El Glomérulo: La Esfera de la Influencia

Martin R. Pollak , * Susan E. Quaggin , † Melanie P. Hoenig , * y Lance D. Dworkin ‡

Abstracto
El glomérulo, la unidad filtrante del riñón, es un conjunto único de capilares revestidos
por endotelios fenestrados delicados, una malla compleja de proteínas que sirven como
membrana basal glomerular y células epiteliales viscerales especializadas que forman los
diafragmas cortados entre los procesos interdigitales del pie. Tomados en conjunto, esta
disposición permite la filtración continua del volumen de plasma. Se consideran las
fuerzas físicas dinámicas que determinan la filtración glomerular de una sola
nefrona. Además, se exploran nuevos conocimientos sobre los componentes celulares y
moleculares del penacho glomerular y su contribución a los trastornos glomerulares.
Palabras clave: fisiología renal, glomérulo, filtración glomerular

El glomérulo
El glomérulo, la unidad filtrante del riñón, es un conjunto especializado de capilares que
están situados de manera única entre dos vasos de resistencia ( Figura 1) Estos capilares
están contenidos en la cápsula de Bowman y son los únicos que no están rodeados por
tejido intersticial. Por lo tanto, se necesita una estructura de soporte única para mantener
el flujo en estas unidades capilares esenciales. De hecho, todos los componentes
principales del filtro en sí son únicos en comparación con estructuras relacionadas en
otros lechos capilares. La capa de componente proximal del filtro glomerular en sí es un
endotelio fenestrado, que se caracteriza por la presencia de fenestras individuales del
orden de 70-100 nm de diámetro. Estas células cubren el aspecto luminal del capilar y
permiten la filtración. La segunda capa del filtro, la membrana basal glomerular (GBM),
es una malla compleja de proteínas extracelulares, que incluye colágeno tipo IV,
lamininas, fibronectinas y proteoglicanos. La capa distal del filtro glomerular está
compuesta de las células epiteliales viscerales o podocitos. Estas células extraordinarias
ayudan a crear el diafragma de la hendidura de filtración y sirven de soporte para ayudar
a mantener la integridad de los lazos capilares autónomos. Un tercer tipo de célula, las
células mesangiales, también contribuye a la integridad del penacho glomerular y a la
naturaleza dinámica de la filtración. En conjunto, esta estructura elegante permite la
formación del filtrado glomerular primario que entra en un espacio delimitado por las
células epiteliales viscerales y parietales antes de la modificación durante el tránsito a
través del túbulo. Un tercer tipo de célula, las células mesangiales, también contribuye a
la integridad del penacho glomerular y a la naturaleza dinámica de la filtración. En
conjunto, esta estructura elegante permite la formación del filtrado glomerular primario
que entra en un espacio delimitado por las células epiteliales viscerales y parietales antes
de la modificación durante el tránsito a través del túbulo. Un tercer tipo de célula, las
células mesangiales, también contribuye a la integridad del penacho glomerular y a la
naturaleza dinámica de la filtración. En conjunto, esta estructura elegante permite la
formación del filtrado glomerular primario que entra en un espacio delimitado por las
 células epiteliales viscerales y parietales antes de la modificación durante el tránsito a
través del túbulo.

Figura 1.
Estructura del corpúsculo renal, mirando en la cápsula de Bowman al penacho capilar glomerular. La
cápsula está revestida con epitelio parietal, que da paso a las células del túbulo proximal en el polo urinario de la
derecha. A la izquierda, el polo vascular del glomérulo incluye las arteriolas aferentes y aferentes. Además, se
ilustra la relación entre estas arteriolas y la porción especializada de la nefrona distal llamada macula
densa. (Recuadro) Se muestran las capas que comprenden la barrera de filtración. La capa más externa está
compuesta por las células epiteliales viscerales, los podocitos, luego la membrana basal glomerular (GBM) y
finalmente las células endoteliales fenestradas.

Control hemodinámico de la filtración glomerular en el nivel de nefrona

única
Aunque existe una considerable variabilidad, el riñón humano promedio está compuesto
por aproximadamente 1 millón de nefronas que funcionan individualmente, cada una con
un glomérulo o unidad filtrante ( 1 ). El GFR para todo el organismo es entonces la suma
de las tasas de filtración individuales de aproximadamente 2 millones de glomérulos en
dos riñones. Puede haber diferencias significativas en el tamaño y las tasas de filtración
de glomérulos individuales en diferentes regiones del riñón. Por ejemplo, las nefronas
yuxtamedulares tienden a tener un volumen intraglomerular mayor en comparación con
las nefronas superficiales ( 2 ). La distribución del flujo sanguíneo intrarrenal varía en
situaciones fisiológicas y patológicas y esto también puede afectar la tasa de filtración
glomerular total para el organismo ( 3 , 4) De hecho, el flujo sanguíneo medular parece
ser mayor durante una diuresis acuosa y reducido en el contexto de la antidiuresis ( 4 , 5 ),
y también parece estar mejor conservado en la hipoperfusión renal. Esta discusión se
centra en la regulación de la filtración a nivel de un único glomérulo típico mediante el
cual se comprende mejor el control hemodinámico preciso de la filtración
glomerular. Aunque la mayoría de los hallazgos experimentales se obtuvieron del trabajo
realizado en ratas Wistar (que tienen glomérulos superficiales, en contraste con la mayoría
de los mamíferos), se piensa que los principios revisados aquí también se aplican a los
glomérulos humanos.

Los determinantes de la ultrafiltración glomerular

El movimiento transcapilar del agua a través de los capilares glomerulares está controlado
por las mismas fuerzas de Starling que controlan el movimiento del fluido a través de
todos los lechos capilares. La filtración ocurre porque existe un desequilibrio entre el
gradiente de presión hidráulica transcapilar media , que favorece la filtración, y la
presión oncótica transcapilar media , que se opone a la filtración. (Obsérvese que
utilizamos el término hidráulico, en lugar de hidrostático, porque este último se refiere a
la presión en un líquido estático, mientras que la presión hidráulica se refiere a la presión
del fluido que se mueve a través de los tubos). El gradiente de presión neto resultante
integrado en toda la parte filtrante una sola red capilar glomerular es la presión neta media
de ultrafiltración . Esta condición fisiológica se puede expresar matemáticamente
mediante la ecuación 1 :

donde SNGFR es el único GFR nefrónico, es la presión hidráulica dentro del

lumen del capilar glomerular que se genera por la acción de bombeo del corazón, y
es la presión hidráulica en el espacio de Bowman que típicamente se mide como la presión
dentro de un túbulo proximal temprano segmento. y son las presiones
oncóticas dentro del capilar glomerular, generadas por las proteínas del plasma, y en el
espacio de Bowman. Debido a que las características de tamizado de la pared capilar
glomerular que previenen la filtración transcapilar de todas las proteínas del plasma,
excepto las pequeñas, de bajo peso molecular, son efectivamente cero. K f está
determinada por dos factores: la conductividad hidráulica de la pared capilar glomerular,
que depende tanto de sus características intrínsecas como de la polarización de
concentración de las proteínas ( 6 ) en el capilar (k), y del área superficial capilar total
disponible para la filtración (S) . Para cualquier presión de filtración media neta
dada , la cantidad absoluta de filtrado formado también dependerá de K f.

Presiones glomerulares transcapilares hidráulicas y oncóticas, y .

Estas relaciones también se pueden representar gráficamente como se muestra en
la Figura 2 . En esta construcción, se cree que la red capilar glomerular es un único tubo
continuo que comienza en la terminación de la arteriola aferente y termina en el origen
de la arteriola eferente. El eje x representa la distancia fraccional a lo largo del capilar
glomerular. Ambas presiones oncóticas hidráulicas y plasmáticas se muestran en
el eje y. Los valores proporcionados en la Figura 2 son típicos de los observados en ratas,
que primero se midieron directamente por Brenner et al. ( 7 ) y posteriormente
confirmado en muchos estudios en ratas ( 8 ) y monos ardilla ( 9 ). promedia apenas
<50 mmHg en ratas normales y es casi constante a lo largo de la red capilar glomerular,
un valor significativamente más alto que en los capilares sistémicos. La presión
oncótica aumenta desde aproximadamente 18 a 34 mmHg por el extremo eferente
de la red, una consecuencia del proceso de filtración durante el cual el agua sale de la luz
capilar glomerular provocando un aumento en la concentración de proteína. es
igual al final del capilar, lo que resulta en una reducción de la presión de filtración
local de 17 a 0 mmHg ( Figura 2 ).
Figura 2.
Presiones hidráulicas y oncóticas a lo largo de un capilar glomerular ideal y dentro del espacio de
Bowman. El gráfico muestra curvas de presión hidráulica y oncótica idealizadas en condiciones de
equilibrio de presión de filtración (curva A) cuando la presión media de ultrafiltración neta es igual
a la región sombreada entre las curvas y. La curva B es un perfil hipotético lineal de la presión
oncótica que ocurriría con un valor mínimo de K f. Por el contrario, en la curva C, nunca se alcanza el
equilibrio de filtración. Modificado de Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, Skorecki K, Yu ASL,
Brenner BM: Brenner y Rector's The Kidney, novena edición, Filadelfia, Elsevier Saunders, 2012, con
permiso.

El perfil de presión oncótica es altamente no lineal y es consecuencia de ( 1 ) la mayor

presión local de ultrafiltración cerca del extremo aferente del capilar que conduce a una
translocación más rápida del líquido y ( 2 ) la relación exponencial entre la concentración
de proteína plasmática y el plasma oncótico presión ( 8 ). De hecho, en condiciones de
equilibrio, no se puede determinar la curva exacta. La curva A en la figura 2 es
solo una de las infinitas posibilidades.

Coeficiente de ultrafiltración, K f.
Como se muestra en la Ecuación 1, es igual a la SNGFR K f multiplicado por la presión
de ultrafiltración neta integrada a lo largo de toda la longitud del capilar glomerular. La
presión de ultrafiltración neta media se representa gráficamente en la figura 2 como el
área entre las curvas y las (azul sombreado). Como se discutió anteriormente,
debido a que una curva exacta no puede determinarse bajo las condiciones normales
de equilibrio de presión de filtración, tampoco se pueden determinar los valores exactos
para y K f. Sin embargo, se puede estimar un valor mínimo para K f usando la línea
punteada en la Figura 2 curva B, que da un valor máximo posible para . Aplicando
esta aproximación a valores para SNGFR y obtenidos en ratas, se ha estimado
que K f oscila entre al menos 3,5 y 8 nl / min por mmHg. Usando el valor de S obtenido
para glomérulos de rata, el valor calculado de k es aproximadamente 2500 nl / min por
mmHg por cm 2. Este valor es de uno a dos órdenes de magnitud mayor que el reportado
para otros lechos capilares ( 8 ), y esto permite la alta tasa de filtración glomerular a pesar
de una presión de conducción neta de <10 mmHg, en promedio, a lo largo del capilar.
Los efectos de las alteraciones selectivas en los determinantes primarios de
SNGFR
Los cuatro determinantes principales de la filtración glomerular a nivel de una sola
nefrona son la K f , la diferencia de presión hidráulica transcapilar , la presión
oncótica capilar inicial y el flujo de plasma glomerular inicial (Q A ) ( Figura 3 ). La
alteración selectiva en cualquiera de estos cuatro determinantes primarios tiene efectos
predecibles en el SNGFR, ha sido examinada mediante modelos matemáticos ( 10 ) y
experimentalmente ( 8), y se describe aquí. Sin embargo, los estados fisiológicos y
fisiopatológicos a menudo engendran combinaciones complejas de alteraciones en
determinantes múltiples que pueden ser aditivos o compensadores. De hecho, estos
 determinantes no son realmente variables independientes; más bien, tienden a tener
relaciones complejas y a menudo recíprocas.

Figura 3.
El único RFF de nefrona (SNGFR) puede verse afectado por alteraciones en cada uno de los cuatro
determinantes principales de la ultrafiltración. Estos afectos se pueden expresar en un modelo matemático,
que ayuda a ilustrar los efectos previstos de cada cambio en el SNGFR. Los valores normales se indican con
una línea de puntos en cada gráfico. A menos que se indique lo contrario en el gráfico, los valores de entrada
son K f = 0.095 nl / s · mmHg, = 35 mmHg, = 18 mmHg y Q A = 135 nl / min. (A) Alteraciones
en K f ; (B) alteraciones en ; (C) alteraciones en ; (D) alteraciones en Q A . Modificado de Brenner
BM, Dworkin LD, Ichikawa I: filtración glomerular. En: Brenner y Rector's The Kidney, 3rd Ed., Editado por
Brenner BM, Rector FC Jr, Filadelfia, Elsevier, 1986, con permiso.

Coeficiente de ultrafiltración capilar glomerular, K f.

En condiciones de equilibrio de presión de filtración, que típicamente están presentes
cuando Q A es normal o bajo, las reducciones en K f no afectarán al SNGFR ( Figura
3A ). Más bien, debido a que menos líquido sale del capilar en cada punto a lo largo de
la red, la curva de presión oncótica se desplaza hacia abajo y hacia la derecha, moviendo
el punto de equilibrio más cerca del extremo del capilar, yendo de la curva A a la curva
B en la Figura 2 . Este cambio en el perfil de presión oncótica da como resultado un
aumento en el área entre y , que es equivalente a un aumento en la presión de
ultrafiltración neta media para toda la red capilar . Este aumento en
exactamente se opone y compensa la disminución en K f, lo que resulta en constancia en
SNGFR. Una vez que K f se reduce lo suficiente como para producir desequilibrio, por lo
general en ≥50%, reducciones adicionales en K f se asociarán con disminuciones en el
SNGFR.
Debido a que K f es el producto del área superficial disponible para la filtración y la
conductividad hidráulica, las reducciones en cualquiera de ellos pueden afectar K f. Las
reducciones en el área de la superficie glomerular pueden ocurrir en enfermedades
glomerulares, como la nefropatía membranosa ( 11 ) o fisiológicamente, como resultado
de los vasoconstrictores, como NE ( 12 ). La conductividad hidráulica también puede
disminuir en las enfermedades glomerulares. Esto ha sido bien caracterizado en un
modelo para la nefropatía membranosa ( 13 ) y en la nefritis inducida por anti-GBM
( 14 ). Además, los estudios en pacientes con nefropatía diabética sugieren que la
conductividad hidráulica disminuye progresivamente ( 15) Además, también se ha
demostrado que los cambios en ( 16 ) o un cambio en la concentración de proteína
plasmática ( 16 ) (ver a continuación) alteran la conductividad hidráulica.

Transcapilar diferencia de presión hidráulica, .

Hasta que Δ P exceda , no se producirá filtración ( Figura 3B ). Una vez que la
presión hidráulica excede la presión oncótica, la filtración aumenta con aumentos en
. Esta relación no es lineal porque las elevaciones se asocian con una mayor
filtración de fluidos más temprano en el capilar y un aumento más rápido en , aunque
no lo suficiente como para compensar por completo el aumento en . Sin embargo,
debido al aumento compensador de la presión oncótica y debido a que las alteraciones
en aproximadamente> 10 mmHg son inusuales en condiciones fisiológicas ( 10), los
cambios en general dan lugar a cambios relativamente menores en el SNGFR.

La presión oncótica, .
Se predice que el SNGFR varía inversamente con los cambios selectivos en ( 10 )
( Figura 3C ). Esto se debe a que los aumentos de la presión oncótica deberían
reducirse y, por lo tanto, el SNGFR. Sin embargo, los cambios en no parecen
ser un factor importante en la regulación fisiológica de la filtración glomerular. En primer
lugar, la concentración de proteína plasmática es relativamente estable, excepto en
estados de enfermedad que alteran la producción (p. Ej., En la enfermedad hepática grave)
o la degradación o pérdida de proteínas plasmáticas (p. Ej., En el síndrome
nefrótico). Además, los cambios en la concentración de proteínas plasmáticas en
mamíferos se asocian con alteraciones recíprocas y compensadoras en K f, tal que GFR a
menudo no se modifica. Se cree que esto es el resultado de la variación en la
conductividad hidráulica del GBM en respuesta a los cambios en la concentración de
albúmina sérica ( 16 ), pero se desconoce el mecanismo exacto. Por el contrario, la TFG
puede reducirse en estados patológicos en los que la presión oncótica es muy alta y excede
la presión de conducción hidráulica. Los informes de casos de AKI a partir de infusiones
de dextrano ( 17 ) e infusiones masivas de albúmina ( 18 ) apoyan esta posibilidad.

Glomerular caudal de plasma, Q A.

Debido a que el filtrado glomerular está esencialmente libre de proteínas plasmáticas más
grandes, la conservación de la masa requiere que la cantidad total de proteína que ingresa
al capilar sea igual a la cantidad que sale ( Figura 3D) , que se expresa matemáticamente
en la Ecuación 2 :
donde Q A y Q E son los flujos de plasma arteriolar aferentes y eferentes y C A y C E son
las respectivas concentraciones de proteínas de sangre en sangre arteriolar aferentes y
eferentes, respectivamente. Debido a que Q E = (Q A -SNGFR), la Ecuación 2 se puede
reescribir de la siguiente manera ( Ecuación 3 ):

que se puede reorganizar de la siguiente manera ( Ecuación 4 ):

Aunque la relación entre la concentración de proteína plasmática C y la presión

oncótica no es lineal, la Ecuación 4 es aproximadamente igual a la siguiente
( Ecuación 5 ):

Porque bajo condiciones de equilibrio de presión de filtración, como sigue

( Ecuación 6):

Por lo tanto, si y se mantienen constantes, SNGFR variará directamente con

Q A.
Esta relación también se puede entender gráficamente al examinar la Figura 2 . A medida
que aumenta la velocidad del flujo de plasma, habrá menos tiempo de contacto entre el
plasma que fluye a través del capilar y cualquier punto dado a lo largo de la red capilar. En
ese caso, para cualquier gradiente de presión dado en cualquier punto dado, menos fluido
dejará el capilar como filtrado. Como resultado, el perfil de presión oncótica se desplazará
hacia abajo y hacia la derecha, como si se moviera de la curva A a la curva B. El punto
de equilibrio se desplaza más cerca del extremo eferente del capilar, lo que da como
resultado un aumento en y SNGFR. Por otro lado, una vez que Q A es
suficientemente grande, se producirá un desequilibrio, que llevará a una dependencia cada
vez menor del SNGFR en los cambios en Q A. De hecho, para los animales o en
condiciones que están lejos del equilibrio, no se predice que los cambios en Q A tengan
efectos importantes sobre el SNGFR.

Resistencias arteriolares aferentes y eferentes, R A y R E

En la mayoría de los entornos fisiológicos, las alteraciones en , K f, y

contribuyen poco a la regulación minuto a minuto de SNGFR. En cambio, la tasa de
filtración está regulada por cambios en Q A y, a su vez, están controladas por
alteraciones en las resistencias arteriolares aferentes y eferentes (R A y R E,
respectivamente). Los capilares glomerulares son únicos porque están dispuestos en serie
entre dos vasos de resistencia, las arteriolas aferentes y eferentes. Modulación selectiva
de las resistencias relativas de estos dos vasos permite la regulación precisa y en gran
medida independiente de y , Q Ay SNGFR. Además, un gran número de
hormonas, sustancias vasoactivas, factores de crecimiento, citocinas y fármacos alteran
la resistencia en estos vasos, de forma selectiva o en concierto ( 12 ).

Autorregulación renal
Una característica importante de la circulación glomerular es la autorregulación, por lo
que no sólo Q A sino también y SNGFR se mantienen constantes en un amplio
intervalo de presiones de la arteria renal ( Figura 4 ). Robertson et al. examinaron los
mecanismos hemodinámicos glomerulares precisos que explican la autorregulación renal
( 10 ) mediante la aplicación de técnicas de micropunción en ratas. Reducciones
graduales en la presión de la arteria renal se asociaron en primer lugar con grandes
disminuciones en R A, seguido por aumentos significativos en R E. Por el contrario, un
aumento en el flujo de plasma renal a partir de sustancias vasodilatadoras se asoció con
una disminución en R E y un aumento en Q Apero fue compensado por una disminución
en K f. Estas combinaciones se predicen para ser asociado con cerca de la constancia
de , Q A, y SNGFR, que de hecho se observa por estos autores para presiones de la
arteria renal de aproximadamente 80 a 120 mmHg.
Figura 4.
Los efectos de la reducción graduada en la presión de perfusión de la arteria renal sobre la
hemodinámica glomerular en la rata. El flujo sanguíneo glomerular (GBF) y la presión capilar
glomerular se mantuvieron relativamente constantes en el rango de presión de 80 a 120 mmHg,
en respuesta a una marcada disminución en la resistencia arteriolar aferente (R A). Con una mayor
reducción en la presión de perfusión a 60 mmHg, GBF disminuyó proporcionalmente más que
principalmente debido a un aumento de la R E. Reimpreso de Taal MW, Chertow GM, Marsden PA,
Skorecki K, Yu ASL, Brenner BM: Brenner y Rector's The Kidney, novena edición, Filadelfia, Elsevier
Saunders, 2012, con permiso.

Los mediadores responsables de la autorregulación renal incluyen una respuesta

miogénica que es intrínseca a los vasos sanguíneos, así como retroalimentación
tubuloglomerular mediante la cual se capta la captación de cloruro por el segmento de la
mácula densa del túbulo distal y luego desencadena vías efectoras que modulan R A y
R E y mantener el SNGFR ( 3 ). Además, los cambios en la fracción de filtración afectarán
la presión oncótica en los capilares peritubulares y contribuirán al equilibrio tubular
glomerular ( 19 ).

Filtración Glomerular de Macromoléculas

Los estudios clásicos sobre la separación del filtrado urinario de la sangre destacaron la
restricción de las proteínas séricas del espacio de Bowman. Los estudios detallados in
vivo en animales y humanos han sido capaces de caracterizar las propiedades de tamizado
del filtro glomerular, que confiere tanto tamaño como selectividad de carga. Los estudios
que utilizaron moléculas de dextrano de diferentes tamaños y cargas demostraron que las
partículas neutras con un radio molecular> 4,2 nm están restringidas desde el espacio
urinario, mientras que las partículas de anión> 3,4 nm tienen una eliminación fraccional
que se acerca a cero. Por lo tanto, la carga de albúmina, que es aproximadamente de 3,6
nm de tamaño, explica el aclaramiento limitado observado ( 20) Por el contrario, tanto en
animales de experimentación como en humanos con síndrome nefrótico, la selectividad
de carga se pierde con las alteraciones en la arquitectura glomerular normal y esto parece
contribuir a las pérdidas de proteína observadas en estas condiciones ( 21).

Componentes celulares y moleculares del filtro glomerular

En los últimos años se ha observado un rápido aumento del conocimiento sobre cómo se
regulan el glomérulo y la filtración glomerular a nivel celular y molecular ( Figura
5).) Los estudios de las enfermedades de los tres componentes básicos del filtro
glomerular han proporcionado una mejor comprensión de la fisiología molecular y la
fisiopatología de esta estructura. Gran parte de este progreso ha llegado a través de
estudios de trastornos hereditarios de la función glomerular. El filtro glomerular es a la
vez una barrera de carga y tamaño. El movimiento de moléculas aniónicas a través del
filtro es relativamente restringido. El movimiento de moléculas grandes a través del filtro
también está restringido. La importancia de los tres componentes para la carga normal y
la selectividad de tamaño queda clara por el hecho de que la interrupción de cualquiera
de estos tres componentes conduce a estados de enfermedad proteinúricos ( 22 ).
 Figura 5.
Principales componentes moleculares del diafragma de podocitos y hendidura. Los podocitos
interdigitantes de las células vecinas forman el diafragma de hendidura elaborado que está
compuesto de nefrina. La podocina ayuda a regular el tráfico de nefrina al diafragma cortado. Las
proteínas α -actinina-4 e INF2 desempeñan un papel importante en el mantenimiento del
citoesqueleto de actina, mientras que las integrinas ayudan a anclar los podocitos a la membrana
basal glomerular. Las mutaciones en los canales α -actinin-4, INF2 y TRPC6 son causas de formas
autosómicas dominantes de FSGS. Las mutaciones en nefrina y podocina causan formas recesivas
de nefrosis resistente a esteroides.

Trastornos de diafragma de hendidura y estructura y función de podocitos

La célula epitelial glomerular, o podocito, ha sido el foco de una gran cantidad de
investigaciones recientes. Estas células, que se derivan del mesénquima metanéfrico,
forman el componente distal del filtro glomerular y son morfológica y funcionalmente
únicas. Extensiones largas e intrincadas, o procesos primarios, conducen a procesos
secundarios o de pie, que forman una estructura interdigitante compleja con los procesos
de pie de podocitos adyacentes. La unión serpentina célula-célula conocida como
diafragma de hendidura que une estos podocitos puede considerarse una unión adherente
modificada con algunos componentes moleculares adicionales únicos ( 23 ).
Las alteraciones en la estructura y / o función de la célula epitelial glomerular visceral, o
podocito, conducen a un espectro de enfermedad humana. Los ejemplos mejor
establecidos son trastornos hereditarios causados por cambios en genes
individuales. Estas "podocitopatías" heredadas muestran una gama de fenotipos. Como
regla general, las formas recesivas de la disfunción podocitaria son causadas por
mutaciones que resultan en la pérdida de la función de una proteína normal.
Las proteínas nefrina y podocina son esencialmente podocitarias limitadas en su
expresión. Los seres humanos, así como los ratones, que carecen de copias normales de
cualquiera de las proteínas desarrollan enfermedad glomerular severa. Ambas moléculas
eran desconocidas hasta que se identificaron sobre la base de estudios genéticos
humanos. La nefrina, una proteína de dominio transmembrana con un gran dominio
extracelular, se requiere para la estructura y función del diafragma de hendidura
normal. En Finlandia, dos mutaciones fundadoras específicas en el gen de la nefrina
NPHS1 hacen que esta forma de síndrome nefrótico congénito sea mucho más común que
en otras partes del mundo ( 24 , 25).) En general, el síndrome nefrótico congénito
mediado por nefrina se manifiesta como proteinuria masiva (≥ 20 g) en el período
neonatal. Los defectos en el gen de podocina NPHS2 causan un espectro más amplio de
la enfermedad, que van desde la nefrosis congénita a la GEFS de inicio en el adulto
( 25 , 26 ). La podocina, como la nefrina, es una proteína de membrana integral. La
podocina interactúa directamente con la nefrina y parece ayudar a regular su tráfico al
diafragma de hendidura ( 27 ).
La función del podocito in vivo , y en consecuencia la función de todo el glomérulo, es
muy sensible a las perturbaciones leves en su citoesqueleto de actina ( 28 ). Las
mutaciones en las proteínas reguladoras de actina ampliamente expresadas α -actinin-4 e
INF2 conducen a formas humanas de disfunción de podocitos, GEFS y enfermedad renal
progresiva, a pesar de tener poco o ningún efecto sobre la función de otros órganos
( 29 , 30 ). Las mutaciones en el canal de catión TRPC6 provocan una forma autosómica
dominante fenotípicamente similar de GEFS ( 31 ).
Una buena parte del trabajo reciente se ha centrado en las vías de señalización críticas
para la función de los podocitos. Por ejemplo, la regulación fina de la señalización
pequeña de GTPasa parece esencial para el mantenimiento y la reparación de la estructura
y función de podocitos normales ( 32 , 33 ). La autofagia, un proceso catabólico de
"autoconsumo" celular, mediante el cual las células degradan los componentes
intracelulares innecesarios o disfuncionales, es necesaria para la función normal de los
podocitos. Los ratones transgénicos deficientes en autofagia muestran una patología
glomerular marcada ( 34).) La comunicación entre las proteínas del diafragma de
hendidura y el citoesqueleto es similarmente de importancia crítica. El correcto
funcionamiento del aparato citoesquelético es necesario para la organización del
complejo del diafragma con hendidura, y la función del diafragma con hendidura normal
(como aparato estructural y centro de señalización) regula la dinámica de la actina
( 34 , 35 ).
Las funciones de algunos genes de enfermedades glomerulares y productos genéticos
siguen sin estar claros. Las variantes en el gen APOL1, que codifica la apoL1, explican
la alta tasa de GEFS y otras formas de enfermedad renal no diabética en los
afroamericanos. Su función en la fisiología humana normal, si la hay, no está
clara. APOL1 no existe en ratas, ratones y otros animales no primos, y está presente solo
en unas pocas especies de primates.
El GBM
La importancia del GBM para la fisiología glomerular normal se pone de manifiesto por
la existencia de varias enfermedades humanas caracterizadas por anomalías en la
estructura de GBM. El GBM está formado por la fusión de las membranas basales de las
células endoteliales y epiteliales que forman el corpúsculo
glomerular. Morfológicamente, el GBM contiene una capa interna densa llamada lamina
densa, flanqueada por las láminas más finas rara interna y rara externa. Esta morfología,
así como la función GBM, se altera en presencia de mutaciones en los colágenos tipo IV,
los principales componentes del GBM. Las formas recesivas del síndrome de Alport
pueden ser causadas por la herencia de mutaciones en los genes de colágeno autosómico
tipo 4 COL3A4 y COL4A4, mientras que la forma más común ligada a X es causada por
mutaciones en COL5A4 ( 36).) Los bebés nacidos con dos copias mutantes del gen que
codifica la proteína laminina GBM β 2 pueden exhibir síndrome nefrótico congénito
( 37 ).
Los estudios en varios modelos de ratón de componentes de GBM alterados (colágeno
tipo IV, laminina) muestran que los filtros glomerulares alterados en estos modelos
pueden mostrar una mayor permeabilidad a las moléculas grandes ( 38 ). Estas
alteraciones se observan antes que las anormalidades ultraestructurales en el podocito
( 39 ). Por lo tanto, la composición alterada de GBM en sí misma puede conducir a
proteinuria. Estudios recientes también han revisado la cuestión de si los
glicosaminoglicanos en el endotelio ayudan a regular la permeabilidad glomerular, lo que
confirma el papel de estas moléculas grandes en la carga y la selectividad de tamaño
( 40 , 41 ).
A pesar de un extenso estudio, todavía hay preguntas abiertas sobre la naturaleza
compleja de este filtro y sobre cómo permite tan altas tasas de flujo de agua a la vez que
restringe el flujo de moléculas grandes y permanece funcional y "desatascado". Una
hipótesis reciente sugiere que el filtro glomerular, y el GBM en particular, actúa más
como un gel que como un filtro simple porque las propiedades de selección de tamaño
del filtro glomerular están determinadas por las propiedades de permeación y difusión del
GBM ( 42 ).

Endotelio
El endotelio glomerular representa la primera capa en la barrera de filtración glomerular
y está en contacto directo con la sangre. Aunque el origen de estas células se ha debatido
durante algún tiempo, los estudios recientes de trazado de linaje demostraron que pueden
derivarse del linaje de células estromales Foxd1-positivas ( 43 ). Las células endoteliales
migran desde el mesénquima metanéfrico hacia el penacho glomerular en desarrollo en
la etapa S de glomerulogénesis. Las células endoteliales glomerulares son atraídas por
factores de crecimiento vascular, como el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) -A, que son producidos por los podocitos adyacentes ( 44 - 46).) A medida que
avanza el desarrollo glomerular, las células endoteliales se aplanan progresivamente y
desarrollan fenestraciones (dos características críticas para el mantenimiento de la
función glomerular), lo que permite un alto flujo de agua y solutos pequeños. El endotelio
está cubierto por un glicocálix que probablemente restringe el paso de grandes
macromoléculas. Se informaron alteraciones del glicocálix en varios modelos de
enfermedad glomerular, incluida la nefropatía diabética ( 41 ). Los estudios en humanos
han estado limitados por el conocimiento incompleto de los componentes y funciones del
glicocálix y por la necesidad de métodos especializados de fijación y tinción para una
visualización adecuada.
Enfermedades del endotelio glomerular
Las enfermedades primarias del endotelio glomerular pueden provocar una rápida pérdida
de la función renal. Microangiopatías trombóticas (TMA) representan un grupo
heterogéneo de trastornos caracterizados por diversos grados de hinchazón endotelial
conocida como endoteliosis, deposición de fibrina y plaquetas, división de GBM y
fragmentación de glóbulos rojos ( 47 , 48 ). Las causas moleculares de un número de
TMA fueron recientemente elucidadas. Aunque en una época se consideró que la púrpura
trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico (SUH) representaban un
espectro de la misma enfermedad ( 49 ), ahora se sabe que la deficiencia de la función
enzimática ADAMTS13 como resultado de mutaciones congénitas o inhibición mediada
por anticuerpos es responsable de la trombosis púrpura trombocitopénica ( 50) Por el
contrario, los HUS se asocian con la desregulación de la vía alternativa del
complemento. Múltiples mutaciones en genes que codifican proteínas requeridas para la
regulación de la activación del complemento causan SUH atípico ( 48 ). La activación del
complemento conduce a la perturbación de células endoteliales renales por lo demás
tromboresistentes con daño local resultante y un influjo de células inflamatorias. Aunque
la forma más común de HUS-DUS diarreico, causada por la toxina Shiga, no se ha
relacionado claramente con la desregulación del complemento, varias series pequeñas han
demostrado beneficio de la inhibición del complemento en pacientes durante un brote
reciente y grande de SHU diarreico en Alemania ( 51 , 52) Estos datos plantean la
intrigante posibilidad de que la desregulación del complemento sea responsable de la
lesión renal en formas comunes de HUS también. La lesión trombótica de la
microvasculatura glomerular es también una característica universal de la enfermedad
renal de la preeclampsia y en subconjuntos de pacientes tratados con agentes anti-
VEGF. Es importante destacar que los podocitos producen grandes cantidades de VEGF
durante el desarrollo y en el filtrado de glomérulos adultos con el fin de nutrir las células
endoteliales a pesar de la marea de filtrado glomerular. Este factor paracrino parece ser
importante para el mantenimiento de la estructura celular endotelial normal sobre la base
de las observaciones de que la inhibición de la señalización de VEGF dentro del endotelio
glomerular puede dar como resultado una lesión trombótica. Los estudios en humanos,
ratones y células apoyan este modelo ( 53 , 54) Finalmente, se identificaron mutaciones
en la enzima lipídica D7E en familias con HUS y / o GEFS atípicos ( 55 , 56 ). Se
observaron lesiones endoteliales y podocitarias en biopsias de estos pacientes, lo que
sugiere que la fosforilación de los sustratos lipídicos es crucial para la salud glomerular.
Además de las TMA, la activación del endotelio glomerular puede dar como resultado
una angiogénesis patológica, una mayor permeabilidad y proteinuria, y una regulación
positiva de las moléculas de adhesión celular implicadas en el reclutamiento de células
inflamatorias. Estos procesos están documentados en un gran número de enfermedades
glomerulares comunes, incluyendo nefropatía diabética y vasculitis. Se necesitan estudios
futuros para determinar la base molecular de la disfunción endotelial, que debería
proporcionar nuevas dianas terapéuticas interesantes para la enfermedad glomerular.

Mesangio
El mesangio se refiere a las células mesangiales y la matriz que producen. Durante el
desarrollo glomerular, las células mesangiales migran al penacho en desarrollo bajo la
influencia del PDGF βproducido por las células endoteliales glomerulares que actúan
sobre el receptor PDGF β expresado por las células mesangiales
( 57).) Tradicionalmente, las células mesangiales se denominaban pericitos porque
proporcionan soporte a los bucles capilares adyacentes. Sin embargo, los podocitos
también proporcionan factores de crecimiento y soporte esenciales para el endotelio y
también funcionan como células perivasculares especializadas, lo que hace que la
microvasculatura glomerular sea única porque tiene asociaciones íntimas con dos tipos
de células de soporte diferentes. Los procesos mesangiales se llenan con haces de actina
y microfilamentos basados en miosina que se extienden en contacto con el GBM, en las
que se unen laminina α 5 a través de la integrina α 3 β 1 y la molécula de adhesión de
células basales ( 58) Estos procesos proporcionan protección contra la presión glomerular
y pueden regular el flujo capilar glomerular mediante propiedades contráctiles ( 59 ).
La matriz mesangial producida por las células mesangiales está compuesta por un grupo
diverso de proteínas, que incluyen colágenos tipo III-VI, proteoglicanos sulfato de
heparina y proteínas de fibra elástica que incluyen fibronectina, laminina, entactina y
fibrilina-1. La acumulación de la matriz mesangial y el engrosamiento del GBM son
características observadas comúnmente en varias enfermedades glomerulares, incluida la
nefropatía diabética. Bajo estos ajustes, la matriz puede incluir componentes tanto
normales como nuevos, como el colágeno I. Las glomerulonefritis proliferativas pueden
incluir proliferación de células mesangiales y depósitos mesangiales.

Metodologías más nuevas

Gran parte de la fisiología "clásica" del glomérulo de los mamíferos se ha determinado a
través de estudios en ratas, en particular los extensos estudios que han definido el control
de la filtración a nivel de nefronas únicas. Nuevas herramientas experimentales están
expandiendo la capacidad de examinar los procesos glomerulares. Estas herramientas
incluyen nuevos modelos animales, modelos celulares más sofisticados y mejores
métodos para visualizar la función glomerular en modelos de roedores existentes. Por
ejemplo, la microscopía de fluorescencia multifotónica permite el examen de la función
glomerular in vivo , y ahora se está aplicando en análisis de modelos de enfermedad
( 60 ). Tales estudios han confirmado que solo una pequeña cantidad de proteínas grandes
es filtrada por el glomérulo.
La manipulación genética de otros organismos modelo, incluidos los ratones y el pez
cebra, permite la evaluación in vivo de la función del gen. Usando la tecnología de
morfolino, es posible generar rápidamente "caídas de genes" en los peces y analizar los
efectos sobre los pronefros, que contienen un solo glomérulo. Modulación más precisa
del genoma es posible con la multitud de células y estrategias gen knockout
temporalmente controladas disponibles en ratones, y el desarrollo de nuevas tecnologías,
tales como fenotipo impulsada N -etil- N-nitrosourea (ENU), tecnología Clustered
Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, y short hairpin RNA (shRNA)
knockdowns. El cribado con ENU es una técnica en la que el alquilante ENU se usa para
inducir mutaciones y luego se puede estudiar el fenotipo de la progenie y se pueden
identificar genes candidatos de fenotipos de interés. La tecnología de Repeticiones
Palindrómicas Cortas Interspaced Regularmente Agrupadas se puede utilizar para la
"edición" de genes para ayudar en el estudio de objetivos genéticos
específicos. Finalmente, la desactivación de shRNA es una técnica que utiliza secuencias
de shRNA para silenciar un gen diana de interés. La combinación de estudios basados en
células, sistemas modelo y avances en "omics" se traducirá en un gran crecimiento en
nuestro conocimiento sobre la fisiología y la regulación del glomérulo.

Divulgaciones
Ninguna.