Relacin del uso de cido valproico y carbamazepina durante el embarazo con defectos del tubo neural metaanlisis de estudios

observacionales
Claudia L. Moreno, ngela M. Gutirrez
RESUMEN OBJETIVO: establecer si el riesgo de desarrollar defectos del tubo neural es mayor en hijos de embarazadas que, por cualquier razn, reciben cido valproico si se compara con los hijos de mujeres que toman carbamazepina o con los hijos de las mujeres de la poblacin general. MATERIALES Y M TODOS: se hizo una revisin exhaustiva de bases de datos como MEDLINE, EMBASE, SCISEARCH, the Cocrane Library y LILACS, desde enero de 1966 y agosto de 2004. Se incluyeron estudios observacionales analticos que buscaran la presencia de defectos del tubo neural en los hijos de madres expuestas a cido valproico o carbamazepina durante el embarazo. Para cada estudio se hicieron tablas de 2x2 se calcularon riesgos relativos, razones de disparidad e intervalos de confianza del 95%. RESULTADOS: se encontr un RR=0,61 (IC 95%) (0,06-6,72) de desarrollar defectos del tubo neural para quienes estn expuestos a cido valproico en monoterapia; en el caso de la carbamazepina el RR=1,10 (IC 95% 0,16-7-75). CONCLUSIONES: los resultados obtenidos no ofrecen la evidencia suficiente para establecer el riesgo de desarrollar defectos del tubo neural por la exposicin al cido valproico o a la carbamazepina durante la gestacin. PALABRAS CLAVE: defectos del tubo neural, carbamazepina, cido valproico, epilepsia, embarazo, anticonvulsivos, meta-anlisis (Acta Neurol Colomb 2005;21:82-92). SUMMARY OBJECTIVE: to determine the risk, if any, of carbamazepine and valproic acid use on the foetus with respect to neural tube defects. METHODS: databases such as MEDLINE, EMBASE, SCISEARCH, the Cochrane Library and LILACS were consulted to have access to published literature from January 1966 to September 2004. All articles published in English and Spanish were considered. A manual review of the references presented in each produced article was done in order to identify the articles that the electronic search may have not found itself. However, articles which seemed ambiguous as to the title and/or abstract were completely analyzed to establish their relevance. Studies that examined the effects of systematic exposure to carbamazepine or valproic acid during pregnancy and that assessed neural tube defects in the infants were eligible. The data was extracted in the form of 2x2 tables. The odds ratio (OR), relative risk (RR) and 95% confidence interval (CI) were calculated for each of the studies. RESULTS: the pooled relative risk of neural tube defects among the exposed to valproic acid was 0,61 (95% confidence interval 0,06 - 6,72). The risk among the exposed to carbamazepine was 1,10 (95% confidence interval 0,16-7-75). CONCLUSIONS: there is not enough evidence to establish the risk of developing neural tube defects among those exposed in utero to monotherapy of carbamazepine or valproic acid when they are compared to general population. K EY WORDS: NEURAL tube defects, carbamazepine, valproic acid, epilepsy, pregnancy, anticonvulsants, meta-analysis (Acta Neurol Colomb 2005;21:82-92).
Recibido: 15/11/04. Revisado: 29/11/04. Aceptado: 28/01/05. Claudia Luca Moreno. Residente de Neurologa. Facultad de Medicina, Universidad del Rosario. ngela Mara Gutirrez, Profesora principal, Investigadora, Miembro de los grupos de Investigacin Clnica y Neurociencias, Facultad de Medicina, Universidad del Rosario. Correspondencia: amgutier@urosario.edu.co

Relacin del uso de cido valproico y carbamazepina durante el embarazo con defectos del tubo neural meta-anlisis de estudios observacionales

Nmero especial

INTRODUCCIN
La epilepsia afecta a la poblacin general en un 0.6%-1.0% (1) y es la patologa neurolgica ms frecuente en la mujer embarazada. La mujer en edad reproductiva tiene una prevalencia de 0.3-1.0% (2). La mayora de la mujeres embarazadas con epilepsia tienen nios sanos, sin embargo, se ha descrito un mayor riesgo de malformaciones congnitas con el uso de los medicamentos anticonvulsivantes. Estas malformaciones se clasifican en menores y mayores; entre las ltimas se encuentran los defectos del tubo neural. Las tasas de malformaciones en la poblacin general esta en el rango de 2-3%. La tasa es mayor para los hijos de madres que reciben anticonvulsivantes por epilepsia o por otra causa como patologas psiquitricas o dolor llegando a 4-6 % (3). La mayora de los estudios epidemiolgicos sugieren que el producto de la gestacin de mujeres embarazadas que reciben tratamiento anticonvulsivante, por cualquier razn (epilepsia, trastorno psiquiatrico o dolor), tienen un incremento del riesgo de desarrollar malformaciones si se compara con la poblacin general (4-5). Estos estudios tienen una gran variabilidad en los resultados, que puede atribuirse a la diferencia en los mtodos empleados por los investigadores, el tamao de muestra estudiada, la variabilidad de los anticonvulsivantes incluidos, su combinacin o uso en monoterapia y el tiempo de seguimiento a los recin nacidos. De la misma manera, segn el objetivo principal de los estudios se presentan los resultados de formas diferentes. En la mayoria de los casos es difcil hacer una correlacin directa entre la exposicin a los anticonvulsivantes y la malformacin. Sin embargo, es muy claro en todos los estudios que los medicamentos anticonvulsivantes no pueden suspenderse durante el embarazo porque se genera un alto riesgo de crisis para las mujeres con epilepsia, que aumentara la morbi-mortalidad no slo fetal sino tambin materna (6). Entre 1970 y 1980 los anticonvulsivantes ms utilizados para el tratamiento de las crisis convulsivas eran fenobarbital, fenitona y carbamazepina, los cuales fueron asociados con malformaciones mayores, microcefalia, retardo del crecimiento y anormalidades en cara y manos en nios expuestos durante la gestacin a estos
Acta Neurol Colomb Vol. 21 No. 1 Marzo 2005

medicamentos. Sin embargo, algunos autores han sugerido que la aparicin de los defectos est mediada por otros factores como anormalidades genticas y factores ambientales (7). El cido valproico y la carbamazepina son los medicamentos que quiz representan un mayor riego de defectos del tubo neural en estos nios. Hemos querido hacer una revisin de la literatura para tratar de establecer este riesgo y dar algn grado de recomendacin para el uso de los medicamentos. El objetivo es disminuir an ms la presencia de estas malformaciones en los hijos de madres que, por una u otra razn, reciben estos medicamentos. La reciente introduccin de nuevos anticonvulsivantes trae an mayor incertidumbre sobre su seguridad para la mujer embarazada. Hasta el momento los estudios indican que los nuevos anticovulsivantes son ms seguros que los tradicionales, aunque no existen an estudios bien diseados que demuestren estos datos. En un medio que, como el nuestro, limita el acceso a estos medicamentos por sus costos (no estan cubiertos por el sistema de seguridad social vigente), se hace necesario tratar de determinar cul de los medicamentos con los que contamos es el ms seguro. As, no esta de sobra una revisin sistemtica y un meta-anlisis sobre el tema. Las mujeres que sufren de epilepsia y de algunas otras patologas necesitan el uso de medicamentos anticonvulsivantes. Sin ellos, en especial las mujeres con epilepsia, tienen un mayor riesgo de crisis, lesin personal, prdida del trabajo, prdida de la licencia para conducir y en algunos casos hay riesgos de muerte sbita inexplicada; tambin, en muchos casos, hay prdida del feto. Durante el embarazo, un tercio a un cuarto de las mujeres que padecen epilepsia presentan un aumento de la frecuencia de sus crisis. En algunos embarazos pueden disminuir en 5-25% y no hay cambios significativos en la frecuencia de crisis en 60-83% de los casos (8). Desafortunadamente no se puede definir con seguridad qu cambio de frecuencia de crisis produce un embarazo determinado. Por razones que an se desconocen, se ha descrito un incremento en la frecuencia de las crisis en embarazos con fetos masculinos (64%); en los embarazos con fetos femeninos el incremento no es tan notorio (30%) (9).

No hay que olvidar que la presentacin de crisis durante el embarazo, puede, per se, producir mayor riesgo de complicaciones para la madre y el feto. Por ejemplo, se ha encontrado un incremento en la aparicin de malformaciones congnitas del 12.3% en neonatos de madres que presentaron crisis durante el primer trimestre; las madres que tuvieron crisis en otros periodos del embarazo, tuvieron una incidencia del 4% (10-11). Un factor que se debe tener en cuenta, al momento de analizar la influencia de estos frmacos en la aparicin de malformaciones, es que en los primeros dos trimestres de gestacin la permeabilidad de la barrera placentaria es menor que al final del embarazo; en el transcurso de las semanas se va reduciendo el grosor de la barrera placentaria haciendo que el paso de frmacos y otras sustancias sea mayor (12). La unin a las protenas plasmticas y el metabolismo placentario son otros factores que influyen en el paso de un frmaco al feto (13).

anticonvulsivantes tiene un efecto citotxico directo sobre el feto (16). Otro mecanismo es la alteracin en el pH del embrin que se ha descrito con el cido valproico (16). Las concentraciones plasmticas de los anticonvulsivantes tienden a descender un 50% durante la gestacin, como resultado de la expansin del volumen plasmtico, adems de la disminucin de su unin a protenas, el aumento en la tasa de aclaramiento y la clara tendencia que existe de disminuir la adherencia al tratamiento por el temor a la teratogenicidad. Por otro lado, los cambios en la proporcin de droga libre y droga unida a protenas, interfieren en forma transitoria por la habilidad intrnseca de las enzimas hepticas de metabolizar el medicamento independientemente de si est o no unido a protenas (28). Durante el embarazo avanzado, los niveles de albmina caen, y hay una correspondiente disminucin de la fraccin del medicamento unido a protenas; esto lleva a una disminucin de las concentraciones plasmticas totales (unidas y no unidas a protenas). La disminucin de la porcin unida a protenas hace que se tenga una mayor cantidad de medicamento libre disponible para biotransformacin y aclaramiento. Sin embargo, a pesar de que la disminucin de la porcin libre cae en menor proporcin que el nivel total, en la mayora de los casos este descenso es dramtico. Nos referiremos brevemente a la carbamazepina y el cido valproico que son el objeto de esta revisin. (29).
Carbamazepina: la carbamazepina tiene una absorcin relativamente lenta, con un 70-80% ligada a la albmina. La principal va de eliminacin es por metabolismo heptico; se describe un descenso en los niveles sricos durante los primeros meses de tratamiento como consecuencia de la autoinduccin enzimtica que genera. Esto se ve reducido cuando se utiliza la forma de presentacin de liberacin controlada (retard); esta forma crea concentraciones en la mujer embarazada ms bajas que en la mujer no embarazada. La biodisponibilidad ms baja que con la carbamazepina convencional hace que se requieran ajustes de dosis cuando se formula la presentacin

ANTICONVULSIVANTES Y
TERATOGENICIDAD

Usualmente el balance entre controlar las crisis maternas y exponer al feto a anticonvulsivantes est a favor de evitar los riesgos para la madre y para el feto asociados al uso de anticonvulsivantes; as se acostumbra a dejar sin tratamiento alguno a la mujer embarazada con epilepsia. Cuando se opta por esta alternativa se esta arriesgando a la madre a un status epilepticus durante el embarazo, y de igual forma a un aumento de la morbimortalidad fetal y materna (14,15). Esta es una situacin a la que no vale la pena llegar. Los mecanismos de teratogenicidad de los anticonvulsivantes an estn en investigacin pero se plantean algunos mecanismos probables (16,17): la presencia del arenxido, un epxido inestable, metabolito intermedio de la fenitona, la carbamazepina y el fenobarbital puede ser teratognico (18,19,22-26), o la interferencia con los niveles de folatos por los anticonvulsivantes que tienen actividad antifolato como son: fenitona, fenobarbital, carbamazepina, lamotrigina y posiblemente cido valproico (20,21,26,27). Tambin se ha planteado que la produccin de radicales libres por el metabolismo de los

Relacin del uso de cido valproico y carbamazepina durante el embarazo con defectos del tubo neural meta-anlisis de estudios observacionales

de liberacin controlada. La concentracin del metabolito activo (carbamazepina 10-11 epxido) aumenta durante el embarazo, al parecer como resultado de la autoinduccin metablica de la carbamazepina y la alteracin en la conversin de carbamazepina 10-11 epxido a carbamazepina 10-11 trans diol. Este incremento es de potencial importancia pues se cree que el metabolito 10-11 epxido tiene una actividad farmacolgica comparable a la medicacin (12,29).
cido valproico: el cido valproico se absorbe rpidamente y se une a las protenas plasmticas (88% a 92%). La interpretacin de su farmacocintica esta limitada por las grandes fluctuaciones en la concentracin srica, el ndice teraputico amplio, y la concentracin dependiente de las protenas. No se dispone de un anlisis profundo de la porcin libre, ni de los rangos teraputicos que son muy variables. Los ajustes de las dosis que se realizan durante el embarazo dependen y se describen segn la observacin clnica, en combinacin con el monitoreo teraputico de la medicacin. Se prefiere administrar en dosis divididas para evitar los picos de concentracin srica que se han relacionado con la teratogenicidad de este frmaco (12,30). Defectos del tubo neural

diferenciacin de un tipo celular. Una asociacin repetida y reproducible de cierto agente con un patrn de malformacin reconocible (retardo del crecimiento, mutagnesis, o muerte del embrin o feto) es la base para reconocer muchos teratgenos. Como muchos agentes comparten las mismas vas metablicas tambin se asocian con patrones similares de malformacin, resultando en sndromes claramente descritos. En esta revisin nos referiremos a los defectos del tubo neural y su relacin especial con el cido valproico y la carbamazepina (31). Los defectos del tubo neural se definen como malformaciones secundarias de un cierre anormal del tubo neural que ocurre entre la tercera y cuarta semana de edad gestacional; esto resulta en defectos estructurales a lo largo del neuroeje que pueden llevar a una exposicin del tejido neural (32). Son las malformaciones ms comunes pues afectan 0,6 por 1.000 recien ncidos vivos en los Estados Unidos (33). Clsicamente se han dividido en dos grandes grupos: los defectos sobre las estructuras craneales como la anencefalia y el encefalocele, y los defectos que comprometen las estructuras espinales como el mielomeningocele y la espina bifida. En la Tabla 1 se presenta su clasificacin. El cido valproico es el anticonvulsivante que tiene una mayor teratogenicidad sobre el tubo neural; se le atribuye el 1-2% de los casos de espina bifida en el feto. Sin embargo, se ha visto que debe existir una predisposicin gentica para que se presenten estas malformaciones; el cido valproico no es el nico responsable (34). Tambin se ha relacionado con otras malformaciones en el sistema esqueltico y cardiovascular (35,36). Se ha reportado que la aparicin de estas anormalidades estn relacionadas con el pico de las dosis; estas se producen con ms frecuencia cuando se exceden los 500 mg/Kg de peso. Se recomienda dividir la dosis de manera que los niveles no tengan fluctuaciones importantes. Existen varias teoras que explican un mecanismo regulado genticamente para la susceptibilidad del cido valproico en la induccin de defectos del tubo neural; el principal mecanismo es la inhibicin del folato que hace ste frmaco, el cual es un cofactor crucial en la embriognesis en especial del tubo neural; tambin se ha

En la literatura se encuentran artculos que describen casos aislados o series de casos de malformaciones fetales atribuidas al uso de anticonvulsivantes en la mujer embarazada con epilepsia. Estos artculos no hacen un esfuerzo por predecir qu puede suceder en casos similares, no evaluan los riesgos, ni establecen algn grado de asociacin; se caracterizan por un pobre registro de dosis, tiempo de exposicin y detalles importantes sobre sus posibles efectos. Estas caractersticas con frecuencia llevan a un desacuerdo las consecuencias que produce la expocisin a un anticonvulsivante durante el embarazo. Adems, los riesgos asociados con la enfermedad materna, en especial para la epilepsia, son fuertemente debatidos en la literatura como causantes de efectos adversos en el feto. La teratogenicidad puede expresarse por una interferencia en la proliferacin, la migracin, o la
Acta Neurol Colomb Vol. 21 No. 1 Marzo 2005

TABLA 1 . CLASIFICACIN DE LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL (DTN).

DTN abiertos a DTN Anencefalia DTN cerrados del tubo neural Defectos secundarios Mdula anclada Malformacin Arnold-Chiari Otras anormalidades Holoprosencefalia Lisencefalia

Spina bifida oculta

Lipomieningocele Diastematomielia Diplomielia Quistes neuroentericos Agenesis sacra Sirenomielia

Spina bifida aperta

Myelochisis Mielomeningocele Iniencefalia Encefalocele

(MODIFICADO DE: YERBY M. CLINICAL CARE OF PREGNANT WOMEN WITH EPILEPSY: NEURAL TUBE DEFECTS AND FOLIC ACID SUPPLEMENTATION. EPILEPSIA. 2003;44(SUPPL 3):S33-S40. (3)

descrito una anormalidad en las tasas mitticas neuroepiteliales, lo que lleva a una insuficiente proliferacin celular neuroepitelial que termina en una falla de la fusin y elevacin del neuroeje (33). No obstante en estos procesos intervienen muchos factores y la susceptibilidad al cido valproico es solo uno de ellos. Sobre la teratogenicidad de la carbamazepina, la literatura es mucho ms limitada que la existente para medicamentos como el cido valproico y la fenitoina; sin embargo, s se ha descrito en los ltimos aos la relacin entre los defectos del tubo neural y la exposicin in utero a carbamazepina (33). La asociacin de la carbamazepina con los defectos del tubo neural est entre 0,5-1%, con la presencia de otras malformaciones genitourinarias y otras menores, pero no con malformaciones cardiovasculares o del neurodesarrollo (12). Con este estudio se pretende determinar si existe alguna diferencia en los riesgos de desarrollar defectos del tubo neural en hijos de mujeres tratadas con cido valproico y con carbamazepina durante el embarazo, comparadas con hijos de mujeres de la poblacin general.

MTODOS
Se plante un meta-anlisis de estudios observacionales, para lo cual se consultaron y se revisaron las siguientes direcciones en la web: Systematic Reviews Training Unit, Cochrane Collaboration, NHS Centre for Reviews &

Dissemination, Centre for Evidence-Based Medicine at Oxford. Se revisaron las bases de datos Medline a travs de PubMed, EMBASE, SCISEARCH, y LILACS. La bsqueda de informacin se realiz entre enero de 1966 y agosto de 2004, utilizando los siguientes trminos: pregnancy, pregnancy complications, prenatal exposure delayed effects, abnormalities, teratogens, fetal diseases, fetal development, infant, newborn diseases, teratogen, congenital defect, congenital malformation, birth defect anticonvulsants, carbamazepine, valproic acid, valproate, neural tube defects y drug effects. La bsqueda se limit a los estudios en seres humanos; se tomaron artculos publicados en ingls y espaol. Segn el resumen de los artculos publicados en otro idioma se decidi si era pertinente hacer la solicitud del artculo completo. Se incluyeron los artculos que comparaban el efecto de las terapias con cido valproico y carbamazepina en el producto, y los defectos del tubo neural. Se excluyeron los artculos publicados nicamente en forma de resumen y aquellos en que no se estableca el tipo de malformacin ni el momento de su dagnstico. Se realiz una revisin manual de las referencias presentadas en cada artculo para identificar los artculos que la bsqueda electrnica no hubiese sealado. Se consultaron los siguientes ttulos de revista en forma manual: New England Journal of Medicine, JAMA, Annals of Internal Medicine, BMJ, Archives of Internal Medicine, The Lancet, Neurology, Epilepsia, y Revista de Neurologa.

Relacin del uso de cido valproico y carbamazepina durante el embarazo con defectos del tubo neural meta-anlisis de estudios observacionales

El ttulo y el resumen fueron analizados antes de solicitar el artculo completo. Sin embargo, los artculos que, en principio, eran ambiguos en ttulo y resumen se analizaron en su totalidad para determinar su pertinencia. Para establecer la validez de cada estudio se siguieron los criterios descritos por Levine M et al (38). Para determinar la posibilidad de combinar los estudios individuales para el meta- anlisis se consider: el diseo del estudio, la forma de establecer el diagnstico de defecto del tubo neural y la plausibilidad biolgica. Para localizar estudios no publicados se procedi a consultar a travs de HSRPROJ (Health Services Research Projects in Progress); no se encontr ningn estudio que pudiera servir para desarrollar el tema de inters.
Criterios de seleccin: se incluyeron estudios observacionales analticos: casos y controles y estudios de cohorte, publicados entre enero de 1966 y agosto de 2004 que buscaban la presencia de defectos del tubo neural en los hijos de madres con epilepsia, trastornos psiquitricos y/o dolor en tratamiento anticonvulsivante con cido valproico, carbamazepina en monoterapia, previos al inicio y durante la correspondiente gestacin. Se busc la presencia de defectos del tubo neural definidos como malformaciones congnitas del sistema nervioso central y estructuras adyacentes relacionadas con defectos del cierre del tubo neural durante el primer trimestre de gestacin, usualmente entre los 18 y 29 das de gestacin identificadas en el momento del examen del recin nacido. Se incluyeron los estudios que tomaron como grupo control a mujeres embarazadas procedentes de la poblacin general, en el periodo establecido de tiempo por el estudio correspondiente, y/o mujeres con epilepsia, trastorno psiquitrico y/o dolor que no recibieron tratamiento. Criterios de exclusin: se excluyeron los artculos en que la epilepsia, el trastorno psiquitrico o el dolor neuroptico se diagnostic luego de producido el embarazo y por tanto el inicio del tratamiento es tardo. Se excluyeron tambin los artculos que no aportaron los datos de RR o OR o los datos que permitan calcularlos, y los estudios en que no se clasificaban las malformaciones o no se describa el anticonvulsivante.
Acta Neurol Colomb Vol. 21 No. 1 Marzo 2005

Anlisis estadstico

Se realiz la revisin crtica y el anlisis de los estudios por dos evaluadores (los autores del manuscrito); se tuvieron en cuenta las limitaciones de la subjetividad y los errores de interpretacin. Se crearon tablas 2x2 para obtener los OR y RR con los intervalos de confianza del 95%, a partir de los datos que se obtenan de los artculos seleccionados. Para el anlisis se utiliz el programa Cochrane Collaboration`s Review Manager software, (RevMan Versin 4,2 para Windows), Oxford, England, 2002.

RESULTADOS
En total se encontraron 40 articulos que respondan a los terminos MeSH buscados. Slo se identificaron 14 estudios que cumplian con las caractersticas generales, entre los cuales nicamente tres, los de Koch (39), Lindhout (40), y Yerby (41), cumplan la totalidad de los criterios de seleccin para hacer el meta-anlisis. Los datos generales de estos articulos se describen en la Tabla 2. Los tres estudios incluidos en el anlisis emplearon diseo de cohortes; se obtuvo un total de 174 expuestos al cido valproico y 193 expuestos a carbamazepina. De los tres estudios que evaluaron la exposicin a cido valproico dos de ellos (40,41) tuvieron un RR=0. Para el tercer estudio (39), se obtuvo un RR= 5,04 con IC95% (0,49-52,11) utilizando el mtodo de series de Taylor; no se encontr una diferencia significativa con la prueba de Fisher a una cola (p = 0,2486). Al hacer una tabla de contingencia conjunta con los tres estudios se encontr un RR= 0,61 (IC95% 0,06 - 6,72) con el mtodo de series de Taylor; no hay una diferencia significativa entre los expuestos y los no expuestos (p = 0,4712), con la prueba de Fisher a una cola. Para el anlisis del efecto de la carbamazepina se encontr un RR= 0 para dos de los estudios (39,41). En el estudio de Lindhout (40) se obtuvo un RR=indeterminado con p = 0,7315 con la prueba de Fisher a una cola. Para el anlisis conjunto de los tres estudios se encontr un RR = 1,10 (IC95% 0,16-7-75) por series de Taylor. No hay evidencia suficiente para hacer la afirmacin de que hay mayor riesgo al estar expuesto a la medicacin (p = 0,6509), con la prueba de Fisher a una cola.

TABLA 2. ESTUDIOS INCLUIDOS EN EL META-ANALISIS. AVP= EXPUESTA A CIDO VALPROICO; CBZ= EXPUESTAS A CARBAMAZEPINA; DTN= DEFECTOS DEL TUBO NEURAL.
AUTOR Koch et al, Alemania, 1992 (41). AVP 14 9 141 Lindhout et al, Holanda, 1992 (40). 158 166 28 Yerby et al, Washington, 1992. (39). 3 20 46 CBZ No expuestas DTN 1 0 2 0 2 0 0 0 0 Malformaciones espinales Meningomielocele Tipo de DTN Meningomielocele y microcefalia

Spina bifina oculta Spina bifida aperta

Los estudios que no aportaban la totalidad de los datos se describen en la Tabla 3 (35,37,42-53). Estos estudios no pudieron ser incluidos para el anlisis estadistico por diferentes razones: la mayora no describa exactamente las malformaciones que presentaron los recin nacidos y no se pudo dilucidar si hubo o no, defectos del tubo neural; en otros no se mencion el grupo control ni las malformaciones y son slo reportes de caso que no permiten hacer un anlisis estadstico adecuado. Al reunir los datos de estos estudios se obtuvo un total de 1693 expuestos a carbamazepina y 674 expuestos a cido valproico en monoterapia. Hubo 10 casos de defectos del tubo neural para carbamazepina y 31 casos para cido valproico con defectos del tubo neural; no se pudo hacer una adecuada correlacion estadstica pues los estudios, como ya se dijo, difieren mucho en el diseo, algunos no tienen controles adecuados y otros no mencionan el tipo de malformacin; con estos datos tampoco es posible hacer recomendaciones sobre el uso de uno u otro medicamento durante el embarazo. El estudio de Rosa, 1991(54), describi cuatro casos de espina bifida por exposicin a carbamazepina asociada a otro anticonvulsivante; no hay ningn caso en monoterapia. Se analizaron otras cohortes ya referenciadas en este articulo, donde se describen nueve casos de espina bifida de 984 casos expuestos; no se aclara si son en politerapia o no.

No fue posible incluir los casos de mortinatos ni de abortos, pues en la mayoria de los estudios no se mencionaban o si se haca, no describan la causa de la muerte o del aborto; no se pudo determinar si se present alguno por defectos del tubo neural. No se encontraron revisiones sistemticas ni meta-anlisis de estudios observacionales con excepcin del estudio de Matalon S (37). Matalon hizo un meta-anlisis para medir el efecto teratognico de la carbamazepina, incluyendo mujeres que la tomaban por epilepsia y/o por otras patologas, pero no especfica el tipo de malformacin; no se pudo evaluar cuantos correspondan a defectos del tubo neural.

DISCUSIN
Los defectos del tubo neural afectan aproximadamente a 3000 embarazos cada ao en Estados Unidos (55); se presentan por una falla en el cierre del tubo neural en el embrin, usualmente en la cuarta semana del desarrollo (56). Las manifestaciones ms comunes son la anencefalia y la espina bifida (57). Aproximadamente 20% de los nios con un defecto del tubo neural presentan otro defecto asociado (58). La incidencia de estos defectos es muy variable, alrededor de 1:1000 ncidos vivos; el riesgo de recurrencia en otro embarazo es 25-50 veces mayor que en la poblacin general (59). La

Relacin del uso de cido valproico y carbamazepina durante el embarazo con defectos del tubo neural meta-anlisis de estudios observacionales

TABLA 3: CASOS DE DTN EN EXPOSICION EN MONOTERAPIA CON CIDO VALPROICO O CARBAMAZEPINA NO INCLUIDOS. AVP= EXPUESTAS A CIDO VALPROICO; CBZ= EXPUESTAS A CARBAMAZEPINA; DTN= DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
AUTOR Jones et al, 1989 Kaneko et al, 1993 AVP CBZ 50 55 22 46 No Expuestas 73 No. DTN 1 ? 0 1 ? 12 6 ? 4 2 ? 2 1 ? 0 1 1 ? 3 ? 0 0 4 ? 1 2 ? 5 0 ? 2 0 ? 22 6 ?

44 80

Arpino et al, 2000

Samren et al, 1999

158

376

1955

Wide et al, 2004

268

703

? 162 24 14009

Nakane et al, 1980 Jager-Roman et al,1984 Martinez-Frias, 1990 Diav-Citrin et al,2001 Matalon et al, 2002

15 14 15 210

629

765 1

Czeizel et al, 1992

Omtzigt et al, 1992

60

114

Moore et al, 2000

34

Lindhout ; Omtzigt et al, 1992

literatura disponible no ofrece suficientes datos para determinar si este tipo de malformaciones son causantes de prdidas prematuras o de interrupcin voluntaria del embarazo una vez que
Acta Neurol Colomb Vol. 21 No. 1 Marzo 2005

se detecta el defecto. Se cree que la incidencia es mayor pero es muy difcil asegurarlo con los datos que tenemos. Por esto, las cifras de frecuencia en el nacimiento, que se obtienen en el ltimo

perodo, pueden ser menores a las referidas en estudios de aos anteriores. La etiologa de estos defectos es multifactorial; la exposicin a los frmacos es slo uno de los factores (60,61). Sin embargo el porcentaje de defectos ocasionados por los frmacos no es despreciable, por lo que es importante determinar cuales son los que ms se asocian a las causas, con el fin de disminuir el riesgo de los nios, sin exponer a la madre. Encontramos muchos estudios sobre el tema que se relacionan con el uso de antconvulsivantes en politerapia; esto no permite asegurar cual es exactamente el frmaco que produce la malformacin del tubo neural y otras malformaciones mayores y menores que se pueden presentar. En la mayoria de los estudios el cido valproico y la carbamazepina son los frmacos que ms se han relacionado con la presencia de defectos del tubo neural; existe una tendencia a asegurar que el cido valproico es el que ms ocasiona los defectos, sin embargo, ningn estudio es contundente sobre el tema (62-64). Con esta teora nos propusimos realizar un meta-anlisis que nos aclarara esta controversia de gran importancia clnica, pues el cido valproico y la carbamazepina siguen siendo frmacos de amplio uso hoy da. Slo tres estudios llenaron los criterios para realizar el metaanlisis. Se encontr un RR= 0,61 (IC95% 0,06 - 6,72) de desarrollar defectos del tubo neural con exposicin al cido valproico en monoterapia. En el caso de exposicin a carbamazepina en monoterapia se obtuvo un RR = 1,10 (IC95% 0,16-7-75). Con estos datos no se puede establecer el riesgo de desarrollar defectos del tubo neural si se estuvo expuesto in utero a carbamazepina o cido valproico en monoterapia. Tampoco se puede decir con cual de estas dos medicaciones hay mayor riesgo. Hasta el momento no hay evidencia suficiente para hacer esta aseveracin. Los datos se tomaron de investigaciones basadas en un diseo de cohortes. Combinar estudios de tipo observacional puede producir resultados precisos pero espurios. El meta-anlisis de estudios observacionales esta determinado por la presencia de factores de confusin. No hay que olvidar que las pacientes estn expuestas

a otros factores que tambin pueden causar malformaciones; la exposicin al frmaco no es la nica causa de teratogenicidad. Un concepto que queda muy claro durante la revisin es que antes de decidir el cambio de una medicacin anticonvulsivante en una mujer embarazada, se debe analizar el riesgo-beneficio que sto implica por la posibilidad de agravar la patologa de base de la paciente. Al no tenerse un estudio que permita recomendar el uso de un frmaco, lo recomendable es tratar de usar monoterapia y continuar con el medicamento que la paciente viene recibiendo, a menos que existan datos que sugieran que en una paciente en particular es ms el riesgo del uso del frmaco que su cambio. Sobre los nuevos anticonvulsivantes an no tenemos datos; se espera que sean ms seguros y que, permitan disminuir el riesgo al que se ve expuesto el hijo de la madre que los toma por epilepsia o por otra patologa. En conclusin, con la literatura disponible no es posible establecer el riesgo de desarrollar defectos del tubo neural en monoterapia con cido valproico o carbamazepina.

BIBLIOGRAFA
1. Yerby M. Pregnancy, Teratogenesis and Epilepsy. Pedatric neurogenetics 1994; 12: 749-771. 2. Steegers-Theunissen R, Renier WO, Borm GF, Thomas CM, Merkus H, Po de Cuol DA, de Jong PA, Geijn HJ, Wouters M, Eskes TK. Factors influencing the

risk of abnormal pregnancy outcome in epileptic women: A multi-centre prospective study. Epilepsy Research 1994; 18: 261-269. 3. Yerby M. Clinical Care of Pregnant Women with Epilepsy: Neural Tube defects and Folic Acid Supplementation. Epilepsia 2003; 44(Suppl. 3): 33-40. Teratogenicity of antiepileptic drug combinations with special emphasis on epoxidation (of Carbamazepine). Epilepsia 1984; 25: 77-83. 5. Janz D. Are anti epileptic drugs harmful when taken during pregnancy? Perinat Med 1994; 22: 367-75.
6. Canger R, Battino D, Canevini MP, Fumarola C, Guidolin L, Vignoli A, Mamoli D, Palmieri C, Molteni F, Granata T, Hassibi P, Zaperini P, Pardi G, Avanzini G. Malformations in offspring of women with epilepsy: a Prospective study. Epilepsia 1999; 40: 1231-1236. 7. Dalessio DJ. Seizures disorders and pregnancy. N Engl J Med 1985; 312: 559-563. 8. Schmidt D, Canger R, Avanzini G, et al. Change 4. Lindhout D, Hoppener REA, Meinardi H.

of Seizure Frequency in Pregnant Epileptic Women. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983: 46; 751-755. 9. Knight AH, Rhind EG. Epilepsy and Pregnancy:

Relacin del uso de cido valproico y carbamazepina durante el embarazo con defectos del tubo neural meta-anlisis de estudios observacionales

A Study of 153 pregnancies in 59 patients. Epilepsia 1975; 16: 99-110. 10. Lindhout D, Omtzigt JGC. Teratogenic Effects of Antiepileptic Drugs: Implications for the Management of Epilepsy in Women of Childbearing Age. Epilepsia 1994; 35: S19-S28. 11. Zahn C. Neurologic Care of pregnantWomen with Epilepsy. Epilepsia 1998; 39(Suppl 8): S26-S31. 12. Campistol J. Efectos teratgenos de la epilepsia y de lso frmacos antiepilpticos. Rev Neurol 2002; 35(Supl 1): S135-S143. 13. Licht EA, Sankar R. Status Epilepticus During Pregnancy: a case report. J Reprod Med 1999; 44: 370-372.
14. Perucca E, Beghi E, Dulac O, Shorvon S, Tomson T. Assessing risk to benefit ratio in antiepileptic drug therapy. Epileptic Res 2000; 41: 107-139. 15. Raymond GV, Buehler BA, Finell RH, Holmes LW. Anticonvulsant teratogenesis: three possible metabolic basis. Teratology 1995; 51: 55-56. 16. Shum S, Jensen NM, Nebert DW. The Ah locus;

1988; 34: 311-313. valproic acid. J Pedatr 1980; 97: 332-333.

31. Dalens B, Raynaud EJ, Gaulme J. Teratogenicity of 32. Annegers JF, Baumgartner KB, Hauser Wa, et al. Epilepsy, antiepiltic drugs, and the risk of spontaneous abortion. Epilepsia 1988: 29: 451-458. 33. Frey L, Hauser A. Epidemiology of Neural Tube Defects. Epilepsia 2003; 44(Suppl 3): S4-S13. 34. Finnell R, Gould A, Spiegelstein O. Pathobiology and Genetics of Neural Tube defects. Epilepsia 2003; 44(Suppl 3): S14-S23. 35. Bjerkendal T, Czeizel A, Goujard J, et al. Valproic acid and spina bifida. Lancet 1982; 2: 1096. 36. Jager-Roman E, Deichl A, Jacob S, et al. Fetal

growth, major malformations, and minor anomalies in infants born to women receiving valproic acid. J Pedatr 1986; 108: 997-1004. 37. Lindhout D, Schmidt D. In-utero esposure to valproate and neural tube defects. Lancet 1986; 1: 1392-1393.
38. Matalon S, Schechtman G, Goldzweig A, Ornoy A. The teratogenic effect of carbamazepine: a meta-analysis of 1255 exposures. Reprod Toxicol 2002; 16: 9-17. 39. Levine M, Walter S, Lee H, Haines T, Holbrook A, Moyer V. Guas para usuarios de la literatura mdica:

in utero toxicity and teratogenesis associated with genetic differences in B(a)P metabolism. Teratology 1979; 20: 365-376. 17. Ornoy A, Arnon J. Outcome of children exposed in utero to antiepileptic drugs: special emphasis on carbamazepine. Contemp Rev Obstet Gynecol 1998; 10: 99-106. 18. Vestermark V, Vestermark S. Teratogenic effect of carbamazepine. Arch Dis Child 1991; 66: 641-642. 19. Milunsky A. Multivitamin/folic acid supplementation in early pregnancy reduces the prevalence of neural tube defects. JAMA 1989; 262: 2847-2852.
LT. Do anticonvulsants have a teratogenic effect? Arch Neurol 1974; 31: 364-373. 21. Jerina DM, Daly JW. Arene oxides: a new aspect of drug metabolism. Science 1974; 197: 185-573. 22. Sims P, Grover PL. Epoxides in polycyclic aromatic 20. Annegers JF, Elveback LR, Hauser WA, Kurland

cmo utilizar un artculo sobre efectos nocivos. JAMA 1997; 51-56.

40. Koch S, Losche G, Jager-Roman E, Jacob S, Rating D, Deichl A, Helge H. Major and minor birth

malformations and antiepileptic drugs. Neurology 1992; 42(suppl 5): 83-88. Antiepileptic drugs and teratogenesis in two consecutive cohorts: changes in prescription policy paralleled by changes in pattern of malformations. Neurology 1992; 42(suppl 5): 94-110.
42. Yerby MS, Leavitt A, Erickson DM, McCormick KB, Loewenson RB, Sells CJ, Benedetti TJ. Antiepileptics 43. Jones KL, Lacro RV, Jonson KA, Adams J. 41. Lindhout D, Meinardi H, Meijer JWA, Nau H.

hydrocarbon metabolism and carcinogenesis. Adv Cancer Res 1974; 20: 165. Cytosolic epoxide hydrolase infetal and adult human liver. Arch Toxicol 1983; 54: 331. Prenatal prediction of risk of the fetal hydantoin syndrome. N Engl J Med 1990; 322: 1567-1572.
23. Pacifici GM, Colizzi C, Giuliani L, Rane A. 24. Buehler BA, Delmont D, van Waes M, Finnel RH. 25. Dansky LV, Rosenblatt DS, Anderman E.

and the development of congenital anomalies. Neurology 1992; (suppl 5): 132-140. Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1989; 320: 1661-1666.
44. Kaneko S, Otani K, Kondo T, Fukushima Y, Nakamura Y, Ogawa Y, kan R, Takeda A, Nakane Y, Teranishi T. Malformations in infants of mothers with epilepsy receiving antiepileptic drugs. Neurology 1992; (suppl 5): 68-74. 45. Arpino C, Brescianini S, Robert E, Castilla EE, Cocchi G, Cornel MC, de Vigan C, Lancaster PAL, Merlob P, Sumiyoshi Y, Zampino G, Renzi C, Rosano A, Mastroiacovo P. Teratogenic effects of antiepileptic drugs:

Mechanisms of teratogenesis: Folic acid and antiepileptic therapy. Neurology 1992; 42: 32-42. 26. Zhou M, Zhou S. Reduction of the teratogenic effects of phenytoin by folic acid and mixture of folic acid, vitamins, and amino acids: a preliminary trial. Epilepsia 1989; 30: 246-251.
MJ. Effects of pregnancy on various pathways of human 27. Bernus I, Hooper WD, Dickinson RG, Eadie

use of an international database on malformations and drug exposure (MADRE). Epilepsia 2000; 41(11): 1436-1443.
46. Samren EB, Van Duijn CM, Crisitiaens GCML, Hofman A, Lindhout D. Antiepileptic drug regimens and

antiepileptic drug metabolism. Clinical Neuropharmacology 1997: 20: 13-21. 28. Nulman I, Laslo D, Koren G. Treatment of epilepsy in pregnancy: Drugs 1999; 57: 535-544. 29. Thomson AH., Brodie MJ. Pharmacokinetic optimisation of anticonvulsant therapy. Clin Pharmacokinet 1992; 23: 216-30. 30. Bulau P, Paar WD, Von Unruh GE. Pharmacokinetics of Oxcarbazepine and 10- Hydroxy-carbazepine in the newborn child of an oxcarbazepine treated mother. Eur J Clin Pharmacol

major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol 1999; 46: 739-746. 47. Wide K, Winbladh B, Kallen B. major malformations in infants exposed to antiepileptic drug in utero, with emphasis on carbamazepina and valproico acid: a nation-wide, population-based register study. Acta Paedatr 2004; 93(2): 174-176. 48. Nakane Y, Okuma T, Takahashi R, et al. Multiinstitutional study on the teratogenicity and fetal toxicity of

Acta Neurol Colomb Vol. 21 No. 1 Marzo 2005

antiepileptic drugs: Report of a collaborative study group in Japan. Epilepsia 1980; 21: 663-680. 49. Martnez-Frias ML. Clinical manifestation of prenatal exposure to valproic acid using case reports and epidemiologic informtion. Am J Med Genet 1990; 37: 277-282. Is carbamazepine teratogenic? A prospective controlled study of 210 pregnancies. Neurology 2001; 57: 321-324. 51. Czeizel AE, Bod M, Halasz P. Evaluation of anticonvulsant grug guring pregnancy in a Ppulation-based Hungarian Study. Eur J Epidemiol 1992; 8: 122-127.
52. Omtzigt J, Los F, Grobbee D, Pijpers L, Jahoda M, Brandenburg H, et al. The risk of spina bifida aperta 50. Dav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Ornoy A.

58. Botto LD, Moore CA, Khoury JM, Erickson JD. Neural tube defects. N Engl J Med 1999 Nov 11; 341: 1509-1519.
59. Melvin CE, George TM, Worley G, Franklim A, Mackey J, Viles K, et al. Genetic studies in neural tube defects. Pedatr Neurosurg 2000; 32: 1-9. 60. Aguiar MJ, Campos AS, Aguiar RA, Lana AM, Magalhaes RL, Babeto LT. Neural tube defects and

alter first-trimester exposure to valproate in a prenatal cohort. Neurology 1992; 42(Suppl 5): 119-125. 53. Lindhout D, Omtzigt J, Cornel M. Spectrum of neural-tube defcts in 34 infants prenatally exponed to antiepileptic drugs. Neurology 1992; 42(Suppl 5): 111-118.
54. Moore S, Quinn A, Glover S, Lloyd D, Montgomery T, Dean J. A clinical study of 57 children

associated factors in liveborn and stillborn infants. J Pedatr (Rio J). 2003; 79: 129-134. 61. Sanchs Calvo A, Martnez-Fras ML. Comparacin de las caractersticas epidemiolgicas de los defectos del tubo neural clasificados segn el fallo de los distintos puntos de cierre. An Esp Pedatr 2002; 57: 457-465. 62. Gilmore J, Pennell PB, Stern BJ. Medication use during pregnancy for neurologic conditions. Neurol Clin 1998; 16: 189 - 206.

63. Duncan S, Mercho S, Lopes-Cendes I, Seni MH, Benjamin A, Dubeau F, Andermann F, Andermann E. Repeated neural tube defects and valproate monotherapy

with fetal anticonvulsant sndromes. J Med Genet 2000; 37: 489-497. 55. Rosa FW. Spina bifida in infants of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1991; 324: 674-677. 56. Gelineau-van Waes J, Finnell RH. Genetics of neural tube defects. Semin Pedatr Neurol 2001; 8: 160-164. 57. Drugan A, Weissman A, Evans MI. Screening for neural tube defects. Clin Perinatol 2001; 28: 279-287.

suggest a pharmacogenetic abnormality. Epilepsia 2001; 42: 750-753.

Valproate-induced biochemical abnormalities in pregnancy corrected by vitamins: a case report. Epilepsia 1999: 40: 512-515.
65. Vajda FJ, O`Brien TJ, Hitchcock A, Graham J, Cooc M, lander C, Eadie MJ. Critical relationship between

64. Baggot PJ, Kalamarides JA, Shoemaker JD.

sodium valproate dose and human teratogenicity: results of the Australian register of antiepileptic drugs in pregnancy. J Clin Neurosci (en prensa) 2004.

Relacin del uso de cido valproico y carbamazepina durante el embarazo con defectos del tubo neural meta-anlisis de estudios observacionales