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Guia de Síndrome de Ovario Poliquístico y Ácido Valproico
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INTRODUCCIN
Este trabajo de revisin reune lo que se ha publicado sobre este tema en los ltimos aos, con el objetivo de clarificar algunos aspectos controvertidos. Se han consultado estudios previos en diferentes pases con el fin de integrar y actualizar la literatura que trata acerca de esta asociacin, descrita hacia 1993 (1). La importancia de este tema radica en la mayor incidencia de disfuncin reproductora en la mujer
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con epilepsia y en el hecho de que esta anomala se detecta habitualmente despus de iniciado el tratamiento antiepilptico. Esto lleva a suponer que la anomala puede provocarse o empeorarse con los medicamentos anticonvulsivantes. Es un tema de gran relevancia para neurlogos, endocrinlogos y gineclogos, que requiere de una colaboracin cercana de los tres especialistas, pues ninguno de estos tiene una comprensin detallada de los efectos de la epilepsia o de los medicamentos anticonvulsivos sobre el sistema endocrino.
Nmero especial
no se ha determinado su modo de transmisin (2,3). Adems el SOP constituye un problema de salud pblica porque se relaciona con una mayor incidencia de cncer ginecolgico.
ETIOPATOGENIA
Aunque es muy controvertido, se considera que el SOP tiene un origen multifactorial. Existen varias teoras que estipulan lo siguiente: la primera postula un aumento en los pulsos de hormona luteinizante (LH)/factor liberador de hormonas hipotalmicas (GnRH) que provocara la disfuncin del eje hipotlamo-gonadal (2); la segunda, dice que hay un aumento de la produccin de andrgenos en el mbito de la teca ovrica y de la glndula suprarrenal que explicara la manifestacin andrognica del SOP (2,4); una tercera sugiere un sndrome de resistencia a la insulina (3-5) y la cuarta, supone una interaccin de las tres anteriores que an no se ha demostrado. Dentro de la etiologa no se puede determinar que es primero o cual es la alteracin que desencadena el SOP pero, una vez puesto en marcha el problema, los procesos se relacionan de tal manera que se perpeta el cuadro. Tambin es claro que la intensidad de las manifestaciones es diferente en cada paciente lo que apunta hacia un origen multifactorial (2,3). En la primera hiptesis, conocida como la de LH o va central, se considera el cuadro como producto de un trastorno del eje hipotlamohipfisis, en donde se evidencia un aumento de la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH que liberara LH sin control en la etapa postpuberal. El SOP se generara por una insensibilidad relativa del pulso liberador de GnRH al estradiol E2 y la progesterona; como consecuencia no existiran los cambios cclicos en la frecuencia de GnRH, no se secretara de manera preferencial la hormona folculo estimulante (FSH) y no se madurara adecuadamente el ovario (3,4). Desde la va perifrica o hiptesis ovrica, se explica el sndrome por un aumento en la produccin de andrgenos ovricos que ocasionan la manifestacin primordial del sndrome. In vitro se ha demostrado un incremento en la concentracin de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), que es un precursor de los andrgenos que se elevan en las clulas tecales. Las clulas
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por encima de 140 mg/dl, HDL-colesterol por debajo de 40 mg/dl, tamao de partculas de LDL-colesterol inferior a 0,260 mm; resistencia a la insulina con glucosa plasmtica rpida superior a 110 mg/dl. Diabetes Mellitus tipo 2; obesidad con ndice de masa corporal superior a 25 kg/m2, cociente cintura/cadera mayor de 0,85 o cintura mayor de 100 cm; hipertensin con cifras tensionales de 140/90 mm Hg o mayores.
Otras: elevacin de la concentracin de cido rico en suero o niveles elevados del inhibidor del activador del plasmingeno.
No hay un acuerdo general sobre su definicin. En 1990 se comenzaron a difundir ampliamente los criterios diagnsticos establecidos por el consenso del NIH (National Institute of Health); estos incluyen la anovulacin crnica y la evidencia de un exceso de andrgenos del que no hay otra causa reconocida. El SOP es el trastorno endocrino ms comn en la mujer en edad reproductora; se cree que comienza en la pubertad y se incrementa en las mujeres premenopusicas. Se ha demostrado que existe un componente gentico, aunque
tecales producen los andrgenos al estimularse, lo que se explica por una alteracin de la funcin de la enzima citocromo P-450c 17alfa y catalizada por la actividad de las 17 alfa hidroxilasa y 17,20 liasa; esta enzima es la encargada de inducir o incrementar los andrgenos a travs de la fosforilacin de serinas. La alteracin est demostrada en el 50% de las mujeres con SOP en el receptor de insulina. En el ovario que no ovula, se presentan pequeos folculos menores de ocho milmetros que podran ser causantes del estimulo de las clulas de la teca y de un aumento de la concentracin de andrgenos (2). En este punto se podra pensar que la FSH, adems de su baja produccin, se encuentra bloqueada en el ovario, porque al estimular estas clulas con medicamentos, se estabilizan y responden a la ovulacin (2,4). La tercera teora se justifica por la relacin existente entre el hiperinsulinismo con resistencia a la insulina y el SOP, puesto que las mujeres con hiperinsulinismo grave tienen ovarios poliqusticos y viceversa (6). Se ha descrito el sndrome X cuando la resistencia a la insulina se asocia a diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, hipertensin y arteriosclerosis (3,4,7). La insulina disminuye la liberacin de las protenas trasportadoras de esteroides sexuales (SHBG) e incrementa la cantidad de andrgenos libres (2,3,4). In vitro se ha demostrado que la insulina induce produccin de andrgenos por las clulas tecales. Adems, el hiperinsulinismo provoca la aparicin del SOP a travs de un aumento de la fraccin libre de testosterona y del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF 1) al disminuir sus protenas trasportadoras. Este incremento supondra un estmulo e hipertrofia de las clulas de la teca ovrica y dara lugar al comienzo de la teora ovrica (8). Adems, los ovarios poseen sus propios receptores de insulina y por una accin directa se podra inducir una accin enzimtica en la sntesis de andrgenos, lo que dara lugar a la virilizacin y al ovario poliqustico (2,7). As se explica que las pacientes con SOP que tengan sobrepeso presenten un aumento de la resistencia a la insulina y, por el contrario, las mujeres con ciclos menstruales regulares, aunque presenten hirsutismo, hiperandrogenismo y ovario poliqustico, tienen niveles plasmticos normales de insulina (4). La asociacin del hiperinsulinismo en el SOP se demuestra de
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forma inversa, al usar frmacos sensibilizadores a la insulina como la metformina y la troglitazona, que mejoran los niveles de hiperandrogenismo con disminucin de los niveles plasmticos de testosterona (2,9) (Figura 1).
Ovario Poliqustico ANOVULACIN EJE HIPOTLAMO HIPFISIS Alteracin menstrual Progesterona Andrgenos ovricos Andrgenos perifricos Hgado Hiperandrogenemia SHBG Testosterona androstenodiona Hirsutismo Acn Cada de pelo Insulina y factores de crecimiento semejantes a la insulina FSH
OVARIO
ENDOMETRIO
ESTRONA OBESIDAD CNCER E HIPERPLASIA DE ENDOMETRIO DISLIPIDEMIA POR INCREMENTO DEL COLESTEROL TOTAL Y DE BAJA DENSIDAD, HIPERTENSIN ARTERIAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y DIABETES TIPO 2
enzimticos (fenobarbital, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitona, primidona, felbamato, topiramato y tiagabina), incrementan el metabolismo de las hormonas esteroideas gonadales y adrenales, y reducen su concentracin plasmtica. As mismo, fomentan la unin de los esteroides a la SHGB de manera que reducen la fraccin disponible de los mismos. Los anticonvulsivantes no inductores (cido valproico, benzodiazepinas, gabapentn, lamotrigina y vigabatrn), al inhibir al sistema enzimtico citocromo P-450, tendran el efecto opuesto: provocaran una elevacin plasmtica de la concentracin de esteroides en las mujeres que lo utilizan. Sin embargo, las mujeres que toman anticonvulsivantes no inductores, no muestran diferencias en las concentraciones de
hormonas esteroideas si se comparan con los controles no epilpticos, excepto en el caso del Acido Valproico (VPA) (10,11).
tratamiento prolongado con anticolvusivantes como el VPA- dificulta la seleccin precoz de las pacientes que potencialmente son susceptibles de desarrollar SOP. Incluso, se plantea si es un efecto directo del VPA o est mediado por la hiperinsulinemia secundaria a la obesidad inducida por el frmaco (1,13). Los efectos adversos del VPA sobre la endocrinologa de la reproduccin se notan en mujeres prepuberales y puberales. Las mujeres maduras en etapa reproductiva parecen ser ms vulnerables al efecto deletreo neuroendocrino y metablico del AV. Los mecanismos que han sido sugeridos para la asociacin entre el tratamiento con VPA y el SOP son los siguientes (en la Figura 1 se representan con estrellas los puntos en los que puede actuar el VPA): El aumento de peso observado en el tratamiento con VPA en mujeres predispuestas puede condicionar insulinorresistencia y por tanto, favorecer la aparicin del SOP; dado que en mujeres delgadas que reciben tratamiento con VPA tambin se puede observar SOP. Existe la posibilidad de que haya un bloqueo en la sntesis de estradiol a partir de la testosterona, puesto que no se observa aumento en las concentraciones de estradiol, a pesar de la existencia de un aumento de su precursor (testosterona). El VPA, a diferencia de los anticonvulsivantes inductores, no enmascara el SOP. En los pacientes con epilepsia el sndrome aparece con mayor frecuencia que en la poblacin general. El uso de otros anticonvulsivos que son inductores enzimticos puede favorecer la degradacin de la testosterona y enmascarar el sndrome. El VPA, al ser inhibidor enzimtico, no desarrollara este efecto. Se descarta la posibilidad de un efecto de los neurotransmisores gabargicos que actan sobre la pulsatilidad de la GnRH, ya que los niveles de LH y su pulsatilidad no se incrementan durante el tratamiento con VPA (contrario de lo que suele suceder en otras formas de SOP). Se desconoce la relacin directa que puede tener el VPA con los receptores de insulina del ovario o del cerebro.
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lo que puede conducir al hiperandrogenismo y ovario poliqustico, segn los autores. Estos dos estudios tienen algunas deficiencias metodolgicas: fueron estudios de corte transversal, la informacin fue obtenida en forma retrospectiva y no tuvieron en cuenta la clasificacin de la NIH para diferenciar el SOP de ovarios poliqusticos lo que hace que muchos de los casos incluidos en el grupo de VPA no puedan ser diagnosticados como SOP. No fue posible conocer la situacin de estas mujeres en cuanto a su estado hormonal y ecogrfico plvico antes de ser incluidas en los estudios, cuando an no tenan tratamiento anticonvulsivo. En 1998, Isojarvi y cols (6) estudiaron los efectos de cambiar el VPA por lamotrigina en 16 mujeres con epilepsia que padecan de ovario poliqustico o de hiperandrogenemia. Durante el ao de seguimiento las pacientes bajaron de peso de forma significativa, se disminuy el ndice de su masa corporal, tuvieron descenso de los niveles de andrgenos y se visualizaron menos folculos ovricos. Igualmente los niveles de insulina en ayunas disminuyeron y el perfil lipdico mejor. As, existe una asociacin de la mejora bioqumica con la restauracin del ciclo menstrual regular. Es importante resaltar que de los 16 casos incluidos, hubo cuatro pacientes que fueron retiradas por embarazo, por rash o recada de la epilepsia. Los criterios con que fueron evaluadas las pacientes antes de su ingreso al estudio no se conocen; as no se puede excluir la presencia de un sesgo en el proceso de seleccin. Otro factor decisivo es que slo se incluyeron mujeres obesas que reciban tratamiento con VPA. La asociacin del valproato con los ovarios poliqusticos o la hiperandrogenemia fue demostrada por un estudio multicntrico que incluy mujeres de Finlandia, Noruega y Holanda (17). Los efectos endocrinos fueron ms fcilmente observados en aquellas mujeres que iniciaron el tratamiento con VPA antes de los veinte aos de edad. El hecho de suspender el tratamiento llev a una reversin del cuadro de hipersinsulinemia, hiperandrogenismo, dislipidemia y ovarios poliqusticos en 12 mujeres que fueron seguidas en forma prospectiva por un periodo de un ao. Isojarvi y cols asociaron los hallazgos de ovarios poliqusticos
e hiperandrogenemia con la medicacin y el aumento de peso, pero tambin observaron una mayor incidencia de trastornos hormonales en mujeres delgadas tratadas con VPA. Ellos sugirieron que la hiperinsulinemia y los niveles bajos de IGFBP-1 podan conducir a hiperandrogenismo y ovarios poliqusticos. Murialdo y cols (18,19) encontraron evidencia que confirma la existencia de efectos endocrinos con ovario poliqustico en 40% de los pacientes que reciban VPA como parte de su tratamiento anticonvulsivo en politerapia, frente a 13% de pacientes que no. Tambin encontraron niveles sricos elevados de andrgenos y una progesterona ltea media reducida en los de pacientes con valproato si se comparan con el uso de fenobarbital o CBZ como marcadores de anovulacin. El estudio realizado por Bilo y cols (20) intent mostrar si los trastornos endocrinos reproductivos en la mujer con epilepsia estaban relacionados con la epilepsia o con el uso de anticonvulsivos. Para esto tomaron 50 mujeres con epilepsia en edad reproductiva que reciban medicacin anticonvulsiva y evaluaron sus niveles de hormonas y los hallazgos en el ultrasonido plvico. Se encontraron trastornos endocrinos reproductivos en 32% de las mujeres: una paciente con deficiencia de la fase ltea, dos pacientes con amenorrea hipotalmica y trece pacientes con SOP. No hubo ninguna asociacin significativa entre estos hallazgos y la epilepsia, ni con la medicacin anticonvulsiva. El estudio, a pesar de la limitacin de haber contado con una muestra pequea, concluye que estos trastornos, especialmente el SOP, son ms frecuentes en las mujeres con epilepsia pero son independientes del tratamiento y del tipo de epilepsia. Sin embargo, otros dos estudios transversales, de Bauer y Luef, no pudieron demostrar la asociacin entre los trastornos menstruales y un medicamento anticonvulsivo especifico. El estudio de Bauer incluy 93 mujeres con SOP con criterios del NIH y las dividi en cuatro grupos segn el tratamiento que estaban siguiendo: VPA en monoterapia, CBZ en monoterapia, combinacin de CBZ y VPA, y un grupo sin ningn tratamiento. La incidencia de SOP fue de 11.1%, 10%, 0% y 10.5% respectivamente. Los autores consideraron que estos resultados
Sndrome de ovario poliqustico y cido valproico
sugeran que el diagnstico de SOP en mujeres con epilepsia focal, no estaba relacionado ni con la CBZ ni con el VPA. Luef (22) estudi 43 mujeres con epilepsia para determinar si el Vpa, la CBZ o la lamotrigina se asociaban con una mayor incidencia de SOP. Se evidenci que el 25,6% tenan ovarios poliqusticos diagnosticados por ultrasonido, y 7% tenan SOP. Este estudio, aunque con una muestra pequea y tras emplear un diseo de corte transversal, observ que no haba una mayor frecuencia de trastornos menstruales en las mujeres que reciban cido valproico si se compara con aquellas que estaban con otro tratamiento anticonvulsivo como lamotrigina o carbamazepina. Igualmente, los autores hallaron niveles elevados de andrgenos en las mujeres con VPA pero no hubo una mayor ocurrencia de SOP en este grupo. Posteriormente Luef et al (7) realizaron un estudio ms extenso; incluyeron 105 mujeres con epilepsia con el fin de establecer la asociacin entre el desarrollo de SOP y el haber recibido tratamiento con VPA o CBZ. 27% de las pacientes tenan ovarios poliqusticos diagnosticados por ultrasonido y un 28% presentaba trastornos menstruales. Las pacientes que reciban VPA tenan una menor incidencia de trastornos menstruales y de ovarios poliqusticos (11% y 12% respectivamente) que aquellas que tomaban CBZ (16% y 14% respectivamente). Sin embargo, encontraron mayores niveles de insulina postprandial, pptido C y de proinsulina en el grupo de VPA que en el de CBZ. La investigacin realizada por Rasgon (23) evalu 22 mujeres entre 18 y 45 aos con diagnstico de trastorno bipolar segn criterios del DSM-IV para establecer si el SOP se asociaba con el tratamiento con VPA. Al inicio del estudio ninguna paciente cumpla los criterios para SOP. Diez mujeres recibieron VPA, diez litio y dos terapia combinada con VPA y litio. Despus de doce meses de tratamiento mnimo, los autores no encontraron sntomas clnicos asociados al SOP. La Dra. Morrell (24) realiz un estudio para establecer si las mujeres con epilepsia eran ms propensas a tener ciclos anovulatorios y si haba una asociacin entre el tipo de epilepsia, el anticonvulsivante y la disfuncin ovulatoria.
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Evalu mujeres entre 18 y 40 aos de las cuales, 23 no tenan epilepsia, 59 tenan epilepsia focal y 35 epilepsia generalizada y reciban tratamiento anticonvulsivo con CBZ, VPA, fenobarbital, fenitona, lamotrigina o gabapentn. Los resultados mostraron que las mujeres con epilepsia generalizada tenan un mayor nmero de ciclos anovulatorios que los controles, aunque estos resultados no fueron significativos estadsticamente. No pudieron establecer ninguna asociacin entre ciclos anovulatorios y algn anticonvulsivante especfico, y tampoco lo pudieron asociar con la aparicin de ovarios poliqusticos. El estudio no logr independizar el efecto del tipo de epilepsia con el tipo de medicacin recibida, as como tampoco tuvo en cuenta qu tratamientos previos tenan las pacientes al inicio del estudio. Una patologa como esta, es difcil de controlar por la posibilidad de recibir mltiples tratamientos. Habra que considerar nicamente los casos de epilepsia recin diagnosticados que reciben un tratamiento especfico para buscar un efecto del mismo. El estudio retrospectivo de O`Donovan et al (25), incluy 32 mujeres con trastorno bipolar divididas en dos grupos: uno con VPA y el otro sin VPA. Los grupos se compararon con 22 mujeres sin patologa psiquitrica. El 47% de las pacientes que reciban VPA tenan trastornos menstruales, 13% de aquellas que no reciban AV, y 0% de los controles. El 41% fue diagnosticado con SOP. No se pudo establecer una diferencia significativa entre las mujeres que reciban o no VPA y la presencia de obesidad como factor de riesgo asociado a la exposicin a VPA y la presencia del SOP.
CONCLUSIONES
La literatura disponible sobre el tema nos permite concluir que el diagnstico de ovarios poliqusticos es un hallazgo frecuente en la poblacin. El SOP, por el contrario, es comparativamente raro. Pocas mujeres con ovarios poliqusticos desarrollan el SOP si se toman en cuenta los criterios del NIH. La evidencia sugiere que el SOP es un resultado de mltiples alteraciones, genticas y ambientales. Cambios metablicos como el hiperinsulinismo parecen estar implicados en la
patognesis del SOP, que a su vez puede estar afectado por factores ambientales. Parece ser que el SOP es ms frecuente en las mujeres con epilepsia. Sin embargo, no hay evidencia suficiente para decir que existe una mayor prevalencia en aquellas mujeres que reciben cido valproico. A pesar de que la comprensin de los efectos de las crisis convulsivas y de los antiepilpticos sobre la funcin endocrina reproductora aun es incompleta, estamos en capacidad de identificar mujeres con epilepsia que tienen esta disfuncin y que se pueden beneficiar de una investigacin endocrina y de una intervencin teraputica. Todo clnico involucrado en el manejo de la epilepsia debe estar atento de la alta prevalencia de los trastornos reproductivos en la mujer con epilepsia. Debe considerar los siguientes signos de alarma: aumento de peso superior al 20% o incremento de ndice de masa corporal; ndice permetro de cintura/cadera superior a 0,85 cm; ciclo menstrual mayor de 35 o menor de 23 das; manchar a mitad de ciclo; dificultad para concebir o abortos precoces; hipertricosis u otros signos de virilizacin.
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