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Interleucina 15

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Interleucina 15

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Locus Cr. 4 :(142.56 – 142.66 Mb)
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
3600
UniProt
P40933 n/a
RefSeq
(ARNm)
NP_000576 n/a
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Interleucina-15 (IL-15) es una citocina con similitud estructural con la interleucina-2 (IL-2). Al igual que la IL-2, la IL-15 se une y envía señales a través de un complejo compuesto por la cadena beta del receptor de IL-2 / IL-15 (CD122) y la cadena gamma común (gamma-C, CD132). La IL-15 es secretada por fagocitos mononucleares (y algunas otras células) después de la infección por virus (s). Esta citoquina induce la proliferación de células asesinas naturales, es decir, células del sistema inmunológico innato cuya función principal es destruir las células infectadas por virus.

Expresión

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La IL-15 fue descubierta en 1994 por dos laboratorios diferentes y caracterizada como Factor de crecimiento de Células T.[1]​ Junto con Interleucina 2,(IL-2), Interleucina 4 (IL-4), Interleucina 7 (IL-7), Interleucina 9 (IL-9), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), IL-15 pertenece a la familia de cuatro haces α-hélice de citocinas.[1]​[2]​

La IL-15 se expresa constitutivamente por un gran número de tipos de células y tejidos, incluidos monocitos, macrófagos, células dendríticas (DC), queratinocitos, fibroblastos, miocito y células neuronas.[3]​ Como citoquina pleiotrópica, juega un papel importante en inmunidad innata y inmunidad celular.[4]​

Gene

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Figura 1. IL-15 es una glicoproteína de 14-15 kDa codificada por la regióne 34 kb del cromosma 4q31,.El gen de la IL-15 comprende nueve exones (1 - 8 y 4A) y ocho intrones, cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína.
Figura 2. La isoforma identificada originalmente, con péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región 5 'sin trasladar (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y en el extremo C de 400 pb 3' -La región UTR. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificados por los exones 4A y 5. Ambas isoformas comparten 11 aminoácidos entre las secuencias señal de los péptidos principales.

IL-15 es glicoproteína de 14-15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 en humanos, y en la región central del cromosoma 8 en ratones.[5]​ La IL-15 humana gen comprende nueve exones (1 - 8 y 4A) y ocho intrones, cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura.[1]​

Se han informado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifica la misma proteína. La isoforma identificada originalmente, con largo péptido señal de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región 5 'no traducida (UTR) de 316 pb, 486 pb codificando secuencia y la región C-terminal de 400 pb 3'-UTR. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por exones 4A y 5.[1]​ Ambas isoformas compartieron 11 aminoácidos entre secuencia señal s del extremo N-terminal.[6]​ Aunque ambas isoformas producen la misma proteína madura, difieren en su tráfico celular.[1]​ La isoforma IL-15 LSP se identificó en aparato de Golgi [GC], endosomas tempranos y en el retículo endoplásmico (ER). Existe en dos formas, secretada y unida a la membrana, particularmente en células dendríticas. Por otro lado, la isoforma IL-15 SSP no se secreta y parece estar restringida al citoplasma y al núcleo donde juega un papel importante en la regulación del ciclo celular.[1]​

Se ha demostrado que dos isoformas de ARNm de IL-15 se generan alternativamente mediante empalme en ratones. La isoforma que tenía un exón 5 alternativo que contenía otro sitio de empalme 3 ', exhibió una alta eficiencia de traducción, y el producto carece de hidrófobo dominios en el secuencia señal del extremo N-terminal. Esto sugiere que la proteína derivada de esta isoforma se localiza intracelularmente. La otra isoforma con el exón 5 normal, que se genera por empalme integral del exón 5 alternativo, puede liberarse extracelularmente.[7]​

Aunque IL-15 ARNm se puede encontrar en muchas célula y tejido s incluyendo mastocitos, células cancerosas o fibroblastos, esta citocina es producida como una proteína madura principalmente por células dendríticas, monocitos y macrófagos. Esta discrepancia entre la apariencia amplia de ARNm de IL-15 y la producción limitada de proteína podría explicarse por la presencia de los doce codones de iniciación en humanos y cinco en ratones, que pueden reprimir traducción de IL -15 ARNm. El ARNm inactivo traduccional se almacena dentro de la célula y se puede inducir con una señal específica.[8]​ La expresión de IL-15 puede ser estimulada por citocinas como GM-CSF, ARNm de doble hebra, oligonucleótidos CpG no metilados, lipopolisacárido (LPS) a través de Receptores tipo Toll (TLR), interferón gamma (IFN-γ) o después de la infección de monocitos virus del herpes, Mycobacterium tuberculosis y Candida albicans.[9]​

Funciones

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IL-15 regula la activación y proliferación de las células T y células asesinas naturales (NK). Las señales de supervivencia que mantienen las células T de memoria en ausencia de antígeno son proporcionadas por IL-15. Esta citoquina también está implicada en el desarrollo de células NK. En los linfocitos de roedores, la IL-15 previene la apoptosis al inducir BCL2L1 / BCL-x (L), un inhibidor de la vía de la apoptosis.[10]​ En humanos con enfermedad celíaca, la IL-15 suprime de manera similar la apoptosis en los linfocitos T al inducir Bcl-2 y / o Bcl-xL.[11]​

Un receptor de hematopoyetina, el receptor de IL-15, que se une a IL-15 propaga su función. Algunas subunidades del receptor de IL-15 se comparten con el receptor de una citoquina relacionada estructuralmente llamada Interleucina 2 (IL-2) que permite que ambas citocinas compitan y regulen negativamente la actividad de la otra. CD8 + número de células T de memoria está controlado por un equilibrio entre IL-15 e IL-2. Cuando la IL-15 se une a su receptor, JAK kinase, STAT3, STAT5 y STAT6 factor de transcripción se activan para provocar eventos de señalización descendentes.

La IL-15 y su subunidad de receptor alfa (IL-15Rα) también son producidas por el músculo esquelético en respuesta a diferentes dosis de ejercicio (miocina), desempeñando un papel importante en la reducción de grasa visceral (intraabdominal o intersticial)[12]​[13]​ y síntesis de proteínas miofibrilares (hipertrofia).[14]​

Enfermedades

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Virus del Epstein Bar

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En seres humanos con antecedentes de mononucleosis infecciosa aguda (el síndrome asociado con la infección primaria virus de Epstein-Barr), los linfocitos que expresan IL-15R no se detectan incluso 14 años después de la infección.[15]​

Enfermedad celiaca

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Ha habido estudios recientes que sugieren que la supresión de IL-15 puede ser un tratamiento potencial para la enfermedad celíaca e incluso presenta la posibilidad de prevenir su desarrollo. En un estudio con ratones, el bloqueo de IL-15 con un anticuerpo condujo a la reversión del daño intestinal autoinmune.[16]​ En otro estudio, los ratones usados pudieron comer gluten sin desarrollar síntomas.[17]​

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

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Un informe reciente indicó que la IL-15 promueve la enfermedad del hígado graso no alcohólico.[18]​

Referencias

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  1. ↑ a b c d e f Steel JC, Waldmann TA, Morris JC (enero 2012). «Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer». Trends in Pharmacological Sciences 33 (1): 35-41. PMC 3327885. PMID 22032984. doi:10.1016/j.tips.2011.09.004. 
  2. ↑ Di Sabatino A, Calarota SA, Vidali F, Macdonald TT, Corazza GR (febrero 2011). «Role of IL-15 in immune-mediated and infectious diseases». Cytokine & Growth Factor Reviews 22 (1): 19-33. PMID 21074481. doi:10.1016/j.cytogfr.2010.09.003. 
  3. ↑ Grabstein KH, Eisenman J, Shanebeck K, Rauch C, Srinivasan S, Fung V, Beers C, Richardson J, Schoenborn MA, Ahdieh M (mayo 1994). «Cloning of a T cell growth factor that interacts with the beta chain of the interleukin-2 receptor». Science 264 (5161): 965-8. PMID 8178155. doi:10.1126/science.8178155. 
  4. ↑ Lodolce JP, Burkett PR, Koka RM, Boone DL, Ma A (diciembre 2002). «Regulation of lymphoid homeostasis by interleukin-15». Cytokine & Growth Factor Reviews 13 (6): 429-39. PMID 12401478. doi:10.1016/S1359-6101(02)00029-1. 
  5. ↑ Waldmann TA, Tagaya Y (1999). «The multifaceted regulation of interleukin-15 expression and the role of this cytokine in NK cell differentiation and host response to intracellular pathogens». Annual Review of Immunology 17: 19-49. PMID 10358752. doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.19. 
  6. ↑ Tagaya Y, Kurys G, Thies TA, Losi JM, Azimi N, Hanover JA, Bamford RN, Waldmann TA (diciembre 1997). «Generation of secretable and nonsecretable interleukin 15 isoforms through alternate usage of signal peptides». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (26): 14444-9. PMC 25016. PMID 9405632. doi:10.1073/pnas.94.26.14444. 
  7. ↑ Nishimura H, Yajima T, Naiki Y, Tsunobuchi H, Umemura M, Itano K, Matsuguchi T, Suzuki M, Ohashi PS, Yoshikai Y (enero 2000). «Differential roles of interleukin 15 mRNA isoforms generated by alternative splicing in immune responses in vivo». The Journal of Experimental Medicine 191 (1): 157-70. PMC 2195806. PMID 10620614. doi:10.1084/jem.191.1.157. 
  8. ↑ Jakobisiak M, Golab J, Lasek W (April 2011). «Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy». Cytokine & Growth Factor Reviews 22 (2): 99-108. PMID 21531164. doi:10.1016/j.cytogfr.2011.04.001. 
  9. ↑ Bamford RN, DeFilippis AP, Azimi N, Kurys G, Waldmann TA (May 1998). «The 5' untranslated region, signal peptide, and the coding sequence of the carboxyl terminus of IL-15 participate in its multifaceted translational control». Journal of Immunology 160 (9): 4418-26. PMID 9574546. 
  10. ↑ «Entrez Gene: IL15 interleukin 15». 
  11. ↑ Malamut G, El Machhour R, Montcuquet N, Martin-Lannerée S, Dusanter-Fourt I, Verkarre V, Mention JJ, Rahmi G, Kiyono H, Butz EA, Brousse N, Cellier C, Cerf-Bensussan N, Meresse B (June 2010). «IL-15 triggers an antiapoptotic pathway in human intraepithelial lymphocytes that is a potential new target in celiac disease-associated inflammation and lymphomagenesis». The Journal of Clinical Investigation 120 (6): 2131-43. PMC 2877946. PMID 20440074. doi:10.1172/JCI41344. 
  12. ↑ Pedersen BK (January 2011). «Muscles and their myokines». The Journal of Experimental Biology 214 (Pt 2): 337-46. PMID 21177953. doi:10.1242/jeb.048074. 
  13. ↑ Pérez-López A, Valadés D, Vázquez Martínez C, de Cos Blanco AI, Bujan J, García-Honduvilla N (March 2018). «Serum IL-15 and IL-15Rα levels are decreased in lean and obese physically active humans». Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports 28 (3): 1113-1120. PMID 28940555. S2CID 3526909. doi:10.1111/sms.12983. 
  14. ↑ Pérez-López A, McKendry J, Martin-Rincon M, Morales-Alamo D, Pérez-Köhler B, Valadés D, Buján J, Calbet JA, Breen L (January 2018). «Skeletal muscle IL-15/IL-15Rα and myofibrillar protein synthesis after resistance exercise». Scandinavian Journal of Medicine & Science in Sports 28 (1): 116-125. PMID 28449327. S2CID 41641289. doi:10.1111/sms.12901. 
  15. ↑ Sauce D, Larsen M, Curnow SJ, Leese AM, Moss PA, Hislop AD, Salmon M, Rickinson AB (July 2006). «EBV-associated mononucleosis leads to long-term global deficit in T-cell responsiveness to IL-15». Blood 108 (1): 11-8. PMID 16543467. doi:10.1182/blood-2006-01-0144. 
  16. ↑ DePaolo RW, Abadie V, Tang F, Fehlner-Peach H, Hall JA, Wang W, Marietta EV, Kasarda DD, Waldmann TA, Murray JA, Semrad C, Kupfer SS, Belkaid Y, Guandalini S, Jabri B (marzo 2011). «Co-adjuvant effects of retinoic acid and IL-15 induce inflammatory immunity to dietary antigens». Nature 471 (7337): 220-4. PMC 3076739. PMID 21307853. doi:10.1038/nature09849.  Parámetro desconocido |lay-url= ignorado (ayuda)
  17. ↑ Yokoyama S, Watanabe N, Sato N, Perera PY, Filkoski L, Tanaka T, Miyasaka M, Waldmann TA, Hiroi T, Perera LP (September 2009). «Antibody-mediated blockade of IL-15 reverses the autoimmune intestinal damage in transgenic mice that overexpress IL-15 in enterocytes». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 106 (37): 15849–54. PMC 2736142. PMID 19805228. doi:10.1073/pnas.0908834106. 
  18. ↑ Cepero-Donates Y, Lacraz G, Ghobadi F, Rakotoarivelo V, Orkhis S, Mayhue M, Chen YG, Rola-Pleszczynski M, Menendez A, Ilangumaran S, Ramanathan S (junio 2016). «Interleukin-15-mediated inflammation promotes non-alcoholic fatty liver disease». Cytokine 82: 102-11. PMID 26868085. doi:10.1016/j.cyto.2016.01.020. 

Enlaces externos

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