C3a que tiene receptores en los mastocitos y promueve en ello la liberación de
mediadores primarios y secundarios, dentro de ellos muchos generan la estimulación
a nivel de las terminaciones nerviosas que finalmente se manifiesta como urticaria.

 Adenopatías que se da por la activación de LB y LT que induce la proliferación de

éstas células que se manifiesta como una adenopatía.

También se puede tener dolor articular si el depósito es a nivel articular o proteinuria

(presencia de proteínas en la orina superior a 300mg/L de orina) si el depósito es renal.

Ejemplos: los siguientes antígenos son algunos que se han relacionado con enfermedades
por inmunocomplejos. Hay muchos antígenos provenientes del medio externo que pueden
provenir de agentes infecciosos y también hay agentes endógenos, entonces hay múltiples
infecciones y autoantígenos asociadas a las enfermedades por inmunocomplejos. Es muy
común que se depositen complejos inmunes en hepatitis B donde se va a producir
poliarteritis nudosa
Un inmunocomplejo se puede formar frente a cualquier antígeno (natural, artificial o sintético
o autoantígeno). A continuación se verán algunos modelos de enfermedad relacionados con
la hipersensibilidad tipo III

1. Enfermedad del
suero: La pueden llegar
a sufrir personas que
reciban inmunización
pasiva artificial (cuando
se transfieren mediante
inoculación o inyección
anticuerpos: suero
antirábico, antitetánico,
antiofídico, etc); los
anticuerpos que se
administran mediante la inmunización pasiva (sueros hiperinmunes) pueden provenir de
especies diferentes a la nuestra como caballos, ratones o conejos.

En estos animales lo que se hace es tomar el antígeno e inoculárselo, allí lo que se le está
haciendo al animal es inmunización activa por vía artificial y lo que se espera es que
produzca anticuerpos contra la toxina; esos anticuerpos luego serán purificados y aplicados a
la persona que lo requiera, a estos se le conocen como sueros hiperinmunes heterólogos
que es un suero con anticuerpos producidos en una especie distinta a la humana y los
sueros con anticuerpos producidos por la especie humana se llaman sueros hiperinmunes
homólogos.

Cuando las personas reciben sueros hiperinmunes que provienen de una especie distinta a
la nuestra, es decir, que se utiliza un suero heterólogo; puede producir anticuerpos contra los
anticuerpos y proteínas del suero (no siempre hay sólo anticuerpos, también pueden haber
proteínas provenientes del animal), por ende quien recibe el suero puede producir
anticuerpos contra los anticuerpos administrados o contra cualquier proteína presentes en el
suero. Esto permite deducir que una primera inmunización no hay riesgo, porque no hay
anticuerpos preformados contra ninguno de los componentes, pero si hay una reexposición a
un mismo suero el riesgo es alto.

Lo que se pretende con la inmunización pasiva es que si la persona se expuso a una toxina
por ejemplo, los anticuerpos que son administrados sean utilizados; no se permite que el
paciente por si solo produzca la respuesta inmune porque se demora mucho y
probablemente la toxina lo va a matar mucho más rápido ¿Cuál sería un posible
problema? Que la persona produzca anticuerpos contra los anticuerpos o alguna proteína
presente en el suero, para evitar este problema y una posible enfermedad del suero, lo que
se hace es una humanización de los anticuerpos por medio de ingeniería genética: de esos
anticuerpos se mantiene la fracción Fab murina, pero se le adhiere una fracción Fc humana
que lo hace un suero quimérico (una mezcla) porque tiene un anticuerpo con una parte
proveniente del ratón u otro animal y una parte proveniente del humano y así se obtiene los
anticuerpos inmunizados ¿Por qué se mantiene así? Porque la fracción Fab es la que da
la especificidad y lo que se busca es mantener los anticuerpos específicos para una toxina;
Lo que se ha visto es que la respuesta inmune generalmente es contra la fracción Fc.
No hay un factor que determine si quien recibe una inmunización pasiva va a hacer o
no la enfermedad del suero.

¿Qué es lo que se da en la enfermedad del suero? Producción de anticuerpos contra los

anticuerpos del suero y esto va a inducir el depósito.

Las siguientes imágenes son de personas que han sido inmunizadas pasivamente,
posteriormente recibieron el mismo suero y hubo una reacción. Como los anticuerpos en la
inmunización pasiva se administren por vía venosa, el daño que se produce es sistémico
comparado con otros modelos donde el daño es más localizado; lo que se observa
principalmente es una vasculitis, ruptura de vasos sanguíneos y manifestaciones
hemorrágicas

Entonces, si una persona recibe un esquema de

inmunización pasiva ¿Qué se debe hacer? Tenerla un
tiempo en vigilancia intrahospitalaria después de que se le
administre el suelo.

2. Reacción de Arthus: Está asociada con el uso de

medicamentos.

La siguiente imagen pertenece a una reacción de Arthus

en una mujer de 72 años de edad; la reacción ocurrió en
el sitio de inyección del medicamento quimioterapéutico lo
que significa que la mujer estaba en un tratamiendo de un
CA que no se sabe de qué tipo era. Lo que se observa en
la imagen sucedió pasadas 3 o 4 horas después de administrada la segunda inyección el
medicamento; a esta mujer 15 días antes (cumpliendo con el principio de respuesta inmune:
donde los anticuerpos en respuesta inmune primaria tardan en producirse de 10 a 15 días)
recibió la primer dosis. La paciente además presentó fiebre y malestar general. Finalmente al
desaparecer el medicamento la paciente resuelve esto; lo recomendable es administrarle un
nuevo medicamento, sin embargo hay una probabilidad de que contra ese también genere
una reacción.

 ¿Por qué no hubo esa misma reacción con la primera inyección? Porque la paciente
no tenía los anticuerpos contra el medicamento
 ¿Cuál es la base de toda hipersensibilidad? Que nadie hace alergia al primer contacto
 ¿Qué asume el paciente si la primera vez que se le administró el medicamento no le
dio nada? El paciente asume que no es alérgico al medicamento

3. Artritis reumatoidea autoinmune: Clásicamente se definió como un modelo de

hipersensibilidad de tipo III porque era mediada por anticuerpos, pero actualmente se ha
visto que también es un modelo de hipersensibilidad de tipo IV porque en ella están
involucradas algunas poblaciones de linfocitos, principalmente el perfil de LTCD4+ Th.

La artritris es una inflamación crónica articular y en el caso de la artritis reumatoidea

autoinmune, se da porque se producen anticuerpos contra autoantígenos. Tiene una mayor
frecuencia de aparición en mujeres que en hombre pero en ellos es más grave que en las
mujeres y no se tiene claro el porqué.

¿Cuál es el principio de la artritis? Como toda enfermedad autoinmune, se encuentra

relacionada con una predisposición genética; pero en esta patología se ha visto que juegan
un papel muy importante unos factores epigenéticos** dentro de los cuáles se encuentran
las infecciones periodontales
 ¿Qué ocurre con los microorganismos periodontopaticos que son los
microorganismos de la boca? Son muy fácilmente diseminados. Al cepillarse,
aquellas personas que lo hacen muy fuerte pueden lastimarse y hacerse fisuras que
permiten la entrada de los periodontopaticos a torrente sanguíneo; incluso estudios han
reportado bacteremias transitorias en personas sanas que pueden llegar a ser
asintomáticas.

Hay una fuerte asociación entre enfermedad periodontal con endocarditis bacteriana,
diabetes, preeclamsia, etc

**Epigenética: son los factores ambientales o externos que inhiben o inducen la expresión
de un gen que de manera normal no se deberían expresar y los factores ambientales inducen
su expresión o por el contrario inhiben la expresión de genes que sí se deberían expresar.
Por ejemplo:
o El fumar causa cáncer: El humo del cigarrillo puede inducir la activación de oncogenes
que son aquellos que están implicados en la división celular.
o La exposición a la luz UV causa melanoma
o Infecciones del tracto gastrointestinal
Los factores ya mencionados pueden llevar a modificaciones genéticas como metilación y
citrulinación.

Citrulización: Todos los factores mencionados vana promover que se pierda la tolerancia a
autoantígenos lo que lleva a respuestas autoinmunes que es lo que se ve en una artritis.

La siguiente imagen nos muestra cómo se representa una articulación normal al lado
izquierdo en la que no hay ningún infiltrado leucocitario, con estructuras articulares normales;
en contraste de una con lesiones articulares (lado derecho de la imagen) en la que se
empieza a ver infiltrado leucocitario y una hiperplasia del tejido sinovial, la proliferación o
hiperplasia del tejido empieza a ocupar un espacio que antes no tenía y es lo que finalmente
genera la malformación. Además de la malformación se empieza a generar un
microambiente proinflamatorio responsable del color y el daño que se pueda presentar.

Una de las características de la artritis, es que una enfermedad por inmunocomplejos ya que
en la zona afectada se van a producir anticuerpos contra antígenos sinoviales. Las
articulaciones son órganos inmunoprivilegiados ya que allí la respuesta inmune no se da
de manera normal ¿Cuáles son los órganos inmunoprivilegiados? El ojo, el cerebro, los
testículos y las articulaciones; en estas zonas se trata de evitar a toda costa una respuesta
inmune ya que ésta en esos órganos generaría inflamación que puede generar infertilidad,
ceguera, mucho daño a nivel cerebral y todo ésto evolutivamente no es bueno. Hay
microorganismos que se aprovechan de esas condiciones para alojarse allí para no ser
atacados por el sistema inmune.
Parte de lo que se va a ver en la artritis es un daño a nivel óseo, la afección ósea va a darse
porque hay un aumento de los osteoclastos; recordemos que en el equilibrio del hueso hay
osteoblastos (producen el hueso) y osteoclastos (absorben el hueso) se mantiene la síntesis
y absorción. En artritis se afectan menos los osteoclastos que tienen el receptor RANK, estas
células son activadas cuando se produce el ligando de RANK o RANK-L y por tanta elevadas
producciones de ese ligando hay muchos osteoclastos que van a causar la afección ósea; las
proteínas RANK-L son producidas en respuesta a citoquinas proinflamatorias, por ende al
promoverse la inflamación también se promueve la producción de moléculas RANK-L que
inducen la activación de los osteoclastos que a su vez inducen la remodelación del hueso.

PP: Hay un factor que no es ambiental que promueve la artritis: “Sacarse las yucas”, ¿Por
qué esto promueve el daño articular? Porque cada vez que se hace esto, usted se está
autoinflamando a bajo grado y eso es silente. Si se trata de una persona que continuamente
se saca las yucas la articulación ya está engrosada, después de un tiempo esa articulación
empieza a deformarse; en estos casos la probabilidad de que esa persona haga una artritis
reumatoide a largo plazo es mucho mayor, ya que cada vez que nos sacamos las yucas
estamos generando una inflamación que a su vez genera un reclutamiento.

Una persona que haga artritis tiene una mayor probabilidad de hacer cualquier otro
tipo de enfermedad autoinmune.

La manifestaciones clínicas en la artritis pueden pasar de cosas muy generales e

inespecíficas como cansancio, falta de apetito, posibles reacciones febriles; hasta unas
manifestaciones muy específicas.

Clínicamente, ¿Qué es un indicador de una artritis reumatoidea? Cuando el daño

articular es poliarticular (en varias articulaciones), pero la principal característica es que es
simétrica. En ese orden de ideas, una persona puede tener artritis no reumatoidea en la
cadera, en un brazo, en una pierna; pero si ya refiere un dolor articular en las dos manos o
en los dos codos por ejemplo, hay una mayor sospecha de que sea autoinmune.

¿Por qué si uno sólo se saca las yucas en una mano, la artritis puede ser simétrica?
Por tratarse de un órgano inmunoprivilegiado, en las articulaciones hay antígenos a los que
nunca se hizo tolerancia, es decir, que nunca se le presentó durante la maduración del
linfocito ese antígeno y por lo tanto no se hizo eliminación de aquellos que reaccionaran
frente a ese antígeno; Como en la articulación hay antígenos que nunca fueron presentados
ni en timo ni en médula ósea la probabilidad de tener LT y LB contra esos antígenos es alta,
pero si el LB circula y nunca llega a la articulación nunca se activa pero si la persona se
induce la yuca, la probabilidad de que el LB llegue a la articulación aumenta y una vez allí va
a poder reconocer al autoantígeno que no solo e encuentra en esa articulación sino en todas.

Generalmente hay ciertas articulaciones que tienden a inflamarse más y una de las
características que tiene es que tiende a ser matutino: se levantan con el dolor e inflamación
y a medida que transcurre el día el dolor se va disipando hasta que la persona ya no es
consciente del dolor. ¿Por qué tiende a ser principalmente en las mañanas? Para esto
hay dos posibles explicaciones:
1. El dolor es más fuerte por la presencia de más inmunocomplejos en la mañana y
va disipando en el transcurso del día por la eliminación de éstos: En las noches
el movimiento es menos y el depósito es mayor; esto mismo es lo que ocurre cuando
una persona va al gimnasio por primera vez que al día siguiente se levanta con mucho
dolor por la acumulación de ácido láctico en el músculo, pero si la persona
nuevamente se ejercita ese ácido láctico empieza a metabolizarse y a movilizarse; lo
mismo ocurre en este caso, a medida que pasa el día con el movimiento de la
articulación se promueve la depuración de los inmunocomplejos.
2. El dolor es distraído por otros estímulos: el dolor es igual en la mañana que en
transcurso del día, pero por la mañana sólo se sienta el dolor en la mañana porque en
el transcurso del día hay otros estímulos y a la persona se le olvidó el dolor.

Esto lo hace diferente a todas las artritis, ya que si ésta es inducida por patógenos, el dolor
va a estar presente durante todo el día.

Criterios diagnósticos: Son los que se deben tener en cuenta cuando se tiene sospecha de
una artritis reumatoidea. Uno de los criterios o marcadores clínicos para el diagnóstico de la
artritis reumatoidea que se tuvo en cuenta durante muchos años fue la presencia del factor
reumatoideo que son anticuerpos contra anticuerpos, generalmente son anticuerpos IgM
contra anticuerpos IgG (en este caso estos son los autoantígenos); pero en la actualidad no
tiene un valor diagnóstico muy importante porque estas pruebas tienen baja especificidad y
sensibilidad y además el factor reumatoideo no aparece en los estadíos tempranos de la
enfermedad.

Por otra parte el factor reumatoideo no tiene un valor tan específico por condiciones como:
o Puede estar presente entre el 50 y el 90% de pacientes con artritis reumatoidea, lo
que significa que hay pacientes con artritis sin el factor reumatoideo
o Pacientes con otro tipo de autoinmunidades pueden tener el factor reumatoideo
positivo, por lo tanto no es un marcador únicamente de artritis.
o Puede estar positivo en pacientes sanos.

Actualmente para el diagnóstico temprano de artritis se tiene otro marcador

inmunológico que determinación de anticuerpos contra péptidos cíclicos
citruligenados.

Cuando los macrófagos y neutrófilos se activan, ellos inducen o activan la vía enzimática del
NO que se produce por la conversión de arginina-L y citrulina, quien induce este cambio es la
enzima INOS. Al activarsen los macrófagos y neutrófilos se activa la enzima INOS que toma
el aminioácido arginina y lo convierte en citrulina, en esa conversión se genera NO; la
citrulina es una molécula que puede modificar proteínas propias, en toda reacción
inflamatoria por la activación de macrófagos y neutrófilos se forma citrulina, pero si la
respuesta es controlada y de corta duración esa molécula no va a modificar proteínas propias
de una manera relevante ¿Qué pasa si una persona se pasa años con macrófagos y
neutrófilos activados? Éstas células activadas crónicamente van a generar más citrulina de
los normal y en este caso sí modifica proteínas propias, algunas de ellas se ha asociado con
la citrulinización:
- Fibrinógeno: se reconoce como propio y por tanto es tolerado, pero cuando es
citrulinado no se tolera e induce la formación de anticuerpos contra fibrinógeno
citrulinado
- Glicoproteínas del cartílago
- Proteínas como la vimenctina

Lo mismo que ocurre con el fibronógeno ocurre con las otras dos, ya que esas moléculas en
su estructura natural son toleradas pero si son modificadas por la citrulina se van a producir
anticuerpos contra ellas y por tanto se va a perder la tolerancia teniendo en este punto
anticuerpos contra autoantígenos. Esto hace que la determinación de esos anticuerpos
contra péptidos citrulinados tenga un mayor valor diagnóstico en la artritis reumatoidea por
varias razones:
1. Son más específicas y sensibles comparadas con las que determinan el factor
reumatoideo
2. Es un marcador de aparición más temprano

En la actualidad, tiene mayor relevancia la determinación de anticuerpos contra

péptidos cíclicos citrulinados pero a esto se le debe sumar la clínica
 Clase 6 (24-05-17): INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Hay inmunodeficiencias primarias y secundarias:

 Primarias: son producto de defectos genéticos o del desarrollo que implican moléculas o
células del sistema inmunológico. Como son genéticas, afectan sobre todo a lactantes y
niños, y muchos no sobreviven o viven poco tiempo. Se conocen también como
enfermedades raras o huérfanas ya que la prevalencia es muy baja (como por ejemplo
1:106 en la población) así que los recursos destinados para la investigación son escasos y
por ello los tratamientos son costosos.

 Secundarias: son consecuencia directa de otro evento como tras el tratamiento con
ciertos fármacos, infecciones, malnutrición quimioterapia y esplenectomía. Afectan más
tardíamente en la vida así que la persona no nace son ellas.

En cuanto a la frecuencia de inmunodeficiencias:

 El 50%  Corresponden a inmunodeficiencias relacionadas con los LB
 El 20%  Implican a los LB y LT de manera combinada
 El 18%  Se debe a deficiencias en la fagocitosis
 El 10%  Corresponden a inmunodeficiencias relacionadas con LB
 El 2%  Implican al Complemento

INMUNODEFICIENCIAS RELACIONADAS CON LA RESPUESTA INNATA

1. Defectos en los fagocitos

Recordemos la fagocitosis: hay una muerte

que es dependiente del oxígeno en la que
se producen las Especies Reactivas del
Oxígeno (ERO) que matan por toxicidad al
microorganismo dentro de ese grupo
están el ion superóxido y el peróxido de
hidrógeno con sus respectivas enzimas.
Por otro lado está la muerte independiente del oxígeno llevada a cabo por enzimas en el
lisosoma que degradan al microorganismo y en la que se da la producción del óxido nítrico
cuya síntesis no depende del oxígeno ni tampoco de la NADPH oxidasa.
Para que se produzcan las EROs se requiere del
complejo NADPH formado por varias proteínas y
glicoproteínas que se encuentran en la membrana
del fagosoma como la gp91 y la p22; las otras se
encuentran en el citoplasma. Una vez que
se activa la fagocitosis, se ensambla la
NADPH oxidasa conformada por gp91,
p22, p40, p47 y p67. La NADPH lo que
hace es transformar el oxígeno molecular en
el ion superóxido con la participación de la NADPH que suelta un
hidrogenión y queda como NADP.
Una vez se ha producido ion superóxido, participan otras enzimas como la superóxido
dismutasa que convierte el ion superóxido en el peróxido de hidrógeno. Éste último en
presencia del hierro, se convierte en iones hidroxilos. Si hay catalasas se degrada ese
peróxido de hidrógeno y se convierte en agua + oxígeno (así que deja de ser tóxico) pero si
sigue esa línea de toxicidad, se convierte en iones hipocloritos.
Todas estas moléculas son muy reactivas porque tienen electrones desapareados que van a
buscar unirse a moléculas de la membrana celular, la desestabilizan y así matan al
microorganismo.
En el grupo de los defectos en los fagocitos se encuentran la Enfermedad Granulomatosa
Crónica y los Defectos en las moléculas de adhesión.

1.1. Enfermedad Granulomatosa Crónica.

Se da porque hay mutaciones en los componentes de la NADPH oxidasa por lo que hay una
disminución de la producción del ion de superóxido y por lo tanto se disminuye la producción
de las otras moléculas antes mencionadas, entonces se disminuye la tasa de fagocitosis.
Esto se manifiesta clínicamente porque la persona presenta infecciones recurrentes como
por ejemplo por Estafilococo aureus (abscesos permanentes, por ejemplo) y explica la Lo
normal es que cuando un
microorganismo pasa las
barreras, los neutrófilos son
quienes vienen desde la sangre
a fagocitarlo. Cuando no hay
EROs, no hay eliminación de ese
microorganismo y queda
multiplicándose dentro del
neutrófilo, formando los
granulomas.
La NADPH oxidasa no solamente regula las
EROs sino también regula unas
moléculas que favorecen la
producción de ciertas citoquinas que
activan a los LTh2 y Threguladores
que controlar la inflamación. Cuando
hay Enfermedad Granulomatosa
crónica, los autores de estudios recientes
proponen que hay una
hiperinflamación ya que la NADPH
oxidasa que está defectuosa y
finalmente se induce a la producción de
citoquinas que activan a los grupos
celulares Th17 y Th1 los cuales son
proinflamatorios, y esto se expresa
clínicamente en granulomas.

Los
microorganismos que se comportan de esta manera son los que se
observan en el siguiente cuadro (mnemotecnia):

1.2. Defectos en las moléculas de adhesión

Recordemos que una vez el endotelio vascular ha sido activado empieza a expresar
moléculas cuyos ligandos son moléculas que están en las superficies de la célula.
Inicialmente se da una primera unión de la célula con receptores de baja afinidad para
permitir lo que se llama el rodamiento. El endotelio activado separa un poco su espacio
entre célula y célula para permitir la extravasación y que a partir de quemokinas las células
lleguen al sitio de la infección.
Para que lo anterior suceda, las integrinas son indispensables para la unión entre las
moléculas del endotelio y de las células. Las
integrinas están conformadas por dos
subunidades, y todas coinciden en la cadena β
llamada la CD18.
Si hay una mutación en la CD18, se afectan
las moléculas: LFA-1, el receptor del
complemento-3 (que también se llama Mac-1)
y el receptor C3dg- R, y por consiguiente la
adhesión al endotelio, apareciendo tres
enfermedades que se agrupan bajo el nombre
de Deficiencias en la Adhesión
Leucocitaria:

 LAD-1. El polimorfo nuclear generalmente tiene

los ligando de selectina y la integrina. La persona
que tiene una mutación en las integrinas puede
presentar una disminución o una eliminación de la
cadena β. LAD-1 se presenta si hay una
disminución de la expresión o no está
expresada la cadena β o CD18.

La clínica depende del grado de expresión

de la cadena β o CD18:
- Menos del 1%: se observa en el periodo neonatal un
retardo en la caída del cordón umbilical, lo cual es una
señal inequívoca de este tipo de deficiencia en la
adhesión leucocitaria. Junto a este signo, el neonato
presenta piodermitis, neumonía y/o sepsis por S. aureus,
P. aeruginosa y E. coli, ulceraciones en el área genital,
impétigo y periodontitis.

- Expresión10-20%: Otitis media, fístulas del tejido celular subcutáneo.

Mnemotecnia:

 LAD – 2: en este caso las integrinas están funcionando normalmente

pero el defecto está en el ligando de las selectinas. El ligando de
las selectinas necesita que le agreguen fucosa pero hay un daño en
la enzima que hace el proceso de transportar la fucosa.

El de baja afinidad de los granulocitos es el

Lewis X. Como no se da el proceso de
fucosilación por la mutación en el transportador
de fucosa, Lewis X está defectuoso y entonces
no puede unirse a los receptores en el endotelio;
si esto no sucede no puede darse el traslado de
granulocitos desde el vaso sanguíneo hacia los
sitios de infección.
Manifestaciones clínicas: defectos neurológicos
como retardo mental (porque la fucosa también es
indispensable en el SNC): retardo mental, retardo en
el crecimiento, defectos psicomotores. Neutrofilia,
infecciones recurrentes, dismorfias craneofaciales.
Además de lo anterior, cuando no hay fucosa se
afectan los grupos sanguíneos.
Como se observa en la siguiente imagen, los grupos
O, A y B tienen fucosa. Si se le quita la fucosa al
grupo O se convierte en un nuevo grupo sanguíneo
denominado Fenotipo de grupo de sangre
Bombay, representado genotípicamente como hh.
Aquellas personas que presentan este fenotipo y
genotipo sólo pueden ser transfundidas con el mismo
tipo de sangre Bombay.
 LAD-IV; LAD III: está relacionado con un defecto en la
señalización de la β1 y β2 de las integrinas sobre los leucocitos
y en la αIIbβ3 de las integrinas de las plaquetas.

En la siguiente imagen intentan explicar lo que sucede:

Cuando los receptores de quemoquinas o el TCR/BCR se activan, finalmente se activa la

molécula Rap1 GTP a través de su respectiva enzima y al activarse, activa básicamente a la
molécula RIAM y a la RAPL que son moléculas que se unen y activan las colas
intracitoplasmáticas de las integrinas. En síntesis, estas dos moléculas activan la talina F3
que tiene que ver con la señalización de la integrina y lo que se ha visto es que hay un déficit
principalmente en la molécula Kindlina. Si hay mutación en Radixin, α-actinina, Citohesina
o en la Kindlina, no hay unión al citoesqueleto y por consiguiente la integrina no va a cumplir
con su función, lo cual conlleva a que, en el caso de las plaquetas, se produzcan
hemorragias porque no permiten que ellas se unan o se aglomeren y realicen la hemostasia.
Recordemos que las integrinas se encargan de tener otras moléculas a las cuales unirse ya
sea en el endotelio vascular o en la membrana de la célula (Integrinas=integrar/unir).
Lo anterior es una propuesta que todavía se está estudiando por lo que no se sabe
exactamente lo que sucede.
En el caso de las integrinas del neutrófilo, si no están funcionando adecuadamente, el
neutrófilo no podrá unirse a los receptores.
2. Defectos de la inmunidad innata

Bajo este nombre se agrupan a los defectos en la vía IFN-γ/IL-12 y los defectos en TLR.
2.1. Defectos en la vía IFN-γ/IL-12:
Recordemos que la IL-12 es secretada por los macrófagos y las células dendríticas para que
los NK secreten IFN-γ y le llega también a los LT vírgenes para activarlo y diferenciarse en
LTh1.
El IFN-γ se encarga de activar a los macrófagos por la vía clásica.
El macrófago una
vez fagocita y su
TLR reconoce los
PAMPs entonce se
hace una
señalización para
que se produzca la
IL-12 la cual
favorece la
diferenciación de los
LT en Th1 que son
grandes productores
de IFN-γ. Mientras
llegan los grandes
proveedores de INF-
γ, la IL-12 va al NK y
“le pide prestado”
IFN-γ para poder
procesar y presentar.
 Si hay mutaciones en los receptores del IFN-γ en el macrófago, habrá defectos en el
estallido respiratorio.
 Si hay mutaciones en la señalización del receptor en el STAT-1 que lleva a la no
producción de citoquinas proinflamatorias como IL-12 e IL-23 y tampoco habría estallido
respiratorio.
 Si hay una mutación en la IL-12, la NK o el LT no podrían producir IFN-γ y si no hay IFN-γ
no hay activación del macrófago por la vía clásica.

Se ha visto que los pacientes que tienen estas mutaciones sufren por enfermedades por
micobacterias no patogénicas (diferentes a TBC, por ejemplo) presentando una enfermedad
denominada Enfermedad Mendeliana de Susceptibilidad a Micobacterias (MSMD)
2.2. Defectos en vías de señalización de TLRs: es muy baja la prevalencia estudiada.
Se ha visto que cuando no hay una buena señalización o cuando las moléculas
adaptadoras de los TLRs están mutadas, como la MyD88, IRAK1 e IRAK4, se
 producen neumonías recurrentes, seguramente porque no se activan los grupos
necesarios dentro de los cuales están los macrófagos.

Hay otro defecto en la molécula UNC93B la cual se encarga de traslocar el TLR3. El

TLR3 reconoce moléculas de microorganismos intracelulares como RNA de doble
hebra. Si UNC93B molécula falla, el TLR3 no puede traslocarse del citoplasma hacia
la membrana del endosoma y por consiguiente no se pueden reconocer
microorganismos intracelulares entonces las personas que tienen esta mutación
presentan encefalitis por herpes.

3. Trastorno del transporte lisosomal: dentro de este trastorno se encuentra el Síndrome

de Chédiak-Higashi.

Síndrome de Chédiak-Higashi: las personas con este síndrome presentan una mutación en
el gen chs1, que tiene la información para la síntesis de la proteína LYST (Lysosomal
Trafficking Regulator - Regulador del Tráfico Lisosomal) que es muy importante en la
regulación del transporte lisosomal y la función del citoesqueleto.

Generan entonces un defecto en la exocitosis de los gránulos por parte de células como los
neutrófilos, NK y LTCD8+ disminuyendo la quimiotaxis, y también produce un defecto en la
función de los lisosomas de los macrófagos y células dendríticas.

Debido a que
el transporte lisosomal está dañado, las personas presentan las siguientes manifestaciones
clínicas:
- Albinismo óculo-cutáneo parcial
- Disfunción plaquetaria: hemorragia leve
- Disfunción neurológica: ataxia, temblores, reflejos tendinosos profundos ausentes,
neuropatía periférica, debilidad muscular, retardo mental y convulsiones
- Trastorno linfoproliferativo: leucopenia y trombocitopenia
- Infecciones recurrentes: S. aureus, Estreptococos, Aspergillus y Cándida,

4. Deficiencia del Complemento:

Las tres vías del Complemento pueden activarse desde la respuesta inmune innata haciendo
la salvedad de que la IgG se produce después de un cambio de isotipo y que eso sólo
sucede desde la inmunidad adaptativa (LB-B1 y los de la Zona Marginal del Bazo).
 Si hay deficiencia del C1q de la vía clásica  No se inicia la vía clásica, entonces las
otras vías suplirían la función pero se limita la función de limpieza de complejos
inmunes ya que la única vía que hace esta función es la clásica. Esto se traduce
clínicamente en enfermedades del colágeno, Lupus Eritematoso Sistémico LES e
infecciones por bacterias piógenas en sangre.

 Si hay deficiencia de las primeras moléculas de la vía clásica  se produce LES y

enfermedades por complejos autoinmunes, pero es mayor la aparición de LES cuando
falta C2, es decir que cuando se estudian pacientes que tienen LES se ha visto que la
afectación más prevalencia es por deficiencia de C2.

 Si hay deficiencia C3  hay afectación de las tres vías, entonces no hay quien
reemplace así que las infecciones bacterianas encapsuladas pueden ser fatales como
neumonías, osteomielitis, etc. y también se presentan enfermedades por complejos
autoinmunes.

 Si hay deficiencia de C5, C6, C7, C8 y C9  sólo genera predisposición a infecciones

por Neisseria (hasta el momento no hay explicación de esto)

Nota: Estudiar los siguientes cuadros:

Angioedema Hereditario: es un edema no inflamatorio asociado con vasodilatación del
tracto respiratorio, gástrico y de la piel.
PP: ¿Por qué en esta patología se habla de “edema no inflamatorio”? R/ Porque no hay
presencia de células inflamatorias. Es una vasodilatación producida por bradicininas.

La anterior imagen explica cómo el Sistema del Complemento no se encuentra aislado sino
que se interrelaciona con otros sistemas como el de la coagulación y de la fibrinólisis; de
hecho los tres actúan juntos.
Cuando se activa el sistema del complemento, el C2a no se difunde como todas las “aes”
sino que ejerce funciones como participar en la inflamación y activar la vía de las cininas
formando en últimas la bradicinina.
El C1INH (inhibidor) inhibe la vía de las cininas entonces no se produce la bradicinina.
En el angioedema hay una deficiencia del C1INH entonces se produce la bradicinina y ésta
molécula es un vasodilatador potente a la que se le atribuye como causante de la inflamación
característica.
Adicional a lo anterior, el C1INH inhibe a la pre-kallikreína por lo que no puede activar al
plasminógeno e inhiben otras vías en las que no se entrará en detalle, para que se evidencia
finalmente la inflamación.
Clase 7 (31-05-17): INMUNODEFICIENCIAS DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA

Inmunodeficiencia  alteración funcional o numérica en algún componente del sistema

inmune, ya sea a nivel celular o molecular.

Aquellas personas con algún tipo de inmunodeficiencia tienen una alta susceptibilidad a
desarrollar infecciones, ciertos tipos de cáncer y enfermedades autoinmunes. Las
inmunodeficiencias que conllevan a infecciones o a cáncer son funcionales o numéricas,
mientras que las inmunodeficiencias que predisponen a una autoinmunidad son las que
poseen defectos en la inducción de tolerancia. Las inmunodeficiencias se dividen en dos
grupos:

Primarias:
Se dan por defecto genético.
En la gran mayoría aparecen rápidamente, por lo cual afectan más que todo a
lactantes y niños.
Se pueden tratar pero no curar.

Secundarias:
Su origen no es genético. Son inducidas por factores externos que modifican la
respuesta inmune del individuo (fármacos, infecciones, malnutrición, cáncer, SIDA).
Pueden aparecer en cualquier etapa de la vida.
Se pueden curar quitando el factor externo que modifica la respuesta inmune.

Síndrome de infección recurrente anormal (SIRA)

Las infecciones pueden aparecer de forma recurrente y de manera anormal. Son aquellos
pacientes que consultan por infecciones a repetición con el mismo o diferentes patógenos.
De acuerdo con lo anterior el SIRA se clasifica en:

 SIRA normal: Son personas que sin tener defectos inmunológicos, pueden presentar
infecciones recurrentes. Esto es algo que principalmente afecta a niños, por lo cual se le
debe explicar a los padres el motivo y tratar de evitar los factores de riesgo.
o Factores predisponentes: asistir al jardín, tener familiares en edad escolar, exposición
al humo de cigarrillo porque afecta la función de barrera del epitelio.

 SIRA anormal : Factores predisponentes:

o No inmunológicos: anormalidades anatómicas, cuerpo extraño (cateterismo,
intubación), enfermedades pulmonares obstructivas, enfermedades cardiacas
neurológicas, desnutrición y prematuridad. Por ejemplo: en el síndrome de ano
 imperforado toda la materia fecal queda retenida y como consecuencia hay
sobreinfecciones que pueden ser mortales.

o Inmunológicos: inmunodeficiencias primarias e inmunodeficiencias secundarias.

Signos de sospecha de inmunodeficiencia primaria (IDP) PP

1. 4 o más otitis en un año
2. 2 o más sinusitis graves en un año
3. 2 o más meses tomando antibióticos con poca mejoría
4. 2 o más neumonías en un año o una en 2 años consecutivos
5. Dificultades para crecer o aumentar de peso normalmente
6. Abscesos recurrentes por debajo de la piel o en órganos
7. Candidiasis persistente en boca/piel después del año de vida
8. Necesidad de antibióticos endovenosos para curar una infección
9. 2 o más infecciones profundas o severas
10. Diarrea crónica con pérdida de peso de causa desconocida
11. Episodio o enfermedad autoinmune
12. Infecciones virales a repetición (herpes)
13. Enfermedades hematológicas no claras (anemias de origen desconocido)
14. Historia familiar de inmunodeficiencia primaria
15. Cuando se altera la historia normal de la infección (cuando se prolonga o se cronifica)
16. Mala respuesta a las vacunas

Las inmunodeficiencias también se pueden clasificar dependiendo del componente afectado:

Deficiencia Origen
Deficiencia de anticuerpos (Deficiencia Función alterada de LB por daños propios en
humoral) LB o defectos en LT que alteran la
maduración/función de LB.
Inmunodeficiencias combinadas (más Alteración en el desarrollo/función de LT con
graves) alteración funcional de LB
Deficiencias del sistema del complemento Defectos en componentes
efectores/reguladores de las proteínas del
complemento

DEFICIENCIA DE LB (HUMORAL)
 Alteración en la producción de anticuerpos: se puede clasificar en
Agammaglobulinemias (carencia), hipogammaglobulinemia (déficit).
 Infecciones por bacterias encapsuladas (Neumococo, Staphylococcus, Streptococcus)
 Frecuentes infecciones en tracto respiratorio alto y bajo (neumonía, sinusitis) y en
menor frecuencia (otitis media).
  Neumonías recurrentes causan daño pulmonar irreversible (bronquiectasia) y
enfermedad pulmonar obstructiva.
 Las deficiencias de anticuerpos (deficiencias selectivas de inmunoglobulinas) pueden
predisponer a infecciones gastrointestinales.

AGAMMAGLOBULINEMIAS:

1.Agammaglobulinemia de
Bruton ligada al X: Déficit en
una quinasa importante en la
maduración y activación de LB,
llamada Btk. Se manifiesta en
hombres y en mujeres se
puede dar solo si la mutación
está en los dos cromosomas.

Los LB cuando están en el

estadío pro-B, expresando la cadena pesada de la IgM; allí surgen unos eventos de
proliferación y supervivencia que dependen de la enzima Btk. Al carecer esta enzima, no
pueden proliferar durante la maduración y como consecuencia se genera un fenotipo con
ausencia de LB. Algunos pacientes pueden llegar a tener LB, pero su conteo es
generalmente inferior al 1%, es decir, muy bajo; como la Btk también participa durante la
activación, su déficit puede producir un defecto en la activación de LB, disminución de
centros germinales y no se podrán generar células plasmáticas.

Al haber deficiencia de células plasmáticas, no habrá producción de anticuerpos. Como la

Btk está implicada en la maduración de LB y no tiene nada que ver con LT, en estos
pacientes las poblaciones de LT en número y en función se encuentran normales. Por lo
tanto, al solicitar una citometria de flujo daría como resultado T+ B- NK+.

HIPOGAMMAGLOBULINEMIAS:
Déficit en una o más clases de anticuerpos.

1.Inmunodeficiencia variable común (IVC): Es la más frecuente de las deficiencias

humorales y es variable porque se puede afectar la producción de cualquiera de las clases
de anticuerpos. Lo característico es que debe haber déficit numérico en al menos 2
clases de anticuerpos, los que se encuentran mayormente afectados son IgG e IgA y la
IgM se puede encontrar afectada o normal.
Los LB se pueden encontrar normales o disminuidos, esto indica que el déficit
inmunológico no está asociado con la maduración. El fenotipo es T+ B+ NK+.
 Afecta a ambos géneros por igual, porque no es una enfermedad ligada al X.
 A pesar de ser una IDP, su aparición generalmente es tardía (>20 años).
 Los principales tipos de infecciones que se pueden manifestar son de vías aéreas por
bacterias (sinusitis, otitis, bronquitis, neumonía).
 El origen de esta enfermedad está asociado al cambio de isotipo. El defecto se puede
dar en las moléculas implicadas en el cambio de isotipo (ICOS, ICOS-L, CD19, CD81,
CD21) o se puede dar un defecto en el gen TACI que codifica para un receptor para
citoquinas como BAFF y APRIL, que inducen cambio de isotipo hacia IgA.

El principal defecto genético que se da en la ICV está asociado a proteínas

involucradas en la reacción del centro germinal.

Nota: Las IDP por lo general aparecen después del primer año de vida por dos factores: Un
factor social que implica que
a los bebés los cuidan más,
por ende, hay una menor
exposición; y un factor
inmunológico que es por
medio de la inmunización
pasiva natural (anticuerpos
transplacentarios y
provenientes de la lactancia).

OJO  En pacientes con

inmunodeficiencias se deben
evitar las vacunas vivas
atenuadas porque al ser
replicativas, no pueden ser
controladas por el sistema
inmune del individuo y esto puede llegar incluso a generar la muerte.

Puede iniciar antes o después de los 2 años de edad, realmente es algo muy variable. Algo
muy significativo es la ausencia de isohemaglutininas (anticuerpos contra el grupo sanguíneo
contrario). En el caso de los pacientes con grupo sanguíneo AB, como no tienen
isohemaglutininas, se evalúa la presencia de anticuerpos contra vacunas.

2. Deficiencia de IgA: Tiene una alta frecuencia de aparición, sin embargo, para nuestro
país no hay reporte. El defecto genético se asocia a genes que codifican para moléculas que
inducen el cambio de isotipo hacia IgA, como el caso de la citoquina TGF-β y en TACI.
La deficiencia de IgA predispone a infecciones a nivel de tracto gastrointestinal, porque allí es
donde más se producen. La razón por la cual la mayoría de pacientes son asintomáticos
es porque en mucosas también se encuentra IgM e IgG, las cuales disminuyen la infección
que se podría causar. En aquellos pacientes que pueden desarrollar alguna sintomatología,
lo que más se ha visto es infección por Giardia intestinalis.

Pacientes con deficiencia de IgA y de algunas subclases de IgG (IgG2 o IgG4), tienen una
mayor predisposición a desarrollar alergias o autoinmunidad (LES, DM-1, AR).

3. Deficiencia selectiva de subclases de IgG: Se puede presentar deficiencia de cualquiera

de las subclases de IgG. Aunque hay deficiencia de la síntesis de alguna de las subclases,
los títulos de IgG pueden aparecer normales. Esto se da por un efecto de compensación,
donde a pesar de que la persona tenga una mutación o carezca del gen que codifica para
IgG1 por ejemplo, se producen más IgG de las demás subclases (IgG2, IgG3, IgG4) para
compensar la falta de IgG1.

En adultos es más frecuente la deficiencia de IgG3 y en niños IgG2. Los pacientes pueden
cursar asintomáticos por la funcionalidad del efecto de compensación

SÍNDROMES POR ANTICUERPOS:

Se caracterizan por una sobreproducción de algunas clases de anticuerpos.

Síndrome Hiper-IgE (Síndrome de Job): Pústulas, úlceras, prurito intenso por alta
producción de IgE que induce la degranulación masiva de mastocitos, basófilos y eosinófilos.

Síndrome de Hiper-IgM : Los anticuerpos IgM pueden estar aumentados; Está ligado al
cromosoma X. Clínicamente genera infecciones a repetición por bacterias piógenas o a
neumonía por Pneumocystis porque hay deficiencias en proteínas del complemento, ya
que la IgM es la mejor activadora de la vía clásica. Se pueden encontrar los siguientes
niveles séricos:
 IgM e IgD: altos o normales
 IgA e IgE: bajos
 IgG: muy bajos

La razón por la cual se llama Hiper-

IgM es porque la característica
principal es que los isotipos IgG,
IgA, IgE están bajos a pesar de que
los niveles de IgM estén normales,
por eso se dijo desde el principio
que los niveles de IgM "pueden
estar aumentados”.
De acuerdo al defecto genético, se
ha visto una mayor predisposición
a ciertos cuadros clínicos como
neutropenia y linfadenopatías,
pero sobre todo, con muertes
tempranas. El defecto genético
más grave porque genera una
muerte temprana, es en la
molécula CD40L, la cual induce la
reacción del centro germinal.

Esta imagen es un resumen de

todo lo visto anteriormente. Si el
defecto está asociado a la
maduración de LB, no se van a
tener anticuerpos circulantes;
además, el conteo de LB será negativo.
Los otros defectos pueden estar asociados en la síntesis de anticuerpos como la IgA.
En general, en todos los defectos con anticuerpos, la clínica muestra infecciones
bacterianas a repetición.

DEFICIENCIAS EN LINFOCITOS T (DEFECTOS CELULARES)

Las deficiencias celulares se caracterizan porque los LB se encuentran normales
numéricamente, mientras que los LT están afectados numéricamente o funcionalmente, al
igual que los anticuerpos.
Como los LT hacen parte de la reacción del centro germinal, si hay algún defecto en ellos,
aunque haya LB normales, los anticuerpos también se pueden ver afectados.

Defectos en la maduración:
1. Síndrome del linfocito desnudo: El origen genético es un defecto en la expresión de
moléculas del MHC-II. Son personas que carecen de LTCD4 más no de LTCD8 porque
durante la maduración hay un estadío que se llama LT inmaduros dobles positivos, los cuales
tenían tanto la molécula CD4 como CD8. Lo que permitía la diferenciación hacia LTCD4 era
la unión a moléculas del MHC-II y hacía LTCD8 las moléculas del MHC-I. Por lo tanto, las
deficiencias en MHC-II pueden generar defectos en la diferenciación hacia LTCD4.
2. Síndrome de DiGeorge:
Durante el desarrollo
embrionario, a partir de la tercer
bolsa faríngea se forman
estructuras anatómicas como el
timo y glándula paratiroides. Las
personas con este síndrome
tienen rasgos físicos muy
característicos, como las
implantaciones no lineales, es
decir, tienen una oreja más alta
que la otra, ojos separados y
hay ausencia o afectación del
desarrollo del paladar.

Inmunológicamente, se caracterizan por una aplasia tímica, por lo cual carecen de

poblaciones de LT (siendo éste el caso más severo) o pueden tener una hipoplasia tímica,
donde tienen un timo vestigial (muy mal desarrollado) y por esto presentan pocas
concentraciones de LT. Algunos incluso pueden llegar a desarrollar un pseudotimo asociado
al bazo, es decir, no se desarrolla normalmente en el mediastino anterior sino pegado al
bazo. Lo grave de esta enfermedad o lo que genera la muerte en estas personas, es el
daño a nivel de estructuras cardíacas.

Deficiencia durante la activación:

1. Deficiencia de ZAP-70: Es una quinasa amplificadora necesaria para que se
desencadenen todas las señales durante la activación de LT.

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS SEVERAS (SCID): Ausencia o daño significativo

en LT con deficiencia en LB. La expectativa de vida es muy baja a menos de haber recibido
tratamiento, el cual es un trasplante de médula ósea.

Estas personas deben vivir aisladas porque tienen ausencia total de LT, por ende, no
desarrollan ningún tipo de respuesta inmune adaptativa y cualquier infección puede ser
mortal; Desarrollan susceptibilidad a infecciones bacterianas por deficiencia de anticuerpos y
a infecciones virales, parasitarias y fúngicas por los LT.

La línea mieloide y eritroide es normal.

Es de aparición temprana, aún en los neonatos ya hay anticuerpos producidos por ellos
mismos porque desde los estadíos fetales ya hay exposición a bacterias provenientes de la
madre. Si se hace un diagnóstico temprano y un trasplante de médula ósea antes de tener
cualquier infección, el pronóstico es muy bueno. Una mutación en el gen AK2 afecta la
generación del progenitor linfoide común durante la maduración.

Defecto en la señalización de citoquinas:

1.SCID ligada al X:
 Orígenes: Defectos en IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-15R. A pesar de ser receptores para
citoquinas diferentes, comparten la misma proteína llamada cadena gamma común.

El gen para la cadena gamma común está asociado al cromosoma X, por lo cual esta
enfermedad se presenta en varones. Hay ausencia de LT y de NK, no hay ausencia de LB
pero sí hay anticuerpos disminuidos. El déficit en estas células se asocia con el déficit en la
función de los receptores. Los LT durante la maduración dependen de IL-.7 y las NK
dependen de IL-15.
 Fenotipo: T- B+ NK-

Defecto en las vías de nucleótidos:

1. Deficiencia de Adenosina deaminasa (ADA): Puede afectar a ambos géneros (no está
asociada al X).

ADA es una enzima que evita la intoxicación de células en fase proliferativa. Cuando las
células están fase mitótica activan la vía de las purinas, y durante la síntesis de los
nucleótidos se pueden generar sustancias tóxicas derivadas de adenosina. Estas sustancias
tóxicas son eliminadas por la enzima ADA, es por esto que al tener defectos en esta enzima,
las células que se
encuentran en mitosis
mueren rápidamente.
 Fenotipo: T- B-
NK-

Defecto en la
recombinación VDJ:
1. Deficiencia de
RAG1 y RAG2: A
partir de estos genes
se codifica para las
enzimas
recombinasas. Los
defectos en estos
genes altera la
maduración de LT y LB, pero no afecta a las NK; por lo tanto hay ausencia de LB y de LT
pero no de NK.

 Fenotipo: T- B- NK+

En cualquiera de los defectos descritos anteriormente, hay predisposición a todas las

infecciones; por esta razón todas hacen parte de los SCID.

¿CÓMO DIAGNOSTICAR UNA INMUNODEFICIENCIA?

Cuando se está frente a una sospecha de inmunodeficiencia por cualquiera de los 16 signos
mencionados se plantean pruebas en 3 etapas:

Pruebas de primera etapa: Son muy generales.Estas pruebas van a generar una
orientación del posible defecto inmunológico y de acuerdo con la orientación, se plantean las
pruebas de segunda etapa.
 Hemograma: se usa para mirar valores numéricos leucocitarios. Se puede encontrar
una alteración en leucocitos, sin embargo, se debe tener en cuenta que no siempre el
daño es numérico, entonces también puede resultar normal.
 Cultivos de microorganismos: para conocer el agente etiológico, para saber si se
trata de un patógeno a repetición o si es un oportunista.
 Placa de tórax: para determinar si hay infecciones profundas, anomalías anatómicas
y para mirar si hay ausencia de timo.
 Historia familiar.

Pruebas de segunda etapa: Si la orientación fue hacia una deficiencia humoral (LB), se
solicitan títulos de anticuerpos. Pueden dar títulos normales, pero sabiendo que puede haber
un defecto por el efecto de compensación.

Si la orientación fue hacia una deficiencia celular (LT), se debe descartar VIH y utilizar
pruebas de hipersensibilidad tipo IV para ver la funcionalidad de los LT; para ello se
utilizan antígenos comunes como cándida o M. tuberculosis y lo que se hace es inocularlos y
si se forma la roncha es porque hay células funcionales.

Si el defecto es en fagocitos, se solicita una prueba como nitroblue tetrazolium o

dihidrorodamina, dado que son moléculas implicadas en la fagocitosis.

Si el defecto es en el sistema del complemento, se cuantifican las proteínas del

complemento.

Confirmada la caracterización fenotípica, se solicitan las pruebas de tercera etapa.

Pruebas de tercera etapa: Se busca hacer un Dx molecular definitivo, es decir, se deben
buscar cuales son las moléculas y el posible gen deficiente.
 Son pruebas más especializadas (Western blot).
 Entre más profunda sea la caracterización, mejor será el tratamiento.

Tratamiento: depende del origen de la

inmunodeficiencia (humoral, celular,
complemento, fagocitosis).
 Humoral: terapia de reemplazo de
anticuerpos (inmunización pasiva).
 SCID: trasplante de médula ósea o
aporte de enzimas modificadas (bovinas)
ADA.
 Fagocitosis: en la enfermedad
granulomatosa crónica por ejemplo, se
usan citoquinas recombinantes (G-CSF,
IFN gamma).

Como medida profiláctica el uso de

antibióticos en todas las inmunodeficiencias y vacunas inactivadas.
Si se conoce el gen deficiente se puede usar terapia génica para insertar células madre de
ese gen.
Se usan inmunosupresores cuando el defecto conlleva a enfermedades autoinmunes.